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TWI326681B - 4,4,5,5 tetrasubstituted imidazolines - Google Patents

4,4,5,5 tetrasubstituted imidazolines Download PDF

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TWI326681B
TWI326681B TW095144209A TW95144209A TWI326681B TW I326681 B TWI326681 B TW I326681B TW 095144209 A TW095144209 A TW 095144209A TW 95144209 A TW95144209 A TW 95144209A TW I326681 B TWI326681 B TW I326681B
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dihydro
ethoxy
chloro
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Qingjie Ding
Bradford James Graves
Norman Kong
Jin-Jun Liu
Allen John Lovey
Giacomo Pizzolato
John Lawson Roberts
Sung-Sau So
Binh Thanh Vu
Peter Michael Wovkulich
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Hoffmann La Roche
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Description

1326681 '九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種4,4,5,5-四取代咪唑琳。 【先前技術】 蛋白p53為一種腫瘤抑制蛋白，其在對抗癌症發展之保 護中起關鍵作用。其保護細胞完整性且藉由誘導生長停滯 或細胞凋亡防止永久傷害細胞純系之繁殖。在分子水平 上，p53為可活化一組與調節細胞週期及細胞凋亡有關之 • 基因的轉錄因子。p53為強效細胞週期抑制劑，其在細胞 水平上受MDM2嚴密調節。MDM2與p53形成反饋控制迴 路。MDM2可結合p53且抑制其反式活化p53調節基因之能 力。此外，MDM2介導p53之泛素依賴性降解。p53可活化 MDM2基因表現，因此提高MDM2蛋白之細胞水平。此反 饋控制迴路確保在正常增殖細胞中將MDM2及p53保持在 較低水平。MDM2亦為在細胞週期調節中起關鍵作用之 E2F之辅因子。 ® 在許多癌症中MDM2與p53 (E2F)之比率失調。舉例而 言，在pl6INK4/pl9ARF位點中經常存在之分子缺陷已展 示出可影響MDM2蛋白降解。在具有野生型p53之腫瘤細 胞中抑制MDM2-p53相互作用可導致p53積聚、細胞週期停 滯及/或細胞凋亡。因此，MDM2拮抗劑可作為單一藥劑或 與廣泛範圍的其他抗腫瘤療法組合提供一種新穎的癌症療 法。此策略之可行性已藉由使用用於抑制MDM2-p53相互 作用之不同巨分子工具（例如抗體、反義寡核苷酸、肽）得 116338.doc 1326681 到展示。MDM2亦經如p53之保守結合區結合E2F且活化細 胞週期素A之E2F依賴性轉錄’從而表明MDM2拮抗劑可在 p53突變細胞中具有一定作用。
Wells 等人.J· Org. Chem. 1972, 37, 2158-2161 報導了咪 嗤嚇之合成。Hunter等人，Can. J. Chem. 1972，50，669-77 報導了三苯咪唑啉及異三苯咪唑啉化合物之製備，先前已 研究該等化合物之化學發光（McCapra等人之Photochem. and Photobiol. 1965，4，1111-1121)。Zupanc等人，Bull. 鲁 Soc. Chem. & Tech· (Yugoslavia) 1980-81，27/28，71-80報 導了三芳基咪唑啉作為起始物質在製備edta衍生物中之 用途。 頒予Matsumoto之EP 363 061報導0米嗤淋衍生物可用作 免疫調節劑。已表明該等化合物具有低毒性。已表明其可 治療及/或預防類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性 狼瘡及風濕熱。頒予Choueiry等人之WO 00/78725報導了 | 一種用於製造經取代脒化合物之方法且指出咪唑啉型化合 物可有用於治療涉及葡萄糖處理障礙之糖尿病或相關疾 病。 US 6,617,346 B1 (2003 年 9 月 9 日頒予）、US 6,734,302 B2 (2004年 5 月 11 日頒予）、US20040259884A1 (2004年 12月 23 曰公開）、US20040259867A1 (2004 年 12 月 23 曰公開）、 US20050282803A1 (2005 年 12 月 22 日公開）及 US20050288287A1 (2005年12月29日公開）揭示了相關之順·咪唑啉。 【發明内容】 116338.doc 1326681 本發明提供對掌性順_咪唑啉，其為MDM2_p53相互作用 之小分子抑制劑。在無細胞及基於細胞之檢定中，顯示本 發明之化合物可抑制MDM2蛋白與p53樣肽之相互作用， 其效力大致比P53衍生肽之狀況大1〇〇倍。在基於細胞之檢 定中此專化合物表現出機械活性。將癌細胞與野生型 P53—起培育導致p53蛋白積聚，誘導p53調節之ρ2ι基因及 G1及G2期細胞週期停滯，從而產生強效的對抗活體外野 生型p53細胞之抗增殖活性。相反，在可比較化合物濃度 下在具有突變p53之癌症細胞中未觀察到此等活性。 因此，MDM2拮抗劑之活性可能與其作用機制相關。此 等化合物可為強效及選擇性抗癌劑。 本發明提供至少一種式I之化合物，
其中 為豳素、乙炔、氰基、三氟甲基或硝基； R 及R 係選自由 _Η、·εΗ3 ' -CH2CH3 ^ -CH2OH^-CH2OCH3 組成之群，其限制條件為R1及R2不都為氮； R3為-H或-c(=〇)-R7 ; 且其中R為氯，則 為 OCH3、-OCHzCH3、-OCHaCHzF、_〇Ch2CH2〇CH3或 116338.doc 1326681 -OCH(CH3)2 ; R5為 -Η， _鹵素， -CH3， -CF3， -OCH3， -c(CH3)2， 籲-環丙基， -氰基， -c(CH3)3，
-C(CH3)2OR (其中 R為-Η、-CH3或-CH2CH3)， -C(CH3)2CH-OR (其中 R為-Η ' _CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH 或-ch2ch2och3)， -C(CH3)2CN， 籲 _C(CH3)2COR (其中 R為 _CH3)， -C(CH3)2COOR (其中 R為-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2)， -C(CH3)2CONRaRb (其中 RU或-CH3且 Rb=-H或-CH3)， -SR (其中 R為-CH3 或-CH2CH3)，或 -S02R (其中 R為-CH3、-CH2CH3、1-吡咯啶、-NH-第三丁 基或-N(CH3)2); 且其中R6不為氫，則 R4 為-och3、-〇CH2CH3、-och2ch2f、-och2ch2och3 或-och(ch3)2 ; 116338.doc -9- 1326681 R5為氫、-CM、-OCH3、第三丁基或-N(CH3)2 ; R6為-cn、環丙基、-S02R (其中 R為-CH3、-CH2CH3、1-吡 咯啶、-NH-第三 丁基、-NH2或-N(CH3)2); 且R7係選自由下列基團組成之群： i) -CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、環丙基、環 丁基、 -CH2CH2Ph、2-呋喃基、苯基或經氯、-OCH3或氰基取代 之苯基； ii) 4-嗎啉基、1-哌啶基、4-硫代嗎啉基或4-硫代嗎啉基-鲁1,1-二氧化物； iii) -NRC2 (其中 Rc為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、 -CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH); iv) 下式^經取代n底嗓
、R 、〇 其中R係選自由下列基團組成之群： a) 氫， b) 低碳烧基* c) -CH(CH3)2， d) -CH(CH2CH3)2， e) 環戊基， f) -CH2CH(OH)CH3， g) -CH2CF3， h) -CH2CH(OH)CF3， 116338.doc -10- 1326681 i) -ch2c(ch3)2oh， j) -CH2-[4-N-甲基哌啶基]， k) -CH2CH2Rd (其中 R、_〇h、-〇CH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2CH2OCH3 ' -CN ' -CF3 > -SO2CH3 ' -SO2NH2 ' -S02N(CH3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、 -NHCOCH3、-NHS02CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 -N(CH2CH2CH3)2、1-吡咯啶基、丨_哌啶基、4_嗎啉基、2-異喳唑啶基-1，1-二氧化物或2 -四氫呋喃基）， l) -CH2CH2CH2Re (其中 Re 為 _0H、-〇CH3、-S〇2CH3、 -S02CH2CH3、- S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、 -N(CH2CH2CH3)2、1-咪吐基、i-n比!7各咬基、1_派咬基、4_ 嗎啉基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOC(CH3)3、 -CON(CH3)2、-CO-Rf (其中 R/為-CH3、-CH2CH3、環丙 基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基）、 -COCH2-Rg (其中 Rg為 H、-NHCH2CH2OH、-NHCH2 ch2och3、-nhch2ch2n(ch3)2、1-哌啶基、1-(哌啶基-4- 甲酵）、4-嗎啉基或- N(CH3)-(3-(l -甲基吡咯啶基））， m) -CH2_CO-Rh (其中 Rh為·〇CH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH2 CH(CH3)2、-NHCH2CF3、-NH-環丙基、-NH-第三 丁基、 -NHCH2CH2CH2OH ' -N(CH3)2 ' -N(CH2CH3)2 ' -N(CH2CH2 oh)2、-n(ch2ch2och3)2、-n(ch3)ch2ch2oh、-n(ch3) ch2ch2och3、-nhch2ch2och3、1-吡咯啶基、1-哌啶 基、1-(哌啶基-4-甲醇）、1-(哌啶基-3-羧醯胺）、4-嗎啉 基、4-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物、1-哌嗪 116338.doc • 11 - 1326681 基、1-(4_乙酿基π底嗓基）、1-(3-側氡基σ辰嗪基））， n) -SOzRi (其 為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、 4 -甲基苯基、4-丙基苯基、-CF3、2-售吩基、3_售吩基、 -NH2 ' -NHCH3 ' -N(CH3)2 ' -NHCH2CH2OCH3 ' -N(CH2CH2 OCH3)2、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4_嗎啉基、i哌嗪基冬 乙醇、1-(4-乙醯基哌嗪基）、1_(3_侧氧基哌嗪基））， o) -CORJ (其中 Rj為 _CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、2-四氫 吱喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、-NH2、-NHCH3、 -N(CH3)2、I-。比p各咬基、卜派咬基、4_嗎琳基、ι_略噃基_ 4-乙醇、1-(4-乙醯基哌嗪基）或i_(3_侧氧基哌嗪基， p) 4_四氫-2H-硫代哌喃基_ι,ι_二氧化物， q) 4-派啶基_1_乙醢基， r) 4-旅啶基_ι_二曱基羧醯胺，及 S) 3 -四虱-苯硫基-1，1_二氧化物； V)下式之經取代側氧基哌嗪
其中R為-Η、
' -CH3 ' -CH2CH3 ' -CH2CH2CH3 ' -CH2CH2OH 或-CH2CH2〇CH3 ; 及 vi)下式之經取代哌啶 116338.doc •12· 1326681
，aR 其中 R為·Η、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-OH、 -CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-(1·哌嗪 基）、-CH2-(l-(3-側氧基哌嗪基））、-NH2、-nhcoch3、 -NHCOCH2NH2 ' -NHCOCH2NHCH3 ' -NHCOCH2N (CH3)2 ' -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2 ' -NHCOCH2N(CH2CH2 och3)2、-NHCOCH2NHCH2CH2OH、-NHCOCH2-(l-(4-乙 • 醯基哌嗪基））、-NHCOCH2-( 1-(3-側氧基哌嗪基））、 -NHCOCH2-(l-哌啶羧醯胺）、-NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基羧醯胺）、-NHCOCH2-(l-(3·羥基哌啶基））、 -NHCOCH2-(l-(哌啶基-4-甲醇））、-NHCON(CH3)2、 -NHCSNHCH3、-NHCSNHPh、-NHCH2CONH2、1-吡咯啶 基、1-哌啶基' 1-(4-甲基哌嗪基）或4-嗎啉基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 更佳化合物為其中又1及又2為-C1之化合物。 ® 更佳化合物為其中R3為-C(=0)-R7之化合物。 更佳化合物為其中R6為氫；R4為-OCH3、-OCH2CH3或 -OCH(CH3)2 ;且 R5為-C(CH3)3、-C(CH3)2OR (其中 R為-Η 或-CH3)、-C(CH3)2CH-OR (其中 R為-Η或-CH3)、-C(CH3)2 CN、-C(CH3)2COR (其中 R為-CH3)、-S02R (其中 R為 -CH3、1-吡咯啶、-NH-第三丁基或N(CH3)2)之化合物。 較佳之化合物亦為其中R4為-OCH3、-OCH2CH3或-OCH (CH3)2 ; R5 為-Cl ;且 R6 為-S02R (其中 R為-CH3、1-。比洛 < £ > 116338.doc -13- 1326681 咬、-NH-第三丁基、_NH24_N(CH3)2)之化合物。
I 更佳化合物為其中R7為(其中尺為_(：112(：〇。） 之化合物。 更佳化合物為其中Rh為4-嗎啉基、1-吡咯啶基、1_哌啶 基、-NH2或-N(CH3)2之化合物。
I
I
更佳化合物為其中R7為，Ό (其中R為 CH2Re)之化合物。 R 鲁 更佳化合物為其中Re為-S02CH3或-S02CH2CH3之化合 物。
I 更佳化合物為其中R7為产(其中R為-CH2CH2Rd)之 化合物。 更佳化合物為其中r^_s〇2Ch3、-nHS〇2CH3、 -NHCOCH3或-CF3之化合物。 t
I φ 更佳化合物為其中R7為，人(其中R為4-四氫-2H·硫 代派喃基-1,1-二氧化物）之化合物。 作為本發明之其他實施例，提供式I之化合物，其中 Χι 及 X2為-C1 ; R 及R 係選自由-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH及 -CH2〇CH3組成之群，其限制條件為以及尺2不都為氫； R3 為-c(o)-R7; R4 為-och3、·〇(：η2(：η3或-〇ch(ch3)2 ; R5 為-c(ch3)3、_c(Ch3)2〇r (其中、 116338.doc ϊ c • 14· 1326681 -C(CH3)2CH-OR (其中 r為._Ch3)、-C(CH3)2
cn、-c(ch3)2cor (其中 r為 _CH3) ' -so2r (其中 R 為-CH3、1-吡咯啶、-NH_第三丁基或·Ν((：Η3)2); R6為氫； R7 為 AjjAsj (其中尺為 _CHC〇Rh);
Rh為4 -嗎啉基、1·吡咯啶基、i•哌啶基、_NH2或 -N(CH3)2 ;及
其醫藥學上可接受之鹽及酯。 作為本發明之另一實施例，提供式化合物，其中 Χι及 X2為-C1 ; R 及 R 係選自由-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH及 -CH2〇CH3組成之群，其限制條件為Rl&R2不都為氫； R3 為-c(o)-r7; R4 為-OCH3、-〇CH2CH3或-〇CH(CH3)2 ;
R 為-C(CH3)3、-C(CH3)20R (其中 r為-_Ch3)、 •C(CH3)2CH-OR (其中 r為 _H或·ch3)、_c(CH3)2 CN、-C(CH3)2COR (其中 r為 _ch3)、-S02R (其中 R 為-CH3、1-吡咯啶、_NH-第三丁基或_N(CH3)2); R6為氫； t R7 為，'Ό (其中 R為-CH2CH2CH2Re); R 為-S〇2CH3或-so2ch2ch3 ;及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 116338.doc •15· 作為本發明之另一實施例，提供式I之化合物，其中 Χι及 X2為-C1 ; R 及112係選自由-H、-ch3、-ch2ch3、-ch2oh及-ch2 OCH3組成之群’其限制條件為R1及R2不都為氫； R3 為-C(0)-R7; R 為 _0CH3、-〇CH2CH3或-〇CH(CH3)2 ; R g-C(CH3)3、-C(CH3)2〇R (其中 R為·Η或-CH3)、 _〇（(：Η3)2(：ΙΙ-ΟΚ_ (其中 r為-u或 _CH3)、_C(CH3)2 CN、-C(CH3)2COR (其中 R為-CH3)、-S02R (其中 R 為-CH3、1-吡咯啶、·ΝΗ-第三丁基或-N(cn3)2); r6為氫； * t R7 為产*0l (其中 R為-CH2CH2Rd);
Rd 為-8〇20：113、-NHS02CH3、-NHCOCH3 或 _CF3 ;及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 作為本發明之另一實施例，提供式I之化合物，其中 又1及X2為-C1 ;
Rl 及 R2係選自由-H、-ch3、-ch2ch3、_CH2〇H及 -CH2〇CH3組成之群’其限制條件為R1及R2不都為氯； R3 為-C(0)-R7; r4 為-OCH3、-0CH2CH3 或-0CH(CH3)2 ; r5 為-Cl ; R為-S〇2R (其中r為-CH3、1-0比洛咬、第二丁 基、-ΝΗ2 或-N(CH3)2); 116338.doc -16· 1326681 R7 為 (其中 R為-CHCORh)
Rh 為4-嗎啉基、^吡咯啶基、卜哌啶基、或 -N(CH3)2 ;及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 作為本發明之另—實施例，提供式〖之化合物其中 Χι及 X2為-C1 ;
R 及 R2係選自由 _H、_CH3、_CH2CH3、·叫〇H及 -CH2〇CH3組成之群，其限制條件為Rl&R2不都為氫； R3 為-c(o)-R7; ’ R4 為-och3、-〇CH2CHd_OCH(CH3)2 ; R5 為-ci ;
R為-S〇2R (其中R為-CH3、l-吡咯啶 基 ' -NH2 或-N(CH3)2); » f t R7為AQ (其中“ -CH2CH2CH2Re)
Re 為-so2ch3或 _s〇2CH2CH3;及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 作為本發明之另一實施例，提供化合物，其中 Χι 及 X2 為-Cl; X、 、-CH2OH及 不都為氫； R1及R2係選自由_H -CHzOCH3組成之群， R3 為-C(0)-R7; 、-CH3、-CH2CH3 其限制條件為R1及R2 R4 為-och3、_OCH2CH3 或·〇(：Η((：Η3)2; 116338.doc •17- (s 1326681 R5 為-ci ; R6為-soa (其中尺為_Ch3、卜吡咯啶、_NH_第三丁 基、->^2或-n(ch3)2); R7 為 ^Οι (其中 R為-CH2CH2Rd);
Rd 為·8〇2〇Η3、_NHS02CH3、-NHCOCH3 或-CF3 ;及 其醫藥學上可接受之鹽及酯β
尤其較佳之化合物係來自下列物質組成之群： 外消旋（4S*，5R*)_4,5-雙（4-氣苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙 氧基-苯基）-4,5·二甲基_4,5_二氫-1H-咪唑， (4S，5R)_4’5_雙（4_氯苯基）-2-(4-(第三丁基）-2_乙氧基-苯 基）-4,5-二曱基_45_二氫·1H咪唑_丨羰基氯， (4s,5r)-4_[[4_[[4,5 雙（4·氣笨基）_2_[4·(第三丁基）-2·乙氧 基-苯基]-4,5-二甲基_4,5_二氫_1H_咪唑丨基]羰基卜丨哌嗪 基]乙醯基]-嗎琳，
(4S’5R)-4-[[4-[[4,5_雙（4-氯苯基）_2-[4-(第三丁基）_2_ 乙氧 笨基]4,5 一甲基_4,5_二氫米唾j基]幾基]小娘 啶， (，）1 [[4 [[4,5_ 雙（4-氯苯基）_2-[4-(第三 丁基）_2-乙氧 基苯基]4,5·_甲基_4,5-二氫·ιη·味唑小基]]_幾基]_4_[3_ (曱基續酿基）丙基]_娘嗪， (，）[[4 [[4,5-雙（4·氯苯基）-2-[4_(第三 丁基）_2-乙氧 基苯基]4,5-_甲基_4,5-二氫_1Η•咪唑]基]]幾基]4-[3,3,3-二規4丙基]-痕0秦， 116338.doc -18- (s > 1326681 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-σ米α^-l-幾基]-派嗓-l-基}-乙酿 胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2 -乙氧基-苯基）-4,5 -雙- (4 -氯_ 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-。比 0各咬-1-基-乙酮， N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基）-乙酿胺， N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5 -二氮-π米嗤-1-叛基] 基}-乙基）-甲烷磺醯胺， [(4S,5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4，5-二甲基-4，5-二氮-0米°垒-1 -基]-[4-(2 -輕基-乙基）-痕 。秦-1 -基]-曱_， (S)-4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-1-曱基-哌嗪-2-甲酸曱酯， 5-{(43,51〇-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1_[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-0底°秦-1-幾基]-4,5-二甲基-4,5-二氮-111-味唾-2-基}-2-第二 丁基-4-乙氧基-N，N-二甲基-苯磺醯胺， 外消旋2-{4-[(48*，5尺*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈， 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(3-曱烷磺醯基-丙 116338.doc -19- 1326681 基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-111-咪唑-2-基}-3-乙 氧基-苯基）-2 -曱基-丙猜’ N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-曱 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1-基）-乙基]-甲烧磺醯胺， 义[2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二甲基-曱 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1-基）-乙基]-乙醯胺， • 2-(4-{(4 8,51〇_4,5-雙-(4_氯-苯基）-1-[4-(2-羥基-乙基）-哌 。秦-1-獄基]_4,5_二曱基- 4,5 -二氮-1H -味嗤-2-基}-3 -乙氧基-苯基）-2-甲基-丙腈， 2-(4_{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(1，1-二側氧基-四 氮- 2H-硫代π底鳴-4-基）-π底嘻-1-幾基]-4,5-二甲基-4,5-二風-lH-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基）-2-甲基-丙腈， 2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-甲 $ 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1-基）-乙醯胺， 2-[4-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-1-{4_[2-(1，1-二側氧基-異 嗟嗤咬_2 -基）-乙基]-β底嗓-1-幾基}-4,5-二曱基-4,5 -二氮-1Η-咪唑-2-基）-3-乙氧基-苯基]-2-甲基-丙腈， 2-(4-{(4 8,51〇-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-1-[4-(2-側氧 基-2 -11比洛咬-1 -基-乙基）-β底11秦-1 -幾基]-4，5 - —風-1Η -味嗅-2-基}-3-乙氧基-苯基）-2-曱基-丙腈， 2-{4-[(4S，5R)-l-[4-(l -乙醯基-哌啶-4-基）-哌嗪-1-羰基]- 116338.doc -20- 1326681 4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H_咪唑 _2_基]_3_ 乙氧基-苯基}-2-甲基-丙腈， 4-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2_[4_(氰基二甲基甲 氫-咪唑-1-羰基}-哌 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二 嗪-1-基）-哌啶-1-甲酸異丙基醯胺， 外消旋（4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2·[孓乙氧基_4 (呢〇各 咬-1-績醯基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫_ιη·β米嗤， 外消旋（4S*，5R*)-4-[(4,5-雙-(4-氯-苯基）·4,5_二甲基 _45_二 鲁 氫-1Η-咪唑-2-基]-Ν-第三丁基-3-乙氧基_笨續酿胺， {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2·[2-乙氧基·4·(β比略咬小續 醯基）-苯基]-4,5·二甲基-4,5-二氫-咪唑-1_基}_[4(3甲烷磺 醯基-丙基）-哌嗪-1-基]-甲酮， 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2·[2-乙氧基·4_(η比咯啶 _ 1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5_二氫-咪唑-丨_羰基卜哌嗪_ 1-基）-乙醯胺， $ 2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基 _4_(吡咯啶 _ 1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑_1-羰基}-哌嗪_ 1-基）-1-吡咯啶-1-基-乙酮， N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基 _4十比咯 啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基·4,5·二氫-咪唑-1-羰基}••哌 嗪-1-基）-乙基]-甲烷磺醯胺’ N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2·乙氧基 _4_(吼咯 啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1-基）-乙基]-乙醯胺， 116338.doc • 21- 1326681 {^”幻-^-雙-⑷氯-苯基^七-乙氧基^^比咯啶-卜磺 醯基）-苯基l·4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_l_基卜[4-(2-羥基-乙基）-β瓜。秦-1-基]-甲鋼， 4- {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基烷磺醯基丙基）_ 0底噪-1-獄基]-4,5-二甲基_4,5·二氫-1H-味唾-2-基}-N-第三 丁基-3-乙氧基-苯確酿胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基胺磺醯基_2_乙氧基-苯基）4 5_ 雙_(4-氯-苯基）-4,5·二曱基-4,5-二氫-咪唑-1·羰基]-哌嗪 _基}-乙醢胺， 外消旋（4S*，5R*)-5-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-1H·咪唑-2-基]-N-第三丁基_2_氣-4-乙氧基苯磺醯胺， 5- {(43,51〇-4,5-雙-(4-氯_苯基）_1_[4-(3-曱烷磺醯基_丙基）_ »辰。秦·1_幾基]·4,5-二甲基-4,5-二氫-1Η-β米唾-2-基}-N-第三 丁基-2-氯-4-乙氧基-苯續酿胺， 5-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯苯基）-1-[4-(2-曱烷磺醢胺基乙基） φ °底嗪_1-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑-2-基}-：^-第三 丁基-2-氣-4-乙氧基苯磺醯胺， N-{(4S，5R)-(2-{4-[2-(5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基 苯基）·4,5·雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫咪唑-1-羰 基]-哌嗪-l-基}乙基）乙醯胺， 5-{(4S，5R)-4,5-雙-(4·氣苯基）-1-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-羰 基]-4,5_二曱基_4,5_二氫-1H-咪唑-2-基}->1-第三丁基-2-氯-4_乙氧基苯磺醯胺， 5_{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-l-[4-(2-側氧基- 116338.doc -22- 1326681 2-。比洛咬-i-基-乙基）_哌嗪-丨羰基]_4,5_二氫_1H咪唑_2_ 基}_：^_第三丁基氣-4-乙氧基苯磺醯胺， 2_{4-[(4S，5R)_2-(5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基苯 基）-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5_二甲基-4,5-二氫咪唑-1-羰基]_ 哌嗪-1-基}-乙醯胺， (S)-4-[(4S，5R)-2-(5-第三丁基胺磺醯基-4-氣-2-乙氧基苯 基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5·二曱基-4,5-二氫咪唑-1-羰基]·ι_ 甲基哌嗪-2-曱酸甲酯， 外消旋（4S*，5R*)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯啶-1-磺醯基）苯 基]-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑， 5-{(4S，5R)-2-[4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯啶-1-磺醯基）苯基]-4,5-雙-(4-氯·苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(3-甲烧績醯基丙基）-旅嗓-1-基]曱酮， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-[2-乙氧基-4-甲氧 基-5-(吡咯啶-1-磺醢基）苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪 唾， {(48,5尺)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(吡咯 啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫咪唑-1-基}-[4-(3-曱烷磺醯基丙基）-哌嗪-1-基]甲酮’ 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5 -甲烷續醯基苯基）4,5-雙-(4-氯苯基）4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑， [(4S，5R)-2-(4-氣-2-乙氧基-5-甲烷磺酿基-苯基）-4,5·雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-卜基]-[4-(3-曱烷磺醯基 丙基）-哌嗪-1-基]甲酮， 116338.doc •23· 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）·2·[2_乙氧基_5_(。比咯 啶-1-磺醯基）苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1Η-咪唑， {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-[2·乙氧基_5·(吡咯啶-1-磺醯 基）苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑_1_基）_[4_(3_甲燒項醯 基丙基）-哌嗪-1-基]曱酮， 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5·雙-(4-氣-苯基）·4,5_ 二曱基_4,5_ 二 氫-1Η-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯甲腈， 4-{(48’511)-4,5-雙-(4-氯苯基）-1-[4-(3-曱烷磺醯基丙基）-哌 嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1Η-咪唑_2-基}-3-乙氧基 笨甲腈， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_氣_苯 基）-4,5-一曱基-4,5-二氫-味唾-1-基]-n辰噪-1 _基_曱酮， 第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_氯_ 笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唾_ι·徵基]_娘唤-卜基卜乙 酮， N-第三丁基_2-H_[(4S，5R)_2_(4·第三丁基_2乙氧基苯基）· ’5雙（4_氣-本基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_〇米啥獄基]_〇辰 嗓-1 -基}-乙酿胺， 外消旋（4s'5R*)_2_(4_溴_2_乙氧基_苯基）·4,5雙（4氣苯 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫·1Η-味嗤， 外消旋（4S*，5R*)_2-(4_溴_2_乙氧基_苯基）·45雙_(4•氯苯 基）-4’5·二甲基_4,5·二氫-咪唾]基]·[4♦甲烷磺酿基丙 基）-略嗪-1·基]_曱嗣， 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)_4,5•雙 _(4备苯基 M，5 二甲基 _45· 116338.doc -24· 1326681 二氯-1Η -11米吐-2 -基]-3 -乙氧基-苯基}-丙-2 -醇’ [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-苯基）-4,5-二曱 基-4,5-二氮-喘°坐-1-基]-[4-(3-甲烧續酿基-丙基）-°底嘻-1-基]-甲酮， 2-{4-[(4S，5R)-4,5 -雙-(4 -氯-苯基）-2-(2-乙氧基-苯基）-4,5· 二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-l-基}-乙醯胺， {(48,5尺)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-經基-1-甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氮-味嗤-1-基}-[4-(3-曱 炫> 續酿基-丙基）-派°秦-1 -基]-甲酬’ 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4 -氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-經基· 1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1-基）-乙醯胺， {(4S，5R)-4,5-.雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-曱 基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(2-羥 基-乙基）-娘嘻-1-基]-甲晒’ ^^2-(4-{(48,5尺)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-經基_ 1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗓-1 -基）-1 - °比嗜· -1 -基-乙酿1， >|-[2-(4-{(43,511)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥 基-1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基）-乙基]-乙醯胺， N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥 基-1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基）-乙基]-曱烷磺醯胺， 116338.doc -25- 1326681 {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-笨基）_2_[2-乙氧基 _4 (ι 經基-}甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5_二氮诽唾巧基卜㈣^-二 側氧基-四氫-2H-硫代哌喃_4_基）_哌嗪_丨·基]曱酮， 外消旋（4S*，5R*M，5_雙，_氣_苯基）_2 (2•異丙氧基_4甲 氧基-本基）-4,5_二甲基-4,5-二氫_ΐΗ-σ米唾， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙_(4_氯_苯基）_2 (2異丙氧基·4甲 氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5_二氫_味啥小基]·[4_(3_甲院績 醯基-丙基）-0辰嗪-1-基]-甲酮， •外消旋2-{4-[(4S*，5R*K5·雙*氯_苯基）_2_(2_異丙氧基_ 4-曱氧基-苯基）-4,5-二曱基_4,5_二氫♦坐小幾基]旅嗪小 基}-乙醯胺， 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5_雙分氣·苯基）2(2·異丙氧基_ 4-曱氧基-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫_咪唑“羰基]哌嗪^ 基} -1 -嗎琳-4 -基-乙嗣， 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙_(4_氣_笨基）_2_(2_異丙氧基-4_ φ 曱氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑羰基]•哌嗪_2_ _ ， 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣·苯基）_2_(2_異丙氧基4-甲 氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑基]_[4·(2_甲烷磺 酿基-乙基）-娘唤-1 -基]-甲嗣， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_[2•乙氧基_4 (1甲 氧基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5·二甲基·4,5_二氫_1H咪吐， 2-(4_K4S，5R)_4,5_ 雙-(4_ 氯-苯基）_2_[2-乙氧基 Id 甲氧 基-1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5_二氫味唑]羰基卜 116338.doc -26- 1326681 哌嗪-1-基）-乙醯胺， {外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲 氧基-1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3·甲烧續酿基-丙基）-派嘻-1-基]-曱嗣’ {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-曱氧基-1-曱 基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(1，1-二 側氧基-四氮-2H-硫代痕鳴-4-基）-略°秦-1-基]-甲晒， 外消旋l-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4•氯-苯基）-4，5-二甲基-4,5-二風米嗤-1 -基]-乙銅’ l-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4,5·二甲基-4,5·二氫咪唑-1-基]-環丙基-甲酮， [(4S，5R)-2-(4-第二丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5 -雙-(4 -氣-苯 基）_ 4，5 -二甲基-4，5 -二氯-σ米嗤-1 -基]•環丁基-甲明’ l-[(4S，5R)-2-(4-第二丁基-2 -乙氧基-苯基）-4,5 -雙- (4 -氣-苯 I 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-3·甲基-丁-1-酮， 1 -[(4S，5R)-2-(4 -第二丁基-2 -乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4 -氯-苯 基）-4,5-二曱基·4,5 -二氣-味吐-1-基]-3·苯基-丙-1-嗣’ 4-[(4S，5R)-2-(4·第二丁基-2-乙乳基-苯基）-4,5 -雙- (4 -亂-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二鼠-味嗤-1-幾基]-苯曱猜’ [(4S，5R)-2-(4-第二丁基_2·乙氧基-苯基）·4,5 -雙 _(4 -氯-苯 基）· 4，5 -二曱基-4，5 -二氮-味嗤-1-基]-σ夫嗔-2-基-曱飼’ [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 116338.doc -27- 1326681 基）-4，5-二曱基-4,5-二氯-B米嗤-1-基]-苯基-甲酿J , 外 >肖旋[(4S*，5R*)-2-(4-第二丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5 -雙· (4-氯-苯基）·4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-曱氧基·苯 基）-甲酮， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5 -二氮-p米嗤-1-基]-(4 -氣-苯基）_ 曱酮， 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5-氣-2-乙氧基-苯基）-4,5-• 雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑， [(4S，5R)-2-(4-第二丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）-4,5_ 雙- (4-氯· 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氮米峻-1-基]-[4-(3-曱烧續酿基· 丙基）_。辰°秦-1-基]-甲鋼’ 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氯-味嗤-1-幾基]-派嗓-1-基}-乙醯胺， _ 外消旋（2-{4-[4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯 基）-4,5-雙- (4 -氯-苯基）-4,5-二曱基- 4,5-二氮-味吐-l-獄基]-哌嗪-l-基}-l-嗎啉-4-基-乙酮， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）- 4.5- 雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-二 甲胺基-哌啶-1-基甲酮， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5·氯-2-乙氧基-苯基）- 4.5- 雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二乳-味吐-1-基]-(4-。比 略 -1 -基-*5^ -1 -基）-甲銅’ (2 ) 116338.doc •28- 1326681 外消旋[Μ’]聯哌啶_Γ_基十4S'5R*) 2 (4第三丁基巧-氣· 2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）_4,5_二甲基_4,5•二氫_ 米嗓-1-基]-曱酿1， 外消旋{1_[(4S*，5R*)_2_(4_第三了基_5_氣_2乙氧基苯基）_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）_4,5_二甲基_4,5-二氫_咪唑-丨·羰基]-哌 咬-4-基}-胺基曱酸第三丁酯， 外消旋（4S'5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）·2-(2_乙氧基_4_三氟 甲基-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-1H-味嗤， • 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2·(2_乙氧基_4_三 氟甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-啼唾_1_娱基]_0底嗪_2_ _， 外消旋卜{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_(2_乙氧基_4_ 二敗甲基-本基广斗一-二曱基-斗”-二氫—味唾-^幾基卜旅嗪-1 -基}-乙酿1， [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基·4_三氟甲基-苯 φ 基）_4,5_二甲基_4,5·二氫_咪唑_1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣·苯基）_2_(2_ 乙氧基_4_ 二氟曱基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_味唾j戴基]_0辰嗓_ 1-基}-1-嗎啉-4-基-乙酮， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-笨基）·2_(2_乙氧基_4_三氟 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_丨_基]_(4乙烷磺醯 基-0底嗪-1-基）-曱綱， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_(2_乙氧基·4_三氟 116338.doc •29· 1326681 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸（1-曱烷磺醯 基-哌啶-4-基）-醯胺， 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-曱基-哌 σ秦-1 -基）-派咬-1-基]-甲嗣’ 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 曱基-苯基）-4，5 -二甲基-4，5 -二鼠-味嗤-1 -基]-(4 -嗎琳-4 -基_ 0底贫-1-基）-曱酮， • 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基）-曱酮， 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基甲基-0底变-1-基）-曱酮， 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 曱基-苯基）-4,5·二曱基- 4,5 -二氮-味唾-1-基]-[4-(2-經基-乙 基）-哌啶-1-基]-曱酮， 外消旋l-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三 氟曱基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-曱酸醯胺， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-甲酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺， 外消旋（4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 (S > 116338.doc -30- 1326681 曱基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸（2,3-二經基_ 丙基）-醯胺， 3-{4-[4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫 _1H-咪嗅 _2· 基]-3-乙氧基-苯基}_3_曱基·丁-2-酮， 3-(4-{4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(3-曱烧續酿基-丙基）_11辰噪_ 1- 幾基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3_乙氧基_笨 基）-3-曱基·丁 _2_酮， 3-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(1，1·二側氧基_四 • 氫_2H-硫代哌喃_4·基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫- 1H•味唾_2_基}-3·乙氧基·苯基）-3-曱基-丁-2-酮， 2- (4-{(4S，5R)-4,5-雙 _(4_ 氯苯基）-2-[4-(1，1-二曱基 _2_ 側氧 基-丙基）-2-乙氧基-苯基]_4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_丨_幾 基P哌嗪-1-基）-乙醯胺， 卜肖旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_4,5_雙_ 氣-笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑， φ 外消旋l-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_ ’雙（4 -氣-求基）-4,5-二甲基-4,5-二氫·味唾-1_幾基]_〇底 嗪_1-基}_乙_， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_4,5_ 雙_(4-氣-笨基）_4,5_二甲基·4,5·二氫-咪唑·！·基](4異丙 基-哌嗪·1-基）_甲酮， 外’’肖旋4-{4_[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）· 4’5又~(4-氣·笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌 嗓-1-基}-丁腈， < S > 116338.doc -31- 1326681 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧 基-丙基）-咏·D秦-1 -基]-曱嗣’ 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-嗎 嚇 - 4 -基-乙基）-派嘻-1 -基]-曱晒， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙_(4_亂-苯基）-4，5-二曱基- 4,5 -二氮-味°坐-1-基]-[4-(四氮_ α夫喃_ 2 -基甲基）-旅嗓-1-基]-曱嗣， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4 -亂-苯基）-4,5-二甲基-4,5 -二鼠-味°坐-1-基]-(六氯比 咯幷[1,2-a]吡嗪-2-基）-甲酮， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4·氯-苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(八氫·吡 唆幷[l,2-a]n比唤-2-基）-甲酮， | 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸雙-(2-甲氧 基-乙基）-醯胺， 外消旋[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-曱氧 基-乙基）-旅11秦-1 -基]-曱嗣， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙 基）-咏°秦-1 -基]-甲嗣’ 116338.doc -32- 1326681 [(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-異丙基-苯基）· 4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-旅嗪-1 -基]-甲酿1， [(4S，5R)-2_(5 -第二丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5_ 雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二曱基-4,5 -二鼠-味峻-1-基]-[4-(3-甲烧續酿基-丙 基）-哌嗪-1·基]-曱酮， [(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基）·4,5-二甲基-4,5_二氮-口米嗤-1-基]-[4-(3 -曱烧續酿基-丙 • 基）-哌嗪-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲烷磺醯基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙 基）·α底嗓-1-基]-甲嗣， [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(4-環丙基-2-乙氧基-苯基）-4，5 -二曱基-4,5 -二氮-σ米嗤-1-基]-[4-(3 -甲烧續酿基-丙基）_ 派嗪-1 -基]-甲酮， [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(5-環丙基-2-乙氧基-苯基）-4，5-二曱基-4，5-二氮-喃嗤-1 -基]-[4-(3 -甲烧確酿基-丙基）_ 旅唤-1 -基]-曱酮， [(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(4-乙烷磺醯基-2-乙氧基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-基]-曱酮， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5 -雙-(4 -乳-苯 基）-4,5-二乙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-基]-曱酮， in 116338.doc -33- 1326681 [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-乙基硫基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醢基-丙 基）略'7秦-1-基]-曱酿J， [(4S，5R)-2-(4-第二丁基-2-甲氧基-苯基）-4,5 -雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-味吐-1-基]-[4-(3 -曱烧項酿基-丙 基）-哌嗪-1-基]-曱酮， [(48,5以)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-曱院績酿基-苯基）-4,5-雙-(4_ 氯·苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氮-味吐-1-基]-[4-(1，1-二側氧 基-四風-2 Η -硫代略痛-4 -基）-娘嘻-1 -基]-甲綱’ [(4S，5R)-2-(4-第二丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5 -雙-(4-氯-苯 基）-4,5·二曱基-4,5_二氮-味〇坐-1_基]-[4·(1，1-二側氧基-四 氮-苯硫-3-基）-娘嘻_1·基]-曱嗣， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4，5-二甲基-4，5-二風-味嗤-1 -基]-[4-(3 -乙院績酿基-丙 基）-旅嗓-1-基]·曱嗣’ 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(3-乙烷磺醯基-丙 基）-略D秦-1 -獄基]-4，5 -二甲基_4,5 -二風-1H-11米嗤-2-基} -3 -乙 氧基-苯基）-2·曱基-丙猜1 (4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）_4·甲基-4,5-二氫-1H-咪唑， [(4S，5R)-2-(4-第二丁基-2·乙乳基-苯基）-4,5 -雙-(4-氣-苯 基）-4 -甲基-4，5 ·二風-p米嗤 1 -基]-0底17秦-1 -基-甲嗣， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4 -曱基- 4,5 -二乳_喘嗤-1-基]-σ底嗓-1-基-甲嗣， 116338.doc •34- 1326681 l-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基-苯基）_4,5.雙_(4_氣_苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶·4_甲酸醯胺， l-{4-[(4S，5R)_2_(4_ 第三丁基_2乙氧基_ 苯基）4,5 雙 _(4•氯· 苯基）-4-甲基_4,5_二氫-味嗤·卜幾基]•旅嘻小基卜乙酮， 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第=τ Α。& * )〈乐一丁基_2_乙氧基·苯基）-4,5·雙· (4-氯-苯基）-4-甲基-4 5-- θ ,,, T 土 J 一風-咪唑甲酸（2_二甲胺基·乙 基）-酿胺， 外消旋 4-[(4S*，5R*)-2-(4-坌-τ «·- ^第二丁基·2_乙氧基苯基）4 5_ 雙-(4-氣-苯基）_4_甲基·4 5-- & v τ Α —虱·咪唑-1_羰基]-哌嗪_2_酮， 外消旋2-{4-[(4S，5R)_2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基K5- 雙_(4_氣_苯基）_4_甲基_45·二氣味唾卜叛基卜辰嗓小基卜 1-嗎琳-4-基-乙酿|， 外消旋[(4S，5R)-2-(4-第二 τ |。 一 ’ ^乐—丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙'-(4- 氯-苯基）-4-曱基-4,5-二氫__吨— 乳味唾-1-基]-(4-甲烷磺醯基-哌 〇桊-1-基）_甲酿I， 外消旋2-{4-[(4S*，5m⑷第三丁基_2·乙氧基苯基）·45· 雙-(4-氯-苯基）-4甲基_4,5·二氫咪唾小幾基卜派嗪小基卜 1 -p比洛咬_ 1 基·乙銅， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第：τ τ 並。^ ^ 力〜丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙_ (4-氣-苯基）-4曱基-4,5-二n此， 氧-味唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2- 羰基）-派唤-1-基]-甲酮， 外消旋 4-[(4S*，5R*)-2-(4-第-_ 弟二丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5- 氣-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-曱酸 雙-(4-氣·苯基）-4-甲基-4,5-二甲基醯胺， 116338.doc • 35 · 1： £ j 1326681 外消旋2-{4-[(4S'5R*)-2_(4_第三丁基-2_乙氧基-苯基）-4,5_ 又_(4 -氣-本基）-4 -曱基_4,5_二氫-β米唾幾基]_旅唤_1_基}-乙酿胺， 外消旋2-{4-[(48*，5尺*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基· 4-甲氧基-笨基）·4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1_羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯啶-1-基-乙酮， 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙·(4·氣·苯基）-2_(2_異丙氧基_4_ 曱氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑羰基]-哌嗪_2-酮， 外消旋氯苯基）·2(2異丙氧基_ 4-曱氧基-笨基）_4·甲基-4,5-二氫_咪唑4 —羰基]_哌嗪 基} -1 -嗎嚇· · 4 -基-乙酿j， 外消旋[(4S*，5R*)-4,5_雙_(4_氯·苯基）2 (2異丙氧基_4甲 氧基-苯基M-甲基_4,5-二氫-味唾基]_(4甲烧續酿基派 嗓-1 -基）-甲網， 外消旋^[⑽^卞^⑷氣苯幻邮異丙氧基-4甲氧基·笨基）_4_曱基-4,5-二氫·口米唾]幾基]“底嗓小 基} •乙鋼， 外消旋[(4SSK，5R*)·4,5-雙_(4-氣-笨基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 幾基）·0底嗪-1-基]-曱酮， 外消旋2-{4侧*，則_4,5-雙-⑷氯·苯基）-2-(2-異丙氧基_ 4甲氧基笨基）_4_曱基_4,5-二氫·味峻]幾基卜银嘻卜 基}-乙酿胺， -苯基）-2-(2-異丙氧基-4- 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯 -36· 116338.doc 甲氧基-笨基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑·羰基]_哌嗪_丨_甲酸 二甲基酿胺， 外消旋WS*，5R*)_4,5_雙_(4·氣·苯基）2 (2異丙氧基_4甲 氧基-本基）·4_曱基_4,5_二氫“米唑小基卜[4·卜甲烷磺醯基 丙基）-哌嗪_1_基]_甲酮， 外消旋[(4S*，5R*)_4,5_雙_(4、氣_苯基）2(2異丙氧基_4甲 氧基-苯基M-曱基-4,5-二氫-咪唑]_基]_旅嗓小基_甲酮， 外消旋（4S*，5R*)_4,5_雙_(4_氣_苯基）2 (2異丙氧基_4甲 氧基-笨基）_4_甲基_4,5_二氫-咪唑-1-曱酸（2-二甲胺基-乙 基）-酿胺， 外消旋l-[(4S*，5R*)-4,5_雙_(4_氯_苯基）_2_(2_異丙氧基-4_ 甲氧基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫·咪唑_丨_羰基]_哌啶_4_甲酸 醯胺， 外消旋4^4^,51^)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基_苯基）·45_ 雙-(4-氣-苯基）_4-乙基-4,5-二氫-咪唑_丨_羰基卜哌嗪·2_酮， 外消旋l-[(4S'5R*)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基-苯基）_45· 雙-(4-氯-苯基）-4·乙基-4,5-二氫-咪唑_i_羰基]•哌啶·4_甲酸 酿胺， 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣_苯基）·4·乙基_2_(2-異丙氧 基-4-曱氧基-笨基）_4,5-二氫-咪唑·丨_基]_[4_(四氫_呋喃_2_ 羰基）-哌嗪_1-基]-甲酮， 外消旋2-{4-[(4S*，5R”-4,5-雙·(4_氣·苯基）_4_匕基_2_(2·異 丙氧基-4-曱氧基_苯基）_4,5•二氫·咪唑_丨_羰基卜哌嗪-卜 基}-1-嗎琳-4-基·乙酮，及 116338.doc •37· 1326681 外消旋4-[(4π，5γ)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_4_乙基_2·(2_異丙 氧基-4-甲氧基-苯基）-4,5-二氫-咪唑·丨_羰基]哌嗪“甲酸 二甲基醯胺。 術語烧基係指具有1至約20個碳原子，較佳1至12個， 更佳1至約7個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基。在一些實施 例中’烧基取代基可為低碳烧基取代基。術語"低碳烧基" 係指具有1至6個碳原子，且在一些實施例中為丨至4個碳原 子之烧基。烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及第 二戊基。 如本文所用之"環烷基"意指任何僅由碳原子組成之穩定 單環或多環系統’其中任何環均係飽和的。此等環烧基較 佳為3-14員’更佳3-10員之單環或雙環系統。環烧基之實 例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、金剛院基、環辛基，雙環烷基，包括諸如[2 2 2]雙 環辛烧或[3.3.0]雙環辛烧之雙環辛烧、諸如[no]雙環壬 烧之雙環壬烷及諸如[4.4.0]雙環癸烷（十氫萘）之雙環癸 烷，或螺化合物。 如定義中所用之術語"鹵素"意謂氟、氯、溴或碘，較佳 為氟及氯。 "烧氧基或低碳烷氧基"係指附著於氧原子之上述低碳烧 基中之任一者。典型低碳烷氧基包括甲氧基、乙氧基異 丙氧基或丙氧基、丁氧基及其類似基團。烷氧基之涵義内 進一步包括多烷氧基側鏈，例如乙氧基乙氧基、曱氧基乙 -38 - H6338.doc 1326681 " 氧土乙氧基乙氧基及其類似基團；及經取代院氧 基侧鍵ϊ列如二甲胺基乙氧基、二乙基胺基乙氧基、二甲 氧基·⑽基甲氧基及其類似基團。 — :有i y 個不對稱碳原子之式I之化合物及其鹽可以 卜肖紅混„物或不同立體異構體之形式存在。可藉由已知 刀離方法（例如層析法）分離各種異構體。 斤揭示及上述式I所涵蓋之化合物可表現出互變異 構現象或結構異構現象。本發明意欲涵蓋此等化合物之任 何互變異構或結構異構形式，或此等形式之混合物且不 侷限於上述式I所描述之任一互變異構或結構異構形式。 本發明之化合物可用於治療或控制細胞增殖性病症，尤 其是腫瘤病症。此等化合物及含有該等化合物之調配物可 用於治療或控制諸如乳房、結腸、肺及前列腺腫瘤之實體 腫瘤。 本發明化合物之治療有效量意謂有效預防、減輕或改善 疾病症狀或延長受治療之受檢者存活之化合物用量。治療 有效量之確定方法在熟習此項技術者之掌握中。 本發明化合物之治療有效量或劑量可在廣泛範圍内變化 且可以此項技術中已知之方式確定。可根據包括待投藥之 特定化合物、投藥途徑、受治療病況及受治療患者之各特 別狀況下之個別要求而調節此劑量。大體而言，在口服或 非經腸投樂給體重大約為70 Kg之成人的狀況下，約1 〇 mg 至約10,000 mg ’較佳約200 mg至約i，〇00 mg之日劑量應係 適當的，但經指出時，可超過上限值。可以單次給藥或以 116338.doc -39- I； S ) 1326681 分次給藥方式投與曰劑量，或對於非經腸投藥而言，可以 連續輸注的形式給藥。
本發明之調配物包括適於口服、經鼻、局部（包括口腔 及舌下）、經直腸、經陰道及/或非經腸投藥之調配物。調 配物可方便地以單位劑型形式存在且可藉由任何製藥技術 中熟知之方法製備。可與載劑物質組合以製得單一劑型之 活性成份的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。 可與載劑物質組合以製得單一劑型之活性成份的量通常應 為產生治療效果之式I化合物的量。此量通常（以百分率計） 在約1%至約99%活性成份，較佳約5%至約7〇%，最佳約 10%至約30%之範圍内。 製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明之化合物 與載劑及可選之一或多種配合劑締合之步驟。大體而言， 藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩
者均一且精細地締合且接著（若需要）使產物成形來製備調 配物。 樂a 適於口服投藥之本發明之調配物可為膠囊、.一 ^ 囊、丸劑、錠劑、口含劑（使用調味基f，通常為嚴糖及 阿拉伯膠或黃耆膠）、粉劑、顆粒之形式，或水性或非水 性液體中之減《浮液之形式，或水巾油或油巾水液體 乳液之形4 ’或酿劑或糖衆之形式，或片劑(使用惰性基 質’諸如明膠及甘油，錢糖及阿拉伯膠）及/或漱口劑之 形式及其類似形式’各含㈣定量之料活性成份之本發 明之化合物。本發明之化合物亦可以大丸劑、紙劑或糊狀 116338.doc -40- 1326681 物之形式投藥。 "醫藥學上可接受之酯"係指經習知酯化之具有羧基之式I 化合物，該等酯保留式I化合物之生物學效應及特性且在 活體内（在有機體内）分解為相應活性羧酸。 可在 Design of Prodrugs. Bundgaard Η 編（Elsevier, 1985)中 得到關於酯及酯用於傳遞醫藥化合物之用途的資訊。亦參見 H. Ansel 等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第 6版，1995)第 108-109 頁；Krogsgaard-Larsen等人，Textbook of Drug Design and Development (第 2 版，1996)第 152-191 頁。 ••醫藥學上可接受之鹽"係指保留本發明化合物之生物學 效應及特性且自適合的無毒有機或無機酸或有機或無機鹼 形成的習知酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽之實例包括自 以下酸衍生之鹽：無機鹽，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘 酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸，及有機酸，諸如對甲 苯磺酸、水楊酸、曱烷磺酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、蘋 果酸、乳酸、反丁烯二酸及其類似物。鹼加成鹽之實例包 括自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉及四級銨氫氧化物 (諸如四甲基氫氧化銨）衍生之鹽。將醫藥化合物（亦即藥 物）化學改質為鹽係藥劑師熟知用以獲得化合物之改良物
I 理及化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解度的技術。例如 參見 H. Ansel 等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第 6版，1995)第 196及 1456-1457頁。 "醫藥學上可接受"（諸如醫藥學上可接受之載劑、賦形劑 116338.doc -41- 1326681 等）思謂對投與特定化合物之受檢者得藥理學上可接受 且大體上無毒。 又 經取代"意謂取代可在—或多個位置發生，且除非另外 說明，各取代位點之取代基係獨立選自規定選項。 "治療有效量"意謂顯著抑制人類腫瘤細胞（包括人類腫瘤 細胞株）增殖及/或預防其分化之至少一種指定化合物之 量0 如所例示之本發明之化合物有利地顯示出約丨nM至約 1000 nM之 IC50。 本發明亦提供包含至少一種式；[化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或酯及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組 合物。 流程1、2、3及4中所列製備式（I)化合物之通用方法，其 中除非另外明確說明，所有取代基（Xi、χ2、Ri、R2、 R3、R4、R5及R6)具有上文所列之涵義。 簡言之’製程涉及藉由使四取代1，2-二胺（II)與芳族酸 (III)縮合以形成單醯胺衍生物（IV)，接著環化脫水（方法 1，流程1)，或藉由在三烷基鋁存在下使四取代1，2-二胺 (II)與芳族酯（VI)反應（方法2，流程2)來形成咪唑啉（V)。 使咪唑啉（V)與碳醯氣反應以形成胺甲醯基氣（VII)，接 著使其與通式RaRbNH之胺反應以形成式⑴之相應腺衍生 物，因此彼等衍生物中R3為基團-C(0)-R7且R7具有如上文 定義之根據段落ii)至vi)之涵義（流程3之途徑（A))。 亦可在諸如三乙胺之鹼存在下使咪唑啉（V)與式（VIII)之 116338.doc •42- 1326681 ι氯化物反應以形成式⑴之相應醮胺衍生物，因此彼等衍 生物中R3為基團具有如上文定義之根據段落 i)之涵義（流程3之途徑（Β))。 式（I)之活性對映異構體之絕對立體化學係基於其與人類 MDM2之複合物之晶體結構來確定（參見Vassilev，L.等人， Science 2004， 303， 844-848)。 咪唑啉之製備
116338.doc •43- 1326681 方法2 :二胺與酯
流程2
咪唑啉之衍生
流程3中之基團RaRbNH意謂分別根據段落ii)至vi) R7之 定義的一級或二級（亦為環）胺。 流程3之式（VIII)中的基團R"為根據如上文定義之R7之第 116338.doc -44 - 1326681 0項之基團。 二胺中間物之製備 藉由經Volckaerts所述之製程還原性耦合亞胺[B Bracke， E. Volckaerts, A. Τ. Η. Lenstra, Η. J. Geise, Η. J., Bulletin des Societes Chimiques Beiges，1990, 99, 797-801.](方法 3) 或藉由經Pansare所述之製程使u，％噻二唑Li•二氧化物
與格林納（Grignard)試劑反應[s. V. pansa A ’ Λ·· n· Rai，b· N. Kate，Synlett，1998，623-624](方沬 如 (万去4)來製僙二胺中間 物。 方法3 :
(Villa) (Vlllb)
流程4 方法4 :
流程5
116338.doc -45- 1326681 【實施方式】 提供以下實例及參考以幫助理解本發明，本發明之確切 範疇陳述於所附申請專利範圍中。 一般而言.在實例中以攝氏度表示溫度。對於質譜資料 而δ ’值係根據在正離子模式中獲得之mh+/z離子，在
MiCr〇mass Platf0rm „質譜儀上量測之電喷霧列出。 實例1 内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）_2,3_丁二胺
在氬氣氛下將15.0 g (97.3 mmol)三氯化鈦與480 mL四氫 咬喃之混合物冷卻至-15°C且接著逐滴添加48.64 mL氫化 铭鐘於四氫呋喃中之丨M溶液。將混合物攪拌1〇分鐘接 著加熱至回流歷時1小時❶將混合物冷卻至室溫且歷時4〇 为鐘，同時添加50 mL氨於192 mL四氫吱喃中之溶液及 15.04 g (97.3 mmol)4-氯苯乙酮於240 mL四氫呋喃中之溶 液。將混合物在室溫下隔夜攪拌，接著冷卻至〇°c且藉由 添加2 Μ氫氯酸酸化。將水相以二氯曱烧萃取，接著藉由 添加2 Μ氫氧化鈉溶液使之呈鹼性且以二氣甲烷萃取。將 後者二氣甲烧相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮 以產生4.64 g内消旋異構體與dl-異構體之混合物形式的 2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3-丁二胺。此物質不經進一步純化即 -46· 116338.doc (S ) 可用於後續反應。 實例2 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙（4-氯苯基）·2_(4•(第三丁基）·2_乙 氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫米嗤。
方法1 : 使内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）_2,3_丁二胺（7〇 mg，〇226 mmol，實例1)及三乙胺（62 pL，〇.226 mm〇1)於2 mL二氣曱 烧中之混合物與0.225 mmol 4-(第三丁基）_2_乙氧基-苯甲 醯基氣（自0.225 mmol 4-(第三丁基）_2_乙氧基_笨曱酸與 0.34 mmol乙二醯基氯之反應製備）在室溫下反應3〇分鐘。 將混合物在1 0%碳酸氫鈉溶液與二氯甲烷之間分溶。將二 氯甲烧萃取物以水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減 壓下濃縮以產生粗醯胺混合物。藉由矽膠層析法，以己 烧乙乙S曰（3 :1)溶離進行純化提供2〇 mg N-[2-胺基ι 2 雙-(4-氣-苯基）-1-甲基-丙基]-4-(第三丁基）_2_乙氧基笨甲 醯胺《將中間物與0.5 mg單水合曱苯磺酸及7 mL甲苯—起 在氬下回流3.5小時，接著冷卻，溶解於乙酸乙酯中且相 繼以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經無水 硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法以 乙酸乙酯’接著以乙酸乙酯-甲醇（95:5)溶離進行純化提供 116338.doc -47- 1326681 9.5 mg外消旋（48*，511*)-4,5_雙（4_氯苯基）-2_(4_(第三丁基）_ 2-乙氧基·苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫心味唾。lr ms: 495.0 [(M+H)+] 方法2 : 在〇°C下將内消旋2,3_雙_(4_氯苯基）_2,3 丁二胺（2 5 g， 8·〇8 mmol，實例”於！^ mL甲苯中之溶液添加至三甲基 鋁（4 11^，甲苯中之21^溶液，八1心沁11)於2411^甲苯中之溶 液中。將混合物在Ot：下攪拌1〇分鐘，在室溫下攪拌2〇分 鐘且接著添加10 mL曱苯中之4-(第三丁基）_2•乙氧基苯曱 酸甲酯（2.1 g，8.9 mmol)。將混合物加熱至回流歷時25小 時，接著冷卻至0。(：且藉由逐滴添加飽和酒石酸鈉鉀溶液 來中止。將混合物以乙酸乙酯萃取且將乙酸乙酯層相繼以 10%碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。藉由石夕膠層析法，以己烧乙酸乙 西旨（1:1)溶離進行純化提供7H) mg外消旋（48*，5尺*)_4,5-雙 (4-氯苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙氧基-苯基）_4,5_二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑。LR-MS: 495.0 [(M+H)+] 實例3 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙（4-氯苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙 氧基-笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪峻-1-羰基氯
•48· H6338.doc (S 1326681
在〇°C下將1.13 mL曱笨溶液（Fluka)中之L9 Μ碳醯氯添 加至外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙氯笨基）_2-(4-(第三丁基）-2-乙氧基-苯基）·4,5-二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑（710 mg, 1.43 mmol’ 實例 2)及三乙胺（4〇〇 yL，2_86 mm〇l)於 12 mL 二氯曱院中之溶液中。攪拌30分鐘後，將混合物溶解於二 氯甲烧中且以水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓 下遭縮。藉由矽膠層析法，以己烷-乙酸乙酯（4:1)溶離進 行純化提供689 mg白色固體狀之外消旋（4s*，5R*)-4,5-雙 (4-氯苯基）-2-(4-(第三丁基）_2_乙氧基-苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-羰基氣。 實例4 (4S，5R)-4,5-雙（4-氯苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙氧基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-味唾-1-幾基氯
藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram Π’ Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以 二氧化碳中之15%乙腈溶離）使外消旋（4S*，5R*)_4,5_雙（4_ 氣苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙氧基-苯基）_4,5_二甲基_4,5_ 二氫-1H-味唾-i_羰基氣（實例4)對掌性分離而得到標題化 合物。 實例5 116338.doc -49- 1326681 (4S，5R)-4-[[4-[[4,5-雙（4-氯苯基）-2_[4-(第三丁基）-2-乙氧 基·苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基]羰基]-l_哌嗪 基]乙醯基]-嗎啉
零 在〇 C下將三乙胺（165 pL，1.186 mmol)及4-(1-β辰嗓基乙 酿基）-嗎淋（20 mg，0.097 mmol, Oakwood Products)添加至 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙（4-氯苯基）-2-(4-(第三丁基）_2_乙 氧基-本基）-4,5-—甲基-4,5-二氫-1H-味唆-1-幾基氣（5〇 mg， 0.09 mmol，實例4)於5 mL二氯甲烷中之溶液中。使混合 物反應20小時且接著將其溶解於二氣甲烷中且相繼以1〇〇/。 碳酸氫鈉及水洗滌。將二氯甲烷相經無水硫酸鈉乾燥，過 • 濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法，以乙酸乙酯·曱醇 (95:5)溶離進行純化提供55 4吨外消旋（4S*，5Rsji) 4_[[4_ [[4,5-雙（4-氣苯基）-2-[4-(第三了基）_2_乙氧基·苯基]4,5_二 曱基-4,5--氫- IHUl基]幾基]·卜略。秦基]乙酿基]嗎 啉。藉由對掌性HPLC使對映異構體分離得到24呵 (4S，5R)冬[[4·[[4,5_雙⑷氯苯基）·2例第三丁基）_2乙氧 基-苯基]-4,5-二甲基-4,5· - $ ιττ ί 一氫-1Η-咪唑·1-基]羰基μ!哌嗪 基]乙醯基]-嗎琳。C40H5〇N5〇4Cl2 之 HR_MS (ES，m/z)計算 值[(M+H) ] 734.3235 ’ 實驗值 734 3237。 116338.doc -50. (£ > 1326681 實例6 (4S，5R)-4-[[4-[[4,5-雙（4-氯苯基）-2-[4-(第三丁基）-2-乙氧 基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基]羰基]-1-哌啶
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙（4-氣苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙氧基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H_ 咪唑-1-羰基氣（50 mg，0.09 mmol)與n底咬（Aldrich)反應，在對掌性分離後得到24 mg標 題化合物。C35H42N302C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 606.2649，實驗值 606.2650 ° 實例7 (4S，5R)-l-[[4-[[4,5-雙（4-氯苯基）-2-[4-(第三丁基）-2-乙氧 基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-[3-(甲基磺醯基）丙基]-哌嗪
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙（4-氯苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙氧基-苯 116338.doc -51 · 1326681 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-羰基氣（50 mg, 0.09 mmol)與4-[3-(曱基續酿基）丙基]-0底°秦（0.09 mmol，如 Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製備）反應，在對 掌性分離後得到24 mg標題化合物。C38H49N404SC12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 727.2846，實驗值 727.2846。 實例8 (4S，5R)-l-[[4-[[4,5-雙（4-氣苯基）-2-[4-(第三丁基）-2-乙氧 基-苯基]-4,5·二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-1-基]]-羰基]-4-• [3,3,3-三氟丙基]-哌嗪
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙（4-氣苯基）-2-(4-(第三丁基）-2-乙氧基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-0米吐-1-幾基氯（50 mg，0.09 mmol)與4-[3-(甲基續醢基）_丙基]_略嗓（0.09 mmol，如 Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製備）反應，在對 掌性分離後得到38 mg標題化合物。c37H44N402F3C12之HR- MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 727.2846，實驗值 727.2846。 實例9 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_丨_羰基]-哌嗪_丨_基卜乙醯胺 •52· 116338.doc 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣（實例4)與2-哌嗪-1-基-乙醯胺二氫氯酸 鹽（Matrix Scientific)反應以得到標題化合物。C36H44N503C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 664.2816，實驗值 664.2810 ° 實例10 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5·二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡 洛咬-1-基-乙嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式使（4S 5R)_2 (4第 丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4氣苯基）4 5二曱基_ 氣·咪唾―1·羰基氯（實例4)與2-哌嗪-1-基-1-吡咯啶-1- 116338.doc •53- 1326681 基-乙酮（Aldrich)反應以得到標題化合物。c4〇H5〇N503C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+H)+] 718.3285，實驗值 718.3286 ° 實例11 N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基 _2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1_羰基]-哌嗪-1-基}-乙基）-乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣（實例4)與n_(2-哌嗪-1-基-乙基）·乙 醯胺二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人，W0 2005110996中所 述製備）反應以得到標題化合物。C38H48N503C12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 692.3129，實驗值 692.3125 » 實例12 N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基）-曱烧碌醯胺 H6338.doc •54·
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S,5R)-2-(4-第 4 T基_2-乙氧基·苯基）_4 5雙_(4_氯-苯基）4 5二曱基- 一氧-咪唾-1-羰基氣（實例4)與Ν-(2-哌嗪-1-基-乙基）-曱 燒1々酿胺二氫氯酸鹽（如Fotouhi，Ν.等人，WO 2005110996
户斤述製傷）反應以得到標題化合物。C37H48N504SC12之HR-S Q 、\m/z)計算值[(Μ+Η)+] 782.2799,實驗值782.2787 » 實例13 二氮米嗤-1-基]44-(2•經基-乙基）·0底 [(4S’5R)-2-(4·第三丁基-2-乙氧基-苯基）·4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二甲基 _4,5_ °秦-1 -基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S 5R)_2_(4_第 三丁基-2-乙氧基-苯基）_4 5_雙_(4氣苯基）_4,5_二曱基_4 5_ 二氫·咪唾-1-羰基氯（實例4)與2•哌嗪_丨_基-乙醇（chemieal Dynamics)反應以得到標題化合物。c36H45N4〇3Cl22HR_MS 116338.doc •55· 1326681 (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 651.2863，實驗值 651.2863。 實例14 (S)-4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4_ 氯-苯基）-4,5-二甲基- 4,5 -二氫-哺唾·ι_幾基]-1-甲基-〇底°秦-2-甲酸甲酯
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣·苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣（實例4)與（S)-l-甲基-哌嗪-2-甲酸 曱酯（Aldrich)反應以得到標題化合物。c37H45N404C12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 679.2813，實驗值679.2805。 實例15 5-{(48,511)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-1-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-第三 丁基-4-乙氧基-Ν,Ν-二甲基-苯磺醯胺 116338.doc •56· 1326681
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）_2,3·丁二胺（實例1}與4•第三 丁基二曱基胺磺醯基-2-乙氧基-苯甲酸曱酯（以與實例43 _ 中所述類似之方式製備）反應以得到外消旋5-[(4S*，5R*)_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）_4,5_二甲基·4,5•二氫_1H•咪唑·2基卜2· 第三丁基-4-乙氧基_N，N_二甲基·苯磺醯胺。 以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋 5-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5·二曱基-4,5· 二氫-1Η-咪唑-2-基]-2-第三丁基-4-乙氧基-Ν，Ν-二甲基-苯 磺醯胺與碳醯氣反應以得到外消旋（4S*，5r*)_2_(4·第三丁 _ 基-5-二甲基胺磺醯基_2_乙氧基_苯基）4 5_雙_(4_氣_苯基）_ 4,5·二曱基-4,5-二氫-咪唑-羰基氣。接著在三乙胺存在 下使胺曱酿基氣與1-(3-曱烷磺醯基-丙基哌嗪二氫氯酸鹽 (如Fotouhi，N.等人’ w〇 2005110996中所述製備）反應以 得到外消旋混合物形式之標題化合物β接著藉由超臨界流 體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35°C在100巴下，以二氧化碳中之30%甲醇 溶離）使對映異構體分離。C4〇H53N506S2C12之HR-MS (ES， m/z)計算值[(M+H)+] 834.2887，實驗值 834.2878。 116338.doc •57- 1326681 實例16 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_4,5_ 二甲基_4,5_ 二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基卜2-甲基·丙腈
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 ® 下使内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3- 丁二胺與4-(氰基二曱 基-甲基）-2-乙氧基苯甲酸甲醋（如Fotouhi，N·等人，WO 2005 110996中所述製備）反應以得到標題化合物。lr_ms: 506.0 [(M+H)+] 實例17 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2·[4-(氰基-二曱基_甲 基）-2 -乙氧基-苯基]-4,5-二甲基- 4,5-二氫-咪唾_ι·幾基氯
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使 2-{4-[外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_4,5-二甲基· 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-2-甲基·丙腈（實例 17)與碳醯氯反應以得到標題化.合物。 實例18 116338.doc -58 - 1326681 2-(4-{(4S，5R)-4,5 -雙-(4-氯-苯基）-l-[4-(3-甲烧續酿基-丙 基）-哌嗪-1-羰基]-4,5_二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙 氧基-苯基）-2-曱基-丙腈 .
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯·苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-甲基）_2_ 乙氧基-苯基]·4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與ι_(3-甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人， W0 2005 110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式 之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%曱醇溶離）使對 映異構體分離。LR-MS: 738.0 [(M+H)+] 實例19 N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-甲 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫·咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1-基）-乙基]-曱烧磺醯胺 116338.doc -59- 1326681
CN 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-曱基）-2· 乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-味嗤-l-幾_基氯與N-(2-哌嗪-l-基_乙基）-甲烷磺醯胺二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等 人，W0 2005 110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物 形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger
Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%甲醇溶離）使對 映異構體分離。LR-MS: 739.3 [(M+H)+] 實例20 • N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4·氯-苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-曱 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1·基）-乙基]-乙醯胺 116338.doc -60- 1326681
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以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-曱基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氣-°米嗤-1-幾基氯與1^-(2-α底嗓-1-基-乙基）-乙醯胺二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人， W0 2005 110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式 之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3><25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%.甲醇溶離）使對 映異構體分離。LR-MS: 703.3 [(M+H)+] 實例21 Φ 2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-l-[4-(2-羥基-乙基）-哌 嘻幾基]-4,5·二曱基·4,5-二氮-lH-味嗤-2_基}-3乙氧基-苯基）-2-甲基-丙猜
116338.doc •61 - 1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二甲基_甲基）_2_ 乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-味啥·ι·幾基氯與2_略 嗪-1-基-乙醇（Chemical Dynamics)反應以得到外消旋混合 物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35 C在1 00巴下’以二氧化碳中之35〇/〇甲醇溶離）使對 映異構體分離。LR-MS: 662.2 [(M+H)+] 實例22 2-(4-{(4S’5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基），卜二側氧基四 氫-2H-硫代哌喃-4-基）-哌嗪羰基]_4,5•二甲基_4,5_二氫· 1H-咪唑_2_基卜3_乙氧基苯基）_2_甲基丙腈
〇 以避免回流之速率將32%過氧乙酸（24 g, 110 mmol)逐: 添加至四氫硫代娘喃-4,5.30 g，431 mm〇i，偷ich)f ^乙酸乙醋中之經搜拌溶液中。添加之後，將混合物: :至至溫且過渡固體得到白色固體狀之Μ二側氧基· 虱-硫代哌喃-4-酮（5.69 g，89。/。）。 藉助稍許加熱將四氫_4Η·硫代艰14-嗣(6 g，40.5 mmc 116338. doc -62· 1326681 溶解於1，2-二氯乙烷（250 mL)f。當溫度返回室溫時，添 加1-第二丁氧基羰基-哌嗪（7.62 g，41 mm〇1)、三乙醢氧基 硼氫化鈉（17.01 g，56.7 mmol)接著添加冰乙酸（24 g, 41 mmol)。將反應混合物在室溫下隔夜授掉。將其以水中 止，且將層分離。以1，2-二氣乙烷（3x20 mL)萃取水層。將 組合有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以得到白色固 體。藉由急驟層析法（ISCO機’石夕膠，以2_7%甲醇·乙酸乙 自曰在3 0为鐘期間溶離）純化白色固體以得到白色固體狀之心 (1，1_ 一側氧基-四風-2H-硫代β底味-4 -基）_派〇秦_ι_甲酸第三 丁酯（9.3 g，69%)。LR-MS: 334 [(Μ+Η)+] 在 45°C 下將 1，4-二噁烷（1〇〇 mm〇i，25 mL，Aldrich)中之4 Ν 氫氯酸添加至4-( 1，1 -二側氧基·四氫_211_硫代哌喃_4_基）_哌 嗪-1-曱酸第三丁酯（8.02 g，25 mmol)於甲醇（150 mL)中之 經攪拌溶液中。將混合物在45°C下攪拌7小時直至薄層層 析法（乙酸乙酯中之5%甲醇）表明反應完成。在減壓下移除 溶劑以得到白色固體狀之1-(1，1-二側氧基-四氫_21^_硫代哌 喃-4·基）·哌嗪二氫氯酸鹽（7.24 g，99.5%pLR^MS: 218 t(M+H)+] 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_[4_(氰基_二曱基甲基）_2_ 乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與^ (1，1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃_4_基）_哌嗪二氫氯酸鹽 反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超 臨界流體廣析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel 116338.doc -63 · 1326681
ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在 100巴下’以二氧化碳中 之35%甲醇溶離）使對映異構體分離。LR-MS: 749.63 [(M+H)+] 實例23 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基二曱基-曱 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 嗪-1-基）-乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙·(4_氣_ 苯基）_2_[4_(氰基_二甲基-甲基）_2-乙氧基·苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與2-哌 秦1基-乙酿胺_氫氯酸鹽（Matrix Scientific)反應以得到 外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層 析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在100巴下，以二氧化碳中之350/〇甲 醇溶離）使對映異構體分離。LR MS: 6?5 2 [(M+H)勹 實例24 2-[4·((4δ，5Κ)·4,5·雙-(4-氯-苯基）-1·{4-[2-(1，1-二側氧基-異 嗟唾咬冬基卜乙基]“底嗪-1-幾基}-4,5·二甲基-4,5-二氫-1Η-咪唾_2,基）·3_乙氧基_苯基]-2甲基丙腈 116338.doc • 64 · 1326681
在室溫下將3-氣-丙基磺醯基氣（0.68 mL，6.94 mmol， ® Aldnch)緩慢添加至1-第三丁氧基羰基-4-(2-胺基乙基）_哌 嗪（1.26 g，6.8 mmol，Aldrich)及三乙胺（1 mL)於四氫呋喃 (10 mL)中之經攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌3〇分 鐘且以水中止反應。以乙酸乙酯萃取之且將萃取物組合且 經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體，且在真空中濃縮濾液以得 到4-0-(3-氣-丙烷_ι_磺酿基胺基）_乙基]哌嗪“甲酸第三 丁醋。將其放入四氫呋喃（2〇 mL)中，且添加碳酸鉋（5〇〇 mg)、蛾化納（go mg)且將混合物在回流下隔夜授拌。將混 合物冷卻至室溫且傾入水中。以乙酸乙酯（3 χ丨5 mL)萃取 之’且將萃取物組合且經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體，且 在真空中濃縮濾液以得到2·〇ι g固體狀之仁卩彳丨，卜二側氧 基-異噻唑啶-2-基）-乙基]•哌嗪·甲酸第三丁酯。lr_mS: 334 [(M+H)+] 以二氯甲烷（10 mL)中之30〇/〇三氟乙酸處理4_[2_(1，卜二 側氧基-異噻唑啶_2_基）_乙基]•哌嗪甲酸第三丁酯（2 〇1 g) ’且將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。在真空中濃縮混合 116338.doc •65· 1326681 物以得到2.46 g固體狀之ι·[2-(ι，ΐ-二側氧基-異噻唑啶_2_ 基）-乙基]-哌嗪三氟乙酸鹽。LR-MS: 234 [(Μ+Η)+] 以與實例5.中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯·笨基）_2-[4_(氰基_二甲基_ 曱基）_2_ 乙氧基_苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與1-[2-(1,1-二侧氧基-異噻唑啶_2-基）-乙基]-哌嗪三氟乙酸鹽反應 以得到外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界 流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在 100巴下，以二氧化碳中之 35%甲醇溶離）使對映異構體分離。LR-MS: 765.0 [(M+H)+] 實例25 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-l-[4-(2-側氧 基-2-吡咯啶-1-基-乙基）-哌嗪_丨_羰基]-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基）-2-甲基-丙腈
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2-[4-(氰基-二甲基-甲基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與2-哌 嗓-1-基-1-°比洛咬-1-基-乙嗣（Aldrich)反應以得到外消旋混 116338.doc •66- 1326681 合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法
(Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之20。/〇曱醇溶離） 使對映異構體分離。LR-MS: 729.4 [(M+H)+] 實例26 2-{4-[(4S，5R)-l-[4-(l -乙醯基-哌啶-4-基）-哌嗪-1-羰基]_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}·2-甲基-丙腈
將Ν-第二丁 氧基幾基_0底嗪（I·% g，1〇 mmol，Lancaster)、 • Ν'第基甲氧基羰基-4-側氧基-哌啶（3.21 g，l〇 mmol， Aldrich)與異丙醇鈦（IV)(3.72mL，Aldrich)組合，且將混合 物在室溫下授拌1小時。接著添加乙醇（丨〇 mL)隨後添加氰 基卿氫化鈉（0.47 g，7.48 mmol，Aldrich)，且將混合物隔夜 攪拌。添加水（2 mL)且過濾混合物。將固體以乙醇洗滌且 將濾液組合《在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析法（ISC〇 機，矽膠，以在己烷中之20〇/〇乙酸乙酯在3〇分鐘期間溶離） 純化殘餘物以得到白色泡沫狀之4_(1•第基甲氧基羰基-哌 116338.doc -67· 1326681 啶_1_基）-哌嗪-1-曱酸第三丁酯（1.02 g)。 將4-(1-苐基甲氧基羰基-哌啶_4_基）-哌嗪-1-曱酸第三丁 酯（0.3 g，0_61 mmol)與二氣甲烷中之20%哌啶一起攪拌40 分鐘。將混合物濃縮至乾燥以得到4-哌啶-4-基-哌嗪-1·甲 酸第三丁酯》接著將其溶解於四氫呋喃（5 mL)中，且分別添 加二乙胺（308 mg，3.05 mmol)及乙酸肝（86 mg，0.9 mmol)。 將反應混合物攪拌2小時後，添加水及乙酸乙酯。將層分 離，且以乙酸乙酯萃取水層。將組合有機萃取物經無水硫 ® 酸鈉乾燥。濾出固體，且濃縮濾液以得到4-(1-乙醯基-哌 咬-4-基）-哌嗪-1-甲酸第三丁酯。將其溶解於二氣甲烷（7 mL)中’以冰浴冷卻且添加三氟乙酸。將反應混合物攪拌 30分鐘’且移除溶劑。以乙醚濕磨殘餘物且移除溶劑以得 到淺黃色泡沫狀之1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-丨·基）_乙酮三氟乙 酸鹽（151 mg，76%)。LR-MS: 212 [(M+H)+] 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 • (4S*，5R*)-1,5•雙_(4•氯-苯基）·2-[4-(氰基-二曱基·甲基）·2·
乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫·咪唑_丨·羰基氣與丨_(4_ 0底嗓-1 -基-娘咬_ 1 _基）_乙酮三氟乙酸鹽反應以得到外消旋 混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 25 cm，35 C在100巴下，以二氧化碳中之35¾甲醇溶離） 使對映異構體分離。LR-MS: 743.4 實例27 116338.doc -68- < £ ) 1 (4 {(4S，5R)-4,5 -雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二甲基-甲 iJ2668l 基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5_二氫-咪唑-1-羰基}-哌 。秦-1_基）-旅唆-1-甲酸異丙基酿胺
將異氛酸異丙酯添加至4-°底咬-4-基-略嗓-1-甲酸第三丁 唣（108 mg, 〇.4 mmo1 ’實例27)於二氯甲烷（2 mL)中之溶液 中。將混合物攪拌1小時且以水中止。在以水及二氯曱烷 進行水性處理後，將有機層經無水硫酸鎂乾燥。濾出固 體’且濃縮濾液以得到黏性油狀之4-(1 -異丙基胺曱醯基-呢啶·4·基）_哌嗪-1-曱酸第三丁酯。
以與實例27中所述之方 4-(1-異丙基胺甲醯基-略咬_4·基）_痕唤-丨_曱酸第三丁酯以 知到黃色固體狀之4-哌嗪_1_基_哌啶·丨_羧酸異丙基醯胺三 氟乙酸鹽。LR-MS: 255 [(M+H)+] t與實例5中所述之方法類似之方式使外消旋 乙美^4,5-雙_(4-氣-苯基）-2-[4-(氰基-二甲基-曱基）_2- 土笨基]_4,5_二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與4-哌 嗓-1-基-痕 ^-甲酸異丙基醯胺三氟乙酸鹽反應以得到外 消旋混合物形+ 式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析 116338.doc -69- 法（66巧61>1118匕111]161^1^111以-0^11111，0丑1。61(：以以1?已1<：00- H 3x25 cm，35 °C在100巴下’以二氧化碳中之30%甲醇溶 離）使對映異構體分離。LR-MS: 786.0 [(M+H)+] 實例28 2-乙氧基-4-(吡咯啶-1-磺醯基）-苯甲酸甲酯
將2-乙氧基-4-硫醇-苯甲酸（1.6 g，8.08 mmol，根據 Robertson，D.等人 ’ J· Med· Chem. 1985，28，717-727製備） 溶解於甲醇（80 mL)中且冷卻至〇°C。緩慢添加亞硫醯基氯 (1.2 mL，16.2 mmol)»使反應混合物緩慢升溫至室溫且隔 夜攪拌。蒸發溶劑得到黃色油狀之硫化甲酯與二硫化甲酯 之混合物（1.9 g，100%)，其不經進一步純化即可使用。將 此粗硫化/二硫化酯溶解於乙酸中且冷卻至〇 °C。將少量甲 苯添加至反應混合物中以防止反應混合物冷凍。將氣氣 (Ch)鼓入反應混合物中直至薄層層析法（己烷中之50〇/〇乙酸 乙醋）表明起始物質已耗盡。將氬氣（Ar)鼓入反應混合物中 以移除過量氣》將反應混合物在真空中濃縮至乾燥以得到 疋里產率之4 -氯續酿基-2-乙氧基-苯甲酸曱醋。將其溶解 於無水二氯甲烷（50 mL)中且冷卻至〇。〇。添加三乙胺（8.5 niL，62 mmol)及吡咯啶（2.7 mL，32.3 mmol)。使反應混合 物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物 以水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法 116338.doc -70· 1326681 (40 g矽膠，以己烷中之15-30%乙酸乙酯溶離）純化粗殘餘 物得到2-乙氧基-4-(吡咯啶·ι_確醯基）_苯甲酸曱酯。 C14H2〇N05 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(Μ+Η)+] 314.1057, 實驗值314.1056。 實例29 4-第三丁基胺磺醯基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯
K 以與實例29中所述之方法類似之方式，使4-氯磺醯基_2_ 乙氧基-苯甲酸曱酯與第三丁胺反應以得到4-第三丁基胺項 醯基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯》 實例30 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2·乙氧基·4-(吼咯 咬-1-續酿基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氮-111-11米唾
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3-丁二胺與2-乙氧基_4-(吡 咯啶-1-磺醯基）-苯曱酸甲酯反應以得到標題化合物。 C29H32N303SC12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 116338.doc -71 · 1326681 572.1536，實驗值 572.1534。 實例31 外消旋（4S*，5R*)-4-[(4,5-雙-(4-氯·苯基）-4,5-二甲基 _4,5 氫-1H-咪唑-2-基]第三丁基-3-乙氧基-笨磺醯胺
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基紹存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）·2,3-丁二胺與4_第三丁基胺 磺醯基-2-乙氧基·苯甲酸甲酯反應以得到襟題化合物。 C29H34N303SC12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(μ+η)+] 574.1693，實驗值 574.1589。 實例32
外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4_氯-苯基）-2-[2-乙氧基_4_(吧洛 咬-1 -峡酿基）_本基]_ 4，5 -二甲基-4，5 -二氮-啼唾_ 1 _幾基氣
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯·苯基）-2-[2-乙氧基·4-(吡 洛咬-1-績酿基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1Η-咪咕（實例 3 1)與碳醯氯反應以得到標題化合物。 116338.doc -72· 1326681 實例33 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基胺磺醯基_2乙氧基苯基）_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫_咪唑丨羰基氯
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-4-[(4,5-雙·(4_ 氯-苯基）_4,5_二曱基 _45 二氫-1Η-咪唑-2-基]-Ν·第三丁基_3·乙氧基苯磺醯胺（實例 32)與碳酿氣反應以得到標題化合物。 實例34 {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2·[2_乙氧基_4 (ti比咯咬小續 酿基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5_二氫+坐小基}[4(3•甲烧續 酿基-丙基）-旅唤-卜基]-曱酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5r*m，5-雙-(4、氣·笨基）·2_[2_乙氧基钟比咯咬卜續 醯基）·苯基]-4,5-二甲基_4,5_二氫_咪唑_丨羰基氯與卜•甲 烷磺醯基·丙基）-哌嗪二氫氣酸鹽（如F〇t〇uhi，N等人，w〇 116338.doc •73- 1326681 2005 110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式之標 題化合物.。接著藉由超臨界流體廣析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35。〇在 100 巴下，以二氧化碳t之25%甲醇溶離）使對映異構體分離。 C38H47N605S2C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 804.2418，實驗值 804.2413。 實例35 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(吡咯啶-1_磺醯基）-苯基]-4,5-二〒基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌嗪-1-基）-乙醯胺 l· Γ 2 c c Η
0 o=s-=o 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2·[2-乙氧基-4-(吡咯啶-1-磺 酿基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與2-哌嗪-1·基-乙醯胺二氫氣酸鹽（Matrix Scientific)反應以得到外消 旋混合物形式之標題化合物^接著藉由超臨界流體層析法 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之25%之1:1乙醇 /乙腈溶離）使對映異構體分離。 C36H42N6〇5sci2 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 116338.doc ·74· 1326681 741.2387，實驗值 741.2379。 實例36 2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(°比咯啶-1-績醯基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氛-味唾-1-幾基}-°底。秦_ 1-基）-1-吡咯啶-1-基-乙_
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(吡咯啶-卜磺 醯基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與2_哌嗪― 1 -基 1 -吡咯啶-1 -基-乙酮（Aldrich)反應以得到外消旋混合 物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5 °C在100巴下，以二氧化碳中之3 〇%之1:1乙醇/乙腈 溶離）使對映異構體分離。C4〇H48N605SC12之HR-MS (ES， m/z)計算值[(M+H)+] 795.2857，實驗值 795.2851。 實例37 N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2·乙氧基-4十比咯 啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1·羰基}-哌 嘻-1-基）-乙基]-甲燒確酿胺 116338.doc •75- 1326681
(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(吡咯啶-1-磺 | 醢基）-苯基]•4,5-二甲基-4,5-二氫-'1米嗤-1-幾基氣與]^-(2-派 嗪-1-基-乙基）-甲烷磺醯胺二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等 人，WO 2005 110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物 形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%甲醇溶離）使對 映異構體分離。C37H46N606S2C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算 值[(M+H)+] 805.2370，實驗值 805.2372。 • 實例38 >1-[2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(«比咯 啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫·咪唑-1-羰基}-哌 嗓-1-基）-乙基]-乙酿胺 116338.doc •76·
1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_[2_乙氧基_4_(吡咯啶丨―磺 醯基）-笨基]-4,5-二甲基·4,5-二氫·咪唑_丨_羰基氯與N-(2-哌 嗓-1-基-乙基）-乙酿胺二氫氣酸鹽（如Fotouhi, N.等人，W0 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式之 標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在100巴下，以二氧化碳中之25%甲醇溶離）使對 映異構體分離。C38H46N605SC12之HR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 769.2700，實驗值 769.2697。 實例39 {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基_4_(吡咯啶-1-磺 醯基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基}_[4-(2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-甲酮
116338.doc -77- 1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2_乙氧基-4·(»比咯啶]•續 醯基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5·二氫-咪唑-ΐ_羰基氯與2哌嗪_ 1 -基-乙醇（Chemical Dynamics)反應以得到外消旋混合物形 式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35°C在100巴下，以二氧化碳中之30%甲醇溶離）使對 映異構體分離。C36H43N505SC12之HR-MS (ES，m/z)計算值 • [(M+H)+] 728.2435，實驗值 728.2431。 實例40 4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-N-第三 丁基-3-乙氧基-苯磺醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基胺磺醯基-2-乙氧基-苯基）·4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與ι_(3-甲 烷磺醯基-丙基）-哌嗪二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式之 • 78· 116338.doc 1326681 標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%甲醇溶離）使對 映異構體分離。C38H49N506S2C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算 值[(M+H)+] 806.2574，實驗值 806.2579 ° 實例41 2-{4-[(48,51〇-2-(4-第三丁基胺磺醯基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙_(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-°米唾-1_幾基]-0辰嗓-1-基}-乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 • (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基胺磺醯基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙_ (4 -亂-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-味嗤-1-幾基氯與2-派嗓_ 1-基-乙酿胺二氫氯酸鹽（Matrix Scientific)反應以得到外消 旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%曱醇溶離） 使對映異構體分離。C36H44N605SC12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 743.2544，實驗值 743.2538。 實例42 (£ ) 116338.doc -79- 5·第二丁基胺續酿基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯
將4-氯水揚酸（15 g，Aldrich, 87.5 mmol)及碘代乙烷（35.7 g，230 mmol)溶解於二甲基甲醌胺（4〇〇 mL)中且在良好的 樂式攪拌下將溶液冷卻至0°C (丙鲖-冰浴）。分兩份添加氫 化鈉（10_5 g，Aldrich，50%於油中，220 mmol)。10分鐘後 移除冷卻且使反應緩慢升溫至3(rc，在該點使加熱上升至 50-60°C歷時2小時。使反應冷卻且將其傾入冰水中且萃取 至二氣曱烷（3x5 00 mL)中。將有機層以水（2x500 mL)洗 滌，以鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥以得到4氣_ 2-乙氧基苯曱酸乙酯。 將4-氯-2-乙氧基苯甲酸乙酯（〜18 g)懸浮於乙醇（5〇〇 mL) 中。將此懸浮液以氫氧化鉀（2〇〇 mL，2 Μ溶液）處理且使其 回流1小時。使反應冷卻且將其傾入冷的氫氣酸水溶液 (300 mL，3 Μ溶液）中且萃取至二氯曱烷（3x5〇〇 mL)中。將 二氯甲烷以水（500 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥 以得到固體狀之4-氣-2-乙氧基-苯甲酸。 在〇-10°C下在攪拌下分數份將4-氯-2-乙氧基苯甲酸（9.4 g，47 mmol)添加至冷的氯磺酸（55 mL，Aldrich)中，且將所 得溶液在〜60°C下加熱2小時。將所得深色溶液傾入冰（8〇〇 116338.doc • 80 · g)中’且接著添加500 mL二氯曱烷。在攪拌i5分鐘後，將 層分離且以200 mL二氯甲烷萃取水層。繼而將有機層以鹽 水洗條，組合，經硫酸鎂乾燥，過遽，且在室溫下濃縮。 自醚/己烷結晶得到3_4 g 4-氯-5-氣磺醯基-2-乙氧基苯甲 酸。 將4-氯-6-氯磺醯基-2-乙氧基苯甲酸（1.〇 g，3.34 mmol)及 第三丁胺（2.0 mL)於20 mL四氫呋喃中之溶液回流4小時且 濃縮。將水中之殘餘物酸化且以醚萃取，將萃取物以水、 鹽水洗條，經硫酸鎂乾燥，過滤且蒸發。自驗/己烧沉澱 提供0.8 g粗5-第三丁基胺磺醯基-4-氯乙氧基苯甲酸。 在室溫下以重氮甲烧（15 mL，~2-3 Μ於越中，自N-甲 基-Ν·亞硝基-對曱苯磺醯胺製備，Aldrich)處理1〇 mL四氫 呋喃中之5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸（0.8 g， 24 mmol)且攪拌0.5小時。濃縮混合物，且藉由急驟層析法 (矽膠，以在己烷中之20%乙酸乙酯溶離）純化殘餘物以得 到0.45 g固體狀之5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基苯甲 酸甲酯。 實例43 外消旋（48*，5尺*)-5-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-基]-N-第三丁基-2-氯-4-乙氧基苯磺醯胺
116338.doc -81 - 1326681 以與實例2令所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3-丁二胺（實例1)與5-第三 丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯（實例43)反應以得 到標題化合物。C29H33N303SC13之HR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 608.1303，實驗值 608.1300。 實例44 外消旋（4S*，5R*)-2-(5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基苯 基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-1-羰基氯
以與實例3中所述之方法類似之方式’在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-5-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-N-第三丁基-2-氣-4-乙氧基苯-磺醯胺 (實例44)與碳醯氯反應以得到標題化合物。 實例45 5-{(48,511)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-1-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}->1-第三 丁基-2-氯-4-乙氧基-苯磺醯胺 < 1 > 116338.doc -82- 1326681
Ο 以與實例5中所述之方法類似之方式，以1-(3-甲烷磺酿 基-丙基）-哌嗪二氫氣酸鹽（110 mg，0.39 mmol，如Fotouhi， N.等人’ W Ο 2005110996中所述製備）處理二氣甲烷（l〇 mL)中之外消旋（4S*，5R*)-2-(5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫·咪 唾-1-幾基氣（260 mg，0.39 mmol，實例45)及三乙胺（350 mg，3 _34 mmol)以得到外消旋混合物形式之標題化合物。 接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以 二氧化碳中之30%甲醇溶離）使對映異構體分離。 C38H49N506S2C13 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 840.2185，實驗值 840.2179。 實例46 5-{(43,51〇-4,5-雙-(4-氯苯基）-1-[4-(2-甲烷磺醯胺基乙基） 哌嗪-1-羰基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-咪唑-2-基}-：^-第三 丁基-2-氯-4-已氧基苯磺醯胺 116338.doc -83-
1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S'5R*)-2-(5-第三丁基胺磺醯基_4_氯-2-乙氧基-苯基）-4,5_雙-(4-氯-苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_咪唑_i_羰基氣（實 例45)與N-(2-哌嗪+基乙基）_曱烷磺醯胺二氫氣酸鹽（如 Fotouhi，N.等人，w〇 2〇〇511〇996中所述製備）反應以得到 外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層 析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35°C在100巴下，以二氧化碳中之35〇/〇曱 醇溶離）使對映異構體分離^ C37H48N6〇6S2Cl3之HR MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 841.2137，實驗值 841 2129。 實例47 N-{(4S，5R)-(2_{4_[2-(5-第三丁基胺磺醯基氯_2乙氧基 苯基）-4,5 -雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5 -二氫味嗤_丨·幾 基]-哌嗪-l-基}乙基）乙醯胺 116338.doc -84- (£ ) 1326681
尸。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(5-第三丁基胺磺醯基-4_氣乙氧基苯臭） 4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_丨_羰基氣（實 例45)與N-(2-哌嗪小基乙基）_乙醯胺二氫氯酸鹽（如 Fotouhi，N.等人，W0 2〇〇511〇996中所述製備）反應以得到 外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層 析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35°C在100巴下’以二氧化碳中之25%甲 醇溶離）使對映異構體分離。C37H48N605SC13之HR-MS (ES， m/z)計算值[(M+H)+] 805.2460，實驗值 805.2467。 實例48 5-{(48,5尺)-4,5-雙_(4-氯苯基）-1-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-羰 基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}->^-第三丁基-2-氣-4-乙氧基苯磺醯胺
116338.doc 85- 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S'5R*)-2-(5-第三丁基胺磺醯基_4_氯-2-乙氧基·苯基）_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）·4,5-二甲基-4,5-二氫，咪唑-1-羰基氯（實 例45)與2-n底嗪-1·基-乙醇（chemical Dynamics)反應以得到 外清旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層 析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 3 5°C在100巴下，以二氧化碳中之25%甲 醇溶離）使對映異構體分離❶C36H45N505SC13之HR-MS (ES， m/z)計算值[(m+H)+] 764.2202，實驗值 764.2198。 實例49 5-{(45,51〇-4,5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二曱基-1-[4-(2_側氧基- 比洛淀-1-基-乙基）·哌嗪·〗_羰基]_4,5_二氫_1H_咪唑_2_ 基}->1-第三丁基_2_氣-4-乙氧基苯磺醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*’5R*)-2-(5-第三丁基胺磺醯基_4•氣·2·乙氧基-苯基）_ 4,5-雙-(4-氣-苯基）·4,5_二曱基_4,5_二氫_咪唑-卜羰基氣（實 例45)與2-旅°秦1 ·基_ι_η比洛咬]_基_乙酮（Aldrich)反應以得 到外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體 層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak 116338.doc -86 - 1326681
OJ-H3x25 cm’ 35C在100巴下’以二氧化碳中之15%甲醇 溶離）使對映異構體分離。C40H50N6O5SCI3之HR-MS (ES m/z)計算值[(M+H)+] 831.2624，實驗值 831.2625。 實例50 2-{4-[(4S，5R)-2-(5-第三丁基胺橫酿基_4-氯-2-乙氧基苯 基）-4,5 -雙-(4-氯苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫咪唾_ι_幾基]· 略°秦-1 -基} ·乙酿胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基-苯基）_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1·羰基氯（實 例45)與2-a底。秦-1 -基-乙龜胺二氫氯酸鹽（Matrix Scientific) 反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超 臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel
ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在 100巴下，以二氧化碳中 之25%之1:1乙腈/乙醇溶離）使對映異構體分離。 C36H44N605SC13 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 777.2154，實驗值 777.2146。 實例51 (S)-4-[(4S，5R)-2-(5-第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧基苯 116338.doc -87- < £ > 1326681 基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基- 4,5-二氫咪峻-1-幾基]-1-曱基哌嗪-2-曱酸曱酯
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4 S*，5 R* )-2-(5 -第三丁基胺續酿基-心氯-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯（實 例45)與（S)-1-甲基-哌嗪-2-曱酸甲酯反應以得到外消旋混 合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之25%甲醇溶離） 使對映異構體分離。C37H45N506SC13之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 792.2151，實驗值 792.2148 » 實例52 外消旋（4S*，5R*)-2-[4-氣-2-乙氧基-5-(吡咯啶-1·磺醯基）苯 基]_4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唾
116338.doc -88 - 1326681 以與實例2中所述之方法類似之方式，在三曱基銘存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3-丁二胺（實例1)與4-氯-2-乙氧基-5-(吡咯啶-1-磺醯基）苯甲酸曱酯（以與實例43中所 述類似之方式製備）反應以得到標題化合物。 C29H33N303SC13 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(m+H)+] 608.1303 > 實驗值 608.1300。 實例53 外消旋（4S*，5R*)-[-2-[4-氣-2-乙氧基-5-(吡咯啶-1-磺醯基） 苯基]-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑-l_幾基氣
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)I[4-氯_2-乙氧基·5·(吼咯嘴續醯基） 苯基]-4,5-雙-(4·氣苯基）_4,5二甲基_45_二氣_ιη味唆（實 例53)與碳醯氯反應以得到標題化合物。 實例54 {( ，5R)2 [4-氯-2-乙氧基_5_(0比哈咬續酿基）苯基]_ 4,5-雙-(4-氯-苯基)_4,5_二甲基_4 5二氫咪唑小基卜[4_。_ 甲烷磺醯基丙基）_哌嗪_丨基]甲酮 116338.doc •89- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-[4-氣-2-乙氧基-5-(°比咯啶-1-磺醯基）-苯基]- 4,5-雙-(4-氯-苯基）_4,5_二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯（實 例54)與1-(3·曱烷磺醢基-丙基）-哌嗪二氫氯酸鹽（如 %
Fotouhi，N.等人，WO 2〇〇511〇996中所述製備）反應以得到 外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層 析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在100巴下，以二氧化碳中之35%甲
醇溶離）使對映異構體分離。C38H47N506S2Cl3之HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+H)+] 838.2028，實驗值 838.2025 » 實例55 2_乙氧基-4-〒氧基·5_(吡咯啶•磺醯基）苯甲酸甲酯
° 將4-甲氧基水揚酸（1() g，59 3·2 g，150 mmol，Aldrieh)溶解於二 g，59 (23.2 g, 中且在良好的槳式攪拌下將溶 mmol, Aldrich)及蛾代乙烧 解於二甲基甲酿胺（300 mL) 液冷卻至0°C (冰浴）。分兩份 116338.doc •90, 1326681 添加氫化鈉（6·2 g，130 mmol, 50%於礦物油中，Aldrich)。 10分鐘後移除冰浴，且使反應緩慢升溫至30〇c，在該點應 用加熱使溫度上升至5 〇-60°C。2小時後，使反應冷卻且將 其傾入冰水中且萃取至二氣曱烷（2x5〇〇 mL)中。將有機層 以水（2x500 mL)、鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。濾出固 體，且將濾液蒸發至乾燥以得到2_乙氧基_4_曱氧基苯甲酸 乙酯。 將2-乙氧基-4-甲氧基苯曱酸乙酯（13 g，58 mm〇1)懸浮於 乙醇（150 «11〇中。將此懸浮液以氫氧化鉀（4〇 mL，〜4 M)處 理且使其回流1小時。使反應冷卻且將其傾入冷的氫氯酸 水溶液（300 mL，2 M)中且萃取至二氯甲烷（3χ2〇〇瓜“中。 將有機層以鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。濾出固體，且 將濾液蒸發至乾燥以得到2-乙氧基_4-甲氧基苯甲酸（9 5 g，白色固體）。 在-3至〇°C(冰-丙酮浴）下經15分鐘在授摔 乙
心曱氧基苯甲酸（9.5 g，48.5—逐份添加至冷的乙氣^酸 (60 mL，Aldrich)中且使其緩慢升溫至室溫且加熱至6〇_ 65°C歷時40分鐘。將所得深色溶液在攪拌下小心傾入過量 的冰中且接著添加500 mL二氣甲烷。攪拌15分鐘後，將層 分離且以二氯甲烷（3X250 mL)萃取水層。將有機層以鹽水 洗務且經無水硫舰㈣。攄出固體，且將隸蒸發至較 低體積。將其以醚/己烷濕磨且過濾以得到無色固體狀之 氯磺醯基-2-乙氧基-4·甲氧基苯甲酸（13 4 g，94%卜 將5-氯磺醯基-2-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸（13 g，44 116338.doc -91- 1326681 於四氫咬喃中之溶液冷卻至rc且以醚溶液中之過量重氮 甲烷（自N-甲基-N-亞硝基·對甲苯磺醯胺製備，八丨心沁…處 理且攪拌10分鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑及過量重氮甲 烷。將所得殘餘物溶解於二氣甲烷中且經矽膠塞過濾且蒸 發。將固體以醚/己烷濕磨以得到13 g無色固體狀之5_氣續 酿基·2·乙氧基-4 -甲氧基-苯甲酸甲g旨。 以與實例33中所述之方法類似之方式，使5_氣磺醯基_2_ 乙氧基-4-曱氧基·苯甲酸甲酯與吡咯啶反應以得到標題化 合物。 實例56 外消旋（48*，5尺*)-4,5-雙-(4-氯苯基）_2-[2-乙氧基-4-甲氧基- 5-(0比嘻咬-1-磺醯基）苯基]_4,5_二曱基_4,5_二氫-1H-咪唑
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三曱基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3-丁二胺與2-乙氧基-4-甲 氧基-5-(吡咯啶-1 -磺醯基）笨甲酸甲酯反應以得到標題化合 物。LR-MS: 602 (M+H)+。 實例57 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4_氯苯基乙氧基-4·甲氧 基-5-("出洛咬-1-續酿基）-苯基]_4,5-二甲基-4,5-二氫啼唾-l- 羰基氣 -92· 116338.doc 1326681
Ο 以與實例3中所述之方法類似之太 式’在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯笨基、 基- 5- (°比洛咬-1-續醯基）苯基]-4 唑與碳醯氯反應以得到標題化合物 實例58 个黾）-2-[2-乙氧基-4-甲氧 甲基·4,5·二氫-1H_咪 {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-乙羞 | 乳基-4-曱氧基_5·(吡咯 啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基-45 -每 —氫咪唑·i•基}·[4·(3· 曱烷磺醯基丙基）-哌嗪-1-基]甲_
以與實例5中所述之方法類似 1乂之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣笨基）-2-[2-乙氫 | 氣基-4-甲氧基-5-(吡 洛啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基& ,, 一虱咪唑-1-羰基氣 ^ ♦甲烧項酿基-丙基）-娘嗪二氫氯酸鹽（如〜喊N 等人，WQ屬11關中所述製備）反應以得料消旋混合 物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（以职 H6338.doc -93- 1326681
Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之30%甲醇溶離）使對 映異構體分離。C39H5〇N507S2C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算 值[(M+H)+] 834.2523，實驗值 834.2524 ° 實例59 4-氯-2-乙氧基-5-曱烷磺醯基-苯甲酸曱酯
根據 Imamura，S.等人（Bioorg· Med. Chem. 2005，13，397-4 16)所述之程序在70-75°C下以4-氯-5·氯磺醯基-2-乙氧基-苯甲酸（6.2 g，21 mmol，實例43)逐份處理石炭酸氫納（5.0 g， 60 mmol)及亞硫酸鈉（2.4 g, 19 mmol)於水（25 mL)中之溶 液。在75°C下1小時後，分三份小心添加氯乙酸（3.0 g，32 mmol)，接著添加氫氧化納水溶液（1.28 g，32 mmo 1/4 mL φ 水）且在100°C下攪拌16小時。使其冷卻且將其傾入2Ν氫氯 酸（100 mL)中且以乙酸乙酯（2x)萃取。將有機萃取物以鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在室溫下濃縮至較低體 積。將其以醚濕磨且過濾以得到無色固體狀之4-氯-2-乙氧 基-5-曱烷磺醯基-苯甲酸曱酯（5.2 g，89%)。 將4-氯-2-乙氧基-5-曱烷磺醯基苯曱酸（2.5 g，9_0 mmol) 於四氫呋喃中之溶液冷卻至5°C且以醚溶液中之過量重氮 曱烷（自N-甲基-N-亞硝基-對曱苯磺醯胺製備，Aldrich)處 116338.doc -94- 攪拌10刀鐘。藉由旋轉蒸發移除溶劑及過量重氮曱 说。將所得殘餘物溶解於二氯曱院中且經㈣塞過遽且蒸 發將固體以趟/己院濕磨以得到4_氣-2-乙氧基甲院項 酿基本甲酸甲酯（2.1 g，無色固體” 實例60 外消旋（4S*，5R*)冬(4_氯·2_乙氧基_5甲㈣龜基苯基）45_ 雙-(4-氯本基）4,5-二甲基·4,5·二氫_ih-味吐
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3-丁二胺與4-氣-2-乙氧基-5-甲烧確酿基-苯甲酸曱S旨反應以得到標題化合物。 C26H26N2〇3SCl3 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 551.0724，實驗值 551.0721。 # 實例61 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-氣-2-乙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5_二甲基-4,5_二氫-咪唑-1-羰基氯
以斑實例3中所述之方法類似之方式’在二乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-2_(4_氣乙氧基-5-甲烧續醯基-苯基）- -95· 116338.doc 1326681 4,5-雙-(4-氯_贫装、 -I丞）-4,5-二甲基_4 5·二氫·1H_咪唑與碳醯氯 反應以得到標題化合物。 實例62 [(4S,5R)'2-r4 ^ ο τ» 、_虱_2_乙氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）-4,5-雙-(4-氯本基）-4,5 -二甲其 T丞M，5-二氫咪唑基]-[4-(3-甲烷磺醯基 丙基）_°底嗪-1-基]甲綱
6K 以與實例5中所述之方法類似之方式，使2_(4_氯_2_乙氧 基-5-甲烷磺醯基苯基）_4,5_雙_(4•氯苯基）4,5二甲基4 5· 二氫咪唑-1-羰基氯與1-(3_甲烷磺醯基-丙基）_哌嗪二氫氣 酸鹽（如Fotouhi，Ν.等人，W0 2005110996中所述製備）反 # 應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨 界流體層析法（Berger Instrument Multi_Gram n，以⑹
ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在 100巴下，以二氧化碳中 之30%之1:1乙醇/乙腈溶離）使對映異構體分離。 C35H42N4O6S2CI3 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+jj)+] 783.1606，實驗值 783.1596。 實例63 2_乙氧基-5-(吡咯啶-1-磺醯基）苯曱酸乙酯 116338.doc -96· 1326681
以吡咯啶（1.5 g，21 mmol)處理5-氯磺醯基_2-羥基苯甲酸 (0.52 g，2.0 mmol，Matrix Scientific)於四氫 〇夫嗔（1〇 mL)中 之溶液且使其回流2小時。使其冷卻且將其傾入稀氫氣酸 水溶液中且萃取至二氣甲烧（2x50 mL)中。將組合萃取物 以鹽水洗務’經硫酸錯乾燥’過濾、，且濃縮以得到固體。 • 將其以鰱濕磨以得到固體狀之2-羥基-5-(吡咯啶-1-績醯基） 苯甲酸。接著以與實例33中所述之方法類似之方式將其轉 化為2 -乙氧基-5 - (11比略·咬-1 -續酿基）苯曱酸乙醋。 實例64 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-乙氧基_5_(吡0各 咬-1-項酿基）苯基]-4,5-二甲基- 4,5 -二氮-1H-味嗤
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三曱基紹存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3-丁二胺與2-乙氧基 咯啶-1-磺醯基）苯甲酸乙酯反應以得到標題化合物。 實例65 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）·2-[2-乙氧基_5_(n比咯 咬-1-續酿基）苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫味吐-1·幾基氣 116338.doc •97- 1326681
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯苯基）_2·[2_乙氧基_5_(〇比 咯啶-1-磺醯基）苯基]-4,5-二甲基·4,5_二氫·1Η_咪唑與碳醯 氯反應以得到標題化合物。 φ 實例66 {㈣叫-以-雙-…氣苯基”仆乙氧基-外比咯咬卜續醯 基）苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑烷磺醯 基丙基）-0底嗓-1-基]甲嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4·氯-苯基）_2_[2·乙氧基_5_(吡咯啶丨磺 酿基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫·咪唑d-羰基氣與1_(3_甲 烷磺醯基-丙基）-哌嗪二氫氯酸鹽（如F〇t〇uhi，N等人，w〇 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式之 標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Bergei_ 116338.doc •98· 1326681
Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%曱醇溶離）使對 映異構體分離。C38H48N506S2C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算 值[(M+H)+] 804.2418，實驗值 804 2413。 實例67 4 -氰基-2-乙氧基苯甲酸甲醋
將2-乙氧基-4-硝基苯曱酸（20 g，94 mmol，Aldrich)懸浮 於乙醇（170 mL)中且與氯化銨飽和水溶液（100瓜乙）組合。 隨著將其快速攪拌，逐份添加鐵粉（13.3 g，239 mmol)。將 溫度升至80°C歷時1小時。將已冷卻之懸浮液經矽藻土過 濾、’且將濾餅以一亂甲院（15 0 mL)洗蘇。將滤液以二氯甲 烧稀釋且以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發^將棕 # 色固體以二氯甲烷濕磨且過濾以得到15 g 4-胺基-2-乙氧基 苯甲酸（88%)。 在冰浴冷卻下將4·胺基-2-乙氧基苯甲酸（2〇 g, 11〇 mmol)於2 N氫氯酸（200 mL)中之懸浮液充分檀拌。將22 mL水中之亞硝酸鈉（7.68 g，111 mmol)添加至其中。授掉5 分鐘後’添加固體碳酸納將pH調節至9-10。在0 — 5下單 獨將200 mL水中之氣化銅（14.2 g，143 mmol)緩慢添加至氣 化鈉（18_28 g，371 mmol)於200 mL水中之溶液中且攪拌2小 116338.doc •99- < s > 1326681 時。將冷的亞硝酸鹽溶液緩慢添加至氰化物溶液中且在〇_ 5C下攪拌15分鐘，接著在25<t下攪拌2小時。將其過濾且 以濃氫氯酸將水溶液？1^值調節至2。將其以乙酸乙酯（4 L) 萃取β將有機萃取物以鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥。濾 出固體’且濃縮滤液以得到19 g粗4·氰基-2-乙氧基苯甲 將粗4-氰基-2-乙氧基苯甲酸（19 g)溶解於苯（446 mL)與 甲醇（111 mL)之混合物中。在〇。匚下緩慢添加（三甲基矽烷 基）重氮甲垸（76 mL, 2.0 Μ於醚中，Aldrich)且接著使其處 於室溫下。移除溶劑’且藉由急驟層析法（矽膠，以己烷 中之25。/〇乙酸乙酯溶離）純化殘餘物以得到固體狀之4_氰 基-2-乙氧基苯曱酸甲酯（15.5 g, 74%) » 實例68 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫-1H_咪唑-2-基]-3·乙氧基-苯甲腈
將三甲基鋁（0.7 mL，0.14 mmol, 2.0 Μ於甲苯中， Aldrich)添加至無水甲苯（6 mL)中。在0°C下，經1〇分鐘添 加甲苯（7 mL)中之内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-丁 -2,3-二胺 (0.28 g，0.091 mmol)。使其升溫至室溫歷時1小時。添加 懸浮於甲苯（6 mL)中之4-氰基-2-乙氧基苯甲酸甲酯（0.34 g， 116338.doc -100. 1326681 0.166 mmol)且使混合物升溫至回流歷時16小時◊使反應冷 卻且添加3 mL羅謝爾（Rochelle)鹽且授拌2小時。將反應以 乙酸乙S旨（20 mL)稀釋且攪拌1〇分鐘。將有機層分離，經 硫酸鎂乾燥’過濾且蒸發。藉由急驟層析法（矽膠，以2〇_ 50%乙酸乙酯/己烷溶離）純化殘餘物得到25〇 mg標題化合 物。 實例69 4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯苯基）-1-[4-(3-甲烷磺醯基丙基）_哌 嗓-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基 苯甲腈
0 將外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣·苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯甲腈（190 mg，0.31 mmol)於二氣甲烷中之溶液冷卻至〇°C且以碳醯氯（2.5 mL， 0,47 mmol, 1.9 Μ於甲苯中）及三乙胺（0.66 g，〇_65 mmol)處 理。1小時後，將相同量之碳醯氣及三乙胺饋入反應。在 0°C下額外1小時後，在冰水及二氯曱烷中處理反應。將有 機層經無水硫酸錢乾燥，過滤且蒸發以得到油狀物。將其 經短矽膠塞（以20%乙酸乙酯/己烷溶離）純化以得到外消旋 116338.doc -101 - < £ ； 1326681 ㈣”厌^-雙兴心氣-苯基^冬⑷氰基-之-乙氧基-苯基）-4’5-一甲基-4,5-二氫-味唾-1_叛基氯。 在〇°C下以卜（3-甲烷磺醯基丙基）哌嗪（o.ii g，0.39 mmol ’ 如Fotouhi，N.等人，w〇 2005110996中所述製備）處 理外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣·苯基）-2-(4-氰基-2-乙氧 基-本基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-味吐-卜幾基氯（~ 175 mg， 0.26 mmol)於二氣甲烷（1〇 mL)及三乙胺（0.35 g，3·34 mmol)中之溶液達〇·5小時。將反應以冷水洗滌，經無水硫 酸鎂乾燥’過濾且蒸發以得到固體。以醚濕磨且過濾得到 外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層 析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在100巴下，以二氧化破中之35%甲 醇溶離）使對映異構體分離。C35H4()N504SC12之HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 696.2173，實驗值 696.2167。 實例70 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙_(4_氯-苯 基）-4，5 -.一甲基-4，5 -二風-〇米〇坐-1 -基]-痕嗓-1 -基-甲綱
p 以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基- 116338.doc -102- 1326681 4,5-二氫-咪唑-i_羰基氣（實例4)與π底嗪（Aldrich)反應以得 到標題化合物。C34H41N402Cl2iHR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 607.2601，實驗值 607.2603。 實例71 ^{‘[(斗呂/^^^心第三丁基-之-乙氧基-苯基^五-雙-…氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪_1_基}•乙酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_氯-苯基）·4,5-二甲基- 4.5- 二氫-咪唑-1-羰基氯（實例4)與1-乙醢基-哌嗪（Aldrich) 反應以得到標題化合物。LR-MS: 649.2 [(M+H)+] φ 實例72 N-第三丁基_2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）- 4.5- 雙-(4_氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-D底 嗓-1 -基}-乙酿胺 116338.doc -103· 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基_ 4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣（實例4)與N-第三丁基-2-哌嗪-1· 基·乙醢胺（Enamine-BB)反應以得到標題化合物。 實例73 4 -漠-2 -乙氧基-苯甲酸乙酉旨 Br 將鈉（1.815 g，78·9 mmol，Aldrich)切成小塊且添加至己 • 醇（100 mL)中。在所有鈉塊溶解之後，將澄清溶液添加至 冷卻至0°C之4-溴-2-氟-苯甲酸乙酯（n g，52.6 mmol)於乙 醇（20 mL)中之溶液中。接著移除冰浴且將混合物在室溫 下攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物放 入水及20%乙酸乙酯-己烷中。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶 液、鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體，且在真 空中濃縮濾液。藉由急驟層析法（12〇 g石夕膠，以己烧中之 10-1 5%乙酸乙酯溶離）純化粗殘餘物得到白色固體狀之4· 溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯（11 〇2〇 g，7704)。 116338.doc •104- 1； S ) 1326681 實例74 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-溴-2-Γ 备 Λ — #、 乙氧基·笨基）-4,5-雙-(4_氯-苯 基）-4,5-一甲基-4,5-二氫-ifj-啼唾
將三甲基鋁於曱苯（5.33 mL 1 η a m V L，10·66 mmol)中之2 M溶液逐 滴添加至冷卻至(re之内消旋23·雙_(4•氯苯基）_23_ 丁二胺 (3 g ’實例1)於甲苯中之溶液中。添加之後將混合物在 〇°C下攪拌15分鐘，接著移除冰浴^ 3〇分鐘後，使混合物 升至8 0-1 〇〇 C歷時約3 0分鐘，隨後緩慢冷卻至室溫。在 室溫下，添加4-溴-2-乙氧基-苯甲酸乙酯（3 18 g，n料 mmol)於甲苯（1〇 mL)中之溶液，且將黃色反應混合物在回 流下加熱48小時。冷卻至室溫後，即添M羅謝爾溶液 (~20 mL)及乙酸乙酯（〜5〇 mL)。在室溫下將兩相混合物劇 烈攪拌3小時》將層分離且以乙酸乙酯（lxl〇〇 mL)萃取水 層》將組合有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（1 x2〇 mL)、鹽水 (1x20 mL)洗滌，經無水疏酸鈉乾燥。濾出固體且將濾液 濃縮至乾燥。藉由急驟層析法（120 g矽膠，以己烷中之5-10%、20%、40%，接著80%乙酸乙酯溶離）純化粗殘餘物 得到淺黃色泡沫狀之標題化合物（3.25 g，65%)。 C25H24N2OCl2Br 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 517.0444，實驗值 517.0443。 116338.doc -105· 1326681 實例75 外消旋（4S*，5R*)-2-(4_溴_2_乙氧基-笨基）_4,5_雙（4-氡_苯 基）·4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1_羰基氣
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-2_(4·溴_2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氡_ 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑與碳醯氯反應以得到 標題化合物。 實例76 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-笨基）_45_雙_(4_氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4_(3_曱烷磺醯基_丙 基）-0底°秦-1-基]-甲_
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙 116338.doc -106· 1326681
二甲基-4,5-二氫·咪唑-^羰基氯與ι_(3_甲烷磺醯基-丙基）_ 派嗪二氫氣酸鹽（如F〇t〇uhi，N等人，W〇 2005110996中所 述製備）反應以得到標題化合物。C36H4iN5〇4Cl2Br之HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+H)+] 756.1714，實驗值 756.1720。 實例77 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5- 二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基卜丙-2-醇
在-78°C下將外消旋（4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基 4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑（1.5 g， 2.894 mmol，實例74)於四氫〇夫味（5〇 mL)中之溶液逐滴添 加至正丁基鋰（11.6 mL，28.95 mmol，己烷中之2.5 Μ溶 液，Aldrich)於四氫呋喃（50 mL)中之溶液中。在_78。〇下將 棕色反應混合物攪拌15分鐘，接著逐滴添加丙酮（2.12 mL， 28.94 mmol)。添加結束時顏色變為黃色。在_78。〇下將反 應混合物攪拌30分鐘，接著以水中止。移除冰浴以使反應 升溫至室溫。將反應以水及乙酸乙酯處理。將有機層以鹽 水洗條且經無水硫酸納乾燥。濾出固體且濃縮滤液以得到 黃色殘餘物。藉由急驟層析法（120 g矽膠，以ι〇〇%乙酸乙 S旨、乙酸乙酯中之2-5%甲醇溶離）純化粗殘餘物以得到標 題化合物（702 mg, 49%)。C28H31N2〇2Cl22HR-MS (ES， 116338.doc -107- < £ ) 1326681 m/z)計算值[(M+H)+] 497.1757，實驗值 497.1758 » 亦獲得少量副產物’外消旋（4S*,5R*)-4,5_雙_(4_氣·苯 基）-2-(2-乙氧基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑（187 mg， 15%)。C25H25N2OCl2 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 439.1339，實驗值439.1339。 實例78 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥 基-1-曱基-乙基）-苯基]_4,5_二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋2-{4-[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}•丙-2-醇與碳醯氣 反應以付到標題化合物。 實例79 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-苯基）-4,5_二甲基·4,5·二氫-咪唑-1-羰基氯
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 116338.doc -108- 1326681 (4_ 氣-苯基）-2-(2- 乙氧基-苯基）-以得到標題化 使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙 4,5-二甲基·4,5_4_1Η，與料氣反應 合物。 實例80 [(4S，5RM，5-雙-(4_氯-苯基）么U-已氧基-苯基）·4,5·二甲 基-4’5-二氫_輕小基]例3·甲㈣醯基丙基）娘唤卜 基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_(2•乙氧基-苯基）_45_ 二曱 基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與1_(3_甲烷磺醯基·丙基）_哌嗪 二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製 備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉 由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II， Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100 巴下，以二氧 化碳中之25%之1:1乙醇/乙腈溶離）使對映異構體分離。 C34H41N404SC12 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 671.2220，實驗值 671.2218。 實例81 116338.doc -109- 1326681 2-{4-[(48’51〇-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_(2_乙氧基_苯基）_4,5_ 一甲基-4,5-—氳-咪唑-1-羰基]_0辰嗪_1_基卜乙醯胺
h2n 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_(2_ 乙氧基_苯基）_45_ 二曱 基-4,5-一氫-咪唑-1-羰基氯與2-β底嗪_丨_基_乙醯胺二氫氣酸 鹽（Matrix Scientific)反應以得到外消旋混合物形式之標題 化合物。接者藉由超臨界流體層析法（Bergei· Instrument
Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧化碳中之35%之1:1乙醇/乙腈溶離）使對 映異構體分離。C32H36N503C12之HR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 608.2190，實驗值 608.2190。 實例82 {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_[2-乙.氧基-4-(1-羥基-1-甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5·二氫-咪唑-卜基}-[4-(3-甲 烧項醯基-丙基）-略嗓-1-基]-甲酮 I16338.doc -110· 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲 _ 基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪吐-1-獄基氣與i_(3_ 甲烧績酿基-丙基）-0底唤二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人， W0 2005 110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式 之標題化合物《接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之35%之1:1乙醇/乙腈 溶離）使對映異構體分離。C37H47N4〇5SCl2之HR-MS (ES， m/z)計算值[(M+H)+] 729.2639，實驗值 729.2634。 • 實例83 2-(4-{(48,5尺)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-經基· 1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-啼唾-1_幾基}-〇底 嗪-1-基）-乙醯胺 116338.doc •111- f £ ：i 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_[2_乙氧基_4-(卜羥基-1-甲 φ 基-乙基苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與2-哌 °秦-1-基-乙酿胺二氫氣酸鹽（Matrix Scientific)反應以得到 外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層 析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在100巴下，以二氧化碳中之45%之 1:1乙醇/乙腈溶離）使對映異構體分離。c35h42n5o4ci2之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+H)+] 666.2609，實驗值 666.2606 ❶ 實例84 {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2 -乙氧基 _4_(ι_ 幾基-1-甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-卜基卜[4-(2-羥 基-乙基）-略。秦-1-基]-曱鋼
HO 116338.doc -112- 1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_[2_乙氧基_4 (卜羥基4•甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_ι·羰基氯與2-哌 嗪-1-基-乙醇（Chemical 應以得到外消旋混合 物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35 C在100巴下’以二氧化碳中之3〇0/〇甲醇溶離）使對 映異構體分離。C35H43N4〇4Cl2之HR-MS (ES, m/z)計算值 [(M+H)+] 653.2656 ’ 實驗值 653.2657。 實例85
2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯苯基）_242-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基}-哌 D秦-1-基）_1_D比哈咬-1-基-乙酿I
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲 基·乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與2-哌 嗪-卜基-卜吡咯啶-1-基-乙酮（Aldrich)反應以得到外消旋混 116338.doc -113· 合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之25〇/〇甲醇溶離） 使對映異構體分離。C39H48N504C12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 720.3078，實驗值 720.3072。 實例86 N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_[2_ 乙氧基 _4_(1-羥 基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唾-1-幾基 哌嗪-1-基）-乙基]-乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-i_羰基氯與N-(2-哌嗪-1-基-乙基）-乙醯胺二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等 人’ WO 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物 形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，3 5°C在100巴下，以二氧化碳中之30〇/〇甲醇溶離）使對 映異構體分離。C37H46N504C12之HR-MS (ES，m/z)計算值 116338.doc •114. 1326681 [(M+H)+] 694.2922，實驗值 694.2918。 實例87 N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥 基-1·曱基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_1_羰基}_ 略嗪-1-基）-乙基]-曱烷磺酿胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (48*，5汉*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1_甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與N-(2-哌嗪-1-基-乙基）_甲烷磺醯胺二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N. 等人，WO 2〇05 110996中所述製備）反應以得到外消旋混合 物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之30%曱醇溶離）使對 映異構體分離。C36H45N505SC12之HR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 730.2591，實驗值 730.2585 〇 實例88 {(4S，5R)-4,5-雙-(4 -氣-苯基）-2-[2-乙氧基_4-(1-經基_1_甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唾_1_基}_[4-(1，1_二 116338.doc -115- c S ) 1326681 侧氧基-四氫-2H-硫代哌嘀_4_基）_哌嗪_丨_基]_甲酮
• 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯_苯基）-2_[2_ 乙氧基·4_(1_羥基 a—甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_ι_羰基氣與ΐ-Ο ’ 1- 一侧氧基-四氫-2Η-硫代旅喃·4-基）-π底嘻二氛氯酸鹽 (實例22)反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。接 著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以 二氧化碳中之35%之1:1乙醇/乙腈溶離）使對映異構體分 •離。C38H47N405SCl2tHR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 741.2639，實驗值 741.2637。 實例89 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 氧基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑 116338.doc •116· 1326681
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4·氣苯基）-2,3-丁二胺與2-異丙氧基_4_ 曱氧基苯甲酸曱酯（以與實例56中所述之方法類似之方式 製備）反應以得到標題化合物e C29H34N3〇3sci2之HR-MS φ (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 574.1693，實驗值 574.1589。 實例90 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基_4_甲 氧基-本基）-4,5-二甲基- 4,5-二氮-啼峻-1-幾基氣
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在不 使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙_(4_氯笨基）-2-(2-異丙氧基_4_ 甲氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑與碳醯氣反應 以得到標題化合物。 實例91 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4•氣-苯基）-2-(2-異丙氧基_4_甲 氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]_[4_(3曱烷磺 酿基-丙基）-σ底嘻-1-基]-甲鋼 116338.doc •117· 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*)_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_(2_異丙氧基_4_曱氧基_苯基）·4,5二曱 基_4’5_二氫·咪唑-1-羰基氣與1-(3-甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪二 氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人，W0 2005110996中所述製 備）反應以得到標題化合物。C36H45N405SC12之HR-MS (ES， m/z)計算值[(m+H)+] 715.2482，實驗值 715.2485。 實例92 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基· 4-曱氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_哌嗪 基}-乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4’5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯 基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-咪唑-卜羰基氣與2-哌嗪基-乙 醯胺二風氣酸鹽（Matrix Scientific)反應以得到標題化人 116338.doc 11β 1326681 物。C34H4〇N5〇4C12 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 652.2452 ’ 實驗值 652 2451 » 實例93 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基， 4-甲氧基-苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-味唑-1-幾基]-哌嗪小 基}-1_嗎淋-4-基-乙嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪嗤-1-幾基氯與1-嗎咐-4-基- 2· 旅°秦-1-基·乙酮（Oakwood Products)反應以得到標題化合 物。C38H46N505C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+h)+] 722.2871，實驗值 722.2874 » 實例94 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-笨基）-2-(2-異丙氧基·4· 甲氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唾-1-叛基]-π底嗓_2_嗣 116338.doc •119· 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*)-4,5·雙-(4-氯-苯基異丙氧基_4_曱氧基-苯基）_4,5_二曱 基-4’5-二氫米嗤-1-幾基氣與2-底嗓酮（Avocado Organics)反 應以得到標題化合物。C32H35N404C12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 609.2030，實驗值 609.2025。 實例95 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4·甲 氧基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲烷磺 醯基-乙基）-Π展嘻基]_甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_ι_羰基氯與i_(2-甲烷磺醯 基-乙基）-哌嗪（如Fotouhi，N.等人，w〇 2005110996中所述 116338.doc •120· 1326681
製備）反應以得到標題化合物。C35H43N405SC12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 701.2326，實驗值 701.2325。 實例96 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲 氧基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氣-1H-咪嗤
將己炫（39.8 mL，99.473 mmol，Aldrich)中之 2.5 Μ正丁基 链添加至冷卻至-78°C之1-溴-3-乙氧基-苯（2〇 g，99.473 mmol)於無水四氫嗅喃（300 mL)中之溶液中。在_78eC下將 反應混合物擾拌5分鐘，接著添加丙酮（43.8 mL，596.838 mmoip在-78°C下30分鐘後，移除冰浴且添加飽和氯化敍 溶液以中止反應。將產物以乙酸乙酯（2x150 mL)萃取。將 組合之有機層以鹽水（1X50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾 # 燥。濾出固體，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析法 (矽膠，以己烷中之15-25%乙酸乙酯溶離）純化粗殘餘物， 得到澄清油狀之2-(3-乙氧基-苯基）_丙-2·醇（10·930 g， 61%)。 將氫化鈉（3.261 g，81.54 mmol，60〇/〇於礦物油中， Aldrich)以己烧洗蘇兩次》且添加四氣π夫鳴（60 mL)。將2_ (3-乙氧基-苯基）-丙-2-醇（4.9 g, 27.18 mmol)添加至此懸浮 液中。將混合物在45°C下攪拌1.5小時直至氣泡消退。將其 -I2I- 116338.doc < S ) 1326681 冷卻至〇°C且添加碘代曱烷（5.08 mL, 81.54 mmol， Aldrich)。在室溫下攪拌4小時之後，添加另一份蛾代甲烧 (5.08 mL，81.54 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4天，接著 在0°C下以冷的20%氣化銨溶液中止反應。將產物以乙酸乙 酯（2x1 L)萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌且經無水硫酸納 乾燥。濾出固體，且在真空中濃縮濾液以得到丨·乙氧基_3· (1-甲氧基-1-曱基-乙基）-笨（5.15 g，97%)。 將N-碘代琥珀醯亞胺（8.349 g，37.11 mmol)及三氟乙酸 (1.02 mL，13.26 mmol)添加至1-乙氧基_3_(1甲氧基·卜甲 基-乙基）-苯（5.15 g，26.51 mmol)於乙腈（60 mL)中之溶液 中。將混合物在室溫下隔夜攪拌。接著將其在真空中濃縮 且將殘餘物放入乙酸乙酯中。在以飽和碳酸氫鈉溶液、水 及鹽水洗務之後’將有機層經無水硫酸納乾燥。遽出固 體，且在真空中濃縮濾液以得到9.39 g淺棕色油狀之2-乙 氧基-1-破-4-(1-曱氧基-1-曱基-乙基）_苯。 將二異丙基乙胺（10.15 mL，58.10 mmol)添加至2-乙氧 基·i-碘_4-(1-甲氧基甲基_乙基）·苯（93 g，29〇5 mmol) 於甲醇（60 mL)中之溶液中。使氬經混合物鼓泡達3〇分鐘 且添加乙酸把（11)(65 3 mg，2.91 mmol)。將反應迅速以一氧 化碳沖洗數次，接著在60°C下在一氧化碳壓力（4〇 pSi)下攪 拌18小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物放入乙酸乙酯 中。將其以水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮之。 藉由急驟層析法（矽膠，以己烷中之丨〇 3〇%乙酸乙酯溶離 達30分鐘）純化粗殘餘物，得到2乙氧基-4(l曱氧基小甲 116338.doc •122- < S ) 1326681 基-乙基）-苯甲酸曱酯（2.81 g)。 以與實例2中所述之方法類似之方式，在三曱基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3-丁二胺與2_乙氧基_4_〇_ 甲氧基-1-甲基-乙基）_苯甲酸曱酯反應以得到標題化合 物。 實例97 外消旋（48*，511*)-4,5-雙_(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲 氧基-1-甲基-乙基）_苯基]_4,5-二曱基-4,5-二氫米峻-1-幾 基氯
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-111-'1米唾 • 與碳醯氣反應以得到標題化合物。 實例98 2-(4-{(48,5厌)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-曱氧 基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唾-1-幾基}-哌嗪-1-基）-乙醯胺 116338.doc •123- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使4,5-雙-(4_氣-苯 基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲 基-4,5-二氫米峻-1-幾基氯與2-略嗓-1-基-乙酿胺二氫氣酸 g 鹽（Matrix Scientific)反應以得到外消旋混合物形式之標題 化合物。接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧化碳中之30%甲醇溶離）使對映異構體分 離》C36H44N504C12 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 680.2765，實驗值 680.2767。 實例99 {外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲 • 氧基-1-甲基-乙基）-苯基]_4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）_哌嗪-1-基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使4,5-雙-(4-氣-苯 116338.doc •124- 1326681 基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基_ι_甲基_乙基苯基]_4 5二曱 基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與b(3_曱烷磺醯基-丙基哌嗪 二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人，w〇 2005110996中所述製 備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。接著藉 由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，
Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在 100 巴下，以二氧化 碳中之30%曱醇溶離）使對映異構體分離。C38H49N4〇5SC1a HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 743.2795，實驗值 743.2795 〇 實例100 {(4S’5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲 基-乙基）-苯基]_4,5_二曱基-4,5-二氫-咪唑_1-基}-[4-(1，1-二 侧氧基-四氫-2H-硫代》底喃-4-基）·派嗓_ι_基]-甲酮
〇 以與實例5中所述之方法類似之方式，使4,5-雙-(4-氣-笨 基）·2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲 基·4’5- —氫_咪唑·1-羰基氯與1-(1,1-二側氧基·西氫_2H-硫 代痕啥基）-哌嗪二氫氣酸鹽（實例22)反應以得到外消旋 混合物形式之標題化合物。接著藉由超臨界流體層析法 116338.doc •125- 1326681 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35 °C在100巴下，以二氧化石炭中之35%甲醇溶離） 使對映異構體分離。C39H49N405SC12之HR-MS (ES, m/z)計 算值[(M+H)+] 755.2795，實驗值 755.2792。 實例101 外消旋l-[(4S*，5R*)-2-(4·第三丁基_2_乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）·4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-乙酮
將乙醯基氯（59 pL，Aldrich)添加至外消旋（4S*，5R*)-2-(4·第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲 基·4’5-二氫-111-〇米唾（70 mg，0.13 mmol，實例2)及三乙胺 (92 rL，0.65 mmol)於二氯甲烷（3 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下隔夜攪拌，接著濃縮。藉由急驟層析法 (12 g矽膠’以己烷中之5_3〇%乙酸乙酯溶離）純化粗殘餘物
得到標題化合物（56·1 mg，80%)£>C31H34N2〇2Cl2iHR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 537 2〇7〇，實驗值 537 2〇68。 實例102 l-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基-苯基）_4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氳-咪唑-i_基]·2·甲基·丙·卜酮 116338.doc •126- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式使外消旋 (4S ’5R )_2_(4•第二了基·2_乙氧基苯基Μ)雙_(4氣苯 基）4’5-一曱基-七卜工氫-瓜咪唑與異丁醯基氣（八咖叫反 應以得到標題化合物。C33H37N2〇2ci2之hr ms (es，m/z) •計算值[(M+H)+] 565.2383 ’ 實驗值 565.2384。 實例103 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基_苯基）_45_雙_(4_氯_苯 基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-i_基]_環丙基_甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣·苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑與環丙烷羰基氣（Aldrich) 反應以得到標題化合物。C33H37N202C12之HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 563_2227，實驗值 563.2224。 實例104 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-環丁基-曱酮 116338.doc -127- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)_2-(4-第三丁基·2·乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_氯-苯 基）-4,5-二曱基·4,5-二氫-1Η-咪唑與環丁烷羰基氯（Aldrich) # 反應以得到標題化合物。C34H39N202C12之HR-MS (ES， m/z)計算值[(M+H)+] 577.2383，實驗值 577.2382。 實例105 l-[(4S，5R)_2-(4-第三丁基_2_乙氧基-苯基）_4,5_雙-(4_氣-苯 基）·4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-基]-3-甲基·丁-1-酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋
基）·4,5-二曱基_4,5-二氫· 1H_咪唑與3_甲基-丁醯基氣 (Aldrich)反應以得到標題化合物。C34H4iN2〇2Cl2之hr_ms (ES，m/z)計算值[(m+h)+] 579.2540，實驗值 579.2543。 實例106 l-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基·2_乙氧基-苯基）_4 5_雙_(4_氯·笨 116338.doc -128· 1326681 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑基μ3·苯基丙小酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋
基）-4,5-二曱基-4,5-二氫咪唑與3-笨基-丙醯基氯 (Aldrich)反應以得到標題化合物。c38H41N202C12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 627.2540，實驗值 627.2541。 實例107 4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基苯基）_4 5_雙_(4_氣_苯 基）-4,5-二甲基-4,5_二氫·咪唑羰基]_苯甲腈
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_氣-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑與4-氰基-苯甲醯基氣 (Aldrich)反應以付到標題化合物。C37H36N3O2CI2之HR-MS 116338.doc •129· 1326681 (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 624.2179，實驗值 624.2177。 實例108 [(43,51〇-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5 -一甲基-4,5 -二氮-味吐-1-基]夫嗔-2-基-甲嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (48*，511*)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基_苯基）_4,5_雙_(4_氣_苯 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫_1Η•咪唑與呋喃-2羰基氯 (Aldrich)反應以得到標題化合物。c34H35N2〇3Cl2之hr_mS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 589 2〇19，實驗值 589 2〇17。 實例109
基）_4’5_二甲基_4,5_二氫-咪唑-1-基]-苯基-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋
基）-4,5-二曱基_4,5_二氫]H_咪唑與苯曱醯基氯（Aidrich)反 116338.doc •130· 1326681 應以得到標題化合物。C36H37N2〇2Cl2之HR-MS (ES, m/z) 計算值[(M+H)+] 599.2227，實驗值 599.2223。 實例110 外消旋[(4S*，5R*)_2_(4_第三丁基乙氧基苯基）·4 5雙_ (4_氣-苯基）-4,5·二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基Η4-曱氧基-苯 基）-甲酿j
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第二丁基_2_乙氧基苯基）_4 5雙（4•氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫]H-咪唑與4·甲氧基苯甲醯基氯 (Aldrich)反應以得到標題化合物。C37H39N2〇3C1^hrms (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 629.2332，實驗值 629.2337。 實例111 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_2·乙氧基-苯基）_4,5_雙_ (4-氯-苯基）-4,5-二甲基·4,5·二氫-咪唑-^基]_(4氣苯基）_ 甲酮 ί £ 116338.doc • 131 - 1326681
Cl Cl 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基·苯基）_4,5雙氣苯
基）-4,5- —甲基-4,5-二氫-1H-咪唆與4-氣苯甲酿基氯 • (Aldrich)反應以得到標題化合物。C36H36N2〇3Cl3之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 633.1837，實驗值 633.1838。 實例112 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5-氣-2-乙氧基-苯基）_4,5_ 雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在下 使内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3-丁二胺與4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸甲酯（如Fotouhi，N.等人，W0 2005110996中 所述製備）反應以得到標題化合物。 實例113 外消旋（48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲 氧基-1-曱基-乙基）·苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-味唾-1-幾 基氣 116338.doc -132- 1326681
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4·氯-苯基）·2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑 與碳醯氣反應以得到標題化合物。 φ 實例114 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-5-氣-2-乙氧基苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3 -甲烷磺醯基-丙基）-派嘻-1-基]-甲嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (48*，511*)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基_苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-味唾與ι·(3-甲烧磺酿基-丙 基）-痕°秦二氩氯酸鹽（如Fotouhi，Ν.等人，w〇 2005110996中 所述製備）反應以得到外消旋之外消旋（4S*，5R*)-2-(4 -第三 丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基哌嗪 116338.doc •133- 1326681 曱酮。藉由超臨界流體層析法（Bergei· Instrument Multi-
Gram II， Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm， 35°C 在 100 巴 下’以二氧化碳中之25%甲醇溶離）使對映異構體對掌性分 離而得到標題化合物。C38H48N404SC13之HR-MS (ES，m/z) 計算值[(M+H)+] 761.2457，實驗值 761.2460。 實例115 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯·苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}_乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 • (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基·5-氣 _2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4- 氣-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-1Η-咪唑與2-哌嗪-1-基-乙醯 胺二氫氣酸鹽（Matrix Scientific)反應以得到外消旋之2-外 消旋-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5-氣-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫_啼唑]叛基]_哌嗓_ 1基}乙酿胺。藉由超臨界流體層析法（Berger instrument
Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100 巴下’以二氧化碳中之25〇/〇甲醇溶離）使對映異構體對掌性 116338.doc -134· 1326681 分離而知到標題化合物。C36H43N5〇3Cl3之HR-MS (ES， m/z)計算值[(M+H)+] 698.2426，實驗值 698.2431。 實例116 外消旋（2-{4-[4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_5_氯_2_乙氧基-苯 基）-4,5-雙-(4-乳-苯基）_4,5-二曱基-4,5-二氫-味唾-1-幾基]· 派°秦-l-基}-1-嗎琳-4-基-乙酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙 _(4_ 氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑與丨_嗎啉_4•基_2_哌 嗪-1-基-乙酮（Oakwood Products)反應以得到標題化人物。 C40H49N5O4CI3 之 HR-MS (ES， m/z)計曾 7士 ,τ 昇值[(Μ+Η)+] 768.2845，實驗值 768.2845 ° 實例117 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5-氯乙氧基苯某） 4,5-雙-(4 -氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5 -二氫-味唾1某](4 一 甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮 116338.doc -135- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基 _5_ 氣 _2 乙氧基 _ 苯基）_4 5•雙 _(4_ 氣-苯基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-m-咪唑與二曱基-哌啶_4_ 基-胺（Aldrich)反應以得到標題化合物。c37H46N4〇2Cl3之hr_ MS (ES，m/z)計算值[(m+H)+] 683.2681，實驗值 683.268 卜 實例118 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_5_氯_2_乙氧基苯基）_ 4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑_1_基]_(4-吡 洛咬-1-基-派咬-1-基）-甲綱 c，XXln。:
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第二丁基-5 -氯-2-乙氧基-苯基）·4,5_ 雙 _(4_ 氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1Η-咪唑與4-»比洛咬_丨·灵痕 啶（Aldrich)反應以得到標題化合物。C39H48N4〇2C1aHrms 116338.doc •136- 1326681 (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 709.2838，實驗值 709.2836。 實例119 外消旋[Μ']聯哌啶-1’-基-[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基_5-氯_ 2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基_4,5-二氫- 咪唑-1-基]-曱酮
〇 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5_氯_2_乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_ 氯-本基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1Η-β米唾與[ι，4，]聯β底咬 (Aldrich)反應以得到標題化合物。c4〇H5〇N4〇2ci3之HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+H)+] 723.2994，實驗值 723.2997。 實例120 外消旋{l-[(4S*，5R*)_2-(4-第三丁基氣·2-乙氧基_苯基）· 4,5雙（4 -亂-本基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-味唾_1_幾基]_略 咬-4-基}-胺基甲酸第三丁酯 •137· 116338.doc 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5RJt!)_ 2-(4·第三丁基_5_氣_2-乙氧基_苯基）_4 5_雙_(4_氯·苯基）_4,5_ 一甲基-4,5-二氫-1H-咪唑與哌啶_4·基-胺基甲酸第三丁酯 (Aldrich)反應以得到標題化合物。c4〇H5〇N4〇4Cl3之hr_mS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 755.2892，實驗值 755.2895。 實例121 外消旋（48*，5尺*)-4,5-雙_(4-氣_苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 曱基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-味嗤
將碳酸鉀（8.38 g，60.645 mmol)及填代乙烷（7.68 mL， 97.032 mmol)添加至2-羥基-4-三氟曱基-苯甲酸（5 g， 24.258 mmol，Matrix Scientific)於乙醇（50 mL)中之溶液 中。將反應混合物在溫和回流下加熱4小時，接著在真空 中濃縮。將殘餘物放入石油鍵及水中，且將層分離。將產 物以石油醚（1 X)萃取。將有機層以鹽水（1 χ)洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。藉由急驟層析法（40 g矽膠，以 116338.doc ·138· 1326681 己烷中之10%乙酸乙酯溶離）純化粗殘餘物得到無色油狀之 2-乙氧基-4-二氟甲基-苯甲酸乙g旨（4.68 g，74%)。 以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）_2,3_ 丁二胺與2·乙氧基_心三氟 甲基-苯甲酸乙酯反應以得到標題化合物。c26H24N2〇F3Ci2i HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 5〇7 1213，實驗值 507.1207 ° 實例122
外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氦 _ :其、ο ^ 踅1虱本基）·2_(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-咪唑“·羰基氯
F 以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 •使外消旋（4S*，5R*)-4,5·雙-(4_氣-笨基乙氧基_4-三 氟甲基-笨基）_4,5·二甲基_4 5-二§ 以得到標題化合物。，^·1Η.^與碳酿氯反應 實例123 外消旋4-[(4S*，5R*M，5 雙 Α , 本基）·2-(2-乙氧基-4-三 土-本基）_4,5·:甲基·4,5·:氫匈·i似]•终2_鲷 116338.doc •139- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*)_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-4,5-二甲 基_4,5-«一氮-味嗤-l-幾基氣與2-旅嗓嗣（Avocado Organics)反 應以得到標題化合物。C31H3〇N403F3C12之HR-MS (ES，m/z) 計算值[(M+H)+] 633.1642，實驗值 633.1638。 實例124 外消旋1-{4-[(43*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-二氣甲基·本基）-4,5-·一曱基-4,5 -二氮-味吐-1-叛基]-旅。秦-1 -基} •乙嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣·苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5 -二氫·味吐-1-幾基氣與1-乙醯基-β底n秦 (Aldrich)反應以得到標題化合物。C33H34N403F3C12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 661.1955，實驗值 661.1947。 116338.doc -140- 1326681 實例125
[(4S，5R)-4,5-雙-(4·氣·苯基）_2_(2_乙氧基_4_三氟曱基·苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-烷磺醯基-丙 基）-n底嗓-1-基]-曱酿I
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣_苯基）_2_(2_乙氧基-4-三氟甲基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1_羰基氯與i_(3_甲烷磺醯 基-丙基）-略嗪二氫氯酸鹽（如Fotouhi, N.等人，w〇 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋之外消旋 (48*，5Ι^)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯 Φ 基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-咪嗤-1·基]-[4-(3 -曱燒項酿基·丙 基）-哌嗪-卜基]_甲酮。藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm » 35°C在100巴下，以二氧化碳中之25%甲醇溶離）使對映異構 體對掌性分離而得到標題化合物。C35H4〇N4〇4SF3Cl2之HR_ MS (ES，m/z)計算值[(Μ+Η)+] 739·2〇94，實驗值 739 2〇94。 實例126 外消旋2-(4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4_ 氯-苯基）·2-(2·乙氧基-4- -141 - 116338.doc ί； £ ) 1326681 三氟甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1 -基} -1 -嗎嚇· - 4 -基-乙酿）
〇 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟曱基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氮-味嗤-1-幾基氯與1-嗎琳-4-基-2-〇底°秦-1-基-乙酮（Oakwood Products)反應以得到標題化合 物。C37H41N504F3C12之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 746.2482，實驗值 746.2483 ° 實例127 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 曱基-苯基）-4，5 -二曱基-4，5 -二氮-11米嗤-1 -基]-(4 -乙院續酿 基-0底°秦-1-基）-曱嗣
116338.doc •142- 1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基·4_三氟曱基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氩-咪唑-1-羰基氣與丨_乙烷確醯基·哌 嗪（Aldrich)反應以得到標題化合物。c33H36N4〇4SF3C12之HR- MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 711.1781，實驗值 711.1786。 實例128 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2·(2_乙氧基_4-三氟 曱基-苯基卜斗一-二甲基-斗一-二氫-咪唑-^甲酸^-甲烷磺醯 基-旅啶-4-基）-醯胺
o=s=o 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）·2-(2-乙氧基_4_三氟甲基-苯 基）-4,5-二曱基_4,5_二氫-咪唑·l羰基氣與丨_甲烷磺醯基_哌 啶-4-基胺（如 Bartkovitz，D. J·等人 ’ w〇 2〇〇4〇69139 所述製 備）反應以得到標題化合物。C33H36N4〇4SF3Cl2之HR_MS (ES， m/z)計算值[(Μ+Η)Ί711·1781，實驗值 711 1778。 實例129 外消旋[(4S*，5R*)_4,5_雙·(4_氯_苯基）2 (2乙氧基_4三氟 曱基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑基]_[4_(4·甲基_哌 116338.doc -143· 1326681 唤-1-基）-喊唆-基]-甲綱
Ο 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟曱基苯 基）-4,5-二甲基-4,5 -二氣-c米唾-1-叛基氯與1-曱基-4 -略咬-4-基-β底噃（Oakwood Products)反應以得到標題化合物。 C37H43N502F3C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 716.2741，實驗值 716.2746。 實例130 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-嗎啉-4-基-娘咬-1-基）-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*)-116338.doc -144· 1326681 4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-4,5-二曱 基-4,5-二氫-咪唑-i_羰基氯與4-哌啶-4-基-嗎啉（Aldrich)反應 以得到標題化合物。C36H4〇N403F3C12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 703.2424，實驗值 703.2419 » 實例131 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基）-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-4,5-二曱 基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與4-羥基-哌啶（Aldrich)反應以得 到標題化合物。C32H33N303F3Cl2iHR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 634.1846，實驗值 634.1846。 實例132 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-本基4，5·—甲基-4，5- 一風-味唾-1 ·基]-(4-經基甲基· 哌啶-1-基）-曱酮 116338.doc -145- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-4,5-二甲 基-4,5-二氫米唾-1-幾基氯與略咬-4-基-甲醇（Lancaster)反應 以得到標題化合物。C33H35N4303F3C12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 648.2〇〇2，實驗值 648·2〇〇6。 實例133 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4·氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙 基）-0底咬-1-基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S'5R!|£)-4,5·雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯 基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-咪唑_ι·羰基氯與哌啶-4-基-乙醇 (Aldrich)反應以得到標題化合物。c34h37N303F3C12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 662 2159，實驗值 662 2158。 116338.doc -146- 1326681 實例134 外消旋1-[(4π，5γ)_4,5_雙_(4_氯-苯基）2 (2乙氧基_4三 氟甲基-苯基）-4,5-二曱基_4,5_二氫_咪峻小獄基]-派啶·4_ 甲酸醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*)_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基_4-三氟甲基-苯基）-4,5-二甲 基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與哌啶_4_甲酸醯胺（異六氫煙醯 胺，Aldrich)反應以得到標題化合物。C33H34N4〇3F3C1^hR_ MS (ES，m/z)s十异值[(m+H)+] 661.1955，實驗值 662.1955。 實例135 隹外消旋（48*，5汉*)_4,5_雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唾-1·甲酸雙-(2-經基-乙基）-酿胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4s*，5r*> -147- 116338.doc 1326681 ’5雙-(4 -氯-本基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基_苯基）_4,5-二甲 基_4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與雙_(2_羥基乙基卜胺（Sigma)反 應以得到標題化合物。C31H33N3〇4F3Cl2之HR-MS (ES，m/z) 計算值[(M+H)+] 638.1795，實驗值 638.1797。 實例136 外消旋（48*，5^)-4,5_雙-(4-氣-苯基）_2_(2-乙氧基_4_三說 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑·卜甲酸（2,3_二羥基_ 丙基）·醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (48*，5尺*)-4,5-雙-(4-氣_苯基）_2_(2-乙氧基_4-三氟甲其4 孩"•本 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑4•羰基氯與3_胺基丙 -1 二醇（Aldrich)反應以得到非對映異構體混合物形式之枳題 化合物。C3〇H31N304F3C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算 [(M+H)+] 624.1638 ’ 實驗值 624.1641。 實例137 3-(4-[4,5_雙-(4_氯-苯基M，5·二甲基·4,5·二氫_1H_味唆之 基]-3 -乙氧基-苯基}-3 -甲基·丁 _2_酮 116338.doc 148- 1326681
將氫化納（3.65 g，91.347 mmol，60%於礦物油中，
Aldrich)添加至圓底燒瓶中且以己烷洗滌。接著添加四氫 呋喃（80 mL)。將1_(3_甲氧基-苯基）_丙·2·酮（6 g，％ 539 mmol，Lancaster)於1 mL四氫呋喃中之溶液添加至冷卻至〇 φ C之氫化鈉於四氫呋喃中之懸浮液中。移除冰浴，且將混 合物在室溫下攪拌30分鐘。在〇°c下添加碘代甲烷（6 82 mL, 109.6 mmol，Aldrich) ’且將混合物在室溫下授拌48小 時。將反應以飽和氣化鍵溶液中止且放入水及乙酸乙醋 中。將產物以乙酸乙酯（lx)萃取。將有機層以鹽水（1χ)洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮^藉由急驟管柱層析法（4〇 g 矽膠，以己烷中之3-5%乙酸乙酯溶離）純化殘餘物以得到 透明油狀之3-(3-甲氧基-苯基）-3_甲基-丁-2_酮（6 6〇3 g， • 94%) 〇 將三溴化硼（102 mL，二氯甲烷中之1 μ溶液，Aldrich) 添加至冷卻至-78 °C之3-(3-甲氧基·苯基）-3-甲基-丁 _2-酮 (6.570 g，34.172 mmol)於二氯甲烷（1〇〇 mL)中之溶液中。 將混合物在-78°C下攪拌1小時，使其升溫至〇°c歷時1小 時’接者放進冷束機（-20C)中達72小時。在〇°C下，添加 水以中止過量的三溴化硼（小心：劇烈反應）。將產物以石 油醚萃取。將有機層以鹽水洗滌’經無水硫酸鈉乾燥且濃 116338.doc •149· < S ) 1326681 縮。藉由急驟層析法（40 g矽膠，以己烷中之5-20%乙酸乙 S曰溶離）純化粗殘餘物以得到黃色油狀之3 _(3 _經基-苯基）_ 3-曱基-丁-2-酮（5 g，82%)。 將 3-(3-經基-苯基）-3-曱基-丁-2-銅（3.4 g，19.08 mmol)、 一異丙胺（16.7 mL，95.4 mmoL)及填代乙烧（6.2 mL，76.32 mmol)於60 mL乙醇中之混合物在回流下隔夜加熱。薄層層 析法顯示仍有起始物質。添加碳酸鉀（9 g)，且將混合物在 φ 回流下加熱12小時。將其在真空中濃縮，且將殘餘物放入 乙酸乙酯中。在以水及鹽水洗滌之後’將有機層經無水硫 酸鈉乾燥。濾出固體’且濃縮濾液以得到3.727§淺棕色油 狀之3_(3-乙氧基·苯基）_3_甲基·丁-2-酮。其不經進一步純 化即可使用。 在氬下在攪拌下將N-蛾代琥珀醯亞胺（5.679 g, 25.24 mmol)及三氟乙酸（ο.? mL，9〇2 mmol)添加至3-(3-乙氧基-苯基）-3-甲基-丁-2-酮（3.720 g，18.03 mmol)於乙腈（40 mL) φ 中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著在 50 C下擾拌1小時。冷卻至室溫後，即將其以己烷中之 10%乙酸乙酯稀釋且經矽藻土及矽膠床過濾。將濾液以水 (lx)、飽和碳酸氫鈉溶液（lx)、5%硫代硫酸鈉溶液（1χ)、 鹽水（lx)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由 急驟層析法（330 g矽膠，經30分鐘以己烷中之3〇%乙酸乙 酯溶離）純化粗殘餘物得到4 83 g奶白色固體狀之3_(3乙氧 基-4-職-苯基）-3-甲基_丁_2·酮。 在攪拌下分別將無水乙腈（1〇 mL)、3(3乙氧基_4碘苯 116338.doc -150· 1326681 基）-3-甲基-丁-2_鲷（450 mg，lb職〇1)、二苯基丙基鱗 (。77 mg，〇.34 mm〇1)及三乙胺（47〇从，3 37随〇ι)添加至乾 燥壓力s中。使氬經溶液鼓泡達1〇分鐘接著添加乙酸鈀 (76 mg，〇.34 mm〇1)。在高真空下蒸發系統且再填充一氧化 碳（4〇 psi)。1〇分鐘後，添加三己基矽烷（96〇 2 7 mmol)。將一氧化碳（6〇 psi)再饋入系統且在⑹它下隔夜攪 拌。將反應混合物在真空中濃、缩，且將殘餘物纟入乙酸乙 酯中。將其經短矽膠塞過濾。將濾液以水（2χ)、鹽水（lx) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。濾出固體，且在真空中濃縮濾 液。藉由急驟層析法（80 g矽膠，以己烷中之1〇 3〇%乙酸 乙酯在35分鐘期間溶離）純化粗殘餘物以得到i5〇 mg 4_ (1,1_一曱基側氧基-丙基）-2-乙氧基-苯甲醛。 將内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3_ 丁二胺（191 mg，〇62 mmol)添加至冷卻至0它之4_(1，i_二曱基_2側氧基丙基）·2· 乙氧基-苯甲醛（145 mg，0.62 mmol)於無水i，2•二氣乙烷（2 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌4天。在〇乞下添 加N-溴代琥珀醯亞胺（X mg’x mmol)且將混合物在室溫下 攪拌1.5小時。添加飽和碳酸鈉溶液以使其呈鹼性，且將 產物以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸納乾燥且在真 空中濃縮。精由急驟層析法（45 g梦膠，以己烧中之〇_3〇% 乙酸乙酯在2 5分鐘期間溶離）純化粗殘餘物以得到2丨7 淺黃色固體狀之標題產物》 實例138 外消旋（4S*，5R*)_4,5-雙-(4-氯-苯基）-2_[4_(11_二甲基·2_ 116338.doc •151· 1326681 側氧基-丙基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4, 1-羰基氣
ν·>ι 以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使 3-{4-[4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑- 2- 基]-3-乙氧基-苯基}-3-曱基-丁-2-酮與碳醯氣反應以得到 標題化合物。 實例139 3- (4-{4,5-雙-(4-氣-苯基）-1-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1_幾基]-4，5 -二曱基-4，5 二風-1Η -味嗤-2 ·基}· 3 -乙氧.基-苯 基）-3-曱基-丁 -2-嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(1，1-二甲基-2-側氧基-丙基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣 與1-(3-曱烷磺醯基-丙基）-哌嗪二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N. 116338.doc -152- 1326681 等人，WO 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合 物形式之標題產物》接著藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之25%甲醇溶離）使對 映異構體分離。C39H49N405SC12之HR-MS (ES, m/z)計算值 [(M+H)+] 775.2795，實驗值 775.2795。 實例140 3_(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-1-[4-(1,1-二側氧基-四 氫-2H-硫代哌喃-4-基）·哌嗪-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基）-3-曱基-丁-2-酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-笨基）-2-[4-(1，1-二曱基-2-側氧基-丙基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4,5·二氫-味唾-1·幾基氯 與1 -(1，1 -二側氧基·四氫-2H-硫代旅嗔-4-基）-旅》秦二氫氯酸 鹽（實例22)反應以得到外消旋混合物形式之標題產物。接 者藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II， Daicel ChiralPak OD-H 3χ25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧化 碳中之35%甲醇溶離）使對映異構體分離。C40H49N4O5SCl2之 116338.doc -153- { £ ) 1326681 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 767.2795，實驗值 767.2790 ° 實例141 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[4-(l，l-二甲基-2-側氧 基-丙基）-2-乙氧基-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰 基}-哌嗪-1-基）-乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[4-(1，1-二甲基-2-側氧基-丙基）-2 -乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-味啥-i_幾基氯 與2-°底嗓-1-基-乙醢胺二氫氯酸鹽（Matrix 8(^111^丨(；）反應 _ 以得到外消旋混合物形式之標題產物。接著藉由超臨界流 體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35°C在100巴下，以二氧化碳中之3〇〇/0曱醇 溶離）使對映異構體分離。（：3711441^04(：12之HR-MS 〇ES，m/z) 計算值[(M+H)+] 692.2765，實驗值 692.2762。 實例142 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-笨基）_4,5_雙_ (4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑 116338.doc -154- 1326681
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使内消旋2,3 -雙-(4-氯苯基）-2,3 -丁二胺與4 -第三丁基_2_ 異丙氧基-苯甲酸甲酯（如Fotouhi，等人，W0 2005 110996中所述自3-第三丁基-苯酚及碘代異丙烷製備） Φ 反應以得到標題化合物。C3〇H35N2OC12之HR-MS (ES, m/z) 計算值[(M+H)+] 509.2121，實驗值 509.2121。 實例143 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5_雙· (4-氯-苯基）_4,5·二曱基-4,5-二氫-咪唑-1·羰基氣
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_4,5· 雙-(4-氣-苯基）_4,5-二甲基·4,5-二氫-1H-咪唑與碳醯氯反 應以得到標題化合物。 實例144 外消旋l-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_ 4’5·雙-(4-氯-苯基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-派 嗓-l-基}•乙_ 116338.doc •155- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-卜羰基氯與1_乙醯基-哌 嗪（Aldrich)反應以得到標題化合物。C37H55N403C12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 663.2863，實驗值 663.2857。 實例145 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-異丙 基-旅嘻-1 -基）-曱酿！
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋
116338.doc -156· 1326681 (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 663.3227，實驗值 663.3228。 實例146 外消旋4-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4，5 -雙-(4 -氣-苯基）-4,5-二子基-4,5 -二風-π米嗤-1-幾基]-略 α秦-1-基}_丁猜
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基- 4,5 -二鼠-p米嗤-1-数基氯與4-略唤-1-基-丁 腈（Aldrich)反應以得到標題化合物。C39H48N502C12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 688.3180，實驗值 688.3186。 實例147 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧 基-丙基）-娘嗓-1 -基]-甲嗣 116338.doc -157- 1326681
Ο MeO^/ ’ 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (48*，511*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基_苯基）_4,5_雙_(4_氣_ 苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-i_羰基氯與1_(3_甲氧基丙 基）-哌嗪（Aldrich)反應以得到標題化合物。c39H51N403C12之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 693.3333，實驗值 693.3334 ° 實例148 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2·異丙氧基·苯基）_45_ 雙（4-氯-笨基）-4,5·二曱基-4,5-二氫-咪嗤-1-基]-[4_(2_嗎 琳4基-乙基）-痕唤-1-基]-曱網
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)_2_(4_第三丁基·2_異丙氧基笨基）45雙_(4·氣· 苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫_咪唑羰基氯與4_(2_哌嗪4•基· H6338.doc •158· 1326681 乙基）-嗎啉（Aldrich)反應以得到標題化合物。C41H54N5〇3Cl2 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 734.3598，實驗值 734.3600 〇 實例149 外消旋[(4S'5R*)-2_(4-第三丁基-2-異丙氧基苯基）·45_ 雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4_(四氫_ 呋喃-2-基曱基）-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與1-(四氫-呋喃-• 2-基甲基）-哌嗪（Aldrich)反應以得到非對映異構體混合物 形式之標題化合物。C4GH51N403C12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 705.3333，實驗值 705.3332。 實例150 外消旋[(4S*,5R*)-2_(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫·咪唑-1-基]-(六氫-吡 咯幷[l，2-a]。比嗪-2-基）-甲酮 116338.doc -159-
1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氮米嗤-1-幾基氣與八風-α比嘻幷 [l，2-a]吡嗪（Aldrich)反應以得到標題化合物。C38H47N403C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 661.3071，實驗值 661.3073。 實例151 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(八氫比 啶幷[l，2-a]«比嗪-2-基）-曱酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4，5 -二甲基-4，5 -二風-味唾-1 -幾基氯與八風-D比咬幷 116338.doc -160- 1326681 [l，2-a]。比嗪（Aldrich)反應以得到非對映異構體混合物形式 之標題化合物。C39H49N4〇2Cl2之HR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 675.3227，實驗值 675.3224。 實例152 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_4,5_雙_ (4 -氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氣-味唾-1_甲酸雙_(2_甲氧 基-乙基）-醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_4,5·雙·(4^_ 苯基）-4,5-二甲基-4,5·二氫-咪唑_丨·羰基氣與雙_(2_甲氧基乙 • 基胺（Aldrich)反應以得到標題化合物。C37H49N405SC12之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 668.3〇17，實驗值 668.3010 〇 實例153 外消旋[(4S*，5R*)-2_(4-第三丁基_2•異丙氧基-苯基）4,5· 雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-味唾-1·基]-[4-(2-甲氧 基-乙基）-α底嗓-1·基]•甲調 116338.doc • 161 · < S ) 1326681
Ο
以與實例5中所述 之方法類似之方式，使外消旋
-二氫-咪唑-1-羰基氣與1-(2-曱氧基-乙 基）-派嗓(Aldrich)反應以得到標題化合物。 。C38H49N4O3CI2之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 679 3176，實驗值 679.3180。 實例154 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_異丙氧基_苯基）_4,5_雙_(4氣苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑曱烷磺醯基丙 基）-略唤-1-基]-曱嗣
S〆 ο ο 0 〇 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）_4,5_雙·(4氯_ 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫·咪唑_丨_羰基氯與1(3甲烷磺醯 116338.doc •162- 基-丙基）-派°秦二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式之 標題化合物。藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument
Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧化碳中之25%異丙醇溶離）使對映異構體 分離而得到標題化合物。C39H51N404SC12之HR-MS (ES， m/z)計算值[(M+H)+] 741.3003，實驗值 741.2998。 實例155 [(48,5尺)_4,5-雙-(4_氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-異丙基-苯基）· 4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）_ 痕喚-1-基]-甲酮
S〆 〇 〇 以與實例2中所述類似之方式自2-乙氧基_4_異丙基-苯曱 醯基氯（以3個步驟自2-經基-4-異丙基-苯曱酸製備）及内消 旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3- 丁二胺（實例丨）製備外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4·氣-苯基）_2·(2-乙氧基_4_異丙基·苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫·1Η-咪唾（方法〇。 在三乙胺存在下使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-異丙基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑 116338.doc •163- 1326681 與碳醯氣反應以得到相應胺曱醯基氯。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_(2-乙氧基-4-異丙基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與1-(3-曱燒續醯 基-丙基）-哌嗪二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N·等人，w〇 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式之 標題化合物。藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OJ-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下’以二氧化碳中之15%之1:1乙醇/乙腈溶離）使對映 異構體分離而得到標題化合物。C37H47N404SC12之HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 713.2690，實驗值 713.2692。 實例156 [(4S，5R)-2-(5-第三丁基_2_乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-«»底D秦-1-基]-甲_
以與實例2中所述類似之方式自5_第三丁基_2_乙氧基_苯 曱醯基氣（自5-第三丁基-2-羥基-笨甲酸製備）及内消旋2,3_ 雙-(4 -氣苯基）-2,3 - 丁二胺（實例1)製備外消旋（4s*，5r*)_2_ 116338.doc -164· (S > 1326681 (5_第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱 基-4,5-二氫-1H-咪唑（方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（4S*，5R*)-2-(5-第三丁基-2-乙 氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪 唑與碳醯氣反應以得到相應胺甲醯基氣。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -2-(5-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二 曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與1-(3-曱烷磺醯基-丙基）-哌 嗪二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N_等人，W0 2005110996中所述 製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉由 超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II， Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm ’ 35°C 在 100巴下，以二氧 化碳中之20%之1:1乙醇/乙腈溶離）使對映異構體分離而得 到標題化合物。C38H49N4〇4SCl2之HR-MS (ES，m/z)計算值 [(M+H)+] 727.2846，實驗值 727.2847。 實例157 [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲烷磺醯基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-基]-曱酮 116338.doc -165· 1326681
以與實例2中所述類似之方式自2-乙氧基-5-曱烷罐酿基_ 苯甲醯基氯（與實例59中所述類似自2_乙氧基-笨甲酸製備） • 及内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3-丁二胺（實例1)製備外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-5-曱烷磺醯基· 苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-味唾（方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（48*，5尺*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_ 2-(2 -乙氧基-5-曱烧續醯基-苯基）-4,5-二甲基-4,5·二氫- ih_ 咪唑與碳醯氯反應以得到相應胺甲酿基氯。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*,5R*) -4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）-4,5-^ 一曱基-4,5 -二氫-味峻-1-幾基氣與1-(3 -曱院續酿基-丙基）· 哌嗪二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所 述製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉 由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II， Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100 巴下，以二氧 化碳中之25%之1:1乙醇/乙腈溶離）使對映異構體分離而得 到標題化合物。C35H43N406S2C12 之 HR-MS (ES，m/z)計算 值[(M+H)+] 749.1996，實驗值 749.1991。 116338.doc -166- 〈S ) 1326681 實例158 [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基_4_曱烧績醢基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑_1_基]_[4_(3曱烷磺醯基·丙 基）-°辰嘹-1-基]-甲酮
以與實例2中所述類似之方式自2-乙氧基_4_甲燒續醯基-苯甲醯基氯（以4個步驟自2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯及硫 代甲氧化鈉製備）及内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3-丁二胺 (實例1)製備外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4_氣-苯基）_2·(2·乙 氧基-4-甲烧續酿基-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-1Η-味唾 (方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲烧續酿基-苯基）_4,5-二甲基_4,5-二氫-11·!- 咪唑與碳醯氣反應以得到相應胺甲醯基氣。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 -4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-曱烷磺醯基·苯基）_4,5_ 一甲基-4,5-二氫-咪唑·羰基氯與1-(3_甲烷磺醯基丙基）_ 哌嗪二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人，w〇 2〇〇511〇996中所 述製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉 116338.doc •167- (S ) 由超臨界肌體層析法（Berger instrument Multi-Gram II，
Daicel ChiralPak OD-h 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧 化碳中之30〇/〇甲醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合 物。C35H43N406S2Cl2iHR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 749.1996 ’ 實驗值 749.1995。 實例159 [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯·苯基）_2·(4_環丙基_2_乙氧基_苯基卜 4’5-二甲基·4,5·二氫-咪唑·1·基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-基]-曱酮
〇 〇 以與實例2中所述類似之方式自4-環丙基-2-乙氧基-苯甲 酿基氣（自4-漠-2 -經基-苯甲酸藉由經峨乙烧烧基化，與環 丙基_酸鈐木（Suzuki)偶合，接著皂化且轉化為氯化物來 製備）及内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）-2,3 - 丁二胺（實例1)製備 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4·氯·苯基）-2-(4-環丙基-2-乙氧 基-苯基）-4,5-二曱基- 4,5-二氫-1H-味唾（方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯·笨基 2-(4-環丙基-2-乙氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-味唾 與碳醯氯反應以得到相應胺甲醯基氯》 116338.doc -168- 1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -4,5-雙-(4-氣_苯基）-2-(4-環丙基-2·乙氧基-苯基）-4,5-二曱 基-4,5-二氫-咪唑-1-胺甲醯基氯與i_(3_甲烷磺醯基-丙基）_ 0底嗪二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人，w〇 2005110996中所 述製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉 由超臨界流體層析法（Berger lnstrument Multi-Gram II，
Daicel ChiralPak OD-H 3 x25 cm，35°C 在 100 巴下，以二氧 化碳中之30%甲醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合 物。C37H“N404SC12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 711.2533 ’ 實驗值 711.2533。 實例160 [(4S’5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(5-環丙基-2-乙氧基-苯基）· 4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_；[_基]·[4_(3_甲烷磺醯基·丙基）_ a底嗪-1-基]-甲酮
以與實例2中所述類似之方式自5•環丙基_2·乙氧基苯曱 醯基氣（自5-溴-2-羥基-苯甲酸藉由經碘乙烷烷基化，與環 丙基蝴酸鈐木偶合，接著皂化且轉化為氯化物來製備）及 内消旋2,3-雙-(4-氯苯基）_2,3_ 丁二胺（實例”製備外消旋 116338.doc -169- 1326681 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(5-環丙基-2-乙氧基-苯 基）_4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑（方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（48*，511*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_ 2-(5-環丙基-2 -乙氧基-笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫- iH-味唾 與碳醯氯反應以得到相應胺甲醯基氯。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(5-環丙基-2-乙氧基-苯基）_4,5-二甲 基-4,5-二氫-咪唑卜羰基氯與1_(3_曱烷磺醯基·丙基）_哌嗪 二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述製 備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉由超 臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧化碳中 之30%異丙醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合物β C37H44N404SC12 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 711.2533 ’ 實驗值 ! 2536。 實例161 [(4S，5R)-4,5·雙-(4-氣-苯基）-2-(4-乙烷磺醯基-2-乙氧基苯 基）-4,5-二甲基·4,5-二氫·咪唑-i_基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-旅唤-1-基]-甲鋼 116338.doc -170- 1326681
以與實例2中所述類似之方式自4-乙烷磺醯基-2-乙氧基-苯甲醯基氯（自2-乙氧基-4-氟-苯曱酸乙酯及乙硫醇鈉製備） • 及内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3-丁二胺（實例1)製備外消旋 (48*，5尺*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(4-乙烷磺醯基-2-乙氧基-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-1H·咪唑（方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(4-乙烷磺醯基-2-乙氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-'咪唑與碳醯氯反應以得到相應胺曱醯基氣。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -4,5-雙- (4-氯-苯基）-2-(4-乙烧續酿基-2-乙氧基-苯基）-4,5- ® 二甲基-4,5-二氫-咪唑-1·羰基氣與1-(3-甲烷磺醯基-丙基）- 哌嗪二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人，w〇 2005110996中所 述製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉 由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II， Daicel ChiralPak OD_H 3x25 cm ’ 35°C 在 100巴下，以二氧 化碳中之30%曱醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合 物。C36H53N404SC12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 763.2152，實驗值 763.2150 » 116338.doc -171- < S ) 1326681 實例162 [(4S，5R)-2_(4-第三丁基-2-乙氧基苯基）-4,5·雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二乙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-基]-甲酮
S〆 ◊ '、 Ο 0 將1-(4·氯苯基）丙-1-酿J(8.4 g，50 mmol)與經胺氫氣酸鹽 (4.0 g，58 mmol)、〇比咬（4.6 g，58 mmol)及乙醇（75 mL)組 合。將混合物回流3小時。蒸發溶劑且將殘餘物以水稀釋 且萃取至乙醚/己烷（1:1)中。將有機萃取物以水、鹽水洗 條’且經無水硫酸鎂乾燥。自冷的己烷結晶得到5 〇 g ^ (4_氯苯基）丙-1-酮肟。 將1-(4-氣苯基）丙-1-酮肪（5.0 g，27.3 mmol)溶解於乙腈 (200 mL)且添加辞粉（8.8 g. 136 mmol)。在機械攪拌下在-15C下經0.5小時添加曱烧確酸（13 g，136 mmol)。在室溫 下繼續攪拌16小時。在攪拌下添加水（1〇〇 mL)且將混合物 經矽藻土過濾。蒸發揮發物且將水性部分以3 N氫氧化鈉 (100 mL)稀釋。將混合物以乙醚（2X)萃取。將有機萃取物 以水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由急驟層 析法將粗殘餘物部分純化以得到〜2 g蘇型異構體與赤型異 116338.doc -172· (£ ) 1326681 構體（8:1比率）之混合物。自乙醚/己烷結晶得到純蘇型異 構體（1.4 g)且母液結晶得到赤型_3,4_雙_(4_氯苯基）己_3,4_ 二胺（3 10 mg，純度90%)。 以與實例2中所述類似之方式自4_第三丁基_2_乙氧基·苯 甲醯基氯及内消旋3,4-雙-(4-氯-苯基）_己_3，4_二胺製備外 消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_2-乙氧基-苯基）_45_雙_(4_ 氯-苯基）-4,5-二乙基-4,5-二氫-1H-咪嗤（方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙 氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二乙基-4,5-二氫-1H-味 唑與碳醯氯反應以得到相應胺甲醯基氣。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使胺甲醯基氯與 1-(3-甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等 人，WO 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物 形式之標題化合物。藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C在100巴下，以二氧化碳中之25°/。異丙醇溶離）使 對映異構體分離而得到標題化合物。C4〇H53N404SC12之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 755.3159，實驗值 755.3157 ° 實例163 [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-乙基硫基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-—風-味吐-1-基]-[4-(3 -甲烧確酿基-丙 基）-0辰嗪-1-基]-甲酮 116338.doc -173- 1326681
以與實例2中所述類似之方式自2_乙氧基_4·乙基硫基_苯 甲醯基氯（自2-乙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯及乙硫醇鈉製備）及 _ 内消旋2,3_雙_(4_氯苯基）-2,3-丁二胺（實例1)製備外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2_(2_乙氧基_4_乙基硫基·苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-111-味唾（方法1)。 在三乙胺存在下使外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）· 2-(2-乙氧基-4-乙基硫基-苯基）·4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪 唑與碳醯氯反應以得到相應胺甲醯基氯。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) _4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-乙基硫基-苯基）-4,5-二 ® 甲基_4,5·二氫-咪唑-1-羰基氣與1-(3-曱烷磺醯基-丙基）_哌 嗪二氫氣酸鹽（如？(^〇111^，>1.等人，\^0 2005110996中所述 製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉由 超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi_Gram II， Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧 化碳中之35%甲醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合 物。C36H45N4〇4S2Cl2之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(m+H)+] 731.2254，實驗值 731.2259 » 116338.doc -174- < S ) 1326681 實例164 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_甲氧基苯基）45·雙普氣苯 基）_4’5,一甲基·4,5·二氫-咪唑-1·基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-痕唤-1 ·基]•甲嗣
以與實例2中所述類似之方式自4第三丁基_2甲氧基苯 甲酿基氣（自4_第三丁基_2-經基-苯甲酸製備）及内消旋2,3-雙-(4-氣苯基）-2,3- 丁二胺（實例！）製備外消旋（4s*,5r*)_2_ (4_第三丁基_2_曱氧基-苯基）_4,5_雙-(4-氣-苯基）_4,5-二甲 基-4,5-二氫-1H-咪唾（方法1)。 在二乙胺存在下使外消旋（4s*，5R*)-2-(4-第三丁基_2_甲 氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪 唑與碳醯氣反應以得到相應胺甲醯基氣。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4|§*，5R*) -2-(4-第三丁基-2-甲氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二 甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與1-(3-甲烷磺醯基-丙基）·哌 嗪二氫氯酸鹽（如Fotouhi，N.等人，W0 2005110996中所述 製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉由 超臨界流體廣析法（Berger Instrument Multi-Gram II， 116338.doc •175- 1326681
Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧 化碳中之35%甲醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合 物。C37H47N4〇4SCl2 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 713.2690，實驗值 713.2690。 實例165 [(4S，5R)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1,1-二側氧 基-四氫-2H-硫代哌喃_4_基）-哌嗪_ι_基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4s*，5R*) φ _2_(4_氯-2-乙氧基-5-甲烧續醯基-苯基）-4,5 -雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_1_羰基氣（實例61)與 二側氧基·四氫-2Η-硫代痕嗔-4-基）-派嗪二氫氯酸鹽（實例 22)反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉由超 臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Regis Technologies Whelk-01 3x25 cm，35°C 在 100 巴下，以二氧 化碳中之40%甲醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合 物。C36H42N4O6S2CI3 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(m+H)+] 116338.doc •176- < 5 1326681 795.1606，實驗值 795.1605。 實例166 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4 -氯-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪峻-1·基]-[4-(1,1-二側氧基-四 風-苯硫-3-基）-略。秦-1-基]-甲嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二 曱基-4,5 -二氫-1H-咪唾與1-(1，1·二侧氧基-四氫-苯硫·3_ 基）-哌嗪（烯胺-ΒΒ)反應以得到外消旋混合物形式之標題化 合物。藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-
Gram II， Daicel ChiralPak OJ-H 3x25 cm， 35°C 在 100 巴 下，以二氧化碳中之20%異丙醇溶離）使對映異構體分離而 得到非對映異構體混合物形式之標題化合物。 C38H46N404SC12 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 725.2690，實驗值 725.2692。 實例167 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-乙烷磺醯基-丙 116338.doc •177· 1326681 基）-旅唤· 1 -基]-甲網
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 φ 三丁基_2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑（實例4)與i-(3 -乙烷磺醯基-丙基）-哌嗪二 氫氯酸鹽（以與針對1-(3-甲烷磺醯基-丙基）·哌嗪二氫氣酸 鹽所述之方法類似之方式自3_乙基硫基-丙醇製備）反應 以得到標題化合物。C39H51N404SC12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 741.3003，實驗值 741.2998。 實例168 2-(4-{(48,51〇-4,5-雙-(4-氯_苯基）-1_[4-(3-乙烷磺醯基_丙 φ 基）·哌嗪-1·羰基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙 氧基-苯基）-2-甲基-丙腈
精由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以 116338.doc -178- 1326681 二氧化碳中之18%乙腈溶離）使外消旋（43*，5尺*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(氰基-二曱基-甲基）-2-己氧基-苯基]-4,5-二 甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯（實例17)之對映異構體分 離。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-4,5-雙-(4-氣·苯基）_2-[4_(氰基-二甲基-甲基）-2-乙氧基·苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與1-(3-乙烷磺醯基-丙基）· 哌嗪二氫氣酸鹽（實例167)反應以得到標題化合物。 C38H48N504SC12 之 HR-MS (ES, m/z)計算值[(M+H)+] 752.2799，實驗值 752.2799 » 實例169 3,4-雙（4-氣苯基）-1，2,5-噻二唑-1,1-二氧化物
經6分鐘將4_8 mL水中之2.40 g氰化鉀添加至4-氯苯甲醛 (240 g，1.707 mol)於144 mL甲醇中之溶液中。將混合物回 流另外50分鐘（混合物變成深紅色），冷卻，接著在減壓下 濃縮》將紅色殘餘物溶解於1500 烷-乙酸乙酷（1:1) 中’且相繼以水（1x150 mL)、20%亞硫酸氫鈉（6x15〇 mL)、鹽水（1x150 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且 在減壓下濃縮之後，將產物在400 mL己烷中煮沸以移除少 量4-氯笨甲醛。將混合物冷卻且藉由吸濾收集白色固體而 116338.doc -179· < s) 1326681 得到183.94 g 4,4·-二氯安息香（76%)。此程序係根據Lutz等 人，J. Am. Chem. Soc. 1949, 71，478進行修改。 經2分鐘將109.785 g (0.687 mole)漠添加至4,4’-二氣安息 香（183.94 g，0.645 mol)於1400 mL乙酸乙醋中之溶液中。 將混合物攪拌1.5小時，在此期間深色溴顏色變淺，且晶 體自溶液中析出（推薦使用機械攪拌器）。將混合物在冰浴 中冷卻10分鐘，且藉由吸濾收集固體且將其以800 mL乙醚 洗滌以得到149.01 g黃色晶體狀之4,4，-二氣二苯基乙二酮 (81%) 〇 在氬下將4,4’-二氯二苯基乙二酮（55.824 g，0.20 mol)、 硫醯胺（24.028 g，0.25 mol)、三乙胺（8.36 mL，0.06 mol)及 無水乙醇（1200 mL)之混合物回流18小時，接著蒸餾出〜 600 mL且在減壓下移除剩餘揮發物。LC-MS表明反應不完 全’因此添加額外量之硫醯胺（4.806 g, 0.05 mol)、三乙胺 (8.36 mL，0.06 mol)及無水乙醇（1200 mL)。在氬下將混合 物回流22小時。蒸餾出約600 mL揮發物且在減壓下移除剩 餘者。添加額外的乙腈且再次在減壓下濃縮混合物。將殘 餘物溶解於1 〇〇〇 mL乙酸乙酯中，相繼以飽和碳酸氫鈉 (1χ250 mL)、水（3x250 mL)、鹽水（1x250 mL)洗滌。將有 機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物 再次與乙腈一起蒸發，且接著放入450 mL乙醚中且攪拌30 分鐘。藉由吸濾收集固體而得到56.14 g棕褐色固體狀之 3,4-雙-(4-氣苯基）-1，2,5-嗟二唾_1，1_二氧化物（82%)。 實例170 -180- 116338.doc 外消旋（1厌*，28*)-1，2-雙-(4-氯-苯基）-丙-1，2_二胺
在氬下將 5.0 g (14.7 mmol)3,4·雙-(4-氣苯基）·125_ 嘆二 唾-1，1 -二氧化物於55 mL無水四氫吱喃中之溶液冷卻至〇〇c 且接著經5分鐘逐滴添加12.9 mL甲基漠化鎂之1 _ 4 μ溶液 (1:3四氫呋喃-甲苯）。將混合物攪拌35分鐘且接著傾至1〇〇 g冰加55 mL 1 Μ氫氯酸上。將混合物溶解於1〇〇〇 mL乙酸 乙酯中’且將有機層以鹽水洗滌且接著經無水硫酸鈉乾 燥。過濾及在減壓下濃縮後，獲得5.38 g 2,3-二氫-3-曱基-3,4-雙（4-氣苯基）-1，2,5-嗔二唆-1，1-二氧化物。此物質不經 進一步純化即可直接用於下一步驟》 經7分鐘將蝴氫化納（〇.3〇 g, 61 mmol)逐份添加至冷卻至 〇°C 之 3,4-雙-(4-氣-苯基）-3-甲基-2,3-二氫-[1，2,5]-噻二唑 i，1_二氧化物（5·38 g，15.1 mmol)於91 mL乙醇中之溶液 中。在0°C下攪拌另外45分鐘後，使混合物升溫至室溫且 攪拌3.5小時《接著使反應冷卻至〇。〇且藉由逐滴添加丨μ 氫氣酸（38 mL)來中止。將反應混合物溶解於500 mL乙酸 乙酯中’接著以水（300 mL)及鹽水（300 mL)洗滌，經無水 硫酸鈉乾燥且濃縮》藉由急驟管柱層析法（矽膠，以3:1庚 烧·乙酸乙酯溶離）純化粗殘餘物以得到外消旋（3r*，4S*)-3，4-雙（4-氯苯基）-3·甲基-l，2,5-噻二唑啶-1，1-二氧化物（4.3 g)。 116338.doc •181· 1326681 在130°C下將外消旋（3R*，4S*)-3,4-雙（4-氣苯基）-3-甲基-1，2,5_噻二唑啶-1，〗·二氧化物（3·7ΐ g，1〇4 mmol)及苯酚 (4.86 g，52 mmol)於 48% 氫溴酸（13.56 mL)及乙酸（46.44 mL)中之懸浮液攪拌4〇分鐘（由TLC監控反應進程），接著使 其冷卻至室溫。將粗反應混合物在乙酸乙酯與水之間分 溶’且將水相以乙酸乙酯洗滌兩次。接著藉由緩慢添加固 體氫氧化納（60 g ;小心！放熱）使水相呈驗性且以乙喊 (3x500 mL)萃取之。將組合醚萃取物以2 Μ氫氧化鈉（1〇〇 mL)洗滌，接著經無水硫酸鈉（與少量固體氫氧化鈉球粒一 起）乾燥且蒸發以得到標題化合物（1.56 g)。此物質不經任 何進一步純化即可進入下一步驟。 實例171 (4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基-苯基）_4,5_雙-(4-氣-苯 基）_4 -甲基-4,5-二氫- ΙΗ-17米。坐
以與實例2中所述之方法類似之方式，在三甲基鋁存在 下使外消說（1R*,2S*)-1，2-雙-(4-氯-苯基）-丙_ι，2·二胺與“ 第二丁基-2-乙乳基-笨甲酸曱g旨（如jr〇t〇uhi，N·等人，w〇 2005110996中所述製備）反應以得到外消旋混合物形式之 標題化合物。 藉由超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi.Gram 116338.doc -182- < S > 1326681 II，Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以 二氧化碳中之25%甲醇及0.2%異丙胺溶離）使對映異構體分 離以得到（4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）_4_ 甲基-4,5-二氫-1H-咪唑。C28H31N2OCl2之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 481.1808，實驗值 481.180卜 實例172 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 使外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第二丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4·氣-苯基）_4_甲基-4,5-二氫-1H-咪唑與碳醯氯反應以得到 • 標題化合物。 實例173 (4S，5R)-2-(4-第三丁基乙氧基-苯基）·4,5-雙-(4_氣-苯 基）_4_曱基_4,5_二氫-咪唑羰基氯
以與實例3中所述之方法類似之方式，在三乙胺存在下 116338.doc -183- 1326681 使（4S，5R)-2-(4-第三丁基_2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4_氯_苯 基）-4-曱基·4,5-二氫-1Η-咪唑與碳醯氯反應以得到標題化 合物。 實例174 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑_1_基]-哌嗪_1_基-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基·苯基）_4,5-雙-(4-氯-苯基）-4-甲基-4,5-二 氫-味嗤-1-羰基氯與i_(3_甲烷磺醢基·丙基哌嗪二氫氯酸 鹽（如Fotouhi，N.等人，W0 2005110996中所述製備）反應 以得到標題化合物。C37H47N404SC12之HR-MS (ES，m/z)計 算值[(M+H)+] 713.2690，實驗值 713.2687。 實例175 [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）·4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮 116338.doc -184-
1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4-甲基-4,5-二 氫-咪唑-1-羰基氯與哌嗪（Aldrich)反應以得到標題化合 物。LC-MS: 593.2 [(M+H)+] 實例176 l-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4 -甲基-4，5-二氮-味咕-1-幾基]-β底咬-4-甲酸酿胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5·雙-(4-氯-苯基）-4-甲基·4 _ ，^ ' _ 氫-味唾-1-幾基氯與1-°底咬-4-基-乙嗣（Aldrich)反應以得至j 標題化合物。LC-MS: 635.2 [(M+H)+] 實例177 l-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5-雙·⑷氯 苯基）-4 -曱基-4,5-二氫-味啥-1-幾_基]_11底《>秦_1_基}_乙綱 116338.doc •185· 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使（4S，5R)-2-(4-第 三丁基-2-乙氧基-笨基）_4,5·雙-(4-氣-苯基）-4-曱基-4,5-二 氫'咪唑-1-羰基氣與1-乙醯基-哌嗪（Aldrich)反應以得到標 題化合物。LC-MS: 635.2 [(M+H)+] 實例178 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙_ (4-氯-苯基）-4·曱基·4,5·二氫-咪唑-1-甲酸（2-二曱胺基-乙 基）-醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-笨基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑d•羰基氯與n，N-二甲基-1,2-乙 二胺（Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 595.2 [(M+H)+] 實例179 外消旋4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5- 116338.doc • 186- 1326681 雙-(4-氯-苯基）_4
以與實例5中 甲基-4,5-二氫-咪唑_丨_羰基哌嗪_2·酮 所述之方法類似之方式，使外消旋
(4S*，5R*)-2-(4-第 三丁基_2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4-曱基-4,5. Organics)反應以 實例180 一氧-味唾-1·幾基氯與2-n底嗓酮（Avocado 得到標題化合物。LC-MS: 607.2 [(M+H)+] 外肩方疋2-{4-[(4S*，5R*)_2_(4第三丁基_2乙氧基苯基卜4 5_ 雙_(4_氯-苯基）_4_甲基-4,5-二氫-味嗤-1-幾基]_娘。秦小基}_ 1-嗎琳-4-基-乙酿j
〇 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2 -乙氧基-本基）-4,5 -雙-(4-氯-苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-味吐-1-M基氯與1-嗎琳-4-基-2-略嗅- 1-基-乙酮（Oakwood Products)反應以得到標題化合物。
116338.doc -187- c S 1326681 LC-MS： 720.3 t(M+H)+] 實例181 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5_雙-(4-氯·苯基）-4-甲基-4,5_二氫-咪唑-1-基]-(4-甲烷磺醯基-哌 嗪-1-基）-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_氣·苯 基）-4-甲基·4,5-二氫-咪唑-^羰基氯與卜甲基磺醯基-哌嗪 (Aldrich)反應以得到標題化合物。lc_ms: 671.2 [(Μ+Η)+] 實例182
1-0比洛咬-1-基-乙_
116338.doc 1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基、笨基）·4,5雙_(4氣苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑_1_羰基氣與2_哌嗪基_丨_吡咯 啶-1-基-己酮（Aldrich)反應以得到樑題化合物。LC MS: 704.3 [(M+H)+] 實例183 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基_苯基）_45_雙_ (4-氣-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-K基]·[4_(四氫·呋喃_2_ 羰基）-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4·第三丁基-2-乙氧基-笨基）_45_雙-(4_氣苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與哌嗪q •基_(四氫_呋 喃-2-基）-甲酮（Aldrich)反應以得到標題化合物。lc_ms: 691.3 [(M+H)+] 實例184 外消旋4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_2-乙氧基-苯基）·4,5· 雙-(4-氣-笨基）_4_甲基-4,5-二氫-味唑小羰基]_略嗪·l甲酸 二甲基醯胺
116338.doc -189· ( S 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與哌嗪-1-曱酸二甲基 醯胺（Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 664.3 [(M+H)+] 實例185 外消旋2-{4-[(48*，511*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙- (4 -氯-苯基）-4 -甲基- 4,5 -二氣米峻-1-幾基]-旅嘻-1-基}· 乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯
I 基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與2-哌嗪-1-基-乙醯胺 二氫氯酸鹽（Matrix Scientific)反應以得到標題化合物。 LC-MS: 650.3 [(M+H)+] 116338.doc -190- 1326681 實例186 外消旋2_{4-[(4S*’5R*)-4,5·雙-(4·氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4甲氧基-笨基）·4·曱基_4,5_二氫-味嗤-卜幾基]_派嘻小 基卜i-吡咯啶_1-基-乙酮
〇 使用如實例2中所述之程序在三甲基鋁存在下自外消旋 (1R，2S*)-l，2-雙_(4_氣-苯基）_丙·12_二胺及2異丙氧基-4· 甲氧基-苯曱酸甲酯製備外消旋2_{4_[(4S3l!，5Rs|t)4,5雙_(4_ 氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基）_4_甲基_4,5_二氫_ 1H-咪唑。接著在三乙胺存在下使其與碳醯氣反應以得到 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）·2·(2·異丙氧基·4•甲 氧基-本基）-4-曱基-4,5-二氛-味唾-1-幾基氯（實例3)。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與2_哌嗪基吡咯 啶-1-基-乙酮（Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 692.3 [(M+H)+] 實例187 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_(2_異丙氧基_4_ 116338.doc •191· 1； £ j 1326681 網 甲氧基，笨基）_4_甲基_4,5-二氫-咪唾-1-獄基]-旅嗪_2-
使用如實例2中所述之程序在三甲基鋁存在下自外消旋 (1R ’2S )-1，2_雙_(4_氯_苯基）_丙_1，2_二胺及2_異丙氧基_4-甲氧基-苯甲酸甲酯製備外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙_(4_氯-苯 基）-2-(2-異丙氧基_4_甲氧基·苯基）4甲基_45二氫·出咪 唾接考在二乙胺存在下使其與碳酿氣反應以得到外消旋 (4S*’5R*)-4’5-雙_(4_氯_苯基)_2_(2-異丙氧基_4甲氧基·苯 基）-4·甲基·4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯（實例3)。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 雙·(4|苯基）2(2異丙氧基_4_甲氧基苯 土）甲基4,5 一氫咪唾·ι_幾基氣與2-〇展嘻_ (Avocado 〇rganiCS)反應以得到標題化合物。LC-MS: 595.2 [(M+H)+] 實例188 外消旋2-{4_[(4S'5R*M，5•雙_(4氣苯基）_2(2異丙氧基_ 4甲氧基笨基）-4·甲基-4,5-二氫-味唾-1-幾基]娘嗪-1-基卜1-嗎味-4-基-乙酮 116338.doc -192- 1326681
Ο 以與實例5中所述之方法類似之方式’使外消旋 (4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基·苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與1-嗎4 _4_基-2_哌嗪_ 1-基-乙酮（Oakwood Products)反應以得到^示題化合物。 LC-MS: 708.3 [(M+H)+] 實例189 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱 氧基-笨基）-4 -曱基-4，5 -二氫-味吐-1-基]-(4 -甲燒項酿基_旅 °秦-1-基）·曱闕
以與實例5中 (4S*，5R*)-4,5-雙· 基）-4•甲基-4,5-二 (Aldrich)反應以得 产所述之方法類似之方式，使外消旋 卜(4-氣-苯基）·2_(2_異丙氧基·4·?氧基苯 風*咪唾-ΐ·戴基氣與1-甲基續酿基-痕"秦 知至】標題化合物。LC-MS: 659,2 [(Μ+Η)+] 116338.doc .193- 1326681 實例190 外消旋 1-{4-[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與1-乙醯基-哌嗪 (Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 623.2 [(M+H)+] 實例191 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基）-哌嗪-1-基]-曱酮
116338.doc -194- 1326681 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯 基）_4_曱基-4,5-二氮-味嗤-1-幾基氣與派。秦-1-基-(四氮-°夫 喃-2-基）-曱酮（Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 679.2 [(M+H)+] 實例192 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氳-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-笨基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與2-哌嗪-1-基-乙醯胺 二氫氣酸鹽（Matrix ScientiHc)反應以得到標題化合物。 LC-MS: 638.2 [(M+H)+] 實例193 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-曱酸 二曱基醯胺 116338.doc -195- 1326681
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基）-4-曱 基_4,5-二氫-咪唑·ι_羰基氣與哌嗪a-曱酸二曱基醯胺 (Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 652.2 [(M+H)+] 實例194 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯·苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 氧基-苯基）-4-甲基_4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-0底°秦-1-基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4s*，5r*) -4’5-雙-(4-氯-苯基）_2_(2_異丙氧基_4•甲氧基_苯基）4甲 基-4,5-二氫-咪唑-丨_羰基氯與1_(3曱烷磺醯基丙基）哌嗪 二氫氯酸鹽（如F〇touhi，N等人，w〇 2〇〇511〇996中所述製 備）反應以得到標題化合物。LC-MS: 701.2 [(M+H)+] 116338.doc -196· 1326681 實例195 外消旋[(43*，5尺*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 氧基-苯基）-4 -甲基-4，5 -二乳米嗤-1-基]-派唤-1-基-曱嗣
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯 基）-4 -甲基-4,5-二氫-味嗤-1-幾基氯與略嗓（Aldrich)反應以 得到標題化合物。LC-MS: 581.2 [(M+H)+] 實例196 外消旋（48*，511*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸（2-二甲胺基-乙 基）-醯胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氣與N，N-二甲基-1，2-乙 116338.doc •197- I32668l 二胺（Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 583.2 [(M+H)+] 實例197 外消旋l-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-甲酸 酿胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -4,5·雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4-曱 基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與1-哌啶-4-基-乙酮（Aldrich)反 應以得到標題化合物。LC-MS: 623.3 [(M+H)+] 實例198 外消旋4-[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4-乙基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮
116338.doc -198- 1326681 使用如實例2中所述之程序在三f基紹存在下自外消旋 述自氧化物及乙基漠化鎖 製備）及2·異丙氧基·4_甲氧基·苯甲酸甲醋製備外消旋 (4S*，5R*)-2-(4_第三丁基_2乙氧基苯基）_4,5雙⑷氣苯 基）-4-乙基·4,5-二氫]Η·咪唑。接著在三乙胺存在下使其
與碳醯氯反應以得到外消旋（4S*，5R*)_2_(4第三丁基_2·乙 氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）_4·乙基_4,5·二氫·咪唑_丨羰 基氯。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5Rj|() -2-(4-第三丁基_2_乙氧基-苯基）4 5雙_(4氯苯基）4乙 基-4,5-二氫-咪唑_丨_羰基氯與2_哌嗪酮（Av〇cad〇 〇rganics) 反應以得到標題化合物。LC-MS: 621.2 [(M+H)+] 實例199 外消旋l-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基苯基）-4,5- 雙-(4-氯·苯基）_4_乙基·4,5-二氫-味唾-1-羰基]-娘啶_4_曱酸 醯胺
νη2 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*,5R*) 116338.doc -199- 1326681 2 (4-第二丁基_2_乙氧基-苯基）_4,5 -雙-(4-氯-苯基）-4-乙 基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基氯與丨_哌啶-4-基-乙酮（Aldrich)反 應以得到標題化合物。LC-MS: 649.3 [(M+H)+] 實例200 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4-乙基-2-(2-異丙氧 基-4-甲氧基-苯基）_4,5_二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋喃-2-羰基）-哌嗪-1-基]-甲酮
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋 (4S'5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4-乙基_2_(2_異丙氧基_4-甲 乳基-本基）-4,5 -二風-味唾-1·幾基氣與α底嘻_1_基_(四氮_〇夫 喃-2-基）-甲酮（Aldrich)反應以得到標題化合物。LC-MS: 693.3 [(M+H)+] 實例201 外消旋 2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣·苯基）_4_ 乙基 _2_(2_異 丙氧基-4·甲氧基-苯基）-4,5-二氫-味唾_1_幾基]_略唤_ι_ 基}-1-嗎#-4-基-乙酮 116338.doc •200- 1326681
Cl ο
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -4,5-雙-(4-氣-苯基）-4-乙基-2·(2-異丙氧基-4-甲氧基·苯 Φ 基X5·二氫-咪嗅-1-幾基氯與1·嗎淋·4·基·2_β底嗓_丨基·乙 酮（Oakwood Products)反應以得到標題化合物。LC-MS: 722.3 [(M+H)+] 實例202 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）·4_乙基_2_(2_異丙 氧基-4-曱氧基-苯基）-4,5-二氫-咪唑_ι·羰基]•哌嗪^ -甲酸 二曱基醢胺
以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5R*) -4,5-雙-(4-氣-苯基）-4-乙基-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯 基）-4,5 -二氫·味嗅-1-幾基氯與。底嗓-曱酸二甲基酿胺 116338.doc -201 - 實例203
(Aldnch)反應以得到標題化合物。lc_mS: 666.3 [(M+H)+] 二丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氟-苯 【，5_二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磧醯基·丙
以與實例169及170中所述類似之方式自4,4，_二氟二苯基 乙二酮製備内消旋2,3-雙-(4-氟苯基）-2,3-丁二胺。接著使 用如實例2中所述之程序使其與2_乙氧基_苯曱醯基氣反應 (方法丨）以得到外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2·乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氟-苯基）_4,5_二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑。 接著在三乙胺存在下使外消旋（4S*，5r*)_2_(4第三丁基· 2_乙氧基-苯基）-4,5·雙-(4-氟-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H’唾與碳醯氯反應以得到外消旋（4S*,5R*)-2-(4-第三丁 基·2_乙氧基·苯基）-4,5-雙-(4-氟-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二 氫·咪唑-1-羰基氣。 以與實例5中所述之方法類似之方式，使外消旋（4S*，5r*) -2-(4-第三丁基·2-乙氧基_苯基）_4 5_雙_(4_氟_苯基）_4 5_二 甲基-4,5-二氫-咪唑4 —羰基氣與i_(3甲烷磺醢基-丙基）_哌 H6338.doc •202- 1326681 嗪二氫氣酸鹽（如Fotouhi，N.等人，WO 2005110996中所述 製備）反應以得到外消旋混合物形式之標題化合物。藉由 超臨界流體層析法（Berger Instrument Multi-Gram II， Daicel ChiralPak OD-H 3x25 cm，35°C 在 100巴下，以二氧 化碳中之30%甲醇溶離）使對映異構體分離而得到標題化合 物。C38H49N404SF2 之 HR-MS (ES，m/z)計算值[(M+H)+] 695.3437，實驗值 695.3433 ° 實例204 活體外活性檢定
藉由HTRF(均相時間分辨螢光）檢定量測該等化合物抑制 p53與MDM2蛋白之間相互作用的能力，在該檢定中重組 GST標記之MDM2與模擬p53之MDM2相互作用區之肽結合 (Lane等人）。由銪（Eu)標記之抗GST抗體與鏈菌抗生素蛋 白共軛之別藻藍蛋白（APC)之間的FRET (螢光共振能量轉 移）指示GST-MDM2蛋白與p53肽（於其N末端上進行生物素 標記）之間的結合。 以含有90 nM生物素標記肽、160 ng/mL GST-MDM2、 20 nM鏈菌抗生素蛋白-APC (PerkinElmerWallac)、2 nM Eu標記之抗GST-抗體（PerkinElmerWallac)、0.2%牛血清白 蛋白（BSA)、1 mM二硫蘇糖醇（DTT)及20 mM Tris-硼酸鹽 鹽水（TBS)緩衝液之40 gL總體積在黑色平底384孔板 (Costar)中如下進行測試：將10 pL反應缓衝液中之GST-MDM2 (640 ng/mL操作溶液）添加至各孔《將10 pL經稀釋 化合物（在反應緩衝液中1:5稀釋）添加至各孔，震盪混合》 116338.doc -203 - 1326681 將20 μΙ>反應緩衝液中之生物素標記p53肽（180 nM操作溶 液）添加至各孔且在震盪器上混合。在37°C下培育1小時。 添加20 pL具有0_2% BSA之TBS緩衝液中之鏈菌抗生素蛋 白-APC與Eu-抗-GST抗體之混合物（6 nM Eu-抗-GST及60 nM鏈菌抗生素蛋白-APC操作溶液），在室溫下震盪30分鐘 且使用可用於TRF之板式讀取器在665及615 nm下讀數 (Victor 5，Perkin ElmerWallac.)。若無規定，試劑可自 Sigma Chemical Co購得。 適用於本發明之標的物之化合物的展示生物學活性的 IC5〇在約1 nM至約1000 nM之範圍内。一些實例的特定數 據如下：
實例 IC5〇 (μΜ) 5 0.019 6 0.344 8 0.046 35 0.017 177 0.107 190 0.048 116338.doc 204-

Claims (1)

1326681 月日修正本 第095144209號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年3月） 十、申請專利範圍： 卩 1. 一種下式之化合物， 公告本
其中 Xi&X2為鹵素、乙炔、氰基、三氟甲基或硝基； R1 及 R2係選自由-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH 及 -CH2OCH3組成之群，其限制條件為R1及R2不都為氫； R3 為-H 或-C(=0)-R7 ; 且其中R6為氫，則 R4 為-och3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3 或-och(ch3)2 ; R5為
_鹵素， -CH3， -CF3， -OCH3， -c(CH3)2， -環丙基， _氰基， 116338-990316.doc 1326681 -c(ch3)3， -C(CH3)2OR (其中 R為-Η、-CH3或-CH2CH3)， -C(CH3)2CH_OR (其中 R為-Η、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2 OH或-CH2CH2OCH3)， -C(CH3)2CN， -C(CH3)2COR (其中 R為-CH3)，
-C(CH3)2COOR (其中 R為-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2)， -C(CH3)2CONRaRb (其中 Ra為-H或-CH3且 Rb=-H或-CH3)， -SR (其中 R為-CH3 或-CH2CH3)，或 -S02R (其中 R為-CH3、-CH2CH3、1-吡咯啶、-NH-第三 丁基或-N(CH3)2); 且其中R6不為氫，則 R4 為-och3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3 或-och(ch3)2 ; r5為氫、-cn、-och3、第三丁基或-n(ch3)2 ;
R6為-Cl、環丙基、-S02R (其中 R為 _CH3、-CH2CH3、1-吡咯啶、-NH-第三丁基、-NH2或-N(CH3)2); 且R7係選自由下列基團組成之群： i) -CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、環丙基、環丁 基、-CH2CH2Ph、2_呋喃基、苯基或經氣、-〇CH3或氰基 取代之苯基； ii) 4-嗎淋基、1-旅咬基、4-硫代嗎琳基或4-硫代嗎淋 基-1,1-二氧化物； iii) -NRe2 (其中 Rc為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、 116338-990316.doc -2- 1326681 -CH2CH2OCH3 或-CH2CH(OH)CH2OH); iv)下式之經取代旅嗪 R 其中R係選自由下列基團組成之群： a) 氫， b) CVC6 烷基，
c) -CH(CH3)2， d) -CH(CH2CH3)2， e) 環戊基， f) -CH2CH(OH)CH3， g) -CH2CF3， h) -CH2CH(OH)CF3， i) -CH2C(CH3)2OH， j) -CH2-[4-N-甲基'!底>»定基]，
k) -CH2CH2Rd (其中 R、-〇h、-〇CH3、-〇CH2CH2OH、 -OCH2CH2OCH3 ' -CN ' -CF3 ' -SO2CH3 ' -SO2NH2 ' -S02N(CH3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、 -NHCOCH3 ' -NHSO2CH3 ' -N(CH3)2 ' -N(CH2CH3)2 ' -N(CH2CH2CH3)2、1-吡咯啶基、哌啶基、4_嗎哧基、 2-異售嗤咬基-1，1-二氧化物或2_四氫吱喃基）， l) -CH2CH2CH2Re (其中 R、_〇H、_〇ch3、-S02CH3、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、-N(CH2 116338-990316.doc 1326681 CH2CH3)2、卜咪唑基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎啉 基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOC(CH3)3、-CON (CH3)2、-CO-Rf (其中 R/為-CH3 ' -CH2CH3、環丙基、苯 基、2 -11 塞吩基、3 -嗟吩基、2 -咬喃基、3 -α夫喊基）、 -COCH2-Rg (其中 Rg為 H、-NHCH2CH2OH、-NHCH2 ch2och3、-NHCH2CH2N(CH3)2、1-哌啶基、1-(哌啶基-4_曱醇）、4·嗎啉基或_N(CH3)-(3-(l-甲基吡咯啶基））， m) -CH2-CO-Rh (其中 Rh為-〇CH3 ' -OCH2CH3 ' -NH2、 -NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CF3、-NH-環丙基、-NH-第三 丁基、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2 ' -N(CH2CH3)2、 -N(CH2CH2OH)2、-N(CH2CH2OCH3)2、-n(ch3)ch2 ch2oh、-n(ch3)ch2ch2och3、-NHCH2CH2OCH3、1- 吡咯啶基、1-哌啶基、1_(哌啶基_4_曱醇）、1-(哌啶基_3_ 羧醯胺）、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基-1，1-二氧化物、1-哌嗪基、1_(4_乙酿基哌嗪基）、1-(3-側氧基 派嗓基））， n) -S02R·(其中以為 _CH3、_cti2CH3、-CH(CH3)2、苯 基、4-曱基苯基、4-丙基苯基、_CF3、2-噻吩基、3-噻吩 基、-nh2、-nhch3、_N(CH3)2、-NHCH2CH2OCH3、 -N(CH2CH2〇CH3)2、1_吡咯啶基、i•哌啶基、4_嗎啉基、 1-旅唤基-4-乙醇、1_(4_乙醯基哌嗪基）、1_(3_側氧基哌 嗪基））， o) -CORJ (其中 RJ為 _Ch3、_CH2Ch3、_ch(CH3)2、2 四 氫呋喃基、2-噻吩基、3·噻吩基、_Nh2、_NHCH3、 116338-990316.doc • 4- 1326681 -N(CH3)2、1_β比洛咬基、卜n底α定基、4-嗎琳基、1_派嗪 基-4-乙醇、1-(4-乙醯基哌嗪基）或1-(3_側氧基哌嗪 基)）， P) 4-四氫·2Η-硫代哌喃基-1,1-二氧化物， q)々-娘咬基—丨-乙醯基， Γ) 4-哌啶基-1-二甲基羧醯胺，及 S) 3-四氫-苯硫基-1，1·二氧化物； ν)下式之經取代側氧基派嗪
其中 R為-Η、-ch3、-ch2ch3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2 〇H^-ch2CH2OCH3 ； 及 vi)下式之經取代°底咬
其中 R為·Η、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-OH、 -CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-(1-哌 嗪基）、-C H 2 - ( 1 - ( 3 -側氧基哌嗪基））、-N H 2、 -NHCOCH3 ' -NHCOCH2NH2 ' -NHCOCH2NHCH3 ' -NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2、 -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2、-NHCOCH2NHCH2 116338-990316.doc CH2OH、·ΝΗ(：0(：Η2.(1·(4·乙醯基* 嗪基））、NHC〇CH2_ (1-(3-側氧基哌嗪基））、_NHC〇CH2_(1_哌啶羧醯胺）、 NHCOCH2-(N，N-—乙基 _1·旅咬基叛酿胺）、_NHc〇Ch2_ (1-(3-羥基哌啶基））、_NHC〇CH2_(1_(哌啶基_4曱醇））、 -NHCON(CH3)2 ^ -NHCSNHCHs ' -NHCSNHPh ^ -NHCHfONH2、1-吡咯啶基、丨_哌啶基、1(4曱基哌嗪 基）或4 -嗎琳基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 2. 如請求項1之化合物，其中X丨及&為_〇卜 3. 如請求項2之化合物，其中1^為_(：(=〇)_117。 4_如請求項3之化合物’其中R6為氫；R4為_〇cH3、_〇cH2 ch3或-〇CH(CH3)2 ;且R5為 _c(CH3)3、-C(CH3)2〇R (其中 R 為-H 或 _CH3)、_C(CH3)2CH-OR (其中尺為_^[或 -CH3)、_C(CH3)2CN、_C(Ch3)2C〇r (其中 R為 _Ch3)、 -S02R (其中R^_CH3、b吡咯啶、_NH第三丁基或 -N(CH3)2) 〇 5. 如凊求項3之化合物’其中r4為_〇ch3、-〇CH2CH3或_ 〇CH(CH3)2 ; R5為 _C1 ;且!^為_5〇211 (其中 R為 _Ch3、b 0比0各啶、-NH-第三 丁基、-NH2或-N(CH3)2)。 I » 6. 如請求項3之化合物，其中R7為且其中R為 -CH2C〇Rh。 R 7. 如請求項6之化合物，其中Rh為4-嗎啉基、1-吡咯啶基、 1-哌啶基、_NH2或-N(CH3)2。 116338-990316.doc -6- 1326681 « 8.如請求項3之化合物，其中R7為，'Sq且其中汉為 -CH2CH2CH2Re。 R 9_如請求項8之化合物，其中Re為-s〇2CH3或_s〇2CH2CH3。 10.如請求項3之化合物，其中R7為，人且豆中尺為 In、r '、 -CH2CH2Rd 〇 η·如請求項ίο之化合物，其中為_s〇2CH3、
-NHS02ch3、-NHCOCH3 或-CF3 〇 < I2·如請求項3之化合物，其中R7為，人且尺為4_四氫_ 2H_硫代派°南基-1，1 -二氧化物。 13·如έ青求項1之化合物，其中 Χι 及 Χ2為-C1 ; R3 為-C(0)-R7; R 為-〇CH3、-〇CH2CH3 或-〇CH(CH3)2 ; R 為-C(CH3)3、-C(CH3)2〇r (其、 -c(ch3)2ch-or (其中 r為 _j^_CH3)、_c(CH3)2 CN、-C(CH3)2COR (其中 r為 _ch3)、·3〇2ΪΙ (其中 r 為-CH3、1-吡咯啶、·ΝΗ_第三丁基或·n(Ch3)2); R 為氮； R7為 Λο. (其中 R為-CHCORh); R R為4-嗎啉基、ι·吡咯啶基、丨_哌啶基、_Nh24 -n(ch3)2 ;且 116338-990316.doc 丄灿681 及R具有如請求項1所列之涵義；及 其面藥學上可接受之鹽及酯。 14. 如請求項1之化合物，其中 Xl及為-ci; R3 為-C(〇)-R7; R4 為-och3、-〇CH2cH4_OCH(CH3)2; R 4-c(ch3)3、_c(ch3)2〇r (其中 r為 _H4_ch3)、 -C(CH3)2CH-〇R (其中 r為 _H* _Ch3)、_c(ch3)2 CN、KCHACOR (其中 r為 _Ch3)、_s〇2r (其中 R 為-CH3、1-吡咯啶、_NH_第三丁基或N(CH3)2); R6 R7 為 人 〇、R (其中 R為-CH2CH2CH2Re); Re 4-S02CH3或-S02CH2CH3 ;且 R及R2具有如請求項1所列之涵義；及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 15. 如請求項1之化合物，其中 Χι 及 為-C1 ; r3 為-C(0)-R7; R4 為-OCHS、·〇(：ΙΙ2(：ίί3 或-〇<：Η((：ϊί3)2 ; R 為-C(CH3)3、-C(CH3)2〇R (其中 r為 _H4 _ch3)、 -C(CH3)2CH-OR (其中 R為 _^1或_(：只3)、_(：((：ϋ3)2 CN、-C(CH3)2COR (其中 R為·CH3)、_s〇2R (其中 R 為-CH3、1-0比 〇各咬、-NH-第三 丁基或 _n(CH3)2); 116338-990316.doc 1326681 R6為氫； R7為 Λο. (其中 R為-CH2CH2Rd); R 或-CF3 ;且 Rd 為-S02CH3、-NHS02CH3、-NHCOCH: R1及R2具有如請求項1所列之涵義；及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 16.如請求項1之化合物，其中 X!&X2為-C1 ; R3 為-C(0)-R7; R4 為-OCH3、-OCH2CH3 或-OCH(CH3)2 ; R5 為-Cl ; -NH-第三丁 R6為-S02R (其中R為-CH3、1-吡咯啶、 基、-NH2 或-N(CH3)2); R7為 (其中 R為-CHCORh); R 、-NH2 或 Rh 為4 -嗎啉基、1 -吡咯啶基、1 -哌啶； -N(CH3)2 ;且 R1及R2具有如請求項1所列之涵義；及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 1 7.如請求項1之化合物，其中 X!&X2為-C1 ; R3 為-C(0)-R7; R4 為-OCH3、-OCH2CH3 或-OCH(CH3)2 ; R5 為-Cl ; I16338-990316.doc ·9· 丄 丄 矛二J 為_S〇2R (其中R為-CH3、1-吡咯啶、-NH- 基、-NH2 或-N(CH3)2); I R 為'〇!| (其中 R為-CH2CH2CH2Re); 4-S02CH3或-s〇2CH2CH3 ;且 R及R具有如請求項丨所列之涵義；及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 18. 19. 如請求項1之化合物，其中 Xl及 x2為-ci ; R3 為-C(0)-R7; R4 4& ^-OCH3 ' -0CH2CH3^-0CH(CH3)2 ； r5 為-Cl ; -NH-第 R為_S〇2R (其中R為-CH3、卜吡咯啶' 基、-NH2 或-N(CH3)2); I R7 為八Οι (其中 R為 _CH2CH2Rd); R 為 _S〇2CH3、-NHS02CH3、-NHCOCH3 或-CF, . B 2 3 JEL R及R2具有如請求項1所列之涵義；及 其醫藥學上可接受之鹽及酯。 如吻求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙（4-氣苯基）-2-(4-(第三丁基）_2_乙 氧基·笨基）-4,5_二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑， (4S’5R)-4-[[4-[[4,5-雙（4-氣苯基）-2-[4-(第三丁基乙 氧基-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑-1-基;j羰基]^ 116338-990316.doc •10· 1326681 哌嗪基]乙醯基]-嗎咐’ (48,5尺)-4-[[4-[[4,5-雙（4-氯苯基）-2-[4-(第三丁基）_2-乙 氧基-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑-1-基]羰基]-ία底咬， (48.511) -1-[[4-[[4,5-雙（4-氯苯基）-2-[4-(第三丁基）-2-乙 氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-1Η-咪唑-1-基]]-羰基]_ 4-[3-(甲基磺醯基）丙基]_哌嗪， (48.511) -1-[[4-[[4,5-雙（4-氣苯基）-2-[4-(第三丁基）-2-乙 氧基-苯基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-1Η-咪唑-1-基]]-羰基]· 4-[3,3,3-三氟丙基]-哌嗪， 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙 乳-苯基）_4,5-二甲基_4,5 - —虱米°坐-1-幾基]-派嘻-1_基}_ 乙醯胺， 2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙_(4_ 氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_哌嗪-丨_基 1-D比略咬-1-基-乙酮，及 N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5_雙、 (4 -氣-苯基）-4,5_二甲基-4,5 -二氫-〇米唾-1-幾基]_。底。秦、1 基}-乙基）-乙醯胺。 2 0.如請求項1之化合物’其係選自由下列物質組成之群 N-(2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_ 乙氧基-苯基）_4,5 餡 (‘氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唑·丨·羰基]_哌嗪 基}-乙基）-甲烷磺醯胺， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基苯基）_4,5_雙_(4_氣笨 I16338-990316.doc . ιι . 1326681 基）-4,5-二甲基-4,5_二氫-味唾]•基H4_(2經基乙基）。底 嗪-1-基]-甲酮， (S)-4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2_ 乙氧基苯基）_45_雙_(4_ 氯-苯基）-4,5-二甲基_4,5_二氫-咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌 嗪-2-甲酸甲酯， 5-{(4S，5R)-4,5-雙_(4·氣-苯基）-甲烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-2-第三丁基-4-乙氧基·Ν，Ν_二曱基_苯磺醯胺， 外消旋 2-{4-[(4S*，5R”-4,5-雙 _(4_ 氯·苯基）_4,5_ 二曱基 _ 籲 4,5-二氫-1H-咪唑·2-基]-3-乙氧基_苯基卜2-曱基-丙腈， 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-笨基）444-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-羰基]_4,5-二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑_2_基}_3_ 乙氧基-苯基）-2-甲基-丙腈， N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2-[4-(氰基-二曱基_ 曱基）-2-乙氧基-苯基]_4,5_二曱基-4,5-二氫·咪唑d-幾 基}-哌嗪-1-基）-乙基]-甲烷磺醯胺， N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4_ 氯-苯基）-2-[4-(氰基-二甲基_ 鲁 曱基）-2-乙氧基-苯基]_4,5-二曱基-4,5 -二·氣-17米η坐_丨_幾 基卜0底嗪-1-基）-乙基]-乙醯胺，及 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-1-[4-(2_經基-乙基）_〇底 嗪-1·羰基]―4,5·二曱基_4,5_二氫-1H-咪唑-2_基}-3_乙氣 基-笨基）-2-曱基-丙腈。 21. 如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 2-(4-U4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基 hl-p-G，1-二側氧基四 116338-990316.doc -12- 1326681 氫-2H-硫代痕喃_4_基）-派嗓-1-幾基]_4,5_二甲基_4,5-二 氫-1H-咪唑_2_基}_3_乙氧基-苯基）_2_甲基_丙腈， 2_(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[4_(氰基 _二甲基-甲 基）_2-乙氧基-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫_咪唑_丨_羰基}-0底嗪-1-基）_乙醯胺， 2 [4-((4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-{4_[2_(丨，1_ 二側氧基- 異塞°坐咬-2-基）-乙基]-派唤-1-幾基^4,5-二曱基-4,5-二 氫-1H-咪唑_2_基）_3_乙氧基-笨基]_2_曱基-丙腈， 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_4,5_二甲基 _卜[4_(2-側 氧基-2-β比咯啶_丨_基_乙基）_哌嗪_丨_羰基]二氫_ιΗ-咪 峻-2-基}_3_乙氧基_苯基）_2_甲基两腈， 2-{4-[(4S，5R)-l-[4-(l -乙醯基·哌啶基哌嗪―卜羰基]_ 4,5·雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基 _4,5_二氣·1H_^〇生 _2_基]. 3_乙氧基-苯基}-2-甲基·丙腈， 4-(Μ(48,5Κ)-4,5-雙-(4_氯-苯基）：[4_(氛基二甲基_甲 基）-2_乙氧基-苯基]-4,5-二曱基_4,5_二氣今坐小幾基}_ °底嗪-1 -基）-哌啶-1 -曱酸異丙基醯胺， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙_(4_氯_苯基）_2·[2_乙氧基_4中比 咯啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5·二甲基_4,5_二氫_ιη咪唑，及 二氫-1Η-咪唑-2-基]-Ν-第三丁基_3_乙氧基_苯磺醯胺。 22.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）·2_[2_ 乙氧基 _4 (ti比咯— 疋、碍 酿基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-妹嗅_1_基卜[4 、 V甲垸 116338-990316.doc •13· 1326681 磺醯基-丙基）-哌嗪-1-基]-甲酮， 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(吼咯 咬-1 -續酿基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氣-味唾-!·-戴基Ια底嗪-1-基 ）-乙 醢胺， 2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(。比咯 。定-1-確酿基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氮-。米*1圭-1-戴基}-0底嗓-1-基）-1-°比π各咬-1-基-乙_， N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(。比 洛。定-1 -續酿基）-苯基]-4，5 -二曱基-4，5 -二鼠-σ米。坐-1 -姨 基]-略α秦-1-基）-乙基]-甲院石黃酿胺， N-[2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(。比 0各。定_ 1 -確酿基）_苯基]_ 4，5 -二曱基-4，5 -二氮-°米°坐-1 -域 基} -11底嗓-1-基）-乙基]-乙酿胺， {(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(。比咯啶-1-磺 酿基）-苯基]_4，5-二曱基- 4,5 -二鼠-σ米α坐-1 -基}-[4-(2 -輕基· 乙基）_0底。秦-1_基]-曱綱， 4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-N-第三丁基-3-乙氧基-苯磺醯胺， 2-{4-[(45,511)-2-(4-第三丁基胺磺醯基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌 °秦- l-基}-乙酿胺， 外消旋（4S*，5R*)-5-[4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5-二鼠-1Η - °米0坐-2 -基]-N"-弟二丁基-2 -氣-4-乙乳基本續酿 116338-990316.doc -14- 1326681 胺，及 5_{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-l-[4-(3-甲烷磺醯基-丙 基）-哌嗪-1_羰基]_4,5_二曱基_4,5_二氫-1H-咪唑-2-基}-]^-第三丁基-2-氣-4-乙氧基-苯磺醯胺。 23.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 5-{(43,511)-4,5-雙-(4-氯苯基）-1-[4-(2-甲烷磺醯胺基乙 基）°底嗪-1-羰基]-4,5-二曱基—4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-：^-第二丁基-2-氣-4-乙氧基苯磺醯胺， N-{(4S，5R)-(2-{4-[2-(5 -第三丁基胺磺醯基-4-氯-2-乙氧 基苯基）-4,5-雙-(4-氣苯基）_4,5_二曱基_4,5_二氫咪唑_1_ 羰基]-哌嗪_1_基}乙基）乙醯胺， 5-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯苯基羥基乙基）哌嗪_1_ 羰基]-4,5-二甲基_4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-N-第三丁基-2-亂-4 -乙氧基苯續酿胺， 5-{(4S，5R)_4,5-雙-(4-氯笨基）_4,5_二甲基 側氧 基_2_吡咯啶_1_基_乙基）_哌嗪-1-羰基]-4,5-二氫-1H-咪 唑-2-*}-N-第三丁基_2_氯_4_乙氧基笨磺醯胺， 2 {4 [(4S，5R)-2-(5_第三丁基胺磺醯基_4·氯_2_乙氧基苯 基M，5-雙-(4-氯苯基）_4,5-二？基_4,5_二氫咪唾小幾基]· 0底。秦-1 -基}-乙醯胺， (s) 4 [(4S，5R)-2-(5-第三丁基胺磺醯基_4_氯_2_乙氧基苯 基）4,5-雙_(4-氯苯基）_4,5_二甲基_4,5二氯味。坐小幾基]-1-曱基哌嗪-2-曱酸曱酯， 外消旋（4S*，5R*)-2•卜氯·2_乙氧基_5十比咯咬小續醯基） 116338-990316.doc •15· 1326681 苯基]-4,5-雙-(4-氣苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-啼唑， 5-{(48,5汉)-2-[4-氣-2-乙氧基-5-(°比洛咬-1-石夤酿基）苯基]_ 4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫咪唑-i_基]_[4-(3-曱烷磺醢基丙基）-哌嗪_1_基]曱酮，及 外消旋（4S'5R*)-4,5-雙-(4-氣苯基）-2-[2-乙氧基_4·甲氧 基-5-(吡咯啶磺醯基）苯基]_4,5-二曱基-4,5-二氫_1H-σ米嗤。 24.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群
{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯苯基）-2_[2-乙氧基-4-甲氧基-5_(。比 17各啶-1-磺醯基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫咪唑_1_基}-[4-(3-曱烧績醯基丙基）_哌嗪基]甲酮， 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-氯-2-乙氧基-5-甲烷磺醯基苯 基）4,5-雙-(4-氯苯基）4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑， [(4S’5R)-2-(4-氣-2-乙氧基_5_甲烷磺醯基-苯基）_4,5_雙_ (4-氯苯基）-4,5-二甲基-4,5·二氫咪唑基；曱烷磺 醯基丙基）-哌嗪-1 -基]曱嗣，
外消旋（4S*，5R*)-4,5|(4_氣笨基）_2_[2_乙氧基·5十比咯 啶-1-磺醯基）苯基]-4,5-二甲基_4,5_二氫_1Η_咪唑， {(4S，5RM，5_雙-(4_氯苯基）_2·[2_乙氧基_5(吼咯咬小石黃 酿基）苯基]-4,5-一甲基·4,5-二氫味。坐_卜基卜[4_(3_曱烧續 酿基丙基）·派嗪-1·基]曱酮，
消旋 4-[(4S*，5R*)-4,5-雙 二氫-1H-咪唑_2_基]-3-乙氧基 4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣苯基） -(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5- •苯甲腈，及 曱烷磺醯基丙基）_ 116338-990316.doc * 16 - 哌嗪-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫_1H-咪唑-2-基乙 氧基苯甲腈。 25. 如4求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 [(4S，5R)_2_(4-第三丁基-2-乙氧基_苯基）_4,5_雙_(4氣笨 基）-4,5-二曱基_4,5_二氫-咪唑·:^基卜哌嗪“-基—曱_， 1- H-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基_2_ 乙氧基_苯基）_4 5_雙_(4_ 乳本基）-4,5- 一甲基_4,5·二氫米唾_ι_戴基]_略。秦_丨_基》 乙綱， Ν-第二丁基-2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基.苯 基）-4,5-雙_(4_氯-苯基）-4,5-二曱基·4,5-二氫-咪唑q —羰 基]底嗪-l-基}-乙酿胺， 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-溴-2-乙氧基-苯基）_4,5-雙_(4_氯_ 笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑， 2消旋（4π，5γ)-2-(4-溴-2·乙氧基_苯基）_4,5_雙_(4氯_ 本基Μ，5-二甲基·4,5-二氫-味唑小基]_[4_(3_甲烷磺醯 基-丙基）-»底嗪-1-基]-曱酮， 外消旋 2-{4_[(4S*，5R*Mn(4-氯苯基）4,5_二甲基 _ 4,5_二氫-1H-咪唑_2_基]_3•乙氧基苯基}丙_2醇，及 [(4S，5RM，5_ 雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-苯基）-4,5-二曱 ’一氣米。坐-1-基]-[4-(3-甲烧續醯基-丙基）_π底嘻_ι_ 基]-曱_ β 26. 如請求項丨之化合物’其係選自由下列物質組成之群 2- {4-[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-笨基）.2-(2-乙氧基-苯基）-4,5- 二曱基_4,5·二氫-咪唑·1-羰基]-哌嗪-1-基卜乙醯胺， 116338-990316.doc 1326681 {(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥基-1-甲 基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3-甲 烧績酿基-丙基）-略嗓-1-基]-曱闕’ 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-羥 基-1 -甲基-乙基）-苯基]-4，5 -二甲基-4，5 -二氮-17米唾-1 -端 基}-派唤-1 -基）-乙酿胺’ {(4 S，5R)-4,5 -雙- (4 -氯-苯基）-2-[2 -乙氧基-4-(1-經基-1-甲 基-乙基）-苯基]_4，5-二曱基- 4,5 -二氮-u米。坐-1 -基}-[4-(2-殖 基-乙基）-旅σ秦-1_基]-曱嗣’ 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2·乙氧基-4·(1-羥 基-1-曱基-乙基）-苯基]-4,5 -二甲基-4,5 -二氮 基}-略°秦-1 -基）-1 -。比洛淀-1 -基-乙3同， 1^-[2-(4-{(48,511)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-經基-I-甲基-乙基）-苯基]_4,5-二甲基-基}-派嘻-1-基）-乙基]-乙酿胺’ 1^-[2-(4-{(43,511)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-經基-1-曱基-乙基）-本基]-4，5 ·二甲基-4，5 -二鼠-味。坐-1 -碳 基底嗓-1-基）-乙基]-甲烧續酸胺’ {(4 S，5 R)-4，5 -雙- (4 -氮-苯基）-2-[2 -乙氧基- 4- (1-¾ 基-1-甲 基-乙基）-苯基]-4，5-二曱基-4,5 -二鼠-σ米哇-1-基}-[4-(1，1_ 二側氧基-四氫-2Η-硫代娘喃-4-基）-略嗓-1-基]-甲酮， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯·苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱 氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑。 27.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 116338-990316.doc •18· 1326681 外消旋（48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-σ米σ坐-1-基]-[4-(3 -甲院 石頁酿基-丙基）-旅°秦-1 -基]-甲嗣’ 外消旋 2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧 基-4-甲氧基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌 嗪-l-基}-乙醯胺， 外消旋 2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧 基-4-甲氧基-苯基）-4,5-二甲基- 4,5 -二氮-嗦。坐-1-獄基]-D辰 °秦-1 -基} -1 -嗎咐 - 4 -基-乙嗣， 外消旋4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -曱氧基-苯基）-4,5-二曱基- 4,5-二氮-σ米α坐-1-幾基]-旅噪_ 2-酮， 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-曱 烷磺醯基-乙基）-哌嗪-1-基]-甲酮， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪 口坐 ， 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-曱氧 基-1-甲基-乙基）-苯基]-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰 基}-哌嗪-1-基）-乙醯胺， {外消旋（4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[2-乙氧基-4-(1-甲氧基-1-曱基-乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基}-[4-(3 -甲烧石黃龜基-丙基）-旅唤-1 -基]•甲嗣’及 116338-990316.doc •19- {(4S，5r)-4,5·雙-(4_氯-苯基）-2-[2_乙氧基_4-(l-曱氣武 i 甲基~乙基）-苯基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1»米唾_1复、 基}_[4~ 、，卜〜側氧基-四氫-2H-硫代哌喃-4-基）-哌嗪武 酮。 A卜甲 28.如請求項1之化合物’其係選自由下列物質組成之群 外消旋l-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-笨基）_4 5 雙_(4、氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑_1_基卜乙_， 第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_氣、 苯基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-咪唑-1-基]-2-甲基-丙·卜鲖， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-笨 土）4’5 - 一甲基-4,5 -二氫-0米0坐-1-基]-環丙基-甲酮， [(4S，5R)_2_(4-第三丁基-2-乙氧基-笨基）_4,5-雙_(4-氯_笨 基）-4,5-二曱基_4,5_二氫_咪唑基]_環丁基-甲_， l-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4'氣 笨基）-4,5-二曱基_4,5-二氫-咪唑-1-基]-3-甲基-丁 鲖， ^[(48,51^-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5-雙-(4、氣 笨基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-基]-3-苯基-丙， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5 -雙-(4_«氣 苯基）-4,5-二甲基_4,5·二氫-咪唑-1-羰基]-苯甲腈， U4S，5R)_2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣、笨 基）-4,5-二甲基_4,5·二氫_咪唑·卜基卜呋喃_2_基-甲嗣， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣_笨 基）-4,5-二甲基_4,5-二氫-咪唑-1-基]-苯基·甲酮，及 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4丄雙- 116338-990316.doc -20- 1326681 (4 -氣-本基）·4,5-二甲基- 4,5-二氫·π米〇坐_1_基]_(4_曱氧義 苯基）-甲酮。 29·如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_2_乙氧基_苯基）乂 5•雙_ (4-氣-苯基）_4,5_二曱基-4,5-二氫-咪唑-丨-基]_(4_氣苯 基）-曱酿J， 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基_5_氯_2_乙氧基_笨基）_
4,5_雙-(4-氣-笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H·喷唑， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_(4_ 乳本基）-4,5 - 一甲基-4,5-·_風-σ米0坐_1_基]-[4-(3 -甲烧確 酿基-丙基）-哌嗪_1_基]-曱酮， 2-H-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-5-氯-2-乙氧基-苯基）_4 5_ 雙-(4-氯-笨基）_4,5_二曱基-4,5·二氫-咪唑_丨_羰基]_哌嗪_ i-基}，乙酿胺， 外消旋（2-{4-[(4S*，5R*)-2 苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）_4,5-二甲基一”-二氫-咪唑。 基]-哌嗪-1-基卜1·嗎啉_4_基·乙酮， 外消旋[(4S*，5R*)_2_(4_第.三丁基_5·氯_2乙氧基_苯連 4’5_雙-(4-氯-苯基)_4,5-二甲基_4,5_二氫_咪唑小基]_ 二甲胺基-哌啶_1_基）_甲酮， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-5·氯-2-乙氧基-苯！ 4,5_雙-(4-氯_苯基）_4,5_二甲基_4,5_二氫味。坐卜基卜 吡咯啶-1-基·哌啶_丨_基）_甲酮， 外4旋[1’4 ]聯*咳-1’-基·[⑽*，5R*)_2_(4第三丁基· 116338-990316.doc -21 - 1326681 氣-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基M，5-H4,5-二 氫··咪唑-1-基]-甲酮，及 外消旋{l-[(4S*，5R*)-2-(4-第二丁基5氣2乙氣基-苯 基）-4,5-雙_(4_氯-苯基）-4,5-二甲基_4,5·二氫-咪唑-1-羰 基]-哌啶-‘基}-胺基甲酸第三丁酯。 30. 如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 外消旋（4S*，5R*)_4,5-雙_(4、氯_笨基）_2普乙氧心·三氣 甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫]H_味唑，
外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙·(4_λ 贫装、ο 一 Θ虱-本基）-2-(2-乙氧基_4 三氟甲基-苯基）-4,5-二甲基_4 ，5-—虱-味唑_^羰基] 嗓-2-酿）， 外消旋 l-{4-[(4S*,5R*)-4,5-雔 4-三氟曱基-苯基）-4,5-二甲基 °秦-1-基}-乙酮， •(4-氯-苯基）-2-(2 -乙氧基_ _4,5_二氫-咪唑-1-羰基]-哌 [(4S，5R)-4,5_ 雙-(4-氯-苯基）_2〇 r * 土 J 2-(2-乙氧基_4_三氟曱基_ 基）-4,5 - 一甲基-斗一-二氫-咪唾]^^^^ T里-l-基]-[4-(3-曱烷磺醯J
丙基）-Β底嗪-1_基]-曱酮， 外消旋2-{m(4S*，5R*)-4,5_雙_(4氣苯基）2(2乙氧違 …甲基-苯基)_4,5_二甲基'5·二氫，冬卜数基 嗪-1-基}-1-嗎琳-4-基-乙_， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯 曱基-苯基）·4,5-二甲基-4,5-二 基-α底嗓-1-基）-甲闕， -本基）-2-(2 -乙氧基-4-三氟 氣-β米°坐-1-基]-(4 -乙烧績酿 外消旋（43*，511”-4,5-雙-(4-氯 -笨基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 116338-990316.doc -22- 甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸（1-曱烷磺 酸基-旅咬-4 -基）-驢胺， 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三 氟曱基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(4-甲 基-'7底°秦-1-基）-0辰17定-1-基]-甲酮，及 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基H4-嗎啉-4-基-D底σ定-l-基）-甲酮。 3 1.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基-0底咬-1-基）-曱酮， 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三 氟甲基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-羥基甲 基-哌啶-1-基）-甲酮， 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三 氣曱基-苯基）-4,5-二曱基-4,5 -二氮米°坐-1-基]-[4-(2-經 基-乙基）-派咬-1 -基]-曱嗣* 外消旋 l-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌 啶-4-甲酸醯胺， 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-甲酸雙-(2-羥基-乙基）-醯胺， 116338-990316.doc -23- 1326681 外消旋（4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-三氟 甲基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸（2,3-二羥 基-丙基）-醯胺， 3-{4-[4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑- 2- 基]-3-乙乳基-苯基}-3 -曱基-丁-2-嗣’ 3- (4-{4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-哌 °秦-1-幾基]-4,5-二甲基-4,5-二氮-111-11米°坐-2-基}-3-乙乳 基-苯基）-3-曱基-丁-2-酮，及 3-(4-{(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-1-[4-(1，1-二側氧基-四 氣-211-疏代11底喃-4-基）-0底°秦-1-幾基]-4,5-二曱基-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基-苯基）-3-曱基-丁-2-酮。 32.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 2-(4-{(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-[4-(1，1-二甲基-2-側 氧基-丙基）-2 -乙氧基-苯基]-4,5-二曱基- 4,5-二鼠米。坐-1-羰基}-哌嗪-1-基）-乙醯胺， 外消旋（4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑， 外消旋l-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯 基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰 基]-哌嗪-l-基}-乙酮， 外消旋[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-(4-異丙 基-哌嗪-1-基）-甲酮， 外消旋4-{4-[(4S'5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯 116338-990316.doc -24- 基）-4,5 -雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5 -二氮米β坐-1-幾_ 基]-旅α秦-1-基}-丁猜， 外消旋[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲 乳基-丙基）-派°秦-1-基]-甲嗣’ 外消旋[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-嗎 嚇· - 4 -基-乙基）-娘°秦-1 -基]-甲嗣， 外消旋[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4·(四 氮夫喃-2-基曱基）-娘喚-1-基]-甲嗣’及 外消旋[(4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-l-基]-(六氫-。比咯幷[l,2-a]n比嗪-2-基）-曱酮。 3 3.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-卜基]-(八氫-°比啶幷[l，2-a]吡嗪-2-基）-甲酮， 外消旋（4S*,5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-笨基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸雙-(2-曱氧基-乙基）-醯胺， 外消旋[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-笨基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-甲 氧基-乙基）-略°秦-1-基]-甲嗣’ 116338-990316.doc -25- 1326681 [(4S，5R)-2-(4-弟二丁基-2-異丙氧基-苯基）-4,5 -雙- (4-氣-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯 基-丙基）-11底嘻-1-基]-甲嗣， [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-4-異丙基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(5-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-0底。秦-1-基]-甲酮， · [(48,511)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲烷磺醯基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯 基-丙基）-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2-(2-乙氧基-4-甲烷磺醯基-苯基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯 基-丙基）-。底°秦-1-基卜甲嗣，
[(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(4-環丙基-2-乙氧基-苯 基）-4,5-二甲基-4,5 -二氮-α米。坐-1-基]-[4-(3 -曱烧石黃酿基-丙基）-。底嗓-1-基]-曱酮，及 [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(5-環丙基-2-乙氧基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-0底嘻-1-基]-曱嗣。 34.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 [(4S,5R)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(4-乙烷磺醯基-2-乙氧基-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯 116338-990316.doc -26- 基-丙基）-派唤-1 -基]-曱嗣， [(4S,5R)-2_(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二乙基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-乙氧基-4-乙基硫基-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-旅唤-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2·甲氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氮-味°坐-1-基]-[4-(3 -甲院石黃酿基_ 丙基）-哌嗪-1-基]-甲酮， [(4S，5R)-2-(4-氣-2-乙氧基-5-曱烷磺醯基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1，1-二 側氧基-四氫-2H-硫代σ底喃-4-基）-旅°秦-1 -基]-曱酮， [(4S,5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(1,1-二側氧基-四 鼠-苯硫-3-基）-派嘻-1-基]-甲闕， [(4S,5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4,5-二曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-乙烷磺醯基-丙基）-哌嗪-卜基]-甲酮， 2-(4-{(4S，5R)-4,5 -雙- (4 -氣-本基）-1-[4-(3 -乙烧石黃酸基-丙 基）-哌嗪-1-羰基]-4,5-二曱基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3-乙氧基_苯基）_2_甲基-丙猜' (4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-1H-咪唑。 116338-990316.doc -27- 35. 如請求項丨之化合物，其係選自由下列物質組成之群 [(4S，5R_)_2_(4-第三丁基-2-乙氧基·苯基）_4,5_雙_(4氯苯 基）4_甲基-4,5 -二氫-D米吐-1-基]-β辰嗪_ι_基-甲酮， [(4S，5R)_2_(4·第三丁基_2·乙氧基_笨基）_4,5_雙_(4氯-苯 基）4 -甲基- 4,5 -二氮-味°坐-1-基]-派嘻-1-基-曱酿|， ^[(48,511)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5·雙 _(4·氯_ 笨基）-4·曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-派咬-4-曱酸醯胺， 1_{4-[(48,511)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5-雙-(4- 氣-苯基）-4-曱基-4,5 -二氫-咪唆-1-羰基]•娘嗓-i_基卜乙 _， 外消旋（4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5_雙_ (4-氯-苯基）_4_曱基_4,5_二氫-咪唑-1-曱酸（2-二曱胺基-乙 基）-酿胺， 外消旋4-[(4S'5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5-雙-(4-氣-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_哌嗪-2-_， 外消旋2-{4-[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）_4,5-雙-(4-氣·笨基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-嗎啭-4-基-乙酮， 外消旋[(4S，5R)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基·苯基）·4,5-雙-(4-氣-苯基）-4-甲基- 4,5-二氫-味。坐-1-基]-(4-甲烧續醯基-旅唤-1-基）-甲網， 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）· 4,5-雙-(4-氣-苯基）_4_甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌唤- 116338-990316.doc -28- 1326681 1- 基卜1-吡咯啶-i_基-乙酮，及 外消旋[(4S'5R*)-2-(4-第三丁基·2·乙氧基-苯基）_4,5_雙_ (4 -氯·本基）-4-甲基- 4,5 -二氫-0米0坐-1-基]-[4-(四氫_0夫喊_ 2- 羰基）-派嗪基]-甲酮。 36.如請求項i之化合物，其係選自由下列物質組成之群 外消旋4-[(4S*，5R*)-2-(4_第三丁基_2·乙氧基_苯基）_4,5_ 雙-(4-氣-苯基）·4_甲基·4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_哌嗪_丨曱 酸二甲基醯胺， 外消旋2-{4_[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基_笨基）· 4,5-雙-(4-氯-笨基）_4_曱基_4,5_二氫-咪唑-丨·羰基]_哌嗪_ 1-基}-乙醯胺， 外消旋2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_(2_異丙氧 基-4-曱氧基_苯基）_4_甲基_4,5_二氫-咪。坐幾基]_π辰嗪、 1 -基} -1 - °比π各咬-丨_基_乙酮， 外消旋4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4•氯-苯基）-2-(2-異丙氧基_ 4-甲氧基-苯基）_4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]_哌嗪-2_ 酮， 外消旋 2-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）_2_(2·異兩氣 基-4 -甲氧基-苯基）·4-曱基-4,5-二氫-咪"坐_ι_幾基]_π辰嗔 1 -基} -1 -嗎咐^ - 4 -基-乙嗣， 外消旋[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基 曱氧基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]_(4_甲烷磺醯 基-D底嗪-1-基）-甲酮， 外消旋 l-{4-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）_2_(2_異丙氧 116338-990316.doc •29- 基-4-曱氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1 -基}-乙銅， 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋 喃-2-羰基）-哌嗪-1-基]-曱酮， 外消旋2-{4-[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧 基-4-甲氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氳-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙醯胺，及 外消旋4-[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲 酸二曱基醯胺。 3 7.如請求項1之化合物，其係選自由下列物質組成之群 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4-甲基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(3-曱烷磺 醯基-丙基）-哌嗪-1-基]-曱酮， 外消旋[(4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氣-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-曱 酮， 外消旋（4S*,5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲 氧基-苯基）-4-曱基-4,5-二氫-咪唑-1-曱酸（2-二曱胺基-乙 基）-醯胺， 外消旋l-[(4S*，5R*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -曱氧基-苯基）-4 -甲基- 4,5 -二氮米。坐-1-獄基]底咬-4 -曱 酸醯胺， 116338-990316.doc -30- 1326681 外消旋4-[(4S*，5R*)-2-(4-第三丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氯-笨基）_4-乙基-4,5-二·氫-咪唑-卜羰基]·哌嗪-2- 嗣， 外消旋l-[(4S*，5R*)-2-(4-第彡丁基-2-乙氧基-苯基）-4,5-雙-(4-氣-笨基）-4·乙基-4,5-二氫-咪唑-卜羰基]-哌啶-4-甲 酸酿胺’ 外消旋[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4-乙基-2-(2-異丙 氧基-4-曱氧基-苯基）_4,5_二氫-咪唑-1-基]-[4-(四氫-呋 〇南-2 -叛基）-略。秦-1-基]-曱酮’ 外消旋2-{4-[(48*，511*)-4,5-雙-(4-氯-苯基）-4-乙基-2-(2· 異丙氧基-4-甲氧基-笨基）_4,5_二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}_卜嗎琳-4-基-乙酮，及 外消旋4-[(48*，511*)_4,5-雙-(4-氯-苯基）-4-乙基-2-(2-異 丙氧基-4-甲氧基-苯基）_4,5_二氫-咪唑-1-羰基]_哌嗪-卜 曱酸二甲基醯胺。 3 8. 一種醫藥組合物，其包含下式之化合物
其中Xl及X2為鹵素、乙炔、氰基、三氟甲基或硝基； R及R係選自由-TFT、 tr p u p u 、曰田 H、-CH3、-CH2CH3、-ChoH 及 -CH2〇CH3組成之群，其限制條件為尺1及R2不都為氫·， 116338-990316.doc •31 丄326681 R3 為-Η或-C(=0)-R7 ; 且其中R6為氫，則 R4 為-och3、-och2ch3、_〇ch2ch2f、-OCH2CH2OCH3 或-och(ch3)2 ; R5為 -Η， _彘素， -CH3， -CF3， -OCH3， -C(CH3)2， -環丙基， -氰基， -C(CH3)3， -C(CH3)2〇R (其中 R為·Η、_CH34_CH2CH3)， •C(CH3)2CH-OR (其中尺為 _Η、_ch3、_CH(CH3)2、_Ch2 ch2oh或-ch2ch2och3)， C(CH3)2CN， -C(CH3)2COR (其中尺為 _ch3)， -C(CH3)2CO〇R (其中、_CH3、_CH2CH3 或 -CH(CH3)2)， -(：((：143)2(：€^1^1^(其中1^為_11或_(：113且1^=_1^或_(：^3)， -SR (其中 R為·CH3 或 _CH2CH3)，或 -S02R (其中 R為-Ch3、CH2CH3、i 吡咯啶、nh_第三丁 116338-990316.doc -32- ^26681 基或 N(CH3)2); 且其中R6不為氫，則 R4 為-och3、-〇CH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3 或-och(ch3)2 ; R5為氩、-cn、-och3、第三 丁基或-n(ch3)2 ; R6為-Cl、環丙基、_so2r (其中 R為-CH3、-CH2CH3、1-吼咯啶、_NH_第三丁基、_NH2或_N(CH3)2);
且R7係選自由下列基團組成之群： 0 -CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、環丙基 '環丁 基、-CH2CH2Ph、2-呋喃基、笨基或經氣、_〇ch3或氰基 取代之笨基； 11) 4-嗎啉基、1-哌啶基、4_硫代嗎啉基或4_硫代嗎啉 基-1，1 -二氧化物； iii) -NR 2 (其中 R 為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2〇H、 -CH2CH2OCH3 或-CH2CH(OH)CH2OH);
iv) 下式之經取代°底。秦 R Ao、 其中R係選自由下列基團組成之群： a) 氫， b) CVC6 烷基， c) -CH(CH3)2， d) -CH(CH2CH3)2， 116338.9903l6.doc -33- 1326681 e) 環戊基， f) -CH2CH(OH)CH3， g) -CH2CF3， h) -CH2CH(OH)CF3， i) -CH2C(CH3)2OH， j) -CH2-[4-N-曱基哌啶基]，
k) -CH2CH2Rd (其中 1^為-OH、-OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2CH2OCH3、-CN、-CF3、-S02CH3、-S02NH2、 -S02N(CH3)2、-CONH2、-CON(CH3)2、-NH2、 -NHCOCH3 ' -NHSO2CH3 ' -N(CH3)2 ' -N(CH2CH3)2 ' -N(CH2CH2CH3)2、1-吡咯啶基、1-哌啶基、4-嗎琳基、 2-異噻唑啶基-1,1-二氧化物或2-四氫呋喃基），
l) -CH2CH2CH2Re (其中 1^為-OH、-OCH3、-S02CH3、 -S02CH2CH3、-S02N(CH3)2、-CN、-N(CH3)2、-N(CH2 ch2ch3)2、1-咪唑基、1-吡嘻咬基、1-哌咬基、4-嗎啉 基、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOC(CH3)3、-CON (CH3)2、-CO-Rf (其中 E/為-CH3、-CH2CH3、環丙基、苯 基' 2-°塞吩基、3-嗔吩基、2-吱喃基、3-°夫喃基）、 -COCH2-Rg (其中 RS為-H、-NHCH2CH2OH、-NHCH2 CH2OCH3 ' -NHCH2CH2N(CH3)2、1-哌啶基、1-(哌啶基-4-甲醇）、4-嗎啉基或-N(CH3)-(3-(l-曱基"比咯啶基））， m) -CH2-CO-Rh (其中 Rh& -〇CH3、OCH2CH3、-NH2、 -NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CF3、_NH-環丙基、-NH_ 第 三丁基 ' -nhch2ch2ch2oh、-n(ch3)2、-n(ch2 116338-990316.doc •34· 1326681 ch3)2、-n(ch2ch2oh)2、-N(CH2CH2OCH3)2、-n(ch3) ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch2och3、-nhch2ch2och3 ' 1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-(哌啶基_4-甲醇）、1_(哌啶基_ 3-羧醯胺）、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基-1,1-二氧化物、1-派嗪基、1_(4_乙醯基哌嗪基）、ι_(3-側 氧基°底°秦基）），
n) -SOjRi (其中 R、_CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯 基、4-曱基苯基、4-丙基苯基、-CF3、2-噻吩基、3-噻吩 基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、_NHCH2CH2OCH3、 -N(CH2CH2〇CH3)2、1-口比哈咬基、l-t>辰咬基、4-嗎琳基、 1-哌嗪基-4-乙醇、1-(4-乙醯基哌嗪基）、1-(3-側氧基哌 嗪基）），
〇) -CORj (其中 Rj為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、2-四 氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、-NH2、-NHCH3、 -N(CH3)2、1 - 0比0各咬基、1 - 〇底。定基、4-嗎琳基、1 -派。秦 基_4-乙酵、1-(4-乙酿基旅唤基）或1-(3 -側氧基υ底。秦 基)）， ρ) 4_四氫-；2H-硫代哌喃基-1，1-二氧化物， q) 4-哌啶基-1-乙醯基， r) 4-哌啶基-1-二曱基羧醯胺，及 s) 3-四氫-苯硫基-l,l_二氧化物； v)下式之經取代側氧基哌嗪 116338-990316.doc -35- 1326681
ο 其中 R為 Η、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、 -CH2CH2OH或-CH2CH2OCH3 ;及 vi)下式之經取代哌啶
R
其中 R為 Η、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、 -OH、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2-n(ch2ch3)2、-ch2-
(1-哌嗪基）、-CH2-( 1-(3-側氧基哌嗪基））、-NH2、 -NHCOCH3 ' -NHCOCH2NH2 ' -NHCOCH2NHCH3 ' -NHCOCH2N(CH3)2、-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2、 -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2、-NHCOCH2NHCH2CH2OH、 -NHCOCH2-( 1-(4-乙醯基哌嗪基））、_NHCOCH2-( 1-(3-側 氧基哌嗪基））、-N H C O C Η 2 - ( 1 -旅啶羧醯胺）、 -NHCOCH2-(N，N-二乙基-1-哌啶基羧醯胺）、-NHCOCH2-(1-(3-羥基哌啶基））、-NHCOCH2-(l-(哌啶基-4-曱醇））、 -NHCON(CH3)2、-NHCSNHCH3、-NHCSNHPh、 -NHCH2CONH2、1-n比洛咬基、1-口底咬基、1-(4-甲基口底嗪 基）或4-嗎啉基； 及其醫藥學上可接受之鹽及酯以及醫藥學上可接受之賦 形劑。 39.如請求項38之醫藥組合物，其係用於治療或控制癌症。 116338-990316.doc -36- 丄叫t>8l 4〇 jl •凊求項39之醫藥組合物，其係用於治療或控制實體腫 瘤。 1 ·如凊求項40之醫藥組合物，其係用於治療或控制乳房、 結腸、肺及前列腺腫瘤。 4 2 j. j. •請求項1至37中任一項之化合物，其係用作藥劑。 3·如凊求項1至37中任一項之化合物，其係用於治療或控 制癌症。 44 J- Μ如請求項43之化合物，其係用於治療或控制實體腫瘤。 5·=請求項44之化合物，其係用於治療或控制乳房、結 腸、肺及前列腺腫瘤。 ° .一種如請求項1至37中任一 用 ^ 項之化合物之用途，其係 於製造用於治療或控制癌症之藥劑。 47·如請求項46之用途，直中哕兹 腫瘤。 ，、中〜樂劑係用於治療或控制實體 48. 如請求項47之用途，i中 八甲c玄等樂劑係用於么 房、結腸、肺及前列腺腫瘤。 …療或控制乳 49. —種用於合成如請求項丄之式 a)藉由下列步驟獲得式（v)之。米^物的方法’藉以 之式（I)之化合物） ' ’（如此係R3為氫
R5 116338-990316.doc •37· (V) 1326681 i) 使式（Π)之四取代1，2-二胺
nh2 nh2 與式（III)之芳族酸縮合
I HO 0 ( m ) 以形成式（IV)之單醯胺衍生物
11)藉由在二烷基銘之存在下使如上文丨）所示之式 (II)之四取代i 2 _ 接著環化脫水以得到式（V)之化合物或 基或乙基)反應 式(VI)之芳族酿(其中R，為甲
亦可得到式(v)之咪唑啉；且 116338-990316.doc -38. 1326681
b)使該式（V)之化合物與碳醯氯反應以形成式（VI〗）之 胺甲醯基氣
接著使其與—級或二級胺反應以形成相應R3不為氫之 式⑴之化合物；且 c)若需要， 受之鹽；且
將該式（I)之化合物轉變為醫藥學上可接 116338-990316.doc -39-
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