HK1081881B - 含有抗坏血酸和柠檬酸的异丙喹喘宁的干糖浆制剂 - Google Patents

Description

含有抗坏血酸和柠檬酸的异丙喹喘宁的干糖浆制剂

技术领域

本发明涉及异一种异丙喹喘宁的干糖浆制剂。

背景技术

异丙喹喘宁(化学名称：(±)-赤-8-羟基-5-[1-羟基-2-(异丙基氨基)丁基]喹喏酮)具有支气管扩张活性(参见JP-A-60-120864)，并已广泛用于治疗呼吸系统疾病，如支气管炎、支气管哮喘等。

其已被用于各种剂型，如片剂、粉末、颗粒、胶囊，但还希望配制成糖浆或干糖浆剂型给儿童服用。由于糖浆或干糖浆制剂更容易服用，因此其不仅适合儿童还适合老年人。尤其，由于干糖浆制剂易于称重和包装，还便于携带，因此其非常有利。

基于上述观点，希望研制异丙喹喘宁的干糖浆制剂。本发明人进行了深入研究，以发现一种新的异丙喹喘宁干糖浆制剂。在研制过程中，本发明人注意到使用传统载体和赋形剂，以传统配方制备的异丙喹喘宁干糖浆制剂具有下列问题。

服用于糖浆通常需要用水稀释。尽管通常用自来水稀释干糖浆，但自来水中通常含有游离的残余氯，因此用自来水稀释时，游离的残余氯导致活性组分异丙喹喘宁或其盐立即分解。这样，当服用前用自来水将异丙喹喘宁或其盐的干糖浆稀释为糖浆时，大部分活性组分异丙喹喘宁或其盐分解，因此该制剂并不实用。

因而，希望找到一种新型异丙喹喘宁的干糖浆制剂，其能用自来水稀释，而不存在活性异丙喹喘宁或其盐被自来水分解的问题。

发明内容

在上述情况下，本发明人进行了更深入的研究，以发现一种异丙喹喘宁或其盐的新干糖浆，即使用自来水对其进行稀释，也不会出现活性异丙喹喘宁或其盐的分解问题。结果发现，由于抗坏血酸能抑制不希望的、由自来水引起的异丙喹喘宁或其盐的分解，将抗坏血酸加入干糖浆制剂中可以解决上述问题。本发明人还发现，由于抗坏血酸在制剂的长期存放过程中进行分解，而这种分解会带来活性异丙喹喘宁或其盐在自来水作用下的分解问题，因而加入抗坏血酸制得的异丙喹喘宁或其盐的干糖浆还具有贮存稳定性问题。

为此，本发明人进行了进一步研究并发现，在含有异丙喹喘宁或其盐和抗坏血酸的干糖浆制剂中进一步掺入特定量的柠檬酸时，抗坏血酸的贮存稳定性得到显著改善，因此，即使长期存放此干糖浆制剂，其仍能保持稳定，并因而可以用自来水稀释以得到稳定的糖浆制剂，这样大大阻止了活性异丙喹喘宁或其盐不希望的分解，从而完成了本发明。

本发明包括下列实施方案。

1.一种干糖浆制剂，其含有至少一种选自异丙喹喘宁或其盐的活性组分、抗坏血酸和柠檬酸，其中所含柠檬酸的量为制剂总重量的约0.001-约0.03％重量。

2.根据上述第1项的异丙喹喘宁或其盐的干糖浆制剂，其中所含柠檬酸的量为制剂总重量的约0.001-约0.01％重量。

3.根据上述第2项的异丙喹喘宁或其盐的干糖浆制剂，其中所含柠檬酸的量为制剂总重量的约0.002-约0.005％重量。

4.根据上述1-3项任一项的异丙喹喘宁干糖浆制剂，其中所含抗坏血酸的量为制剂总重量的约0.03-约10％重量。

5.一种防止含有活性成分异丙喹喘宁或其盐的异丙喹喘宁干糖浆制剂中的异丙喹喘宁被自来水分解的方法，其包括向制剂中加入抗坏血酸和柠檬酸。

6.根据第上述第5项的方法，其中加入的抗坏血酸的量为制剂总重量的约0.03-约10％重量，加入的柠檬酸量为制剂总重量的约0.001-0.03％重量。

发明的最佳实施方式

本发明的异丙喹喘宁干糖浆制剂至少含有一种选自异丙喹喘宁或其盐的化合物作为活性成分。

异丙喹喘宁的盐包括传统的药物学可接受的酸加成盐，例如，无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或氢溴酸盐，或有机酸盐如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或乳酸盐。优选的异丙喹喘宁的盐为盐酸盐，即异丙喹喘宁盐酸盐。这些异丙喹喘宁或其盐也可为水合物形式，例如，半水合异丙喹喘宁盐酸盐。

异丙喹喘宁或其盐可以以任意量存在于干糖浆制剂中，但通常其量为制剂总量的约0.001-约0.1％重量，优选为约0.002-约0.05％重量，更优选为约0.05-约0.01％重量。

加入到制剂中的抗坏血酸包括，例如，抗坏血酸、异抗坏血酸(即异抗坏血酸(erythorbic acid))等。其中优选抗坏血酸。

抗坏血酸可以以任意量存在于干糖浆制剂中，但通常其量为制剂总量的约0.03-约10％重量，优选约0.05-约5％重量，更优选约0.1-约2％重量。

应向本发明的干糖浆制剂中加入柠檬酸。本发明制剂中含有的异丙喹喘宁或其盐不稳定且易于与水进行水解反应，但加入抗坏血酸后就可以防止或抑制异丙喹喘宁或其盐的分解。另一方面，抗坏血酸的贮存稳定性也很差，因而，加入了抗坏血酸的制剂经长期存放后，抗坏血酸就分解变为其它化合物。结果，异丙喹喘宁或所述抗坏血酸盐的稳定性下降。为了改进这种缺陷而向制剂中进一步加入柠檬酸，通过加入柠檬酸可使抗坏血酸的稳定性得到显著改善，从而得到具有优异贮存稳定性的异丙喹喘宁干糖浆制剂。但值得注意的是，如果柠檬酸的加入量过多，则会不利地导致异丙喹喘宁分解变型为其苏式异构体。因而，通常柠檬酸含量为制剂总重量的约0.001-约0.03％重量，优选约0.001-约0.01％重量，更优选约0.002-0.005％重量。

本发明的制剂除含有上述组分外，还可进一步含有赋形剂，如糖类、糖醇。从制剂总量中扣除活性化合物、抗坏血酸和柠檬酸总量后所得的剩余量就为赋形剂的量。

糖类包括任何已知的糖类，例如葡萄糖、果糖、蔗糖等。糖醇包括任何已知的糖醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇等。优选的糖为葡萄糖，优选的糖醇为甘露糖醇。

这些赋形剂可以单独使用，或以其两种或多种的混合物使用。

本发明的制剂任选可含有其它添加剂，如pH调节剂、流化剂。pH调节剂包括任何已知试剂，例如，琥珀酸、草酸、苹果酸等。流化剂包括任何已知试剂，例如，轻质硅酸酐等。可加入这些添加剂来代替部分上述赋形剂。

可以任意顺序混合上述组分来制备本发明的干糖浆制剂。还可将上述组分溶解或分散于水(如，纯净水)或其它溶剂中，并用已知的干燥方法干燥，如自发干燥或热空气干燥来制备本发明的制剂。

使用时，通常可用水(如自来水)将本发明的干糖浆制剂稀释1-100倍，优选2-20倍。

本发明的异丙喹喘宁的干糖浆制剂即使使用自来水稀释依然可保持稳定，不发生活性异丙喹喘宁或其盐的分解，且异丙喹喘宁或其盐的量可保持在90％重量或更多，优选95％重量或更多。

实施例

通过下列实施例对本发明的异丙喹喘宁干糖浆进行说明，但其并不限制本发明。

实施例1和2及参考例1

将下列表1中的组分按表中所示量进行混合，得到实施例1和2及参考例1的干糖浆制剂。

表1

成分	参考例1	实施例1	实施例2
				异丙喹喘宁盐酸盐(mg)	0.05	0.05	0.05
精制蔗糖(mg)	993.95	993.93	993.75
				抗坏血酸(mg)	5.00	5.00	5.00
柠檬酸(mg)	0.00	0.02	0.20
				轻质硅酸酐(mg)	1.00	1.00	1.00
总量(mg)	1000.00	1000.00	1000.00

试验1

将上述实施例1和2及参考例1中得到的各种干糖浆制剂置于50℃下保持3个月，之后测定制剂中的抗坏血酸含量。以制备后立即测定的抗坏血酸的含量(100％)为基准，根据下式计算制剂中的抗坏血酸剩余率：

结果如表2所示。

表2

	参考例1	实施例1	实施例2
				抗坏血酸的剩余率(％)	63.1	87.2	97.1

表2清楚地显示，与不加入柠檬酸的制剂(参考例1)相比，通过加入柠檬酸(实施例1和2中)可提高抗坏血酸的剩余率(％)。表2还清楚显示，增加柠檬酸的量可大大提高抗坏血酸的剩余率(％)。

试验2

将上述实施例1和2及参考例1中得到的各种干糖浆制剂置于50℃下保持3个月，之后测定制剂中异丙喹喘宁盐酸盐的含量。以制备后立即测定的异丙喹喘宁盐酸盐的含量(100％)为基准，根据下式计算制剂中的异丙喹喘宁盐酸盐的剩余率：

结果如表3所示。

此外，还测定了制剂经三个月保存后，异丙喹喘宁盐酸盐分解和转化为苏式异构体和醛化合物的速率。结果如表3所示。

表3

	参考例1	实施例1	实施例2
				异丙喹喘宁盐酸盐(％)	97.61	98.78	94.47
苏式异构体(％)	0.63	0.82	5.21
				醛化合物	1.46	0.40	0.32

表3清楚地显示，通过加入柠檬酸可抑制异丙喹喘宁盐酸盐在高温贮存过程中分解为醛化合物，但如实施例2所示，当柠檬酸加入量大于0.02％重量时，则异丙喹喘宁盐酸盐分解为苏式异构体的速率增大。另一方面，如实施例1所示，当制剂中的柠檬酸量为0.02％重量或更少时，干糖浆制剂具有更高的异丙喹喘宁盐酸盐剩余率，且分解为苏式异构体和醛化合物的量更少。

参考制剂1

将异丙喹喘宁盐酸盐(0.05mg)与精制蔗糖(500.00mg)和D-甘露糖醇(499.95mg)混合，制得干糖浆制剂。

参考制剂2

将异丙喹喘宁盐酸盐(0.05mg)与抗坏血酸(0.10mg)、精制蔗糖(500.00mg)和D-甘露糖醇(499.85mg)混合，制得干糖浆制剂。

参考制剂3

将异丙喹喘宁盐酸盐(0.05mg)与抗坏血酸(0.30mg)、精制蔗糖(500.00mg)和D-甘露糖醇(499.65mg)混合，制得干糖浆制剂。

参考制剂4-6

除了分别将抗坏血酸的量变为1.00mg、3.00mg和5.00mg，并将D-甘露糖醇的量变为扣除相应的抗坏血酸的增加量后所得的量之外，其余按参考制剂3中描述的相同方式实施，获得了各种干糖浆制剂。

表4总结了参考制剂1-6的制剂。

表4

	参考制剂
							1	2	3	4	5	6
	异丙喹喘宁盐酸盐(mg)	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05							0.05
精制蔗糖(mg)							500.00	500.00	500.00	500.00	500.00	500.00
	D-甘露糖醇(mg)	499.95	499.85	499.65	498.95	496.95							494.95
抗坏血酸(mg)							0.00	0.10	0.30	1.00	3.00	5.00
	总量(mg)	1000.00	1000.00	1000.00	1000.00	1000.00							1000.00

试验3

用自来水(10ml)稀释上述参考制剂1-6中得到的各种干糖浆制剂从而制得糖浆制剂。稀释后，测定糖浆制剂中的异丙喹喘宁盐酸盐的含量，并计算出糖浆制剂中的异丙喹喘宁盐酸盐的剩余率(％)。

结果如表5所示。

表5

	参考制剂
							1	2	3	4	5	6
	异丙喹喘宁盐酸盐的剩余率(％)	0.0	10.2	97.6	98.8	99.2							100.0

表5清楚地显示，参考制剂1的制剂中不含抗坏血酸，用自来水对其进行溶解时，异丙喹喘宁盐酸盐全部分解。表5还清楚地显示，随着抗坏血酸的量的增加，糖浆制剂中的异丙喹喘宁盐酸盐的剩余率(％)会更高。也就是说，抗坏血酸的量越大，对异丙喹喘宁盐酸盐在自来水作用下的分解的抑制作用越好。

因此，本发明实施例1的制剂即使在50℃下保持3个月仍可保持高抗坏血酸剩余率，且异丙喹喘宁盐酸盐分解为苏式异构体的量较少，因此本发明的制剂是特别优选的制剂。

工业实用性

本发明的异丙喹喘宁干糖浆制剂稳定，而且即使用自来水进行稀释，该活性异丙喹喘宁或其盐其也能保持不分解。也就是说，向含有异丙喹喘宁或其盐的干糖浆制剂中加入柠檬酸可改善抗坏血酸的稳定性，并因此即使经长期贮存，抗坏血酸也可保持稳定，这样，即使用自来水进行稀释其仍可防止制剂中所含的异丙喹喘宁或其盐分解。因此，本发明的异丙喹喘宁干糖浆制剂可非常有效地用作药剂，尤其用作给儿童或老人服用的药剂。

Claims (6)

1.一种异丙喹喘宁干糖浆制剂，其含有至少一种选自异丙喹喘宁或其盐的活性成分、抗坏血酸和柠檬酸，其中所含柠檬酸的量为制剂总重量的0.001-0.03％重量。

2.根据权利要求1的异丙喹喘宁干糖浆制剂，其中柠檬酸的量为制剂总重量的0.001-0.01％重量。

3.根据权利要求2的异丙喹喘宁干糖浆制剂，其中柠檬酸的量为制剂总重量的0.002-0.005％重量。

4.根据权利要求1-3中任一项的异丙喹喘宁干糖浆制剂，其中所含抗坏血酸的量为制剂总重量的0.03-10％重量。

5.一种防止含有活性成分异丙喹喘宁或其盐的异丙喹喘宁干糖浆制剂中的异丙喹喘宁被自来水分解的方法，其包括向制剂中加入抗坏血酸和柠檬酸。

6.根据权利要求5的方法，其中加入的抗坏血酸的量为制剂总重量的0.03-10％重量，加入的柠檬酸的量为制剂总重量的0.001-0.03％重量。