TWI326215B - Use of vasopeptidase inhibitors in the treatment of metabolic diseases, nephropathy and age associated diseases - Google Patents
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Description
1326215 A7 B7 五、發明說明（1 ) 血管緊張素轉化酶(ACE)是一種肽基二肽酶，其催 化血·管緊張素I轉化成血管緊張素II，企管緊張素II是 一種血管收縮劑，其也可經由腎上腺皮質刺激醛固酮分 泌，ACE抑制作用同時防止血管緊張素I轉化成血管緊 5 張素II及緩激肽之代謝，導致降低循環的血管緊張素 II、醛固酮及增加循環的缓激肽之濃度，除了這些神經 荷爾蒙之變化外，觀察到降低末梢抵抗及血壓，尤其是 在高循環腎素之個體，與ACE抑制作用相關的其他藥 理效應包括左心室肥大之回復、改進心臟衰竭之臨床現 10 象、及在有充血性心臟衰竭（CHF)或心肌梗塞後的左心 室功能障礙之病人降低死亡率。 中性内皮肽酶(NEP)是一種負責心房利鈉肽（ANP)之 酶，抑制NEP導致增加ANP濃度，其隨後導致鈉尿、 利尿及降低血管内體積、靜脈回流及血壓，ANP是經 15 由心房肌細胞回應心房擴張或增加血管内體積而釋出， 增加血漿中的ANP濃度經證明在多種疾病狀態中作為 潛在的補償機制，包括充血性心臟衰竭、腎衰竭、原發 性高血壓及肝硬化。 經濟部智蕙財產局員工消費合作社印製 經由心房肌細胞分泌ANP造成血管擴張、利尿、 20 鈉尿、及抑制腎素釋放及醛固酮分泌，相反地，血管緊 張素II導致血管收縮、鈉及水再吸收、及醛固酮製 造，這兩種荷爾蒙系統在交互或均衡的方式下互相作用 以維持正常的生理血管及血液流動回應，美國專利 5,430，145、歐洲專利EP 481522及WO專利申請 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 1326215 A7 B7 五、發明說明（2) PCT/EP 02/03668揭示式（I)之三環巯基乙醯胺衍生物作 為ACE及NEP抑制劑使用，也就是用於治療及/或預防 心臟衰竭及高血壓。 本發明係關於式（I)化合物 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 A=H、Ci-Cs-烷基、CH2OCH2CH2OCH3、-(CVQ-烷基)-
Jr-h 甘 · 方基， 15 R,是氫、-CH20C(0)C(CH3)3 或醯基； R2 是氫、-CH20-C(0)C(CH3)3、CkCV 烷基、芳基、-(Q-Cr烷基)-芳基或二苯基曱基； X是-(CH2)n其中η是0或1之整數、-S-、-0-、 〇 // 20 R3 丫 —R4 -N-或-N- 其中R3是氫、CVC4-烷基、芳基或芳基-(CVCV烷基）且 R4是-CF3、Ci-C10-烷基、芳基或芳基-(CVC4-烷基）； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1326215 A7 B7 五、發明說明（3) B丨及B2彼此獨立地是氫羥基' _〇]^其中^是C|_C4_ 烷基、芳基或-(CrC4-烷基)·芳基，或其中^及^是連 結至相鄰的石反原子，BdB2可以與該相鄰的碳原子一 起形成笨環或亞曱二氧基， 5在糖尿病或非糖尿病的病人中用於治療及/或預防腎病變 之用途，包括糖尿病或非糖尿病的腎病變、血管球性腎 炎、腎小球硬化症、腎病徵候群、高血壓性腎硬化、微蛋 白尿或末期腎病，或治療及/或預防姨島素抵抗或與末期 糖基化最終產物相關的代謝疾病'糖尿病併發症例如糖尿 10病神經病變、糖尿病腎病變、視網膜病變、白内障、心肌 梗塞及/或糖尿病心肌病之用途，或治療及/或預防動脈粥 樣硬化症或内皮細胞功能障礙之方法。 在一個具體實施例中，本發明提供經由式（11)化合 物鑑定的式（I)化合物之上述用途：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ri是乙醯基，在另一個具體實施例_，本發明提 供其中Ri是氫之式（π)化合物之上述用途，在又另一個 具體實施例中，本發明提供其中R2是氫之式（11)化合物 之上述用途，在又另一個具體實施例中，本發明提供其 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1326215 A7 B7 五、發明說明（4) 中^及/或B2是氫之式（II)化合物之上述用途，在又另 一個具體實施例中，本發明提供其中X是-CH2之式（II) 化合物之上述用途。 . 在又另一個具體實施例中，本發明提供特徵是式 5 (Π-A)化合物之式（I)化合物之上述用途：
其中Ri是乙酿基或氫。 較佳的式（II-A)化合物之結構是下列式（II-B)也稱為 化合物（II-B)或 cpd. (II-B)及式（II-C):
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公《 )
1326215 A7 B7 五、發明說明 在又另一個具體實施例中，本發明提供特徵是式 (III)化合物之式（I)化合物之上述用途：
(III) 10 其中R,是乙醯基，在另一個具體實施例中，本發明提 供其中R丨是氫之式（ΠΙ)化合物之上述用途，在又另一 個具體實施例中，本發明提供其中R2是氫之式（III)化 合物之上述用途，在又另一個具體實施例中，本發明提 供其中1及/或B2是氫之式（III)化合物之上述用途，在 15 又另一個具體實施例中，本發明提供其中X是-CH2之 式（III)化合物之上述用途。 在又另一個具體實施例中，本發明提供特徵是式 (III-A)化合物之式（I)化合物之上述用途： 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1326215 A7 B7 五、發明說明（6) 其中R,是乙醯基或氫。 較佳的式（III-A)化合物之結構是下列式（m_B)及式 (III-C)：
10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (NI-C) 在本文使用時，名έ司Ci-Cf烧基’係指令 、二、 三或四個碳原子之飽和直鏈或支鏈單價烴鏈且包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁| 等，名詞’C|-C|〇-烧基’係指含一至十個碳原子之飽和直 鏈或支鏈單價烴鏈且包括甲基'乙基、丙基、異丙基、 正丁基'異丁基、第二丁基'戍基、異戍基、己基、 2,3」一甲基-2-丁基、庚基、2,2-二曱基-3-戊基、2-甲基 2-己基、辛基、4-甲基-3~庚基等。 在本文使用時，名詞’CrC4-烷氧基，係指一種單價 取代基其含從1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷鏈經由每 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公爱） 1326215 A7 B7 五、發明說明（7) 氧原子連接且從醚氧含有其自由價鍵，且包括甲氧基' 乙氧基、丙氧基、異丙乳基、丁氧基、第二丁氧基、第 三丁氧基等。 在本文使用時，名詞’芳基’係指未經取代或經一至 5二個選自包括亞曱二氧基、羥基、crc4-烷氧基、氟及 氯之取代基取代之苯基或萘基，在名詞’Ci_C4·烷基-芳 基之範圍内包括笨基甲基（午基）、苯基乙基、對甲氧基 苄基、對氟苄基及對氣苄基。 在本文使用時，名詞，鹵基’或，Hal，係指包括氟、 10 氣、》臭或蛾。 在本文使用時，，醯基’係指脂族及芳族醯基及衍生 自雜環化合物之基，例如醯基可以是低碳或Ci_C4_烷醯 基例如曱醯基或乙醯基、芳醯基例如苄醯基或雜環醯基 包括一或多個雜原子〇、N及S，例如下列基 15 Ο
-C(0)-CH2—N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在本文使用時，，立體異構物，是—個用在個別分子 其原子在空間中只有定向不同之全部異構物統稱，名 立體異構物包括鏡像異構物（對掌異構物）、幾何（順/反 或E / Z)異構物及含-個以上的對掌中心其彼此不是鏡像 的化合物之異構物（非對掌異構物）。 在本文使用時，’R，及，S，是根據有機化學中常用於 詞 -9- Γ - - V - Μ 公 / 7Ν 1326215 A7 B7 五、發明說明（8) 代表對掌中心特定組態之方式使用，名詞’R’（右邊）係 指當沿著鍵朝向對低順序的基觀看時，對掌中心之組態 具有基順序（最高至倒數第二）是順時針之關係，名詞’S’ (左邊）係指當沿著鍵朝向對低順序的基觀看時，對掌中 5 心之組態具有基順序（最高至倒數第二）是逆時針之關 係，基的順序是基於順序規則其中順序是先基於原子數 (隨著原子數降低排列），順序之名單及討論是包含在 Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen 及 Lewis N. Mander，editors, Wiley-10 Interscience，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994 ° 除了（R)-(S)系統以外，較舊的D-L系統也可在本文 中使用以代表絕對組態，尤其是關於胺基酸，在此系、统 中，定向Fischer投射式使得主鏈編號1的碳是在頂 端，字首’D’是用於代表異構物之絕對組態其中官能（測 15 定）基是在對掌中心碳之右側且，L，是異構物其中其是在 左側。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·-裝..........計..........線----0 在本文使用時，’治療（treat) ’或’治療（treating) ’係才旨 任何治療，包括但不限於減輕徵候群、在暫時或永久之 基準下消除徵候群之原因、或預防或減緩徵候群之出現 20 及所稱疾病、障礙或情形之發展。 在本文使用時，名詞’病人，係指感染特定疾病、障 礙或情形之溫血動物例如哺乳動物，當然天竺鼠、狗、 貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊及人類是在名詞範圍内的 動物實例。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9) 在本文使用時，名詞’藥學上可接受的鹽’係應用至 任何鹽，不論是先前已知或未來發現，其為從事此藝者 使用之無毒有機或無機加成鹽，其合適作為藥劑使用， 形成合適鹽類之鹼實例包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物 5 例如氫氧化納、鉀、約或鎂，氨及脂族、環族或芳族胺 類例如曱胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、異丙基二乙基 胺、吡啶及皮考咁，形成合適鹽類之酸實例包括無機酸 例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等，及有機羧酸例如 醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀 10 酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬 來酸、羥基馬來酸及二羥基馬來酸、苯曱酸、苯基醋 酸、4-胺基苯曱酸、4-羥基苯曱酸、胺菌酸、肉桂酸、 水揚酸、4-胺基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙醯氧基 苯甲酸、扁桃酸等，及有機續酸例如曱續酸及對甲苯續 15 酸。 在本文使用時，’藥劑載劑’係指用於調製醫藥活性 化合物供用藥之已知的藥劑賦形劑，且其在使用情形下 實質上無毒且不會敏化，這些賦形劑之確實比例是經由 活性化合物之溶解度及化學性質、選擇的用藥途徑及標 20 準製藥實務決定。 本發明式⑴化合物之組成物可經由多種傳統的用藥 途徑用藥至需要治療之病人，包括口服、局部、不經腸 道例如靜脈、皮下或脊髓内，另外，本發明之活性組成 物可以鼻内、作為直腸栓劑或使用”快速（flash)”調製物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x297公釐）
1326215 A7 B7 五、發明說明（10) ---- 也就是使藥劑溶解在口内而不需要使用水用藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之活性組成物可以單獨或結合藥學上可接a 的載劑、媒劑或稀釋劑’在單—或多重劑量下用藥二 適的醫藥制、_及_劑包括純㈣稀釋劑或: 5充劑、無g水溶液及;^同的有機溶劑，經由混合本發明 之活性組成物與藥學上可接受的載劑、媒劑或稀釋劑形 成的醫藥組成物可以在多種劑量形式下方便地用藥，例 如片劑、粉劑、錠劑、漿劑、注射溶液等，這些醫藥組 成物可以視需要含其他成份例如調味劑、黏著劑、賦形 ⑴劑等，據此，對於口服用藥之目的，可以使用含不同的 賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣、不同的分解劑 例如澱粉、藻酸及某些複合矽酸鹽及黏著劑例如聚乙& 基吡咯酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠之片劑，此外，經常 使用潤滑劑例如硬脂酸鎮、硫酸月桂酷納及滑石於片劑 15製造目的，類似形式之固體組成物也可在軟及硬質填入 明膠膠囊劑中作為填充劑使用，用於此目的之較佳物質 包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇，當水性懸浮液或 驰劑需要用於口服用藥時，其中實質的活性成份可以結 合不同的甜化劑或調味劑、染色物質或染料，視需要選 20用乳化劑或懸浮劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二 醇、甘油及其混合物。 對於不經腸道用藥，可以使用本發明之活性组成物 在之麻油或花生油、水性丙二醇、或在無菌水性溶液中 的溶液’此水性溶液必須視需要適當地缓衝化且用足夠 -12- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公爱） 1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11) 的鹽水或葡萄糖先使液體稀釋劑等滲性，這些特定的水 性溶液尤其合適供靜脈内、肌肉内、皮下及腹膜内用 藥，關於此點，使用的無菌水性介質全都可經由從事此 藝者已知的標準技術方便地獲得。 5 通常，本發明之組成物是口服、不經腸道（例如靜 脈内、肌肉内、皮下或脊髓内）、或局部用藥，對於鼻 内用藥或經由吸入用藥，使用合適的椒射劑例如二氯二 氟甲烷、三氯氟曱烷、二氣四氟甲烷、二氧化碳或其他 合適的氣體，從經由病人擠壓或抽出的幫浦喷霧容器或 10 作為從加壓容器或喷霧器之氣溶膠噴霧製劑將一或多種 本發明之化合物以溶液或懸浮液形式輸送，在加壓氣溶 膠之情形下，給藥劑量單元可以經由提供一個閥使輸送 計量的量而決定，加壓容器或噴霧器可含活性化合物之 溶液或懸浮液，用於吸入器或吹入器之膠囊劑及藥筒 15 (例如用明膠製成）可以調製成含本發明化合物與合適的 粉末基質例如乳糖或殿粉之粉末混合物，對於經皮（例 如局部）用藥之目的，製備稀釋無菌、水性或部份水性 的溶液（通常約0.1%至5%濃度），或者是類似於上述不 經腸道的溶液，製備含某些量的活性成份之醫藥組成物 20 之方法是從事此藝者已知或可經由此揭示而了解，製備 醫藥組成物之方法實例，見Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)。 腎病變： -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 、發明說明 A7 B7 月病變是一種慢行疾病计 糖尿病的病人中，不正常地排病或非 白尿排泄率是低於或等於40=蛋白尿，在正常人之蛋 床階段是微蛋白尿、臨床腎切4小時，腎病變之臨 5 (ESRD)。 弩扃受（蛋白尿）及末期腎病 根據人病性腎病變，在美國 10至化〇/ ^ υ/°的第1型糖尿病病人及 川至60。/。的第2型糖尿病病 两 且是太细热 發生糖尿病性腎病變， 疋禾功腎病之隶常見病因 / 10是高血糖所引起不认一無、·里接受糖尿病性腎病變 ^起，不哪疋早獨或結合其他因子例如高血 =對月病之遺傳敏感性，在蛋白尿的第1型糖尿病病 从，適*的抗咼血壓治療已經證明可明顯降低腎及可 月b的％血官致死率並在有受損的腎功能之部份病人中延遲腎小球過濾率下降之速率（Lewis et al.，N. Engl. J. Med· 1993, 329, 1456-1462)，據此，對於糖尿病性腎病 變病人之標準看護是使用主要的血管緊張素轉化酶 (ACE)抑制劑例如瑞米普（ramiprii)嚴密的血糖控制及血 壓正常化。 部份血管肽酶抑制劑經證明比單獨ACE抑制劑有 更大的腎保護效應（Molinaro et al.，Curr· 〇pin. Pharmacol· 2002, 2, 131-141)，例如歐馬巴（omapatrilat) 是其中一種最早研發且最廣泛評估的血管肽酶抑制劑， Chen et al. (Hypertension 2001，38, 187-191)定義用歐馬 巴及ACE抑制劑福斯’法（fosinoprilat)急性治療之腎作 -14- 15 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 攀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1326215 Α7 Β7 五、發明說明（η) 用，其中歐馬巴之促進鈉尿回應高於ACE抑制劑，在 另一個研究中，血管肽酶抑制劑CGS 30440 (Novartis, Switzerland)有更高的腎保護效應優於ACE抑制劑本納 必（benazepril)(Cohen et al·，J. Cardiovasc. Pharmacol. 5 1998, 32, 87-95)。 現經證明式（I)之血管肽酶抑制劑在白蛋白排放率有 優越的腎保護效應，且因此可在糖尿病及非糖尿病的病 人中用於治療及/或預防腎病變，包括糖尿病性腎病 變、血·管球性腎炎、腎小球硬化症、腎病徵候群、高血壓 10性腎硬化、微蛋白尿及末期腎病。 化合物（II-B)之效應是6倍高於ACE抑制劑瑞米普 之觀察值。 實例1 :經由用式（Π-Β)化合物治療之縮小的蛋白尿症 在1〇、17、27及37週大小的雄性ZDF大鼠（ZDF 15 Gmi fa/fa)及異種對照組動物（ZDF Gmi -/+)之尿中測定 蛋白質及肌酐排放，在另一群糖尿病大鼠中長期給予瑞 米普（1毫克/公斤/天，飲水）或式（II—B)化合物（30毫克/ 公斤/天，健食）經1〇至37週在37週後將動物殺死， 並組織解剖檢視腎臟。 20 表1 :在肥、瘦、瑞米普治療及式（II-B)化合物治療的大
鼠之白蛋白與肌酐之屁妯访 白蛋白 白蛋白/肌酐 尿排放 毫克/公斤/小時 毫克/毫莫耳 週 〇 7 17 27 0 7 17 27 -15- 本紙張尺度適用中@ @家標準(CNS)A4 ‘（⑽χ 297 1326215 ΜΒ7 五、發明說明（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1组 肥 平均 0.35 1.78 9.24 14.23 55.27 404.78 975.60 1543.25 S 0.24 1.09 6.70 7.69 41.58 349.65 714.38 819.04 SEM 0.06 0.28 2.02 2.32 10.74 90.28 215.40 246.95 N 15 15 1 1 11 15 15 11 11 2组 瘦 平均 0.121 0.090 0.070 0.079 12.828 9.573 5.754 7.313 S 0.041 0.069 0.033 0.051 4.206 6.010 2.772 4.541 SEM 0.009 0.015 0.008 0.014 0.940 1.344 0.693 1.260 N 20 20 16 13 20 20 16 13 t-測試 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 4組 瑞米普 平均 0.24 1.36 6.26 10.11 37.31 207.35 694.20 1077.88 S 0.12 1.28 4.71 7.20 17.20 198.42 510.20 742.86 SEM 0.03 0.33 1.472 2.17 4.44 51.23 153.83 223.98 N 15 15 11 11 15 15 11 11 t-測試 0.122 0.338 0.242 0.209 0.133 0.067 0.300 0.178 7組 4匕合物 (II-B) 平均 0.27 0.09 0.41 1.39 48.56 14.30 44.63 152.71 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1326215 A 7 B7 五、發明說明（I5 S 0.18 0.04 0.18 1.67 28.69 5.38 16.47 174.93 SEM 0.05 0.01 0.05 0.50 7.41 1.39 4.97 52.74 N 15 15 11 11 15 15 11 11 t-測試 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組織解剖結果： 在附表中，列出經6個月治療後之腎發現結果。 檢視群組疋· C1: 對照組 痩ZDF大鼠 C2: 對照組 肥ZDF大鼠 D1: 瑞米普 肥ZDF大鼠1.0毫克/公斤 D4: 化合物（II-B)肥ZDF大鼠30毫克/公斤 組織解剖發現之註記： 5 - Armanni-Ebstein細胞 在腎管中顯示糖尿病代謝狀 態。 -血管球性腎炎表示由於糖尿病代謝狀態之慢性腎傷 害。 -萎縮：小管在腎中常見的自發變性傷害。 10 -圓柱：小管在腎中常見的自發傷害。 - 擴張：骨盆在腎中常見的自發傷害，視為遺傳發 生的異常。 Armanni-Ebstein細胞不存在於痩ZDF對照組大 鼠，但是存在於每組經處理的肥ZDF大鼠。 15 血管球性腎炎沒有在痩ZDF對照組大鼠中發現，但 是也不存在於用化合物（II-B)處理的動物，對應地，小 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 裝 計 線 I ♦ 1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I6) 管之變性傷害、萎縮及小管圓柱在低發生率下出現於這 些動物。 比較瑞米普之肥ZDF對照組或MDL 100.240處理 的大鼠，血管球性腎炎或相關的變性傷害之發生沒有存在 5 差異性。 這些結果表示用化合物（II-B)治療可以預防”糖尿病 性”血管球性腎炎及相關的變性傷害之發生，在肥ZDF對 照組大鼠中的傷害其嚴重性相當低。 此外，用化合物（Π-Β)治療的動物明顯出現骨盆擴 10 張。 編碼及符號之說明 在動物水平使用之編碼及符號： κο=末端殺死組 表2 :組織解剖發現 器官/組/性別用顯微鏡發現之動物數量 性別 雄性 劑量組 C1 C2 D1 D4 每劑量組之動物數量 12 6 9 9 腎 檢視數量 12 6 9 8 -Armanni-Ebstein 細胞 - 6 7 8 -血管球性腎炎 - 6 6 1 -萎縮：腎小管 - 6 9 2 -圓柱：腎小管 1 6 8 3 -擴張·骨盆 3 2 5 7 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1326215 A7 B7 五、發明說明（17) 器官/組/性別等級之出現總結 屍體檢驗狀態：末端殺死組（KO) 性別 雄性 劑量組 C1 C2 D1 D4 每劑量組之動物數量 12 6 9 9 腎 檢視數量 12 6 9 8 -Armanni-Ebstein 細胞 等級 1 - 2 1 - 等級2 - 3 6 5 等級3 - 1 - 3 總影響數 - 6 7 8 平均嚴重度 - 1.8 1.9 2.4 -血管球性腎炎 等級1 - 1 響 1 • 等級2 垂 3 4 - 等級3 - 2 2 1 總影響數 - 6 6 1 平均嚴重度 - 2.2 2.3 1.0 -萎縮：腎小管 等級1 - 2 4 1 等級2 - 2 4 - 等級3 - 1 1 1 等級4 - 1 - - 總影響數 - 6 9 2 平均嚴重度 - 2.2 1.7 2.0 -圓柱：腎小管 等級1 1 1 1 2 等級2 - 4 7 1 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 A7 _ B7 、發明說明（ 等級3 總影響數 平均嚴重唐 1 1.0 1 6 2.0 8 1.9 3 1.3 -擴張：骨盆 等級1 3 - 1 1 等級2 - 1 2 5 等級3 - 1 2 1 總影響數 3 2 5 7 平均嚴重唐 2.0 3.5 3.2 3.0 表3 :在Zucker Diabetic Fatty (ZDF)大鼠、在動物年齡 6個月開始用瑞米普處理及用式（IIB)化合物處理的大鼠 之白蛋白及肌酐之尿排放，ZDF大鼠是第II型糖尿病 模式。 白蛋白/肌酐 毫克/毫莫耳 基底 治療6週 治療12週 安慰劑 ZDF大鼠 平均 1330.99 1068.25 1193.47 S 797.55 778.81 633.10 SEM 230.23 224.82 182.76 N 12 12 12 化合物（IIB) ZDF大鼠 平均 1330.99 135.08 100.86 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公;Ϊ) 1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) S 797.55 40.28 59.27 SEM 230.23 11.63 17.11 N 12 12 12 瑞米普 ZDF大鼠 平均 1330.99 1249.59 841.69 S 797.55 1036.03 1124.24 SEM 230.23 299.07 324.54 N 12 12 12 實例2 : 在Goto-Kakizaki (GK)大鼠中測定白蛋白及肌酐·之 尿排放，GK大鼠是第II型糖尿病模式，一組未經處 理，一組用ACE/式（II-B)之NEP抑制劑處理且一組用 5 ACE抑制劑瑞米普處理。
表4 :在GK大鼠、在動物年齡6個月開始用瑞米普處 理及用式（IIB)化合物處理的大鼠之白蛋白及肌酐之尿排 放。 白蛋白/肌針 毫克/毫莫耳 基底 治療6週 治療12週 安慰劑 GK大鼠 平均 103.95 329.37 1183.19 S 71.42 230.17 637.71 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1326215 五、發明說明（2〇 ) SEM 20.62 66.44 184.09 N 12 12 12 化合物（IIB) GK大鼠 平均 103.95 17.70 24.28 S 71.42 6.01 14.41 SEM 20.62 1.74 4.16 N 12 12 12 瑞米普 GK大鼠 平均 103.95 161.71 244.89 S 71.42 112.42 146.00 SEM 20.62 32.5 44.0 N 12 12 11 實例3 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在Wistar大鼠中測冬白蛋白及肌酐之尿排放，GK 大鼠是第II型糖尿病模式，一組未經處理，一組用 ACE/式（II-B)之NEP抑制劑處理且一組用ACE抑制劑 5 瑞米普處理，Wistar大鼠是無糖尿病且在成年過程中發 生蛋白尿及結構性腎傷害，Wistar大鼠因此是非糖尿病 性腎病變之模式。 圖1顯示在安慰劑處理的Wistar大鼠中，與年齡相 關的非糖尿病性腎病變（安慰劑大鼠之腎顯示中度小管_ 1〇間質性傷害（小管中蛋白質圓柱物、發炎性細胞過濾、 -22-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1326215 Μ Β7 五、發明說明（21) 嗜鹼性小管））。 表5 :在Wistar大鼠、在動物年齡6個月開始用瑞米普 處理及用式（IIB)化合物處理的大鼠之白蛋白及肌酐之尿 排放。
白蛋白/肌酐 毫克/毫莫耳 基底 治療6週 治療12週 安慰劑 Wistar大鼠 平均 130.45 149.82 290.10 S 285.53 231.12 265.69 SEM 90.29 64.10 73.69 N 10 13 13 化合物（IIB) Wistar大鼠 平均 130.45 18.07 21.21 S 285.53 17.64 29.49 SEM 90.29 4.89 8.18 N 10 13 13 瑞米普 Wistar大鼠 平均 130.45 184.27 188.40 S 285.53 171.87 146.47 SEM 90.29 49.62 42.28 -23- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1326215 _B7 五、發明說明（22 ) N 10 12 12 在非糖尿病之模式中，經由蛋白尿程度之測定，式 (Π-Β)化合物顯示明顯高於瑞米普之腎保護效應。 與年齡相關的疾病 用醛糖培養蛋白質或脂肪導致蛋白質上的胺基之非 5 酶糠化及氧化而形成Amadoru加成物，長時間後，此 加成物進行額外的重組、脫水並與其他蛋白質交聯而形 成稱為末期糖基化最終產物（AGEs)之複合物，AGEs之 形成也可描述為Maullard反應，促進ages形成之因子 包括延遲蛋白質轉化（例如在澱粉樣變性病）、累積具有 10高賴胺酸含量之巨分子及高血糖程度（例如在糖尿 病）(Hori et al·，J. Biol. Chem. 270:25752-761，（1995))， AGEs牽涉多種疾病包括與糖展病相關及正常老化的併 發症。 AGEs顯示專一且飽和地結合至微血管之内皮細 15胞、單核細胞及巨嗜細胞、平滑肌細胞、腸細胞及神經 元之細胞表面党體，末期糖基化最終產物之受體（RAGE) 是細胞表面分子免疫球蛋白總科之一員。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在老化的組織（Schleicher et al.，J. Clin. Invest 1997 99,457-468)、糖尿病性視網膜、血管系及腎（Schmidtet 20 al·，Nature Med. 1995, 1002-1004)中發現 RAGE 之量增 加，RAGE在不同組織及器官之活化作用導致多種病理 生理結果，RAGE牽涉多種情形包括：急性與慢性發炎 (Hofmann et al·，Cell 1999, 97, 889-901)、經由累積 -24- 1326215 A7 B7 五、發明說明（23 ) AGEs在腎及其他組織而發展糖尿病末期併發症例如增 加血官穿透性、腎病變、動脈粥樣硬化症及視網膜病變 (Singh et al·，Diabetologia 2001，44, 129-146)以及阿爾兹 海默氏症（Yan et al·，Nature 1996, 382, 685-691)、勃起 5 障礙'腫瘤侵入及轉移（Taguchi et al.，Nature 2000, 405, 354-357)。 從HOPE研究之結果，已知ACE抑制劑瑞米普可 以在有冠狀動脈疾病之高峰顯病人中影響末期糖基化最 終產物在 jk 清中的量（B. Kihovd, E.M· Hjerkinn，I. 10 Seljeflot，T.J_ Berg, Α·Α· Reikvam)。 現經發現式（I)化合物明顯地降低AGEs在腎及心臟 之累積，因此，式（I)化合物可用於預防及/或治療與末 期糖基化最終產物相關的代謝疾病，特別是糖尿病併發 症例如糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性 15 視網膜病變、心肌梗塞、白内障及糖尿病性心肌病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 腎AGE值式經由點痕（dot blot)分析（Stracke et al.， Exp. Clin. Endocrinol. Diabets 2002，109, 330-336)及逆 相高效能液相層析法或RP-HPLC (Drusch et al., Food Chem. 1999, 65, 547-553)測定。 20 明顯地，用式（Π-Β)化合物治療糖尿病的大鼠可正
常化腎AGE(CML)值，用M100.240治療可降低CML 值。 實例4 :點痕分析
用於點痕分析之腎樣本是得自17週大的雄性ZDF -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1326215 Λ7 B7 五、發明說明（Μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 大鼠、對照組大鼠及用30毫克/公斤/天式（II-B)化合物 及35毫克/公斤/天MDL 100.240處理7週之ZDF大 鼠，各組殺死3隻動物，取出腎並立即冷凍在液態氮 内，使用冷凝研磨機（Freezer 6750, C3 Analysetechnik 5 GmbH)在液態氮中進行腎之研磨，將10克腎樣本溶解 在1毫升碟酸鹽緩衝化的鹽水(PBS含0.5克/升Tween 20、0.5毫莫耳濃度PMSF，1微克/毫升），將溶液用超 音波細胞分解器（45%功率，Bandolin Sonoplus HD 2070) 處理兩次經5秒，在4000 rpm離心20分鐘，病將上清 10 液用於點痕分析，將硝基纖維素膜放入點痕裝置並用 100微升TBS/槽清洗兩次，各樣本10微克蛋白質（樣本 之蛋白質濃度是用DC Protein Assay, Bio Rad測定）稀釋 在100微升TBS並裝填至確基纖維素膜(Amersham)， 將膜在TBST(20毫莫耳濃度Tds、137毫莫耳濃度 15 NaCl、0.05〇/〇 v/v Tween 20)與 5%脫脂無水奶粉在 4〇C 培 養過夜並在室溫使用下列抗體濃度培養1小時：抗-CML 011 (Biologo) 0.25 微克/毫升、抗-CEL (Biologo) 0.25微克/毫升及抗-平多西丁 012 (pentosidine 012) (Biologo) 0.25微克/毫升，在含5%脫脂無水奶粉之 20 TBST充分清洗後，在室溫將膜暴露在鹼性過氧化酶標 示的抗小鼠IgG抗體（Dianova)經1小時，將膜再度清洗 並根據製造商的說明暴露在增強化學螢光偵測系統 (Amersham),用 Flour-Imager 595 (Molecular Dynamics) 測定相對螢光並使用Image-Quant軟體定量，結果以相 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25) 對螢光（rf)乘以105表示。 表6 : AGE-副型CML在17週大的ZDF大鼠、對照組 大鼠及用式（II-B)化合物或MDL 100.240處理的ZDF大 鼠之腎中值 17週大的大鼠腎 抗-CML 011 η 平均 rf*105 SEM rf* 105 t-測試 顯著性 痩對照組 3 32.20 1.22 ZDF大鼠 3 45.14 3.23 0.0199 本 ZDF化合物（II-B) 3 32.62 0.34 0.0182 * ZDF MDL 100.024 3 38.67 1.38 0.1389 5 表7 : AGE-副型CEL在17週大的ZDF大鼠、對照組 大鼠及用式（II-B)化合物或MDL 100.240處理的ZDF大 鼠之腎中值 17週大的大鼠腎抗-CEL η 平均 rf*105 SEM rf*105 痩對照組 3 54.49 2.55 ZDF大鼠 3 61.30 1.12 ZDF 4匕合物（II-B) 3 50.24 0.46 ZDF MDL 100.024 3 52.60 1.16
表8 : AGE-副型平多西丁在17週大的ZDF大鼠、對照 組大鼠及用式（II-B)化合物或MDL 100.240處理的ZDF 10 大鼠之腎中值 17週大的大鼠腎抗-平多西 η 平均 SEM 丁 rf*105 rf*105 -27- 本紙張尺度適用辛國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) 痩對照組 3 52.78 1.65 ZDF大鼠 3 56.01 1.24 ZDF化合物（II-B) 3 44.99 1.61 ZDF MDL 100.024 3 40.70 2.75 與對照組比較，AGE-副型CML之值在ZDF大鼠的 腎中明顯較高（Ρ<〇·〇5)，對於AGE-副型CEL及平多西 丁，在ZDF及對照組大鼠之間沒有顯現明顯的差異， 與未經處理的ZDF大鼠比較，用式（II-B)化合物處理的 5 ZDF大鼠對於AGE-副型CML、CEL及平多西丁顯現明 顯較低的AGE值（Ρ<0·05)。 實例5 :逆相高效能液相層析法（RP-HPLC) 用於RP-HPLC分析之腎及心臟樣本是得自17週大 的雄性ZDF大鼠、對照組大鼠及用30毫克/公斤/天式 10 (ΙΙ-Β)化合物及35毫克/公斤/天MDL 100.240處理7週 之ZDF大鼠，各組分析2隻動物，使用冷凝研磨機 (Freezer 6750, C3 Analysetechnik GmbH)在液態氮中進行 腎及心臟之研磨，在ll〇°C用6莫耳濃度氫氣酸(HC1)進 行器官樣本水解經12小時，根據Drusch et al·，Food 15 Chem. 1999, 65, 547-553 之說明，用鄰-酞二醛（OPA)將 樣本衍生化並進行RP-HPLC。 表9 : AGE·副型CML在17週大的ZDF大鼠、對照組 大鼠及用式（II-B)化合物或MDL 100.240處理的ZDF大 鼠之腎中值
RP-HPLC N 平均CML SEM -28- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1326215 A7 B7 五、發明說明（27 ) 17週大的大鼠腎 [動物] 濃度[%] [%] ZDF安慰劑 2 100 0.27 痩對照組 2 84 1.19 化合物（II-B) 2 55 3.83 MDL 100.024 2 60 10.15 表10 : AGE-副型CML在37週大的ZDF大鼠、對照組 大鼠及用式（II-B)化合物或MDL 100.240處理的ZDF大 鼠之腎中值，Ρ，0·05之值視為明顯（*P<0.05; **P<0.01) RP-HPLC N 平均CML SEM t-測試 符 37週大的大鼠腎 [動物] 濃度[%] [%] 號 ZDF安慰劑 2 100 2.00 0.010 氺 痩對照組 2 79 0.17 ZDF化合物（II-B) 2 58 4.46 0.014 * ZDF MDL 100.024 2 93 4.77 0.298 表11 : AGE-副型CML在17週大的ZDF大鼠、對照組 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 大鼠及用式（II-B)化合物或MDL 100.240處理的ZDF大 鼠之心臟中值，P，0.05之值視為明顯（*P<0.05; **P<0.01) RP-HPLC N 平均CML SEM t-測試 符 17週大的大鼠心 臟 [動物] 濃度[%] [%] 號 ZDF安慰劑 2 100 3.74 0.015 氺 痩對照組 2 32 7.28 ZDF化合物（II-B) 2 26 10.95 0.025 氺 -29-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1326215 A7 B7 五、發明說明（28 ) ZDF MDL 100.024 2 66 3.29 0.022 * 與對照組比較，ZDF大鼠在17及37週大鼠之腎及 17週大鼠的心臟顯現明顯較高的CML濃度（P<0.05)， 用式（II-B)化合物處理降低ZDF大鼠在17及37週大鼠 之腎及17週大鼠的心臟之CML濃度，MDL 100.024也 5降低17週大鼠的腎及心臟之CML濃度，但不是在37 週ZDF大鼠之腎。 胰島素抵抗 式⑴化合物也顯現胰島素敏化活性，式⑴化合物對 10於腎病變之預防作用也表示胰島素敏化劑可預期能預 防'反轉、安定或延遲微蛋白尿發展成蛋白尿，此係因 為微蛋白尿視為未來腎病變之預測，尤其是在有糖尿病 前胰島素抵抗徵候群或稱為徵候群X的臨床證明之病 人。 15 ACE或血管肽酶抑制劑用於治療胰島素抵抗之用途 迄今未經檢視。 現經發現式（I)化合物明顯降低血糖濃度及1^八|(：值 且因而降低胰島素抵抗，HbAlc*用於長期葡萄糖值之 測量，糖基化HbA|C是一種早期AGE，髓為的Amadori 20 產物。 式（II-B)化合物對HbAu及血糖值之效應類似於 M100.240，且兩種化合物都顯示比ACE抑制劑瑞米普 更低的值。 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4 .訂. •線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1326215 A7 B7 五、發明說明（29 ) 實例6 :在ZDF大鼠中的血糖及HbAlc分析 在十及七週大的雄性Zucker糖尿病脂肪多的大鼠 (Genetic Model Inc.)、對照組大鼠（Genetic Model Inc.)及 用30毫克/公斤/天式（Π-Β)化合物、35毫克/公斤/天 5 MDL 100.240及1毫克/公斤/天瑞米普處理7週之ZDF 大鼠測量血糖及Hb A! c。 使用標準取樣管從ZDF大鼠得到用於葡萄糖測試 之血液樣本，在收集之30分鐘内，經由離心將樣本從 細胞分離，使用自動臨床化學分析器Boehringer 10 Mannheim/Hitachi 912,用從 Roche Diagnostics GmbH (Gluco-quant，Roche Diagnostics GmbH)之酶試管内測試 法進行血清中血糖之測定。 使用抛棄式毛細管得到用於HbAlc測定之血液樣 本，使用濁度抑制免疫測試法（Tina-quant, Roche 15 Diagnostics GmbH)從均勻的全血樣本中得到HbAlc值並 在自動 床化學分析器（Boehringer Mannheim/Hitachi 912)之第二個通道測定血紅素濃度，從HbAle對全部血 紅素計算HbAle濃度百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表12 :在1〇及17週大的ZDF大鼠、對照組大鼠及用 20化合物（Π·Β)、MDL 100.240及瑞米普處理的ZDF大鼠 之血糖濃度 血糖 ZDF大鼠 對照組 ZDF ZDF ZDF 化合物 瑞米普 MDL (II-B) 100.240 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公爱） 1326215 A7 B7 五、發明說明（3〇) 年齡[週] 10 17 10 17 10 17 10 17 10 17 平均[mM] 1 1.92 29.68 7.32 8.04 10.67 21.09 11.74 -Ί η Ί Ί 1 Λ *2 ^7 19.74 ι . Ο J 1 υ. ^ / SEM [mM] 1.74 1.32 0.15 0.34 1.49 2.78 1.48 1 7 ^ 1 Λ Λ Ο 1 Λ . 1 ν N [動物] 15 15 20 20 15 15 15 15 15 15 — ------—-1—II- I 1：> I 15 I 15 | 15 I 15 表π :在1〇及π週大的ZDF大鼠對照組大鼠及用 化合物（II-B)、MDL 10〇.24〇及瑞米普處理的ZDF大鼠 與ZDF大鼠比較，對照組動物之血糖濃度及HbAic 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HbAlc ZDF大鼠 對照組 ZDF ZDF ZDF 化合物 瑞米普 MDL (Π-Β) 100.240 年齡[週] 10 17 10 17 10 17 10 17 10 17 平均[mM] 6.14 9.96 4.49 4.62 5.69 8.24 5.66 9.48 5.60 7.19 SEM [mM] 0.22 0.42 0.02 0.02 0.16 0.71 0.14 0.52 0.15 0.46 N [動物] 15 15 20 20 14 15 15 15 15 15 5 值明顯較低(Ρ<〇·〇1),與未經處理的ZDF大鼠比較，用 MDL 100.024或式（II-B)化合物處理的17週雄性ZDF大 鼠也顯示明顯較低的血糖濃度及HbAlc值，與未經處理 的ZDF大鼠比較，在瑞米普處理的17週ZDF大鼠沒有 明顯差異之血糖濃度或HbAlc值。 10 内皮功能障礙及動脈粥樣硬化性斑 在致動脈粥樣硬化的兔子模式（White New Zealand 兔子餵食0.25%膽固醇加上3%椰子油）中顯示，即使短 •32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1326215 A7 B7 五、發明說明（31) 期用致動脈粥樣硬化的飲食經6週已經導致持續的内皮 功能障礙，雖然隨後動物接受3個月之正常飲食，在所 有已知的實驗中，在全部時間固定用致動脈粥樣硬化的 飲食餵食動物，且有非生理的極高膽固醇值不能與人類 5 情形相比。 第一次研究且顯示在直接比較ACE抑制劑瑞米 普，用ACE/式（II-B)化合物之NEP抑制劑治療，可以 在血管中同時預防及逆轉内皮功能障礙以及致動脈粥樣 硬化的變化，兔子在分離的主動脈環之内皮依賴性鬆弛 10 以及從内皮細胞之一氧化氮與過氧化物之釋放作為内皮 功能障礙之測量β 實例7:在餵食致動脈粥樣硬化的飲食之兔子中，用 ACE/式（ΙΙ-Β)化合物之ΝΕΡ抑制劑長期治療内皮功能障 礙及動脈粥樣硬化性斑 15 組： 標準組：18週正常飲食 致動脈粥樣硬化組：18週致動脈粥樣硬化的飲食（3%椰 子油+0.25%膽固醇） 變化飲食組：6週致動脈粥樣硬化的飲食+ 12週正常飲 20 食 變化飲食十瑞米普組：6週致動脈粥樣硬化的飲食+ 12週 正常飲食+瑞米普 變化飲食+化合物（ΙΙ-Β)組：6週致動脈粥樣硬化的飲食 + 12週正常飲食+化合物（ΙΙ-Β) -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1326215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32) 表14 :用苯腎上腺素（1(Τ7莫耳/升）刺激後，經由4個增 加濃度（1〇_8莫耳/升、1CT7莫耳/升、1(Τό莫耳/升及10」 莫耳/升）的乙醯基膽鹼（ACh)之主動脈環鬆弛（數據是 % ;平均值土SEM) ACh 組 1CT8莫耳/升 1〇_7莫耳/升 1(Τ6莫耳/升 1〇_5莫耳/升 正常飲食 11.65±1.55 52.68±3.06 75.64±2.83 83.81+3.3 致動脈粥樣 2.18±1.23 7.07±2.76 11.82±3.88 12.49±4.1 硬化飲食 *#*t *#'| *#'t 變化飲食 10.76±2.29 43_33±3.57 63.48±2.89 69.41±2.82 卞 t#. t#. 變化+瑞米 13.08±2.22 51.86±4.43 77.34±3.7 83.73±4.03 普 變化+化合 19.9+3.48 59.62±6.43 76·4±6·38 80.89±6.82 物（Π-Β) 5 *:P<0.05相對於變化飲食 #:Ρ<0·05相對於正常飲食 \Ρ<0.05相對於變化飲食+瑞米普 t:P<0.05相對於變化飲食+化合物（ΙΙ-Β) 表15 : NO-及過氧化物（02·)數據（毫微莫耳/升；平均值 10 土SEM) ACh 組 NO (毫微莫耳濃度） 〇,（毫微莫耳濃度） 正常飲食 306·71±36.16* 29.41±5.89 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
Claims (1)
- 丄⑽21 货年月修(更)正本 六、申請專利範圍 sr 種式（π)化合物之用途，10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中 Ri是氫或酿基； R2是氫； X是-(CH2)n ’其中η是1之整數； Β1及Βζ彼此獨立地是氫； 其用於製備在糖尿病的病人中用於治療及/或預防腎病變 或在非糖尿病的病人中用於治療及/或預防腎病變、或用 於治療及/或預防胰島素抵抗或糖尿病腎病變、糖尿病視 網臈病變、心肌梗塞、白内障及糖尿病心肌病之藥物。 2.根據申請專利範圍第1項之用途，其中式（II)化合物 之特徵是式（ΙΙ-Α)化合物： -36 - 張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（2!0χ297公爱） 專利申請案第921丨7352號 ROC Patent Application. No. 921 17352 正後無釗線之申請專利範圍中文本-附件（ Amended Claims in Chinese - Enel. II (民國98年10月23日 送呈） (Submitted on October 23, 2009)申請專利範团9226丨·接 1326215 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍(ll-A) 其中Ri是乙酿基或氫。 3.根據申請專利範圍第1項之用途，其中式（II)化合物 之特徵是式（II-B)化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.根據申請專利範圍第1項之用途，其中式(II)化合物之 特徵是式（ιι-c)化合物 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1326215經濟.部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 132621510
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