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BRPI0619236A2 - derivados de 2,4,5-trifenil imidazolina, composição farmacêutica que os compreende, uso e processo para a sìntese dos mesmos - Google Patents

derivados de 2,4,5-trifenil imidazolina, composição farmacêutica que os compreende, uso e processo para a sìntese dos mesmos Download PDF

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BRPI0619236A2
BRPI0619236A2 BRPI0619236-0A BRPI0619236A BRPI0619236A2 BR PI0619236 A2 BRPI0619236 A2 BR PI0619236A2 BR PI0619236 A BRPI0619236 A BR PI0619236A BR PI0619236 A2 BRPI0619236 A2 BR PI0619236A2
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BR
Brazil
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phenyl
bis
chloro
dimethyl
ethoxy
Prior art date
Application number
BRPI0619236-0A
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English (en)
Inventor
Qingjie Ding
Bradford James Graves
Norman Kong
Jin-Jun Liu
Allen John Lovey
Giacomo Pizzolato
John Lawson Roberts
Sung-Sau So
Binh Thanh Vu
Peter Michael Wovkulich
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

DERIVADOS DE 2,4,5-TRIFENIL IMIDAZOLINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS COMPREENDE, USO E PROCESSO PARA SìNTESE DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula I, e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que X~1~, X~2~, R^1^, R^2^, R^3^, R^4^, R^5^ e R^6^ são aqui descritos. Os compostos exibem atividade como agentes anticâncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2,4,5-TRIFENIL IMIDAZOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, USO E PROCESSO PARA A SÍNTESE DOS MESMOS"
A proteína p53 é uma proteína supressora de tumor que desem- penha um papel central na proteção contra o desenvolvimento do câncer. Ela guarda a integridade celular e impede a propagação de clones de células danificados permanentemente pela indução do impedimento do crescimento ou apoptose. No nível molecular, a p53 é um fator de transcrição que pode ativar um conjunto de genes implicados na regulação do ciclo da célula e da apoptose. A p53 é um potente inibidor do ciclo da célula que é regulado com firmeza por MDM2 no nível celular. A MDM2 e a p53 formam um ciclo de controle de retroalimentação. A MDM2 pode se ligar a p53 e inibir a sua ca- pacidade de transativar os genes regulados pela p53. Além disso, a MDM2 medeia a degradação de p53 dependente de ubiquitina. A p53 pode ativar a expressão do gene de MDM2, elevando desse modo o nível celular da prote- ína MDM2. Esse ciclo de controle de retroalimentação assegura que a MDM2 e a p53 sejam mantidas em um nível baixo em células proliferantes normais. A MDM2 também é um cofator para E2F, que desempenha um pa- pel central na regulação do ciclo da célula.
A relação entre MDM2 e p53 (E2F) é desregulada em muitos cânceres. Foi mostrado que os defeitos moleculares que ocorrem normal- mente no locus de p16INK4/p19ARF, por exemplo, afetam a degradação da proteína MDM2. A inibição da interação MDM2-p53 em células de tumor com p53 do tipo selvagem deve conduzir à acumulação de p53, ao impedimento do ciclo da célula e/ou da apoptose. Os antagonistas de MDM2, portanto, podem oferecer uma nova abordagem à terapia do câncer como agentes individuais ou em combinação com um amplo espectro de outras terapias antitumor. A praticabilidade desta estratégia foi mostrada pelo uso de ferra- mentas macromoleculares diferentes para a inibição da interação MDM2-p53 (por exemplo, anticorpos, oligonucleotídeos antissenso, peptídeos). A MDM2 também se liga a E2F através de uma região de ligação conservada tal co- mo p53 e ativa a transcrição de dependente de E2F da ciclina A, sugerindo que os antagonistas de MDM2 podem ter efeitos em células mutantes de p53.
Wells et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 2158-2161, relatam a sínte- se das imidazolinas. Hunter et al., Can. J. Chem. 1972, 50, 669-77, relatam a preparação de compostos de amarina e do isoamarina que tinham sido es- tudados previamente quanto à quimioluminescência (McCapra et al., Photo- chem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). Zupancetal., Buli. Soe. Chem. & Tech. (Iugoslávia) 1980-81, 27/28, 71-80, relatam o uso de triaril imidazoli- nas como materiais de partida na preparação de derivados de EDTA.
A patente EP 363 061, concedida a Matsumoto, relata os deriva- dos de imidazolina úteis como imunomoduladores. Os compostos foram in- dicados como dotados de uma baixa toxicidade. O tratamento e/ou a pre- venção da artrite reumatoide, da esclerose múltipla, do Iupus sistêmico, de eritematódios e da febre reumática foram implicados. O pedido de patente WO 00/78725 concedido a Choueiry et al. relata um método para a produção de compostos de amidina substituída, e indica que os compostos do tipo de imidazolina podem ser úteis no tratamento de diabetes ou das doenças rela- cionadas que envolvem a eliminação de glicose debilitada.
A patente norte-americana 6.617.346 B1 (concedida em 09 de setembro de 2003), a patente norte-americana 6.734.302 B2 (concedida em 11 de maio de 2004), US20040259884A1 (publicada em 23 de dezembro de, 2004), US20040259867A1 (publicada em 23 de dezembro de 2004), US20050282803A1 (publicada em 22 de dezembro de 2005) e US20050288287A1 (publicada em 29 de dezembro de 2005) apresentam cis-imidazolinas correlatas.
A presente invenção apresenta cis-imidazolinas de quiral que são inibidores de moléculas pequenas da interação MDM2-p53. Em ensaios livres de células e baseados em células, foi demonstrado que os compostos da presente invenção inibem a interação da proteína MDM2 com um peptí- deo do tipo p53 com uma potência que é cerca de 100 vezes maior do que um peptídeo derivado de p53. Em ensaios baseados em células, estes com- postos demonstram uma atividade mecanística. A incubação de células de câncer com p53 do tipo selvagem conduz à acumulação da proteína p53, à indução do gene de p21 regulado por p53, e ao impedimento do ciclo da cé- lula nas fases G1 e G2, o que resulta em uma potente atividade antiprolifera- tiva contra a célula de p53 do tipo selvagem in vitro. Por outro lado, estas atividades não foram observadas em células de câncer com p53 mutante a concentrações do composto comparáveis.
Portanto, a atividade dos antagonistas de MDM2 está provavel- mente ligada ao seu mecanismo de ação. Estes compostos podem ser agen- tes anticâncer potentes e seletivos.
A presente invenção apresenta pelo menos um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
Xi e X2 são halogênio, acetileno, ciano, trifluorometila ou nitro;
R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio;
R3 é -H or -C(=O)-R7; e onde R6 é hidrogênio, então
R4 é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F1 -OCH2CH2OCH3, ou - OCH(CH3)2;
R5 é
-H
-halogênio,
-CH3, -CF3,
-OCH3,
-C(CH3)2,
-ciclopropila,
-ciano,
-C(CH3)3,
-C(CH3)2OR (onde R é -H1-CH3 ou -CH2CH3),
-C(CH3)2CH-OR (onde R é -H1-CH3, -CH(CH3)2l -CH2CH2OH ou
-CH2CH2OCH3),
-C(CH3)2CN,
-C(CH3)2COR (onde R é -CH3),
-C(CH3)2COOR (onde R é -H1 -CH3l -CH2CH3 ou -CH(CH3)2),
-C(CH3)2CONRaRb (onde Ra é -H ou -CH3 e Rb = -H ou -CH3),
-SR (onde R é -CH3 ou -CH2CH3), ou
-SO2R (onde R é -CH3, -CH2CH3l 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2);
e onde R6 não é hidrogênio, então
R4 é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, ou - OCH(CH3)2;
R5 é hidrogênio, -Cl, -OCH3, terc-butila ou -N(CH3)2;
R6 é -Cl, ciclopropila, -SO2R (onde R é -CH3, -CH2CH3l 1- pirrolidina, -NH-terc-butila, -NH2, ou -N(CH3)2);
e R7 é selecionado do grupo que consiste em
i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, - CH2CH2Ph1 2-furanila, fenila, ou fenila substituída por cloro, -OCH3 ou ciano,
ii) 4-morfolinila, 1-piperidinila, 4-tiomorfolinila, ou 4-tiomorfolinil- 1,1-dióxido,
iii) -NRc2 (em que Rc é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ou -CH2CH(OH)CH2OH),
iv) uma piperazina substituída da fórmula <formula>formula see original document page 6</formula>
em que R é selecionado do grupo que consiste em
a) hidrogênio,
b) alquila inferior,
c) -CH(CH3)2,
d) -CH(CH2CH3)2,
e) ciclopentila,
f) -CH2CH(OH)CH3,
g) -CH2CF3,
h) -CH2CH(OH)CF3, O-CH2C(CH3)2OH,
j) -CH2-[4-N-metilpiperidinila],
k) -CH2CH2Rd (em que Rd é -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, - OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, - CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2l -N(CH2CH3)2, - N(CH2CH2CH3)2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 2-isotiazolidinil- 1,1-dióxido, ou 2-tetra-hidrofuranila),
I) -CH2CH2CH2Re (em que Re é -OH1 -OCH3, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2l -CN1 -N(CH3)2l -N(CH2CH2CH3)2l 1-imidazoíla, 1- pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, -COOCH3l -COOCH2CH3l - COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (em que Rf é -CH3, -CH2CH3l ciclopropila, fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila), -COCH2-R9 (em que R9 é H1 - NHCH2CH2OH1 -NHCH2CH20CH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-piperidinila, 1- (piperidinil-4-metanol), 4-morfolinila, ou -N(CH3)-(3-(1-metilpirrolidinila)),
m) -CH2-CO-Rh (em que Rh é -OCH3l -OCH2CH3l -NH2l - NHCH2CH(CH3)2l -NHCH2CF3l -NH-ciclopropila, -NH-terc-butila, - NHCH2CH2CH2OH1 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, NHCH2CH2OCH3, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(piperidinil-4-metanol), 1- (piperidinil-3-carboxamida), 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 4-tiomorfolinil-1,1- dióxido, 1-piperazinila, 1-(4-acetilpiperazinila), 1-(3-oxopiperazinila),
n) -SO2Ri (em que Ri é -CH3,-CH2CH3,-CH(CH3)2, fenila, 4- metilfenila, 4-propilfenila, -CF3, 2-tienila, 3-tienila, -NH2l -NHCH3, -N(CH3)2, - NHCH2CH2OCH3i -N(CH2CH2OCH3)2l 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4- morfolinila, 1-piperazil-4-etanol, 1-(4-acetilpiperazinila), 1-(3- oxopiperazinila)),
o) -CORj (em que Rj é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2l 2-tetra- hidrofuranoíla, 2-tienila, 3-tienila, -NH2l -NHCH3l -N(CH3)2, 1-pirrolidinila, 1- piperidinila, 4-morfolinila, 1-piperazinil-4-etanol, 1-(4-acetilpiperazinila), ou 1- (3-oxopiperazinila)),
p) 4-tetra-hidro-2H-tiopiranil-1,1-dióxido,
q) 4-piperidinil-1 -acetila,
r) 4-piperidinil-1 -dimetil carboxamida, e
s) 3-tetra-hidro-tiofenil-1,1-dióxido;
v) uma oxopiperazina substituída da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual R é -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, ou - CH2CH2OCH3; e
vi) uma piperidina substituída da fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual R é -H,-COOCH3,-COOCH2CH3,-CONH2,-OH,-CH2OH, - CH2CH2OH, CH2-N(CH2CH3)2,-CH2-(1-piperazinila),-CH2-(1-(3- oxopiperazinila)),-NH2,-NHCOCH3,-NHCOCH2NH2,-NHCOCH2NHCH3, - NHCOCH2N(CH3)2,-NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH,-NHCOCH2-(1-(4- acetilpiperazinila)),-NHC0CH2-(1-(3-oxopiperazinila)),-NHC0CH2-(1- piperidinacarboxamida),-NHCOCH2-(N,N-dietil-1-piperidinilcarboxamida), - NHCOCH2-(1-(3-hidroxipiperidinila)),
-NHCOCH2-(1-(piperidinil-4-metanol)), -NHCON(CH3)2, NHCSNHCHs, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1- (4-metilpiperazinila), ou 4-morfolinila;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que Xi e X2 são - Cl.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R3 é -C(=0)- R7
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R6 é hidro- gênio; R4 é -OCH3, OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; e R5 é -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2 CH-OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CN1 -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), -SO2R (onde R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH- terc-butila ou N(CH3)2).
Também são preferidos os compostos em que R4 é -OCH3, - OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; R5 é -Cl; e R6 é -SO2R (onde R é -CH3, 1- pirrolidina, -NH-terc-butila, -NH2, ou -N(CH3)2).
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R7 é
<formula>formula see original document page 8</formula>
e em que R é -CH2CORhE.
Outros compostos mais preferidos ainda são aqueles em que Rh é 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, -NH2, ou -N(CH3)2.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R7 é em que R é -CH2CH2CH2Re.
Outros compostos mais preferidos ainda são aqueles em que Re é -SO2CH3 ou -SO2CH2CH3.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R7 é <formula>formula see original document page 9</formula>
e em que R é -CH2CH2Rd.
Outros compostos mais preferidos ainda são aqueles em que Rd é -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, ou -CF3.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R7 é
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R é 4-tetra-hidro-2H-tiopiranil-1,1-dióxido.
Como uma modalidade adicional da presente invenção, são a- presentados os compostos da fórmula I, na qual
Xi e X2 são -Cl;
R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio;
R3 é -C(O)-R7;
R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2;
R5 é -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CH- OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), - SO2R (onde R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2);
R6 é hidrogênio;
R7 é
<formula>formula see original document page 9</formula>
(onde R é -CHCORh);
Rh é 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, -NH2, ou -N(CH3)2;
e
os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda como uma outra modalidade da presente invenção, são apresentados os compostos da fórmula I, na qual X1 e X2 são -Cl;
R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio;
R3 é -C(O)-R7;
R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; R5 é -C(CH3)3, -C(CH3)2 ou (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CH- OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), - SO2R (onde R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2); R6 é hidrogênio;
R7 é
<formula>formula see original document page 10</formula>
(em que R é -CH2CH2CH2Re);
Re é -SO2CH3 ou -SO2CH2CH3; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda em uma outra modalidade da presente invenção são a- presentados os compostos da fórmula I, na qual X1 e X2 são -Cl;
R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3l contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio;
R3 é -C(O)-R7;
R4 é -OCH3, -OCH2CH3l ou -OCH(CH3)2; R5 é -C(CH3)3l -C(CH3)2 ou (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CH- OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CN1 -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), - SO2R (onde R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2); R6 é hidrogênio;
R7 é <formula>formula see original document page 11</formula>
(em que R é -CH2CH2Rd);
Rd é -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, ou -CF3; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, são a- presentados os compostos da fórmula I, na qual
X1 e X2 são -Cl;
R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H1 -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio;
R3 é -C(O)-R7;
R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2;
R5 é -Cl;
R6 é -SO2R (em que R é -CH3l 1-pirrolidina, -NH-terc-butila, - NH2l ou -N(CH3)2);
R7 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
(em que R é -CHCORh);
Rh é 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, -NH2l ou -N(CH3)2;
e
os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, são a- presentados os compostos da fórmula I, na qual
X1 e X2 são -Cl;
R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio;
R3 é -C(O)-R7; R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2;
R5 é -Cl;
R6 é -SO2R (em que R é -CH3l 1-pirrolidina, -NH-terc-butila,
NH2, ou -N(CH3)2);
R7 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
(em que R é -CH2CH2CH2Re);
Re é -SO2CH3 ou -SO2CH2CH3; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, são a presentados os compostos da fórmula I, na qual
X1 e X2 são -Cl;
R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H1 -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio;
R3 é -C(O)-R7;
R4 é -OCH3, -OCH2CH3l ou -OCH(CH3)2;
R5 é -Cl;
R6 é -SO2R (em que R é -CH3l 1-pirrolidina, -NH-terc-butila, - NH2, ou -N(CH3)2);
<formula>formula see original document page 12</formula>
(em que R é -CH2CH2Rd);
Rd é -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, ou -CF3; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos especialmente preferidos são do grupo que con- siste em:
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol,
cloreto de (4S,5R)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-carbonila,
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetiM,5-di-hidro-1HH'midazol-1-il]carbonil]-1^iperazinil]acetill· morfolina,
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetiW,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il]carbonil]-1-piperidina,
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol-1 -ila]]-carbonil]- 4-[3-(metilsulfonil)propil]- piperazina,
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol-1 -il]-carbonil]-4-[3,3,3-trifluoropropil]- piperazina,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-pirrolidin-1-il- etanona,
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)- acetamida,
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)- metanossulfonamida,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-m éster metílico de ácido (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi- fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-1- metil-piperazina-2-carboxílico,
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-2-terc-butil-4- etóxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro 1H-imidazol-2-il]-3-etóxi-fenil}-2-metil-propionitrila,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil- propil)-piperazina-1-carbonilH,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3- etóxi-fenil)-2-metil-propionitrila,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4)5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)- 2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-perazin-1-il)-etil]- metanossulfonamida,
N-[2-(4-{(4S,5RH,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)- 2-etóxi-fenil]^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}^iperazin-1-i acetamida,
2-(4-{(4S, 5 R)-4,5-b is-(4-cloro-fen il)-1 -[4-(2-hid róxi-etil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi fenil)- 2-metil-propionitrila,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro- 2H-tiopiran^-il)-piperazina-1-carbonilH,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il}-3-etóxi-fenil)-2-metil-propionitrila,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2- etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- acetamida,
2-[4-((4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-{4-[2-(1,1-dioxo- isotiazolidin-2-il)-etil]^iperazina-1-carbonil}-4,5-dimetiM,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il)-3-etóxi-fenil]-2-metil-propionitrila,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2- pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-di-hidro-1 H-imjdazol-2-il}-3-etóxi- fenil)-2-metil-propionitrila,
2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-acetil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil]- 4,5-bis-(4-cloro-fenilH,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2- metil-propionitrila,
isopropil amida de ácido 4-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4- (ciano-dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}- piperazin-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico,
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
rac-(4S*,5R*)-4-[(4,5-bis-(4-Gloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro- 1 H-imidazol-2-il]-N-terc-butil-3-etóxi-benzenossulfonamida,
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1 -il]-metanona,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-iperazin-1-i acetamida,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}^iperazin-1-i pirrolidin-1-il-etanona,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil],5-dimetil-4,5,-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil] metanossulfonamida,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-1-il)perazin-1-i acetamida,
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenilH,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(2-hidróxi-etiO metanona,
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonilH,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-3- etóxi-benzenossulfonamida,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)^,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida,
rac-(4S*,5R*)-5-[4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il]-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida,
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]4,5-dimetil,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2- cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida,
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(2-metanossulfonilaminoetil) piperazina-1-carbonilH,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2 cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida,
N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etoxifenil)-4,5- bis-(4-clorofenil)4,5-dimetiM,5-di-hidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-1- il}etil)acetamida,
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi- benzenossulfonamida,
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2- pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-piperazin-1-il}- butil-2-cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida,
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etoxifenil)-4,5-bis- (4-clorofenil)4,5-dimetil,5-di-hidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida,
éster metílico de ácido (S)-4-[(4S,5R)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4- cloro-2-etoxifenil)-4,5-bis-(4-clorofenil)4,5-dimetil,5-di-hidroimidazol-1- carbonil]-1 -metilpiperazina-2-carboxílico,
rac-(4S*,5R*)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5- bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
5-{(4S,5R)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5-bis- (4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il]-[4-(3- metanossulfonilpropil)-piperazin-1 -il]metanona,
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5- (pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il}-[4-(3- metanossulfonilpropil)-piperazin-1 -il]metanona,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonilfenil)4,5-bis-(4- clorofenil)4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, [(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4- clorofenil)^,5-dimetiM,5-di-hidroimidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonilpropi piperazin-1 -iljmetanona,
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol,
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il}-[4-(3- metanossulfonilpropil)-piperazin-1-il]metanona,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro- 1 H-imidazol-2-il]-3-etóxi-benzonitrilo,
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(3-metanossulfonilpropil)- piperazina-1 -carbonil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il}-3-etóxi- benzonitrilo,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
N-terc-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-meta^ metanona,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4I5-dimetil-4,5-di-hidro- 1H-imidazol-2-il]-3-etóxi-fenil}-propan-2-ol,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-ilH4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida, {(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1-il]-metanona,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- acetamida,
{(4S,5RH,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxM-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]- metanona,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-fenilH,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1- pirrolidin-1 -il-etanona,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-fenil-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- etil]-acetamida,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin etilj-metanossulfonamida,
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-piperazin-1 -il]-metanona,
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-meatnossulfonil-propil)- piperazin-1-il]-metanona,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1- morfolin-4-il-etanona,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]4-(2-metanossulfonil-etil)- piperazin-1-il]-metanona,
rac-(4S*, 5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1- metil-etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1- metil-etil)-fenilH,5-dimetil-4,5-di-hidro- acetamida,
{rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1- metil-etil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil- propil)-piperazin-1-il]-metanona,
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-piperazin-1 -il]-metanona,
rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-etanona,
1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-ciclopropil-metanona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-ciclobutil-metanona,
1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-3-metil-butan-1-ona,
1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-3-fenil-propan-1-ona,
4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-benzonitrilo,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-furan-2-il-metanona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetiM.S-di-hidro-imidazol-l-ilJ-fenil-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metóxi-fenil)-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1-il]-metanona,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- feni)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-l-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida,
rac-(2-{4-[4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1- morfolin-4-il-etanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetiMI5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino^iperi^ il)-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil^,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin il)-metanona,
rac-[1,4,]bipiperidinil-1'-il-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi- fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-metanona,
éster terc-butílico de ácido rac-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5- cloro-2-etóxi-fenilH,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1- carbonil]-piperidin-4-il}-carbâmico,
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona, rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4- trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]^iperazm etanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)- 4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)piperazin- 1-il]-metanona,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4- trifluorometil-fenil)4,5-dimetiW,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- 1 -morfolin-4-il-etanona,
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)4,5-dimetil,5-di-hidro-imidazol-1-il]-4-etanosulfonil^iperazin-1-il)- metanona,
(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)- 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)^,5-dimetiM,5-di-h imidazol-1 -carboxílico,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperdin- 1-il]-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)- metanona,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-14l]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-lH'IJ-(4-hidroximetil^iperidin-1^ metanona,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidróxi-etil)-piperidi metanona,
amida de ácido rac-1-[(4S*,SRfc)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi- 4-trifluorometil-fenilM,5<limetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4- carboxílico,
bis-(2-hidróxi-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1- carboxílico,
(2,3-diidróxi-propil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1- carboxílico,
3-{4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- il]-3-etóxi-fenil}-3-metil-butan-2-ona,
3-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)- 3-metil-butan-2-ona,
3-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro- 2H-tiopiran-4-il)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il}-3-etóxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona,
2-(4-{(4S, 5 R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-( 1,1 -d imetil-2-οχο- propil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1- il)-acetamida,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol,
rac-1 -{4-[(4S*, 5 R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- etanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetii-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona,
rac-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- butironitrilo,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metóxi-ropil)-piperazin-1-il]- metanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1- il]-metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan piperazin-1 -il]-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5- bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetiM,5Hdi-hidro-imidazol-1-il]-(hexa-hidro^irrolo[1,2-a]pirazin il)-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenilH,5<limetiM,5<li-hidro-imidazol-1-iM^ il)-metanona,
bis-(2-metóxi-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2- isopropóxi-fenil)^,5-bis-(4-cloro-fenil)^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol· carboxílico,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metóxi-etil)^iperazm metanona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- 1-il]-metanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-isopropil-fenil)-4,5- dimetil-4,5<li-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanoss^ metanona,
[(4S,5R)-2-(5-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-lH'l]-[4-(3-metan^^^ metanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- 1-il]-metanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-metanossulfonil-fenil)- 4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- 1-il]-metanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-ciclopropil-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin^ metanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- 1-il]-metanona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dietil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil^ropil)^iperazin-1-il]- metanona,
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-etilsulfanil-fenil)-4,5- dimetiW,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-metóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(3-metanossulfonil^ropil)^iperazin-1-il]- metanona,
[(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il]-[4-(1,1 -dioxo-tetra-hidro-tiofen-3-il)- piperazin-1-il]-metanona,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-etanosulfonil^ropil)^iperazin-1-il]- metanona,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-etanosulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóx^ 2-metil-propionitrila,
(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-1 H-imidazol,
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il]-piperazin-1 -il-metanona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona,
amida de ácido 1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4-carboxílic,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona,
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil- 2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxílico,
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona,
rac-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il- etanona,
rac-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fen il)-4,5-bis-(4-cloro-fen il)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1 -pirrolidin-1-il- etanona,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1 - il]-metanona,
dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi- fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]- piperazina-1 -carboxílico,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1- pirrolidin-1-il-etanona,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -il}-1 - morfolin-4-il-etanona,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)- metanona,
rac-1-{4-[(4S*l5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1^
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)- piperazin-1-il]-metanona,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]^iperazin-1-il}- acetamida,
dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2- (2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonil]- piperazina-1 -carboxílico,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metiM,5-di-hidroH'midazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1 -il]-metanona,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona,
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi^-metóxi-fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1- carboxílico,
amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2- isopropóxM-metóxi-fenilM-metil^5-di-hidroH 4-carboxílico,
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-etil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona,
amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5- bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4- carboxílico, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)- piperazin-1 -il]-metanona,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenilM,5-di-hidro-imidazoM-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il- etanona, e
dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- etil-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)^,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]- piperazina-1 -carboxílico.
O termo "alquila" refere-se aos grupos hidrocarbonetos satura- dos de cadeia linear ou ramificada que têm de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, de preferência de 1 a 12, e com mais preferência de 1 a cerca de 7 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, os substituintes de al- quila podem ser substituintes de alquila inferior. O termo "alquila inferior" re- fere-se aos grupos alquila que têm de 1 a 6 átomos de carbono, e em de- terminadas modalidades de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de gru- pos alquila incluem, mas sem ficar a eles limitados, metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, e s-pentila.
Tal como aqui empregado, "cicloalquila" deve se referir a qual- quer sistema monocíclico ou policíclico estável que consiste apenas em á- tomos de carbono, em que qualquer anel do mesmo é saturado. De prefe- rência, tais cicloalquilas são sistemas mono- ou bicíclicos de 3 a 14 mem- bros, e com mais preferência de 3 a 10 membros. Os exemplos de cicloal- quilas incluem, mas sem ficar a eles limitados, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, cicloheptila, adamantila, ciclo-octila, bicicloalquila, inclu- indo biciclooctanos tais como [2.2.2]biciclooctano ou [3.3.0]biciclooctano, biciclononanos tais como [4.3.0]biciclononano, e biciclodecanos tais como [4.4.0]biciclodecano (decalina), ou compostos espiro.
O termo "halogênio", tal como empregado nas definições, refere- se a flúor, cloro, bromo, ou iodo, de preferência flúor e cloro.
"Alcóxi, alcoxila ou alcóxi inferior" refere-se a qualquer um dos grupos alquila inferior acima ligados a um átomo de oxigênio. Os grupos al- cóxi inferior típicos incluem metóxi, etóxi, isopropóxi ou propóxi, butilóxi, e similares. Dentro do significado de alcóxi também estão incluídas múltiplas cadeias laterais de alcóxi, por exemplo, etóxi etóxi, etóxi metóxi, etóxi metóxi etóxi e similares, e cadeia laterais alcóxi substituído, por exemplo, dimetila- mino etóxi, dietilamino etóxi, dimetóxi-fosforil metóxi, e similares.
Os compostos da fórmula I, bem como os seus sais que têm pe- lo menos um átomo de carbono assimétrico, podem estar presentes como misturas racêmicas ou estereoisômeros diferentes. Os vários isômeros po- dem ser isolados por métodos de separação conhecidos, por exemplo, pela cromatografia.
Os compostos aqui apresentados e cobertos pela fórmula I aci- ma podem exibir tautomerismo ou isomerismo estrutural. A invenção deve englobar qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural desses com- postos, ou as misturas de tais formas, e não fica limitado a nenhuma forma tautomérica ou isomérica estrutural indicada na fórmula I acima.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ou no controle de distúrbios proliferativos de células, em particular de distúrbios oncológicos. Esses compostos e as formulações que contêm os ditos com- postos podem ser úteis no tratamento ou no controle de tumores sólidos tais como, por exemplo, tumores da mama, do cólon, do pulmão e da próstata.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção refere-se a uma quantidade de composto que é eficaz para impedir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou pro- longar a sobrevivência do indivíduo que está sendo tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro da capacidade no estado da técnica.
A quantidade ou a dosagem terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção pode variar dentro de amplos limites e pode ser determinada de uma maneira conhecida no estado da téc- nica. Tal dosagem será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular, incluindo o(s) composto(s) específico(s) que está/estão sendo administrado(s), a via de administração, a condição que está sendo tratada, assim como o paciente que está sendo tratado. De maneira geral, no caso da administração oral ou parenteral a seres humanos adultos que pesam cerca de 70 kg, uma dosagem diário de cerca de 10 mg a cerca de 10.000 mg, de preferência de cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg, deve ser apro- priada, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A do- sagem diária pode ser administrada como uma única dose ou em doses di- vididas, ou, para a administração parenteral, pode ser administrada como infusão contínua.
As formulações da presente invenção incluem aquelas apropria- das para a administração oral, nasal, tópica (inclusive oral e sublingual), re- tal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos no estado da técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro que está sendo tratado, bem como do modo particular de admi- nistração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem será geral- mente essa quantidade de um composto da fórmula I que produz um efeito terapêutico. Em geral, de cem por cento, essa quantidade irá variar de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento do ingrediente ativo, de preferência de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, e com mais preferência de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
Os métodos de preparação dessas formulações ou composições incluem a etapa de colocar um composto da presente invenção em associa- ção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao colocar uniforme e intimamente em associação um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, caso seja ne- cessário, o produto é moldado.
As formulações da invenção apropriadas para a administração oral podem estar na forma de cápsulas, cachets, sachês, pílulas, comprimi- dos, losangos (ao usar uma base flavorizada, em geral a sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão líquida do tipo óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou um xarope, ou como pastilhas (ao usar uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacaro- se e acácia) e/ou como enxaguatórios para a boca e similares, cada um dos quais contém uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção também pode ser administrado como um bolo, um eletuário ou uma pasta.
"Éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a um composto convencionalmente esterificado da fórmula I que tem um grupo carboxila, em que esses ésteres retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos com- postos da fórmula I e são clivados in vivo (no organismo) ao ácido carboxíli- co ativo correspondente.
As informações a respeito dos ésteres e do uso dos ésteres para a aplicação de compostos farmacêuticos estão disponíveis em Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). Consultar também H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) às páginas 108-109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2a Ed. 1996) às páginas 152-191.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais de adição ácidos ou aos sais de adição de base convencionais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos compostos da presente invenção e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgânicas ou inorgânicas atóxicos apropriados. Os sais de adição ácidos de amostra incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido p-tolueno sulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e similares. Os sais de adi- ção de base de amostra incluem aqueles derivados de amônio, potássio, só- dio e hidróxidos de amônio quaternário tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametil amônio. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é, o fármaco) em um sal é uma técnica bem conhecida dos químicos farma- cêuticos para obter uma maior estabilidade física e química, capacidade hi- groscópica, fluidez e solubilidade dos compostos. Consultar, por exemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) às páginas 196 e 1456-1457.
"Farmaceuticamente aceitável", tal como veículo, excipiente, etc., farmaceuticamente aceitável, refere-se àqueles farmacologicamente aceitáveis e substancialmente atóxicos ao indivíduo ao qual o composto par- ticular é administrado.
"Substituído" significa que a substituição pode ocorrer em uma ou mais posições e, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira, que os substituintes em cada local de substituição são selecionados inde- pendentemente das opções especificadas.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de pelo menos um composto designado, que inibe de maneira significativa a proliferação e/ou impede a diferenciação de uma célula de tumor humana, incluindo linhagens de células de tumor humanas.
Os compostos da presente invenção tal como exemplificado exi- bem vantajosamente valores de IC50 de cerca de 1 nM a cerca de 1.000 nM.
A presente invenção também apresenta composições farmacêu- ticas que compreendem pelo menos um composto da fórmula I, ou um sal ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou um exci- piente farmaceuticamente aceitável.
Os métodos gerais para a preparação dos compostos da fórmula (I) são fornecidos nos esquemas 1, 2, 3 e 4 em que, a menos que esteja ex- plicitamente indicado de alguma outra maneira, todos os substituintes (Xi, X2. R1, R2, R3. R4. R5 e R6) têm os significados fornecidos acima.
Em suma, o processo envolve a formação de imidazolina (V) tanto através da condensação de uma 1,2-diamina tetrassubstituída (II) com um ácido aromático (III) para formar um derivado de monoamida (IV) segui- da pela ciclodesidratação (método 1, esquema 1), quanto pela reação de uma 1,2-diamina tetrassubstituída (II) com um éster aromático (VI) na pre- sença de um trialquil alumínio (método 2, esquema 2).
A imidazolina (V) é reagida com fosgênio para formar cloreto de carbamoíla (VII), o qual é reagido então com aminas da fórmula geral RaRbNH para formar os derivados de uréia correspondentes da fórmula (I), e desse modo os derivados em que R3 é um grupo -C(O)-R7, e R7 tem um significado de acordo com os parágrafos ii) a vi) tal como definidos acima (rota (A) do esquema 3).
A imidazolina (V) também pode ser reagida com cloretos de áci- dos da fórmula (VIII) na presença de uma base tal como trietil amina para formar os derivados de amida correspondentes da fórmula (I), e desse modo os derivados em que R3 é um grupo -C(O)-R7, e R7 tem um significado de acordo com o parágrafo i) tal como definido acima (rota (B) do esquema 3).
A estereoquímica absoluta do enantiômero ativo de (I) é deter- minada com base na estrutura de cristal de seu complexo com MDM2 hu- mano (consultar Vassilev1 L. et al. Science 2004, 303, 844-848).
Preparação de Imidazolinas Método 1: diaminas com ácidos
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 1 Método 2: diaminas com ésteres
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 2
Derivatização das imidazolinas
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 3
O grupo RaRbNH no Esquema 3 significa uma amina cíclica primária ou secundária (também cíclica) de acordo com as definições de R7, parágrafos ii) a vi), respectivamente.
O grupo R" na fórmula (VIII) do Esquema 3 é um grupo de acor- do com o item i) de R7 tal como definido acima. Preparação de intermediários de diamina Os intermediários de diamina foram preparados tanto pelo aco- plamento redutivo de iminas através do processo descrito por Volckaerts [B. Bracke1 E. Volckaerts, Α. Τ. H. Lenstra, H. J. Geise, H. J., Bulletin des Socie- tes Chimiques Belges1 1990, 99, 797-801]. (método 3), quanto através da reação de 1,1-dióxidos de 1,2,5-tiadiazol com reagentes de Grignard por meio de um processo descrito por Pansare [S. V. Pansare, A. N. Rai, S. N. Kate1 Synlett, 1998, 623-624] (método 4).
Método 3:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 4
<formula>formula see original document page 34</formula>
Método 4:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 5
Os seguintes exemplos e referências são fornecidos para ajudar na compreensão da presente invenção, cujo âmbito verdadeiro é indicado nas reivindicações em anexo.
Geral: Nos exemplos, as temperaturas são indicadas em graus C. Para os dados do espectro de massa, os valores são fornecidos como o íon de MH+/Z obtido na eletroaspersão de modo positivo, medido em um espectrômetro de massa Micromass Platform II.
Exemplo 1 meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma mistura de 15,0 g (97,3 mmols) de tricloreto de titânio e 480 ml de tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de argônio foi resfriada até -15°C, e 48,64 ml de uma solução 1 M de hidreto de lítio e alumínio em tetra- hidrofurano foram então adicionados em gotas. A mistura foi agitada por 10 minutos, a seguir aquecida até o refluxo por uma hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e soluções de 50 ml de amônia em 192 ml de tetra-hidrofurano e 15,04 g (97,3 mol) de 4-cloroacetofenona em 240 ml de tetra-hidrofurano foram adicionadas simultaneamente por 40 minutos. A mis- tura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente, a seguir resfriada até 0°C e acidificada por meio da adição de ácido clorídrico 2 Μ. A fase a- quosa foi extraída com dicloro metano, e a seguir tornada básica pela adição de uma solução de hidróxido de sódio 2 M, e extraída com dicloro metano. A última fase de dicloro metano foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtra- da e concentrada sob pressão reduzida, para se obter 4,64 g de 2,3-bis-(4- clorofenil)-2,3-butano diamina, como uma mistura de meso e di-isômeros. Esse material foi usado sem purificação adicional em reações subsequentes.
Exemplo 2
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-1H-imidazol.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Método 1:
Uma mistura de meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (70 mg, 0,226 mmol, Exemplo 1) e trietil amina (62 μΙ, 0,226 mmol) em 2 ml de dicloro metano foi reagida com 0,225 mmol de cloreto de 4-(terc-butil)-2- etóxi benzoíla (preparado a partir da reação de 0,225 mmol de ácido 4-(terc- butil)-2-etóxi benzoico e 0,34 mmol de cloreto de oxalila) por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre uma solução de bicarbo- nato de sódio a 10% e dicloro metano. O extrato de dicloro metano foi lavado com água, secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida, para se obter a mistura de amida bruta. A purificação a- través de cromatografia em sílica-gel, com uma eluição com hexano e aceta- to de etila (3:1) resultou em 20 mg de N-[2-amino-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-1- metil-propil]-4-(terc-butil)-2-etóxi benzamida. O intermediário foi refluxado sob argônio com 0,5 mg de ácido tolueno sulfônjco monoidratado e 7 ml de tolueno por três horas e meia, a seguir resfriado, extraído em acetato de etila e lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado, água e sal- moura. A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio ani- dro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação através de cromatografia em sílica-gel, com uma eluição com acetato de etila, seguida por acetato de etila e metanol (95:5) resultou em 9,5 mg de rac-(4S*,5R*)- 4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H- imidazol. LR-MS: 495,0 [(M+H)+]
Método 2:
Uma solução de meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (2,5 g, 8,08 mmols, Exemplo 1) em 100 ml de tolueno foi adicionada a uma solução de trimetil alumínio (4 ml, solução 2 M em tolueno, Aldrich) em 24 ml de tolueno a 0°C. A mistura foi agitada por 10 minutos a 0°C, por 20 minutos à temperatura ambiente, e então éster metílico de ácido 4-(terc-butil)-2-etóxi benzoico (2,1 g, 8,9 mmols) em 10 ml de tolueno foi adicionado. A mistura foi aquecida até o refluxo por duas horas e meia e a seguir resfriada até O0C e resfriada bruscamente pela adição em gotas de uma solução de tartrato de sódio e potássio saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada de acetato de etila foi lavada sucessivamente com uma solução de bicarbonato de sódio a 10% e salmoura, a seguir secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação a- través de cromatografia em sílica-gel, com uma eluição com hexano e aceta- to de etila (1:1) resultou em 710 mg de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2- (4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol. LR-MS: 495.0 [(M+H)+] Exemplo 3
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-carbonila
butil)-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol (710 mg, 1,43 mmol, Exemplo 2) e trietil amina (400 μΙ, 2,86 mmols) em 12 ml de dicloro metano a 0°C, foi adicionado 1,13 ml de fosgênio 1,9 M em uma solução de tolueno (Fluka). Após uma agitação por 30 minutos, a mistura foi extraída em dicloro metano e lavada com água, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob a pressão reduzida. A purificação através de cromatografia em sílica-gel, com uma eluição com hexano e acetato de etila (4:1) resultou em 689 mg de cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)- 2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-carbonila, como um sóli- do branco. Exemplo 4
cloreto de (4S,5R)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol-1 -carbonila
A uma solução de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc- A separação quiral de cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4- clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol- 1-carbonila (Exemplo 4) através de cromatografia de fluido supercrítico (Ber- ger Instrument Multi-Gram Il1 Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com acetonitrilo a 15% em dióxido do car- bono) resultou no composto do título.
Exemplo 5
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il]carbonil]-1-piperazinil]acetil]-morfolina
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução de cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)- 2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-carbonila (50 mg, 0,09 mmol, Exemplo 4) em 5 ml de dicloro metano a 0°C, foram adi- cionadas trietil amina (165 μΙ, 1,186 mmol) e 4-(1-piperazinilacetil)-morfolina (20 mg, 0,097 mmol, Oakwood Products). A mistura foi colocada para reagir por 20 horas e então extraída em dicloro metano e lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio a 10% e água. A fase de dicloro metano foi seca- da sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. A purificação através de cromatografia em sílica-gel com uma eluição com acetato de etila e metanol (95:5) resultou em 55,4 mg de rac-(4S*,5R*)- 4-[[4-[[4, 5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1 H-imidazol-1-il]carbonil]-1-piperazinil]acetil]-morfolina. A separação dos enantiômeros através de HPLC quiral resultou em 24 mg de (4S,5R)-4- [[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-h 1H-imidazol-1-il]carbonil]-1-piperazinil]acetil]-morfolina. HR-MS (ES, m/z) calculado para C40H50N5O4CI2 [(M+H)+] 734.3235, observado 734,3237. Exemplo 6
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il]carbonil]-1-piperidina
<formula>formula see original document page 39</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-carbonila (50 mg, 0,09 mmol) foi reagido com piperidina (AIdrich) para se obter 24 mg do composto do título depois da separação quiral. HR-MS (ES, m/z) calculado para C35H42N3O2CI2 [(M+H)+] 606,2649, observado 606,2650.
Exemplo 7
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-ila]]-carbonil]- 4-[3-(metilsulfonil)propil]-piperazina
<formula>formula see original document page 39</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-carbonila (50 mg, 0,09 mmol) foi reagido com 4-[3-(metilsulfonil)propil]-piperazina (0,09 mmol, preparada tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter 24 mg do composto do título depois da separação quiral. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H49N4O4SCl2 [(M+H)+] 727,2846, observado 727,2846.
Exemplo 8 (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]-4I5-dimetil- 4,5-di-hidro-1 H-imidazol-1 -ila]]-carbonil]- 4-[3,3,3-trifluoropropil]-piperazina
<formula>formula see original document page 40</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol-1 -carbonila (50 mg, 0,09 mmol) foi reagido com 4-[3-(metilsulfonil)-propil]-piperazina (0,09 mmol, preparada tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter 38 mg do composto do título depois da separação quiral. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H44N4O2F3CI2 [(M+H)+] 727,2846, observado 727,2846.
Exemplo 9
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com dicloridrato de 2-piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H44N5O3CI2 [(M+H)+] 664,2816, observado 664,2810. Exemplo 10
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-415-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1 -pirrolidin-1 -il-etanona
<formula>formula see original document page 41</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil (Exemplo 4) foi reagido com 2-piperazin-1-il- 1-pirrolidin-1-il-etanona (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C40H5ON5O3CI2 [(M+H)+] 718,3285, observado 718,3286.
Exemplo 11
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida (preparado tal como descrito em Fotouhi, Ν. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H48N5O3CI2 [(M+H)+] 692,3129, observado 692,3125.
Exemplo 12
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-metanossulfonamida (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título. HR- MS (ES, m/z) calculado para C37H48N5O4SCI21(M+H)+] 782,2799, observado 782,2787.
Exemplo 13
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1 -il]-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona
<formula>formula see original document page 42</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazoM-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com 2-piperazin-1- il-etanol (Chemical Dynamics) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H45N4O3CI2 [(M+H)+] 651,2863, observado 651,2863.
Exemplo 14
éster metílico de ácido (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-1-metil-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com éster metílico de ácido (S)-1-metil-piperazina-2-carboxílico (AIdrich) para se obter o com- posto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H45N4O4CI2 [(M+H)+] 679,2813, observado 679,2805.
Exemplo 15
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina-1- carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-2-terc-butil-4-etóxi-N,N- dimetil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 43</formula> De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso-
2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) foi reagida com éster metílico de ácido 4-terc-butil-5-dimetilsulfamoil-2-etóxi benzoico (preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 43) na presença de trimetil alumínio para se obter rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-2-terc-butil-4-etóxi-N,N-dimetil- benzenossulfonamida.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, a rac-5- [(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-2- terc-butil-4-etóxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida foi reagida com fosgênio na presença de trietil amina para se obter cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc- butil-5-dimetilsulfamoil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetiM,5-dl· hidro-imidazol-1-carbonila. O cloreto de carbamoíla foi então reagido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) na presença de trietil amina para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiô- meros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercríti- co (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C40HsaN5O6S2CI2 Í(M+H)+] 834,2887, observado 834,2878.
Exemplo 16
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol- 2-il]-3-etóxi-fenil}-2-metil-propionitrila
<formula>formula see original document page 44</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butanodiamina foi reagida com éster metílico de ácido 4-(cianodimetil-metil)-2-etóxi benzoico (preparado tal como descrito em Fotouhi1 Ν. et al. WO 2005110996) na presença de trimetil alumínio para se obter o composto do título. LR-MS: 506,0 [(M+H)+], Exemplo 17
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2- etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 45</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, 2-{4- [rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]- 3-etóxi-fenil}-2-metil-propionitrila (Exemplo 17) foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 18
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi-fenil)- 2-metil-propionitrila
<formula>formula see original document page 45</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II1 Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 738,0 [(M+H)+].
Exemplo 19
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]- metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-metanossulfonamida (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 739,3 [(M+H)+].
Exemplo 20
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]-acetamida <formula>formula see original document page 47</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida (preparado tal como descrito em Fo- touhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 703,3 [(M+H)+].
Exemplo 21
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-jmidazol-2-il}-3-etóxi-fenil)-2-metil-propionitrila
<formula>formula see original document page 47</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2- piperazin-1-il-etanol (Chemical Dynamics) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 662,2 KM+Hfl.
Exemplo 22
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi- fenil)-2-metil-propionitrila
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução agitada de tetra-hidrotiopiran-4-ona (5,30 g, 43,1 mmols, Aldrich) em 50 ml do acetato de etila, foi adicionado ácido peracético a 32% (24 g, 110 mmols) em gotas a uma taxa para evitar o refluxo. Após a adição, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido filtrado para se obter 1,1-dioxo-tetra-hidro-tiopiran-4-ona como um sólido branco (5,69 g, 89%).
A tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona (6 g, 40,5 mmols) foi dissolvida em 1,2-dicloro etano (250 ml) com alguma ajuda de aquecimento. Quando a temperatura retorna à temperatura ambiente, 1-Boc-piperazina (7,62 g, 41 mmols) e triacetóxi boridreto de sódio (17,01 g, 56,7 mmols) foram adiciona- dos, seguidos por ácido acético glacial (2,4 g, 41 mmols). A mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Foi resfriada brus- camente com água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 1,2-dicloro etano (3 χ 20 ml). Os extratos orgânicos combina- dos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados, para se obter um sólido branco. O sólido branco foi purificado através de cromato- grafia de vaporização (máquina ISCO, sílica-gel, com uma eluição com 2-7% de metanol e acetato de etila em um período de 30 minutos), para se obter o éster terc-butílico de ácido 4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- piperazina-1-carboxílico como um sólido branco (9,3 g , 69%). LR-MS: 334 [(M+H)+].
A uma solução agitada do éster terc-butílico de ácido 4-(1,1- dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazina-1-carboxílico (8,02 g, 25 mmols) em metanol a 45°C (150 ml), foi adicionado ácido clorídrico 4 N em 1,4- dioxano (100 mmols, 25 ml, Aldrich). A mistura foi agitada a 45°C por 7 ho- ras até que a cromatografia de camada fina (5% de metanol em acetato de etila) indicou que a reação estava completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para se obter o dicloridrato de 1-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-piperazina como um sólido branco (7,24 g, 99,5%). LR-MS: 218 [(M+H)+].
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazina para se obter o com- posto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instru- ment Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR- MS: 749,63 [(M+H)+],
Exemplo 23
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida <formula>formula see original document page 50</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2-piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 675,2 [(M+H)+].
Exemplo 24
2-[4-((4S, 5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1 -{4-[2-(1,1 -d ioxo-isotiazolidin-2-il)-etil]- piperazina-1-carbonil}-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-3-etoxi-fenil]- 2-metil-propionitrila
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução agitada de 1-Boc-4-(2-aminoetil)-piperazina (1,26 g, 6,8 mmols, Aldrich) e trietil amina (1 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml), clo- reto de 3-cloro-propil sulfonila (0,68 ml, 6,94 mmols, Aldrich) foi adicionado lentamente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente e a reação foi resfriada bruscamente com água. Foi extraída com acetato de etila e os extratos foram combinados e secados so- bre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o ma- terial filtrado foi concentrado em vácuo para se obter o éster terc-butílico de ácido 4-[2-(3-cloro-propano-1-sulfonilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico. Foi extraído em tetra-hidrofurano (20 ml), e carbonato de césio (500 mg) e iodeto de sódio (80 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada ao refluxo por toda a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e despe- jada em água. Foi extraída com acetato de etila (3 χ 15 ml), e os extratos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado em vácuo, para se obter 2,01 g do éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2- il)-etil]-piperazina-1-carboxílico como um sólido. LR-MS: 334 [(M+H)+],
O éster terc-butílico de ácido 4-[2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)- etil]-piperazina-1-carboxílico (2,01 g) foi tratado com ácido trifluoro acético a 30% em dicloro metano (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambi- ente por 30 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo, para se obter 2,46 g de trifluoro acetato de 1-[2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)-etil]-piperazina co- mo um sólido. LR-MS: 234 [(M+H)+],
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com o trifluoro acetato de 1-[2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)-etil]-piperazina, para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram en- tão separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Ins- trument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 765,0 [(M+H)+].
Exemplo 25
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il- etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi-fenil)-2-metil- propionitrila
<formula>formula see original document page 52</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2- piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-il-etanona (AIdrich) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 20% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 729,4 [(M+H)+].
Exemplo 26
2-{4-[(4SI5R)-1-[4-(1-Acetil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil]-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-3-etóxi-fenil}-2-metil- propionitrila
<formula>formula see original document page 52</formula>
N-terc-butoxicarbonil-piperazina (1,86 g, 10 mmols, Lancaster), N-Fmoc-4-oxo-piperidina (3,21 g, 10 mmols, Aldrich) e isopropóxido de titâ- nio (IV) (3,72 ml, Aldrich) foram combinados, e a mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente por uma hora. A seguir, álcool etílico (10 ml) foi adicionado, seguido por cianoboridreto de sódio (0,47 g, 7,48 mmols, Aldrich), e a mistu- ra foi agitada por toda a noite. Água (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi fil- trada. O sólido foi lavado com álcool etílico e o material filtrado foi combina- do. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de vaporização (máquina ISCO, sílica-gel, com uma eluição com 20% de acetato de etila em gexano por um período de 30 minutos), para se obter o éster terc-butílico de ácido 4-(1-Fmoc-piperidin-4- il)-piperazina-1-carboxílico como uma espuma branca (1,02 g).
O éster terc-butílico de ácido 4-(1-Fmoc-piperidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico (0,3 g, 0,61 mmol) foi agitado com 20% de piperidi- na em cloreto de metileno por 40 minutos. A mistura foi concentrada até a secagem, para se obter o éster terc-butílico de ácido 4-piperidin-4-il- piperazina-1-carboxílico. Ele foi então dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml), e trietil amina (308 mg, 3,05 mmols) e anidrido acético (86 mg, 0,9 mmol) foram adicionados, respectivamente. Depois que a mistura de reação foi agi- tada por 2 horas, água e acetato de etila foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro.
Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado para se obter o éster terc-butílico de ácido 4-(1-acetil-piperidin-4-il)- piperazina-1-carboxílico. Ele foi dissolvido em cloreto de metileno (7 ml), res- friado com um banho de gelo, e ácido trifluoro acético foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada por 30 minutos, e o solvente foi removido. O resí- duo foi triturado com éter dietílico e o solvente foi removido, para se obter trifluoro acetato de 1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etanona como uma es- puma amarela clara (151 mg, 76%). LR-MS: 212 [(M+H)+],
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com o trifluoro acetato de 1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etanona para se obter o compos- to do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então sepa- rados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 743,4 [(M+H)+],
Exemplo 27
Isopropil amida de ácido 4-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano- dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}- piperazin-1-il)-piperidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-piperidin-4-il- piperazina-1-carboxílico (108 mg, 0,4 mmol, Exemplo 27) em dicloro metano (2 ml), foi adicionado isocianato isopropila. A mistura foi agitada por 1 hora e resfriada bruscamente com água. Após uma elaboração aquosa com água e dicloro metano, as camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de mag- nésio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado para se obter o éster terc-butílico de ácido 4-(1- isopropilcarbamoil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico como um óleo vis- coso.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 27, o éster terc-butílico de ácido 4-(1-isopropilcarbamoil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico foi tratado com ácido trifluoro acético para se obter o trifluoro ace- tato de isopropil amina de ácido 4-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico co- mo um sólido amarelo. LR-MS: 255 [(M+H)+].
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com u o trifluoro acetato de isopropil amina de ácido 4-piperazin-1-il-piperidina-1-carboxílico para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiô- meros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercríti- co (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). LR-MS: 786,0 [(M+H)+J.
Exemplo 28
éster metílico de ácido 2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzoico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Ácido 2-etóxi-4-tiol-benzoico (1,6 g, 8,08 mmols, preparado de acordo com Robertson, D. et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 717-727), foi extra- ído em metanol (80 ml) e resfriado até 0°C. Cloreto de tionila (1,2 ml, 16,2 mmols) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi colocada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada por toda a noite. A evaporação dos solventes resultou em uma mistura de éster metílico de sul- feto e bissulfeto (1,9 g, 100%) como um óleo amarelo, o qual foi usado sem purificação adicional. Esse éster bruto de sulfeto/bissulfeto foi extraído em ácido acético e resfriado até 0°C. Uma pequena quantidade de tolueno foi adicionada à mistura de reação para impedir que a mistura de reação conge- lasse. Cloro gasoso (CI2) foi borbulhado na mistura de reação até que a cromatografia de camada fina (50% de acetato de etila em hexanos) mostrou o consumo do material de partida. Argônio gasoso (Ar) foi borbulhado na mistura de reação para remover o excesso de cloro. A mistura de reação foi concentrada até a secagem em vácuo para obter um rendimento quantitativo de 4-clorosulfonil-2-etóxi-benzoato de metila. Ele foi extraído em cloreto de metileno anidro (50 ml) e resfriado até O0C. Trietil amina (8,5 ml, 62 mmols) e pirrolidina (2,7 ml, 32,3 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi colocada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi lavada com á- gua, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. A purificação do re- síduo bruto através de cromatografia de coluna de vaporização (40 g de síli- ca-gel, com uma eluição com 15-30% de acetato de etila em hexanos) resul- tou em éster metílico de ácido etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzoico. HR- MS (ES, m/z) calculado para C14H20NO5 [(M+H)+] 314,1057, observado 314,1056. Exemplo 29
éster metílico de ácido 4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi benzoico
<formula>formula see original document page 56</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 29, o 4- clorosulfonil-2-etóxi benzoato de metila foi reagido com terc-butilamina para se obter o éster metílico de ácido 4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi benzoico. Exemplo 30
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 56</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com o éster metílico de ácido 2-etóxi-4-(pirrolídina-1-sulfonil)-benzoico na presença de trimetil alumí- nio para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C29H32N3O3SCI2 [(M+H)+] 572,1536, observado 572,1534. Exemplo 31
rac-(4S*,5R*)-4-[(4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-midazol-2- il]-N-terc-butil-3-etóxi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com o éster metílico de ácido 4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi benzoico na presença de trimetil alumínio para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C29H34N3O3SCl2 [(M+H)+] 574,1693, observado 574,1589.
Exemplo 32
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 57</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4,5 dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol (Exemplo 31) foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 33
cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila <formula>formula see original document page 58</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-4-[(4,5-bis-(4-cloro-fenil)4,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]- N-terc-butil-3-etóxi-benzenossulfonamida (Exemplo 32) foi reagida com fos- gênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 34
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 58</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H47N6O5S2CI2 [(M+H)+] 804,2418, observado 804,2413.
Exemplo 35
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]- 4,5-dimetiM,5Hdi-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2-piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H42N6O5SCI2 [(M+Hf] 741,2387, obser- vado 741,2379.
Exemplo 36
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-pirrolidin-1-il- etanona
<formula>formula see original document page 59</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenilH,5KJimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2- piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-il-etanona (AIdrich) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR- MS (ES, m/z) calculado para C4OH4SN6O5SCI2 [(M+H)+] 795,2857, observado 795,2851.
Exemplo 37
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]- metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 60</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1 -sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-metanossulfonamida (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C37H46N6O6S2CI2 [(M+H)+] 805,2370, observado 805,2372. Exemplo 38
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]- acetamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1 -sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida (preparado tal como descrito em Fo- touhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H46N6O5SCI2 [(M+H)+] 769,2700, observado 769,2697.
Exemplo 39
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 61</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1 -sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2- piperazin-1 -il-etanol (Chemical Dynamics) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C36H43N5O5SCI2 [(M+H)+] 728,2435, observado 728,2431.
Exemplo 40
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina-1- carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-3-etóxi- benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridratò de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H49N5O6S2CI2 [(M+H)+] 806,2574, observado 806,2579.
Exemplo 41 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida <formula>formula see original document page 63</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2-piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II1 Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H44N6O5SCI2 [(M+H)+] 743,2544, observado 743,2538.
Exemplo 42
éster metílico de ácido 5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi benzoico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Ácido 4-cloro salicílico (15 g, Aldrich, 87,5 mmols) e iodeto de etila (35,7 g, 230 mmols) foram dissolvidos em dimetil formamida (400 ml) e a solução foi resfriada até O0C (banho de acetona-gelo) com uma boa agita- ção com pá. Hidreto de sódio (10,5 g, Aldrich, 50% em óleo, 220 mmols) foi adicionado em duas porções. O resfriamento foi removido depois de 10 mi- nutos e a reação foi aquecida lentamente até 30°C, a cuja altura o aqueci- mento foi aumentado para 50-60°C por 2 horas. A reação foi resfriada e despejada em água gelada, e extraída em dicloro metano (3 χ 500 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 χ 500 ml), lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada até a secagem, para se ob- ter o éster etílico de ácido 4-cloro-2-etóxi benzoico.
O éster etílico de ácido 4-cloro-2-etóxi benzoico (-18 g) foi sus- penso em etanol (500 ml). Este foi tratado com hidróxido de potássio (200 ml, solução 2 M) e refluxado por uma hora. A reação foi resfriada e despeja- da em ácido clorídrico aquoso frio (300 ml, solução 3 M) e extraída em diclo- ro metano (3 χ 500 ml). O dicloro metano foi lavado com água (500 ml) e secado sobre sulfato de magnésio e evaporado até a secagem, para se ob- ter o ácido 4-cloro-2-etóxi benzoico como um sólido.
O ácido 4-cloro-2-etóxi benzoico (9,4 g, 47 mmols) foi adicionado em várias porções ao ácido clorosulfônico frio (55 ml, Aldrich) com uma agi- tação a 0-10°C, e a solução resultante foi aquecida a ~60°C por 2 horas. A solução escura resultante foi despejada em gelo (800 g), e 500 ml de dicloro metano foram então adicionados. Depois de uma agitação por 15 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 200 ml de dicloro metano. As camadas orgânicas foram lavadas por sua vez com salmoura, combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e con- centradas à temperatura ambiente. A cristalização do éter/hexano resultou em 3,4 g do ácido 4-cloro-5-clorosulfonil-2-etóxi benzoico.
Uma solução de ácido 4-cloro-6-clorosulfonil-2-etóxi benzoico (1,0 g, 3,34 mmols) e terc-butil amina (2,0 ml) em 20 ml de tetra-hidrofurano foi refluxada por 4 horas e concentrada. O resíduo na água foi acidificado e extraído com éter, o extrato foi lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. A precipitação do éter/hexano re- sultou em 0,8 g do ácido 5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi benzoico bruto.
O ácido 5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi benzoico (0,8 g, 24 mmols) em 10 ml de tetra-hidrofurano foi tratado com diazometano (15 ml, ~2-3 M em éter, preparado a partir de N-metil-N-nitroso-p-tolueno sulfonami- da, Aldrich) à temperatura ambiente e agitado por meia hora. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de vapori- zação (sílica-gel, com uma eluição com 20% de acetato de etila em hexano) para se obter 0,45 g do éster metílico de ácido 5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2- etóxi benzoico como um sólido.
Exemplo 43
rac-(4S*,5R*)5-[4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il]-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) foi reagida com o éster metílico de ácido 5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi benzoico (Exemplo 43) na presença de trimetil alumínio para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C29H33N3O3SCI3 [(M+H)+] 608,1303, observado 608,1300.
Exemplo 44
cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etoxifenil)-4,5-bis- (4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 65</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-5-[4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-N- terc-butil-2-cloro-4-etóxi-benzeno-sulfonamida (Exemplo 44) foi reagida com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 45
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina-1- carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi- benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (260 mg, 0,39 mmol, Exemplo 45) e trietil amina (350 mg, 3,34 mmols) em cloreto de metileno (10 ml) foi tratado com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (110 mg, 0,39 mmol, preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmi- ca. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para CssH49NsOeS2CI3 [(M+H)+] 840,2185, observado 840,2179.
Exemplo 46
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(2-metanossulfonilaminoetil)piperazina- 1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2-cloro-4- etóxi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 66</formula> De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 45) foi rea- gido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-metanossulfonamida (prepa- rado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H48N6O6S2CI3 [(M+H)+] 841,2137, ob- servado 841,2129.
Exemplo 47
N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etoxifenil)-4,5-bis-(4- clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-1- il}etil)acetamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 45) foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H48N6O5SCI3 [(M+H)*] 805,2460, observado 805,2467.
Exemplo 48
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonil]-4,5- dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi- benzenossulfonamida
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*I5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 45) foi rea- gido com 2-piperazin-1-il-etanol (Chemical Dynamics) para se obter o com- posto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instru- ment Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono). HR- MS (ES, m/z) calculado para C36H45N5O5SCI3 [(M+H)+] 764,2202, observado 764,2198.
Exemplo 49
5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2-cloro-4- etóxi-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula> De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 45) foi rea- gido com 2-piperazin-1 -il-1 -pirrolidin-1 -il-etanona (AIdrich) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram en- tão separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Ins- trument Multi-Gram Il1 Daicel ChiraIPak OJ-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 15% de metanol em dióxido de carbono). HR- MS (ES, m/z) calculado para C4oH50N605SCI3 [(M+H)+] 831,2624, observado 831,2625.
Exemplo 50
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etoxifenil)-4,5-bis-(4- clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 45) foi rea- gido com dicloridrato de 2-piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de 1:1 acetonitrilo/etanolem dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H44N605SCI3 [(M+H)+] 777,2154, observado 777,2146.
Exemplo 51 éster metílico de ácido (S)-4-[(4S,5R)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2- etoxifenil)4,5-bis-(4-clorofenil)4,5-dimetiM,5-di-hidroimidazol-1-carbonil]-1- metilpiperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butilsulfamoíl-4-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 45) foi rea- gido com o éster metílico de ácido (S)-1-metil-piperazina-2-carboxílico, para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II1 Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H4SN5O6SCI3 [(M+H)+] 792,2151, observado 792,2148.
Exemplo 52
rac-(4S*,5R*)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1 -sulfonil)fenil]-4,5-bis-(4- clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) foi reagida com o éster metílico de ácido 4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)benzoico (preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 43) na presença de trimetil alumínio para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calcu- lado para C29H33N3O3SCl3 [(M+H)+] 608,1303, observado 608,1300.
Exemplo 53
cloreto de rac-(4S*,5R*H-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1 -sulfonil)fenil]-4,5- bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 71</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5-bis-(4- clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol (Exemplo 53) foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 54
5-{(4S,5R)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonilpropil)- piperazin-1-il]metanona
<formula>formula see original document page 71</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 54) foi rea- gido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram en- tão separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Ins- trument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H47N5O6S2CI3 [(M+H)+] 838,2028, ob- servado 838,2025.
Exemplo 55 éster metílico de ácido 2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)benzoico
<formula>formula see original document page 72</formula>
Ácido 4-metóxi salicílico (10 g, 59 mmols, Aldrich) e iodeto de etila (23,2 g, 150 mmols, Aldrich) foram dissolvidos em dimetil formamida (300 ml) e a solução foi resfriada até 0°C (banho de gelo) com um boa agita- ção com pá. Hidreto de sódio (6,2 g, 130 mmols, 50% em óleo mineral, Al- drich) foi adicionado em duas porções. O banho de gelo foi removido após minutos, e a reação foi aquecida lentamente até 30°C e nessa altura um aquecimento foi aplicado para aumentar a temperatura até 50-60°C. Após 2 horas, a reação foi resfriada e despejada em água gelada e extraída em di- cloro metano (2 χ 500 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 χ 500 ml), salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi evaporado até a secagem para se obter o éster etílico de ácido 2-etóxi-4-metóxi benzoico.
O éster etílico de ácido 2-etóxi-4-metóxi benzoico (13 g, 58 mmols) foi suspenso em etanol (150 ml). Este foi tratado com hidróxido do potássio (40 ml, -4 M) e refluxado por uma hora. A reação foi resfriada e despejada em ácido clorídrico aquoso frio (300 ml, 2 M) e extraída em diclo- ro metano (3 χ 200 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi evaporado até a secagem, para se obter o ácido 2-etóxi-4-metóxi benzoico (9,5 g, sólido branco).
O ácido 2-etóxi-4-metóxi benzoico (9,5 g, 48,5 mmols) foi adicio- nado em porções a ácido clorosulfônico frio (60 ml, Aldrich) com uma agita- ção a -3 a 0°C (banho de gelo-acetona) por 15 minutos e aquecido lenta- mente até a temperatura ambiente e aquecido até 60-65°C por 40 minutos. A solução escura resultante foi despejada com cuidado com agitação em um grande excesso de gelo, e 500 ml de dicloro metano foram então adiciona- dos. Após uma agitação por 15 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com dicloro metano (3 χ 250 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de magné- sio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi evaporado até um volume baixo. Este foi triturado com éter/hexano e filtrado, para se obter o ácido 5-clorosulfonil-2-etóxi-4-metóxi benzoico como um só- lido incolor (13,4 g, 94%).
Uma solução de ácido 5-clorosulfonil-2-etóxi-4-metóxi benzoico (13 g, 44 mmols) em tetra-hidrofurano foi resfriada até 5°C e tratada com um excesso de diazometano em uma solução de éter (preparada a partir de N- metil-N-nitroso-p-tolueno sulfonamida, Aldrich) e agitada por 10 minutos. O solvente e o excesso de diazometano foram removidos através de evapora- ção rotativa. O resíduo resultante foi dissolvido em dicloro metano e filtrado através de um batoque de sílica-gel e evaporado. Os sólidos foram triturados com éter/hexano para se obter 13 g de éster metílico de ácido 5- clorosulfonil-2-etóxi-4-metóxi benzoico como um sólido incolor.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 33, o éster metílico de ácido 5-clorosulfonil-2-etóxi-4-metóxi benzoico foi reagido com pirrolidina para se obter o composto do título.
Exemplo 56
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol <formula>formula see original document page 74</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com éster metílico de ácido 2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)benzoico na presença de tri- metil alumínio para se obter o composto do título. LR-MS: 602 (M+H)+.
Exemplo 57
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5- (pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 74</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*),5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)fenil]-4,5-dÍmetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 58
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonilpropil)- piperazin-1-il]metanona De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram Il1 Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H50N5O7S2CI2 [(M+H)+] 834,2523, observado 834,2524.
Exemplo 59
éster metílico de ácido 4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-benzoico
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de bicarbonato de sódio (5,0 g, 60 mmols) e sulfito de sódio (2,4 g, 19 mmols) em água (25 ml) a 70-75°C foi tratada com o áci- do 4-cloro-5-clorosulfonil-2-etóxi benzoico (6.2 g, 21 mmols, Exemplo 43) em porções de acordo com o procedimento descrito por Imamura, S. et al. (Bio- org. Med. Chem. 2005, 13, 397-416). Após 1 hora a 75°C, o ácido cloroacé- tico (3,0 g, 32 mmols) foi adicionado com cuidado em três porções seguidas por uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,28 g, 32 mmols /4 ml de água) e agitada a 100°C por 16 horas. Isto foi resfriado e despejado em áci- do clorídrico 2 N (100 ml) e extraído com acetato de etila (2 vezes). Os extra- tos orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de mag- nésio, filtrados, e concentrados à temperatura ambiente até um volume bai- xo. Isto foi triturado com éter e filtrado, para se obter o éster metílico de áci- do 4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil benzoico como um sólido incolor (5,2 g, 89%).
Uma solução de ácido 4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil benzoi- co (2,5 g, 9,0 mmols) em tetra-hidrofurano foi resfriada até 5°C e tratada com excesso de diazometano em uma solução de éter (preparada a partir de N- metil-N-nitroso-p-tolueno sulfonamida, Aldrich) e agitada por 10 minutos. O solvente e o excesso de diazometano foram removidos através de evapora- ção rotativa. O resíduo resultante foi dissolvido em dicloro metano e filtrado através de um batoque de sílica-gel e evaporado. Os sólidos foram triturados com éter/heaxno, para se obter o éster metílico de ácido 4-cloro-2-etóxi-5- metanossulfonil benzoico (2,1 g, sólidos incolores).
Exemplo 60 rac-(4S*,5R*)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonilfenil)4,5-bis-(4- clorofenil)4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 76</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com o éster metílico de ácido 4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil benzoico na presença de trimetil a- lumínio para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C26H26N2O3SCI3 [(M+H)+] 551,0724, observado 551,0721.
Exemplo 61 cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 76</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título. Exemplo 62 [(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il]-[4-(3-metanoss il]metanona
<formula>formula see original document page 77</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de 2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonilfenil)-4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de croma- tografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel Chi- ralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C35H42N4O6S2CI3 Í(M+H)+] 783,1606, observado 783,1596.
Exemplo 63 éster etílico de ácido 2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)benzoico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi benzoico (0,52 g, 2,0 mmols, Matrix Scientific) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi tratada com pir- rolidina (1,5 g, 21 mmols) e refluxada por 2 horas. Esta foi resfriada e despe- jada em ácido clorídrico aquoso diluído e extraída em dicloro metano (2 χ 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados, para se obter um sólido. Este foi triturado com éter para se obter o ácido 2-hidróxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)benzoico como um sólido. Ele foi convertido então em éster etílico de ácido 2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)benzoico de uma maneira análoga à- quela descrita no Exemplo 33.
Exemplo 64
rac-(4S*,5R*M,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 78</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com o éster etílico de ácido 2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)benzoico na presença de trimetil alumí- nio para se obter o composto do título.
Exemplo 65
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 78</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 66
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5- dimetiM,5-di-hidroimidazol-1-ilH4-(3-metanossulfonilpropil)-piperazin-1^ iljmetanona
<formula>formula see original document page 79</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram Il1 Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H48N5O6S2CI2 Í(M+H)+] 804,2418, observado 804,2413.
Exemplo 67 éster metílico de ácido 4-ciano-2-etóxi benzoico
<formula>formula see original document page 79</formula>
O ácido 2-etóxi-4-nitro benzoico (20 g, 94 mmols, Aldrich) foi suspenso em etanol (170 ml) e combinado com uma solução aquosa satura- da de cloreto de amônio (100 ml). Enquanto isto era agitado rapidamente, pó de ferro (13,3 g, 239 mmols) foi adicionado em porções. A temperatura foi elevada para 80°C por uma hora. A suspensão resfriada foi filtrada através de Celite1 e a torta foi lavada com dicloro metano (150 ml). O material filtrado foi diluído com dicloro metano e lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. Um sólido marrom foi tritutado com diclo- ro metano e filtrado, para se obter 15 g de ácido 4-amino-2-etóxi benzoico (88%).
Uma suspensão de ácido 4-amino-2-etóxi benzoico (20 g, 110 mmols) em ácido clorídrico 2 N (200 ml) foi bem agitada com resfriamento com um banho de gelo. A este, foi adicionado nitrito de sódio (7,68 g, 111 mmols) em 22 ml de água. Após uma agitação por 5 minutos, carbonato de sódio sólido foi adicionado para ajustar o pH a 9-10. Em separado, cloreto de cobre (14,2 g, 143 mmols) em 200 ml de água foi adicionado lentamente a uma solução de cianeto de sódio ((18,28 g, 371 mmols) em 200 ml de água a 0-5°C e agitados por 2 horas. A solução fria de nitrito foi adicionada lenta- mente à solução de cianeto e agitada a 0-5°C por 15 minutos, seguida por 25°C por 2 horas. Isto foi filtrado e a solução aquosa foi ajustada a um pH 2 com ácido clorídrico concentrado. Este foi extraído com acetato de etila (4 litros). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de magnésio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado para se obter 19 g do ácido 4-ciano-2-etóxi benzoico bruto.
O ácido 4-ciano-2-etóxi benzoico bruto (19 g) foi dissolvido em uma mistura de benzeno (446 ml) e metanol (111 ml). A 0°C, (trimetilsi- lil)diazo metano (76 ml, 2,0 M em éter, Aldrich) foi adicionado lentamente e então à temperatura ambiente. O solvente foi removido, e o resíduo foi puri- ficado através de cromatografia de vaporização (sílica-gel, com uma eluição com 25% de acetato de etila em hexano) para se obter o éster metílico de ácido 4-ciano-2-etóxi benzoico como um sólido (15,5 g, 74%).
Exemplo 68
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il]-3-etóxi-benzonitrilo Em tolueno seco (6 ml) foi adicionado trimetil alumínio (0,7 ml, 0,14 mmol, 2,0 M em tolueno, Aldrich). A 0°C, meso-2,3-bis-(4-clorofenil)- butano-2,3-diamina (0,28 g, 0,091 mmol) em tolueno (7 ml) foi adicionada por 10 minutos. Esta foi aquecida à temperatura ambiente por uma hora.
Éster metílico de ácido 4-ciano-2-etóxi benzoico (0,34 g, 0,166 mmol) sus- penso em tolueno (6 ml) foi adicionado e a mistura foi elevada até o refluxo por 16 horas. A reação foi resfriada e 3 ml de sal de Rochelle foram adicio- nados e agitados por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e agitada por 10 minutos. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. A purificação do resíduo através de cromatografia de vaporização (sílica-gel, com uma eluição com 20-50% de acetato de etila/hexano) resultou em 250 mg do composto do título.
Exemplo 69
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(3-metanossulfonilpropil)-piperazina-1- carbonil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-3-etóxi-benzonitrilo (190 mg, 0,31 mmol) em dicloro metano foi resfriada até 0°C e tratada com fosgênio (2,5 ml, 0,47 mmol, 1,9 M em tolueno) e trietil amina (0,66 g, 0,65 mmol). Após uma hora, a reação foi carregada com as mesmas quantidades de fosgênio e trietil a- mina. Após mais uma hora a 0°C, a reação foi trabalhada em água gelada e dicloro metano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada, para se obter um óleo. Este foi purificado por um batoque curto de sílica-gel (com uma eluição com 20% de acetato de etila/hexano) para se obter o cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 2-(4-ciano-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila.
Uma solução de cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2- (4-ciano-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonila (~175 mg, 0,26 mmol) em dicloro metano (10 ml) e trietil amina (0,35 g, 3,34 mmols) a 0°C foi tratada com 1-(3-metanossulfonilpropila)piperazina (0,11 g, 0,39 mmol, preparada tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) por meia hora. A reação foi lavada com água fria, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada, para se obter um sólido. A trituração com éter e a filtração resultaram no composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatogra- fia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C35H40N5O4SCI2 [(M+H)+] 696.2173, observado 696.2167.
Exemplo 70
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
<formula>formula see original document page 82</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com piperazina (Al- drich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C34H4IN4O2Cl2 [(M+Hf] 607,2601, observado 607,2603.
Exemplo 71
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com 1-acetil- piperazina (Aldrich) para se obter o composto do título. LR-MS: 649,2 [(M+H)+].
Exemplo 72
N-terc-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 4) foi reagido com N-terc-butil-2- piperazin-1-il-acetamida (Enamina-BB) para se obter o composto do título.
Exemplo 73
éster etílico de ácido 4-bromo-2-etóxi benzoico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Sódio (1,815 g, 78,9 mmols, Aldrich) foi cortado em pedaços pe- quenos e adicionado a etanol (100 ml). Depois que todos os pedaços foram dissolvidos, a solução clara foi adicionada a uma solução de 4-bromo-2- fluoro benzoato de etila (13 g, 52,6 mmols) em etanol (20 ml) resfriada até O°C. O banho de gelo foi então removido e a mistura foi agitada à temperatu- ra ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi colocado na água e 20% de acetato de etila-hexano. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, e secada sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removi- dos por filtração, e o material filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação do resíduo bruto através de cromatografia de vaporização (120 g de gel da sílica, com uma eluição com 10-15% de acetato de etila em hexano) resultou no éster etílico de ácido 4-bromo-2-etóxi benzoico como sólidos brancos (11,020 g, 77%).
Exemplo 74
rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4, 5-dimetil-4, 5- di-hidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (3 g, Exemplo 1) em tolueno resfriada até 0°C, foi adicionada em gotas uma solução 2 M de trimetil alumínio em tolueno (5,33 ml, 10,66 mmols). Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e então o banho de gelo foi removido. Após 30 minutos, a mistura foi aquecida até 80-100°C por cer- ca de 30 minutos antes de ser lentamente resfriada até a temperatura ambi- ente. À temperatura ambiente, uma solução de éster etílico de ácido 4- bromo-2-etóxi benzoico (3,18 g, 11,64 mmols) em tolueno (10 ml) foi adicio- nada, e a mistura de reação amarela foi aquecida ao refluxo por 48 horas. Com o resfriamento até a temperatura ambiente, uma solução de Rochelle 1 M (-20 ml) e acetato de etila (~50 ml) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada rigorosamente à temperatura ambiente por 3 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solu- ção saturada de bicarbonato de sódio (1 χ 20 ml), salmoura (1 χ 20 ml), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtra- ção e o material filtrado foi concentrado até a secagem. A purificação do re- síduo bruto através de cromatografia de vaporização (120 g de gel da sílica, com uma eluição com 5-10%, 20%, 40% e então 80% de acetato de etila em hexano) resultou no composto do título como uma espuma amarela clara (3,25 g, 65%). HR-MS (ES, m/z) calculado para C25H24N2OCI2Br [(M+H)+] 517,0444, observado 517,0443. Exemplo 75
cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 85</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título. Exemplo 76
rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]metanona
<formula>formula see original document page 86</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H4IN5O4CI2Br [(M+H)+] 756,1714, observado 756,1720.
Exemplo 77
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol- 2-il]-3-etóxi-fenil}-propan-2-ol
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de n-butil lítio (11,6 ml, 28,95 mmols, solução 2,5 M em hexano, Aldrich) em tetra-hidrofurano (50 ml) a -78°C, foi adicionada em gotas uma solução de rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol (1,5 g, 2,894 mnmol, Exemplo 74) em tetra-hidrofurano (50 ml). A mistura de reação marrom foi agitada a - 78°C por 15 minutos, e então acetona (2,12 ml, 28,94 mmols) foi adicionada em gotas. A cor passou para amarela no final da adição. A mistura de rea- ção foi agitada a -78°C por 30 minutos e então resfriada bruscamente com água. O banho de gelo foi removido para deixar a reação aquecer até a tem- peratura ambiente. A reação foi trabalhada com água e acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração e o material filtrado foi concentrado para se obter um resíduo amarelo. A purificação do resíduo bru- to através de cromatografia de vaporização (120 g de sílica-gel, com uma eluição com 100% de acetato de etila, 2-5% de metanol em acetato de etila), resultou no composto do título (702 mg, 49%). HR-MS (ES, m/z) calculado para C28H3IN2O2CI2 [(M+H)+] 497,1757, observado 497,1758.
Uma pequena quantidade do produto secundário, rac-(4S*,5R*)- 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, também foi obtida (187 mg, 15%). HR-MS (ES, m/z) calculado para C25H25N2OCI2 [(M+H)+] 439,1339, observado 439,1339.
Exemplo 78
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil- etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 87</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac-2- {4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]- 3-etóxi-fenil}-propan-2-ol foi reagido com fosgênio na presença de trietil ami- na para se obter o composto do título.
Exemplo 79
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1 -carbonila <formula>formula see original document page 88</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-1H- imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 80
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro- imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 88</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-415-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de croma- tografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel Chi- ralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C34H4IN4O4SCI2 [(M+H)+] 671,2220, observado 671,2218. Exemplo 81
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro- imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-415-di- hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2-piperazin-1-il- acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C32H36N5O3CI2 [(M+H)+] 608,2190, observado 608,2190.
Exemplo 82
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 89</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)- fenil]-4,6-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C37H47N4O5SCI2 [(M+H)+] 729,2639, observado 729,2634.
Exemplo 83
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 90</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2-piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 45% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR- MS (ES, m/z) calculado para C35H42N5O4CI2 [(M+H)+] 666,2609, observado 666,2606.
Exemplo 84
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*, 5 R*)-4,5-bis-(4-cloro-fen il)-2-[2-etóxí-4-( 1 -h id róxi-1 -metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2- piperazin-1-il-etanol (Chemical Dynamics) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C35H43N4O4CI2 [(M+H)+] 653,2656, observado 653,2657. Exemplo 85
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-feni 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-pirrolidin-1-il- etanona
<formula>formula see original document page 91</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2- piperazin-1 -il-1 -pirrolidin-1-il-etanona (Aldrich) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi- Gram II, Daicel ChiralPak 0D-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H48N5O4CI2 [(M+H)+] 720,3078, observado 720,3072.
Exemplo 86
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]- acetamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
De uma maneira analoga aquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida (preparado tal como descrito em Fo- touhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H46N5O4CI2 [(M+H)+] 694,2922, observado 694,2918.
Exemplo 87
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]- metanossulfonamida <formula>formula see original document page 93</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de N-(2-piperazin-1-il-etil)-metanossulfonamida (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et ai. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C36H45N5O5SCI2 [(M+H)+] 730,2591, observado 730,2585.
Exemplo 88
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-HIDROXI-1-METIL-ETIL)-FENIL]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il}-[4-(1,1 -dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 93</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazina (Exemplo 22) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H47N4O5SCI2 [(M+H)+] 741,2639, observado 741,2637.
Exemplo 89
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 94</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com o éster metílico de ácido 2-isopropóxi-4-metóxi benzoico (preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 56) na presença de trimetil alumínio para se ob- ter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C2C1H34N3O3SCI2 [(M+H)+] 574,1693, observado 574,1589.
Exemplo 90
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 94</formula> De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil ami- na para se obter o composto do título.
Exemplo 91
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-
metanona
<formula>formula see original document page 95</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H4SN4O5SCI2 [<M+H)+] 715,2482, observado 715,2485.
Exemplo 92
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 95</formula> De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2- piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do títu- lo. HR-MS (ES, m/z) calculado para C34H40N5O4Cl2 [(M+H)+] 652,2452, ob- servado 652,2451. Exemplo 93
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 96</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-morfolin-4-il-2- piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) para se obter o composto do títu- lo. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H46N5O5Cl2 Í(M+H)+] 722,2871, ob- servado 722,2874. Exemplo 94
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona <formula>formula see original document page 97</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2-piperazinona (A- vocado Organics) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C32H35N4O4CI2 [(M+H)+] 609,2030, observado 609,2025.
Exemplo 95 rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanossulfonil-etil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 97</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-(2- metanossulfonil-etil)-piperazina (preparada tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C35H43N4O5SCI2 [(M+H)+] 701,2326, observado 701,2325.
Exemplo 96 rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de 1-bromo-3-etóxi benzeno (20 g, 99,473 mmols) em tetra-hidrofurano anidro (300 ml) resfriada até -78°C, foi adicio- nado n-butil lítio 2,5 M em hexane (39,8 ml, 99,473 mmols, Aldrich). A mistu- ra de reação foi agitada a -78°C por 5 minutos e então acetona (43,8 ml, 596,838 mmols) foi adicionada. Após 30 minutos a -78°C, o banho de gelo foi removido e uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada para resfriar bruscamente a reação. O produto foi extraído com acetato de etila (2 χ 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 χ 50 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado em vácuo.
A purificação do resíduo bruto através de cromatografia de vaporização (síli- ca-gel, com uma eluição com 15-25% de acetato de etila em hexano) resul- tou em 2-(3-etóxi-fenil)-propan-2-ol como um óleo claro (10,930 g, 61%).
Hidreto de sódio (3,261 g, 81,54 mmols, 60% em óleo mineral, Aldrich) foi lavado duas vezes com hexano, e tetra-hidrofurano (60 ml) foi adicionado. A essa suspensão, foi adicionado 2-(3-etóxi-fenil)-propan-2-ol (4,9 g, 27,18 mmols). A mistura foi agitada a 45°C por uma hora e meia até que o borbulhamento cedesse. Ela foi resfriada até 0°C e iodometano (5,08 ml, 81,54 mmols, Aldrich) foi adicionado. Após 4 horas de agitação à tempe- ratura ambiente, uma outra porção de iodometano (5,08 ml, 81,54 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias e então resfriada bruscamente a 0°C com uma solução fria de 20% de cloreto de amônio. O produto foi extraído com acetato de etila (2x1 litro). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi con- centrado em vácuo para se obter 1-etóxi-3-(1-metóxi-1-metil-etil)-benzeno (5,15 g, 97%).
A uma solução de 1-etóxi-3-(1-metóxi-1-metil-etil)-benzeno (5,15 mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Ela foi concen- trada então em vácuo e o resíduo foi extraído em acetato de etila. Após a lavagem com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água e sal- moura, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Os sóli- dos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado em vácuo para se obter 9,39 g de 2-etóxi-1-iodo-4-(1-metóxi-1-metil-etil)- benzeno como um óleo marrom-claro.
Diisopropil etilamina (10,15 ml, 58,10 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-etóxi-1-iodo-4-(1-metóxi-1-metil-etil)-benzeno (9,3 g, 29,05 mmols) em metanol (60 ml). Argônio foi borbulhado através da mistura por 30 minutos e acetato de paládio (II) (653 mg, 2,91 mmols) foi adicionado. A vaporização da reação foi purgada com monóxido de carbono diversas ve- zes e então agitada a 60°C por 18 horas sob uma pressão de monóxido de carbono (40 libras por polegada quadrada). A mistura de reação foi concen- trada e o resíduo foi extraído em acetato de etila. Ele foi lavado com água, salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. A purifica- ção do resíduo bruto através de cromatografia de vaporização (sílica-gel, com uma eluição com 10-30% de acetato de etila em hexano por 30 minu- tos) resultou no éster metílico de ácido 2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)- benzoico (2,81 g).
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com o éster metílico de ácido 2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)-benzoico na presença de trimetil alu- mínio para se obter o composto do título. Exemplo 97
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil- etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila <formula>formula see original document page 100</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóx-4-(1-metóxi-1-metil-etil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 98
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de 4, 5-bis-(4-cloro-fen il)-2-[2-etóxi-4-( 1 -metóxi-1 -metil-etil)-fen il]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2- piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C36H44N5O4CI2 [(M+H)+] 680,2765, observado 680,2767.
Exemplo 99
{rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- 1 -il]-metanona <formula>formula see original document page 101</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do titulo como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de croma- tografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel Chi- ralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H49N4O5SCI2 [(M+H)+] 743,2795, observado 743,2795.
Exemplo 100
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metil-etil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 101</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1 -metóxi-1 -metil-etil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1- (1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazina (Exemplo 22) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H49N4O5SCI2 [(M+H)+] 755,2795, obser- vado 755,2792.
Exemplo 101
rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-etanona
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5- bis-(4-cloro-fenil)-4, 5-dimetil-4, 5-di-hidro-1H-imidazol (70 mg, 0,13 mmol, Exemplo 2) e trietil amina (92 μΙ, 0,65 mmol) em cloreto de metileno (3 ml), foi adicionado cloreto de acetila (59 μΙ, Aldrich). A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente por toda a noite e então concentrada. A purifi- cação do resíduo bruto através de cromatografia de vaporização (12 g de sílica-gel, com uma eluição com 5-30% de acetato de etila em hexano) resul- tou no composto do título (56,1 mg, 80%). HR-MS (ES, m/z) calculado para C3IH34N2O2CI2 [(M+H)+] 537,2070, observado 537,2068.
Exemplo 102
1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona <formula>formula see original document page 103</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com cloreto de isobutirila (AIdrich) para se ob- ter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C33H37N2O2CI2 [(M+H)+] 565,2383, observado 565,2384. Exemplo 103
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-ciclopropil-metanona
<formula>formula see original document page 103</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com cloreto de ciclopropano carbonila (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C33H37N2O2CI2 [(M+H)+] 563,2227, observado 563,2224.
Exemplo 104
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-ciclobutil-metanona <formula>formula see original document page 104</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com cloreto de ciclobutano carbonila (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C34H39N2O2CI2 I(M+H)+] 577,2383, observado 577,2382. Exemplo 105
1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4I5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-3-metil-butan-1-ona
<formula>formula see original document page 104</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com cloreto de 3-metil butirila (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C34H41N2O2CI2 [(M+H)+] 579,2540, observado 579,2543.
Exemplo 106 1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-3-fenil-propan-1-ona <formula>formula see original document page 105</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-415-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com cloreto de 3-fenil propionila (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H41N2O2Cl2 [(M+H)+] 627,2540, observado 627,2541.
Exemplo 107
4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1-carbonil]-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 105</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com cloreto de 4-ciano benzoíla (Alrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H36N3O2Cl2[(M+H)+] 624,2179, observado 624,2177.
Exemplo 108
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-furan-2-il-metanona <formula>formula see original document page 106</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4)5-dimetil-4,5-di- hidro-1 H-imidazol foi reagido com cloreto de furan-2-carbonila (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C34H35N2O3CI2 [(M+H)+] 589,2019, observado 589,2017.
Exemplo 109
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-fenil-metanona
<formula>formula see original document page 106</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetiU,5-di- hidro-1 H-imidazol foi reagido com cloreto de benzoíla (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H37N2O2CI2 [(M+H)+] 599,2227, observado 599,2223.
Exemplo 110
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metóxi-fenil)-metanona <formula>formula see original document page 107</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*)5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com cloreto de 4-metóxi benzoíla (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H39N2O3CI2 [(M+H)+] 629,2332, observado 629,2337.
Exemplo 111
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 107</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1 H-imidazol foi reagido com cloreto de 4-clorobenzoíla (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H36N2O3Cl3 [(M+H)+] 633,1837, observado 633,1838.
Exemplo 112
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol <formula>formula see original document page 108</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butanodiamina foi reagida com o éster metílico de ácido 4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi benzoico (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) na presença de trimetil alumínio para se 5 obter o composto do título. Exemplo 113
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil- etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonila
<formula>formula see original document page 108</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*M,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxM-(1-metóxi-1-metil-etil)-fenil]-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título. Exemplo 114
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 108</formula> De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter a rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5- cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]- [4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona racêmica. A separação quiral dos enantiômeros por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono), resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H48N4O4SCI3 [(M+H)+] 761,2457, observado 761,2460.
Exemplo 115
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com dicloridrato de acetamida (Matrix Scientific) para se obter a 2-rac-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2- etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]- piperazin-1-il}-acetamida racêmica. A separação quiral dos enantiômeros por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono), resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H43N5O3Cl3 [(M+H)+] 698,2426, observado 698,2431.
Exemplo 116
rac-(2-{4-[4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetiW,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il etanona
<formula>formula see original document page 110</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4J5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1- il-etanona (Oakwood Products) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C40H49N5O4CI3 [(M+H)+] 768,2845, observado 768,2845.
Exemplo 117
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 110</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol foi reagido com dimetil-piperidin-4-il-amina (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H46N4O2CI3 [(M+H)+] 683,2681, observado 683,2681.
Exemplo 118
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metan
<formula>formula see original document page 111</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol foi reagido com 4-pirrolidin-1 -jl-piperidina (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H48N4O2CI3 [(M+H)+] 709,2838, observado 709,2836.
Exemplo 119
rac-[1,4,]bipiperidinil-1'-il-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-doro-2-etóxi-feniO bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 111</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com [1,4']bipiperidinila (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C40H50N4O2Ci3 [(M+H)+] 723,2994, observado 723,2997.
Exemplo 120
éster terc-butílico de ácido rac-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi- fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]- piperidin-4-il}-carbâmico
<formula>formula see original document page 112</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com o éster terc-butílico de ácido piperidin-4-il-carbâmico (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C40H50N4O4CI3 [(M+H)+] 755,2892, observado 755,2895.
Exemplo 121
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução de ácido 2-hidróxi-4-trifluorometil-benzoico (5 g, 24,258 mmols, Matrix Scientific) em etanol (50 ml), foram adicionados car- bonato de potássio (8,38 g, 60,645 mmols) e iodeto de etila (7,68 ml, 97,032 mmols). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo suave por 4 horas e a seguir concentrada em vácuo. O resíduo foi extraído em éter de petróleo e água, e as camadas foram separadas. O produto foi extraído com éter de petróleo (1 vez). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (1 vez), secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A puri- ficação do resíduo bruto através de cromatografia de vaporização (40 g de sílica-gel, com uma eluição com 10% de acetato de vinila em hexano) resul- tou no éster etílico de ácido 2-etóxi-4-trifIuorometil-benzoico como um óleo incolor (4,68 g, 74%).
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, meso- 2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina foi reagida com o éster etílico de ácido 2-etóxi-4-trifluorometil-benzoico na presença de trimetil alumínio para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C26H24N2OF3CI2 [(M+H)+] 507,1213, observado 507,1207.
Exemplo 122
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil ami- na para se obter o composto do título.
Exemplo 123
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- <formula>formula see original document page 114</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2-piperazinona (A- vocado Organics) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C31H30N4O3F3Cl2 Í(M+H)+] 633,1642, observado 633,1638.
Exemplo 124
rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
<formula>formula see original document page 114</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-acetil piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C33H34N4O3F3Cl2 [(M+Hf] 661,1955, observado 661,1947.
Exemplo 125
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetiM di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona <formula>formula see original document page 115</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina(preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter a rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4- (3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona racêmica. A separação quiral dos enantiômeros por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C35H40N4O4SF3CI2 [(M+H)+] 739,2094, observado 739,2094.
Exemplo 126
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 115</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5· dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-morfolin-4-il-2- piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) para se obter o composto do títu- lo. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H4IN5O4F3CI2 [(M+H)+] 746,2482 observado 746,2483. Exemplo 127
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 116</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-etanossulfonil pi- perazina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C33H36N4O4SF3CI2 [(M+H)+] 711,1781, observado 711,1786. Exemplo 128
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxílico acid (1-metanossulfonil-piperidin-4- il)-amida <formula>formula see original document page 117</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-metanossulfonil- piperidin-4-ilamina (preparada tal como descrito por Bartkovitz, D. J. et al. W02004069139) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C33H36N4O4SF3CI2 [(M+H)+] 711,1781, observado 711,1778.
Exemplo 129
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-i metanona
<formula>formula see original document page 117</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-metil-4-piperidin-4- il-piperazina (Oakwood Products) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H43N5O2F3CI2 t(M+H)+] 716,2741, observado 716,2746.
Exemplo 130
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)metanina
<formula>formula see original document page 118</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 4-piperidin-4-il- morfolina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C36H40N4O3F3CI2 [(M+H)+] 703,2424, observado 703,2419.
Exemplo 131
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 4-hidróxi-piperidina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C32H33N3O3F3CI2 [(M+H)+] 634,1846, observado 634,1846. Exemplo 132
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifIuorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metonona
<formula>formula see original document page 119</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com piperidin-4-il- metanol (Lancaster) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C33H35N43O3F3Cl2 [(M+H)+] 648,2002, observado 648,2006.
Exemplo 133
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(2-hidróxi-etil)-piperidin-1-il]-metan
<formula>formula see original document page 119</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com piperidin-4-il-etanol (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C34H37N3O3F3CI2 Í(M+H)+] 662,2159, observado 662,2158.
Exemplo 134
amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4- trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4- carboxílico
<formula>formula see original document page 120</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com a amida de ácido piperidina-4-carboxílico (isonipecotamida, Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES1 m/z) calculado para C33H34N4O3F3CI2 [(M+H)+] 661,1955, observado 662,1955.
Exemplo 135
bis-(2-hidróxi-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2- etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxilico
<formula>formula see original document page 120</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com bis-(2-hidroxietil)- amina (Sigma) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calcula- do para C31H33N3O4F3Cl2 [(M+H)+] 638,1795, observado 638,1797.
Exemplo 136
(2,3-diidróxi-propil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2- 120
etóxM-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxilico
<formula>formula see original document page 121</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 3-amino-propano- 1,2-diol (AIdrich) para se obter o composto do título como uma mistura de diastereômeros. HR-MS (ES, m/z) calculado para C30H31N3O4F3CI2 [(M+H)+] 624,1638, observado 624,1641.
Exemplo 137
3-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-3-etóxi- fenil}-3-metil-butan-2-ona
Hidreto de sódio (3,65 g, 91,347 mmols, 60% em óleo mineral, Aldrich) foi adicionado a um frasco de fundo redondo e lavado com hexano. Tetra-hidrofurano (80 ml) foi então adicionado. A uma suspensão de hidreto de sódio em tetra-hidrofurano resfriada até 0°C foi adicionada uma solução de 1-(3-metóxi-fenil)-propan-2-ona (6 g, 36,539 mmols, Lancaster) em 1 ml de tetra-hidrofurano. O banho do gelo foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Iodeto de metila (6,82 ml, 109,6 mmols, Aldrich) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída em água e acetato de etila. O pro- duto foi extraído com acetato de etila (1 vez). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (1 vez), secadas sobre sulfato de sódio anidro e con- centradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de vaporização (40 g de sílica-gel, com uma eluição com 3-5% de acetato de etila em hexano), para se obter a 3-(3-metóxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona co- mo um óleo claro (6,603 g, 94%).
A uma solução de 3-(3-metóxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona (6,570 g, 34,172 mmols) em cloreto de metileno (100 ml) resfriada até -78C, foi adi- cionado tribrometo de boro (102 ml, solução 1 M em cloreto de metileno, Al- drich). A mistura foi agitada a -78C por uma hora, aquecida até OC por uma hora e então colocada em um freezer (-20°C) por 72 horas. A 0°C, foi adi- cionada água para resfriar bruscamente o excesso de tribrometo de boro (CUIDADO: Reação violenta). O produto foi extraído com éter de petróleo. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de vaporização (40 g de sílica-gel, com uma eluição com 5- 25% de acetato de etila em hexano) para se obter a 3-(3-hidróxi-fenil)-3- metil-butan-2-ona como um óleo amarelo (5 g, 82%).
A mistura de 3-(3-hidróxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona (4,3 g, 19,08 mmols), diisopropilamina (16,7 ml, 95,4 mmols) e iodeto de etila (6,2 ml, 76,32 mmols) em 60 ml de etanol foi aquecida ao refluxo por toda a noite. A cromatografia de camada fina ainda mostrou o material de partida. Carbona- to de potássio (9 g) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 12 horas. Ela foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi extraído em acetato de etila. Após a lavagem com água e salmoura, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado, para se obter 3,727 g de 3-(3-etóxi-fenil)-3- metil-butan-2-ona como um óleo marrom-claro. Ela foi usada sem purificação adicional.
A uma solução de 3-(3-etóxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona (3,4 g, 19,08 mmols) em acetonitrilo (40 ml), foram adicionados N-iodo succinimida (5,679 g, 25,24 mmols) e ácido trifluoro acético (0,7 ml, 9,02 mmols) com agitação sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambien- te por 10 minutos e a seguir a 50°C por uma hora. Com o resfriamento até a temperatura ambiente, ela foi diluída com 10% de acetato de etila em hexa- no e filtrada através de um leito de celite e sílica-gel. O material filtrado foi lavado com água (1 vez), uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1 vez), uma solução a 5% de tiosulfato de sódio (1 vez), salmoura (1 vez), se- cado sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado em vácuo. A purificação do resíduo bruto através de cromatografia de vaporização (330 g de sílica- gel, com uma eluição com 30% de acetato de etila em hexano por 30 minu- tos) resultou em 4,83 g de 3-(3-etóxi-4-iodo-fenil)-3-metil-butan-2-ona como um sólido desbotado.
A um tubo de pressão seco, foram adicionados, com agitação, acetonitrilo anidro (10 ml), 3-(3-etóxi-4-iodo-fenil)-3-metil-butan-2-ona (450 mg, 1,35 mmol), difenil propil fosfina (77 mg, 0,34 mmol) e trietil amina (470 μl, 3,37 mmols), respectivamente. Argônio foi borbulhado através da solução por 10 minutos, e então acetato de paládio (76 mg, 0,34 mmol) foi adiciona- do. O sistema foi evacuado sob um vácuo elevado e recarregado com mo- nóxido de carbono (40 libras por polegada quadrada). Após 10 minutos, tri- hexil silano (960 μl, 2,7 mmols) foi adicionado. O sistema foi recarregado com monóxido de carbono (60 libras por polegada quadrada) e agitado a 60°C por toda a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi extraído em acetato de etila. Ela foi filtrada através de um bato- que curto de sílica-gel. O material filtrado foi lavado com água (2 vezes), salmoura (1 vez), e secado sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram removidos por filtração, e o material filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de vaporização (80 g de sílica-gel, com uma elujição com 10-30% de acetato de etila em hexano por um período de 35 minutos) para se obter 150 mg de 4-(1,1-dimetil-2-oxo- propil)-2-etóxi-benzaldeído.
A uma solução de 4-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-2-etóxi- benzaldeído (145 mg, 0,62 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (2 ml) resfriada até 0ºC, foi adicionado meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (191 mg, 0,62 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro dias. N-bromo succinimida (x mg, mmol) foi adicionada a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e meia. Uma solução saturada de carbonato de sódio foi adicionada para torna-la básica, e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi purifi- cado através de cromatogradia de vaporização (45 g de sílica-gel, com uma eluição de 0-30% de acetato de etila em hexano por um período de 25 minu- tos) para se obter 217 mg do produto do título como um sólido amarelo- claro.
Exemplo 138
cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)- 2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 124</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, 3-{4- [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il3-3-etóxi-fenil}- 3-metil-butan-2-ona foi reagida com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 139 3-(4-{4)5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina-1- carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazo 2-ona <formula>formula see original document page 125</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-2- etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imida2ol-1-carbonila foi reagido com diclo- ridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descri- to em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o produto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) cal- culado para C39H49N4O5SCI2 [(M+H)+] 775,2795, observado 775,2795.
Exemplo 140
3-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxl· fenil)-3-metil-butan-2-ona
<formula>formula see original document page 125</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-2- etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com diclo- ridrato de 1-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazina (Exemplo 22) para se obter o produto do título como uma mistura racêmica. Os enantiôme- ros foram então separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C40H49N4O5SCl2 [(M+H)+] 767,2795, observado 767,2790.
Exemplo 141
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-2-etóxi- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1,1-dimetil-2-óxo-propil)-2- etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com diclo- ridrato de 2-piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o produ- to do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram então sepa- rados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono). HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H44N5O4CI2 [(M+H)+] 692,2765, observado 692,2762.
Exemplo 142
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol <formula>formula see original document page 127</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, o éster metílico de ácido meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butanodiamina foi reagido com 4-terc-butil-2-isopropóxi-benzoico (preparado a partir de 3-terc-butil fe- nol e iodeto de isopropila tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) na presença de trimetil alumínio para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C30H35N2OCI2 [(M+H)+] 509,2121, observado 509,2121.
Exemplo 143
cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 127</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil ami- na para se obter o composto do título.
Exemplo 144
rac-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona <formula>formula see original document page 128</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-acetil- piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H55N4O3CI2 [(M+H)+] 663,2863, observado 663,2857.
Exemplo 145
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-isopropil- piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H49N4O2CI2 [(M+H)+] 663,3227, observado 663,3228.
Exemplo 146
rac-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-butironitrilo <formula>formula see original document page 129</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 4-piperazin-1-il- butironitrilo (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H48N5O2Cl2 [(M+H)+] 688,3180, observado 688,3186.
Exemplo 147
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metóxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 129</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-(3-metóxi- propil)-piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H5IN4O3CI2 [(M+H)+] 693,3333, observado 693,3334.
Exemplo 148
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]- metanona <formula>formula see original document page 130</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 4-(2-piperazin-1- il-etil)-morfolina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C4IH54N5O3CI2 [(M+H)+] 734,3598, observado 734,3600.
Exemplo 149
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 130</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-(tetra-hidro- furan-2-ilmetil)-piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título como uma mistura de diastereômeros. HR-MS (ES, m/z) calculado para C40H51N4O3CI2 [(M+H)+] 705,3333, observado 705,3332.
Exemplo 150 rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)- metanona
<formula>formula see original document page 131</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com octa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H47N4O3CI2 [(M+H)+] 661,3071, observado 661,3073.
Exemplo 151
rac-[(4S*I5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)- metanona
<formula>formula see original document page 131</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com octa-hidro- pirido[1,2-a]pirazina (AIdrich) para se obter o composto do título como uma mistura de diastereômeros. HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H49N4O2CI2 [(M+H)+] 675,3227, observado 675,3224.
Exemplo 152
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxílico acid bis-(2-metóxi-etil)-amida
<formula>formula see original document page 132</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com bis-(2- metóxietil)-amina (AIdrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H49N4O5SCI2 [(M+H)+] 668,3017, observado 668,3010.
Exemplo 153
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-m
<formula>formula see original document page 132</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-(2-metóxi-etil)- piperazina (Aldrich) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H4QN4O3CI2 I(M+H)+] 679,3176, observado 679,3180.
Exemplo 154 [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 133</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1- (3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fo- touhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cro- matografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% isopropanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR- MS (ES, m/z) calculado para C39H51N4O4SCl2 [(M+H)+] 741,3003, observado 741,2998. Exemplo 155
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-isopropil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona <formula>formula see original document page 134</formula>
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-isopropil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 2- etóxi-4-isopropil benzoíla (preparado a partir de ácido 2-hidróxi-4-isopropil- benzoico em 3 etapas) e meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (E- xemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1)·
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-isopropil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-isopropil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OJ- H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 15% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H47N4O4SCI2 [(M+H)+] 713,2690, obser- vado 713,2692.
Exemplo 156
[(4S,5R)-2-(5-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona <formula>formula see original document page 135</formula>
rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenjl)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 5- terc-butil-2-etóxi benzoíla (preparado a partir de ácido 5-terc-butil-2-hidróxi- benzoico) e meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2f3-butano diamina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-2-(5-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*f5R*)-2-(5-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD- H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 20% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H49N4O4SCI2 [(M+H)+] 727,2846, obser- vado 727,2847.
Exemplo 157
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona <formula>formula see original document page 136</formula>
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-5-metanossulfonil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 2-etóxi-5-metanossulfonil benzoíla (preparado a partir de ácido 2-etóxi ben- zoico de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 59) e meso-2,3- bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-5-metanossulfonil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na pre- sença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1- (3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fo- touhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cro- matografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de 1:1 etanol/acetonitrilo em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C35H43N4O6S2CI2 [(M+H)+] 749,1996, observado 749,1991. Exemplo 158
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-metanossulfonil-fenil)-4,5-dimetil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-metanossulfonil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 2-etóxi-4-metanossulfonil benzoíla (preparado a partir de 2-etóxi-4-fluoro benzoato de etila e tiometóxido de sódio em 4 etapas) e meso-2,3-bis-(4- clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (method 1).
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-metanossulfonil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na pre- sença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-metanossulfonil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1- (3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fo- touhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cro- matografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II1 Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR- MS (ES, m/z) calculado para C35H43N4O6S2CI2 [(M+H)+] 749,1996, observado 749,1995.
Exemplo 159
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-ciclopropil-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona <formula>formula see original document page 138</formula>
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-ciclopropil-2-etóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 4- ciclopropil-2-etóxi benzoíla (preparado a partir de ácido 4-bromo-2-hidróxi- benzoico por meio de alquilação com iodoetano, acoplamento de Suzuki com ácido ciclopropil borônico, e a seguir saponificação e conversão no clo- reto) e meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-ciclopropil-2-etóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to τββ rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-ciclopropil-2-etóxi-fenil)-4,5-" dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbamoíla foi reagido com dicloridrato de 1- (3-metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fo- touhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cro- matografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de metanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR- MS (ES, m/z) calculado para C37H44N4O4SCI2 [(M+H)+] 711,2533, observado 711,2533.
Exemplo 160
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona <formula>formula see original document page 139</formula>
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 5- ciclopropil-2-etóxi benzoíla (preparado a partir de ácido 5-bromo-2-hidróxi- benzoico por meio de alquilação com iodoetano, aço-plamento de Suzuki com ácido ciclopropil borônico, e a seguir saponificação e conversão no clo- reto) e meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etóxi-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De,uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etóxi-fénil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD- H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% isopro- panol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H44N4O4SCI2 [(M+H)+] 711,2533, observado 711,2536.
Exemplo 161
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 4-etanosulfonil-2-etóxi benzoíla (preparado a partir de 2-etóxi-4-fluoro- benzoato de etila e etanotiolato de sódio) e meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3- butano diamina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na pre- sença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD- H 3 x 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de me- tanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36HsaN4O4SCl2 [(M+H)+] 763,2152, observado 763,2150.
Exemplo 162
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dietil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona <formula>formula see original document page 141</formula>
1-(4-clorofenil)propan-1-ona (8,4 g, 50 mmols) foi combinada com cloridreto de hidroxilamina (4,0 g, 58 mmols), piridina (4,6 g, 58 mmols), e etanol (75 ml). A mistura foi refluxada por 3 horas. O solvente foi evapora- do e o resíduo foi diluído com água e extraído em éter dietílico (1:1). Os ex- tratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio anidro. A cristalização do hexano frio resultou em 5,0 g de 1-(4- clorofenil)propan-1-ona oxima. A 1-(4-clorofenil)propan-1-ona oxima (5,0 g, 27,3 mmols) foi dissolvida em acetonitrilo (200 ml) e zinco em pó (8,8 g, 136 mmols) foi adicionado. Com agitação mecânica a -15°C, ácido metanossul- fônico (13 g, 136 mmols) foi adicionado por meia hora. A agitação foi conti- nuada à temperatura ambiente por 16 horas. Água (100 ml) foi adicionada com agitação e a mistura foi filtrada através de celite. Os componentes volá- teis foram evaporados e a porção aquosa foi diluída com hidróxido de sódio 3 N (100 ml). A mistura foi extraída com éter dietílico (2 vezes). Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de mag- nésio anidro e concentrados. O resíduo bruto foi purificado parcialmente a- través de cromatografia de vaporização, para se obter ~2 g de uma mistura dos isômeros treo e eritro (relação de 8:1). A cristalização a partir de éter dietílico/hexano resultou no isômero treo puro (1,4 g) e a cristalização dos licores mãe resultaram em eritro-3,4-bis-(4-clorofenil)hexano-3,4-diamina (310 mg, pureza de 90%).
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dietil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 4-terc- butil-2-etóxi benzoíla e meso-3,4-bis-(4-cloro-fenil)-hexane-3,4-diamina de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dietil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de carbamoíla foi reagido com dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mistura racêmi- ca. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II1 Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% isopropanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calcu- lado para C40H53N4O4SCI2 [(M+H)+] 755,3159, observado 755,3157.
Exemplo 163
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-etilsulfanil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-ilH4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 142</formula>
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-etilsulfanil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 2- etóxi-4-etil sulfonil benzoíla (preparado a partir de 2-etóxi-4-fluoro-benzoato de etila e etanotiolato de sódio) e meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano dia- mina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-etilsulfanil-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-etilsulfanil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD- H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de me- tanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H4SN4O4S2CI2 [(M+H)+] 731,2254, observado 731,2259. Exemplo 164
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-metóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 143</formula>
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-metóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de cloreto de 4- terc-butil-2-metóxi benzoíla (preparado a partir de ácido 4-terc-butil-2-hidróxi benzoico) e meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butano diamina (Exemplo 1) de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2 (método 1).
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-metóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de carbamoíla correspondente. De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-metóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD- H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 35% de me- tanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H47N4O4SCI2 [(M+H)+] 713,2690, observado 713,2690.
Exemplo 165
[(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)- piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 144</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 61) foi rea- gido com dicloridrato de 1-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazina (Exemplo 22) para se obter o composto do título como uma mistura racêmi- ca. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Regis Technologies Whelk-01 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 40% de meta- nol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C36H42N4O6S2CI3 [(M+H)+] 795,1606, observado 795,1605.
Exemplo 166
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-tiofen-3-il)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 145</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-1H-imidazol foi reagido com 1-(1,1-dioxo-tetra-hidro-tiofen-3-il)- piperazina (Enamina-BB) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ- H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 20% isopro- panol em dióxido de carbono) resultou no composto do título como uma mis- tura de diastereômeros. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H46N4O4SCI2 [(M+H)+] 725,2690, observado 725,2692.
Exemplo 167
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-ilH4-(3-etanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona <formula>formula see original document page 146</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenilH,5-bis-(4-cloro-fenil)^,5-dimetil-4,5-cli- hidro-1H-imidazol (Exemplo 4) foi reagido com dicloridrato de 1-(3- etanosulfonil-propil)-piperazina (preparado a partir de 3-etilsulfanil-propan-1- ol de uma maneira análoga àquela do método descrito para o dicloridrato de 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C39H51N4O4SCI2 Í(M+H)+] 741,3003, obser- vado 741,2998.
Exemplo 168
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-etanosulfonil-propil)-piperazina-1- carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi-fenil)-2-metil- propionitrila
<formula>formula see original document page 146</formula>
Os enantiômeros do cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol- 1-carbonila (Exemplo 17) foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 18% acetonitrilo em dióxido de carbono). De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1- (3-etanosulfonil-propil)-piperazina (Exemplo 167) para se obter o composto do título. HR-MS (ES1 m/z) calculado para C38H48N5O4SCl2 [(M+H)+] 752,2799, observado 752,2799.
Exemplo 169
3,4-bis(4-clorofenil)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dióxido
<formula>formula see original document page 147</formula>
A uma solução de 4-clorobenzaldeído (240 g, 1,707 mol) em 144 ml dr metanol, foram adicionados 2,40 g de cianeto de potássio em 4,8 ml de água por 6 minutos. A mistura foi refluxada por outros 50 minutos (a mistura ficou vermelho profundo), resfriada, e a seguir concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo vermelho foi extraído em 1.500 ml de hexano-acetato de etila (1:1), e lavado sucessivamente com água (1 χ 150 ml), bissulfito de só- dio a 20% (6 χ 150 ml), salmoura (1 χ 150 ml) e secado sobre sulfato de só- dio anidro. Após a filtração e a concentração sob pressão reduzida, o produ- to foi fervido em 400 ml de hexano para remover pequenas quantidades de 4-clorobenzaldeído. A mistura foi resfriada e o sólido branco foi coletado por meio de filtração de sucção, para se obter 183,94 g de 4,4-dicloro benzoina (76%). Este procedimento foi adaptado de Lutz et de al. J. Am. Chem. Soe. 1949, 71,478.
A uma solução de 4,4'-dicloro benzoina (183,94 g, 0,645 mol) em 1400 ml de acetato de etila, foram adicionados 109,785 g (0,687 mol) de bromo, por 2 minutos. A mistura foi agitada por uma hora e meia e durante esse tempo a cor escura do bromo ficou iluminada, e cristais sairam da solu- ção (o uso de um agitador mecânico é recomendado). A mistura foi resfriada em um banho de gelo por 10 minutos, e os sólidos foram coletados por meio de filtração de sucção e lavados com 800 ml de éter dietílico, para se obter 149,01 g de 4,4-diclorobenzila como cristais amarelos (81%).
Uma mistura de 4,4-diclorobenzila (55,824 g, 0,20 mol), sulfami- da (24,028 g, 0,25 mol), trietil amina (8,36 ml, 0,06 mol) e etanol absoluto (1.200 ml) foi refluxada sob argônio por 18 horas, e a seguir ~600 ml foram removidos por destilação e o restante dos componentes voláteis foi removido sob pressão reduzida. A LC-MS indicou uma reação incompleta, portanto, quantidades adicionais de sulfamida (4,806 g, 0,05 mol), trietil amina (8,36 ml, 0,06 mol) e etanol absoluto (1.200 ml) foram adicionadas. A mistura foi refluxada sob argônio por 22 horas. Cerca de 600 ml dos componentes volá- teis foram removidos por destilados e o restante foi removido sob pressão reduzida. Acetonitrilo adicional foi adicionado e a mistura foi concentrada outra vez sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em 1.000 ml de ace- tato de etila, lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado (1 x 250 ml), água (3 x 250 ml), e salmoura (1 x 250 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi evaporado outra vez com acetonitrilo, e então extraí- do em 450 ml de éter dietílico e agitado por 30 minutos. Os sólidos foram coletados por meio de filtração de sucção, para se obter 56,14 g de 3,4-bis- (4-clorofenil)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dióxido como um sólido castanho (82%).
Exemplo 170
rac-(1 R*,2S*)-1,2-Bis-(4-cloro-fenil)-propano-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução de 5,0 g (14,7 mmols) de 3,4-bis-(4-clorofenil)- 1,2,5-tiadiazol-1,1-dióxido em 55 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob argônio, foi resfriada até 0°C, e 12,9 ml de uma solução 1,4 M (1:3 de tetra- hidrofurano-tolueno) de brometo de metila magnésico foram então adiciona- dos em gotas por 5 minutos. A mistura foi agitada por 35 minutos e despeja- da então em 100 g de gelo mais 55 ml de ácido clorídrico de 1 Μ. A mistura foi extraída em 1.000 ml de acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração e a concentração sob pressão reduzida, 5,38 g de 2,3-di-hidro-3-metil-3,4- bis(4-clorofenil-1,2,5-tiadiazol-1,1-dióxido foram obtidos. Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
A uma solução de 3,4-bis-(4-cloro-fenil)-3-metil-2,3-di-hidro- [1,2,5]-tiadiazol-1,1-dióxido (5,38 g, 15,1 mmols) em 91 ml de etanol resfria- da até 0°C foi adicionado boridreto de sódio (0,30 g, 61 mmols) em porções, por 7 minutos. Após uma agitação a 0°C por outros 45 minutos, a mistura foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada por três horas e meia. A reação então foi resfriada até 0°C e resfriada bruscamente através da adição em gotas de ácido clorídrico 1 M (38 ml). A mistura de reação foi extraída em 500 ml de acetato de etila e então lavada com água (300 ml) e salmoura (300 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatogradia de vaporização (sílica- gel, com uma eluição com 3:1 de heptano-acetato de etila, para se obter o rac-(3R*,4S*)-3,4-bis(4-clorofenil)-3-metil-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido (4,3 9).
Uma suspensão de rac-(3R*,4S*)-3,4-bis(4-clorofenil)-3-metil- 1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxido (3,71 g, 10,4 mmols) e fenol (4,86 g, 52 mmols) em ácido bromídrico a 48% (13,56 ml) e ácido acético (46,44 ml) foi agitada a 130°C por 40 minutos (progresso da reação monitorado por TLC), e então colocada para resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de rea- ção bruta foi dividida entre acetato de etila e água, e a fase aquosa foi lava- da duas vezes com acetato de etila. A fase aquosa foi então tornada básica mediante a adição lenta de hidróxido de sódio sólido (60 g; CUIDADO! Exo- térmica) e extraída com éter dietílico (3 x 500 ml). Os extratos etéreos com- binados foram lavados com hidróxido de sódio 2 M (100 ml), e a seguir se- cados sobre sulfato de sódio anidro (com algumas pelotas de hidróxido de sódio sólido) e evaporados, para se obter o composto do título (1,56 g). Esse material foi passado para diante para a etapa seguinte sem nenhuma purifi- cação adicional.
Exemplo 171
(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)^,5-bis-(4-cloro-fenil)^-metil-4,5-di-hidro- 1 H-imidazol
<formula>formula see original document page 150</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 2, rac- (1R^S*)-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-propano-1,2-diamina foi reagida com o éster metílico de ácido 4-terc-butil-2-etóxi benzoico (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) na presença de trimetil alumínio para se obter o composto do título como uma mistura racêmica.
Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD-H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 25% de metanol e 0,2% de isopropilamina em dióxido de carbono) para se obter o (4S,5R)-2- (4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-1H- imidazol. HR-MS (ES, m/z) calculado para C28H3IN2OCI2 [(M+H)+] 481,1808, observado 481,1801.
Exemplo 172
cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 150</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, rac- (4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-1 H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título. Exemplo 173
cloreto de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila
<formula>formula see original document page 151</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 3, (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro- 1H-imidazol foi reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o composto do título.
Exemplo 174
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
<formula>formula see original document page 151</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C37H47N4O4SCI2 [(M+H)+] 713,2690, observado 713,2687.
Exemplo 175
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona <formula>formula see original document page 152</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 593,2 [(M+H)+].
Exemplo 176
amida de ácido 1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 152</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-piperidin-4-il-etanona (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 635,2 [(M+H)+].
Exemplo 177
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona <formula>formula see original document page 153</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di- hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-acetil-piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 635,2 [(M+H)*]. Exemplo 178
amida de ácido rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-(2-dimetilamino-etil)-carboxílico
<formula>formula see original document page 153</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com N,N-dimetil-1,2- etanodiamina (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 595,2 [(M+H)+].
Exemplo 179
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5- di-hidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-2-ona De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2-piperazinona (Avocado Organics) para se obter o composto do título. LC-MS: 607,2 [(M+H)+],
Exemplo 180
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-morfolin-4-il-2-piperazin- 1-il-etanona (Oakwood Products) para se obter o composto do título. LC-MS: 720,3 [(M+H)+],
Exemplo 181
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5- di-hidro-imidazol-1 -il]-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-metanona <formula>formula see original document page 155</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-metil sulfonil piperazina (Aldrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 671,2 [(M+H)+].
Exemplo 182
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -il}-1 -pirrolidin-1 -il-etanona
<formula>formula see original document page 155</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2-piperazin-1 -il-1 -pirrolidin- 1-il-etanona (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 704,3 [(M+H)+].
Exemplo 183
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]- metanona <formula>formula see original document page 156</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazoM-carbonila foi reagido com piperazin-1-il-(tetra-hidro- furan-2-il)-metanona (Aldrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 691,3 KM+H)+],
Exemplo 184
dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis- (4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 156</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dimetil amida de ácido pipe- razina-1-carboxílico (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 664,3 [(M+H)+].
Exemplo 185
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida <formula>formula see original document page 157</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2-piperazin- 1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do título. LC-MS: 650,3 [(M+H)+],
Exemplo 186 rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-pirrolidin-1-il-etanona
<formula>formula see original document page 157</formula>
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de rac- (1 R*,2S*)-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-propano-1,2-diamina e 2-isopropóxi-4-metóxi benzoato de metila na presença de trimetil alumínio ao empregar o procedi- mento tal com descrito no Exemplo 2. Ele foi então reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1- carbonila (Exemplo 3).
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2-piperazin-1-i(-1- pirrolidin-1-il-etanona (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 692,3 [(M+H)+J.
Exemplo 187
rac-4-[(4S*15R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
<formula>formula see original document page 158</formula>
rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol foi preparado a partir de rac-(1R*,2S*)- 1,2-bis-(4-cloro-fenil)-propano-1,2-diamina e 2-isopropóxi-4-metóxi benzoato de metila na presença de trimetil alumínio ao empregar o procedimento tal como descrito no Exemplo 2. Ele foi então reagido com fosgênio na presen- ça de trietil amina para se obter o cloreto de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila (Exemplo 3).
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2-piperazinona (Avo- cado Organics) para se obter o composto do título. LC-MS: 595,2 [(M+H)+].
Exemplo 188
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona <formula>formula see original document page 159</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-morfolin-4-il-2- piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) para se obter o composto do títu- lo. LC-MS: 708,3 [(M+H)+],
Exemplo 189
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-metil sulfonil pipera- zina (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 659,2 [(M+H)*].
Exemplo 190
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona <formula>formula see original document page 160</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-acetil piperazina (Aldrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 623,2 [(M+H)+].
Exemplo 191
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 160</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com piperazin-1-il-(tetra- hidro-furan-2-il)-metanona (AIdrich) para se obter o composto do título. LC- MS: 679,2 [(M+H)+].
Exemplo 192
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida <formula>formula see original document page 161</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 2- piperazin-1-il-acetamida (Matrix Scientific) para se obter o composto do títu- lo. LC-MS: 638,2 [(M+H)+].
Exemplo 193
dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi- 4-metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 161</formula>
De uma maneira analoga aquela descrita no Exemplo5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dimetil amida de ácido piperazina-1-carboxílico (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 652,2 [(M+H+].
Exemplo 194
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propiI)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 162</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi1 N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título. LC-MS: 701,2 [(M+H)+].
Exemplo 195
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
<formula>formula see original document page 162</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com piperazina (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 581,2 [(M+H)+].
Exemplo 196
(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2- isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxílico <formula>formula see original document page 163</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com N,N-dimetil-1,2- etanodiamina (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 583,2 [(M+H)+J.
Exemplo 197
amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-feniO^-metiM^-di-hidro-imidazol-l-carbonilJ-piperidina^-carboxílico
<formula>formula see original document page 163</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-piperidin-4-il- etanona (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 623,3 [(M+H)*].
Exemplo 198
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5- di-hidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-2-ona <formula>formula see original document page 164</formula>
rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- etil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol foi preparado a partir de rac-(1 R*,2S*)-1,2-bis- (4-cloro-fenil)-butano-1,2-diamina (preparada a partir de 3,4-bis-aril-l ,2,5- tiadiazol-1,1-dióxido e brometo de etila magnésico tal como descrito no E- xemplo 170) e 2-isopropóxi-4-metóxi benzoato de metila na presença de tri- metil alumínio ao empregar o procedimento tal como descrito no Exemplo 2. Ele foi então reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- 4-etil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil- 4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 2-piperazinona (Avocado Organics) para se obter o composto do título. LC-MS: 621,2 [(M+H)+],
Exemplo 199
amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-etil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 164</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil 4,5-di-hidro-imidazol-l-carbonila foi reagido com 1-piperidin-4-il-etanona (Al drich) para se obter o composto do título. LC-MS: 649,3 [(M+H)+],
Exemplo 200
rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5- di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]- metanona
<formula>formula see original document page 165</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com piperazin-1-il-(tetra- hidro-furan-2-il)-metanona (AIdrich) para se obter o composto do título. LC- MS: 693,3 [(M+H)+],
Exemplo 201
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
<formula>formula see original document page 165</formula> De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com 1-morfolin-4-il-2- piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) para se obter o composto do títu- lo. LC-MS: 722,3 [(M+H)+],
Exemplo 202
dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2- isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 166</formula>
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dimetil amida de ácido piperazina-1-carboxílico (AIdrich) para se obter o composto do título. LC-MS: 666,3 [(M+H)+J.
Exemplo 203
[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluoro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
<formula>formula see original document page 166</formula> A meso-2,3-bis-(4-fIuorofenil)-2,3-butano diamina foi preparada a partir de 4,4-difluoro benzila de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplos 169 e 170. Ela foi então reagida com cloreto de 2-etóxi benzoíla ao empregar o procedimento tal como descrito no Exemplo 2 (método 1) pa- ra se obter o rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluoro-fen!l)- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol.
O rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluoro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol fp]oi então reagido com fosgênio na presença de trietil amina para se obter o cloreto de rac-(4S*,5R*)-2-(4- terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluoro-fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol- 1-carbonila.
De uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 5, o clore- to de rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluoro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonila foi reagido com dicloridrato de 1-(3- metanossulfonil-propil)-piperazina (preparado tal como descrito em Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) para se obter o composto do título como uma mis- tura racêmica. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiraIPak OD- H 3 χ 25 cm, 35°C a 10 MPa (100 bars), com uma eluição com 30% de me- tanol em dióxido de carbono) resultou no composto do título. HR-MS (ES, m/z) calculado para C38H49N4O4SF2 [(M+H)+] 695,3437, observado 695,3433.
Exemplo 204
Ensaio da Atividade In Vitro
A capacidade dos compostos de inibir a interação entre as prote- ínas p53 e MDM2 foi medida por um ensaio de HTRF (fluorescência homo- gênea resolvida com o tempo) em que MDM2 etiquetada com GST recombi- nante se liga a um peptídeo que se assemelha à região de interação de MDM2 de p53 (Lane et al.). A ligação da proteína GST-MDM2 e do p53- peptídeo (biotinilado em sua extremidade do N-terminal) é registrada pela FRET (transferência de energia de ressonância de fluorescência) entre o anticorpo anti-GST etieuqtado com Európio (Eu) e a aloficocianina conjuga- da com estreptavidina (APC). O teste é realizado em placas pretas de fundo plano de 384 ca- vidades (Costar) em um volume total de 40 μΙ contendo: 90 nM de peptídeo biotinilado, 160 ng/ml de GST-MDM2, 20 nM de estreptavidina-APC (Perki- nElmerWallac), 2 nM de anticorpo anti-GST etiquetado com Eu (PerkinEI- merWallac), 0,2% de albumina de soro bovino (BSA), 1 mM de ditiotreitol (DTT) e 20 mM de tampão de solução salina de Tris-borato (TBS), tal como segue: Adicionar 10 μΙ de GST-MDM2 (640 ng/ml de solução de trabalho) no tampão da reação a cada poço. Adicionar 10 μl dos compostos diluídos (dilu- ição de 1:5 no tampão da reação) a cada poço, e misturar por agita- ção. Adicionar 20 μΙ do peptídeo p53 biotinilado (180 nM da solução de traba- lho) no tampão da reação a cada cavidade e misturar no agitador. Incubar a 37°C por uma hora. Adicionar 20 μl da mistura de estreptavidina-APC e anti- corpo Eu-anti-GST (6 nM de eu-anti-GST e 60 nM da solução de trabalho de estreptavidin-APC) no tampão de TBS com 0,2% de BSA1 agitar à tempera- tura ambiente por 30 minutos e fazer a leitura ao usar uma leitora de placa com capacidade de TRF a 665 e 615 nm (Victor 5, Perkin EImerWallac). Ca- so não esteja especificado, os reagentes foram comprados junto à Sigma Chemical Co.
Os valores de IC50 que mostram uma atividade biológica que se aplica aos compostos objeto da presente invenção variam de cerca de 1 nM a nM cerca de 1.000. Os dados específicos para algum Exemplos são tal como segue:
Exemplo IC50 (μΜ)
5 0,019 6 0,344 8 0,046 35 0,017 177 0,107 190 0,048

Claims (44)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula <formula>formula see original document page 169</formula> na qual X1 e X2 são halogênio, acetileno, ciano, trifluorometila ou nitro; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi drogênio; R3 é -H or -C(=0)-R7; e onde R6 é hidrogênio, então R4 é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, ou OCH(CH3)2; R5 é -H -halogênio, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)2, -ciclopropila, -ciano, -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (onde R é -H, -CH3 ou -CH2CH3), -C(CH3)2CH-OR (onde R é -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH ou -CH2CH2OCH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), -C(CH3)2COOR (onde R é -H,-CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2), -C(CH3)2CONRaRb (onde Ra é -H ou -CH3 e Rb = -H ou -CH3), -SR (onde R é -CH3 ou -CH2CH3), ou -SO2R (onde R é -CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2); e onde R6 não é hidrogênio, então R4 é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, ou - OCH(CH3)2; R5 é hidrogênio, -Cl, -OCH3, terc-butila ou -N(CH3)2; R6 é -Cl, ciclopropila, -SO2R (onde R é -CH3l -CH2CH3, 1- pirrolidina, -NH-terc-butila, -NH2, ou -N(CH3)2); e R7 é selecionado do grupo que consiste em i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, - CH2CH2Ph, 2-furanila, fenila, ou fenila substituída por cloro, -OCH3 ou ciano, ii) 4-morfolinila, 1-piperidinila, 4-tiomorfolinila, ou 4-tiomorfolinil- -1,1-dióxido, iii) -NRc2 (em que Rc é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ou -CH2CH(OH)CH2OH), iv) uma piperazina substituída da fórmula <formula>formula see original document page 170</formula> em que R é selecionado do grupo que consiste em a) hidrogênio, b) alquila inferior, c) -CH(CH3)2, d) -CH(CH2CH3)2, e) ciclopentila, f) -CH2CH(OH)CH3, g) -CH2CF3, h) -CH2CH(OH)CF3, i) -CH2C(CH3)2OH, j) -CH2-[4-N-metilpiperidinila], k) -CH2CH2Rd (em que Rd é -OH1-OCH3, -OCH2CH2OH1 - OCH2CH2OCH3, -CN1-CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, - CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3i -NHSO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2l - N(CH2CH2CH3)2l 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 2-isotiazolidinil- -1,1-dióxido, ou 2-tetra-hidrofuranoíla), I) -CH2CH2CH2Re (em que Re é -0H, -OCH3, -SO2CH3l - SO2CH2CH3l -SO2N(CH3)2l -CN1 -N(CH3)2l -N(CH2CH2CH3)2l 1-imidazoíla, 1- pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, -COOCH3, -COOCH2CH3l - COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (em que Rf é -CH3l -CH2CH3l ciclopropila, fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila), -COCH2-R9 (em que R9 é H1 - NHCH2CH2OH1 -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2l 1-piperidinila, 1- (piperidinil-4-metanol), 4-morfolinila, ou -N(CH3)-(3-(1-metilpirrolidinila)), m) -CH2-CO-Rh (em que Rh é -OCH3, -OCH2CH3l -NH2l - NHCH2CH(CH3)2l -NHCH2CF3, -NH-ciclopropila, -NH-terc-butila, - NHCH2CH2CH2OH1 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2l -N(CH2CH2OH)2l - N(CH2CH2OCH3)2l -N(CH3)CH2CH2OH1 -N(CH3)CH2CH2OCH3l - NHCH2CH2OCH3i 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(piperidinil-4-metanol), 1- (piperidinil-3-carboxamida), 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 4-tiomorfolinil-1,1- dióxido, 1-piperazinila, 1-(4-acetilpiperazinila), 1-(3-oxopiperazinila), n) -SO2Ri (em que Ri é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, fenila, 4- metilfenila, 4-propilfenila, -CF3l 2-tienila, 3-tienila, -NH2l -NHCH3l -N(CH3)2l - NHCH2CH2OCH3i -N(CH2CH2OCH3)2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4- morfolinila, 1-piperazil-4-etanol, 1-(4-acetilpiperazinila), 1-(3- oxopiperazinila)), o) -CORj (em que Rj é -CH3, -CH2CH3l -CH(CH3)2l 2-tetra- hidrofuranoíla, 2-tienila, 3-tienila, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2l 1-pirrolidinila, 1- piperidinila, 4-morfolinila, 1-piperazinil-4-etanol, 1 -(4-acetilpiperazinila), ou 1- (3-oxopiperazinila)), p) 4-tetra-hidro-2H-tiopiranil-1,1-dióxido, q) 4-piperidinil-1-acetila, r) 4-piperidinil-1 -dimetil carboxamida, e s) 3-tetra-hidro-tiofenil-1,1 -dióxido; ν) uma oxopiperazina substituída da fórmula <formula>formula see original document page 172</formula> na qual R é -H1 -CH3l -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, ou - CH2CH2OCH3; e vi) uma piperidina substituída da fórmula <formula>formula see original document page 172</formula> na qual R é -H, -COOCH3, -COOCH2CH3l -CONH2, -OH, -CH2OH, - CH2CH2OH1 CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-piperazinila), -CH2-(1-(3- oxopiperazinila)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, - NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHC0CH2-(1-(4- acetilpiperazinila)), -NHCOCH2-(1-(3-oxopiperazinila)), -NHC0CH2-(1- piperidinacarboxamida), -NHCOCH2-(N,N-dietil-1-piperidinilcarboxamida), - NHCOCH2-(1-(3-hidroxipiperidinila)), -NHC0CH2-(1-(piperidinil-4-metanol)), -NHCON(CH3)2, NHCSNHCHs, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1- (4-metilpiperazinila), ou 4-morfolinila; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Xi e X2 são -Cl.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que R3 é -C(=0)-R7.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que R6 é hidrogênio; R4 é -OCH3, OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; e R5 é -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2 CH-OR (onde R é - H ou -CH3), -C(CH3)2CN1 -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), -SO2R (onde R é - CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou N(CH3)2).
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que R4 é -OCH3, -OCH2CH3l ou -OCH(CH3)2; R5 é -Cl; e R6 é - SO2R (onde R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila, -NH2, ou -N(CH3)2).
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que R7 é <formula>formula see original document page 173</formula> e em que R é -CH2CORh.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe- lo fato de que Rh é 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, -NH2, ou - N(CH3)2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que R7 é <formula>formula see original document page 173</formula> e em que R é -CH2CH2CH2Re.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que Re é -SO2CH3 ou -SO2CH2CH3.
10. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R7 é <formula>formula see original document page 173</formula> e em que R é -CH2CH2Rd.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Rd é -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, ou -CF3.
12. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R7 é <formula>formula see original document page 174</formula> em que R é 4-tetra-hidro-2H-tiopiranil-1,1-dióxido.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são -Cl; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H,-CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio; R3 é -C(O)-R7; R4 é -OCH3l -OCH2CH3l ou -OCH(CH3)2; R5 é -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CH- OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CN1 -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), - SO2R (onde R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2); R6 é hidrogênio; R7 é (em que R é -CHCORh); Rh é 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, -NH2, ou -N(CH3)2; e R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são -Cl; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio; R3 é -C(O)-R7; R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; R5 é -C(CH3)3, -C(CH3)2 ou (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CH- OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), - SO2R (onde R é -CH3, 1-pirroiidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2); R6 e hidrogenio; R7 e <formula>formula see original document page 175</formula> (em que R é -CH2CH2CH2Re); Re é -SO2CH3 ou -SO2CH2CH3; e R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1; e os seus sais e esteres famaceuticamente aceitaveis.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são -Cl; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H1 -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio; R3 é -C(O)-R7; R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; R5 é -C(CH3)3, -C(CH3)2 ou (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CH- OR (onde R é -H ou -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), - SO2R (onde R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2); R6 é hidrogênio; R7 é <formula>formula see original document page 175</formula> (em que R é -CH2CH2Rd); Rd é -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, ou -CF3; e R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são -Cl; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H, -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio; R3 é -C(O)-R7; R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; R5 é -Cl; R6 é -SO2R (em que R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila, - NH2, ou -N(CH3)2); R7 é <formula>formula see original document page 176</formula> (em que R é -CHCORh); Rh é 4-morfolinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, -NH2, ou -N(CH3)2; e R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são -Cl; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H1 -CH3l - CH2CH3l -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio; R3 é -C(O)-R7; R4 é -OCH3, -OCH2CH3, ou -OCH(CH3)2; R5 é -Cl; R6 é -SO2R (em que R é -CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila, - NH2, ou -N(CH3)2); R7 e <formula>formula see original document page 177</formula> (em que R é -CH2CH2CH2Re); Re é -SO2CH3 ou -SO2CH2CH3; e R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 e X2 são -Cl; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H1 -CH3, - CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hi- drogênio; R3 é -C(O)-R7; R4 é -OCH3l -OCH2CH3l ou -OCH(CH3)2; R5 é -Cl; R6 é -SO2R (em que R é -CH3l 1-pirrolidina, -NH-terc-butila, - NH2, ou -N(CH3)2); R7 é (em que R é -CH2CH2Rd); Rd é -SO2CH3l -NHSO2CH3l -NHCOCH3l ou -CF3; e R1 e R2 têm os significados fornecidos na reivindicação 1; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazoll (4S,5R)-4-[[4-[[415-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il]carbonil]-1-piperazinil]acetil]- morfolina, (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- -4,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il]carbonil]-1-piperidina, (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il]]-carbonil]- 4-[3-(metilsulfonil)propil]- piperazina, (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-bis(4-clorofenil)-2-[4-(terc-butil)-2-etóxi-fenil]- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-ila]]-carbonil]- 4-[3,3,3-trifluoropropil]- piperazina, -2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida, -2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -ca rbonil]-piperazin-1-il}-1 -pirrolidin-1 -il- etanona, e N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)- acetamida.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)- metanossulfonamida, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, éster metílico de ácido (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi- fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-1- metil-piperazina-2-carboxílico, -5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-2-terc-butil-4- etóxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro- -1H-imidazol-2-il]-3-etóxi-fenil}-2-metil-propionitrila, -2-(4-{(4S,5R)-4l5-bÍs-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil- propil)-piperazina-1-carbonil],5-dimetil,5-di-hidro-1H-imidazol-2-i etóxi-fenil)-2-metil-propionitrila, N-[2-(4-{(4S)5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)- -2-etóxi-fenil]-4,5-demetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]- metanossulfonamida, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)- -2-etóxi-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]- acetamida, e -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-hidróxi-etil)- piperazina-1-carbonil],5-dimetil,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi-fenil)- -2-metil-propionitrila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1 -[4-(1,1 -dioxo-tetra-hidro- 2H-tiopiran^-il)^iperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il}-3-etóxi-fenil)-2-metil-propionitrila, -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2- etóxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- acetamida, -2-[4-((4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-{4-[2-(1,1-dioxo- isotiazolidin-2-il)-etil]-piperazina-1-carbonil}-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il)-3-etóxi-fenil]-2-metil-propionitrila, -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-1-[4-(2-oxo-2- pirroh'din-1-il-etil)-iperazina-1-carbonil]-4,5-di-di-hidro-1H-imidazol-2il}-3-etoxi- fenil)-2-metil-propionitrila, -2-{4-[(4S,5R)-1 -[4-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-piperazina-1 -carbonil]- -4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il]-3-etóxi-feni metil-propionitrila, isopropil amida de ácido 4-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4- (ciano-dimetil-metil)-2-etóxi-fenil]-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}- piperazin-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico, rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol, e rac-(4S*,5R*)-4-[(4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro- -1H-imidazol-2-il]-N-terc-butil-3-etóxi-benzenossulfonamida.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em {(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1 -il]-metanona, -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- acetamida, -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1- pirrolidin-1 -il-etanona, N-[2-(4-í(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}^iperazin-1-il)-eti metanossulfonamida, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]^ acetamida, {(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(pirrolidina-1-sulfonil)- fenil]4,5-dimetil]4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-pi metanona, -4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-3- etóxi-benzenossulfonamida, -2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butilsulfamoil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida, rac-(4S*,5R*)-5-[4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il]-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida, e -5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil],5-dimetil-,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2- cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em -5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(2- metanossulfonilaminoetil)piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il}-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida, N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etoxifenil)-4,5- bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-1- il}etil)acetamida, -5-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1- carbonilH,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc-butil-2-cloro-4-etóxi- benzenossulfonamida, -5-{(4S, 5R)-4,5-bis-(4-clorofen il)-4,5-d imetil-1 -[4-(2-oxo-2- pirrolidin-1-il-etil)^iperazina-1-carbonil]-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-N-terc^ butil-2-cloro-4-etóxi-benzenossulfonamida, -2-{4-[(4S,5R)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4-cloro-2-etoxifenil)-4,5-bis- (4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida, éster metílico de ácido (S)-4-[(4S,5R)-2-(5-terc-butilsulfamoil-4- cloro-2-etoxifenil)-4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1- carbonil]-1-metilpiperazina-2-carboxílico, rac-(4S*,5R*)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5- bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, -5-{(4S,5R)-2-[4-cloro-2-etóxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5-bis- (4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il]-[4-(3- metanossulfonilpropil)-piperazin-1-il]metanona, e rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5- (pirrolidina-1-sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em {(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-4-metóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-il}-[4-(3- metanossulfonilpropil)-piperazin-1-il]metanona, rac-(4S*,5R*)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonilfenil)4,5-bis-(4- clorofenil)4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, [(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4- clorofenil)^,5-dimetiW,5-di-hidroimidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonilpropil)- piperazin-1-il]metanona, rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, {(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-2-[2-etóxi-5-(pirrolidina-1- sulfonil)fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidroimidazol-1-ilH4-(3- metanossulfonilpropil)-piperazin-1-il]metanona, rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro- -1 H-imidazol-2-il]-3-etóxi-benzonitrilo, e -4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-clorofenil)-1-[4-(3-metanossulfonilpropil)- piperazina-1 -carbonil]- 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il}-3-etóxi- benzonitrilo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, -1-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona, N-terc-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida, rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, rac-(4S*,5R*)-2-(4-bromo-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona, rac-2-{4-[(4S*I5R*)-415-bis-(4-cloro-fenil)-4)5-dimetil-415-cli-hidro- IH-imidazol^-ill-S-etóxi-fenilJ-propan-2-ol, e {(4S,5R)-bis(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil -4,5-di- hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em -2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-fenil)-4,5-dimetil- -4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida, {(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1-il]-metanona, -2-(4-{(4S, 5 R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-( 1 -h id róxi-1 - metil-etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- acetamida, {(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(2-hidróxi-etil)-iperazin-1-il] metanona, -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-fenil]-4-,5-dimetiW,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1- pirrolidin-1-il-etanona, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-fenilH,5-dimetiW,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- etil]-acetamida, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1- metil-etil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- etil]-metanossulfonamida, {(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-piperazin-1-il]-metanona, e rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1-il]-metanona, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-415-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- acetamida, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1- morfolin-4-il-etanona, rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il]-[4-(2-metanossulfonil-etil)- piperazin-1-il]-metanona, rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1- metil-etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1- metil-etil)-fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)- acetamida, {rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1- metil-etil)-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanossulfonil- propil)-piperazin-1 -il]-metanona, e {(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etóxi-4-(1-metóxi-1-metil-etil)- fenil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il}-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-piperazin-1-il]-metanona.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de selecionado do grupo que consiste em rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-etanona, 1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidroH'midazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-ciclopropil-metanona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-ciclobutil-metanona, -1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il]-3-metil-butan-1 -ona, -1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-3-fenil-propan-1-ona, -4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-benzonitrilo, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-furan-2-il-metanona, [(4SJ5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-fenil-metanona, e rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- -4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metóxi-fenil)-metanona.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-cloro-fenil)-metanona, rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1-il]-metanona, -2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida, rac-(2-{4-[4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1- morfolin-4-il-etanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-im^ il)-metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4^irrolidin-1-il-pi^ il)-metanona, rac-[1,4,]bipiperidinil-1'-il-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5-cloro-2-etóxi- fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-metano^ e éster terc-butílico de ácido rac-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-5- cloro-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fe^ carbonil]-piperidin-4-il}-carbâmico.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona, rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4- trifluorometil-fenil)-4,5<limetiM,5-di-hidroH'midazol-1-carbonil]-piperazin-1-i etanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- -1-il]-metanona, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4- trifluorometil-fenil)^,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]^iperazin-1-i^ -1-morfolin-4-il-etanona, rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)- metanona, (1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)- -4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil-fenil)^,5-dimetiM,5-di-htí imidazol-1-carboxílico, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-pipetidin- -1-il]-metanona, e rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) metanona.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-hidroximetil-piperidin-1-il)- metanona, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4- metanona, amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi- -4-trifluorometil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4- carboxílico, rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carboxílico acid bis-(2-hidróxi-etil)- amida, rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-trifluorometil- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxílico acid (2,3-diidróxi-propil)- amida, -3-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il]-3-etóxi-fenil}-3-metil-butan-2-ona, -3-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi-fenil)- -3-metil-butan-2-ona, e -3-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro- -2H-tiopiran-4-il)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il}-3-etóxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em 2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1,1 -dimetil-2-οχο- propil)-2-etóxi-fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1- il)-acetamida, rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol, rac-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- etanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetiW,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)- metanona, rac-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- butironitrilo, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metóxi-propil)-piperazin-1-i metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4)5-bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-morfolin^-il-etil)^iperazi il]-metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenilH,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)^ piperazin-1-il]-metanona, e rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- feniíH,5-dimetiM,5-di-hidroH'midazol-1-il]-(hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazi il)-metanona.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazin-2- il)-metanona, rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carboxílico acid bis-(2-metóxi-etil)- amida, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1-il]- metanona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-isopropóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin -1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-isopropil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona, [(4S,5R)-2-(5-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil,5-di-hidro-imidazol-lH'IH4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- -1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-metanossulfonil-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- -1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-ciclopropil-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona, e [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etóxi-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etóxi-fenil)- -4,5-dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin- 1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dietil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossufonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona, [(4S,5R)-415-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etóxi-4-eti!sulfanil-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1 -il]- metanona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-metóxi-fenil)-4I5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona, [(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etóxi-5-metanossulfonil-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)^,5-dimetiM,5-di-hidro-imidazol-1-ilH4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-piperazin-1 -il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(1,1-dioxo-tetra-hidro-tiofen-3-il)- piperazin-1 -il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5- dimetil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-etanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]- metanona, -2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-etanosulfonil-propil)- piperazina-1-carbonilH,5-dimetiM,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il}-3-etóxi-fe -2-metil-propionitrila, (4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil- -4,5-di-hidro-1 H-imidazol.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-piperázin-1-il-metanona) [(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -il]-piperazin-1 -il-metanona, amida de ácido 1-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4-carboxílico, H4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -il}-etanona, (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil- -2-etóxi-fenil)^,5-bis-(4-cloro-fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-c^rboxí rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona, rac-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfoli etanona, rac-[(4S,5R)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4- metiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-metan^ rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]^iperazin-1-il}-1-pirrolidi etanona, e rac-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)- -4-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1- il]-metanona.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi- fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]- piperazina-1 -carboxílico, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1- pirrolidin-1-il-etanona, rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1- morfolin-4-il-etanona, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenilH-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-(4-metanossulfonil^iperazm^ metanona, rac-1 -{4-[(4S*, 5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fen ii)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-c^ rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)- piperazin-1-il]-metanona, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -il}- acetamida, e dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2- (2-isopropóxM-metóxi-fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]- piperazina-1 -carboxílico.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanossulfonil-propil)- piperazin-1 -il]-metanona, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi- fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4- cloro-fenil)-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4-metil-4,5-di-hidro-imidazol-1- carboxílico(2-dimetilamino-etil)-amida, amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2- isopropóxi-4-metóxi-fenil)^-metiM,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina- -4-carboxílico, rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro- fenil)-4-etil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona, amida de ácido rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-terc-butil-2-etóxi-fenil)-4,5- bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]-piperidina-4- carboxílico, rac-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-il]-[4-(tetra-hidro-furan-2-carbonil)- piperazin-1 -il]-metanona, rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4-etil-2-(2-isopropóxi-4- metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -il}-1 -morfolin-4-il- etanona, e dimetil amida de ácido rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4 etil-2-(2-isopropóxi-4-metóxi-fenil)-4,5-di-hidro-imidazol-1-carbonil]- piperazina-1 -carboxílico.
38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com preender um composto da fórmula CH2CH3, -CH2OH e -CH2OCH3, contanto que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio; <formula>formula see original document page 193</formula> na qual X1 e X2 são halogênio, acetileno, ciano, trifluorometila ou nitro; R1 e R2 são selecionados do grupo que consiste em -H1 -CH3 R3 é -H or -C(=0)-R7; e onde R6 é hidrogênio, então R4 é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F1 -OCH2CH2OCH3, ou - OCH(CH3)2; R5 e - H - halogênio - CH3, - CF3, - OCH3, -C(CH3)2, -ciclopropila, -ciano, -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (onde R é -H1-CH3 ou -CH2CH3), -C(CH3)2CH-OR (onde R é -H1-CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH ou -CH2CH2OCH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (onde R é -CH3), -C(CH3)2COOR (onde R é -H, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2), -C(CH3)2CONRaRb (onde Ra é -H ou -CH3 e Rb = -H ou -CH3), -SR (onde R é -CH3 ou -CH2CH3), ou -SO2R (onde R é -CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-terc-butila ou -N(CH3)2); e onde R6 não é hidrogênio, então R4 é -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3l ou - OCH(CH3)2; R5 é hidrogênio, -Cl, -OCH3, terc-butila ou -N(CH3)2; R6 é -Cl, ciclopropila, -SO2R (onde R é -CH3, -CH2CH3, 1- pirrolidina, -NH-terc-butila, -NH2, ou -N(CH3)2); e R7 é selecionado do grupo que consiste em i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, - CH2CH2Ph, 2-furanila, fenila, or fenila substituída por cloro, -OCH3 ou ciano, ii) 4-morfolinila, 1-piperidinila, 4-tiomorfolinila, ou 4-tiomorfolinil- -1,1-dióxido, iii) -NR02 (em que Rc é hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, ou -CH2CH(OH)CH2OH), iv) uma piperazina substituída da fórmula onde R é selecionado do grupo que consiste em a) hidrogênio, b) alquila inferior, c) -CH(CH3)2, d) -CH(CH2CH3)2, e) ciciopentila, f) -CH2CH(OH)CH3, g) -CH2CF3, h) -CH2CH(OH)CF3, i) -CH2C(CH3)2OH1 j) -CH2-[4-N-metilpiperidinila], k) -CH2CH2Rd (em que Rd é -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, - OCH2CH2OCH3, -CN1 -CF3l -SO2CH3l -SO2NH2l -SO2N(CH3)2l -CONH2, - CON(CH3)2l -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 2-isotiazolidinil - -1,1-dióxido, ou 2-tetra-hidrofuranoíla), I) -CH2CH2CH2Re (em que Re é -OH, -OCH3, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-imidazoíla, 1- pirrolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, -COOCH3, -COOCH2CH3l - COOC(CH3)3l -CON(CH3)2l -CO-Rf (em que Rf é -CH3l -CH2CH3l ciclopropila fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furanila, 3-furanila), -COCH2-R9 (em que R9 é H, - NHCH2CH2OH1 -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-piperidinila, 1- (piperidinil-4-metanol), 4-morfolinila, ou -N(CH3)-(3-(1-metilpirrolidinila)), m) -CH2-CO-Rh (em que Rh é -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, - NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-ciclopropila, -NH-terc-butila, - NHCH2CH2CH2OH1 -N(CH3)2l -N(CH2CH3)2l -N(CH2CH2OH)2, - N(CH2CH2OCH3)2l -N(CH3)CH2CH2OH1 -N(CH3)CH2CH2OCH3, - NHCH2CH2OCH3, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-(piperidinil-4-metanol), 1- (piperidinil-3-carboxamida), 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 4-tiomorfolinil-1,1- dióxido, 1-piperazinila, 1-(4-acetilpiperazinila), 1-(3-oxopiperazinila), n) -SO2Ri (em que R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, fenila, 4- metilfenila, 4-propilfenila, -CF3l 2-tienila, 3-tienila, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 4- morfolinila, 1-piperazil-4-etanol, 1-(4-acetilpiperazinila), 1-(3- oxopiperazinila)), o) -CORj (em que Rj é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-tetra- hidrofuranoíla, 2-tienila, 3-tienila, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-pirrolidinila, 1- piperidinila, 4-morfolinila, 1-piperazinil-4-etanol, 1-(4-acetilpiperazinila), ou 1- (3-oxopiperazinila)), p) 4-tetra-hidro-2H-tiopiranil-1,1-dióxido, q) 4-piperidinil-1-acetila, r) 4-piperidinil-1-dimetil carboxamida, e s) 3-tetra-hidro-tiofenil-1,1-dióxido; v) uma oxopiperazina substituída da fórmula <formula>formula see original document page 196</formula> na qual R é -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, ou - CH2CH2OCH3; e vi) uma piperidina substituída da fórmula <formula>formula see original document page 196</formula> na qual R é -H1-COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH,-CH2OH, - CH2CH2OH, CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-piperazinila), -CH2-(1-(3- oxopiperazínila)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, - NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, - NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4- acetilpiperazinila)), -NHCOCH2-(1-(3-oxopiperazinila)), -NHCOCH2-(1- piperidinacarboxamida), -NHCOCH2-(N,N-dietil-l-piperidinilcarboxamida), - NHCOCH2-(1-(3-hidroxipiperidinila)), -NHC0CH2-(1-(piperidinil-4-metanol)), -NHCON(CH3)2, - NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1- (4-metilpiperazinila), ou 4-morfolinila; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis em con- junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento ou o controle do câncer, em particular tumores sólidos, e mais particularmente tumores da mama, do có- lon, do pulmão e da próstata.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser usado como um medicamento.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou o controle do cân- cer, em particular tumores sólidos, e mais particularmente tumores da ma- ma, do cólon, do pulmão e da próstata.
42. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos para tratamento ou o controle do câncer, em particular tumo- res sólidos, e mais particularmente tumores da mama, do cólon, do pulmão e da próstata.
43. Processo para a síntese de um composto da fórmula (I), co- mo definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a) uma imidazolina da fórmula (V), e desse modo um composto da fórmula (I) na qual R3 é hidrogênio, é obtida i) pela condensação de uma 1,2-diamina tetrassubstituída da fórmula (II) <formula>formula see original document page 198</formula> com um ácido aromático da fórmula (III) <formula>formula see original document page 198</formula> para formar um derivado de monoamida da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 198</formula> seguida pela ciclopdesidratação, para se obter um composto da fórmula (V) ou então ii) pela reação de uma 1,2-diamina tetrassubstituída da fórmula (II) tal como mostrado em i) acima com um éster aromático da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 198</formula> na presença de um trialquil alumínio também para se obter uma imidazolina da fórmula (V); e b) o dito composto da fórmula (V) é reagido com fosgênio para formar um cloreto de carbamoíla da fórmula (VII) <formula>formula see original document page 199</formula> o qual é então reagido com aminas primárias ou secundárias para formar o composto correspondente da fórmula (I) em que R3 é diferente de hidrogê- nio; e c) o dito composto da fórmula (I), caso desejado, é transformado em um sal farmaceuticamente aceitável; e todos os substituintes têm os significados fornecidos na reivindi- cação 1.
44. Compostos, processos e usos, caracterizados pelo fato de serem substancialmente tal como aqui descrito acima.
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