TWI313175B - Dry syrup preparation of procaterol - Google Patents

Description

1313175 玫、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明係關於一種普魯卡地魯之齡抵胳… 〜钇糖漿製劑。 [先前技術] 普魯卡地魯（Procaterol化學名：f、 1 )'赤合-8-羥基-5-[l- 羥基_2_(異丙基胺基）丁基]二羥基喹_) $ w )具有支氣管擴張活 性（參照JP-A-60-l2〇864)且已廣泛地用 ^用於治療呼吸道疾病 例如支氣管炎、支氣管性氣喘等。 普魯卡地魯已用於各種配方中例如錠劑、粉末、粒劑、 膠囊’但其仍需要-種可投予孩童之糖讓或乾嫩方。 在較方便投予之觀點上’該糖漿或乾糖發製劑不僅適用於 孩童亦適用於老年人。由於該乾糖激製劑在稱重及包裝上 較為容易且其攜帶方便，故以乾糖漿製劑較佳。 由上述觀點可知’需要發展出—種普魯卡地魯之乾糠 槳製劑。本發明人經深入研究後發現—種新的普魯卡地魯 之乾糖毁製劑。於研究期間，本發明人注意到普魯卡地魯籲省 之乾糖麵例用習知之載劑及賦形劑的習知配方予以 製備’但具有下述問題。 、為了得到乾糖聚，通常需要以水稀釋。it常係以自來 水進订稀釋’该自來水中通常含有游離之餘氣，由於該游 離之餘氣’使用自來水稀釋時該活性成分普魯卡地魯或其 1立刻k到刀角午。因此，於投予前將普魯卡地魯或其鹽之 乾糖漿藉由自來水稀釋製成糖锻時，該活性成分普魯卡地 曰或” I大。P刀已經分解，故該製劑已無效用。 5 31509? 1313175 因此，需要發展一種新型普魯卡地魯之乾糖焚製劑， 二了以自來水稀釋而無自來水將該活性普魯卡地 分解之問題。 [發明内容] 於上述情形下，本發明人進一步深 新的普魯卡地魯或JL豳之乾艫⑽ 研九U見-種 會出現活性普魯卡地魯或t 夂稀釋亦不

人發現普魯卡地魯或其鹽遭分解 :果本舍明 酸而獲得解決，因為抗壞血酸可抑 ' :由加入抗壞血 地魯或其鹽之非所 ^水造成普魯卡 由加入抗壞血酸所製備的並备+ & &月人進一步發現藉 有貯存穩定性的問題，由於^ 〃现之乾糖漿仍具 間射存下分解，故仍有活性並 U於長吋 解之問題。 s a W或其鹽遭自來水分 ·· 然而經本發明人進—步研究後發現 J或其鹽及抗壞血酸之乾糖渡製劑中進：牛匕，魯卡地 ㈣醆時，可顯著地改進抗壞血酸之貯存;特定量之 “亥乾糖漿製劑於長時間貯 ：疋性，因此， 製劑，故可以自來水稀釋得到疋地維持該乾糖衆 止、、壬以· 梓仔到穩定的糖漿製劑，士曰 活性普魯卡地魯或其鹽 大夏地防 本發明。 之非所4分解作用，因而完成 本發明包含下列具體實例。 〜—種_製劑，包括至少1選自普魚卡 —之活性成分、抗壞血酸、以及棒樣酸，二：：或 /、宁以遠製劑 315097 1313175 之總重計，檸檬酸之含量為約0.001至約0.03重量％。 2. 根據上述第1項之普魯卡地魯或其鹽之乾糖漿製 劑，其中以該製劑之總重計，檸檬酸之含量為約〇·〇〇 1至 約0.0 1重量％。 3. 根據上述第2項之普魯卡地魯或其鹽之乾糖漿製 劑，其中以該製劑之總重計，檸檬酸之含量為約0.002至 約0.005重量％ 。 4. 根據上述第1至3項之普魯卡地魯或其鹽之乾糖漿 製劑，其中以該製劑之總重計，該抗壞血酸之含量為約〇. 〇 3 至約1 0重量％。 5. —種於含有以普魯卡地魯或其鹽為活性成分之普魯 卡地魯之乾糖漿製劑中防止自來水分解普魯卡地魯之方 法，該方法包括於製劑中加入抗壞血酸及檸檬酸。 6. 根據上述第5項之方法，其中以該製劑之總重計， 該抗壞血酸之含量為約〇. 〇 3至約1 0重量％以及檸檬酸之 含量為約0.001至約0.03重量％。 [實施方式] 本發明之普魯卡地魯乾糖漿製劑包含至少一種選自普 魯卡地魯或其鹽之化合物為活性成分。 普魯卡地魯之鹽類包含習知之醫藥可接受酸加成鹽 類，例如，無機酸鹽類如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或氫溴 酸鹽，或者有機酸鹽類如草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯 二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或乳酸鹽。普魯卡地魯之較 佳的鹽類係鹽酸鹽，亦即，普魯卡地魯鹽酸鹽。此等普魯 315097 1313175 卡地魯或其鹽亦可為水合物，例如，普魯+ 白下地魯鹽酸鹽半 水合物。 普魯卡地魯或其鹽可以任意量含於該乾糖裝製劑中， 但以該製劑之總重計，其一般含量為約0 〇〇1至約〇 1重 量％，較佳為約0.002至約〇.〇5重量％，争士法 尺加為約0.005 至約0.01重量％。 欲加入該製劑中之抗壞血酸包含，例如， 机银血酸、

，異抗壞血酸（亦即el.ythGrbieaeid)等。其中以抗壞血酸較 佳。 抗壞血酸可以任意量含於該乾糖漿製劑中，但以該製 劑之總重計’其一般含量為約0 03至約10重量。/。，較佳"· 為約〇_〇5至約5重量％，更加為約〇」至約2重量％。 本發明之乾糖漿製劑應加入擰檬酸。本發明製劑中所 含之普魯卡地魯或其鹽係不穩定的且容易與水作用而水 解，但當加入抗壞血酸時，可防止或抑制普魯卡地魯或其 鹽之分解作。另―方面’該抗壞血酸之料穩定性亦賴 產，因此，該加入抗壞血酸之製劑經長時間保存後，抗塌 血§欠s刀解而纟交成另一化合物。結果，該抗壞血酸之普魯 •卡地魯或其鹽的穩定效果降低。為了改進此等缺點於: 製劑中進-步加入檸檬酸，藉由加入檸檬酸顯著地改進了 抗壞血酸之穩定性’而得到所欲具有優異貯存穩定性之普 魯卡地魯乾糖漿製劑。然而’應注意，加入過量的檸檬酸 會造成普魯卡地魯傾向於分解而變成其蘇型異構物。因 此，該檸檬酸於製劑中之—般含量以該製劑之總重計，其 8 315097 1313175 為約0·001至約0.03重量％ ’較佳為約〇 001至約〇 〇1重 量％，更加為約0.002至約0.005重量％。 本發明之製劑除上述成分外可進一步含有賦形劑，例 如醣類 '糖醇。該賦形劑之量為自該製劑總量中減去活性 化合物、抗壞血酸及檸檬酸之總量後所剩餘之量。 醣類包含任何已知之醣類，例如葡萄糖、果糖、蔗糖 等。糖醇包含任何已知之糖醇，例如甘露糖醇、山梨醇、 木糖醇、赤藻糖醇等。較佳之醣類為蔗糖，以及較佳之糠 醇為甘露糖醇。 此等賦形劑可單獨使用或以其二或多種之混合物 使用。 八 本發明之製劑可視需要含有其他添加劑例如ρΗ調整 月J ’瓜胆化劑（fluidizing agent)。該ρΗ調整劑包含任何 ::試劑，例如’琥㈣、草酸、蘋果酸等。該流體化s …何已知之試劑’例如，輕質石夕酸針(lightsmcic anhydride)等 〇 ^τ-, > 劑。 加入此寺添加劑以取代部分上述之賦形 本考之^糠漿製劑可藉由以任何順序^人上.f $ 而製備。本發明$制只圩此合上述成： 水中（例如純水）气1 # ,—亏丨Λ 欣刀/合解或分散) J 4其他〉谷劑中，且以習知乾 然乾燥或以熱空_ ρ ^垛方法（例如 4乳乾垛）乾燥而製備。 使用時，汰 S明之乾糖漿一般係以水 釋1至1 〇〇倍， V川如自木水;)矛 知L為2至20倍之稀釋液。 本發明之普*上， i卡地魯乾糖漿製劑可穩定地保存’而 315097 1313175 活性普魯卡地魯或其鹽之分解作用，甚至以 亦無分解作用，且可保留90重量％或以上， $ %或以上之普魯卡地魯或其鹽。 自來水稀釋時 幸父佳為9 5重 …本發明之普魯卡地魯乾糠渡製劑係藉由下列實施例力1 以說明’但並非以該等實施例限制本發明。 、

复例1與2以月j考例1 將下列表1中之成分以所示之量 與2以及參考例1之乾糖漿製劑。 表1 混合俾得到實施例 ·· 成分 參考例1 普魯卡地魯鹽 酸鹽（mg) 0.05 —---丨丨， λ% Ίγ·\ 1 *〇Τ〇5~~ 實施例2 0.05 經純化之庶糖 (mg) 993.95 ^9^93 993.75 5.00 抗壞血酸（mg) Γ 5.00 ~~~~ 檸檬酸（m g) 輕質矽酸酐（mg) 總量（mg) 0.00 —1.00 — _0.02 '~~~r~~— 1.00 ------ 0.20 1.00 1 000.00 !000.00 1000.00 y .祓例 將上述實施例丨盘2以；5炎水/ ，、以及参考例1所獲得之各乾糖漿 製劑存放於5〇°C下三個月，鈥後 …设測疋製劑中抗壞血酸之含 量。製備後立即以抗壞血酸之合旦 敗（3里為基準（】00%)，製劑中 抗壞血酸之殘留比率（％)係依下 乃才王式計异· ]〇 315097 1313175 > > 存放3個月後之製劑中 抗壞血酸之殘留比率(％)=抗壞血酸之含量 χ 1〇〇 減-V 入 Θ 酸之含量 結果顯示於表2 表2

免j例1 63.1 實施例1 ~87.2 —施例 2 97.1 如表2清^^― ’與不T檸檬酸 相比’藉由加入檸檬酸（實施例1#2)可提昇抗壞血酸之殘 留比率（％)。亦清楚地顯示隨著檸檬酸量之增加，可高度提1 昇抗壞血酸之殘留比率（％)。 實驗例2 將上述實施例！與2以及參考例1所獲得之各乾糖激 製劑存放於50。(：下三個月，然後測定製劑中普魯卡地魯鹽 酸鹽之含量。製備後立即以普魯卡地魯鹽酸鹽之含量為基 準（1 00%)，製劑中普魯卡地魯鹽酸鹽之殘留比率（％)係依下鲁參 列方程式計算： 普魯卡地魯鹽酸鹽之殘留比率(％)= 存放3個月之後之製劑中 普魯卡地魯鹽酸鹽y斧 i#後i製劑-中 魯鹽酸鹽之含量 χ 100 結杲顯示於表3。 此外’亦測定存放3個月後，製劑中普魯卡地魯鹽酸 鹽之分解及改變成其異構物與醛化合物之比率。結果亦顯 ]1 315097 1313175

如表3 /月邊地择員不，藉由添加棒樣酸，可抑制於高严 貯存下該普魯卡地魯鹽酸鹽分解成為㈣合物，但當样二 酸之添加量高於0,G2重量％ (例如實施例2)，該普魯卡地 魯鹽酸鹽分解成為蘇型異構物之比率增力”另一方面，如 貫施例1所示，製劑中之檸檬酸量係0.02重量％或更少， 該乾糖衆製劑顯示出較高的普魯卡地魯鹽酸鹽殘留比率以 及車又少的分解成為蘇型異構物與醛化合物之作.用。 t考製備例1 將普魯卡地魯鹽酸鹽（0.05mg)與經純化之蔗糖 鲁鲁（500.00mg)及D-甘露糖醇（499 95111§)混合得到一乾糖漿製 劑。 備例2 、 將普魯卡地魯鹽酸鹽（〇.〇5mg)與抗壞血酸（〇.l〇mg)、 經純化之蔗糖（5〇0.〇〇mg)及D-甘露糖醇（499.85mg)混合得 到一乾糖漿製劑。 ϋΐ# 例 3 將普魯卡地魯鹽酸鹽（0.05mg)與抗壞血酸（0_30mg)、 紅純化之蔗糖（5 0 0. 〇 〇 m g)及d -甘露糖醇（4 9 9.6 5 m g)混合得 12 3]5097 1313175 到一乾糖漿製劑。 參考製備例4至6 除了將抗壞血酸之量分別改變為l.〇〇mg、3.0〇nig與 5 .OOmg，以及亦將d-甘露糖醇之量改變為減去其相對應之 抗壞血酸的增加量所得之量，依參考製備例3所述之方法 得到各種乾糖漿製劑。 參考製備例1至6之製劑摘述於表4。 表4 參考製備例 1 2 3 4 5 6 普魯卡地魯鹽 酸鹽（mg) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 經純化之蔗糖 (mg) 500.00 500.00 500.00 500.00 500.00 500.00 D-甘絡糖醇（mg) 499.95 499.85 499.65 498.95 496.95 494 95 抗.壞血酸（m g) 0.00 0.10 0.30 1.00 ' 3.00 5 〇〇 總量（mg) 1000.00 1000.00 1000.00 1000.00 1000.00 1000.00

實驗例3 將上述參考製備例1 自來水（1 Om])稀釋俾製備 製劑中普魯卡地魯鹽酸鹽 卡地魯鹽酸鹽之殘留比率 表5 至6所製得之各個乾糖聚製劑以籲· _劑。稀釋後，測定該糖浆 之含量並計算該糖漿製劑中普魯 (%)。結果顯示於表5。

3J5097 ]3 1313175 如表5清楚地顯- ▲ 血酸，當其溶解於自V" ’麥考製備例1之製劑中不含抗壞 表5亦清楚地顯亍？ ’普魯卡地魯鹽酸鹽完全被分解。 +並，隨著抗壞血酸含量的增加，糖漿製劑 T曰魯卡地魯鹽醆雎 壞血酸的含量愈二殘留比率(%)亦隨之提高。亦即，抗 ν ijU 愈多由自來水造成的普魯卡地魯鹽酸 鹽之分解作用被抑制。 θ _飞 因此，本發明每

後可維持高殘留比^ = L之製劑甚至在机存放3個月 鹽分解成蘇型I構&酸與少量的普魯卡地魯鹽酸 ίΎ ψ u z、冓物，故本發明之製劑係特佳之製劑。 (工菜上之應用）

本發明之並&上，，A 活性並，#本L 3 魯之乾糖漿製劑係穩定的製劑且該 水稀釋介^ I或其鹽在保存時不會分解’甚至可以自來 酸之乾糖Ή ’藉由於包括普魯卡地魯或其鹽以及抗壞血 义之乾梅㈣劑中加人檸檬酸，改進 因此當長眸鬥π + + 夂心穩&性， 包含於努劑7存時’該抗壞血酸可保持穩定’故可防止 馨籲水稀釋所 ^魯卡地魯或其鹽分解’甚至防止以自來 w成之/刀解作用。因此，本發明之普魯卡 乾糖漿製南丨A_卞地魯之 ,之藥劑。為非吊有用之藥劑’特別係作為孩童與老年人 315097 14

Claims (1)

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第92128051號專利申請案 (98年5月21曰 拾 1. 、申請專利範圍： 一種普魯卡地魯之乾糖漿製劑，包括普魯卡地魯或其 鹽、抗壞血酸、以及檸檬酸，其中以該製劑之總重計， 檸檬酸之含量為0.001至0.03重量％，以該製劑之總重 計，抗壞血酸之含量為0.03至10重量％。 2. 如申請專利範圍第1項之普魯卡地魯之乾糖漿製劑，其 中以該製劑之總重計，檸檬酸之含量為0.001至0.01 重量％。 3. 如申請專利範圍第2項之普魯卡地魯之乾糖漿製劑，其 中以該製劑之總重計，檸檬酸之含量為0.002至0.005 重量％。 4.

曰修(更)正本 一種於含有以普魯卡地魯或其鹽為活性成分之普魯卡 地魯之乾糖漿製劑中防止自來水分解普魯卡地魯之方 法，該方法包括於該製劑中加入抗壞血酸及檸檬酸，其 中以該製劑之總重計，所加入之抗壞血酸之含量為0.0 3 至10重量％以及所加入之檸檬酸之含量為0.001至0.03 重量％。 15 315097(修正版）