TWI302460B - Pharmaceutical compositions and use thereof - Google Patents

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1302460 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明是有關特比莕芬之醫藥組合物，特別是供口服之 固體劑型，及彼之用法，特別是真菌感染之間歇治療，尤 其是甲霉菌病。 特比莕芬（Terbinafine)得知自如EP-A-24587。其屬於丙 胺抗霉菌一類。其以商品名LamisolR上市。特比莕芬於局 部及口服均有效，並對大範圍真菌感染有效。特比莕芬可 特別用，於拮抗皮膚真菌，接觸傳染性真菌，其侵犯皮膚之 死組織或其附件，如角質層，甲及毛髮。 特比莕芬可以自由態鹼型使用，或呈如藥學上可接受之 鹽型式，如鹽酸鹽，乳酸鹽，抗壞血酸鹽或馬來酸鹽，如 L(+)-馬來氫酸鹽型。較好呈鹽酸加成鹽型式。酸加成鹽 可由自由態鹼型以傳統方式製備及反之亦然。 甲真菌以甲床為家，以硬的外甲為遮蔽。因此一旦在甲 下之感染發展，甲本身可提供真菌具保護之環境，使其可 生長。這些真菌在甲上之作用可以是不雅觀的，嚴重複雜 的足部照顧，並對病人整體生活品質及安寧有有害的衝 擊，且可危及病人之工作之能力。若不治療，真菌可使腳 趾甲永久變形，造成行走時之疼痛。另外真菌會造成皮膚 之裂傷，激勵細菌之感染。由於這些感染結果之嚴重併發 症可發生在糖尿病患者中，如糖尿病之足部徵候群，包括 與主要疾病有關之併發症，如壞疽，其最終會致命或需截 除。其他高危險群病人子群包括受人類免疫缺失病毒（HIV) 感染之病人，有愛滋病之病人，及有其他免疫遏止型式之 病人，如移植物之受者及長期類皮質固酮治療之病人。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 ----- B7 五、發明説明（2 ) 在老年人甲霉菌病之流行率漸漸增加（到60歲高達 3〇/〇)霉屬（MicrosPorum)，髮癖菌屬（Trichophyton)如 髮癬菌或彡|髮癬箄，及表皮癬菌屬㈣ 如糸狀表皮癬囷為常涉及之微生物。這些感染可依據所涉 及 < 身把部位而合苴地討論。診斷可由致病性真菌在傷處 J下之碎屑中而邊明’或以顯微鏡檢或經由培養。經由醫 學訓練’甲霉菌病在診斷及處理上均被認為是十分費力 的，特別是在老年人身上。 特比茶芬特別可料治療由於皮膚真菌所致之腳趾甲及 指甲之甲霉菌病（如甲癖）。確實特比審芬為因髮癖菌屬所 引起（甲癖打開治療之路。例如,The_MHckManual[1987] 中陳述，以先則孝票準的灰黃霉素（grisc〇fuivin)治療腳趾甲 應中斷®為1至2年的治療是需要的，但常會復發且完 全治瘡似乎不可能。 於甲霉菌病之治療及其他的用途，特样芬通常以今有 !25毫克或250毫克特比審芬（驗當量）之立即釋出鍵每天投 藥一次。如錠以商品SLamisllR上市，以標準試管内溶解 研究，如在PH 3下利用攪拌方法，偵測知在3〇分鐘期間 釋出特比審芬可達至少8〇%之程度。此為立即釋出型之實 例。特比萘芬治療超過12週是必要的（之後稱為"原始的 治療期"）。其臨床效力之進展可由健康甲之生長，有病且 不雅觀（含甲殘屬及死真菌之推出及取代而看出。為形成 完全新的腳趾甲需要約1 〇個月。· 雖然特比莕芬通常被視為和其他方處方等般安全，但與 1302460 A7 ____ B7 五、發明説明（3 ) 其用法有關之不良作用仍有所報告。如Physicians’ Desk Reference t所述，記錄許多不良作用，如頭痛，胃腸徵群 (包括下痢，消化不良，腹痛，噁心及腸胃氣脹），肝試驗 不正常，如酵素異常，皮膚科微兆如搔癢，風疹，及潮 紅，及味覺混亂，如喪失味覺。這些副作用一般而言是緩 和且暫時的。進一步的不良作用包括有徵兆之特應性肝及 膽囊的.功能障礙（如膽汁滯鬱型肝炎），嚴重的皮膚反應， 如Stevens-Johnson徵候群，嗜中性白血球減少症及血小板 減少症。又進一步的不良作用包括視覺混亂，如眼睛水晶 體及視網膜之變化，以及過敏反應，包括過敏性，疲勞， 嘔吐，關節痛，肌痛及落髮。特比莕芬是CYP2D6之強力 抑制劑，且當與此同型之受質共同投藥時會引起臨床上顯 著的交互作用，如去甲替林（nortriptyline)、去镫敏 (desipramine)，羥哌氯丙嗪（perphenazine)，甲氧乙心安 (metoprolol)，恩卡尼（encainide) ’ 及普羅帕酮 (propafenone)。在之後任何及所有此種事件稱之為，，不良 作用’’。 特比莕芬各種藥物代謝動力學及生物藥劑學特性是已知 的。因此特比萘芬可被充份吸收。投予單一 25〇毫克特比 莕芬劑量後’可在2小時内出現約1微克/毫升之高拳藥物 血中;辰度（Cmax)。此曲線下歷2 4小時之面積（下文稱為auc) 是約4.56微克·小時/毫升。當特比莕芬隨餐服用時， 之中度增加十分明顯。有腎損傷（如肌酸酐清除率高率5 〇 毫升/分鐘）或肝硬化之病人，特比莕芬之清除率減低約 -8 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 ____Β7 五、發明説明（4 ) 5 0%。在穩態下，如在給藥延長數天後凹處及高峰均為固 疋時，與單一劑比較，特比莕芬之高峰血中濃度 出25%，而AUC增加2.5倍。此符合特比萘芬約36小時之有 效半衰期。 藥物代謝動力學及吸收特性已揭示於如，；Faergemann et a1·’ —ta Derm· VenereQl- (St〇ckh.) 22 [1997] 74-76及先前 4又獻、。但對於穩態之藥物代謝動力學及穩態治療中止時 (藥物代謝動力學則少有揭示。雖然在胃腸道下半部可具 某些低吸收作用，但特比莕芬主要吸收部位並不精確明 暸、，且如上文所示作用與藥物代謝動力學概況在臨床上並 未邊:明有相關聯性。 再者特比奈务對抗霉菌治療所帶來之極主要貢獻，所 報告之非欲求不良作用之發生是其更廣泛口服或應用時之 阻礙。口服特比莕芬時遇到之特別困難處，已不可避免地 以成特比奈务治療較不嚴重或危及疾病狀況（如足癖）時用 途之限制。 雖然已有許多供局部及口服之醫藥組合物被提出，但對 於有艮好病人方便性及接受度之口服商品化特比審芬調和 物仍有所而求，尤其於孩童及老年人。特比茶芬口服醫藥 組合物調和時-個特別困難處是其令人不悦，如苦的口味 或低的物理凡整性。某些病人受味覺混亂喪 之苦。 & >目則頃發現’且令人驚訝地，特比莕芬甚至在高劑量負 艾、 下仍有有鼓之藥物代謝動力學概況。因此可在如 -9 - 1302460 A7

對肝無不良作用之較高每天劑 πφ pe ^里下投予，並間歇使用較短 時間，短於先前真菌感染（如 法，女A) τ每囷届或真囷竇炎）< 療 去因為有較少的總藥量使 I m r ^ 更/Q療結果相當或改進之意外結 果’因此造成較先前已知之给藥 ,^ ^ 、、"柒（如連續治療）總量減少， 如可達約30%減量。因此太恭ηΗ _， p, 、、 口此本發明可減短特比莕芬之治療時 I、且在達成有效/σ療所需〈整個治療期間整體給藥可減 :’由是減少與特比莕芬之曝露時間，因而改進安 性概況。 1 此外其使得更接近標準化，以及對接㈣“芬治療之 個體以及進行相當治療之病人群之進行中的每天給藥需求 更臻元善。經由個別病人療程之更接近標準化，對特殊病 人群又給藥變數，以及追踪需求均可減低，因此實質上減 低治療之費用。再者，#比萘芬之抗真菌活性不僅只是制 真菌也有殺真菌性，其可間歇使用及投予較短時間但仍有 療效因此-旦獲得真菌學治瘉則可大大避免預防性重覆 治療之需I，且可在無相#的副作用了達到效力的增加。 特比莕芬之有益藥物代謝動力學概況，在如高劑量經期 才又藥之谷许性研究中可出現。此示於如標準容許性或藥物 代謝動力學研究中’其中呈立即釋出型之特比莫芬鍵，以 較尋常高之劑量投予，即在小獵犬之容許性研究可經口達 成（P.O.)。測出藥物代謝動力學變數（毒物動力學），如 tmax，Cmax ’ Cmax/劑量及ALJC。也追蹤以下變數··丙胺酸胺 基轉移酶，白蛋白，鹼性磷酸酶，天冬胺酸胺基轉移酶， 鈣，氯化物，總膽固醇，肌酸激酶，肌酸酐，葡萄糖，無 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（6 ) 機磷，鎂，鉀，鈉，總膽紅素，總蛋白質，三甘油酯及尿 素，以及γ穀胺醯基轉移酶（GGT)。頃發現，以鹽酸特比 莕芬（125毫克驗當量），標準鉸，在12.0 土 0.3毫克/公斤特 比莕芬（鹼當量）之平均劑量下單一經口投予公狗後，所決 定之tmax，Cmax及Cmax/劑量之值分別為·· 1小時；199 土 85毫 微克/毫升；及16.6土7.2(毫微克/毫升）（毫克/公斤）。 再者.，目前在充份電腦立體研究中令人驚訝地決定知， 如治療甲霉菌病，特比莕芬（鹼基當量）350毫克/天以1 4天 有及1 4天無之間歇投藥共歷3個循環，可造成甲内之濃度 降至以連續每天治療歷12週所達成之濃度，分別是125毫 克/天及250毫克/天之間，前者已知較無效，而後者已知 在甲霉菌病治療上是高度有效的（見圖）。因此可結論，在 上述療程中之間歇治療，或其變化，預期可病人中產生效 力。 圖式 f^^s_^/^】

-11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（7 ) 立體表現可依下列原則而達成： a)特比莕芬血中濃度在多次口服後在已知族群藥物代謝動 力學4數之基礎上係模擬連續療法[j Nedelman et al., L CHn. Pha^ni^c〇L 36 (1996) 452-456; J. Nedelman et al., ^pharm^Dru^ Dispos. ϋ (1997) 127-138;及J. Nedelman et al.，J.—Drug Metab· Pharmacokinet· 22 (1997) 179-184] 〇 ϋ體圖式中有一個中央，一個快速平衡（有陰影）及一個緩 慢平衡（深的）的周邊間隔。置於中央間隔之藥物被描述成 令級之吸收過程。排除作用如尋常般被假定可自中央間隔 中發生；且 b)在所觀察到之甲内濃度[j Faergemann et al，Acta Derm Venereol. 2J_(199：3) 305-309]及由體圖一預測的在深周邊 間隔中之藥量，二者間可發展出線性相互關係。因此在深 間隔内之藥量，可作為特比寨芬在甲内濃度的一個適合的 預測物。 因此’本發明提出以特比签芬治療真菌感染之新穎方 法’係在短時間内投予高劑量，較好採週期方式，由是可 減少攝入之總整體藥量，且進一步發明出相當的口服調和 物使仔在短時間内輸送高負荷藥物目前已變得可能 通常並不易被期待，例如適合的包 ^ 系統。 k 口妁^衣及/或多微粒調和物 在一個具體實例中，因此本發明提出_ 〃 芬給藥療法，其可對抗或實質地減少迄今特比!:从 莕 技藝中所遇到的難處。特別是其可使用其中以=潦法在 甲以无份高濃度 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) 12- 1302460 A7

B7 輸送特比莕芬之醫藥組合物，以可合宜地一天口服一次， 同時在較少的副作用方面可達到有所改進之安全性及容許 性。特異地，在此具體實例的一方面，本發明提出對需要 特比萘芬治療之個體投予特比-芬之方法，此方法包括對 個體以間歇周期方式投序特比苯芬，其中特比萘芬之投予 歷周期的三分之一以上。 又 例如在周期中以周期方式投予之特比莕芬可每天投藥或 不每天一次頻率，較好是每天，如一天一次。較好，特 比萘芬之投予時期由三分之一以上至三分之二，較好是周 期的約一半。一周期可為約1 〇至約5 0天。較好一周期是 28天或一曆月。較好特比莕芬可每天投藥歷以個連續= 子在2 8天或月計之周期中，即丨4天期間延長大約周期的 半。較好是3或4，尤其是3個周期。以口服為較佳。 、也應了解，特比萘芬之有效投藥發生在延長超過一周期 之卩伤超過一为之一周期時之期間。一周期確實長短之 選擇，特別是28天或一曆月，基本上依方便性為考量， 可將病人的性別納入考慮。 —若欲求的特比莕芬以每天或三天投予，則周期總數可合 罝地為二個以上，較好2至5，如4，尤其是3個周期。較 好，特比莕芬之間歇劑量可提高，和傳統採用之每天劑量 比較而言，.其由約300毫克至約7〇〇毫克特比萘芬（鹼當 量），較好由約300毫克至約450毫克，且尤其每天35〇毫 克。在本發明方法中，此一劑量下特比莕芬之安全性是令 人驚訝的。尤佳的是特比莕芬對需此療法個體之投藥方 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（9 ) 法，即350毫克/天特比莕芬（鹼當量）之每天一次口服劑量 在三個2 8天或每月周期中，且每周期投予連續丨*天，因 此總藥量可有約3〇%減少（14.7克），此與目前之劑量/劑量 療程比較而言（12週，250毫克/天；21克）。 在此具體實例的進一步方面，本發明提出特比萘芬之用 法，可充作活性劑製成藥物以應用於本發明方法中。 為方便起見，此藥物如呈膠囊型式，或貯於瓶中，可盥 使用說明-起包裝在盒内，如可應用於上述新顆之劑量療 法中。例如，包裝可為含有三或四組28個膠囊之盒子， 其中每膠囊含有175毫克特比#芬（驗當量），加上投藥指 不’在三或四個相繼的28天期間或月中’前2週連續14天 每天投予2個膠囊。 、 此具體實例的進—步方面，本發明提 芬組合物之劑量包裝，摘妯刻7、士、q干夕狩比奈 今用’以調劑應用於本發明方法 或用法中，如以非連續方式，如加上使 赶矣如/土 ^ ^ ^ 1文用知不，較好是日 %表、、且件，視所、地為改進順服性，可加上一 慰劑組合物，在不投予特、 看似相似 < 安 施用。 不才又丁特比奈分〈各周期其餘部份時配藥 於甲霉菌病時，治療期較好是3或4，尤 此期間代表迄今治療此慢 在、疋3個周-月。 的是，特比关恭户士衣 台療期°令人驚訏 右u 本發明方法中和原先的治療至少是—俨 有效率，但較預期的副作用更少。 带主/疋才水 上述之周期式治療可合宜地组合 (如1 %按重計）之局部治療。 =有特*奈分礼劑 本紙張尺度適財準 -14- 1302460 A7

雖然以特比茬芬之脈動十 勒式治療過去曾被討論，但i不异 造成負面結果（A. T〇stietal τ Λ Λ y n ^ di.，J. Am. Acad. Dermat 34 [19951 595-_)就是各提出之脈動均以較本發明更短之作—用期， 以較低I起始負荷及更多的重複來進行⑴ 100，17,996丨八1)。 上述新穎的周期式特比莫芬給藥療法，可利用傳統之藥 物型式.來達成’如未包衣之立即釋出或持續釋出鏡（如下 文之實例A及B)。 然而，在另-具體實例中，本發明進一步提出特比苯芬 新穎的藥物調和物，其在包衣及/或多微粒型式中使高的 每日-次藥量有特別有益之全身輸送，造成低的藥物代謝 動力學變化性及較少的副作用。 之後在一個狗之研究中進一步意外地發現，當標準的 125毫克立即釋出錠與在多微粒系之相當量特比寨芬比較 (實例4中包衣之迷你錠），前者甚至有更低之藥物代謝動 力學變化性；頃發現，已經很低的立即釋出錠變化性在多 微粒系中甚至可進一步減少：同時如上述，在12〇士毫 克/公斤特比茬芬（鹼當量）之平均劑量下，標準錠對公的 小獵犬單-經口投藥後’所決定出之平均w，Cmax，w 劑量及AUC數值分別為·· 1小時；199士85亳微克/毫升； 16.6土7.2(毫微克/毫升）/(亳克/公斤）；及526±171毫微克· 小時/毫升，而接受在相同特比莕芬劑量下包衣迷你錠之 狗中，其所得之數值分別為：0.75小時；246土48毫微克/ 毫升；20·5 土 4.3(毫微克/毫升）/(毫克/公斤）；及644 土 161 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 __ B7 五、發明説明（U ) 毫微克·小時/毫升。 因此對此二藥物型式可見類似的平均AUC [644土 161 V, 526土 171毫微克·小時/毫升]及類似的平均cmax [246土48 v, 1 9 9 土 8 5耄微克/毫升]’但對多微粒烈v標準錠則有較低之 個月豆Cm ax 變化性[土 48 v. 土 85毫微克/亳升標準偏差，於 Cmax]。再者，對多微粒及標準型而言，中間之‘以值分別 為0.75小時及1小時，而單一值範圍在多數粒型為僅〇5至 1小時，在標準型為由0.5至2小時。 利用相同的狗個體及跨越研究設計，可得此二調和物之 藥物代謝動力學變數，因此可能的期間及動物間之變化性 影響均可排除。在給藥後4 8小時收集以EDTA為抗凝血劑 之血聚’經液體-液體牟取樣品後以有U V偵測（在2 2 4毫微 米下偵測）之HPLC進行生物分析。生物分析之定量下限為 1.00¾¼克/ ¾升血漿。在投藥前狗需禁食。洗出期為同 一隻狗二次投藥間的一週。在給藥後6小時以上才餵食。 在此另外具體實例的一方面，因此本發明是提出一種新 穎的特比莕芬口服固體劑型，其適於將與高劑量負荷有關 之影響減至最低，且是一種包衣及/或多微粒型式，如盒 可提供較少不良作用/副作用之包衣錠，及/或多重易分散 性粒子’可提供如一種可再現的且主要是與食物無關之經 由胃腸道之運送，且有高的表現積可使藥物有可再現之溶 解作用，如視所需包衣之迷你錠膠囊中，下文簡稱為，，本 發明之組合物’’。 間歇的給藥可投予較少之總劑量，但其仍是投予高的每 __ -16- I紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) ' - ί302460 五、 發明説明（ 12 因此，暫時的副作用潛在性可被加強，即 、王身水平上，所達到之較高血中濃度， 造成與藥物代謝動力學 max曰 1竺士 予又化性或如中樞-謗生之味覺混 亂寺有關副作用之較高危險性；且 水平上’如對特比茶芬之苦味敏感性有增加之危 險性及/或中樞-謗生之味覺混乱也有增加之危險性。 種相關性目前頃發現在於多微粒系 通合的包衣有關’由是此二方面可有錢組合。者” :特:匕茶芬所致之味覺混亂或味覺喪失是相當罕見且是 逆U作用’然而其可在單_例中連續超過—段延長 -月，如停止治療後超過丨2週。 多微粒系之组成粒子，其大小可在約〇5毫米至約4毫米 徑。其並非顆粒（通常粒子大小可高達約〇 5毫米），且 ί括如錠劑，小丸或迷你m小丸或迷㈣可充垣 至膠囊内，如硬明膠膠囊，或充填至發泡性顆粒内。典型 次投藥包括許多的小丸或迷你錠以達到特比签芬 每天欲求之整體劑量。 、粒子較好是迷你錠，即其調和成可使高負荷活性物質易 於投藥足型式。所謂，，迷你錠，，表示在其未包衣型下整體重 !由約3至約1 〇耄克之小錠，如由約4至約7毫克，如約$ 笔克。迷你錠可有任何對精於錠劑人士而言合宜的外形， f球形’如直徑由約〇·5至約4毫米，如丨至4毫米或2至4 毫米；或圓柱狀，如有一個中凸上表面及中凸下表面，及 如有圓柱狀直徑及向度，其互相無關，約〇 5至約4毫米， 17-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公爱） 1302460 A7 B7 五、發明説明（13 ) 如1至3毫米；或可為雙中凸圓形迷你錠，如其高度及直 徑大約相同，且由約0.5至約4毫米，如1.5至4毫米，較好 1.8至2.3毫米。 迷你鍵可未包衣，或塗覆以一種以上之衣劑層。 在一種變化型式中，迷你錠是未包衣的。在進一步變化 中其以僅塗佈以羥丙甲纖維素（HPMC)，如HPMC 603，可 以？1^1：111&(：〇&1^ 603講得，（見1'1.?.?16(1161*，上述引用文中， 下文p. 1172)。在進一步變化中，衣劑包括可遮蓋味覺之 物質，如聚丙婦酸酯，較好是EudragitR，如EudragitR-E或 EudragitR-RD100 或-RS/RL(見 Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc.cit，上述引用文中，下文p. 3 62)，尤其是 EudragitR-E。在進一步變化中，其可塗覆以第三層衣劑， 如HPMC或聚乙二醇（PEG)使迷你錠及膠囊間之任何交互作 用更進一步減至最少。在進一步變化中，衣劑依增塑劑， 如癸二酸二丁酯，或增塑劑是脂肪酸，如硬脂酸，如硬脂 酸 NF (National Formulary，USP)。在進一步的變化中，其 未包膠。在進一步變化中，包膠物質明膠為不同的硬膠囊 物質取代，如HPMC或澱粉。 本發明之組合物可以可有最佳輸送之方式調和，如其可 未包衣，或較好依所適當地包衣。因此，本發明也提出供 口服之特比莕芬固體劑型，其可包衣，如衣錠。在進一步 提出供口服之特比莕芬固體劑型，其可為多微粒，如視所 需包衣之迷你錠於膠囊中。在進一步提出一種新穎的特比 莕芬固體包表及/或多微粒劑型可供口服，其有遮蓋味道 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460 A7

之特性及/或預防味覺混亂喪失味覺之特性。 用於本發明中之適合的包衣物質包括： 1 )藥學上可接受之纖維素衍生物，如乙基纖維素（EC)， 姜至丙纖維素（HPC)，羥丙甲纖維素（HPMC)，羥丙甲纖 維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)或醋酞纖維素（cap); i1)聚丙烯酸酯，尤其是聚甲基丙烯酸酯，較好： a) 由單體形成之共聚物，單體選自甲基丙烯酸，甲基 丙烯酸酯，丙烯酸及丙烯酸酯； b) 由單體形成之共聚物，單體選自甲基丙婦酸丁酯， (2 -二甲基胺乙基）甲基丙婦酸酯及甲基丙烯酸甲酯；或 Ο由單體形成之共聚物，單體選自丙烯酸乙酯，甲基 丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸三甲基銨基乙基酯氯化物； 如以商品名EudragitR購自R0hm GmbH者； 出）聚醋酞乙烯酯（PVAP); iv) 聚乙烯醇； v) 聚乙烯吡咯啶酮（p VP); V1)糖，如蔗糖，葡萄糖，木糖或山梨糖，或糖醇類； vii) 蟲膠；及 viii) 其混合物。 較佳的纖維素衍生物i )是如終修飾的纖維素，如經丙纖 維素’幾乙纖維素及幾丙甲纖維素，如輕丙纖維素具有約 5至16%按重計之羥丙基含量’及在2% w/w水溶液中之黏 度為約2.0至20 cps( =毫帕），較好由約2.0至約6.0，如3.0 〇口5，如羥丙基甲基纖維素（1^材(：）（如1；8?291〇型，3〇05)， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 _____Β7__~~— 五、發明説明（15 ) 以如 PharmacoatR 603購得。 尤佳之聚丙烯聚合物⑷有： 1) 由單體選自甲基丙烯酸及甲基丙烯酸低烷基酯，所形 成之1:1共聚物，如由甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯 形成之1:1共聚物，以商品為EudragitR L購得，如 EudragitR L 100，及曱基丙烯酸及丙晞酸乙酯之1 : 1共 聚物，商品名為EudragitR L 100-55 ; 2) 由甲基丙烯酸丁酯，（2 -二甲胺基乙基）_甲基丙烯酸酯 及甲基丙烯酸甲酯形成之i :2:1共聚物，以商品名 EudragitR E上市；及 3) 由丙晞酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸三甲銨 基乙基酯氯化物形成的1:2:0.2共聚物，以商品名 EudragitR RL上市；或商品名為EudragitR RS之相當的 1:2:0.1共聚物；或由丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯及 甲基丙烯酸三甲銨基乙基酯氯化物形成之1:2:〇 2共聚 物，其組合以羧甲基纖維素，可以商品名EudragitR RD 上市。 上組3 )之聚丙烯酸酯類通常含有陽離子性酯基。此陽 離子基之貫例包括：垸基胺基垸基，如二甲胺基烷基。尤 佳之陽離子基包括四級銨基，較好是三（烷基）胺基烷基。 此基團之實例有二甲胺基乙基酯基。聚丙缔酸酯可含有一 些羧故基’主自由怨型或鹽陰離子，如氯化物陰離子，以 平衡陽離子基。陽離子基與中性基之比例較好是由丨：1〇至 1:50，如由 1:10至 1:30。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1302460 A7 B7 五、發明説明（16 ) 上11)基之聚丙烯酸酯具有約50'000至500’000之平均分子 量，如約150’000。 較好，衣劑物質包括HPMC，Eudragits或糖。已發現， 聚丙稀酸@旨ii)，尤其是EudragitR E，特別適於塗佈含有特 比莕芬呈自由鹼型式以及呈其鹽型式，如特比莕芬鹽酸鹽 之固體劑型，因為以EudragitR E塗佈不會在口中之中性pH 下容易地溶解，但僅在pH低於5時，由是可預防有苦味之 特比莕芬之解離，直到轉移至胃為止。 如上所定義之衣劑物質可進一步與塗佈調和物時傳統的 賦形劑掺和，如滑石，硬脂酸鍰或二氧化梦，如5>4〇丨(111型 (Grac)之合成的無晶形矽酸，如SyloidR 244 FP，或膠態二 氧化石夕，如AerosilR，如AerosilR 200，或沾濕劑如硫酸十 二酯鈉，或上述之聚乙二醇或吐溫。 衣劑物質可含有額外的賦形劑，如增塑劑，如檸檬酸三 .乙酉旨，如CitroflexR(如來自Morflex);三乙酸甘醇酉旨；各種 酞酸酯，如酞酸二乙酯或二丁酯；癸二酸二乙酯或二丁 酯；脂肪酸或其混合物，如月桂酸，肉豆蔻酸，棕搁酸或 硬脂酸；醇類，如月桂醇或硬脂醇；（Eastman) 之混合的單一或二甘油g旨，如My vac et R 9-40;上述之聚 乙二醇類，如具有約6000至8000分子量者；以及聚羥亞烴 之環氧乙烷/氧化丙烯或塊共聚物，如PluronicR (BASF)或 SynperonicR (ICI)型，如 PluronicR F68(聚輕亞烴 188)是有約 5 2 °C之熔點及約6800至8975之分子量，或SynperonicR PE L44(聚羥亞烴124);粉狀模釋放劑，三矽酸鎂；澱粉；或 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460

合成的無晶形梦酸，SyloidRf，如SyloidR 244 FP。 在一個具體實例中，固體劑型可塗佈以一，或較好二展 以上的衣劑，其應用一者於另一者之上。在一方面，固體 劑型可以第一（如保護性）衣劑塗佈，直接應用在固體劑型 上’如含有HPMC，且第二（如遮蓋口味）衣劑應用在第一

衣劑上，如含有 EudragitR，較好 EudragitR E 或 EudragitR RD100，或乙基纖維素。 在另一方面，固體劑型可含有進一步的衣劑，如抗-沾 黏物質層，應用在上述衣劑之一上，如含有膠態二氧化的 產物，如AerosilR，其可避免固體劑型互相黏附，或黏至 容器材質之壁上，如膠囊。 典型而言，衣劑材料i)至v )之整體衣劑重量範圍，可由 約〇·5至約1 〇毫克/公分2，依未包包調和物之表面積為基 礎，如由約1至約4毫克/公分2，如可為約1.5毫克/公分2。 在特佳具體實例中，對350毫克特比签芬（鹼基當量）衣錠 而言，衣劑重量可由約3至約1 4毫克，而約6.5毫克特比莕 芬（鹼當量）之包衣迷你錠而言，衣劑重量是約〇·5至1至約 2毫克。 典型而言，衣劑材質vi)至vii)之整體衣劑重量範圍可由 約1 0至約200%核心重量，較好由約5 0至約1〇〇%核心重 量。 特比蓁芬鹼當量可以由約〇. 1至約90%按重計之劑量表 示，如由約2 0至約90%，較好由約3 0至約80%，尤其是由 約5 0至約60%，依組合物之總重計。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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1302460 A7 ____B7 五、發明説明（18 ) 固體劑型通常可含有崩散劑，如此藥學賦形劑當置於水 性環境中有助於固體劑型之崩散，且可含有如下列： (i) 天然澱粉’如玉米澱粉’馬鈴薯殿粉，等；可直接壓 縮之澱粉，如Sta-rxR 1500 ;經修飾之澱粉，如幾甲基 殿粉及殿粉乙醇酸鈉，可以primojelR購得； ExplotabR; ExplosolR;及澱粉衍生物如直鏈澱粉； (ii) 交聯的聚乙烯吡洛症酮，如克洛帕維酮，如 PolyplasdoneR XL及KollidonR CL ; (iii) 漢酸及藻酸鋼； (iv) 甲基丙婦酸/二乙晞基苯共聚物鹽，如AmberliteR IRP-88 ；及 (v) 交聯的羧甲基纖維素鈉，可購自如Ac-di-solR， PrimelloseR，PharmacelR XL，ExplocelR 及 NymcelR ZSX。 較佳的崩散劑包括由上⑴及（ii)類者，特佳者是StarxR， PrimojelR&P〇lyplasdoneR。 崩散劑之含量可由約1至約50%，如由約5至約40%按重 計，以未包衣組合物之總重為準。 在進一步方面，本發明提出本發明之組合物，其中特比 莕芬（鹼當量）與崩散劑之比例是由約1:0.01至約1:20，如 由約1:0.05至約1 : 5，較好是由約1:0.05至約1 : 1按重計。 本發明的組合物也可含有進一步的組份，其係常用於劑 型之製備中，如固體劑型。其中這些組份包括：黏合劑， 充填劑及增塑劑；潤滑劑，如硬脂酸鎂；及助流劑，如聚 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460 A7 B7 五、發明説明（19 ) 矽氧，如特別的膠態二氧化矽產物，可以AerosilR之商品 名購得（見Η·Ρ· Fiedler，如上文敷所述，下文p 115 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients，如上文獻所述，下 文p. 424) ° 適合的黏合劑包括下列： (i) 澱粉類，如馬鈐薯澱粉，小麥澱粉或玉米澱粉； (ii) 膠.，如西黃耆膠，阿拉伯膠或明膠； (iii) 彳政日θ體纖維素’如商品名為Avicel&，FiltrakR， HewetenR或PharmacellRi 產物； (iv) 烴修飾的纖維素，如羥丙基纖維素，羥乙基纖維素及 羥丙甲纖維素，如羥丙基纖維素，具有約5至16%按重 计之丙基含量’及於2% w/w水溶液中由約2.〇至約2〇 cps (=mPa.s)之黏度，較好由約2.0至約6.0，如3.0 cps， 如羥丙基甲基纖維素（1^1^(：)(如1；3?2910型，3〇?5)， 可以PharmacoatR 603購得；及 (v) 聚乙婦吡咯啶酮，可以P〇vid〇neR，K〇Uid〇nR或 PlasdoneR購得。 特佳之黏合劑是HPMC (PharmaCoatR)。黏合劑之含量是 由約0.5至約50%，如由約1至約4〇〇/0，如由約i至約25%， 由約1至約15%，較好由約1至約8 %按重計，以未包衣之 組合物總重計。 在進一步方面，本發明提出本發明的組合物，其中特比 莕芬（鹼基當量）與黏合劑之比例是由約1:0 〇丨至約丨·丨〇， 如由約1:0.01至約1 : 1，較好由約1:〇 〇1至約1:〇 1，較好是 -24- 1302460 A7 _____B7 五、發明説明（2〇 ) 約1:0.04按重計。 適合的充填劑及增塑劑包括其充作充填劑及增塑劑之有 盈特性是已知之賦形劑，且包括： (1)實質上水不溶性賦形劑，如微晶體纖維素（其也可視為 弱的崩散劑），如 AvicelR，PharmacelR，EmcocellR， VivapudR，較好是 AvicelR (FMC Corp·)，如 AvicelR PH101，l〇2，l〇5，RC 581 或RC 591 型（Fiedler，如上文 獻所述，下文，P. 216)。 (π)實質上水溶性賦形劑，如壓縮糖，如乳糖，蔗糖，直 鏈殿粉，右旋糖，甘露醇及肌醇，較好是乳糖；及 (沿）原磷酸氫劈二水合物，如EmcompressR。 若存在時，充填劑及增塑劑含量可由約01至約5〇%，如 由約1至約40%，較好由約5至約30%按重計，以未包衣組 合物之總重為基礎。 在進一步方面，本發明提出本發明之組合物，其中特比 莕芬（驗當量）對充填劑或增塑劑之比例是由約1:〇 〇1至約 1:100，如由約1:0.01至約1:20，較好由約1:0.01至約1:1〇， 尤其是由約1:0.1至約1:5，較特別是約1:〇.2按重計。 本發明之組合物可合宜地進一步含有適合的緩衝組份， 如酸之鹽，其可部份解離於水溶液中，且包括之緩衝組份 其一旦組合物在水性介質中（如口腔）崩散一可維持其中特 比莕芬保持實質上溶之pH值，如在酸性範圍内之pH，如 大於4之pH，較好由約5至約6，係指在過量水處理下，如 5至100毫升。適合的緩衝溶液實例包括碳酸，擰檬酸，醋 -2 5 - 本紙張尺度適用中@ @家標準(CNS) A4規格(21Gχ 297公爱) ' 1302460 A7 ______B7 _ 五、發明説明（21 ) ~ 酸，磷酸，酞酸，酒石酸之鹼及鹼土金屬陽離子，如鈉， 鉀，鎂及鈣。較佳之緩衝劑包括如碳酸鈣，檸檬酸三鈉 碳酸氫鈉。緩衝劑可單一使用或以任何適合的組合Z達= 欲求pH值，且可有約〇·〇1至約i莫耳/升之缓衝強度，較t 由約0.01至約〇·1莫耳/升。 父好 特比奈芬（鹼當量）對缓衝組份之莫耳濃度比例可為由约 1:0.02至約1:1〇，如由約1:〇 2至約1:1〇，較好由約丨：〇 5至約 1 : 5，較好是由約1:0 5至約J : 2。 應了解，本發明包括： a)就崩散劑而言，組份丨）至幻任一者個別地或組合以一 種以上其他組份i)至v); b )關於黏合劑及充填劑或增塑劑，上文特示者任一可個 別或組合；及 c )關於緩衝組份，上文特示任一緩衝溶液可個別或組 合。 組合物可合宜地也包括一種以上進一步的添加物或組 份，其量可為由約0.01至約50%按重計，依未包衣組合物 之總重計，如：甜味劑，如山梨醇，糖精，阿司巴甜，醋 醯内酯，或糖如葡萄糖，果糖或蔗糖；芳香劑，如巧克 力，可可，香蕉，草莓，或香草香料；及其他。添加物中 常用於糖果之糖或蟲膠衣劑於適合時可應用。 在任何特殊例子中，可操作比例之決定通常是在精蓋者 能力範圍之内的。所有指示之比例及相對重量範圍，因此 要了解只作為較佳或個別地本發明教示之指示，且不欲限 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（22 ) 制本發明於其最廣泛方面。 本發明尤佳之組合物為包衣之迷你錠，其中衣劑包括可 遮蓋口味之聚丙缔酸g旨衣劑，較好是EudragitR E，由是聚 丙烯酸酯衣劑含有及特比苯芬之核心較好可以易-溶解之 保護性衣劑分隔，且較好是纖維素衍生物，如HPMC，並 可視所需進一步以避免迷你錠互相沾黏或與膠囊沾黏之衣 劑塗佈，如含有膠態矽石之衣劑，如AerosilR 200 ;以實例 8之組合物尤佳。 又另一方面本發明提出製備如上文所定義之本發明包衣 組合物之方法，此方法包括利用傳統方法，適當地塗佈本 發明組合物相當的未包衣前驅體型式，如述於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition， Ed. Alfonso R. Gennaro，Easton，PA: Mack (1990)及於 K, Bauer et al.， Oberzogene Arzneiformen (1988)，Wissensch· VG，Stuttgart ; 其内容已列入此中。如，衣劑系統可用於如傳統的非多孔 鋼，也或在多孔鋼中，利用Accela Cota方法，或也可使用 浸入式刀塗佈法或流化床塗佈方法。 本發明之組合物如何獲得下可有令人接受之口味，且因 此病人可有特佳之方便性及病人接受度，因其增加投藥及 攝入之容易度。再者，本發明組合物，較好是呈包衣型 式，由於避免特比莕芬干擾在口腔内之味覺受器，特別是 在舌頭上，可避免味覺混亂或味覺喪失。 因此，本發明組合物，其可合宜地呈固體型式，如呈衣 錠，包衣之丸劑，迷你錠，或糖衣錠，較好呈衣錠或包衣 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460 A7 B7 23 五、發明説明（ 迷你艇型式’可如此投藥或若欲求時，以包衣小丸或迷你 錠投藥，在投藥前先分散於少量液體中，如水，乳或果 汁，如在湯匙上。 此外’本發明之組合物也顯示出令人驚訝之高度物理及 化學穩定性，如可達二年以上。物理及化學穩定性可以傳 統方式測試’如組合物可經由溶解作用，崩散時間及/或 硬度試驗之偵測而測試，如在貯存於室溫下（即2 5充）及/ 或4 0 °C下之後。組合之口味可以標準臨床研究來試驗。 本發明多微粒系之粒子，如迷你錠，可以傳統方式包 裝，如於舐中，或處理成視所需有色之膠囊内。此膠囊可 分成二部份，且各部份可合宜地有不同的顏色。 本發明的組合物可用於特比審芬已知之適應症上，如以 下狀況：&皮膚真菌引起之甲霉菌病，真菌竇炎，髮癬， 皮膚之真菌感染，可台療體癬，股癬，^癬，&由假絲酵 母屬所引起之皮膚酵母咸垫，』& , 7胃哔芩悠朵如白假絲酵母，全身性真菌 病，由對口坐系具抗性之菌株引起 < 真囷病，如組合以14- α-甲基二甲基酶抑制劑，或為 - 4 累才干囷(Helicobacter pylori) 所感染。 ' 組合物在治療甲霉菌病上特別有效。 在此具體實例進一步方面，束旅 边 』 本發明提出治療人體真菌感 染（万法，如甲，包括對需此 量之本發明組合物。 …個體投予藥學有效劑 進一步提出在投予特比萘芬係. β f: # & > ϋ +、+ ，、朴制劑或減低味覺混亂或 未見m万法’此万法包括對易於味覺混亂或味覺喪失 本紙張尺度it财®时標 -28· 1302460 五、發明説明（ 明組合物τ 了抑制或減低味覺混亂或味覺喪失劑量之本發 合物在製造藥物上…，可用於 明組合物在製成藥物 發 (於投予特比審芬後）之用法。 *見長失 本發明组合物之則性可在標準的生制用 準動物模式中觀察，如yp 4 ^ ^ 、 规π如投予已知口服劑量之特比莕芬錠 時確疋所件〈特比茶芬血中水平相當於生成治療作用之 血中水平〈劑量。纟型的劑量為每天約i毫克/公斤至約 10毫克/公斤體重之特比签芬鹼基當量，如由約15亳克/ 公斤至約5耄克/公斤，或如由約3至灼4毫克/公斤體重。 適合的劑*當然依宿主及接受治療之狀況之本質及嚴重度 而變化。然而，以由約i毫克/公斤至約丨〇毫克/公斤動物 體重之劑量每天治療，一般可得令人滿意的動物結果。在 人類，所指示之每天劑量為每天約丨〇毫克至約1〇〇〇亳 克，可合罝地分次投予，如達到一天四次或一天一次。對 體重不到2 0公斤之孩重而言，較佳之劑量為每天約62 5亳 克一次，而由20公斤至40公斤之孩童為每天約125亳克一 次，重40公斤以上之孩童每天約25〇毫克一次，而成年人 為約250毫克至約500毫克一天一次。 特比莕芬可以立即釋出型式投予，如呈錠劑或膠囊劑， 如含有350毫克活性物質鹼當量之錠劑，或一個以上含有 活性物質鹼當量共350毫克之迷你錠之膠囊劑，或呈持續 -29-

1302460 A7 B7 五、發明説明（25 ) 釋出型。以立即釋出型為較佳。較佳者是實例5及8之組 合物，尤其是實例8。 適合的持續釋出型述於Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 2nd Edition [1991], Ed. H. Sucker, P. Fuchs，P. Spieser，如在 p. 370-390 〇 進一步的 系統述於如 Pharmaceutical Dosage Forms, Ed. Herbert A. Lieberman，Leon Lachman，Joseph B. Schwartz，2nd edition， Vol. 3，Marcel Dekker; and Remington，The Science and Practice of Pharmacy, Ed. Alfonso Gennaro，19th Edition [1995] ，可使用各樣的持績釋出系統。 用於本發明組合物中之赋形劑詳述是已知的，如目前已 商品化之LamisilR型式，或如述於 H.P. Fiedler，"Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete\ Editio Cantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，4th再版及擴大版 (1996) ;或在"Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2nd Edition，Ed. A. Wade and P.J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA 及 The Pharmaceutical Press, London, England ;或可得自相關製造商之小冊，其内容已列為本 案參考。 本發明組合物中特比蓁芬之劑量，當然依其他組份存在 之程度而變化。一般而言，特比莕芬之量可在組合物總重 計之由10%至約70%按重計之範圍内。組合物較好被調劑 成單位劑型，如充填至膠囊殼，如軟或硬明膠膠囊殼，或 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460

製錠或採其他模塑方法。因此 ^ 1 口此早位劑量之特比莕芬組合物 通於一天投予一或二次（如依絲 々 、依特殊的治療目的，治療階段 而疋寺），可當地含有所意欲每天劑量之—半或㈣。較 好本發明組合物是一天投予一次。 < =:，依據本發明之較佳；;療方法(下文稱為方法α) 式周期’其中特比茶芬⑽毫克驗基當量）每天投 :歷28天或每月周期之約-半，即二星期，再約二星 1即14或16-17天之休息(不給藥）。如周期再重覆共三 或四次，尤其是三次周期。 本發明组合物之藥物代謝動力學特性，可在標準動物及 人類藥學（生物利用性）試驗中決定。

例如可在年齡18至45歲，在理想體重2〇%内之健康男 性或女性不吸煙之志願者中進行標準的藥理試驗。在本發 明万法投藥後1，2，4，8，16，32及72小時採血，並進 仃特比奈分試驗。特比莕芬血中濃度可以傳統方法決定 如HPLC或GLC分析技術。！週後以不良作用徵候為準，依 ^準檢查表判斷安全性。 W 、另一個標準的藥理試驗是如生物利用性/食物_影響研 究，在任意，開放標記，三期間交叉研究，以評估本^明 組合物之相對生物利用性，如實例5或8之膠與標準^特 比莕芬立即釋出錠比較，並評估合物在本發明組合物上、 藥物代謝動力學作用，此係在24個健康成年個體單 藥後進行。研究中包括以下三種處理♦· & -處理A :在空腹條件下，250毫單一標準的立即釋 出i走； -31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460 A7 ___B7 五、發明説明（27 ) -處理B :在空腹條件下，35〇毫克膠囊劑（2χ175毫克）之 實例5 ;及 -處理c :在有餵食條件下350毫克膠囊劑（2χ175毫克）的 實例5。 對三個處理期各自而言，進行安全性評估，並在一定時 間點上收集血樣，直到投藥後9 6小時，以決定特比莕芬 itmax，Cmax及AUC(曲線下面積）。 可依和上標準藥理試驗相同的原則，進行藥物代謝動力 學之藥物皮膚及甲濃度研究如臨床試驗可在方法A中達 成。 可依據上述之標準藥理試驗原則，達成治療臨床試驗。 例如，在由顯微鏡及培養證實有腳趾甲-甲之甲霉菌病個 體中達成任意的雙盲陽性-對照及空白組-對照之研究。治 療較好以本發明方法中之三個28天或每月周期來進行， 利用175毫克的實例5膠囊，或原先超過12週之治療。臨 床試驗可在數百位患者中達成，以確定免於不良作用之自 由度。然而治療效力也可在2 5位年齡超過1 2歲之患者試 驗中示出。安全性評估利用臨床方面之不良作用報告及生 命跡象進行。效力由顯微鏡檢，培養步驟及在跡象及徵兆 上< 目視來決定。在有上述真菌之病人，效力是可看出來 的’尤其是紅色髮癬菌，鬚髮癬菌及絮狀表皮癬菌。病人 包括有傾向於此症因子者，如損害之血液循環，周邊神經 病變’糖尿病，因重覆的較小外傷引起之傷害，及受限的 免疫缺陷，以及AIDS。病人⑴有遠端側甲下甲霉菌病， _________ -32- 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS) A4規格(训X挪公董)

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由甲床開始近側散布至甲床及母組織；側甲下甲霉菌 ”中真菌感染表皮及甲表皮到達母組織，其中其將為 :板物貝所封閉，（Ui)完全的營養不良性甲霉菌病，及（iv) 〜表的白甲霉菌病。若欲求時，特比莕芬之血清濃度可以 傳統方式評估。特比莕芬甲中濃度之評估可利用光_聲光 q子及刀析所男下之甲此二種方法來顯示出特比莕芬存在 於甲床中。 *臨床試驗可在特殊的個體子集中達成，如腎或肝功能損 倫者，針對肝功能障礙所測得之標準臨床化學變數，其變 化較本發明方法所預期的低。也發現，任何此種功能障礙 均疋短暫且功能的。此顯示出本發明組合物極佳的耐受 性。 可用於本發明方法之組合物，可用於如已知立即釋出之 特比签芬錠之相同適應症，如真菌竇炎及甲霉菌病。本發 明組合物之利用性可在標準臨床試驗或標準動物模式中觀 察。 本發明方法中之組合物，就上述之不良作用方面是特別 且令人驚訝地充份耐受的，所引起之不良作用較以標準 250¾克JL即釋出LamisiiR錠以原先治療中所預期的還少。 由臨床試驗中可看出，本發明組合物在老年病患，如7 0 歲以上’在有腎損傷（如肌酸酐清除率250亳升/分）或肝損 傷之病人’或在孩童特別有效，且所引起之不良作用較所 示劑量所預期的還少。再者，在空腹及飽食狀態間之八〇匸 變化也不如預期。 -33-

1302460 A7 B7 五、發明説明（29 ) 以下實例說明本發明。其並予以限制。所有溫度均按攝 氏度數計。使用以下縮窝： HPMO輕丙甲纖維素 MW=分子量 PEG=聚乙二醇 實例A ：未包衣之立即釋出錠 製備含有350毫克特比苯芬（鹼當量）呈鹽酸鹽型式之錠 劑（立即釋出錠），採用類似已知的LamisilR或其他特比莕 芬錠之方式。 錠劑具有如實例1 ”核心”下所示之相同組合物，且並無 包衣。 用於本發明之間歇周期時，如1錠（350毫克）或2錠（700 毫克）可一天投予一次在每個周期中連續14天。 實例B：未包衣之連續釋出錠 組份 劑量（毫克/錠） 特比莕芬鹽酸鹽+ 393.75毫克 HPMC (MethocelR K100MP) 51.75毫克 微晶體纖維素 101.25毫克 膠態矽石（Aerosil 200r) 2.73毫克 硬脂酸鎂 2.73毫克 總重（錠劑） 552.21毫克 相當於350毫克特比莕芬鹼基 調和物可以傳統步騾製備。特比莕芬鹽酸鹽可以三分之 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（30 ) 一的羥丙甲纖維素預先製粒。 於應用於本發明間歇周期中，如1錠（350毫克特比莕芬 鹼基當量）或2錠（700毫克）可一天投予一次，在各周期中 連續1 4天。 實例1 ·衣錠 衣錠依傳統方式製備，利用部份組份之水性製粒，在乾 燥階段混合以其他組份，壓縮並以衣劑組份之水性分散液 塗佈所生成之錠。所得的錠劑有以下組合物： 組份 劑量 % 毫克/錠 核心： 特比莕芬鹽酸鹽* 72.1 393.75 HPMC (USP 2910型，3 cps) 3.0 16.38 微晶體纖維素 12.4 67.62 澱粉乙醇酸鈉 11.5 62.79 膠態矽石 0.5 2.73 硬脂酸鎂 0.5 2.73 總重（未包衣錠） 100.0 546.00 衣劑： Eudragit E POR (粉末） 68.5 4.00 硫酸十二酯鈉 4.5 0.26 癸二酚二丁酯 9.1 0.53 硬脂酸鎂 18.0 1.05 總重（包錠之衣劑） 100.0 5.84 總重（衣錠） 551.84 相當於350毫克特比茶芬驗 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460 . A7 -----B7_____ 五、發明説明（31 ) 在本發明所用的間歇周期中，如1錠（350毫克特比莕芬 驗基當量）或2錠（700毫克）一天投予一次，在各周期中連 續1 4天。 ：电放之速你錠 以傳統方式製備迷你錠，係將部份組份水性製粒，在乾 燥階段混合以其他組份，壓縮，並以衣劑組份之水性分散 液塗饰所生成之迷你錠。生成之雙凸圓形迷你錠有約2.0 至2.1亳米之直徑： -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（32 ) 組份 實例2 實1 列3 實例4 總重％ 毫克/ 迷你鍵 總重％ 毫克/ 迷你錠 總重％ 毫克/ 迷你錠 核心： 特比莕芬鹽酸鹽315 63.80 4.6875 64.17 4.6875 63.42 4.6875 HPMC 603 (USP2910型，3 cps) 2.65 0.1950 2.67 0.1950 2.64 0.1950 微晶體纖維素 10.96 0.8050 11.02 0.8050 10.89 0.8050 澱粉羧甲基鈉 10.17 0.7475 10.23 0.7475 10.11 0.7475 膠態矽石 0.44 0.0325 0.44 0.0325 0.44 0.0325 硬脂酸鎂 0.89 0.0653 0.89 0.0653 0.88 0.0653 總重 (未包衣之迷你鉸） 6.5328 6.5328 6.5328 衣劑1 : HPMC 603 (USP 2910型，3 cps) 2.14 0.1570 2.15 0.1570 2.26 0.1671 PEG(通稱MW 8000) 0.43 0.0314 0.43 0.0314 0.45 0.0334 石夕酸(Syloid 244FP) 1.71 0.1256 1.72 0.1256 1.80 0.1331 衣劑2 : Eudragit E P0R(粉末） 4.27 0.3140 4.30 0.3140 4.52 0.3342 硫酸十二酯鈉 0.28 0.0206 0.28 0.0206 0.30 0.0220 癸二酸二丁酯 0.56 0.0413 0.57 0.0413 0.60 0.0440 硬脂酸鎂 1.12 0.0825 1.13 0.0825 1.19 0.0880 衣劑3 : 膠態矽石 0.57 0.0417 一 0.49 0.0363 總重(每氣你錠之衣劑） 0.8141 0.7724 0.8581 總重(包衣之迷你錠） 100 7.3469 100 7.3052 100 7.3909 相當於4.1667毫克特比莕芬鹼基 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1302460 五、發明説明（ 33 A7 B7 在本發明間歇周期中，如8 4個迷你錠（350毫克特比莕芬 鹼基當量）可一天投予一次，在各周期中連續14天。 tJLL :含有抗-沾黏免主雙層速你綠之硬明膠膠囊劑 a)迷你錠： 迷你錠依傳統方式製備，係將部份組份水性製粒，在乾 燥階段混合以其他組份，壓縮並以衣劑組份之水性分散液 塗佈所生成之迷你錠。生成之雙中凸圓形迷你錠，具有約 2.0至2.1毫米之直徑： -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（34 ) 組份 劑量（毫克/迷你錠） 内相： 特比莕芬鹽酸鹽+ 4.6875 HPMC 603 (USP 2910型，3 cps) 0.1950 微晶體纖維素 0.3325 羧甲基澱粉鈉 0.5850 膠態矽石（Aerosil 200r) 0.0325 外相： 微晶體纖維素 0.4725 羧甲基澱粉鈉 0.1625 硬脂酸鎂 0.0653 衣劑1(保護用）： HPMC 603 (USP 2910型，3 cps) 0.10026 PEG (通稱MW 8000) 0.02004 膠態矽石（Aerosil 200r) 0.07986 純水 2.03340 衣劑2(遮蓋口味；）： Eudragit E P〇R(粉末） 0.33420 硫酸十二酯鈉 0.02200 癸二酸二丁酯 0.04400 硬脂酸鎂 0.08800 純水 1.60380 抗 >占黏層· 膠態矽石（Aerosil 200r) 0.03625 總重（包衣之迷你錠） 7.25741 +相當於4.1667毫克特比莕芬鹼基 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7 五、發明説明（35 b)膠囊劑： 如在上a)中所述而得之包衣的迷你錠，充填至硬明膠膠 囊中’經由傳統方式並可視所需利用適合的著色劑。 在本發明間歇周期中，如一囊含有8 4個迷你錠（1x350亳 克）或二囊各含42迷你錠（2x175毫克）（總量為350毫克特比 萘芬鹼基當量）， 一天投予一次，在各周期中連續14天。 t例6 :金有未包衣速你錠之硬明膠膠囊劑 迷你錠製備並調和至膠囊内，且可用於實例5所述之間 歇周期中，但省略二個衣劑及抗沾黏層（總重：6.5328毫 克/迷你錠）。 列7 :含有單一塗佈之逨你錠之硬明膠膠囊劑 製備迷你錠並調和至膠囊内，且可用於實例5所述之間 歇周期，但使用衣劑1，0.02662毫克膠態矽石（Aerosil 200R)取代0.07986毫克，並省去衣劑2及抗沾黏層（總重·· 6.6797毫克/迷你錠）。 i例8 :含有減低保謹衣劑之速你錠之硬明膠膠嚢劑 製備迷你錠並調和至膠囊内，且可用於如實例5所述之 間歇周期中，但使用實例1，0.02662毫克膠態矽石（Aerosil 200R)替代0.07986毫克。（總重：7.20417毫克/迷你錠）。 實例9及1 0 ：含有迷你錠塗佈有遮蓋口味衣劑但無保謨衣 劑之硬明膠膠囊劑 製備迷你錠並調和至膠囊，且可用於實例5所述之間歇 周期，除了所製備之迷你錠無保護性衣劑1 (總重7.05725 毫克/迷你錠）（實例9 );另一變化，其中無保護衣劑1，且 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)

裝 訂

1302460 A7 B7 五、發明説明（36 ) 遮蓋口味之衣劑2無Eudragit ER，硫酸十二酯鈉及癸二酸 二丁酯，而有以下組合： 實例1 0 劑量（毫克/迷你錠） 衣劑2 (遮蓋口味）： 硬脂酸鎂 0.06684 吐溫80r 0.06684 Eudragit RD 100R 0.33420 純水 2.20572 總重（迷你錠之外衣） 7.03693 實例11 ：含有保護衣加強之迷你錠之硬明膠膠囊齊i 製備迷你錠並調和至膠囊内，且可用於實例5所述之間 歇周期中，但於衣劑1 (保護用）其中HPMC及PEG 8000之量 變成三倍（分別為0.30078及0.06012毫克/迷你錠），而且使 用6.10020毫克純水取代2.03340毫克（總重7.49801毫克/迷 你錠）。 實例1 2至1 4 ··含有經修飾之衣劑2之速你錠之硬明膠膠囊劑 製備迷你錠並調和至膠囊内，且可用於如實例5所述之 間歇周期中，但於衣劑1中（保護用）其膠態矽石之量 (Aerosil 200R)減少（0.02662毫克/迷你錠取代0.07986毫克/ 迷你錠）而於衣劑2中（遮蓋口味）使用以下組份： -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302460 A7 B7

組份 劑量（毫克/逑你鏟） 實例1 2 實例1 1 友劑2〔遮蓋口咮、： EudragitR E POR(粉末） 0.3342 0.3342 0.3342 硫酸十二S旨鋼 0.03342 無 無 癸二酸二丁酯 無 無 〇.〇1671 硬脂酸鎂 0.11726 0.16710 0.1671° 硬脂酸 0.04749 無 無 PEG 8000r 益 0.03342 0.03342 乙醇 無 2.88749 2.87746 純水 3.03360 1.92499 1.918” 總重（包衣之迷你錠） 7.24834 _ZiH〇69 實例15及16 :全有經修飾之抗沾黏辱 囊劑 製備迷你錠並調和至膠囊内，可用於實例5所述之間歇 周期，但使用衣劑1中（保護用）0.02662毫克膠態矽石 (Aerosil 200R)取代0.07986毫克，且於抗沾黏層中，以下列 組份取代大多數（實例1 5 )或全部（實例1 6 )的膠態碎石： -42-

1302460 A7 B7 五、發明説明（38 ) 組份 劑量（毫克/迷你錠） 實例15 實例1 6 抗沾黏層: HPMC 603r 0.05013 無 PEG 8000r 0.01002 0.07350 膠態矽石（Aerosil 200r) 0.01331 無 純水 1.01670 0.66150 總重（包衣之迷你錠） 7.24138 7.24142 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. 8 8 8 8 ABCD 1302460 六、申請專利範圍 1 0 . —種根據申請專利範圍第1至7項中任一項劑型之用 途，其係用於製備用以治療投予特比奈芬後減低味覺 混亂或味覺喪失及相關之不良作用之醫藥品。 79598-970320.doc - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)