TWI301835B - Pyrrazolo-pyrimidine derivatives - Google Patents
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Description
1301835 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於外卜坐并+定衍生物，纟製造其治療 或預防代謝移變楚胺酸醋受體所媒介病症之用途，其製備 治療此種病症之藥劑之用途，及含有彼等之醫藥組合物。 【先前技術】 在中樞神經系統(CNS)中，刺激之傳遞係經由神經遞質 (其係藉由神經元傳送出）與神經受體之交互作用而發生。 L·麵胺酸為在CNS中最常出現之神經遞f，其在很大數目 之生理過程中，係扮演一項重要角色。依賴麵胺酸醋之刺 激受體’係被區分成兩個主族群。第一個主族群係構成配 位體控制之離子通道。代謝移變麵胺酸酷受體㈣㈣係構 成第二個主族群，且進一步歸屬於G蛋白質偶合受體之族 群。 目前已知此等mGluR之八種不同成員，且其中一部份甚至 八有亞型。以結構參數為基礎，對於二次新陳代謝產物合 成之不同影響及對低分子量化學化合物之不同親和力，可 字此\種又體再細分成二個亞族群：福福與响祕5歸屬 於第I族群’ mGluR2與mGluR3歸屬於第11族群，而、 mGluR6、mGluR7 及 mGluR8 歸屬於第 in 族群。 知屬於第II族群之代謝移變麩胺酸酯受體之配位體，可 用於治療或預P方急性及/或慢性神經病纟，譬如精神病、精 神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、認知病症及記憶不足。 就此而論，其他可治療之適應徵係為因分流手術或移植 irms4 1301835 物所造成之限制腦部功能、不良之止液供應至腦部、脊髓 傷害、頭部傷害、因懷孕所造成之缺氧、心、動停止及低血 糖。其他可治療之適應徵為慢性與急性疼痛、亨丁頓氏舞 蹈症、肌萎縮性彳时钱_)、目删所造成之癡呆症、 眼睛傷害、視網膜病、自發性巴金生氏徵候蔡或因藥劑所 造成之巴金生氏徵候簇以及會導賴胺酸醋缺之功能之症 狀’譬如肌肉痙攣 '搐揭 '偏頭痛、尿失禁、菸瘾、阿片 癘、焦慮、嘔吐、運動困難、抑鬱及神經膠質瘤，因為已 發現mGluR2拮抗劑會在人類神經膠質瘤細胞中降低細胞增 生（J· Neurochem· 2003 年 3 月，84(6) : 1288-95)。 【發明内容】
特疋曰之’本發明係關於通式I p比峻并密咬衍生物
其中 Ρ 為0或1 ; R1與R2可互相獨立為Η;鹵素；低碳烷基，視情況被低碳烷 氧基取代；低碳烧氧基，視情沉被一或多個鹵素取代； 或 CF3 ; R3為低碳烷基；羥基-低碳烷基；或NRaRb ; 以與妒係獨立選自包括： 1301835 Η ； 低碳烷基，視情況被一或多個羥基、氟基、環烷基 芳基、雜芳基或NReRd取代， 其中Re與Rd係獨立選自Η或低碳烷基； 環烷基； 芳基； 雜芳基； % 或Ra與Rb可和彼等所連接之氮原子一起形成視情 況經取代之5或6員雜環； R4為Η、C1、低碳烷氧基、環烷基或直鏈低碳烷基，其係 , 視情況被一或多個F取代； R5為Η ; _素或低碳烷基； 嗡 以及其藥學上可接受之鹽； 惟具有下列化學式之化合物除外： 吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧醯胺，7仁氟曱基）-5_(4_曱基苯基 _ (4-嗎福啉基磺醯基）苯基]; 吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧醯胺，7-(二氟曱基）-N-[3_(4•嗎福啉基磺 醯基）苯基]-5-苯基];及 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧醯胺7-(二氟甲基）冬(4_曱氧苯基）_ N-|>(4-嗎福啉基磺醯基）苯基]。 自關於式I之範圍棄權之三種化合物，係得知自化學庫。 忒二種化合物未曹揭示關於代謝移變麩胺酸酯受體。 已令人驚訝地發現通式I化合物係為代謝移變麩胺酸酯 受體拮抗劑。式〗化合物之特徵為有價值之治療性質。 1301835 本發明之目的為式Hb合物及其藥學上可接受之鹽本身， 及作為醫藥活性物質，其製造，以根據本發明化合物為基 礎之藥劑，及其生產，以及根據本發明化合物在控制或預 防刖述種類疾病上之用途，及個別地關於相應藥劑之製造。 式I化合物亦可以其前體藥物之形式使用。實例為酯類、 队氧化物、磷酸酯、羥乙醯胺酯類、甘油酯共軛物等。該 前體藥物可增加本發明化合物在吸收上，在分佈上之藥物 Φ 動力學，及輸送至腦部等優點之價值。 本發明亦關於利用根據本發明之式I化合物，包括具有下 列化學式之化合物： ^ 吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧醯胺，7_(二氟曱基甲基苯基 、 （4-嗎福琳基續酸基）苯基]; 吡唑并[l，5-a]嘧啶_3-羧醯胺，7-(二氟曱基）_N-1>(4_嗎福啉基磺 醯基）苯基]-5-苯基]；及 吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧醯胺，7•(二氟曱基甲氧苯基 籲…嗎福啉基磺醯基）苯基]; 以及其藥學上可接受之鹽；治療或預防前述種類之疾病， 以及其製造相應藥劑之用途。 除非另有述及，否則於本說明文中使用之下列術語，係 具有下文所予之定義。”低碳烷基"一詞係表示直鏈或分枝 狀飽和烴殘基，具有1至7個碳原子，較佳係具有丨至4個碳 原子，譬如曱基、乙基、正·丙基、異_丙基、異叮基、第 三-丁基等。 經基-低碳烧基”一詞係表示低碳烷基殘基，其具有前文 1301835 及-義之思·義，包含-、— 一 _JU、„Λτ»、/ Χ4- 匕各 一、二或四個羥基，較佳為一他 ”羥基-低碳烷基”殘基之者也丨4扛田龄 ^ ^ Μ 〇 攻丞之Κ例包括曱醇、乙醇、}•丙 丙醇、3_丙醇、異·丁醇等。 · 、2_ ”低碳稀基詞係表示直鏈或分枝狀不飽和烴殘義， 有2至7個碳原子’較佳係具有2至4個碳原子，壁如^具 或丙烯基。 ^ G烯基 "低碳烧氧基"-詞係表示低碳烧基殘基，复此 義之意義，經由ft眉4从人 /、3則文定 、二由氧原子結合。”低碳烷氧基”殘 括甲氧基、乙氧基、里丙 之貫例包 丙虱基4。被一或多個鹵素 低碳烷氧基之實例包括2,2,2_三氟乙氧基。 方基-詞係表示若族碳環基團，包含 或多個稠合環，直Φ石h 合另J %或一 基為苯基。、卜個環在本性上為芳族。較佳芳 雜芳基’’ 一詞係指芳族 子，選自… ' 貝哀’含有—或多個雜原 某 為自虱之雜方基。此種雜芳 、”、、叶定基、吡畊基、嘧啶基或嗒畊基。 ，’齒素”一詞包含氟、氯、演及碘。 ’丨環烷基丨丨一，孫立二田人丄 子之产Μ #㈣含有3至12個，較佳為3至6個碳原 于之衣燒基，嬖士援 焚 „5 . 衣丙基、環丁基、環戊基或環己基。 5或6貝雜環” _句 _ Θ表不雜環，具有5或6個環員，包含至 少一個碳原子作為产吕 、 I貝匕各主 孑产^ ”、、衣、，且視情況具有1，2或3個其他雜原 ^ =選自1〇仏其餘環員為碳原子。5或6雜環之 只例包括但不限於m 嗤；吡洛 四丄，孤四唾，·丨幻-與U，4_三唾；口米 ’，U，4-或ι，2,5-喧二_ ; &十井；或！，冬嘧 1301835 P井；4-嗎福啉基；μ四氫吡咯基；卜六氫吡畊基，較佳為木 嗎福啉基；1-四氫吡咯基或μ六氫毗畊基。此種5或6員雜環 之取代基包括但不限於鹵基、胺基、硝基、氰基、羥基、 罗里基-低碳燒基、低碳烧氧基、低破烯基、環烧基、低碳燒 基，或CF3，而較佳為低碳烧基或cf3。 π藥學上可接受之加成鹽”一詞，係指衍生自無機或有機 酸或驗之任何鹽。 本發明之較佳化合物為以下之化合物，其中： ρ 為0或1 ;
Rl與R2係獨立選自包括η ;鹵素；低碳烷基，視情況被低碳 燒氧基取代；低碳烷氧基，視情況被一或多個_素取 代；或CF3 ; R3係選自包括低碳烷基；羥基-低碳烷基；NRaRb，其中Ra 與妒係獨立選自包括： Η ； 低碳烧基’視情況被一或多個經基、氟基、環燒基、 芳基、雜芳基或NRcRd取代，其中RC與Rd係獨立選自 Η或低碳烧基； 環烷基； 芳基； 雜芳基； 或1^與Rb和彼等所連接之氮原子一起形成伞嗎福啉 基；1-四氫卩比咯基或1-六氫P比ρ井基； R4為H、環丙基或直鏈低碳烷基，其係視情況被一或多個 irms4 -11 - 13〇1835 F取代； R5為Η ;鹵素或低碳烷基。 其他本發明之較佳化合物為其中“與汉2係獨立選自包括 Η、Cl、Me、CF3 ' MeO、EtO 及 CF3CH20_，且113，114，115及1) 均如上文定義。 其他本發明之較佳化合物為以下之化合物，其中y為低 碳烷基；且R1，R2，R4，R5及p均如上文定義，例如下列化合 物： 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并啕嘧啶士羧酸 (3-曱烷磺醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并啕嘧啶_3_羧酸 (3-曱烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(4-氣苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[i，5-a]嘧啶各幾酸（3-甲烧 石黃醯基-苯基）_醯胺； 、 5-(3,4-二氯-苯基>7_二氟甲基4唑并密啶各魏酸&曱 烧績醯基-苯基）_醯胺； 5_(3,4_二氯-苯基）-7-三氟曱基^比唑并[l，5-a]嘧啶各魏酸（3-甲 烷磺醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟甲基j(3-曱基-4-三氟曱基-苯基）_吡唑并嘴咬 !羧酸（3-曱烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(3-曱基+三氟曱基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并密啶 -3-羧酸（3-曱烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[丨^—幻嘧 °定-3-羧酸（3-曱烷磺醯基-苯基)_醯胺； 109^54 -12- 1301835 7-—氟甲基-5-(3-乙氧基冰三氟甲基-苯基X ϋ坐并[1»密 咬各羧酸（3-曱烷磺醯基_笨基 >醯胺； 5-[3-(2,2,2-二氟-乙氧基）_4_三氟曱基-苯基]-7-三氟曱基·峨唑 并[1,54]¾。定-3-叛酸（3-甲燒續醢基-苯基）-醯胺； 7 —氣甲基**5-[3-(2,252-三氣-乙氧基）冬二氣曱基-苯基]-p比u坐 并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3-甲烷磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-氯基各甲基-苯基）_7_二氟曱基-吡唑并[i，5-a]嘧啶各羧 ❿ 酸（3·曱烷磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3-氟基斗三氟曱基_苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[1，5々]嘧咬 各魏酸（3-胺績醢基_苯基）_醯胺； 、 孓(^氯基-4-三氟甲基-苯基）-7-二氟甲基^比唾并[l，5-a]喷n定 丨 各羧酸（3-甲烷磺醯基·苯基）-醯胺； 7-二氟曱基-5-(3-氟基冰三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧呀 各羧酸（3-曱烷磺醯基-苯基醯胺； 5-(3-氣基-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧变 # 各緩酸〇曱烷磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3-氟基_冬三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基4比唑并[1，5<嘧0定 各羧酸（3_甲烷磺醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基：l·吡唑并[l，5-a]嘧啶、3、缓 酸（3-甲烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(4-三氟甲氧基·苯基）_7_三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶j緣 酸（3-甲烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基>7-三氟甲基4唑并[l>a]嘧啶！羧酸（3、甲 烷磺醯基-苯基）-醯胺； -13 - 1301835 5-(4-氯苯基 >吡唑并[l，5-a]嘧啶I缓酸（3一甲 醯胺； 烷磺醯基-苯基> 5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并 基-苯基）-酿胺； 咬-3-羧酸（3_甲烷磺醯 5-(4-氯苯基>7-甲基-吡唑并[丨^小密唆_3 基-苯基）-醯胺； •羧酸（3-甲烷磺醯
烷磺醯基-苯基 >醯胺； 啶各羧酸（3-甲 -羧酸（3-曱烷磺醯 5-(4-氯苯基）-7-乙基比唑并[丨二啕嘧啶各緩 基-苯基）-酿胺； 5-(4-氯苯基）·7-丙基-吡唑并[y-a]嘧啶劣羧酸（3_曱烷磺醯 ，基-苯基）-酿胺； 5-(4-氯苯基）-7-環丙基-吡唑并[丨，^]嘧啶冰羧酸（3_曱烷磺 醯基-苯基）-醯胺； 7衣丙基5-(4-二氟甲基-本基）_口比π坐并[i，5-a]p密咬各叛酸（3_ # 甲烷磺醯基·•苯基）-醯胺； 7-氯基-5-(4-氣苯基）-p比唾并[i，5_a]嘴咬各魏酸（3-曱烧續酸 基·苯基 >醯胺；及 5_(4_氯苯基）孚甲氧基-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3-曱烷石备 醯基-苯基）-醮胺。 其他本發明之較佳化合物為以下之化合物，其中R3為輕 基-低碳烷基；且r1，r2，r4，r5及p均如上文定義，例如下列 化合物： 7-三氟甲基_5<4_三氟曱基-苯基）_吡唑并[丨，5-a]嘧啶：羧酸 -14 - 1301835 (3-胺磺醯基甲基-苯基）_醯胺，·與 氟甲基5 (4-二氟甲基-苯基X嗤并密咬·續酸 (3-胺磺醯基甲基-苯基）_醯胺。 又其他本發明之較佳化合物為以下之化合物，其中^為 NRaRb，·其中”與妒係獨立選自： Η ； 低碳烷基，視情況被一或多個羥基、氟基、環烷基、 • 芳基、雜芳基或NRCRd取代，其中RC與Rd係獨立^自 Η或低碳烷基； 壤烧基，· 芳基； < 雜芳基； 且R1，R2，R4，R5及p均如上文定義，例如下列化合物： 7-二I甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶各緩酸 (3-胺績酿基-苯基）-酿胺； _ 5-(3-乙氧基冰三氟甲基-苯基）士三氟曱基-吡唑并[1,5〇喷 啶各羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-—氟曱基-5-(3-乙氧基-4-二氟甲基-苯基）-p比σ坐并[^-小密 啶各羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氧曱基-5-(3-甲基斗三氟甲基-苯基）-Ρ比唾并[ι，5<ϋ Ό定 -3-羧酸(3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3-甲基斗三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基4唑并15-小密变 -3-羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3，冬二氯-苯基）-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3-胺 -15- 1301835 磺醯基-笨基）-醢胺； 5-(3,4-二氯-苯基>7•三貌甲基_p比唾并⑽坤密口定， 磺醯基-苯基）-醯胺； Μ ’ 5-(4-氯苯基）-7-二氟曱基4唑并[以^嘧 醯基-笨基)_醢胺； M3-胺續 5-(4-氯基各曱基-苯基K7-三氟曱基-吡唑并[丨，^]嘧啶^ 酸(3-胺磺醯基-苯基）_醯胺； 7-—氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）_吡唑并⑴5_a]嘧啶冰鲮酸 (3_胺磺醯基-苯基）_醯胺； 义 5-(4-氯苯基）-7-三氟甲基4比唑并[i，；^]嘧啶各羧酸（3•胺碏 醯基-苯基）-醯胺； 5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟曱基苯基]_7•三氟甲基吡唑 并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3-胺磺醯基-苯基）屬胺； 二氟甲基-5-[3_(2,2,2-三氟-乙氧基>4-三氟甲基-苯基吡唾 并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3-胺磺醯基-苯基醯胺； 5-(4-氣基各甲基-苯基）-7-二氣曱基-p比ϋ坐并似外密。定—3-魏 酸（3-胺續醯基-苯基）-醯胺； 7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并嘧啶各羧酸 1>(2-羥基_乙烷磺醯基）-苯基]_醯胺； 7"·—氟甲基-5-(4-二氟曱基-苯基）比唾并[i，5_a]u密a定-3-羧酸 [3-(2-羥基-乙烷磺醯基）-苯基]-醯胺； ^三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）比唾并[1，5-3>密σ定-3-幾酸 (3-乙基胺績g篮基-本基）-酿胺， 1三氟甲基浮(冬三氟曱基-苯基）-吡唑并[l>a]嘧啶-3-羧酸 1吻S4 • 16- 1301835 (3-二甲基胺磺醯基_苯基）_醯胺； 5-(4-氣基-3-甲基-苯基）-7-二氣曱基-p比嗤并[i，5-a]^ °定-3-魏 酸[3-(4-甲基-六氫吡畊-μ石黃醯基）-苯基;μ醯胺； 一氟曱基-5-(4-二氣甲基-苯基比嗤并[i，5-a]哺σ定-3-魏酸 (3-乙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； —鼠甲基-5-(4-三氟曱基，苯基）-ρ比唾并[1,5-a]。密咬-3-叛酸 (3-二甲基胺磺醯基-苯基）_醯胺； 一氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）-p比唾并[i，5-a]^ 17定-3-魏酸 (3-甲基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-—氟甲基-5-(4-二氟曱基-苯基）-p比唾并[1,5-a]11密σ定-3-缓酸 (3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶-3-羧酸 (3-異丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基比嗤并[i，5-a]哺咬-3-叛酸 (3-甲基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-P比唾并[i，5-a]^。定-3-魏酸 (3-異丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三敗甲基-苯基比π坐并[ij-a]。密。定_3_魏酸 [3-(2,2,2-三氟-乙基胺石黃醯基）-苯基]-gf胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-P比唾并[i，5_a]哺。定士魏酸 [3-(2,2,2-三氟-乙基胺石黃醯基）-苯基]-醯胺； 5-(3-甲：基冬三氟曱基-苯基）-7-三氟曱基^比峻并[i，5_a],。定 各羧酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3,4-二氯-苯基）-7-三氟甲基4比嗤并[l，5-a>密咬各魏酸（3-環 -17- 1301835 丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-氯苯基）-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3-環丙 基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-氯基-3-曱基-苯基）-7-二氟曱基比嗤并[1,5-a]17密咬-3·狻 酸（3-壞丙基胺石黃酿基-苯基）-酿胺； 7-二氟曱基-5-(3-曱基斗三氟曱基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶 各羧酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； _ 5-(3,4_二氯-苯基）-7-二氟甲基-峨唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（3-環 丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(冬氯苯基）-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（3-環丙 基胺磺醯基-苯基 >醯胺； 7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p比17坐并[l，5-a]哺。定-3-叛酸 (3-異丁基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基比ϋ坐并[1，5-α]σ密咬-3-魏酸 [3-(環丙基曱基-胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 編| 7-一氟曱基_5_(3-乙氧基-4-二氟曱基-苯基）-Ρ比σ坐并[1，5_&]。密 啶-3-羧酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基）-7-三氟甲基比σ坐并 啶-3-羧酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-—氟曱基-5_(4-二氟甲基-苯基）-ρ比。坐并[i，5-a]^咬_3_緩酉分 (3_異丁基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 氟曱基-5-(4-三敦甲基-苯基）-p比唾并[1，5_小密。定竣妒 環丙基曱基-胺磺醯基）-苯基]—醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[丨，^]嘧啶_3、竣萨 1301835 (3-芊基胺磺醯基-苯基 >醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基>吡唑并[丨乃^嘧σ定各缓酸 (3-苯胺續醢基-苯基）-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并ρΜ]嘧啶魏酸 (3-芊基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[i^a]嘧啶各魏酸 [3-(2-羥基-乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[l55_a]哺咬士叛酸 [3-(2-羥基-乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基·苯基）-吡唑并[y-a]嘧啶_3_緩酸 (3-三氟曱烷磺醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[1，5_小密啶_3_羧酸 (3-三氟曱烷磺醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[15^]嘧啶各羧酸 [3-(2,2-,一曱基-丙基胺績酿基）-苯基]-酿胺； 7-—氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p比ϋ坐并σ定_3_魏酸 (3-弟二-丁基胺石頁酿基_苯基）_酿胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-Ρ比。坐并[1，5_小密。定各叛酸 [3-(2,2-一曱基-丙基胺石黃酿基)-苯基]-酿胺； 7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[i，5_a]嘧啶各羧酸 (3-第三-丁基胺磺醯基·苯基）_醯胺； 5-(3-氯基冰三氟曱基-苯基）_7_二氟曱基-吡唑并[^4嘧啶 •3-羧酸（3-胺磺醯基_苯基醯胺； 7- —氟曱基-5-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-p比嗤并[l，5-a]^咬 1301835 _3-羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3-氯基-4-二亂曱基-本基）-7-三氣曱基4比唾并[i，ya]^咬 !羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-—氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）_峨。坐并p,5-a]p密咬各叛酸 {3-[(p比咬-3-基曱基）-胺石黃酿基]•苯基卜酿胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶各叛酸 {3-[(吡啶-3-基曱基）-胺磺醯基]-苯基卜醯胺； 二氟曱基-5-(4_三氟曱基-苯基）-p比唑并[lw嘧啶各魏酸 {3-[(p比。定-2-基曱基）-胺石黃醢基]_苯基卜醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶_3_緩酸 {3-[(吡啶-2-基曱基）_胺磺醯基]_苯基l醯胺； 7-二敗曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶各魏酸 [3-(2^比啶冰基-乙基胺磺醯基）_苯基]—醯胺； 7-二氟甲基_5<4_三氟曱基·苯基吡唑并队^]嘧啶各羧酸 0(2-p比咬-4-基-乙基胺磺醯基）_苯基]_醯胺； 7-—氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[l55_a]嘧啶_3·羧酸 [3 (2 ^基-l，i-一甲基_乙基胺石黃醯基）_苯基]_酿胺； 7 —氟甲基-5-(4-二氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶_3_羧酸 [3-(2-羥基-l5l_二甲基_乙基胺磺醯基）_苯基]_醯胺； 7-—氟甲基i(4-三氟曱氧基-苯基）_吡唑并[丨乃-小密啶各羧 酸（3-胺磺醯基_笨基）_醯胺； 5(4一氟曱氧基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[1，5^]嘧啶各羧 酸（3-胺磺醯基-苯基）_醯胺； Μ3Λ二氟-苯基»三氟甲基4唑并[l，5-a]嘧啶冬羧酸（3_胺 1301835 磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-氯苯基）-7_三氟甲基坐并[l>a]嘧啶：羧酸[3_(2_經基 -u-二曱基-乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 5-(3-氣基-4-二氟曱基-苯基）-7-二氟曱基_p比唾并[ιχ。密咬 各魏酸[3-(2_羥基_1，1-二曱基-乙基胺磺醯基）_笨基]_酿胺； 5-[3-(2,2,2-三氟^乙氧基>4-三氣曱基-苯基]_7•三氟曱基_峨唾 并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸[H2_羥基-U-二甲基_乙基胺磺醯基）_笨 0 基]-醯胺； 5-(3-甲基斗三氟曱基·苯基）_7_三說曱基·峨唑并嘧啶 -3-幾:酸[3-(2-經基-ΐ，ι_二曱基_乙基胺磺醯基苯基醯胺； 5-(3-乙氧基斗三I甲基-苯基>7_三敗甲基_吡唑并沟嘧 啶-3-羧酸[3-(2-羥基-U_二甲基_乙基胺磺醯基）_苯基]-醯胺^ ‘ 5_(3,4-二氯-苯基）-7-三氟甲基-峨唑并[丨，5々]嘧啶冰羧酸[3_(2 羥基-1，1-二甲基_乙基胺磺醯基卜苯基 >醯胺； 5-(3-氟基冰三氟甲基·苯基）_7_三氟曱基傩唑并啕嘧啶 _ 減酸叫經基#二甲基-乙基胺石黃醯基苯基]遽胺； 5-(4-二既甲氧基_苯基）_:三氟曱基_p比唑并似外密咬冬魏 酸[3-(2-羥基二甲基_乙基胺磺醯基）·笨基]_醯胺； 5-(4'乳本基)_7·: i甲基4 4并领酸时-經基 d，l-二曱基-乙基胺磺醯基 >苯基醯胺； 氟曱基5 (3-乙氧基-4-二氟曱基-笨基）^比σ坐并[ι，5_小密 啶-3-叛酸[3-(2-經基_u_二甲基_乙基胺確酿基）_苯基]屬胺； 7 一氟曱基-5-(4-三氟甲基_苯基)·吡唑并[y-a]嘧啶-酸 (4-甲基-3-胺磺醯基·苯基 >醯胺； 一 102354 -21 - 1301835 二氟曱基-5-(4-二氟甲基-本基）-p比嗤弁哺。定各叛酸 (4-曱基各胺磺醯基-苯基醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l55_a]嘧啶各缓酸 {3-[雙-(2-羥基-乙基 >胺磺醯基]-苯基卜醯胺； 7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5_a]嘧啶各魏酸 {3-[雙羥基-乙基 >胺磺醯基]-苯基卜醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶各緩酸 Φ [H2-羥基小羥甲基-1-甲基-乙基胺磺醯基苯基]-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[u-a]嘧啶各緩酸 0(2-經基-1-經甲基-μ曱基-乙基胺石黃醯基）_苯基]_醯胺； ^ 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）巧比唾并[l，5-a]喷咬各緩酸 • (2-甲基-5-胺磺醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并以，^]嘧啶各叛酸 (2-曱基-5-胺磺醯基-苯基 >醯胺； 二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-p比唾并[i，5_a]哺唆各魏酸 • (2_氯基士胺磺醯基-苯基醯胺； 1二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基 >吡唑并嘧啶各魏酸 (2-氣基-5-胺磺醯基·苯基）_醯胺； 7 —氟曱基1(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[15^]嘧啶各魏酸 氣基5 (2-.基二甲基-乙基胺石黃醢基）_苯基]_醯胺； 7_二11甲基三氟曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸 »氯基-5-(2-羥基义μ二曱基_乙基胺磺醯基）_苯基 >醯胺； 7 —氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）_吡唑并[l55-a]嘧啶！羧酸 [5·(2^基-1，1·二甲基-乙基胺磺醯基）_2_甲基-苯基]-醯胺； 102354 -22- 1301835 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶_3_竣酸 [5-(2-經基-1，1-二曱基-乙基胺石黃醢基>2-曱基_笨基]_醢胺·， 7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶各綾酸 [3-(2-二曱胺基-乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-三氟曱基-5-(冬三I曱基-苯基）-吡唑并[Μα]嘧啶各繞酉楚 [3-(2-二甲胺基-乙基胺石黃醯基）-苯基]-酿胺·， 5-(4-氯苯基）-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶；羧酸^經甲 | 基-環戍基胺項酿基）-苯基]-酿胺； 5-(4-氯苯基）-说嗅并[l，5-a]哺啶-3-羧酸（3-胺磺醯基_苯基）_酿 胺； 5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶；羧酸（3_胺磺醯基_ 苯基）-酿胺， 5-(4-氯苯基>7-曱基4唑并[i，5-a]嘧啶氺羧酸（3·胺磺醯基_ 苯基）-醯胺； 5-(4-氯苯基K7-曱基-吡唑并[丨，^]嘧啶各羧酸[3_(2_羥基 _ 二甲基-乙基胺石黃醯基）-苯基]-醯胺； 7-甲基-5-(4-二氟曱基-苯基）_吡唑并[丨，^]嘧啶各羧酸（3_胺 績酿基苯基）-酿胺； 5-(4-氯苯基>7-乙基-吡唑并[l55_a]嘧啶各羧酸（3_胺磺醯基_ 苯基）-醯胺； 5-(4-氯苯基>7-乙基-吡唑并ih]嘧啶_3•羧酸[3_(2_羥基 二曱基-乙基胺續醯基）-苯基]•醯胺； 5-(4-氯苯基>7-丙基唑并[丨，^]嘧啶各羧酸（3_胺磺醯基_ 苯基）-醯胺； •23- 102354 1301835 5-(4-氯苯基）-7-丙基4唑并嘧啶_3羧酸[3_(2羥基巧，卜 一^甲基"乙基月女石黃酿基）-苯基]-酿胺； 5-(4-氯苯基V7-環丙基4唑并[l35_a]嘧啶各羧酸（3_胺磺醯 基-苯基）-醯胺； 5-(4-氣苯基X7-環丙基-峨唑并[丨，“]嘧啶各羧酸[3_(2、羥基 -1，卜一甲基-乙基胺石黃酿基）-苯基]-醯胺； 5-(4-氯苯基）-7-環丙基-吡唑并[l55-a]嘧啶各羧酸第三_丁 _^基胺瑣醯基-苯基）-醢胺； 5普氯苯基）-7-環丙基-吡唑并[丨，^嘧啶净羧酸[3_(1_羥甲基 -環戊基胺磺醢基)-苯基]-醯胺； 、 5-(4-氯苯基）冬環丙基-吡唑并[i，5_a]嘧啶各羧酸[5_(2_羥基 二曱基-乙基胺磺醯基）-2-甲基-苯基]-醯胺； 7-環丙基-5_(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[i，^]嘧啶各繞酸（> 胺績醯基-苯基）-醯胺； 7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶各魏酸 # [3_(2·羥基二曱基-乙基胺磺醯基）-苯基;μ醯胺； 環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5_a>密咬各魏酸（3-第三-丁基胺磺醯基-苯基）-醯胺；及 1環丙基-5-(4-三氟曱基-苯基）-P比。垒并[i，5-a>密咬各魏酸 [5-(2-羥基_1，1_二曱基-乙基胺磺醯基）-2_曱基_苯基醯胺。 其他本發明之較佳化合物為以下之化合物，其中R3為冬 嗎福啉基；且R'R'R'R5及p均如上文定義，例如下列化 合物： 7'二鼠曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-说σ坐并[l，5-a]嘴υ定-3-叛酸 102354 -24- 1301835 [3-(嗎福# -4-磺醯基）_苯基]-酿胺； 7-—氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）_p比嗤并[1，5_小密嘴|缓酸 [3-(嗎福琳-4-磺醯基）_苯基]-醯胺； 5-(4-氣苯基）-7-二氟甲基-吡唑并[l55_a]嘧啶各羧酸[3、(嗎福 琳-4-績酿基）-苯基]_酿胺； 5-(4-氯苯基）-7-三氟曱基—比唑并[i，^]嘧啶_3_羧酸[3_(嗎福 琳冰磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-二氟曱基-5-(3-曱基斗三氟甲基_苯基）_吡唑并嘧啶 各羧酸〇(嗎福啉+績醯基）-苯基]_醯胺； 5-(4-氣基各甲基-苯基）_7_三氟曱基^比唑并[u叫嘧啶_3_羧 酸〇(嗎福啉冰績醯基 >苯基]_醯胺； 5-(3,4-一氣-苯基）冬二氟甲基-吡唑并[y-a]嘧啶羧酸 [3-(嗎福琳-4-確醯基）_苯基]_醯胺； 5-(3,4-一氣_苯基）_7_三氟甲基_吡唑并嘧啶_3·羧酸 [3-(嗎福琳冰績醯基）_苯基]_醯胺； 5-(3-甲基冰二氟甲基-苯基）_7-三氟曱基-吡唑并[丨，^]嘧啶 3魏fee [3-(嗎福琳-4-續醯基）-苯基]—醯胺；及 5Κ3-乙氧基斗三氟甲基-苯基»三氟曱基_吡唑并[丨义幻嘧 疋3竣S夂[3_(嗎福p林-4-石黃酿基）-苯基]-酿胺0 又其他本發明之較佳化合物為以下之化合物，R3為四氫 吡咯，且R^R^R'R5及P均如上文定義，例如下列化合物： 7 —氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-p比唑并[u-a]。密^定各羧酸 Ο(四氫吡咯小磺醯基）_苯基卜醯胺； 5-(4-氯苯基）-7-三氟甲基-吡唾并[i，5-a]嘧啶各羧酸[3-(四氫 102354 -25- 1301835 吡咯-1-磺醯基）_苯基]_酿胺； ,鼠甲基5-(3一甲基冰三氟甲基-苯基）-峨唾并[1，5♦密口定 各幾酸[3-(四氫峨嘻小石黃醯基）-笨基]遍胺；及 5 (4氯基甲基-苯基）_7_三i甲基‘嗤并密咬錢 酸[3<四氫吡咯+磺醯基）-苯基;μ醯胺； ,5 (4氯苯基）_7·二氟f基唾并密。定_玲酸[3倘1 搜甲基-四氫吡咯小石黃醯基）_苯基]•酿胺；及
5 (4氯苯基）-7-¾丙基_峨唾并♦密咬各魏酸[3_(⑻ 曱基-四氫吡咯+磺醯基）_苯基]_醯胺。
R1 R2 (VI) 與式VII化合物反應
R—r(CHW 叫 (VII) 其中尺1，1125圮，114，¥及？均如上文式1中之定義； 以獲得式I化合物，及若需要則使式I化合物轉化成其藥學 上可接受之加成鹽。 藥學上可接受之加成鹽可容易地根據本質上已知之方 法，並考量欲被轉化成鹽之化合物性質而製成。無機或有 機酸類，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、 102354 -26- 1301835 甲馱反丁烯一酸、順丁烯二酸、醋酸、玻珀酸、酒石酸、 曱烷石頁酸、對-甲苯磺酸等，係適用於形成式j鹼性化合物 之藥學上可接受之鹽。 上文式（VI)中間化合物之合成，可根據下述一般程序I及/ 或la進行，該程序係概述於下文圖式丨與圖式“中。示於圖 式1中之程序對於中間化合物VJ，其中R4為CF3或CHF2，係 為合且的，然而對於中間化合物VI，其中R4為線性Cl 烷 φ 基或壞丙基’則圖式la中所概述之程序係為較佳者。 如同關於式（VII)化合物與式（VI)化合物之反應，其可例如 根據下述一般程序π進行，該程序係概述於下文圖式2中。 在此等圖式（I、la及II)中，R1，r2, r3，R4, R5及p均如上文定 ，義。程序I/Ia與II係可應用於製備所有根據式I之化合物。
幸 二般程戽I 圖式1
102354 -27- (VI) 1301835 於式（III)化合物在有機溶劑（例如 之經授拌溶液内，在室溫下添 二丁基-甲基-醚)中 拯基甲知納在甲醇中之溶液， 接者疋式（II)化合物在有機溶劑（例 弟二-丁基-甲基-醚）中 ^谷液/將反應混合物於室溫下_約19小時，冷卻，酸 ^，及卒取（例如使用乙醚）。洗務已合併之有機層，並脫
水乾峨如，使用聊4)，及蒸發，而得粗製式州化合 物，可使用之，而無需進一步純化。 、將市購可得之3-胺基冰乙氧羰基比唑（式（V)化合物）與 式（IV)化合物在有機酸（例如醋酸）中之經攪拌混合物，於回 條件下加熱約1 ·5小時。蒸發反應混合物，並使粗產物溶 於濃鹼之混合物（例如甲醇與水中之ΚΟΗ)中。將反應混合 物在、力60 C下攪拌約ι·5小時，冷卻，酸化，及濃縮。藉過 渡收集沉殺物，並進一步純化（例如，自乙醚/曱醇，藉由 結晶）而得式（VI)化合物。 一般程lb 圖式la 102354 -28- 1301835 步驟1a1
(VIII) 1
NaH/曱苯/10(TC
步驟1a4 步驟1ai5 2N NaOH/ΜθΟΗ 70 °C
F^ZnC丨（X丨丨）或 Ζη(Ρ^)2(Χ丨丨a) /THF 或 Hj/Pd-C/已0H/NB3(對於 R4：=H)
(VI) 步驟la.l : 接著於氫化鈉在甲苯中之懸浮液内，添加碳酸二乙酯與 式（II)化合物。將此溶液慢慢地溫熱至100°C，於此程序期間， 係產生氫氣。將混合物於回流溫度下攪拌6至15小時。於混 合物冷卻至10°C後，添加醋酸，接著為冰水與濃HC1。萃取 此混合物（例如使用醋酸乙酯）。將有機層以NaHC03水溶 液、水及鹽水連續地洗滌，脫水乾燥（例如，使用Na2 S04)， 並蒸發。殘留之式（IX)粗產物可直接使用於下一步驟中，或 視情況經純化，例如藉蒸餾。 步驟a la.2 ·· 將式（IX)化合物與3-胺基斗乙氧羰基-吡唑（式（V)化合物） 之混合物加熱，無論是不含溶劑並攪拌至約15(TC，歷經2 至6小時，或較佳係在溶劑（譬如醋酸）中，歷經8至20小時。 102354 -29- 1301835 式(χ)產物可藉由習用處理程序單離，例如經由以水使產物 沉澱，或反應混合物於水與有機溶劑譬如二氯甲烷間之分 液處理，且粗產物可經進一步純化，例如藉由結曰曰曰化作用。 步驟la.3 : 將式（X)化合物與P0C13—起加熱至8〇至1〇〇它，並攪拌， 歷經1至15小時，較佳係於鹼性觸媒（例如二甲苯胺）存在 下。使混合物冷卻，及在真空中蒸發。使殘留物於水與有 • 機溶劑（例如二氯甲烷或醋酸乙酯）之間作分液處理，將有 機層以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（例如使用NhSa)，並蒸 發。殘留之式（XI)粗產物可直接使用於下一步驟中，或較佳 係經純化，例如藉由結晶化作用。 步驟la.4 : 關於化合物（XIII)其中R4表示線性c〗_3 _烷基或環丙基之製 備’係將式（XIII)化合物、試劑R4ZnCl (XII)或Zn(R4)2(Xlib)及 Pd(〇)觸媒（例如Pd(PPh3 &)在THF中之溶液加熱至40至7〇〇c， Φ 歷經0·5至6小時。在已冷卻之反應混合物中添加飽和氯化 銨水溶液。將混合物以醋酸乙酯萃取，並以水與鹽水洗條 有機層，脫水乾燥（例如使用Na2S04)，及蒸發。粗產物可 直接使用於下一步驟中，或先藉由層析及/或結晶化作用純 化。關於化合物（XIII)其中R4表示氫之製備，係將式（χιπ)化 合物在溶劑中（例如在乙醇中）之溶液，於氫大氣中，在鈀/ 炭與鹼（例如三乙胺）存在下，於20°C下攪拌0.1-0.3小時。過 濾此混合物，並使溶劑蒸發，而得式（ΧΠΙ)化合物，其中R4 為氫。 102354 -30- 1301835 步驟la.5j_ 中間化合物VI，其中R4為線性C!-3烷基或環丙基，可經 由使中間化合物（χΙΠ)接受用以使乙酯類水解之習用程序 製成’例如經由以含水鹼譬如2N氫氧化鈉溶液處理，視情 況於共溶劑譬如甲醇存在下，於20-70°C下進行。
一般程序II 圖式2
1) 氯化草醯 2) 口比唆
步驟2.1 : 於式（VI)化合物在溶劑（例如THF)中之經攪拌溶液内，在 室溫下添加DMF，使溶液冷卻至約〇。(：，並添加氯化草醢。 將反應混合物於室溫下攪拌約3小時，並蒸發至乾、、固。使、、〃 澱物溶於说咬中，並於室溫下攪拌時，添加4_二甲胺基_峨 102354 -31 - 1301835 定與式（νιι)化合物。將反應混合物在室溫下攪拌約16小時， 瘵發至乾涸，並使粗產物純化（例如，於矽膠上藉急驟式層 析），而產生產物，可將其進一步純化（例如，自甲醇/己烷， 稭結晶）。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽係為代謝移變麩胺酸 酉曰文體拮抗劑，並可用於治療或預防急性及/或慢性神經病 症，譬如精神病、精神分裂症、阿耳滋海默氏疾病、認知 病症及記憶不足。其他可治療之適應徵為因分流手術或移 植物所造成之限制腦部功能、不良之血液供應至腦部、脊 髓傷害、頭部傷#、因十褎孕所造成之缺氧、心、動停止及低 血糖。其他可治療之適應徵為急性與慢性疼痛、亨丁頓氏 舞症、ALS、因AIDS所造成之癡呆症、眼睛傷害、視網 膜病、自發性巴金生氏徵候簇或因藥劑所造成之巴金生氏 徵候鎮，以及會導致麩胺酸醋缺乏功能之症狀，譬如肌肉 痙攣、搐搦、偏頭痛、尿失禁、菸瘾、精神病、阿片瘾、 焦慮、。區吐、運動困難、抑鬱及神經踢質瘤，目為已發現 充劑會在人類神經朦質瘤細胞中降低細胞增生 (J· Neurochem· 2003 年 3 月，84⑹·· 1288-95)。
化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如 主醫樂製劑形式。醫藥製劑可經口投藥’例如呈片劑、塗 層月劑、糖衣錠、硬與軟明膠膠囊、溶液、乳化液：懸P 液形式°但是’投藥亦可以直腸方式達成，例如呈栓劑开I 式，或以非經腸方式，例如呈注射溶液形式。 " 式!化合物及其藥學上可接受之鹽可以藥學上惰性之無 102354 -32- 1301835 $或有機載劑處理，以製造醫藥製劑。乳m殿粉或 用:生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可例如作為此種載劑 用於片劑、塗層片劑、糖衣錠及 憂田叉a胗胗囊。供軟明膠膠 體鱼、、虽載劑，係為例如植物油、蠛類、脂肪類、半固 、、液體多7C醇等；但是，依活性物質之性質而定 明膠膠囊之情況中，經常 、 在軟 漿之、卜^ '不而要載劑。用於製造溶液與糖 劑，係為例如水、多元醇、薦糖、轉化糖、葡 =檐專。佐劑，譬如醇類、多元醇、甘 Π1化合物水溶性鹽之注射水溶液，但通常是不必： :::ΓΓ當載劑，係為例如天然或硬化油類1 、知肪類、半液體或液體多元醇等。 此外’此醫藥製劍可合古 濕劑、乳化劑、增甜劑、著增溶劑、安定劑、潤 厂堅之鹽、緩衝劑、掩味劑、用以改變渗透 治療上有價值之物質。^化劑。其亦可含有又其他 如前文所述，含有式丨化合 上惰性賦形劑之_ ^ 轉上可接受鹽及治療 之樂劑，亦為本發明 藥劑之方法亦然，其包括將… 的k此種 可接典 ' 或夕種式Ϊ化合物或其藥學上 值IS…若需要時使用之-或多種其他治療上有價 值之物質，伴隨著一或 ^ ^ 劑型。 療上惰性之載劑，製成蓋倫 劑量可在寬廣範圍内改變， 之個別要求條件。—般^配合各特定情況中 量，係在0.01-20毫克/八/ 〇服或非經腸投藥之有效劑 Α 天之間，其中0.1-10毫克/公斤/ 102354 -33^ 1301835 天之劑量，對於所述之所有適應徵係為較佳的。對於體重 為70公斤之成年人類之曰服劑量，因此係在每天0.7-1400毫 克之間，較佳係在每天7與700毫克之間。 本發明亦關於式I化合物及其藥學上可接受之鹽於藥劑 製造上之用途，尤其是用於控制或預防前述種類之急性及/ 或慢性神經病症。 本發明化合物為第II族群mGlu受體拮抗劑。當在下文所 述之檢測中度量時，此等化合物顯示活性為0.060 //M或較 小，典型上為0.025 //M或較小，而理想上為0.010 //M或較小。 於下表中係描述較佳化合物之一些特定Ki值。 實例編號 1 74 79 88 144 KimGlu2(闕 0.03 0.067 0.011 0.015 0.007 卩HVLY354740結合於mGlu2韓染之CHO細胞膜上 轉移感染與細胞培養物 將會使大白鼠mGlu2受體蛋白在pBluescript II中編碼之cDNA 次代無性繁殖至得自Invitrogen公司（Paisley，UK)之真核細胞表 現載體pcDNA I-amp中。使此載體構造物（pcDlmGR2)與使該基 因編碼以提供新黴素抗藥性之psvNeo質粒共轉染至CHO細 胞中，藉由Chen & Okayama (1988)所述之修正填酸妈方法進 行。將細胞保持在Dulbecco氏變性Eagle培養基中，其具有減 低之L-麵醯胺（最後濃度2 mM)與10%經透析牛胎兒血清，得 自 Gibco-Invitrogen (Carlsbad，CA，USA)。選擇係於 G-418 (最後 1000 微克/毫升）與MCPG??存在下施行。無性繁殖系係藉由總共5 微克RNA之反轉錄進行確認，接著為PCR，使用mGlu2受體 102354 -34- 1301835 專一之引物 5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’ 與 5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’，在 60mMTrisHCl(pH10)，15mM (NH4)2S04,2mMMgCl2,25單位/毫升Taq聚合酶中，以30次循 環回火，在60°C下歷經1分鐘，於72°C下延長30秒，及1分鐘 95°C變性作用。 細胞膜製劑 採集按上述培養之細胞，並以冷PBS洗滌三次，並於-80 °C下冷凍。使丸粒再懸浮於含有10 mM EDTA (pH 7.4)之冷 20 mM HEPES-NaOH 缓衝劑中，並以 Polytron (Kinematica，AG， Littau，Switzerland)在10000 rpm下均化10秒。於離心30分鐘後， 在4°C下，將丸粒以相同緩衝劑洗滌一次，及以含有0.1 mM EDTA之冷20 mM HEPES-NaOH緩衝劑（pH 7·4)洗滌一次。使用 得自 Pierce-Perbio (Rockford，IL，USA)之微 BCA 方法，度量蛋白質 含量，使用牛血清白蛋白作為標準物。 [3H]-LY354740 結合 於解凍後，使細胞膜再懸浮於含有2 mM MgCl2之冷50 mM Tris-HCl緩衝劑（pH7)(結合緩衝劑）中。細胞膜在檢測中之最 後濃度為25微克蛋白質/毫升。抑制實驗係以細胞膜進行， 與10nM [3H]-LY354740在室溫下培養1小時，於不同濃度之欲 被測試化合物存在下。在培養後，將細胞膜過濾至Whatmann GF/B玻璃纖維濾器上，並以冷結合緩衝劑洗滌5次。非專一 性結合係於10 /iMDCGIV存在下度量。在此等過濾器轉移至 含有 10 毫升得自 Perkin-Elmer (Boston，MA5 USA)之 Ultima-金色閃 爍流體之塑膠小玻瓶中之後，在Tri-Carb 2500 TR計數器 102354 -35- 1301835 (Padwd，Zurich，Switzerland)中，藉由液體閃燦度量放射 數據分析 ’獲得IC5() 抑制作用曲線係以四參數計算術方程式吻合 值與Hill係數。 【實施方式】 實例 起A物質之合成 用於一般程序I與II之一些起始物質係為市購可得。但 疋，一些S亥起始物質已根據如後文概述之程序製成，且除 非另有指明’否則其中所述之中間化合物係為新穎化合 物。用於一般程序1與11之其他起始物質，可考量下述製: 實例且使用已知方法製成： 苯乙酮衍生物之合成（式II之起始物質） 實例A.1 4-曱基_3_三氟曱基-苯乙酮 於第三-丁醇鉀（1.39克，12毫莫耳）在DMS0 (3毫升）中之經 攪拌與冷卻（o°c )溶液内，添加丙二酸二乙酯（19毫升，12 耄莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌2〇分鐘。於此白色 懸浮液中，在室溫下，添加4_氟基；三氟甲基_苯乙酮（1克， 5毫莫耳）與DMSO (2毫升）。將反應混合物於6〇艺下攪拌6小 時，並在室溫下攪拌16小時。使反應混合物冷卻（〇°c )，添 加氫氧化鉀（1.09克’ 19毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液，並 將混合物於100°C下攪拌23小時。將混合物倒入冰/水（40毫 升）中’並以乙醚（2 X 40毫升）萃取。將合併之有機層以水 102354 * 36 - 1301835 (3 χ 30毫升）、鹽水（3〇毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸 發。使粗產物（0.92克）進一步於矽膠上藉管柱層析（庚烷/醋 酸乙酿3 : 1)純化，而得標題化合物（〇·76克，77%)，為淡黃 色液體。MS (El) 202.0 fM；|· 實例Α·2 ‘乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮 於乙醇鉀（2.36克，27毫莫耳）在乙醇（30毫升）中之經攪拌 懸浮液内，在室溫下添加‘氟基各三氟曱基-苯乙酮（2·5克， 12耄莫耳）在乙醇（10毫升）中之溶液。將反應混合物於6〇它 下攪拌2小時，並蒸發。添加冰/2NHC1 (50毫升），並以乙醚 (2 X 100毫升）萃取水層。將合併之有機層以冰水（5〇毫升）、 鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，而得標題 化合物（2.9克，98%)，為褐色固體，使用之而無需進一步純 化。MS (El) 232.1 [M]· 實例A.3 鲁 4_(2,2,2-三氟-乙氧基W-王氣曱基-苯乙酮 於4-氟基各二氟曱基-苯乙酉同（2·5克，12毫莫耳）在DMSO (15 毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下添加2,2,2-三氟乙醇（1.7 克’ 17毫莫耳）與氫氧化鉀（ι·74克，27毫莫耳）。將反應混 合物於40°C下攪拌30分鐘，添加冰/2NHC1(5〇毫升），並以 乙醚（2x 100毫升）萃取水層。將合併之有機層以冰水（5〇毫 升）、鹽水（50毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發，而得 標題化合物（3·6克’ 98%) ’為褐色固體，使用之而無需進一 步純化。MS (El) 286.1 [Μ]. 102354 -37- 1301835 實例A.4 >曱基三氟曱基-苯乙酮 ^(3-甲基I三氟曱基-苯基）_乙酮係藉由下述順序製成： 2·輝1 Ί兄羞_2-硤基冰三氟甲某_苯胳 於氬大氣下’將第三-丁醇鉀（71·6克，625毫莫耳）在DMSO (150毫升）中之懸浮液，放置在裝有機械攪拌器之15升燒瓶 中。然後’在20-30°C下，於冰浴冷卻下逐滴添加丙二酸二 瞻乙S曰（97.9耄升，625耄莫耳）。於濃稠白色懸浮液中添加一 伤市購可得之固體5_氯基_2_硝基冰三氟甲基_苯胺[CAS編號 35375-74-7](6〇·14 克，250 毫莫耳），以 DMS〇(1〇〇 毫升）稀釋混 t 合物，並將紅色溶液溫熱至6〇〇c，並於6〇〇c下攪拌2〇小時。 使混合物冷卻至23°C，並逐滴添加氫氧化鉀（85%，65 24克， 1莫耳）在水（1〇〇毫升）中之溶液。接著，將混合物加熱至1〇〇 C ’並再攪拌4小時。使混合物冷卻至23〇c，以水（約1〇〇〇 毫升）稀釋，以37%HC1酸化至PH3，並以第三_ 丁基甲基醚 • (TBME)萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 並蒸發，而得褐色固體，將其以熱庚烷研製，渡出，並以 庚烧洗丨條，而得標題化合物，為褐色固體（50.0克，91%)， 使用之而無需進一步純化。MS (ISN) 218.9 [M-H]. 步驟2 ·· 1->臭基-5-甲基-2-石為基-4-三氣甲甚·节 於亞硝酸弟二-丁 Sa (45.33宅升’ 382毫莫耳）與演化銅（II) (76.1克，341毫莫耳）在乙腈（450毫升）中之迅速經攪拌混合 物内，在65 C下，小心地添加得自步驟1之固體^甲其_2_石肖 基-4-三氟曱基-苯胺（50.0克，227毫莫耳）。於添加完成後， 102354 -38- 1301835 在65°C下持續再擾拌！小時。使混合物冷卻至坑，並倒入 1NHC1⑽〇毫升）中，以犯廳萃取兩次，將有機層以鹽水 洗條，以_04脫水乾燥。在真空中移除溶齊j，留下褐色:， 使其藉矽膠官柱層析’以庚烷/醋酸乙酯9 : i純化，獲得標 題化。物，為頁色液體_克，77%)。Ms (E幻283 _]與 [M+2]· 〆、· 免驟3 ·孓甲暮三氟甲甚-苯甲晴
將传自步驟2之1-演基-5一甲基_2_确基冰三氧甲基一苯(4請 克，175毫莫耳）與氰化銅①（16·5克，184毫莫耳 四氫^各__1>)⑽毫升）中之混合物，加熱至高達職， 並於氮大氣下撥拌3G分鐘。使混合物冷卻至抑，並倒入 1NHC1中，以職E萃取，以鹽水洗滌，並以㈣水乾燥。 在真工中移除溶劑，留τ褐色油，使其藉⑦膠管柱層析， :庚竭酸乙酿4:此1純化，獲得標題化合物，為淡 ν 色固體（35·48 克，88%)。MS (ΕΙ)230·1 [Μ]· 三氟甲某-苹甲腈 將鐵♦刀（37.42克，670毫莫耳）以少量分次添加至得自步驟 3之經微細研磨5-甲基冬硝基冰三氣甲基-苯甲腊⑽8克， 150毫莫耳）在甲醇（75毫升）與37%HC1(93毫升）中之經攪拌 懸浮液内。㈣溫度係藉由外部水浴冷卻保持在㈣赃 之間。將所形成之褐色溶液於5Gt下授拌！小時，獲得綠色 懸浮液。將混合物倒人冰冷水_毫升）中，濾出已沉殿之 一 並以水洗滌，而得綠色固體，使其溶於沸騰乙醇（7〇〇 古）中〜、加活性石厌（約10克），並使混合物回流1小時。 102354 -39- 1301835 過滤熱溶液，並在真空中蒸發溶劑，留下標題化合物，為 褐黃色固體（23.55克，78%)，使用之而無需進一步純化。 MS (El) 200.1 [Μ]. 步驟5 · 3_甲基-4-三氟曱基-笨甲睛 於得自步驟4之2-胺基-5-甲基_4_三氟曱基_苯曱腈⑺料克 ，H7毫莫耳）在無水THF(350毫升）中之溶液内，添加亞石肖 酸異戊酿（34.3毫升，257毫莫耳），並使混合物回流2〇小時。 • 添加另外之亞硝酸異戊酯（丨以毫升，129毫莫耳），並使混 合物再回流20小時。使混合物冷卻至23它，並以ΤΒΜΕ稀釋， 將有機層以1NHC卜飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，以Na2S〇4 . 脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色油（25_82克），使 ·· 其藉由球形瓶間蒸餾純化，而得黃色液體（20.11克），最後 使/、藉蒸顧純化，而得標題化合物，為黃色液體（1710克， 79/〇，沸點 38-42 C，在 0.8 毫巴下）。MS (El) 185.1 [M]· 龙基冰三氟甲某_草甲舱 ♦ *使知自步驟5之3-甲基冬三氟甲基-苯甲腈（16·25克，88毫 莫耳）與3NNaOH(88毫升，264毫莫耳）在二氧陸圜（90毫升） 中之混合物回流18小時。使混合物冷卻至23。〇，以tbme稀 釋，以1 N HC1酸化至pH 1，並以tbME萃取兩次。將合併之 有機層以鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑， 邊下標題化合物，為灰白色固體（14·46克，81%)，使用之而 無需進一步純化。MS (j[SN)2〇31 [μ_η]· 氧基：^^^甲基斗三氟甲某-策甲醯胺 於得自步驟6之3-甲基斗三氟甲基-苯甲酸（14.1克，69·1毫 102354 -40· 1301835 莫耳）、N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（10.78克，111毫莫耳）、N-甲基嗎福啉（12.14毫升，111毫莫耳）及4-DMAP (844毫克，691 毫莫耳）在DCM (230毫升）中之懸浮液内，在〇°C下添加1-(3-二曱胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC) (15.98克，82.9 毫莫耳）與DMF (85毫升）。使混合物溫熱至23°C，並於氮大 氣下攪拌18小時。將混合物以TBME稀釋，以水洗滌，再以 鹽水洗滌兩次，以Na2 S04脫水乾燥。在真空中移除溶劑， φ 留下標題化合物，為褐色油（16.92克，99%)，使用之而無需 進一步純化。MS (ISP) 248.0 [M+H]· 盘」驟....8 1_(3-曱基-4-三氟甲基-苯某厂獅 於得自步驟7之N-甲氧基_3，N-二甲基冰三氟甲基-苯甲醯 胺（16.90克，68.36毫莫耳）在THF (280毫升）中之溶液内，在-5 C下添加乙醚中之3 Μ溴化甲基鎂溶液（45·6毫升，ι36·7毫莫 耳）。將混合物於〇°C下攪拌1小時，接著溫熱至23它，並在 23 C及氮大氣下持續再攪拌15小時。然後逐滴添加i ΝΗα 籲 （100毫升）至混合物中，並持續攪拌30分鐘。以EtOAc稀釋混 合物，並分離水層，將有機層以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水 乾燥。在真空中移除溶劑，留下標題化合物，為淡褐色液 體(12.87克，93.1%)，使用之而無需進一步純化。MS (印2〇21 [M]· 實例A.5 3-乙氧基-4-三氟甲基_苯乙酮 1-(3-乙氧基-4-二氟甲基_苯基 > 乙酮係藉由下述順序製成： 102354 -41 - 1301835 於EtOH (500毫升）中添加鉀金屬（約21克，約537毫莫耳）， 且此激烈反應必須以冰浴冷卻。持續攪拌直到所有鉀金屬 溶解。以一份添加市購可得之固體5-氯基-2-硝基斗三氟甲基 -苯胺[CAS編號35375-74-7] (57.74克，240毫莫耳），並將所形 成之深紅色混合物於55-60°C下攪拌4天。將溫熱之反應混合 物慢慢地倒入H2〇 (約2000毫升）中，以濃HC1調整pH值至 pH 2 ’渡出黃色沉殿物，以h2 〇洗(條，並在空氣中，於60 ⑩ C下乾燥’而得黃色固體（57.81克，96%)，使用之而無需進 一步純化。MS (ISN) 249 [3VTH]· 免驟2 : 1_漠基-5-乙氣某-2-硝墓_4_三氣甲篡-苹 將得自步驟1之固體5-乙氧基-2-硝基斗三氟曱基-苯胺 (57.81克’ 231毫莫耳）’於15分鐘内，慢慢添加至亞硕酸第 二-丁醋（45.8毫升，347毫莫耳）與無水溴化銅⑼（77·4克，347 毫莫耳）在乙腈（462毫升）中之迅速經攪拌混合物内，使其在 油浴中加熱至65°C。於65°C下持續攪拌30分鐘，使反應混合 • 物冷卻至23°C，倒入1NHC1中，以固體^(:丨使其飽和，以 TBME萃取，以MgS〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下 深褐色油（74.5克）。使用庚烷/Et〇Ac4: 1進行矽膠管柱層析， 獲得標題化合物，為黃色固體（63 〇3克，87%)。MS (EI) 313 〇 [M] 與 315·0[Μ+2]· 免塵.3 :孓乙^硝基冰三氟甲基_黨甲腈 將得自步驟2之1-溴基乙氧基_2_硝基斗三氟曱基-苯 (61.81克，197毫莫耳）與（：11(^(18.51克，2〇7毫莫耳）在 NMP (197毫升）中之混合物加熱至15〇。〇，歷經分鐘。冷卻 102354 -42- 1301835 至23t，倒入i ΝΗα中，以T麵萃取，以鹽水洗務’以他⑽ 脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色油。使用庚烷/ EtOAc4: 1進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物，為黃色固 體（46.73 克，91%)。MS (El) 260.1 [M]· 盘驟4 ·· 2_胺基_5-乙氣基冰三荦.甲基_苯甲崎 於5分鐘内，將鐵粉（40·96克，733毫莫耳）以少量分次添 加至得自步驟3之經微細研磨5-乙氧基_2_硝基_4_三氟甲基-_ 苯曱腈(42·79克，164_5毫莫耳）在MeOH (85毫升）與濃HC1 (1〇2 毫升）中之經攪拌懸浮液内，以水浴冷卻，保持内部溫度在 40-50°C下。將所形成之混合物於約5(rc下再攪拌1小時，然 後倒入冰冷H2〇 (700毫升）中。過濾沉澱物，以水洗滌，乾 ' 燥，並溶於沸騰EtOH(80〇毫升）中，添加活性碳（約10克）， 使混合物回流45分鐘，過濾熱溶液，並蒸發至乾涸，留下 黃色固體（31·81克，84%)，使用之而無需進一步純化。ms(ei) 230.1 [Μ]. 肇 步驟5_: 3_乙氧基-4-三氟甲基-苯甲崎 於得自步驟4之2-胺基-5-乙氧基斗三氟甲基·苯甲腈（31·62 克，137.4耄莫耳）在無水THF (41〇毫升）中之溶液内，添加亞 硝酸異戊酯（40·4毫升，3〇2毫莫耳），並使混合物回流16小 時。在真空中移除溶劑，而得橘色油，使其溶於飽*NaHC〇^ 洛液中，以乙醚卒取三次。將合併之有機層以j NHCI與鹽 水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下橘 色油，使其藉由雙重矽藻土蒸餾（高達16〇艺浴溫，在15毫 巴下）純化，而得標題化合物，為淡黃色固體（25 〇6克， 102354 -43- 1301835 85%)。MS (EI) 185.1 [Μ]. ·_ 一苯基乙里 於得自步驟5之3-乙氧基冰三氣甲基_苯甲腊（5〇〇克，232 毫莫耳）、漠化銅（1)(100毫克，0·7毫莫耳）、第三_丁基二甲 基氯基碎燒(4.20克，27.9毫莫耳）在無水THF(3〇毫升）$之溶
液内，於魏了逐滴添加乙鱗中之⑽溴化曱基鎂溶液⑴.2 宅升’ 39.6毫莫耳）。將混合物於賓c下授拌1〇分鐘，然後 溫熱至0°C，並在0°C及氮大氣下持續再攪拌2小時。將反應 混合物傾倒至冰與飽和NIhCl-溶液上，以乙醚萃取三次， 以鹽水洗滌合併之有機層，以MgS〇4脫水乾燥。在真空中移 除溶劑，留下褐色油，使其藉矽膠管柱層析，以庚烷/Et〇Ac 4 · 1純化，而得標題化合物，為黃色液體（1·84克，34%)。 MS (EI) 232 [Μ]. 二-乙氧基V4-三氟甲某-苯乙酮 1-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)冰三氟曱基_苯基]_乙酮係藉由下述 順序製成： 步驟_1 · 2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氣某）冰三氤曱基-笨胺 使市購可得之5-氯基-2-硝基斗三氟曱基-苯胺[CAS編號 35375-74-7] (72·2克’ 300毫莫耳）溶於DMSO (600毫升）中，並在 23 C下添加2,2,2-三說乙醇（270毫升），將此猶微地放熱之反 應以冰浴冷卻。慢慢添加ΚΟΗ (85%，99.0克，1500毫莫耳）， 並將深紅色反應混合物於23°C下攪拌4天。轉移至3升燒瓶 中，並於冰浴冷卻下添加1500毫升H20，以3NHC1酸化，並
102354 -44- 1301835 於23t下攪拌3小時’滤出黃色㈣物，以灿絲，並在 空氣中，於贼下乾燥，而得標題化合物，為黃色固體（請 克，98%)。MS(ISN)303.1 [NTH]· 企显liUAA -2_硝基士似_苯 將得自步驟丨之固體2-硝基_5_(2,2,2_三說_乙氧基）_4=氟甲 基-苯胺（24.28克，80毫莫耳）於15分鐘内，慢慢添加至亞硝 酸第三-丁酯（14.23毫升，120毫莫耳）與無水溴化銅（π) (26 75 克，120毫莫耳）在乙腈⑽毫升）中之迅速_拌混合物内， 使其在油浴中加熱至65。(：。於65〇c下持續攪拌2小時，使反 應混合物冷卻至23。〇：，倒入⑺肥中，以固體⑽飽和，以 TBME萃取，以MgS〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下 深褐色油（35.57克）。使用庚烷/Et0Act i進行矽膠管柱層析， 獲得標題化合物，為橘色固體（30.54克，1〇4%)，使用之而無 需進一步純化。MS (EI) 367 [M]與 369 [M+2]· 免^_3_·.: 2-硝基-5_(2,2,2-三氟-乙氣某v4^ _甲茱-茉甲靖 將得自步驟2之溴基-2-硝基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）冬三氟 曱基-苯（30.54克，83.0毫莫耳）與QiCN (7.80克，87.1毫莫耳） 在NMP(83毫升）中之混合物加熱至15(rc，歷經3〇分鐘。冷 卻至23°C，倒入1NHC1中，以EtOAc萃取，以鹽水洗條，以 NadO4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下深褐色油（33 9 克）。使用庚烷/EtOAc 9 : 1->4 : 1進行矽膠管柱層析，獲得 標題化合物，為黃色固體（22.05克，85%)。MS (EI) 314 [M]· 免曼4.: 2-胺基-5-(2,2,2-三氟-乙氣某）冬三氟甲基-¾甲崎 於5分鐘内，將鐵粉（15.80克，283.0毫莫耳）以少量分次添 102354 -45 - 1301835 加於得自步驟3之經微細研磨2-硝基-5-(2,2,2_三氟_乙氧基）_4_ 三氟曱基-苯曱腈（19.93克，63.4毫莫耳）在MeOH (32毫升）與 濃HC1 (40毫升）中之經攪拌懸浮液内，以水浴冷卻，保持内 部溫度在25-35°C下。將所形成之混合物於約3〇它下再授摔j 小日守，然後倒入冰冷％ Ο (400毫升）中。過濾沉殿物，以水 洗滌，乾燥，並溶於沸騰EtOH(400毫升）中，添加活性碳（約 忉克），使混合物回流45分鐘，過濾熱溶液，並蒸發至乾涸， • 留下深綠色固體（15·96克，科％)，使其進一步藉矽膠管柱層 析，以庚烷/EtOAc4: 1純化，獲得標題化合物，為黃色固 體（14.56 克，81%)。MS(ISN)283 [M-H]· , 龙: 3_(2二，2-三氟- Λ氧基VI三氟甲某-苯y崎 , 於得自步驟4之2_胺基彳(2A2-三氟-乙氧基）冰三氟曱基_苯 甲腈（14.47克，50.9毫莫耳）在無水THF (153毫升）中之溶液 内，添加亞硝酸異戊酯（15·〇毫升，112 〇毫莫耳），並使混合 物回流20小時。在真空中移除溶劑，而得橘色油，使其溶 •於丁咖中，以1NHC1、飽和NaHCCV溶液及鹽水洗務，以 Na2 S〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下褐色固體（Μ.仍 克），使其藉由矽藻土蒸餾（高達155〇c浴溫，在丨2毫巴下） 、屯化而得k通化合物’為淡黃色固體（10.83克，79%)。 MS (EI) 269 [Μ]. 二狀-乙氧基V4-三氟甲基-笨甲酸 使知自步驟5之3-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ζμ三氟甲基-苯甲腈 (8·75克，33毫莫耳）與3MNa〇H(39克，兕毫莫耳，在兕毫升 氐〇中）在二氧陸圜（33毫升）中之混合物回流7·5小時。傾倒 102354 -46- 1301835 於冰上，以濃HC1酸化至pH 1，以固體NaCl使其飽和，以 TBME萃取，以MgS〇4脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下 標題化合物，為灰白色固體（9.22克，98%)，使用之而無需 進一步純化。MS (ISN) 286·9 [M-H]. 步ALLN-甲氧基甲基各(2,2,2-三氟-乙氳篡νι三氟甲基-I 甲醯胺 於得自步驟6之3-(2,2,2-三敦-乙氧基）冰三貌甲基·苯甲酸 _ (9·22克，32毫莫耳）、N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（5 〇〇克，51 耄莫耳）、N-曱基嗎福# (5.62毫升，51毫莫耳）及4-DMAP (391 耄克’ 3.2宅莫耳）在DCM (100毫升）與DMF (20毫升）中之混合 物内’在〇°C下添加1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（EDC) (7.36克，38毫莫耳），並將混合物於2yc下攪拌18 小時。傾倒在冰冷1 N HC1上，以TBME萃取，以飽和NaHC03 -洛液及鹽水洗條，以Na〗SO4脫水乾燥。在真空中移除溶劑， 留下標題化合物’為褐色油（10.555克，1〇〇%)，使用之而無 • 需進一步純化。MS (EI) 331.0 [M]· 曼: 1-「3-(2,2,2-三氟-乙氧基V4-三氟甲某-苯基"μ乙酮 於得自步驟7之N-曱氧基-N-甲基-3_(2,2,2-三氟-乙氧基）冬 二氟曱基-苯曱醯胺（10.467克，32毫莫耳）在THF (100毫升）中 之溶液内，在-5°C下添加溴化甲基鎂（3M，在Et20中，21.1 毫升，64毫莫耳）。將混合物於下攪拌15分鐘，然後溫 熱至23°C，在23°C下持續再攪拌ι·5小時。冷卻至〇勺，逐滴 添加1 NHC1 (150毫升），於23°C下持續攪拌15分鐘，將混合 物以TBME稀釋，分離液相，以水及鹽水洗滌有機層，以 102354 -47- 1301835
MgSCU脫水乾燥。在真空中移除溶劑，留下黃色固體（9 〇2i 克，100%)，使用之而無需進一步純化。MS (El) 286.1 [Μ]. 苯胺衍生物之合成（式VII之起始物質） 實例Β.1 3-胺基_Ν-(2,2,2-二氟-乙基)-苯續酿胺 a) 於2,2,2-三氟乙胺（1·17毫升，15毫莫耳）在二氧陸圜（37毫 升）中之經攪拌溶液内，在室溫下添加氯化3_硝基苯磺醯（3 〇 春克，14毫莫耳）與三乙胺（2·〇6毫升，15毫莫耳）。將淡黃色 懸浮液於室溫下攪拌4小時，倒入水（1〇〇毫升）中，並以二 氯曱烷萃取（3 X 75毫升）。將合併之有機層以水（1〇〇毫升）與 鹽水（70毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發。使粗產物 進一步於矽膠上藉管柱層析（庚烷/醋酸乙酯n丨）純化，而 產生3-硝基善(2,2,2-三氟-乙基）-苯續醯胺（3.18克，83%)，為淡 黃色固體。MS(ISP)283.9 [(M-H)_]· b) 將3-硝基-N-(2,2,2-三氟-乙基>苯磺醯胺（3·12克，1]L毫莫 φ 耳）、二亞硫酸鈉（8·〇9克，40毫莫耳）、水（2ΐ·5毫升）及2-曱 氧基乙醇（2L5毫升）之混合物於1〇〇。(：下攪拌2小時，在7(rc 下添加另外之水（18·5毫升），並接著添加HC1 (37%，18.5毫 升），歷經ίο分鐘期間（s〇2釋出）。將反應混合物在7(rc下攪 拌20分鐘，倒入冰/水（50毫升）中，並添加碳酸鈉，直到溶 液註明為驗性。將溶液以醋酸乙g旨（3 X 75毫升）萃取，以鹽 水（80毫升）洗滌合併之有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發。 使粗產物進一步於矽膠上藉管柱層析（庚烷/醋酸乙酯1 ·· i) 純化，產生標題化合物（2.05克，73%)，為白色固體。ms (ISP) 102354 -48- 1301835 252·9[(Μ-ΗΠ ;熔點 131°C。 實例B.2 3_胺基-N-環丙基甲基-苯續醯胺 a) 於環丙基甲胺（1.28晕升，15毫莫耳）在二氧陸圜（37毫 升）中之經攪拌溶液内，在室溫下添加氯化3·硝基苯磺醯（3〇 克’ 14毫莫耳）與三乙胺（2·06毫升，15毫莫耳）。將淡黃色 懸浮液於室溫下攪拌4小時，倒入水（100毫升）中，並以二 _ 氣甲烷（3x75毫升）萃取。將合併之有機層以水（1〇〇毫升）及 鹽水（70毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發。使粗產物 進一步於矽膠上藉管柱層析（庚烷/醋酸乙酯1:丨）純化，而 一 產生3-硝基環丙基甲基-苯磺醯胺（3·08克，89%)，為灰白 色固體。MS (ISP) 254.9 [(Μ-Η)-];熔點 91。(：。 b) 3-硝基環丙基甲基-苯磺醯胺（246克，1〇毫莫耳）在甲 醇（167毫升）中之經攪拌溶液，於鈀/碳（1〇%，〇·25克）上，在 室溫下之氫化作用歷m小時’藉過濾與蒸發移除觸媒後， Φ 產生標題化合物，為淡黃色液體。MS (ISP) 225.1 1 實例B.3 3-胺基鼻p比唆-4-基甲基-苯績醢胺 將3-補基-N十比咬_4_基甲基）_苯磺醯胺[CAS編號332942从4 ，市購可得](1.23克’ 4.2毫莫耳）、二亞硫酸鈉（3〇9克，ΐ5 ι 毫莫耳）、水（10毫升）及2_曱氧基乙醇〇〇毫升）之混合物，於 i〇〇°c下檀拌2小時，在7〇t下添加另外之水(7毫升），並接 者添加HC1 (37%，7毫升），歷經1〇分鐘期間（SR釋出）。將 反應混合物於7CTC下攪拌20分鐘，倒入冰/水（5〇毫升）中，' 102354 -49- 1301835 並添加石反酸鈉直到溶液註明為驗性。以醋酸乙酯 9· 1(3x75毫升）萃取溶液，將合併之有機層以鹽水（8()毫升） 洗/條，脫水乾餘（MgS〇4 )，並蒸發。使粗產物進一步於^夕膠 上藉管柱層析（MeOH/醋酸乙酯1 : 9)純化，產生標題化合物 (〇·8 克，72%)，為淡黃色固體。廳(ISP) 261.9 [(M-Η)·];熔點 139 〇C。 實例B.4 φ 3_胺基界(2,2-二甲基-丙基)_苯磺醯胺 a) 於新戊基胺（0.86毫升，9.93毫莫耳）在二氧陸圜（25毫升） 中之經攪拌溶液内，在室溫下添加氯化3-硝基苯磺醯（2 〇 克’ 9.02毫莫耳）與三乙胺（ι·38毫升，9.93毫莫耳）。將淡黃 色懸浮液於室溫下攪拌17小時，倒入水（1〇〇毫升）中，並以 二氯甲烷（3x75毫升）萃取。將合併之有機層以水（1〇〇毫升） 及鹽水（70毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發。使粗產 物進一步自醋酸乙酯/己烷藉由結晶純化，而產生3_硝基 # -N-(2,2-二甲基-丙基）_苯磺醯胺（2·14克，87%)，為白色固體。 MS (ISP) 271.1 [(Μ-ΗΠ ;熔點 nrC。 b) 3-硝基善(2,2-二曱基-丙基苯磺醯胺（2 〇4克，7·49毫莫 耳）在曱醇（130毫升）中之經攪拌溶液，於鈀/碳（1〇%，仏如 克）上’在室溫下之氣化作用，歷經1小時，在藉過濾移除 觸媒、蒸發及自己烷結晶後，產生標題化合物，為白色固 體。MS (ISP) 243.2 [(M+H)+];熔點 99°C。 實例B.5 3-胺基_N-竹b唆-3-基甲基-苯績醯胺 102354 -50- 1301835 a) 3-硝基-N-p比啶各基甲基-苯磺醯胺[CAS編號436095-43-1 ; 市購可得](1.42克，4.84毫莫耳）在甲醇（90毫升）與Thf(50毫 升）中之經攪拌溶液，於鈀/碳（10%，〇·14克）上，在室溫下 之氫化作用，歷經2小時，藉過濾移除觸媒、蒸發及自醋酸 乙酉曰/己烧結晶後’產生標題化合物（115克，90%)，為淡黃 色固體。MS (ISP) 264.1 [(Μ+Η)+];熔點 129°C。 實例B.6 3-胺基-N-p比啶_2_基甲基-苯磺醯胺 a) 3-硝基吡啶-2-基甲基-苯磺醯胺[CAS編號309726-30-5 ; 市購可得](1.37克，4.67毫莫耳）在甲醇（140毫升）中之經攪拌 溶液，於鈀/碳（10%，0.14克）上，在室溫下之氫化作用，歷 經2小時，藉過濾移除觸媒、蒸發及自醋酸乙酯/己烷結晶 後，產生標題化合物（U6克，94%)，為灰白色固體。Ms (isp) 262·0[(Μ-Η)·];熔點 l24〇C 〇 實例Β·7 3_胺基-Ν-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺醯胺 a)於4-(2-胺基乙基）-吡啶（ι·2ΐ克，9.93毫莫耳）在二氧陸圜 (25毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下添加氯化3_硝基苯磺 酸（2.0克，9.02毫莫耳）與三乙胺（ι·38毫升，9.93毫莫耳）。將 淡黃色懸浮液於室溫下攪拌6小時，倒入水（100毫升）中， 並以二氯甲烷（6x75毫升）萃取。將合併之有機層以水（1〇〇 毫升）及鹽水(70毫升）洗務，脫水乾燥（MgS〇4 )，並蒸發。使 粗產物進一步自甲醇/己烷藉由結晶純化，而產生3^肖基 -N-(2-吡啶-4-基-乙基）_苯磺醯胺（ι·63克，59%)，為橘色固體。 102354 -51 - 1301835 MS(ISP)306.1 [(M-H)-];熔點 153。〇。 b) 3-硝基-N-(2-吡啶斗基-乙基）_苯磺醯胺（ι·52克，4见毫莫 耳）在曱醇（95毫升）與挪（55毫升）中之經攪拌溶液，於把/ 反（10/〇 0·15克）上’在室溫下之氫化作用，歷經4小時，藉 過濾移除觸媒、蒸發及自醋酸乙酯/己烷結晶後，產生標題 化合物，為淡黃色固體。MS (Isp) 276 〇 [(μ η)ί ;熔點138。[。 實例B.8 φ 3·胺基_N_(2-羥基-1，1·二甲基-乙基苯磺醯胺 a) 於2-胺基冬甲基+丙醇（〇·95毫升，9·93毫莫耳）在二氧陸 圜（25耄升）中之經撲拌溶液内，在室溫下添加氣化硝基苯 ^ %醯（2_〇克，9.02毫莫耳）與三乙胺（1.38毫升，9.93毫莫耳）。 將淡黃色懸浮液於室溫下攪拌6小時，倒入水（1〇〇毫升）中， 並以二氯甲烷（3x75毫升）萃取。將合併之有機層以水（1〇〇 耄升）及鹽水（70毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發。使 粗產物進一步於矽膠上藉管柱層析（庚烷/醋酸乙酯1 : 1}純 審 化而產生3-石肖基_N-環丙基曱基-苯績醯胺（ι·〇4克，42%)， 為淡黃色固體。MS (ISP)273.2 [(Μ-Η)-]· b) 3-瑣基I環丙基曱基_苯磺醯胺（4·37克，15·9毫莫耳）在 曱醇（300毫升）中之經攪拌溶液，於鈀/碳（10%，0.44克）上， 在室溫下之氫化作用，歷經2小時，藉過濾移除觸媒、蒸發 及自醋酸乙酯/己烷結晶後，產生標題化合物（3·79克，97。/(〇， 為白色固體。MS (ISP)243.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 96°C。 實例R9 3-胺基-N_(2-羥基小羥曱基小曱基乙基 >苯磺醯胺 102354 -52- 1301835 a)於2-胺基-2-曱基-1，3-丙二醇（1·04毫升，9.93毫莫耳）在二 氧陸圜（25毫升）中之經授拌溶液内，在室溫下添加氯化 石肖基本石頁酿（2.0克’ 9·02當莫耳）與三乙胺（I·%毫升，9.93毫 莫耳）。將淡黃色懸浮液於室溫下授拌6小時，倒入水（1〇〇 毫升）中’並以二氣甲烷（3 X 75毫升）萃取。將合併之有機層 以水（100毫升）及鹽水(70毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，並 蒸發。使粗產物進一步於矽膠上藉管柱層析（庚烷/醋酸乙 _ 酯1 ·丨）純化，而產生經基-1-經曱基小甲基-乙基）-3-硝基 -苯石黃醯胺（0·65 克，25%)，為白色固體。MS (isp) 289.1 [(M-H)·]; 熔點116°C。 • b)N-(2_羥基+羥曱基小曱基-乙基硝基··苯磺醯胺（ο·% ， 克，2·03毫莫耳）在曱醇（60毫升）中之經攪拌溶液，於鈀/碳 (10/〇 ’ 0.06克）上，在室溫下之氫化作用，歷經2·5小時，藉 過濾移除觸媒、蒸發及自醋酸乙酯/己烷結晶後，產生標題 化合物（0.22 克，42%)，為橘色固體。Ms (ISp) 259·3 [(Μ_Η)·]; φ 熔點 129°C。 實例B.10 3-胺基-4-氣-N-(2_羥基4，1-二甲基-乙基 >苯磺醯胺 a)於2-胺基冬曱基小丙醇（3·48克，39毫莫耳）在i NNa〇H (25毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下添加孓氣基-氯化3· 硝基苯磺醯（5.0克，19·5毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪 拌16小時，倒入鹽水（50毫升）十，並以醋酸乙_(3χ7〇毫升） 萃取。將合併之有機層以鹽水（5〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’並蒸發。使粗產物進一步於矽膠上藉管柱層析（庚 102354 -53- 1301835 烧/醋酸乙醋1·· 4)純化，並接著自醋酸乙醋/庚烧結晶，而 產生4-氣基各硝基_(2_羥基·丨上二甲基_乙基）_苯磺醯胺⑺別 克，15%)，為灰白色固體。廳（lsp) 3〇7 〇 。 b)將4-氯基|硝基-(2-羥基]，；[_二甲基-乙基）_苯磺醯胺（〇.89 克’2·89宅莫耳）、二亞硫酸鈉（2.13克，1〇毫莫耳）、水（9毫升） 及2-甲氧基乙醇（9毫升）之混合物在1〇〇它下攪拌2小時，於 7〇 C下添加另外之水（6毫升），並接著添加Ηα (37%，6毫升） ，歷經5分4里期間（s〇2釋出）。將反應混合物於7〇c>c下攪拌如 分鐘，倒入冰/水（50毫升）中，並添加碳酸鈉直到溶液証明 為鹼性。以醋酸乙酯（3 χ 7〇毫升）萃取溶液，將合併之有機 層以鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥^七3〇4)，並蒸發。使粗 產物進一步自己烷/醋酸乙S旨藉由結晶而純化，產生標題化 合物（〇.65 克，81%)，為灰白色固體。MS (ISP) 277.1 [(M-Η)·]; 熔點108°C。 實例B.11 • 3_胺基-N-(2_羥基-1，1·二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺醯胺 a)於2-胺基-2-甲基小丙醇（3.78克，42毫莫耳）在1NNa〇H (25毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下添加氯化‘甲基各 硝基苯《(5.G克，21毫莫耳卜將反應混合物在室溫下授 =6小時，倒入鹽水(50毫升）中，並以醋酸乙g|(3x7〇毫升） 萃取。將合併之有機層以鹽水(50毫升）洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)， 並蒸發。使粗產物進一步於矽膠上藉管柱層析（庚烷/醋酸 乙酯1:4)純化，並接著自醋酸乙酯/庚烷結晶，而產生 (2-羥基-1，1-二曱基-乙基）冰甲基各硝基_苯磺醯胺（ι·5克， 102354 -54. 1301835 25%)，為灰白色固體。MS (ISP) 287 〇 [(Μ4ί)Ί ;熔點 i〇9C>c。 b)(2-羥基二曱基_乙基）冬曱基各硝基-苯磺醯胺（146 克，5.06毫莫耳）在甲醇（50毫升）中之經攪拌溶液，於鈀/碳 (10%，0.15克）上，在室溫下之氫化作用，歷經15小時，藉 過濾移除觸媒、蒸發及自MeOH/乙醚/己烷結晶後，產生標 趫化合物（L15克，88%)，為灰白色固體。ms(ISP)257.2 [(M-H)·];熔點 l33〇C 〇 φ 實例Β·12 3-胺基-Ν-(2_一甲胺基-乙基)-苯績酿胺 Ν-(2-二甲胺基-乙基）各頌基-苯磺醯胺[CAS編號ιΐ7〇82_97·〇] (1·44克，5.27毫莫耳）在甲醇（145毫升）中之經攪拌溶液，於 鈀/碳（10%，0_14克）上，在室溫下之氫化作用，歷經25小 ¥ ’藉過/慮移除觸媒與蒸發後，產生標題化合物（1 Μ克， 98%) ’為淡黃色液體，使用之而無需進一步純化。 MS (ISP) 242.2 [(M-H)"]. φ 實例B.13 3_胺基_N-(1-羥甲基-環戊基)_苯磺醯胺 將氣化3-硝基-苯磺醯（0·89克，4毫莫耳）與（1_胺基_環戊 基）-甲醇(0.46克，4毫莫耳）在二氯甲烷(4毫升}/飽和碳酸氫 納溶液（4毫升）中之混合物，於2〇c下攪拌2〇小時。將混合 物以二氯甲烷（20毫升）稀釋。分離液層，並將有機層以水 洗滌，脫水乾燥OS^SO4)，及在真空中蒸發。使固體殘留物 溶於乙醇（20毫升）中，並於5%鈀-炭（0·2克）存在下氫化，而 得標題化合物（0.64克，59%)。灰白色固體。MS (ISP) 271 4 102354 -55- 1301835 [〇Vl+H)+];熔點 130-132°C。 實例B.14 (SHH3_胺基-笨績醯基)-四氫p比略1基卜曱醇 經由以類似方式使氣化3-雜其-V» gr*； .fc_ 冗^碩基-本碩醯與^脯胺醇接灸… 例B.13中所述之程序，獲得標題化合物。淡黃色p貫 MS (ISP) 257.3 [(M+H)+]. 、冷。
m m诼一股程序i與n使 并-»密咬羧酸類衍生物，係為市購可得。但是，—些該中 物已根據如後文所概述之程序製自苯乙酮，且除^另 明，否則此等化合物係為新穎的。熟諳此藝者能夠考量 述製備實例，製備其他可用於一般程序mil〇比唾并令 羧酸類衍生物： < 實例C.1 ❿〜二氟甲基评三氟甲基-苯基)-峨唾并唆领酸 a)於^氟醋酸乙酿（5·0毫升，21毫莫耳）在第三-丁基·甲基 _ (30笔升）中之、_拌溶液内，在室溫下添加甲醇納在甲 醇中^5·4Μ溶液⑽毫升，25毫莫耳），接著添加市講可得 ^‘二氟甲基_苯乙酮（4〇克，21毫莫耳）在第三-丁基砰基-_(1〇毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌19小時， 倒入冰/水（5〇毫升）中，以2NHCI (40毫升）酸化，並以乙醚 ^ 〇〇毛升）卒取。將合併之有機層以鹽水（2 X 50毫升）洗 、十脫水乾耜（MgS〇4)，並蒸發，而得粗製4,4_二氟小(本三氟 102354 -56- 1301835 甲基-苯基）_丁烷-1，3-二酮（5.87克）’為黃色液體，使用之而 無需進一步純化。 b)將市購可得之3-胺基斗乙氧羰基^比唑（3.38克，22毫莫 耳）與4,4-二氟小(4-三氟甲基-苯基）_丁烷二酮（5.8克，22毫 莫耳）在醋酸(45毫升）中之經攪拌混合物，於回流狀態下加 熱1·5小時。蒸發反應混合物，並使粗產物（黃色固體，8 5 克’ 22毫莫耳）溶於甲醇中之2Μ ΚΟΗ (176.5毫升，〇·35莫耳） 鲁與水（85毫升）中之混合物内。將反應混合物於6(rc下攪拌 1.5小時，倒入冰/水（2〇〇毫升）中，以3N硫酸（pH==4)酸化， 並在室溫下攪拌30分鐘。藉過濾收集沉澱物，並進一步自 乙鱗/甲醇藉結晶純化，而得標題化合物（4.51克，57%)，為 灰白色固體。MS (ISP) 356.1 [(M-H)-];熔點 261°C。 實例C.2 7_三氟甲基各(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并丨i，5-a]嘧啶各羧酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得三氟醋酸乙 _ 醋、市購可得4-三氟甲基-苯乙酮及市購可得3_胺基斗乙氧幾 基-吡唑。淡黃色固體。MS (ΕΙ) 374·9 [M];熔點248°C。 實例C.3 5·(4-氣苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[i，5-a]嘧咬-3-叛酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得二氟醋酸乙 酷、市購可得本氣苯乙酮及市購可得3-胺基斗乙氧羰基_叶匕 唑。灰白色固體。MS (ISP) 322·2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 232°C。 實例C.4 5-(4-氣苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1,5-a】嘧啶^羧酸 102354 -57-
I3〇i835 襟題化合物係根據一般程序i製自市購可得三氟醋酸乙 西旨 μ) λ ^ 市睛可得4-氯苯乙酮及市購可得3-胺基冰乙氧羰基比 0 4- 及白色固體。MS (ISP) 340.0 [(Μ-ΗΠ ;熔點 238cC。 實例C.5 氣甲基-5-(3_甲基-4-三氟曱基-苯基)-p比嗤并丨咬士 敎酸 匕標題化合物係根據一般程序I製自市購可得二氟醋酸乙 ® L甲基|三氟_苯乙酮（實例人4)及市購可得3_胺基冰乙氧 羰美 a丨 土’唑。灰白色固體。MS (ISP) 370.1 [(Μ-ΗΠ ;熔點 217。(：。 實例C.6 •氣基I甲基-苯基)-7-三氟甲基-峨嗤并[l，5-a]嘯唆_3-叛酸 、 t ‘題化合物係根據一般程序I製自市購可得三氟醋酸乙 •市購可得4-氯基-3*甲基-苯乙酮及市購可得3_胺基_4-乙氧 ^基峭唑。灰白色固體。MS (ISP) 354.0 [(Μ-ΗΠ ;熔點243°C。 實例C.7 參 （’—氣"本基二氟甲基-峨唾并[l，5-aK咬_3_叛酸 軚題化合物係根據一般程序Ϊ製自市購可得二氟醋酸乙 購了传3,4-一氯-本乙酮及市賭可得3-胺基-4-乙氧羧基 -吡唑。灰白色固體。MS (ISP) 356 〇 [(Μ_Η)Ί ;熔點 263。〇。 實例C.8 (甲基4二氟甲基-苯基Κ7·三氟甲基^比唑并[1,5-a】嘧啶-3_ 羧酸 私題化合物係根據一般程序Ϊ製自市購可得三氟醋酸乙 酉曰1曱基斗三氟-苯乙酮（實例A.4)及市購可得3_胺基斗乙氧 102354 -58- 1301835 罗炭基—比唾。灰白色固體。MS (ISP) 388.1 [(Μ-ΗΠ ;熔點250°C。 實例C.9 5-(3’心—氣-苯基）_7_三氟甲基^比唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得三氟醋酸乙 酉旨 '市購可得3,4_二氯-苯乙酮及市購可得3_胺基冰乙氧羰基 ^比唾。淡黃色固體。MS (ISP) 374.1 [(M-Η)·];熔點 264°C。 實例C10 φ 5_[3_(2,2,2_三氟_乙氧基)_4_三氟甲基苯基卜7_三氟甲基岫唑并 [l，5_a】嘧啶_3_叛酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得三氟醋酸乙 酉曰3 (2,2,2-二氟乙氧基冬三氟-苯乙@同（實例α·6)及市購可得 • ^胺基斗乙氧羰基4唑。灰白色固體。MS (ISP) 471.9 [(Μ-Η)-]; * 熔點 264°C。 實例C.11 5 (3乙氧基冰二氟甲基-笨基)-7-三氟甲基-P比嗤并[i，5_a]峨咬 _3_叛酸 才示題化合物係根據一般程序丨製自市購可得三氟醋酸乙 西曰、3-乙氧基斗三氟-苯乙酮（實例Α·5)及市購可得3_胺基冰 乙氧羰基-说唑。灰白色固體。Ms (Isp) 418 〇 [(Μ_Η)Ί ;熔點264 V。 實例C.12 7-二氟甲基-5-(3-乙氧基4三氟甲基-苯基)_吡唑并嘧啶 •3-叛酸 標題化合物係根據一般程序〗製自市購可得二氟醋酸乙 102354 -59· 1301835 酉曰、1乙氧基冰三氟·苯乙_ (實例A.5)及市購可得3-胺基-4- 乙氧羰基-吡唑。黃色固體。MS (ISP) 400.2 [(M-Η)·];熔點247 〇C。 實例C.13 5-(4-氣基-3-甲基-苯基>7-二氟曱基-吡唑并[i,5-a】嘧啶-3-羧酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得二氟醋酸乙 酉旨、市購可得本氯基各甲基-苯乙酮及市購可得3_胺基冬乙氧 φ .基-口比唾。淡黃色固體。MS (ISP) 336.0 [(M-Η)-];熔點 238°C。 實例C.14 7-二氟甲基-543<2,2,2-三氟-乙氧基三氟f基_苯基H比唑并 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得二氟醋酸乙 酉曰、3_(2,2,2-二氟乙氧基-4-三氟-苯乙酮（實例Α 6)及市購可得 3-月女基斗乙氧羰基^比唑。灰白色固體。MS (Isp)454 2 [(Μ·Η门； 熔點261°C。 _ 實例C.15 5 (3氣基4-—氟甲基-苯基二氟甲基_吡唑并口嘧啶 羧酸 ^題化口物係根據一般程序j製自市購可得二氟醋酸乙 酉曰3氯基4 —氟甲基_苯乙酮[CAS編號及市購可 付；Μ女基斗乙氧羰基4比唑。淡紅色固體。撕（聊）柳.2 [(M-Η)'];炫點216。〇。 102354 -60- 1301835 實例C.16 7-二氣甲基-5_(3-氟基-4-三氟甲基·苯基)-吡唑并嘧啶各 羧酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得二氟醋酸乙 酉旨、市購可得3-氟基-4-三氟曱基-苯乙酮及市購可得3_胺基斗 乙氧幾基々比唑。淡褐色固體。MS (ISP) 374·1[(Μ-Η)-];熔點233 °C。 實例C.17 氣基_4_三氟甲基-苯基三氟甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶_3_ 羧酸 才示題化合物係根據一般程序I製自市購可得三氟醋酸乙 酉曰、1氯基+三氟甲基-苯乙酮[CAS編號129322-80-1]及市購可 知胺基4·乙氧羰基-吡唑。淡黃色固體。MS (ISP) 408.0 熔點 244°C。 實例C18 (3敦基4三氟甲基-苯基)；三氟甲基-峨唑并丨l，5-a]嘧啶-3-缓酸 軚題化合物係根據一般程序Ϊ製自市購可得三氟醋酸乙 市購可得3-氟基冰二氟曱基_苯乙酮及市購可得胺基 。乙巩碳基峭唑。淡黃色固體。Ms (ISp) 392 〇 [(m_h门；熔點212 實例C.19 (一氟甲氧基_苯基)-7-三氟甲基_吡唑并丨嘧啶各羧酸 軚題化合物係根據一般程序丨製自市購可得三氟醋酸乙 102354
-61 > 1301835 酉旨、市購可得4_三氟甲氧基-苯乙酮及市購可得3_胺基冰乙氧 魏基-吡唑。白色固體。MS (ISP) 390.0 [(M-Η)·];熔點225°C。 實例C.20 7-二氟甲基-5_(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得二氟醋酸乙 酉旨、市購可得4-三氟曱氧基-苯乙酮及市購可得3-胺基-4-乙氧 羰基-吡唑。灰白色固體。MS (ISP) 372j [㈣-印-];熔點231〇c。 實例C.21 5-(3,4-二氟-苯基H-三氟甲基4比唑并[l，5-a】喊啶-3-羧酸 標題化合物係根據一般程序I製自市購可得三氟醋酸乙 酉曰、市購可得3,4-二氟-苯乙酮及市購可得3-胺基冰乙氧幾基 4 唑。淡黃色固體。MS (ISP) 342 〇 [(Μ41)Ί ;熔點 274<t。 實例C.22 5-(4-氣苯基)_吡唑并【j^a】嘧啶：羧酸 a·將3-(4-氯苯基）-3-酮基-丙酸乙g旨（18.1克，〇 〇8〇莫耳）與5-胺基-1H-吡唑|羧酸乙醋（13.7克，0.088莫耳）之混合物在 16〇°C下攪拌3小時。將醋酸乙酯（40毫升）與己梡（4〇毫升） 連續添加至已冷卻之混合物中，並在〇〇c下持續攪拌〇·5 小1%。藉過渡單離晶體，並以q.2 ν HC1 (80毫升）研製1.2 小日寸。濾出固體，以水洗滌，並乾燥，而得5_…氯苯基）·?_ 羥基4唑并[l55-a]嘧啶各羧酸乙酯（13·3克，52%)。白色固 體。MS(ISN)316.3[(M_H)·];熔點 19(M92°C。 b.將5-(4-氯苯基>7噏基4唑并嘧啶各羧酸酯（9·53克， 0.03莫耳）、氯化磷醯⑴·〇毫升，〇12莫耳）及Ν，Ν_二甲苯 102354 -62- 1301835 胺（1·3宅升，0.01莫耳）之混合物在1〇〇。〇下攪拌2小時。在 真空中蒸發混合物，並使殘留物於水與二氯甲烷之間作 分液處理。將有機相以水洗滌，脫水乾燥，及 在真空中蒸發。使殘留固體自醋酸乙酯/己烷結晶，而 得7-氯基-5-(4-氯苯基)·吡唑并[丨，^]嘧啶（6·8〇克，67%)。淡 頁色固體 ’ MS(ISP)336.0 [(M+H)+];熔點 133-135°C。 c·將7-氯基-5-(4-氣苯基）_吡唑并[丨，^]嘧啶（〇 34克，1〇毫莫 馨耳）、二乙胺（0.28毫升，2·〇毫莫耳）及5%鈀-炭（〇.〇3克）在 乙醇（60耄升）中之混合物，在氫大氣及2〇〇c下攪拌12分 姜里。藉過;慮移除觸媒’並蒸發溶液。使殘留物於醋酸乙 酯與水之間作分液處理，並使有機層脫水乾燥， 及在真空中蒸發。使殘留物自醋酸乙酯/環己烷結晶， 而付峨ϋ坐并[l，5-a]哺。定-3-缓酸酯（〇·ΐ8克，59%)。灰白色固 體；MS (ISP) 301.9 [(Μ+Η)+]· d·將5-(4-氣苯基比唑并[丨，^]嘧啶各羧酸乙酯（〇12克，〇·4 _ 耄莫耳）與〇·5Ν氫氧化鈉溶液（4毫升）在曱醇（4毫升）中 之混合物加熱至70°C，歷經2小時。使混合物冷卻，以水 (8宅升）稀釋，及在真空中濃縮。藉由添加3 Ν Ηα使水溶 液酸化至pH 2。藉過濾分離沉澱物，以水洗滌，並乾燥， 而得5-(4-氯苯基μ比唑并[丨以]嘧啶斗羧酸（〇11克，1〇〇%)。 灰白色固體。MS (ISN) 272·3 _傅];熔點 309-311。(：。 實例C.23 5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[i，5_a】嘧啶羧酸 經由以類似方式，使3-(4-三氟-苯基）_3__基·丙酸乙酯接受 102354 -63- 1301835 實例C.22步驟a-d中所述之程序，獲得標題化合物。白色固 體。NMR (DMSCM6) : d 7·97/8·52 (2d，2 X 2H)，7.98/9.41 (2d，2 X 1H)， 8.63 (s，1H)，12.46(s，1H) ppm. 實例C.24 5-(4-氣苯基)-7-甲基-峨嗤并[l，5-a],咬-3-叛酸 於7-氯基-5-(4-氯苯基）巧比嗤并[i，5-a]哺唆（0.34克，1·〇毫莫 耳）與肆（三苯基膦）鈀（〇·35克，〇·3毫莫耳）在THF (15毫升）中 之溶液内，於20°C下添加2Μ二曱鋅/曱苯溶液（1.3毫升，3.6 毫莫耳），並使混合物於氬大氣中回流2小時。於〇°c下，緩 慢添加飽和氯化銨水溶液（1〇毫升）後，將混合物於醋酸乙 醋與水之間作分液處理。在真空中蒸發有機層，並使殘留 物於石夕膠上層析，使用醋酸乙g旨/己烧（1: 2 v/v)作為溶離劑， 而得5-(4-氯苯基）-7-甲基-p比嗤并[1，54>密。定-3-魏酸乙酯（0.15 克），為白色固體。此物質係以類似方式使用實例C.22步驟 d)中所述之程序息化’而得標題化合物。白色固體； MS (ISN) 286.0 [(Μ-ΗΠ ;熔點 233-235°C。 實例C25 7-曱基_5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-綾酸 以類似方式，使3-(4-三氟-苯基）各酮基-丙酸乙g旨接受實例 C.22步驟a-b中所述之程序’並將貫例C.24中所述之程序應 用至所形成之產物，獲得標題化合物。白色固體。MS (ISP：) 320.3 [(M-Η)·];熔點 244-245°C。 實例C.26 5-(4-氣苯基)-7-乙基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-羧酸 102354 -64- 1301835 於7-氯基-5-(4-氯苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（ΐ·〇克，3·〇毫莫 耳）肆（二本基膦）把（〇·35克，0.3宅莫耳）在THF (5毫升）中之 溶液内，於20°C下添加0.4Μ乙基氣化鋅/raF溶液（3〇毫升， 12毫莫耳；剛藉由將6毫升2M乙基氯化鎂/THF與24毫升 0.5 Μ氯化鋅/THF之混合物，在叱下攪拌1小時，接著在如 C下攪拌1小時而製成），並使混合物於氬大氣中回流2小 枯。於0 C下，緩慢添加飽和氯化錄水溶液（8毫升）後，使 φ 合物於醋酸乙酯與10%氯化鈉溶液之間作分液處理。在 真空中蒸發有機層，並將殘留物於矽膠上層析，使用醋酸 乙酯/環己烷（1 : 4 v/v)作為溶離劑，而得乙基5_(4_氯苯基）_7_ 乙基-p比唾并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸（0.53克，54%)。此物質係以類 似方式，使用貫例C.22步驟d)中所述之程序皂化，而得標題 化合物。白色固體；Ms (ISN) 33〇1 [(Μ_Η)·];熔點22rc。 實例C.27 5_(4_氣苯基)-7-丙基-p比嗤并【!，5-a】喊咬各羧酸 馨以類似方式，使乙基7_氣基_5_(4_氯苯基）_吡唑并嘧啶 接叉實例C.26中所述之程序，但以〇·4 μ丙基氯化辞/TfIF溶 液（剛製自乙基氯化鎂與氯化鋅）置換乙基氯化鋅/丁HF溶 液，獲得標題化合物。白色固體。MS (ISN) 3141 [(Μ_Η)Ί ;熔 點 208°C。 實例C.28 5-(4-氣苯基)-7-環丙基_吡唑并丨^4】嘧啶各羧酸 於1氯基氣苯基>•吡唑并[l，5-a]嘧啶（4.0克，12.0毫莫 耳）、肆（三苯基膦）|巴（115克，L〇毫莫耳）在THF㈤毫升）中 102354 -65 - 1301835 之溶液内，於20°C下添加0.25M環丙基氯化鋅/THF懸浮液（約 192毫升’ 48莫耳；剛藉由將96毫升0.5 Μ環丙基溴化鎂/THF 與96毫升〇·5 Μ氣化鋅/THF (96毫升）之混合物，於〇。(：下攪拌 1小時’接著在20°C下攪拌1小時而製成），並使混合物於氬 大氣中回流2.5小時。於(TC下，緩慢添加飽和氯化銨水溶液 (30毫升）後，使混合物於醋酸乙酯與1〇%氯化鈉溶液之間作 分液處理。在真空中蒸發有機層，並將殘留物於矽膠上層 析，使用醋酸乙酯/環己烧（1 : 4 v/v)作為溶離劑，自醋酸乙 酯結晶後，獲得乙基5-(4-氯苯基）-7_環丙基_吡唑并嘧啶 -3-魏酸（2.54克’ 62%)，為灰白色固體，熔點141-143。〇。此物 貝係以類似方式使用實例C.22步驟d)中所述之程序皂化，而 得標題化合物。灰白色固體，MS (ISN) 312·3 ;熔點 242-243〇C。 實例C.29 7-環丙基_5_(4_二氟甲基_苯基χ唑并丨嘧啶各羧酸 Φ 經由以類似方式，使3~(4_三氟-苯基）-3-酮基-丙酸乙酯接受 實例C.22步驟a-b中所述程序，並將實例C28t|7所述之程序 應用至所形成之產物，獲得標題化合物。灰白色固體。 MS (ISP) 346·3 [(Μ-ΗΠ ;熔點 233_235〇c。 化合物之合成 下述實例係說日月本發明，而非將其範隨制至此等單獨 實例。 102354 66* 1301835 實例1 7-三氟甲基·5-(4-三氟甲基-苯基）-p比嗅并[l，5-a】,咬-3-叛酸 [3-(嗎福淋_4_續醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟曱基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-(嗎福淋冬 磺醯基）-苯胺[CAS 22184-97-0;市購可得]。黃色固體。Ms (ISp) 600·3[(Μ+Η)+];熔點 233°C。 φ 實例2 5-(4-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-ρ比嗤并[l，5-a],咬-3-叛酸[3_(嗎 福啉-4-績醯基）_苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-甲氧基-苯基>7_三 氟甲基-p比唑并[l，5-a]嘧啶I羧酸[CAS 333761-72];市蹲可得] 與3-(嗎福啉_4_磺醯基）-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃 色固體。MS (ISP) 562.4 [(M+H)+];熔點 203°C。 實例3 _ 一氟甲基4(4-三氟曱基·苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3-羧酸 [3-(嗎福啉-4_磺醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自 '二氟甲基彳…：氟 甲基··苯基）-吡唑并[l55-a]嘧啶各羧酸（實例C.1)與3十馬福啉_4 磺醯基>苯胺[CAS22184_97-0;市購可得]，如下述：於吡唑 开[1，54嘧啶各羧酸（丨_〇毫莫耳）在THF(4毫升）中之經攪拌溶 液内，在室溫下添加DMF(2滴），使溶液冷卻至〇它，並添 力士口氯化草醯（1.5毫莫耳）^將反應混合物在室溫下攪拌 知並蒸發至乾涸。使沉殿物溶於p比。定（6毫升）中，並在— 102354 -67- 1301835 溫下攪拌時，添加4-二甲胺基吡啶（1毫莫耳）與苯胺衍生物 (1毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，蒸發至乾 涸，並使粗產物在矽膠上藉急驟式層析（2()克，二氣曱烷/ 甲醇）純化，而產生產物，為淡黃色固體，使其進一步自甲 醇/己烧藉由結晶而純化。MS (ISp) 5801 [(Μ_Ή)-];熔點221它。 實例4 7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基·苯基 >吡唑并丨嘧啶各羧酸 [3-(四氫吡咯_1_績醯基)_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Η製自 '三氟甲基-5_(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l>a]嘧啶各羧酸（實例C.2)與3-(四氫吡咯 冰石黃醯基）-苯胺[CAS 91619-38-4 ;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 584.2 [(M+H)+];熔點 241°C。 實例5 5-(4-氣苯基）-7-三氟甲基-吡唑并154嘧啶羧酸[3-(四氫吡 咯-1-績醯基）-苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(4_氯苯基）-7_三氟甲 基-p比。坐并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.3)與3-(四氫吡咯-4-磺醯 基）-苯胺[CAS 91619-38-4;市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 550.2 [(M+H)+];熔點 252°C。 實例6 5-(4-氣苯基)-7_二氟甲基-吡唑并[i，5_a]嘧啶各羧酸[3-(四氫吡 咯-1-續醯基)-苯基]-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-二氟甲 基比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.3)與3-(四氫吡咯冰磺醯 102354 -68- 1301835 基）-苯胺[CAS 91619-38-4 ;市賭可得]。黃色固體。ms (ISP)532.2 [(M+H)+];熔點 227°C。 實例7 5-(4_氣苯基)-7-二氟甲基·吡唑并[i，5_a】嘧啶各羧酸丨3-(4-甲基_ 六氫吡畊-1-績醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(4_氯苯基）_7_二氟甲 基4比峻并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例c.3)與3-(4-甲基-六氫吡畊 小確醯基）-苯胺[CAS 436095-35-1]。黃色固體。MS (ISP) 561.5 [(M+H)+];熔點 i47°C。 實例8 5_(4_氣苯基)-7-二氟甲基-吡唑并【][，5_a】嘧啶_3-羧酸[3七馬福啉 -4-績醯基)_苯基】_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自孓(4-氣苯基）-7-二氟曱 基4比嗤并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例c.3)與3-(嗎福啉-4-磺醯基）-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 548.3 [(M+H)+];熔點 253°C。 實例9 5-(4-氣苯基>7-三氟甲基-吡唑并[i，5_a】嘧啶各羧酸【3-(4-甲基_ 六氫吡_ 4-項醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基）-7-三氟甲 基‘嗤并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.4)與3-(4-甲基-六氫吡畊 -1-石黃 _ 基）-苯胺[CAS 436095-35_1]。黃色固體。MS (ISP) 579.2 [(M+H)+];熔點 195°C。 102354 -69- 1301835 實例ίο 5-(4-氣苯基>7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸[3-(嗎福琳 _4-續酿基)-苯基]-酿胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氣苯基）-7-三氟曱 基-P比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.4)與3-(嗎福p林冬磺醯基）-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色固體。MS (ISP)566.1 [(M+H)+];熔點 144°C。 實例11 7-二氟甲基-5-(3-甲基_4_三氟甲基-苯基比唾并[j，5-a】痛咬-3-羧酸丨3-(四氫吡咯-1_確醯基）-苯基]蘸胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-(3-甲基 冰三氟曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.5)與3-(四 氫吡咯冰磺醯基）-苯胺[CAS 91619-38-4 ;市購可得]。黃色固 體。MS (ISP) 580.0 [(M+H)+];熔點 226°C。 實例12 7_二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氣甲基-苯基X嗤并[i，5-a]喊咬_3_ 羧酸[3-(嗎福啉-4-橫醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(3-曱基 -4_三氟曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.5)與3-(嗎 福啉-4-磺醯基）-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 595.2 [(M+H)+];熔點 261°C。 實例13 7_二氟曱基-5-(4-三氟甲基苯基比唾并[l，5-a]喊咬-3_叛酸(3_ 胺磺醯基-苯基)-醯胺 102354 -70- 1301835 標題化合物係根據一般程序Π製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基>吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.2)與3-胺磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 529.0 [(M+H)+];熔點155 〇C。 實例14 5-(4-氣基各甲基-苯基）_7_三氟甲基-吡唑并[]L，5_a】嘧啶各羧酸 [3-(四氫吡咯_1_績醯基苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯基各曱基-菜 m 基）-7_三氟曱基^比唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.4)與3-(四氫 吡咯冰績醯基）-苯胺[CAS 91619-38-4 ;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 564·3 [(M+H)+];熔點 23(TC。 ^ 實例15 5-(4_氣基-3-曱基-苯基）-7-三氟甲基—比唾并[i，5_a]喊唆各叛酸 [3-(嗎福啉冰續醯基)_苯基】_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氣基各甲基.苯 φ 基三I曱基-峨唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.6)與3-(嗎福 琳+磺醯基）-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色固體。 MS(ISP)580.2 [(M+H)+];炼點 251°C。 實例16 5_(3,4-二氣-苯基二氟甲基-峨唑并[l，5_a】喷啶各羧酸p_(四 氫咐咯小績醯基苯基】-醯胺 軚化合物係根據一般程序Η製自5-(3,4-二氯-苯基）·？ 一 氣甲基4唾并15-a]嘧啶各羧酸（實例C7)與3_(四氫喻洛冰 石黃醯基）-笨胺[CAS91619-38-4 ;市購可得]。黃色固體。 102354 -71 - 1301835 MS (ISP) 567.2 [(M+H)+];熔點 245°C。 實例17 5-(3,4-二氣-苯基)-7-二氟甲基—比唾并卩,^】嘧唆_3_叛酸[3-(嗎 福啉-4-續醯基)_苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3,4-二氯-苯基）_7_二 氟曱基^比唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.7)與3-(嗎福啉斗磺 醯基）-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 582·1 [(M+H)+];熔點 231°C。 實例18 7_二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)比唾并[i，5-a】峨咬_3邊酸（3-乙基胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氣 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.2)與3-胺基-N-乙 基-苯磺醯胺[CAS 56445-08-0]。黃色固體。MS (ISP) 556.0 [(M+H)+] ;熔點 207°C。 實例19 5-(3,4-一氣-苯基）-7-三氟甲基-p比嗤并[l,5-a】嘴咬-3-缓酸[3-(四 氫吡咯績醯基)-苯基]-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3,4-二氯-苯基>7_三 氟曱基4唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.9)與3-(四氫吡咯斗 磺醯基）-苯胺[CAS91619_38_4 ;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 584.1 [(M+H)+];熔點 280°C。 102354 -72- 1301835 實例20 5-(3,4-二氣-苯基）-7-三氟曱基_吡唑并嘧啶^^羧酸[3十馬 福啉_4_項醯基）-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Η製自5_(3,4-二氣-苯基）-7-三 氟甲基4嗤并[l，5-a]嘧啶-3_羧酸（實例c.9)與3-(嗎福啉斗磺 醯基）-笨胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色固體。MS (ISp) 601·3[(Μ+Η)+];熔點 239°C。 實例21 7-二氟曱基-5分三氟甲基-苯基)_吡唑并丨嘧啶各羧酸(3-一甲基胺確酿基-苯基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序η製自 '三氟曱基_5_(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例c.2)與3-胺基-Ν，Ν-二甲基-苯磺醯胺[CAS6274_18_6;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 558.3 [(M+H)+];熔點 210°C。 實例22 5-(4_氣基-3-甲基_苯基）；三氟甲基_吡唑并丨嘧啶羧酸 [3-(4-甲基-六氫吡畊續醯基)_苯基】_醯胺 松題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氣基各甲基-苯 基三氟甲基4唑并[l55_a]嘧啶_3_羧酸（實例C 6)與3_(4_曱 基-六氫吡畊+磺醯基 >苯胺[CAS 436095-35-1]。黃色固體。 MS (ISP) 593.3 [(M+H)+];熔點 143°C。 實例23 5-(3,4_二氣_苯基)冬二氟甲基_吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸[3_(4_甲 基-六氫峨畊+續醢基)-苯基卜醯胺 102354 -73- 1301835 標題化合物係根據一般程序n製自5-(3,4_二氣_苯基>7_二 氟曱基4唑并[l55-a]嘧啶各羧酸（實例C7)與3_(4_曱基-六氫 叶匕口井·1-石頁&&基）·苯胺[CAS 436095-35-1]。黃色固體。MS (ISP) 5953 [(Μ+Η)+];熔點 229°C。 實例24 5-(3,4-二氣"苯基)-7_三氟甲基^比唑并[l，5-a】嘧啶各羧酸【3-(4-甲 基-六氫吡畊_1_磺醯基)-苯基]-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(3,4-二氯-苯基）-7-三 氟曱基^比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.9)與3-(4-甲基-六氫 吡呼績醯基）_苯胺[CAS 436095-35-1]。黃色固體。MS (ISP) 613·3 [(M+H)+];熔點 181°C。 實例25 7-—氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-p比峻并[l，5-a]嘴咬-3-叛酸(3-乙基胺確醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-胺基-N-乙 基-苯績醯胺[CAS 56445-08-0]。淡黃色固體。MS (ISP) 538.1 [(M-Η门；熔點 259°C。 實例26 7-—說甲基-5-(4-三氟甲基-苯基比唾并[l，5-a]喊咬-3-缓酸(3_ 二甲基胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基冬(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.1)與3-胺基-N，N-二甲基-苯磺醯胺[CAS 6274-18-6 ;市購可得]。淡黃色固體。 102354 -74- 1301835 MS (ISP) 540.4 [(M+H)+];熔點 197°C。 實例27 5-(3-曱基-4-三氟曱基_苯基）+三氟甲基_吡唑并[]L，5响嘧啶_3_ 羧酸[3-(嗎福啉-4-續醯基）-苯基】·醯胺 標題化合物係根據一般程序H製自孓(3_甲基冰三氟甲基_ 苯基K7-三氟曱基4唑并[l55-a]嘧啶各羧酸（實例C 8)與3•(嗎 福琳-4% 基）-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 614.4 [(M+H)+];熔點 272°C。 9 實例28 5-(3_甲基-^三氟甲基-苯基^三氟甲基^比唑并丨以幻嘴啶各 羧酸[3-(4-甲基-六氫吡畊確醯基苯基】_醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(3_曱基_4_三氟甲基_ 苯基）-7-二就曱基-ρ比唑并[l5：5_a]嘧啶_3_羧酸（實例C 8)與3_(4_ 曱基-六氫吡畊-1-績醯基）_苯胺[CAS 436095_35-1]。黃色固體。 MS (ISP) 627·4 [(M+H)+];熔點 199°C。 _ 實例29 7-二氟甲基-5-(3_甲基_4-三氟甲基-苯基)_吡唑并嘧啶各 羧酸[3-(4-甲基-六氫吡畊小項醯基)_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7L二氟甲基_5-(3·曱基 •4-三氟甲基·苯基）_吡唑并嘧啶各羧酸（實例C5)與3_(4_ 甲基-六氫吡畊+磺醯基）-苯胺[CAS 436095-35-1]。黃色固體。 MS (ISP) 609.3 [(M+H)+];熔點 198°C。 102354 -75- 1301835 實例30 5-(3-乙氧基_4_三氟甲基_苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[j，5-a】嘧咬 •3-羧酸[3_(嗎福琳_4_項醯基)_苯基]-醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5-(3_乙氧基斗三氣曱 基-苯基）-7-三氟曱基4比唑并[i，5_a]嘧啶各魏酸（實例C.10)與 3-(嗎福琳冰磺醯基)，苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。黃色 固體。MS (ISP) 642.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 235°C。 實例31 7-—氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氣曱基-苯基）-P比嗤并丨i，5_a]咕唆 •3-羧酸[3-(嗎福啉-4-續醯基)-苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-(3-乙氧 基-4-三氟曱基-苯基）-p比唾并[l，5-a]喊咬-3-魏酸（實例C.12)與 3-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯胺[CAS 22184-97-0 ;市購可得]。淡黃 色固體。MS (ISP) 624·3 [(Μ-ΗΠ ;熔點 231°C。 實例32 5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-7-三故甲基比唾并[i，5-a】喊咬 -3-羧酸(3-胺磺醮基-苯基）-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(3-乙氧基冰三氟甲 基-苯基K7-三氟曱基4唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.11)與3-胺磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 572.1 [(M-H)-]; 熔點253°C。 實例33 7-二氟甲基各(3-乙氧基4三氟甲基-苯基)-p比唾并[l，5-a]痛咬 各羧酸(3-胺橫醯基-苯基)-醯胺 102354 -76- 1301835 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(3-乙氧 基_4_三氟甲基_苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.12)與3-胺磺醯基-苯胺[市購可得]。淡黃色固體。MS (ISP) 554.0 [(M-Η)·];熔點 254°C。 實例34 5-(3_乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸(3-乙基胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3-乙氧基斗三氟曱 基-苯基)-7-三氟甲基-P比唑并[1,5-a]嘧啶各羧酸（實例C.11)與3-胺基乙基-苯磺醯胺[CAS 56445-08-0]。黃色固體。MS (ISP) 600·0 [(M-H)-];熔點 226〇C。 實例35 7-二氟甲基_5_(3_乙氧基斗三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5_a]嘧啶 -3-羧酸(3-乙基胺磺醢基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(3-乙氧 基-4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[丨，；^]嘧啶羧酸（實例Cj2)與3_ 胺基乙基-苯磺醯胺[CAS 56445-08-0]。黃色固體。MS (ISP) 582.0 [(Μ-ΗΠ ;熔點 222°C。 實例36 7-二氟甲基-5-(3-甲基冰三氟甲基-苯基）_吡唑并口和㈣啶各 羧酸(3-胺磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-二氟曱基-5-(3-甲基 -4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5_a]嘧啶各羧酸（實例C 5)與 >胺 磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 524.0 [(M-H)-]; 102354 -77- 1301835 熔點252°C。 實例37 s_(3-曱基-4_三氟甲基-苯基）_7-三氟曱基^比唑并嘧啶各 羧酸(3-胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(3-曱基冬三氟曱基-苯基）-7-三氟曱基^比唑并[丨二-幻嘧啶各羧酸（實例C 8)與3_胺 磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (Isp) 542 1 [(M-H)-]; 熔點245°C。
實例38 5-(3,4-二氣-苯基)_7_二氟甲基^比唑并丨嘧啶各叛酸(3_胺績 醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序n製自5_(3,4_二氣-苯基）_7_二 氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C7)與3-胺磺醯基-苯 胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 410.1 [(M-Η)·];熔點306 V。 實例39 5-(3,4-二氣-苯基)-7-三氟甲基比唑并[i，5-a】嘧啶-3-羧酸(3_胺磺 醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3,4-二氣-苯基）-7-三 氟甲基4唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.9)與3-胺磺醯基-苯 胺[市購可得]。黃色固體。MS(ISP)528.0 [(M-HH ;熔點302 V。 102354 78- 1301835 實例40 5-(4-氣苯基）-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸(3-胺續酿 基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基）-7-二氟甲 基^比唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.4)與3-胺磺醯基-苯胺[市 購可得]。淡黃色固體。MS (ISP) 476.0 [(M-Η)·];熔點278°C。 實例41 5-(4-氣基-3-甲基-苯基)-7-二氣甲基比嗤并[i，5-a】,咬-3_叛酸 (3·胺績酿基-苯基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯基各甲基-苯 基K7-三氟甲基比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例c.6)與3-胺石黃 醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 510.2 ; 熔點275°C。 實例42
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基吡唑并嘧啶各羧酸(3 曱基胺磺醯基_苯基)-醢胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_二g 队1f暴-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[U-a]嘧啶氺羧酸（實例C l)與孓胺基甲 基-苯磺醯胺[CAS 459434-40-3]。黃色固辦 、 以 α 體。MS(ISP)524.1 [(Μ·Ή)_];熔點 255°C。 實例43 7-二氟甲基邻·三氟曱基.苯基)❹并唆錢 環丙基胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Η製自7_ — 一鼠甲基冰(4-三氟 102354 -79- 1301835 甲基-苯基 >吡唑并[l，5-a]嘧啶！羧酸（實例C.1)與3-胺基-N-環 丙基-苯磺醯胺[CAS 459434-39-0]。黃色固體。MS (ISP) 550.1 [(Μ-ΗΠ ;熔點 252°C。 實例44 7-二氟曱基_5-(4-三氟甲基-苯基)比峻并[i，5-a]鳴咬-3-敌酸(3-異丙基胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_二氟曱基_5_(4_三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.l)與3-胺基-N-異 丙基-苯磺醯胺[CAS 118837-66-4]。淡黃色固體。MS (ISP) 552.0 [(Μ-ΗΓ];熔點 229°C。 實例45 7-二敗甲基_5-(4-三氟甲基-苯基 >吡唑并[i,5-a]嘧啶各羧酸(3-胺續醯基_苯基）_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 甲基·苯基 >吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-胺磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 51〇·2 [(Μ-ΗΠ ;熔點258 °C。 實例46 7-三氟甲基各(4-三氟曱基-苯基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸(3_ 環丙基胺磺醯基-苯基 >醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸（實例C.2)與3-胺基-N-環 丙基-苯磺醯胺[CAS 459434-39-0]。黃色固體。MS (ISP) 568.0 [(M-Η·];熔點 232。(：。 102354 •80- 1301835 實例47 7-三氟甲基_5-(4-三氟甲基-苯基)-ρ比嗤并丨i，5_a】峨唆_3_叛酸(3-甲基胺磺醯基-苯基)_醢胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基_5_(4_三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.2)與3-胺基甲 基-苯石黃醢胺[CAS 409434-40-3]。黃色固體。ms (ISP) 542 0 [(Μ-Η：Π ;熔點 232〇C。 實例48 7-二氟甲基-5_(4·二氟甲基-苯基)比唾并[l，5-a】鳴咬-3-叛酸(3_ 甲烷磺醯基·苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自 '二氟甲基_5_(4_三氟 甲基-苯基：M:唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例CU)與3_甲烷績醯 一 基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 511.4 [(M+H)+];熔點251°C。 實例49 着 7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基苯基)_p比峻并口知】,唆_3_叛酸(> 異丙基胺磺醯基-苯基>醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自7_三氟曱基_5_(4•三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶；羧酸（實例C2)與3_胺基異 丙基-苯磺醯胺[CAS 118837_66-4]。黃色固體。Ms (lsp) 57〇 2 [(M-Η)·];熔點 222°C。 實例50 7-一氟甲基_5_(4_二氟甲基-苯基比嗤并【以汪】，咬各羥酸& 甲烧績醯基-苯基)-醯胺 102354 -81 · 1301835 標遞化合物係根據一般程序Η製自7_三氟曱基_5_(4_三氣 甲基-苯基X唾并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C 2)與3-甲烷磺醯 基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。Ms (Isp) 529 3 [(M+H)+];熔點 259°C。 實例51 5-(4-氣苯基）-7-三氟甲基-吡唑并15^】嘧啶羧酸（3-胺磺醯 基·苯基)-酿胺 籲 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-三氟曱 基4唑并[l>a]嘧啶冬羧酸（實例C.4)與3-胺磺醯基-苯胺[市 購可得]。黃色固體。MS (ISP)494.0 [(M-Η)-];熔點 260°C。 實例52 * 7-—氟甲基-5_(4_三氟甲基-苯基比嗤并[i，s_a】峨唆各叛酸 Γ : P-(2,2,2-三氟-乙基胺磺醯基 >苯基】_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.1)與3-胺基 Φ 况(2,2,2~三氟乙基）_苯磺醯胺[合成··參閱部份苯胺衍生物]。 黃色固體。MS (ISP) 592·0 [(M-Η)·];熔點 257°C。 實例53 5-(4-氣苯基）-7-三氟甲基-吡唑并【i，5-a】嘧啶-3-羧酸(3-甲烷磺 酿基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-三氟甲 基4比唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.4)與3-甲烷磺醯基·苯胺 [市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 495.3 [(M+H)+]; 熔點305°C。 102354 82 - 1301835 實例54 7-二氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）-p比唾并【i，5_a]峨唆-3-叛酸 【3-(2,2,2-三氟-乙基胺磺醯基)_苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_三氟甲基_5-(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.2)與3-胺基 -N-(2,2,2-三氟乙基 >苯磺醯胺（實例仄丨）。黃色固體。MS (ISP) 610.0 [(Μ-ΗΠ ;熔點 259°C。 實例55 5-(3,4-二氣-苯基)_7_二氟甲基-竹b唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸(3_曱烷 磺醯基-苯基 >醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3,4-二氯_苯基）-7-三 氟甲基·吡唑并[l，5_a]嘧啶！羧酸（實例C.9)與3-曱烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 511.3 [(M+H)+];熔點 262°C。 實例56 5-(3,4_二氣-苯基)_7_三氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸(3-甲烷 磺醢基-笨基醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3,4-二氯-苯基>7-二 氟4曱基^比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.7)與3-甲烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 529.2 ΚΜ+Ή)+];熔點 263°C。 實例57 7-二氟甲基4(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-叛酸(3-甲烷磺醯基-苯基)_醯胺 102354 -83- 1301835 標題化合物係根據一般程序π製自7_二氟曱基冰(3_曱基 冰二氟曱基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶各羧酸（實例C5)與3-曱 烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。淡褐色固體。 MS (ISP) 525·2 [(M+H)+];熔點 261°C。 實例58 5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-7_三氟甲基-吡唑并丨w啕嘧啶_3_ 羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序n製自5_(3_甲基斗三氟甲基-笨基）-7-二氟甲基-P比唾并[i，5_a]嘧。定魏酸（實例c.8)與3-曱 烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (isp) 543.3 [(M+H)+];熔點 233°C。 實例59 5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基_吡唑并154嘧啶各 羧酸(3-環丙基胺磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(3-甲基冰三氟甲基· 苯基）-7-三氟曱基4唑并[i，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.8)與3-胺 基-N-環丙基-苯磺醯胺[CAS 459434-39-0]。黃色固體。MS (ISP) 582·0[(Μ-Η)-];熔點 201〇C 〇 實例60 5-(3,4-一氣-苯基)-7-三氟甲基比嗤并[l，5-a】峨咬-3-叛酸(3-環丙 基胺磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5_(3,4_二氯-苯基）-7-三 氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.9)與3-胺基環丙 基-苯磺醯胺[CAS 459434-39-0]。黃色固體。MS (ISP) 567·9 102354 -84- 1301835 [(M_H)·];熔點 248°C。 實例61 5-(4-氣苯基）-7-三氟甲基-吡唑荠[l，5-a】嘧啶-3-羧酸(3-環丙基 胺磺醯基-苯基）-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-三氟甲 基^比唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.4)與3-胺基環丙基-苯 磺醯胺[CAS 459434-39-0]。黃色固體。MS (ISP) 534.1 [(M-Η)·]; 熔點257°C。 實例62 5-(4-氣基_3_甲基_苯基）_7_三氟曱基^比嗤并[l，5-a】痛咬-3-叛酸 (3-環丙基胺磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯基各甲基-苯 基）-7-三氟甲基^比唑并[i，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.6)與3-胺基 -N-環丙基-苯石黃醯胺[CAS 459434*39-0]。黃色固體。MS (ISP) 548.1 [(M-Η)·];熔點 244°C。 實例63 7_—氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基苯基X嗅并口知】嘧啶各 羧酸(3-環丙基胺磺醯基-苯基)_醯膝 標題化合物係根據一般程序Η製自7-二氟曱基-5_(3-甲基 二氟曱基-苯基）-吡唑并[丨，^嘧啶各羧酸（實例C 5)與3_胺 基-N-環丙基-苯磺醯胺[CAS459434_39_〇]。淡黃色固體。 MS (ISP) 564.2 [(Μ-ΗΠ ;熔點 19究。 102354 -85 - 1301835 實例64 5·(3,4-二氣_苯基)-7-二氟甲基^比唑并【l，5-a]嘧啶-3-羧酸(3-環丙 基胺磺醯基-苯基)-醢胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3,4-二氯-苯基）-7-二 氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.7)與3-胺基環丙 基-苯磺醯胺[CAS459434-39-0]。淡黃色固體。MS (ISP) 550.0 [(M-H)_];熔點 254°C。 實例65 5-(4_氣苯基）-7-二氟甲基-吡唑并[i，5-a】嘧啶各羧酸(3-環丙基 胺項酿基-苯基酿胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(4_二氯-苯基）_7-二氟 甲基^比唾并[l，5-a]嘧啶冬羧酸（實例c.3)與3-胺基-N-環丙基-苯磺醯胺[CAS 459434-39-0]。淡黃色固體。MS (ISP) 516.1 [(M-Η)·];熔點 262°C。 實例66 φ 7_三氟甲基各(4_三氟甲基_苯基）-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(3-異丁基胺磺醯基-苯基）_醯胺 標題化合物係根據一般程序Η製自7_三氟甲基_5-(4-三氟 甲基-苯基比唾并[l，5-a]嘧啶；羧酸（實例C.2)與3-胺基-Ν-異 丁 基-苯磺醯胺[CAS 608523-95-1]。黃色固體。MS (ISP) 584.1 [(M-H)~];熔點 205°C。 實例67 7-二氣甲基-5_(4-三氧曱基-苯基 >吡唑并口，^】嘧啶各羧酸 [3-(環丙基甲基_胺磺醯基)_苯基卜醯胺 102354 -86- 1301835 標題化合物係根據一般程序Π製自7-三氟甲基·5_(4_三氟 甲基-苯基 >比哇并[l，5-a>密唆各羧酸（實例C 2)與3_胺基環 丙基甲基-苯磺醯胺（實例Β.2)。黃色固體。ms (ISP) 582.1 [(M-H)~];熔點 234°C。 實例68 5-(3-乙氧基-4-二氟甲基-苯基)-7-三氟甲基^比唾并卩，5”】峨咬 各羧酸(3-甲烷磺醯基_苯基醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自孓(3_乙氧基斗三氟甲 基-笨基）-7-二氟甲基-p比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.11)與3-甲烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (lsp) 573·2[(Μ+Η)+];熔點 215t：。 實例69 7_—氟甲基-5-(3-乙氧基_4_三氟甲基-苯基比唑并丨嘧啶 -3_羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_二氟甲基_5_(3_乙氧 基冰二氟甲基-苯基）-吡唑并[丨»密啶|羧酸（實例C12)與3_ 曱烧磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。 MS (ISP) 555·3 [(M+H)+];熔點 211。(：。 實例70 7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[i，5-a]鳴咬 冬羧酸(3-環丙基胺續醯基_苯基)魂胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_二氟甲基_5_(3_乙氧 基-4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[丨，^]嘧啶各羧酸（實例C12)與3-胺基環丙基-苯磺醯胺[CAs459434-39-0]。黃色固體。 102354 -87- 1301835 MS (ISP) 594.1 [(M-H)-];熔點 213°C。 實例71 5-(3-己氧基-4-三氟甲基-苯基)-7_三氟甲基_吡唑并嘧啶 各羧酸(3_環丙基胺磺醯基_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序η製自乙氧基冰三氟甲 基-苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[i，5_a]嘧啶_3-羧酸（實例C.11)與3-胺基環丙基·笨磺醯胺[CAS 459434-39-0]。黃色固體。 MS (ISP) 612.2 [(M-H)-];熔點 225°C。 實例72 7-二氣甲基-5-(4-三象甲基_苯基)·ττ比峻并[l，5_a】喊咬-3-敌酸(3-異丁基胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-胺基異 丁基苯磺醯胺[CAS 608523-95-1]。黃色固體。MS (ISP) 566.2 [(M-H)·];熔點 186°C。 實例73 7-二氟甲基_5_(4_三氟甲基·苯基）-吡唑并嘧啶各羧酸 [3-(環丙基甲基-胺磺醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基X σ坐并[l，5-a]^。定-3-缓酸（實例C.1)與3-胺基環 丙基甲基-苯磺醯胺（實例Β·2)。黃色固體。MS (ISP) 564·2 [(Μ-Η)_];熔點 238°C。 102354 -88- 1301835 實例74 氣甲基-S-(4-三氣甲基_苯基)_吡唑并丨嘧啶各羧酸沙 苯胺磺醯基-笨基)-醯胺 t題化。物係根據—般程序Η製自7_二氟曱基_5_(4_三氟 甲基苯基）峨唾并[l55_a]嘧啶士羧酸（實例C1)與胺基_Ν·苯 基苯〜Ιώ fe [市購可得]。黃色固體。ms (isp) 586·2 [(Μ_Η)·]; 熔點228°C。 實例75 氣甲基5-(4-二氟甲基·苯基)_吡唑并丨ya】峨啶各羧酸(3_ 苄基胺橫醯基··苯基 >醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自孓二氟甲基_5·(4_三氟 甲基-苯基）-ρ比唾并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸（實例C1)與3_胺基_Ν_芊 基_笨石頁S&胺[CAS編號303780-52-1]。淡黃色固體。MS (ISP) 600·1 [(Μ-Η)'];熔點 230°C。 實例76 % 7-二敗甲基-5-(4•三氟甲基-苯基X唑并嘧啶各羧酸(3- 本胺績酿基-苯基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_三氟甲基-5_沙三氟 甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.2)與3-胺基-N-苯 基-苯磺醯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 604.0 [(M-Η)·]; 熔點258°C。 實例77 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-峨嗤并【i，5-a】〇^咬各叛酸(3_ 卞基胺罐醯基-苯基)_醯胺 102354 -89- 1301835 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基X。坐并[l，5-a>密淀各羧酸（實例c_2)與3-胺基-N-苄 基-苯磺醯胺[CAS編號303780-52-1]。黃色固體。MS (ISP) 618.1 [(M-H)_];熔點 227°C。 實例78 5_[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)_4_三氟甲基_苯基卜7_三氟甲基哋唑并 [l，5_a】嘧啶各羧酸(3·胺磺醯基·苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-[3-(2,2,2-三氟乙氧 基）-4-二氟甲基—苯基]-7-三氟甲基-峨嗤并[i，5-a]。密σ定-3-缓酸 (κ例C.10)與3-胺績酿基-本胺[市講可得]。黃色固體。 MS (ISP) 626.1 [(M-Η)·];熔點 233°C。 實例79 7-—氟甲基-5-[3-(2,2,2-三氟-己氧基)_4_三氧甲基-苯基卜p比嗤并 [l，S_a】嘧啶：羧酸(3-胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-[3_(2,2,2_ 二氟乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]4比嗤弁[lj-a]17密17定-3-魏酸（實 例C.13)與3-胺磺醯基-苯胺[市購可得]。淡黃色固體。 MS (ISP) 607_9 [(M_H)·];熔點 241°C。 實例80 5-[3_(2,2,2-三氟-乙氧基)冰三氟甲基-笨基】-7-三氟曱基-峨唑并 [l，5-a],咬_3_叛酸(3,甲烧續醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-丨3_(2,2,2-三氟-乙氧 基）-4-三氟i曱基-苯基]-7-三氟甲基比唾并[i，5-a] 口密。定_3_繞酸 (實例C.10)與3-曱烷磺醯基·苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃 102354 -90- 1301835 色固體。MS (ΕΙ) 626·3 [Μ];熔點 227°C。 實例81 7-二氟甲基-S-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基>4-三氟甲基-苯基比唑并 [l，5-a】嘧啶！羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-[3-(2,2,2-二氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[i，5-a]嘧咬-3-羧酸（實 例C·13)與3-甲烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色 固體 ^ MS (El) 608.3 [M];熔點 207°C。 實例82 7-三氟甲基冬(4·三氟甲基-苯基）吡唑并[y-a]喊啶各羧酸 [3-(2-羥基-乙基胺磺醯基苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶士羧酸（實例C.2)與3-胺基-N-(2-羥基-乙基）-苯磺醯胺[CAS 436095-41-9]。黃色固體。MS (ISP) 572·0 [(Μ·Η)_];熔點 227°C。 _ 實例83 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）·吡唑并[l，5_a】嘧啶各羧酸 [3-(2-羥基-乙基胺磺醯基)_苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Η製自7_二|甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例c.l)與3-胺基-N-(2-羥基-乙基）-苯石黃醯胺[CAS 436095-41-9]。淡黃色固體。 MS (ISP) 554·0 [(M-Η)-];熔點 231°C。 102354 -91 - 1301835 實例84 5-(4-氯基各甲基-苯基)-7-二氟甲基-p比嗤并[l，5-a]峨咬-3-叛酸 (3-胺罐酿基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯基各甲基-苯 基二氟曱基々比唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.14)與3-胺磺 醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (EI) 491.1 [M];熔點264 〇C 〇 實例85 5-(4-氯基各甲基·苯基二氟甲基_吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸 (3-甲炫續酿基·"苯基)*釀胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-(3-甲基 -4-氯苯基比唆并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸（實例C.14)與3-甲烷磺醯 基-苯胺[市購可得’以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 488.9 [(M-Η)。；熔點 270〇C 〇 實例86 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基_苯基卜吡喹并丨hs—a】嘧啶：羧酸(3_ 三氟甲烷磺醯基-苯基）_醯胺 標題化合物係根據—般程序π製自7_二氟甲基净…三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C1)與1三氟甲烷 磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (Isp) 565·3 [(M+H)勹； 熔點207°C。 實例87 7_二氟甲基-5-(4-二氟甲基_苯基)_毗唑并丨嘧啶：羧酸(3_ 三氟甲烷磺醯基-苯基)_醜胺 102354 -92- 1301835 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.2)與3-三氟甲烷 磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 583.3 [(M+H)+]; 熔點207°C 〇 實例88 二氟甲基_5-(4-三氟甲基-苯基 >吡唑并[j，^】喊啶各羧酸 {3♦比啶-4_基甲基)-胺磺醯基】苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-二氟甲基净(4_三氟 曱基-苯基H坐并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.1)與3-胺基-Ν-吡 啶_4_基曱基-苯磺醯胺（實例B 3)。黃色固體。MS (ISp) 6〇1·2 [(M-Hy];熔點221°C 〇 實例89 7_二氣甲基-5-(4-三氟甲基·苯基吡唑并[]L，5-a]嘧啶各羧酸 {3·[〇ί比啶冰基甲基)_胺磺醯基]•苯基}_酿胺 標題化合物係根據一般程序11製自7_三氟甲基_5_(4•三氟 甲基-苯基）-吡唑并[Ha]嘧啶斗羧酸（實例C2)與3_胺基_n-吡 疋4基甲基-苯磺醯胺（實例Β·3)。黃色固體。(巧巧Μ" [(M-Η)·];熔點 251°c。 實例90 7 -氟甲基_5_(4_二氟甲基_苯基)_峨嗤并略㈣咬各緩酸 [3-(2_羥基-乙烷碜醯基)_笨基】_醯胺 才示題+化合物係根據一般程序n製自7_二氣甲基·5_(4·三氣 甲^苯基比唑并[丨，^]嘧啶各羧酸（實例〔 I)與羥基_乙 U基）苯[市構可得]。黃色固體。腿（聊)541.4 102354 -93- 1301835 [(M+H)+];熔點 205°C。 實例91 7_三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并【l，5_a】嘧啶各羧酸 [3-(2-羥基-乙烷磺醯基 >苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-(2-羥基-乙 烷磺醯基）-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 559·4 [(Μ+Η)+];熔點 237°C 〇 實例92 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)_吡唑并【i，5-a】嘧啶I羧酸(3_ 胺磺醯基曱基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.1)與3-(2-羥基-乙 烷磺醯基）-苯胺[CAS編號344750-15-8 ;製自市購可得氯化3_ 硝基-苯基甲烷-磺醯]。黃色固體。MS (ISP) 524.0 [(M-Η)·];熔 點 280〇C 〇 實例93 7-二氟曱基-5-(4-二氟甲基_苯基)比峻并吻咬各叛酸(3_ 胺磺醯基甲基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-三氟甲基_5_(4_三敗 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例c.2)與3_(2·羥基·乙 院磺醯基）-苯胺[CAS編號344750-15-8 ;製自市購可得氯化3_ 硝基-苯基甲烷-績醯]。黃色固體。MS (ISP) 542 〇 [(M_H门；熔 點 298°C 〇 102354 -94- 1301835 實例94 7-二氟甲基三氟甲基-苯基）-吡唾并丨l，5-a】嘧啶-3_羧酸 【3-(2,2-二甲基_丙基胺磺醯基 >苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7·二氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基 >吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-胺基 -N-(2,2- 一曱基-丙基)-苯續醯胺（實例B.4)。淡黃色固體。 MS (ISP) 580·3[(Μ4Γ];熔點 208°C。 實例95 7_二氟甲基-5-(4_三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5_a】嘧啶-3-羧酸(3-第三-丁基胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-胺基第 三_丁基-苯磺醯胺[CAS 608523-94-0]。淡黃色固體。MS (ISP) 566_2 [(M-H-];熔點 228°C。 實例96 7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基比ϋ坐并[1，5_小密。定-3-缓酸 [3-(2,2-二甲基-丙基胺磺醯基）_苯基;醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.2)與3-胺基 -N-(2,2-二甲基-丙基）-苯石黃醯胺（實例β·4)。淡黃色固體。 MS (ISP) 598.1 [(Μ-Η-];熔點 231°C。 實例97 7_三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_峨唾并[i，5-a】，咬各叛酸(3-第二丁基胺續酿基-苯基)-酿胺
102354 -95- 1301835 標題化合物係根據一般程序Π製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-P比。坐并[i，5-a]喷咬-3-羧酸（實例C.2)與3-胺基第 三-丁基-苯磺醯胺[CAS 608523-94-0]。淡黃色固體。MS (ISP) 584.1 [(M-H-];熔點 232°C。 實例98 5-(3_氣基-4_三氟曱基-苯基)_7_二氟甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸(3-胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3-氣基-4-三氟甲基-苯基）-7-二氟甲基4唑并[i，5_a]嘧啶各羧酸（實例C.15)與3-胺 磺醯基-苯胺[市購可得]。褐色固體。MS (ISP) 543·9 [(M-H)-]; 熔點272°C。 實例99 7-二氟曱基-5-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3_ 叛酸(3·胺蹲*酿基-本基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序η製自7-二氟曱基-5-(3-氟基 -4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.16)與3-胺 磺醯基-苯胺[市靖可得]。黃色固體。MS (ISP) 528·0 [(M-H)-]; 熔點262°C。 實例100 5_(3-氣基-4-三氟甲基-苯基)_7_三氟甲基_吡唑并15-a】嘧啶-3_ 羰酸(3-胺磺醯基-苯基 >醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5-(3_氣基斗三氟甲基-笨基）-7-三氟甲基^比唾并[l，5-a]哺。定各羧酸（實例C.17)與3-胺 磺醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 562·1 [(M+H)+]; 102354 -96- 1301835 熔點287°C。 實例101 基-4-三氟曱基-苯基)_7_三氟甲基-p比唾并丨hM】,咬_3_ 羧酸(3-胺磺醯基-苯基)·醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3-氟基斗三氣曱基-笨基）-7-三氟甲基4唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例c.⑻與3_胺 磺醯基·苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 546.1 ; 熔點259°C 〇 實例102 5-(3-氣基_4_三氟曱基-苯基）-7-二氟甲基比嗤并[i，5_a】喊咬-3-羧酸(3-甲烷磺醯基_苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5·(3-氣基冰三氟曱基一 苯基）-7-二氟曱基4唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.15)與3-甲 烷續醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。淡褐色固體。 MS (ISP) 543.0 [(M+H)+];熔點 228°C。 實例103 7_二氟甲基-5-(3-氟基-4-三氣甲基-苯基）比嗤并[i，5-a】喊咬-3-羧酸(3-甲烷磺醯基_苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7_二氟甲基氟基 -4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.16)與3-甲 烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。淡褐色固體。 MS (ISP) 527.0 [(M+H)+];熔點 238°C。 102354 -97- 1301835 實例104 5-(3-氣基-4-三氟甲基-苯基>7-三氟甲基-吡唑并丨^七^嘧啶各 羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序1〗製自5_(3_氯基斗三氟曱基_ 苯基）-7-三氟甲基^比唾并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.17)與3-甲 烧磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (isp) 561.1 [(M+H)—];熔點 268°C。 實例105 5_(3_氟基_4_三氣甲基-苯基）_7_三氟甲基-说唑并[i，5-a】峨啶_3_ 羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3-氟基冰三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基-p比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.18)與3-曱 烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 545.1 [(M+H)+];熔點 246°C。 實例10ό 7_二氟甲基-5-(4-三氟甲基苯基）-吡唑并[1,5-a】嘧啶各羧酸 {3-丨(吡啶-3-基甲基)-胺磺醯基卜苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.1)與3-胺基-N-吡 啶-3-基甲基_苯磺醯胺（實例Β·5)。黃色固體。MS (ISP) 603.2 [(M+H+];熔點 256°C。 實例107 7_三氟曱基_5_(4_三氟甲基苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶冬羧酸 {3-[(吡啶各基甲基)_胺磺醯基卜苯基卜醯胺
102354 -98- 1301835 標題化合物係根據—般程序π製自7-三氟曱基-5-(4-三氟 曱基-苯基>·吡吐并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.2)與3-胺基-N-吡 啶各基甲基-苯磺醯胺乂實例Β·5)。黃色固體。MS (bp) 619.2 [(M-H·];熔點 257°C。 實例108 7-二氟甲基！(4-三氟甲基_苯基卜吡唑并[i，5-a]嘧啶各羧酸 {3-[⑽啶-2_基甲基)_胺磺醯基】苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自7_二氟曱基_5_(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[1，5啕嘧啶各羧酸（實例C.1)與3-胺基-Ν-吡 。定_2·基甲基-苯磺醯胺（實例Β·6)。黃色固體。MS (ISP) 60L1 [(Μ-ΙΓ];熔點 208°C。 實例109 7-三氣甲基_5_(4_三氟甲基_苯基)_吡唑并【y—a】嘧啶各羧酸 {3_[(峨咬_2_基曱基)_胺磺醯基】_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自1三氟甲基净(4-三氟 甲基-苯基吡唑并[l，5_a]嘧啶各羧酸（實例c.2)與3_胺基_乂吡 咬_2_基曱基-苯磺醯胺（實例B 6)。黃色固體。ms (ISP) 619.3 [(Μ-ΗΓ];熔點 229°C。 實例110 7-二氟曱基各(4_三氟甲基_苯基 >吡唑并[y-a】嘧啶各羧酸 [3_(2_峨咬冬基-乙基胺磺醯基苯基】_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基X唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例c l)與3_胺基吡 σ定冰基·乙基）·苯磺醯胺（實例B.7)。黃色固體。MS (ISP) 615.3 102354 >99- 1301835 [(Μ-ΗΓ] ;溶點 238°C。 實例111 7 一氣甲基5-(4-二氟甲基_苯基）βϊί比唾并p，5-a】嘯咬各缓酸 [3-(2-吡啶_4_基-乙基胺磺醯基)_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例c.2)與3_胺基_n_(2_ 吡啶斗基-乙基）_苯磺醯胺（實例β·7)。黃色固體。(isp) 0 633.0 [(M-Η·];熔點 236°C。 實例112 7-二氣甲基各(4-三氟甲基-苯基 >吡唑并卩，^】嘧啶：羧酸 [3-(2_羥基-1，1-二甲基_乙基胺磺醯基苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自7_二氟甲基_5_(4_三氟 甲基-苯基）-峨唾并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸（實例C1)與3_胺基_ν_(2_ 經基-1，1-二甲基-乙基）_苯磺醯胺（實例Β·8)。橘色固體。 MS (ISP) 582·0 [(Μ-ΗΓ];炼點 232。〇。 _ 實例113 7-二氟甲基各(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并[is峋嘧啶各羧酸 [3-(2-經基_1，1_二甲基_乙基胺磺醯基苯基】_醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自7_三氟甲基净(4_三氟曱 基-苯基）-说嗤并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C 2)與3_胺基_队(2_羥 基-U-二甲基-乙基）_笨磺醯胺（實例Β·8)。黃色固體。Ms(isp) 000.1 [(M-H_);熔點 22Tt 〇 102354 •100- 1301835 實例114 7-二氟甲基各(4-三氟甲氧基苯基）_p比唑并[]L，5-a】痛啶各羧酸 (3-胺磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序Η製自7-二氟曱基士⑷三氟 甲氧基-苯基X σ坐并[l，5-a]嘧啶；羧酸（實例C.20)與3-胺磺醯 基-笨胺[市購可得]。黃色固體。MS (isp) 526 2 ];熔點 23l〇C。 實例115 5-(4-三氣甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并^,54】嘧啶士鲮酸 (3-胺績酿基-苯基)·醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(冬三氟曱氧基_苯 • 基）_7_三氟甲基-峨唑并嘧啶-3-羧酸（實例C.19)與3-胺磺 ; 醯基-苯胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISP) 544.2 [(M-Η)·];熔 點 257。。° 實例110 參 7-二氟甲基-5-(4-二氟甲氧基_苯基)-峨峻并[l，5-a】嘯咬-3-叛酸 (3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 甲氧基-苯基X 17坐并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.20)與3-甲烷磺 醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 527·2 [(Μ+Η)+];熔點 223°C。 實例117 5-(4-三氟甲氧基·苯基）-7-三氟甲基-吡唑并丨154嘧啶各羧酸 (3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺 102354 -101 - 1301835 標題化合物係根據一般程序π製自5_沙三氟曱氧基-苯 基）-7-二氣甲基-峨唑并[i，5_a]嘧啶各羧酸（實例c.19)與 >曱烷 磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (isp) 545 3 [(M+H)+];熔點 245〇C 〇 實例118 5_(3,4-一氟-笨基)-7-三氟甲基4比唑并丨嘧啶各羧酸(3•胺磺 醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(3,4_二氟_苯基>7_三 氟曱基-峨唑并[1，5々]嘧,定-3_羧酸（實例C 21)與3_胺磺醯基_苯 胺[市購可得]。黃色固體。MS (ISp) 498·2 [(M+H)+];熔點275 〇C。 實例119 5-(3,4-一氟-本基)-7_三氟甲基·峨唑并丨^七注】嘧咬_3•叛酸(> 甲烷 續醯基_苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(3,4_二氟_苯基）三 說甲基^比唾并[i，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.21)與3-甲烷磺醯基-苯胺[市購可得，以鹽酸鹽]。黃色固體。MS (ISP) 497.1 [(M+H)+];炫點 256°c。 實例120 5-(4-氣笨基）_7_三氟甲基_吡唑并丨^4】嘧啶：羧酸丨3_(2_羥基 -1，1-二甲基-乙基胺確醯基)-苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基）-7-三氟曱 基^比°坐并[丨，5·^]嘧啶各羧酸（實例C_4)與3-胺基-N-(2-羥基-1，1-一甲基^乙基 >笨磺醯胺（實例Β·8)。黃色固體。MS (ISP) 566.2 102354 -102- 1301835 [(Μ-ΗΓ];熔點 271°C。 實例121 5-(3·氣基4二氟甲基-苯基)_7_三氟甲基_吡唑并丨嘧啶_3_ 羧酸丨3-(2_羥基4，1-二甲基_乙基胺磺醯基)_苯基】_醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(3_氯基斗三氟甲基_ 苯基>7-三氟曱基4唑并[丨，^]嘧啶；羧酸（實例C l7)與3_胺 基-N-(2-羥基4，1-二甲基-乙基）_苯磺醯胺（實例Β·8)。黃色固 體。MS(ISP)634.0[(M-H-];熔點 251t。 實例122 5_【3-(2,2,2-三氟·乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]_7-三氟甲基-峨哇并 【l，5-a】嘧啶各羧酸【3_(2_羥基_u_二甲基_乙基胺磺醯基)苯基】_ 醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_[3_(2,2,2_三氟·乙氧 基）-4-二氟甲基_苯基]-7-三氟曱基-峨ϋ坐并[i，5_a]。密cr定竣酸 (貫例C.10)與3-胺基-N-(2-經基-l，l-二甲基-乙基）_苯續醯胺（實 例 B.8)。黃色固體。MS (ISP) 698.3 [(Μ-ΗΓ ];熔點 251°C。 實例123 5-(3-甲基-4_三氟甲基_苯基）_7_三氟甲基比唑并【;i，5_a】嘧啶各 敌酸[3-(2-經基二甲基-乙基胺項酿基)-苯基]-酿胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3-甲基斗三氟甲基_ 苯基）-7-三氟曱基-p比ϋ坐并[i，5-a]癌咬-3-魏酸（實例C.8)與3-胺 基-N-(2-羥基-1，1_二甲基-乙基）_苯磺醯胺（實例β·8)。黃色固 體。MS(ISP)614.2[(M-H_);熔點 230°C。 102354 -103- 1301835 實例124 5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶 各羧酸[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基胺磺醯基)-苯基]_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(3-乙氡基斗三氟甲 基-苯基）-7-三氟甲基-峨唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.11)與3-胺基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-苯磺醯胺（實例Β·8)。黃色固 體。MS(ISP)646.4[(M+H+];熔點 268°C。 實例125 5-(3,4-二氣-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并【l，5-a]嘧啶各羧酸【3-(2•羥 基-1，1·二甲基-乙基胺磺醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(3,4-二氯-苯基>7-三 氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.9)與3-胺基-Ν-(2-羥 基-1，1-二曱基-乙基）-苯磺醯胺（實例Β.8)。淡黃色固體。 MS (ISP) 599.8 [(Μ-ΙΓ];熔點 269°C。 實例126 5-(3-氟基_4_三氟曱基苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-羧酸[3-(2-羥基-1,1-二甲基_乙基胺磺醯基 >苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(3_氟基本三氟甲基_ 苯基）-7-三氟曱基4唑并[i，5-a]嘧啶_3_羧酸（實例C18)與3_胺 基-N-(2-經基-1，1-二曱基-乙基）_笨磺醯胺（實例Β·8)。淡黃色固 體。MS(ISP)620.3 [(M+H+];熔點221t。 實例127 5-(4-三氟甲氧基-苯基）；三氟甲基-吡唑并嘧啶各羧酸 [3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基胺磺醯基 > 苯基】-醯胺 102354 -104- 1301835 標題化合物係根據一般程序π製自孓(4_三氟甲氧基-苯 基）-7-三氟曱基-峨唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸（實例c l9)與3-胺基 -N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）_苯磺醯胺（實例B 8)。黃色固體。 MS (ISP) 618.3 [(M+H+];熔點 212°C。 實例128 5-(4-氯苯基）-7_二氟甲基-峨唑并丨Μα】嘧啶各羧酸[3-(2-羥基 -1，1-二甲基·乙基胺確醯基)_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基）-7-二氟甲 基4唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例Ce3)與3_胺基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-苯磺醯胺（實例Β.8)。淡黃色固體。MS (ISP) 550·1[(Μ+Η+];熔點 229°C 〇 實例129 7-二氟甲基-5-(3-乙氧基斗三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶 各羧酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基胺磺醯基)-苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-(3-乙氧 基-4-三敗曱基-苯基比u坐并[1，5_介密π定-3-羧酸（實例C.12)與3-胺基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）_苯績醯胺（實例Β·8)。淡黃色 固體。MS(ISP)626.6 [(M-IT];熔點 250°C。 實例130 7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基_苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸(4-甲基-3·胺續醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自一氟曱基-5-(4-二氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C·1)與 >胺基各甲 基-苯磺醯胺[CAS編號6973-09-7]。黃色固體。MS (ISP) 526·2 102354 -105- 1301835 [(M+H+];熔點 249°C。 實例131 7_三氟曱基·5-(4-三氟甲基·苯基)_吡唑并ρΜ】嘧啶各羧酸屮 甲基-3-胺磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_三氟甲基_5-(4_三氟 曱基-苯基）_吡唑并[l，5-a]嘧啶；羧酸（實例C_2)與3-胺基-6-甲 基-苯磺醯胺[CAS編號6973-09-7]。黃色固體。MS (ISP) 544.0 [(M+H+];熔點 297°C 〇 實例132 7_—氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p比嗤并[i，5-a]喊唆-3-叛酸 {3-[雙-(2-經基-乙基)-胺績醯基】-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與N-(2-羥基-1-羥曱基-1-曱基-乙基）各硝基-苯磺醯胺[CAS編號6374-97-6 ;市 購可得]。黃色固體。MS (ISP) 600.4 [(M+H+];熔點 208°C。 實例133 7-三氟甲基各(4-三氟甲基_苯基）-吡唑并[l，5-a】嘧咬各羧酸 {3-[雙-(2-羥基-乙基)_胺磺醯基】-苯基}-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.2)與N_(2-羥基+ 羥甲基-1-曱基-乙基)-3-硝基-苯磺醯胺[CAS編號6374-97-6 ;市 購可得]。黃色固體。MS (ISP) 618.4 [(M+H+);熔點 209°C。 102354 -106- 1301835 實例134 7-—氣甲基各(4-三氟曱基·苯基）_吡唑并卩，七a】嘧啶：羧酸 【3-(2-羥基小羥曱基甲基_乙基胺磺醯基卜苯基]_醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自7_二氟甲基_5_(4_三氟 甲基-苯基比唾并15$嘧啶_3_羧酸（實例c i)與3_胺基_ν_(2_ 經基-1-¾甲基+曱基·乙基苯磺醯胺（實例Β·9)。黃色固 體。MS(ISP)60(U[(M+H+];熔點 24fC。 實例135 7-—氣甲基-5-(4-二說甲基_苯基）_吡唑并丨嘧啶各羧酸 [3-(2-羥基小羥甲基小甲基_乙基胺磺醯基)_苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序η製自三氟甲基_5—(4_三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C 2)與3_胺基_ν_(2_ 羥基小羥曱基小甲基-乙基 >苯磺醯胺（實例Β 9)。黃色固 體。MS(ISP)616.2[(M-IT];溶點 248ι。 實例136 7_三氟甲基各(4-三氟甲基_苯基）_吡唑并【ww嘧啶各羧酸（2_ 甲基_5_胺確醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自7_三氟曱基·5_(4•三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶—3-羧酸（實例c.2)與3-胺基冰甲 基-笨磺醯胺[CAS編號6274-28-8 ;市購可得]。黃色固體。 MS (ISP) 542·1 [(M-Η·];熔點 3UTC。 實例137 7-二氟曱基_5-(4_三氟甲基-苯基）-吡唑并丨“啕嘧啶各羧酸（2_ 甲基-5-胺磺醯基-苯基 >酿胺 102354 -107- 1301835 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基_5_⑷三氣 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶冬羧酸（實例C l)與3_胺基_4·甲 基-苯磺醯胺[CAS編號6274-28-8 ;市購可得]。淡褐色固體。 MS(ISP)524.0[(M-H·];熔點 293°C。 實例138 7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并似啕嘧啶各叛酸(2_ 氣基-5_胺磺醢基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7_三氟甲基_5-(4_三敗 甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧唆-3-羧酸（實例c.2)與3-胺基冰氯-苯磺醯胺[CAS編號29092-34-0 ;市購可得]。淡黃色固體。 MS (ISP) 563.1 [(Μ-ΙΓ];熔點 300°C。 實例139 7_二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡嗤并[Μα]嘧咬各叛酸(2-氣基_5_胺磺醯基·苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例c.l)與3-胺基-4-氣-苯磺醯胺[CAS編號29092-34-0 ;市購可得]。淡黃色固體。 MS (ISP) 545.1 [(M4T ];熔點 286°C。 實例140 7-二氟甲基-5_(4-三氟甲基苯基）_峨唾并喊咬-3-敌酸【2-氣基各(2-經基_1，1_二甲基-乙基胺磺醯基苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自丨三氟曱基-5-(4-三氟 曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.2)與3-胺基-4-氣 1(2-羥基-1，1-二甲基-乙基 > 苯磺醯胺（實例Β·10)。黃色固
102354 -108- 1301835 體。MS (ISP) 634.0 [(Μ4Γ];熔點 246°C。 實例141 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基比唆并丨i，5-a]喊咬-3-叛酸【2-氣基-5-(2_羥基-1，1-二甲基-乙基胺磺醯基卜苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_二氟甲基-5-(4-三氟 曱基··苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶斗羧酸(實例C.1)與3-胺基斗氯 -N-(2-經基-1，1-二甲基-乙基）_苯石黃醯胺（實例β·1〇)。淡黃色固 體。MS (ISP) 616.2 [(Μ-ΙΓ ];熔點 234°C。 實例142 7-三氟甲基_5-(4-三氟甲基_苯基卜吡唑并队以]嘧啶_3-羧酸 [5-(2-羥基-1，1-二曱基-乙基胺磺醯基甲基-苯基卜醢胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_三氟曱基_5_(4_三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.2)與3-胺基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-曱基-苯磺醯胺（實例β·11)。黃色固 體。MS(ISP)614.2[(M-IT];熔點 240°C。 實例143 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_吡唑并[Lh】嘧啶各羧酸 [5-(2-羥基·1，1-二甲基-乙基胺磺醯基甲基·苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-二氟甲基-5-(4-三氟 曱基-苯基>吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-胺基-N-(2-罗坐基-1，1-一曱基-乙基）-4-甲基-苯績醯胺（實例Β· 11)。淡黃色 固體。MS (ISP) 596·1 [(Μ-ΙΓ);炼點 214°C。 102354 -109- 1301835 實例144 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基·苯基）-吡唑并【l，5-a】嘧啶各羧酸 [3-(2-二甲胺基_乙基胺磺醯基)_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-二氟曱基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.1)與3-胺基-N-(2-二甲胺基-乙基）-苯磺醯胺（實例B.12)。黃色固體。MS (ISP) 583.4 [(M+H+];炫點 184t。
實例14S 7_三氟甲基！(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-羧酸 [3-(2-二甲胺基_乙基胺磺醯基 >苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-三氟甲基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.2)與3-胺基-N-(2-二曱胺基-乙基）-苯磺醯胺（實例B.12)。黃色固體。MS (ISP) 601·3 [(Μ+ΙΤ];熔點 224°C。 實例146 5-(4-氣苯基)-7-三氟甲基〜比唑并[i，5-a]嘧啶-3-羧酸丨3-(1-羥甲基 -環戊基胺磺醯基)-苯基]-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基）-7-三氟甲 基^比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.4)與3-胺基羥甲基-環戊基）-笨磺醯胺（實例B.13)。黃色固體。MS (ISP) 594.0 [(M+H)+];溶點 253-255°C。 實例147 5-(4_氣苯基）-7-三氟甲基-峨唾并[i，5-a]喊淀-3-羧酸[3-((S)_2_經 甲基-四氫吡咯-1_績醯基)-苯基]-醯胺 102354 -110- 1301835 標題化合物係根據一般程序η製自5-(4-氣苯基）-7-三氟甲 基4 ♦并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.4)與（S)-[l-(3-胺基-苯磺醯 基）-四氫说咯-2-基]-曱醇（實例Β·14)。淡黃色固體。Ms (Isp) 580·3 [(M+H)+];溶點 227-229°C。 實例148 5-(4-氣苯基 >吡唑并嘧啶各羧酸(3-胺磺醯基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氣苯基）-吡唑并 φ [1，5-a]哺咬I鲮酸（實例C.22)與3-胺基-苯磺醯胺。淡黃色固 體。MS (ISP)428.3 [(M+H)+];炼點 345°C。 實例149 5-(4_氣苯基)-峨唑并嘧啶各羧酸$甲烷磺醯基-苯基)_醯胺 > 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氣苯基）-吡唑并 [1，5-吵密咬各鲮酸（實例C 22)與3_甲烷磺醯基_苯胺。淡黃色固 體。MS(ISP)427.4[(M+H)+];熔點 258_260°C。 實例150 參 二氟甲基··苯基)-吡唑并[l，5_a】嘧啶各羧酸(3_胺磺醯基_苯 基）-酿胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氣苯基）-7-三氟曱 基^比唾并[1，5义]嘧啶-3-羧酸（實例C.23)與3-胺基-苯磺醯胺。 淡育色固體。MS (ISN)460.1 [(M_H)-];熔點 318-320°C。 實例151 5-(4_三氟甲基·•笨基）-吡唑并[l，5-a】嘧啶各羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-三氟甲基-苯基）- 102354 -111 - 1301835 口比嗤并[1，5#密啶各羧酸（實例C23)與3_甲烷磺醯基-苯胺。淡 再色固體。MS (ISP)461.3 [(M+H)+];熔點 254-255〇C 0 實例152 5-(4-氣苯基甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸(3-胺磺醯基-苯 基）-醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(4_氯苯基）_7_曱基^比 唾并[l，5-a]哺啶各羧酸（實例c.24)與3-胺基-苯磺醯胺。淡黃色 _ 固體。MS (ISP) 442.4 [(M+H)+];炼點 308-3 HTC。 實例153 5-(4·氣苯基)々甲基‘唑并[l，5-a】嘧啶各羧酸(3-甲烷磺醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基>7-甲基-峨 嗤并[l，5-a]喷啶-3-羧酸（實例C.24)與3-甲烷磺醯基-苯胺。淡黃 色固體。MS (ISP)44U [(M+H)+];熔點 250-251°C。 實例154 Φ 5-(4_氣苯基)*"7-曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸【3-(2-羥基-1,1-二 曱基-乙基胺項醯基)_苯基]_醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(4-氯苯基）_7_甲基-吡 唾并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C 24)與3-胺基羥基-1，1-二曱 基-乙基）-苯磺醯胺（實例Β.8)。淡黃色固體。MS (ISP) 514.5 [(M+H)+]· 實例155 7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基吡唑并阳啕嘧啶_3_羧酸(3-胺磺 醯基-苯基)-醯胺 102354 -112- 1301835 標題化合物係根據一般程序II製自7-甲基-5-(4-三氟甲基_ 苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.25)與3-胺基-苯磺醯 胺。淡黃色固體。MS (ISP)476.5 [(M+H)+];熔點 270-272°C。 實例156 7-甲基-5-(4-三氟甲基·苯基)-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3-羧酸(3-甲烷 績酿基-苯基)-酼胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.25)與3-甲烷磺醯基-苯 胺。淡黃色固體。MS (ISP)475.1 [(M+H)+];熔點 198-200°C。 實例157 5-(4-氣苯基)_7_乙基-吡唑并[i，5-a】嘧啶_3_羧酸(3-胺磺醯基-苯 基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-乙基-吡 唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C26)與3-胺基-苯磺醯胺。淡黃色 固體。MS (ISN)454.3 [(M-Η)·];熔點 252-253°C。 實例158 5_(4_氣苯基）-7-乙基-峨唾并【i，5-a】峨咬-3-叛酸(3-甲统續醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-乙基-吡 唾并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.26)與3-甲烷磺醯基-苯胺。淡黃 色固體。MS(ISP)455_92[(M+H)+];熔點 230-232°C。 實例159 5_(4_氣苯基乙基-吡唑并丨丨，^】嘧啶各羧酸丨3_(2-羥基二 甲基-乙基胺碟醯基)-苯基卜醯胺 102354 -113- 1301835 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-乙基-被 唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.26)與3-胺基-N-(2-羥基-1，1-二甲 基-乙基>苯磺醯胺（實例B.8)。淡黃色固體。MS(ISP)528.0 [(M+H)+];熔點 239-240°C。 實例160 5-(4-氣苯基)_7_丙基-吡唑并[i，5-a】嘧啶-3-羧酸(3-胺磺醯基-苯 基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氣苯基>7-丙基4 唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.27)與3-胺基-苯磺醯胺。淡黃色 固體。MS (ISP)470.5 [(M+H)+];熔點 252-254。(：。 實例161 5-(4-氣苯基y/_丙基_吡唑并hs-a】嘧啶各羧酸(3_甲烷磺醯基_ 苯基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基）-7-丙基-峨 。坐并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C.27)與3-甲烷磺醯基-苯胺。淡黃 色固體。MS (ISP)469.5 [(M+H)+];熔點 214-217°C。 實例162 5-(4-氣苯基）_7_丙基-p比嗤并丨i，5-a】峨咬各叛酸丨3-(2-幾基_1，1_二 甲基-乙基胺磺醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(4_氯苯基）-7-丙基-外匕 嗤并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例c_27)與3-胺基-N-(2-羥基-1，1-二甲 基-乙基>·苯磺醯胺（實例Β·8)。淡黃色固體。MS (ISP) 542.3 [(M+H)+];熔點 2〇7-208°C。 102354 -114- 1301835 實例163 5-(4_氣苯基>7-環丙基-吡唑并【Wi]嘧啶_3_羧睃(3_胺磺醯基_ 苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序n製自5_(4_氯苯基>7_環丙基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.28)與3-胺基-苯磺醯胺。淡黃 色固體。MS(ISP)468.5 [(M+H)+]· 實例164 φ 5_(4_氣苯基環丙基-吡唑并[W-a]嘧啶各羧酸（3_甲烷磺醯 基-苯基)_醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(4_氯苯基）_7_環丙基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.28)與3-甲烷磺醯基-苯胺。淡 :黃色固體。MS (ISP)467.4 [(M+H)+];熔點 235_238cc。 實例165 5-(4-氣苯基）-7-環丙基-吡唑并丨以力]嘧啶各羧酸【3_(2_羥基 二甲基-乙基胺磺醯基>苯基卜醯胺 • 標題化合物係根據一般程序Π製自5-(4-氯苯基）_7_環丙基- 被嗤并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.28)與3-胺基-N-(2-羥基-1，1-二 曱基·乙基)-苯磺醯胺（實例B.8)。淡黃色固體。MS (ISP) 540.5 [(_)+]· 實例166 5_(4·氣苯基>7-環丙基-吡唑并[i，5-a】嘧啶·3-羧酸（3-第三-丁基 胺磺醯基-笨基醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自5-(4-氯苯基）-7-環丙基-口比ϋ坐并[1，5_a]嘧啶士羧酸（實例C.28)與3_胺基第三-丁基_苯 102354 -115- 1301835 石頁醯胺。淡黃色固體。MS (ISP) 524.5 [(M+H)+];熔點238-239°C。 實例167 5-(4-氣苯基χ7-環丙基_吡唑并[_]嘧啶_3_羧酸【3_:羥甲 基-四氫吡咯+確醯基)_苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(‘氯苯基）_7_環丙基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例C28)與（SH1_(3_胺基-苯磺醯 基）-四氫峨洛-2-基]-曱醇（實例B13)。淡黃色固體。熔點 180-182〇C 〇 實例168 5-(4-氣苯基)-7-環丙基-吡唑并μ#4】嘧啶各羧酸[3-(1_羥甲基_ 環戊基胺續醯基)-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序π製自5_(4_氯苯基）_7_環丙基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例c.28)與3_胺基_Ν_(1·羥甲基_環 戊基）-苯磺醯胺（實例B13)。淡黃色固體。Ms(isp)566.3 [(M+H)+];熔點 255-257°C。 實例169 5-(4-氣苯基)-7-環丙基-吡唑并[w-a】嘧啶：羧酸[5-(2-羥基 二甲基_乙基胺磺醯基)-2-甲基-苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自5_(4_氯苯基）_7_環丙基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（實例c.28)與3-胺基-N-(2-羥基]，1-二 甲基-乙基）-4-甲基-苯磺醯胺（實例B11)。淡黃色固體。 MS (ISP) 554.3 [(M+H)+]. 102354 -116- 1301835 實例170 7_環丙基_5-(4-三氟甲基·苯基)-吡唑并【l，5-a】峨啶-3_羧酸(3-胺 項^酿基-本基）-酿胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7-環丙基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-峨唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C29)與3-胺基-苯磺 胺。淡黃色固體。MS (ISP) 502.3 [(M+H)+];熔點 249-250°C。 實例171 7-環丙基-5-(4-三氟曱基_苯基 >吡唑并队“】，啶各羧酸(3-甲 燒績醯基-苯基)-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自7_環丙基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-咐唾并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例C.29)與3-甲烷磺醯基 •苯胺。淡黃色固體。MS (ISP) 5〇1.3 [(M+H)+];熔點 231_234〇c。 實例172 7-環丙基-5_(4-三氟甲基_苯基X唑并队叫嘯啶各羧酸【3_(2_ 經基-1，1-二甲基-乙基胺績醯基> 苯基】-醯胺 標題化合物係根據一般程序Π製自孓環丙基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-说唑并[l，5-a]嘧啶_3_魏酸（實例.c.29)與3_胺基_Ν_(2·羥 基-1，1-二甲基-乙基）-苯磺醯胺（實例Β·8)。淡黃色固體。 MS (ISP) 574.5 [(Μ+Η)+];熔點 228-230。(：。 實例173 7環丙基-5-(4-二氟甲基-苯基比嗤并【j^a】喊咬各叛酸(3_第 三-丁基胺磺醯基-苯基 >醯胺 標題化合物係根據一般程序Η製自7_環丙基_5_(4_三氟甲 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶·3_羧酸（實例C 29)與3_胺基_Ν-第 102354 -117- 1301835 三-丁基-苯磺醯胺。淡黃色固體。MS (ISP) 558.2 [(M+H)+];熔 點 258-259°C。 實例174 7-環丙基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[i，5-a]喊啶各羧酸[5-(2-羥基_1，1_二甲基-乙基胺續醯基)-2-甲基-苯基卜醯胺 標題化合物係根據一般程序II製自7-環丙基-5-(4-三氟甲 基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（實例c.29)與3-胺基-N-(2-羥 基-1，1-二甲基-乙基）-4-曱基-苯石黃醯胺（實例B11)。淡黃色固 體。熔點 232-233°C。 實例175 7-氣基-5_(4_氣苯基)-吡唑并[i，5_a】嘧啶各羧酸(3-曱烷磺醯基_ 苯基)-酿胺 標題化合物係根據一般程序Π製自氯基_5_(冬氣苯基）_吡 唑并[l，5-a]嘧啶；羰基氯，氯化碳醯，氯化羰，光氣與甲烷磺 醯基-苯胺。淡黃色固體。Ms (Isp) 46u [(M+H)+];熔點253_乃5 • 〇C ° 起始物質係以下述方式製成： 2^基)峨二坐并ση事仆妯醯 將5-(4-氯苯基）_7-羥基-峨唑并[丨，^]嘧啶斗羧酸乙酯（ι·59 克，5·0毫莫耳）（實例C.22步驟a)在二曱亞颯（3〇毫升）/2N Na〇H(10毫升）中之混合物加熱至80。(：，歷經1小時，形成白 色沉澱物。在添加水（100毫升）至已冷卻之混合物中時，形 成透月’容液’將其首先以乙醚洗滌，並接著藉由添加3 N HC1 酸化至PH2。藉過濾分離白色沉澱物，並乾燥，而得5_(4_ 102354 1301835 氯苯基）-7-羥基4嗤并[l，5-a]嘧啶_3_羰基酸（144克，99%)。白 色固體。MS (ISN)288.0 [(M_H)·]，·熔點 258°c。 將此物質與氯化碗醯(4.0毫升，〇·ΐ5莫耳）及n，N-二甲笨胺 (〇·19毫升，2毫莫耳）一起加熱至1〇(rc，歷經2小時。在真 空中蒸發混合物，並使殘留物於水與二氯甲烷之間作分液 處理。使有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，及在真空中蒸發，而得 粗製標題化合物（1.6克），為淡黃色固體。
實例176 5_(4-氣苯基)_7_甲氧基-吡唑并丨以力】嘧啶各羧酸(3_甲烷磺釀 基-苯基)_醯胺 標題化合物係藉由將7_氣基_5_(4_氯苯基卜吡唑并嘧 啶士羧酸（3_曱烷磺醯基-苯基）_醯胺（實例175)(46毫克）與甲 醇鈉（11耄克）在甲醇（1·5毫升）中之溶液，於50〇c下攪拌2小 日寸而製成，接著藉由添加水（1〇毫升）使產物沉澱。淡黃色 固體。MS(ISP)457.5 [(M+H)+];熔點 265〇c。 汽 之醫藥組合处之製備
實例I 下列組合物之片劑係以習用方式製成： 活性成份 致以儿劑 粉末狀乳糖 100 白色玉米殿粉 95 聚乙烯基四氫卩比哈_ 35 羧曱基澱粉Na 8 硬脂酸鎂 10 片劑重量 2 250 102354 -119- 1301835 實例II 下列組合物之片劑係以習用方式製成： 毫克/片劑 活性成份 200 粉末狀乳糖 100 白色玉米澱粉 64 聚乙稀基四氫P比咯S同 12 羧曱基澱粉Na 20 硬脂酸鎂 4 片劑重量 400 實例III 製成下列組合物之膠囊： 亳克/膠嚢 活性成份 50 結晶性乳糖 60 微晶性纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充物重量 150 將具有適當粒子大小之活性成份、結晶性乳糖及微晶性 纖維素均勻地互相混合，篩濾，接著將滑石與硬脂酸鎂混 合。將最後混合物填入適當大小之硬明膠膠囊中。 102354 120-
Claims (1)
- S2〇365號專利申請案 申請專利範圍替換本(96车η曰、十、申訇 1. 一種相 其中 ρ為0或1 ; R兵R叮互相獨立為Η，_素；低碳烧基’視情況被低石炭 烧氧基取代；低碳烷氧基，視情況被一或多個_素取 代；或CF3 ; R3為低碳烷基；羥基-低碳烷基；或NRaRb ; Ra與Rb係獨立選自包括： 低石反烧基，視情況被一或多個羥基、氟基、環院基 芳基、雜芳基或NRcRd取代， 其中Re與Rd係獨立選自Η或低碳烷基； 環烷基； 芳基； 雜芳基；經取代之5或6員雜環； 環烧基或直鏈低碳烷基，其係 R4為Η、C1、低碳烷氧基、 102354-961123.doc 1301835 視情況被一或多個F取代； R5為Η 素或低碳烷基； 以及其樂學上可接受之鹽； 其中 ’’低碳烷基’’係表示具有1至7個碳原子之烷基； ’’低碳烷氧基”係表示具有丨至7個碳原子之烷氧基； ’’環烷基”係表示具有3至12個碳原子之環烷基； 芳基係表不芳族碳環基團，包含一個各別環或一或多個 稠合壞，其中至少一個環在本性上為芳族； ，雜芳基’’係表示芳族％或6_員環，含有一或多個選自氮、 氧或硫之雜原子； 惟具有下列化學式之化合物除外： 叶匕嗤并[l，5-a]嘧啶各羧醯胺，7-(二氟甲基）-5-(4-曱基苯基）-Ν-[3-(4-嗎福啉基磺醯基）苯基]; 叶匕唾并[l，5_a]嘧啶-3-羧醯胺，7-(二氟甲基）-N-[3-(4-嗎福啉基磺 醯基）笨基]-5-苯基];及 外匕。坐并[l，5-a]嘧啶-3-羧醯胺，7_(二氟甲基）_5-(4-甲氧苯 基）-N-[3-(4-嗎福啉基磺醯基）苯基]。 2·如睛求項1之式I化合物，其中R1與R2係獨立選自包括Η、 a、Me、CF3、Me0、Et0及CF3cH2〇·;且仏以尤及^句如 請求項1中之定義。 3·如請求項1之式I化合物，其中： P為0或1 ; R與R2係獨立選自包括Η ;鹵素；低碳烷基，視情況被低 l〇2354-961123.d. 1301835 碳烧氧基取代；低碳烷氧基，視情況被一或多個鹵素 取代；或cf3 ; R3係選自包括低碳烷基；羥基-低碳烷基；NRaRb，其中Ra 與Rb係獨立選自包括： Η ; 低碳烷基，視情況被一或多個氟基、羥基、環烷基、 芳基、雜芳基或NRcRd取代， 其中RC與Rd係獨立選自η或低碳烷基； 環烷基； 方基； 雜芳基； 或Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一起形成冬嗎福ρ林 基；1-四氫P比略基或1_六氫P比P井基； R4為Η、環丙基或直鏈低碳烷基，其係視情況被一或多個 F取代； R5為Η ;鹵素或低碳烷基。 4·如請求項3之式I化合物，其中r3為低碳烷基，且Rl，R2，R4, R5及P均如請求項3中之定義。 5·如4求項4之式I化合物，其中該化合物係選自包括： 7-—氟曱基-5-(4•三氟曱基-苯基X唑并[丨，5_a]嘧啶各羧酸 (3-甲燒石黃酿基_苯基）_酸胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）·吡唑并嘧啶各羧酸 (3-甲烷磺醯基_苯基）_醯胺； 5-(4-氣苯基）-7-三氟曱基-吡唑并[i，5_a]嘧啶_3_羧酸（3·甲烷 102354-961 丨 23.doc 1301835 石黃醯基-苯基）-S篮胺； 5-(3,4-二氯-笨基）_7_二氟曱基4唑并[l55_a]嘧啶·3·羧醪（3 曱炫石黃酿基-笨基）-酿胺； 5-(3,4-二氣-苯基）-7_三氟甲基4唑并[l，5-a]嘧啶_3_綾峻〇 甲烧績酸基-苯基）-酿胺； 7-—氟曱基-5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基X n坐并[i，5_a]綠〜 !羧酸（3_曱烷石黃醯基-苯基）-醯胺； 5-(3-甲基-4-二氟甲基-苯基）-7-三氣甲基-p比唾并〜 •3-羧酸（3-甲烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基峭唑并 啶各羧酸（3-甲烷磺醯基·苯基）-醯胺； 7-二氟曱基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基·苯基X σ坐并[i 口密 啶各羧酸（3-甲烷磺醯基笨基）-醯胺； 5-[3-(2,2,2-三氟，乙氧基）-4·三氟曱基-苯基]_7_三氟甲基叫匕 唑并[l，5-a]嘧咬：各羧酸（3-曱烷確醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟甲基-5-[3-(2,2,2-二氟_乙氧基）-4-三氣曱基-苯基]比 唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3-甲烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(4-氣基-3-甲基-苯基）-7- —氟甲基-批σ坐并[l，5-a]。密。定-3-魏 酸（3-甲烧石黃酿基-苯基）-酸胺， 5-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-7-三氟甲基-峨嗤并[丨，5_小密咬 -3-羧酸（3-胺磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(3-氣基-4-二氣甲基-本基）-7-一氣曱基^比σ坐并[i，5-a]。密咬 -3-羧酸（3_甲烷磺醯基·•苯基）_醯胺； 7-二氟曱基-5-(3-氟基冬三氟曱基-苯基）-p比嗤并⑴^小密σ定 102354-961123.doc 1301835 各羧酸（3-甲烷磺醯基-苯基 >醯胺； 5_(3_乳基冰三氣甲基-苯基）-7-三氟甲基_峨唑并响嘧啶 -3-羧酸（3-曱烷磺醯基-苯基醯胺； 5-(3-氟基-4-三氟甲基-苯基）-7_三氟甲基_峨唑并响嘧啶 -3-羧酸（3-甲烷磺醯基-苯基y醯胺； 7-—氟甲基-5-(4-二氟甲氧基-苯基）_p比唑并嘧啶氺羧 酸（3-甲烷磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(4-三氟曱氧基.苯基>7•三a甲基+坐并fi，5懒咬领 酸（3-甲烷磺醯基·苯基醯胺； 5-(3,4-二氟_苯基）-7-三氟甲基·吡唑养 ϋ卫开U，5_a]嘧啶-3-羧酸（3- 甲烧續醯基-苯基）-醯胺； H4-氯苯基）·峨。坐并D，5·价定錢酸(3_甲院續酿基·苯 基）-醯胺； 5-(4-二氟曱基-笨基）_外坐并[i s >冑 J山疋I竣酸（3-甲烷磺醯 基-苯基）-酿胺； 5-(4-氯苯基）-7甲基-吡唑并[丨5〗痛 L，）aJ达口疋士羧酸（3-甲烷磺醯 基-苯基）_醯胺； 7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）_p比唑养 开L1，54嘧啶_3_羧酸（3-甲 少完績酸基-苯基）·醯胺； 4綾酸（3-曱烷磺醯 5-(4-氣苯基）-7-乙基-吡唑并[丨，5_小密^定 基-苯基）-酸胺； _羧酸（3-甲烷磺醯 5-(4-氯苯基）-7-丙基-吡唑并密咬j 基-苯基）-醯胺； 5-(4-氣苯基）-7-環丙基-咐唑并[ L，aJ选疋-3-羧酸（3-甲烷磺 102354-961123.doc 1301835 醯基-苯基）-醯胺； 7-環丙基-5♦三氟甲基-苯基>P比唾并D，5姊密$·3_缓酸& 甲燒磺醯基-苯基）-醯胺； =基-5-(4-氯苯基）-说σ坐❹，5_a>密咬领酉楚&甲烷石黃酿 基-苯基）-醯胺；及 5-沣氯苯基>7_甲氧基_,比唑并[丨，^]嘧啶·3_羧酸&甲烷磺 醯基-苯基）-驢胺。 6. ^請求項3之式！化合物，其中R3為經基_低碳院基；且 R，R，R4，R5及p均如請求項3中之定義。 7·如清求項6之式I化合物，其中該化合物係選自包括： 7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）_峨唑并嘧啶->羧酸 (3-月女石買酿基曱基-苯基）_醢胺；與 孓二氟甲基-5-(4_三氟甲基-苯基）^比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸 (3-胺磺醯基曱基-苯基）_醯胺。 8·如請求項3之式I化合物，其中r3為NRaRb ;其中…與妒係 獨立選自： ^ Η ； 低碳烷基，視情況被一或多個羥基、氟基、環烷基、 芳基、雜芳基或NRcRd取代， 其中Rc與Rd係獨立選自η或低碳烷基； 環烷基； 芳基； 雜芳基； 且R , R，R4，R5及ρ均如請求項3中之定義。 102354-961123.doc 1301835 9·如請求項8之式I化合物，其中該化合物係選自包括： 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）—比唑并[丨^]嘧啶各羧酸 (3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3-乙氧基-4-二氟甲基-苯基）-7-三氟甲基比吐并[i，5_ap密 咬-3-幾酸（3-胺績醯基·苯基 >醯胺； 7-二氟曱基-5-(3-乙氧基冰三氟甲基-苯基）·吡唑并[丨^嘧 啶-3-羧酸（3-胺磺醯基-苯基）_醯胺； 7-—氟甲基-5-(3-甲基-4-二氟甲基-苯基）_吡唑并[丨，^]嘧啶 > -3-羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3-甲基-4-二氟甲基-苯基）-7-三氟曱基_峨σ坐并[^-小密。定 -3·叛酸（3-胺續酿基-苯基）-酿胺； 5-(3,4-二氣-苯基）-7-二氟曱基-吡唑并[u-a]嘧啶_3_羧酸 胺磺醯基-苯基）-醯胺； 二氟甲基·ρ比唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸（3 5-(3,4-二氣-苯基）-7-三 胺磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(4-氣苯基>7-二氟甲基·吡唑并[丨，〗々]嘧啶_3_羧酸（3_胺磺 醯基-苯基 >醯胺； 5-(4-氯基-3-曱基-苯基）-7-三氟曱基-吡唑并[以啕嘧啶_3 酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 口定-3-魏酉曼 7-—氟曱基-5-(4-二氟曱基-笨基）_吡唑并嘧啶」 (3-胺績酿基-苯基）-酿胺；醯基-苯基）-醯胺； •羧酸（3-胺石黃 二氣甲基-巧匕 5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）冰三氟甲基-苯基]三 102354-961123.doc 1301835 唑并[l，5-a]嘧啶·3_鲮酸（3_胺磺醯基_苯基 >醯胺； 7-—氟曱基j[3-(2,2,2-三氟-乙氧基）冬三氟甲基_苯基]•吡 唑并[l，5-a]嘧啶j羧酸（3-胺磺醯基_苯基）_醯胺； 5-(4_氣基-3-甲基_苯基）-7-二氟甲基^比唑并[丨，嘧啶各羧 酸（3-胺磺醯基-笨基）_醯胺； 7-二I甲基-5-(4-三氟曱基-苯基 >吡唑并[丨，^嘧啶_3-羧酸 [3-(2-¾基-乙燒續酸基）_苯基]_醯胺；7-二氤曱基冰(4_三氟曱基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各羧酸 [3-(2-羥基-乙烧續醯基）_苯基]_醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基比唑并[丨，；^]嘧啶各羧酸 (3-乙基胺磺醯基-苯基）_醯胺； 7-三敗甲基_5-(4·三氟甲基-苯基）-吡唑并[丨，^]嘧啶各缓酸 (3-二甲基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-氣基·3-甲基-苯基）_7_三氟甲基-吡唑并[丨义小密σ定_3_緩 酸[3-(4-甲基·六氫吡畊小磺醯基）-苯基]屬胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[1»密咬緩酸 (3-乙基胺石黃酿基·苯基）-酿胺； 7-二氟曱基-5-(4•三氟甲基-苯基）^比唑并[i，5_a]嘧咬緩酸 (3-二曱基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟*曱基-5-(4-三I甲基-苯基X σ坐并[l，5_a]口密咬_3幾^ (3-甲基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟甲基_5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[ΐχ,吩 (3-環丙基胺磺醯基-苯基 >醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[ΐχ嘧心 疋士羧酸 102354-961123.doc 1301835 (3-異丙基胺磺醯基-苯基卜醯胺； ’·—鼠甲基-5-(4-三氣甲基-苯基）-p比嗤并[1，5-&]口密π定、3、％ (3-曱基胺磺醯基-苯基 >醯胺； 7-二鼠甲基-5-(4_三氟甲基-苯基）-ρ比嗤并[i，5-a]哺α定、3、， -¾酸 (3—異丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 一鼠甲基-5-(4-三敗甲基·苯基）-p比唾并[1,5-a]。密σ定、3、％ [3-(2,2,2-三氟-乙基胺磺醯基苯基]_醯胺；7_二鼠甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-ρ比嗤并[i，5-a]。密σ定、3、， 、缓酉楚 1>(2,2,2-三氟-乙基胺石黃醯基）苯基]•醯胺； 5-(3-甲基冬三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基4比嗤并 羧酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3,4-二氯-苯基）-7-三氟曱基比唾并[i，5-ap密咬-3、缓酉允 環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-氯苯基）-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸 基胺磺醯基-笨基）-醯胺； 5-(4-氯基-3-曱基-苯基）·7-三氟甲基·^比。坐并[i，5-a]口密σ定、3 _ 酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟曱基-5·(3-曱基-4-三氟曱基-苯基比唾并啦〆 -3-叛酸（3-環丙基胺續醯基-苯基）-醯胺； 5-(3,4-二氯-苯基）-7-二氟曱基-P比嗤并[i，5-a]口密咬-3、緩酉复（3 環丙基胺磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(4-氯苯基）-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸（3供 基胺磺醯基-苯基 >醯胺； 7-三戴甲基-5-(4-二氟甲基-苯基）《^比嗤并[l，5-a]口密咬私 l02354-961123.doc l3〇l835 (3、異丁基胺續醯基-苯基）_醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基卜比唑并[l55_a]嘧啶·3羧酸 (環丙基甲基-胺磺醯基）-苯基]_醯胺； 7-—氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基）^比^坐并[1 $ ^ & 咬-3-羧酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； & 5-(3·乙氧基-4-三氟甲基-苯基）_7_三氟甲基比唑并[丨5 ^ 唆-3-羧酸（3-環丙基胺磺醯基-苯基）-醯胺； +7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-P比唾并[1，5-小密咬·3 (3-異丁基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基苯基）-ρ比唾并[i，5-a]口密咬_3 酉曼 [3·(環丙基甲基-胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p比唾并[1，5-&]。密咬获 、雙酉曼 (3-苄基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-p比唾并[ΐχ哺咬 、雙酉曼 Ο苯胺磺醯基-苯基）·醯胺； 7-三氟甲基-5-(4•三氟曱基-本基X嗤并[ιχ鳴σ定 酉曼 (3-苄基胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-笨基X。坐并[i，5-a]哺0定_3士 峻 [3-(2-羥基-乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三II曱基本基）-外b σ坐并[l，5-a]口密咬 酉楚 0(2-羥基-乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-三氟甲基-5-(4-三敗曱基-本基）巧比唾并[ιχ。密咬·3 (3-三氟曱烷磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[1，5-外密。定_3 、雙酉窆 102354-961123.doc -10- 1301835 (3-三氟甲烷磺醯基_苯基 >醯胺； 7-—鼠甲基-5-(4•三氟甲基-苯基）-P比嗤并[i，5-a],。定^ [3-(2,2-^一甲基"丙基胺石黃酸基）-苯基]-酿胺； 7-—氟甲基-5-(4·三氟甲基-苯基）·ρ比峻并[ij-a]口密π定^ (3-第三-丁基胺磺醯基-苯基）_醯胺； 7-二氟甲基_5-(4_三氟甲基-苯基）_p比唾并[1，5_+密σ定^ |>〇二甲基-丙基胺磺醯基）-苯基]_醯胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）比唾并[1，5_外密σ定 、Ο、 (3-第三-丁基胺磺醯基-苯基）_醯胺； 5-(3_氯基-4-三氟甲基·苯基）-7-二氟甲基-ρ比嗤其η < -3-羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7·二氟甲基-5-(3-氟基-4_三氟曱基-苯基）—比唾并[1 $ g & •3-羧酸（3-胺磺醯基·苯基）-醯胺； ^ 5-(3·氯基-4-三|l甲基·苯基）-7-三氟曱基-p比唾并[1 $小密〜 !羧酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）比唾并0定-3_叛酸 {3-[(p比ϋ定-3-基甲基）-胺石黃酿基]-苯基}-酿胺； 7-二亂甲基-5-(4-二氟甲基-本基）-!!比唾弁[1，5_〇^密咬_3_叛酸 {3-[(吡啶-3-基甲基）-胺磺醯基]-苯基}-醯胺； 7-—氟甲基-5-(4-二鼠甲基-本基）·ρ比。坐并[1，5_小密。定—3_魏酸 {3-[(ρ比啶-2-基甲基）-胺磺醯基]-苯基}-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-二氟甲基-本基比。坐并[i，5_a]喷。定_3·叛酸 {3-[(吡啶-2-基甲基）-胺磺醯基]-苯基}-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-二氟甲基·本基）-p比。坐并[i，5、a], 口定各叛酸 102354-961123.doc 11 1301835 [3-(2-吡啶-4-基·乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-二氟甲基-苯基比唾并[i，5_a]哺咬_3_叛酸 [3-(2-吡啶斗基-乙基胺磺醯基）-苯基]醯胺； 7-一說甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）h?比嗤并[ι，5_φ密咬各魏酸 [3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基胺磺醯基）_苯基]_醯胺； 7-三氟甲基_5·(4-三氟甲基-苯基）巧比唑并[ι，5外密唆各魏酸 [3-(2-羥基二甲基-乙基胺磺醯基）-苯基]_醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟曱氧基-苯基）-吡唑并σ定各叛 酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-三氣甲氧基·苯基）-7-三氟曱基-吡唑并[丨^喷。定各羧 酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基）-7-三氟曱基-峨嗤并[丨，^]嘧啶冬叛酸（3_ 胺績醯基-苯基）-醢胺； 5-(4_氣苯基yz-三I甲基-峨。坐并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸[3_(2_經 基-l，i-二甲基-乙基胺磺醢基）-苯基]-醯胺； 5-(3-氣基-4-三氟甲基-苯基）-7-三|l曱基-吡唑并嘴咬 -3-羧酸[3-(2-羥基-i，i-二甲基-乙基胺磺醯基）_苯基]_酿胺； 5-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基>4-三敦甲基-苯基]_7_三氟甲基< 峻并[l，5-a]哺咬_3_羧酸[3-(2-經基-1，1-二曱基义基胺續醯基 笨基]-醯胺； 5-(3-甲基I三氟甲基-苯基>7-三I甲基·吡唑并密咬 -3-竣酸[3-(2-經基-ΐ，ΐ-二甲基-乙基胺續醯基）_笨基]·醯胺. 5-(3-乙氧基-4-三氣甲基-苯基>7-三氟甲基·吡唑并[丨，^㈣ 咬-3-羧酸[3-(2-經基-1,1-二甲基-乙基胺磺醯基）_苯基]_醯賤. 102354-961123.doc 12 1301835 5-(3,4-一氟-苯基）-7-三氟曱基-吨唾并[1，5-^]哺咬_3-魏酸 [3-(2-羥基-U_二甲基-乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 5-(3-氟基_4_三氟甲基-苯基）-7-三氟曱基-π比嗤并[i，5_a]哺咬 -3-羧酸[3-(2-羥基_1，1-二甲基，乙基胺磺醯基）-苯基]_醯胺； 5-(4-二氟曱氧基·苯基）-7-二氟曱基-ρ比嗤并[i，5-a]p密。定-3-魏 酸[3-(2-羥基二甲基_乙基胺磺醯基）-苯基]-醯胺； 5-(4-氯苯基）-7-二氟曱基比唾并[l，5-a]哺咬-3-幾酸[3-(2-經 基-1，1-二曱基-乙基胺磺醯基）_苯基]•醯胺； _ 7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氣甲基-苯基）-π比。坐并[ιχ口密 淀-3-魏酸[3-(2-經基-1，1-二甲基-乙基胺磺酿基）-苯基]_醯胺； 7-二II曱基-5-(4-三I曱基-苯基）·叶1：嗤并[l，5-a]口密u定·3-叛酸 (4-曱基-3-胺績酿基-苯基）-酿胺’ 7-三氟甲基-5-(4-三氣曱基-苯基）^比σ坐并[l，5-a]哺咬_3_魏酸 (4-甲基各胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-ρ比嗤并[l，5-a]嘯咬魏酸 {3-[雙-(2-經基-乙基）-胺績酿基]-苯基酸胺； 參 7-三氟曱基-H4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧。定各緩酸 {3-[雙-(2-羥基-乙基 >胺磺醯基]_苯基}_醯胺； 7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[1，5_〇]嘧咬各魏酸 [3-(2-輕基小經甲基小甲基-乙基胺石黃醯基）_苯基]-隨胺·， 7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[1，5<嘧σ定·3_缓酸 [3-(2-羥基小羥甲基小甲基-乙基胺石黃醯基）-苯基]-醯胺； 7-三氣甲基-5·(4-二氣甲基·本基）<比σ坐弁[l，5-a]哺咬魏酸 (2-甲基-5-胺石黃酿基-苯基）-醢胺； 102354-961123.doc -13 - 1301835 7_二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p比唾并[ιχ哺咬_3_魏酸 (2-甲基-5-胺磺醯基·苯基）-醯胺； 7-二氟曱基-5·(4-三氟甲基-苯基）_p比唾并[i，5_a]^咬各叛酸 (2-氣基-5_胺績酿基-苯基）-酿胺； 7-—氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p比。坐并[i，5_a]哺咬各魏酸 (2-氯基-5-胺磺醯基-苯基）-醯胺； 7_三氤曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[ιχ嘧啶各羧酸 [2-氣基冬(2-羥基-1,1-二甲基-乙基胺磺醯基）_苯基醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基X ϋ坐并[i，5_a]哺咬各缓酸 [2-氣基-5-(2-經基-1，1-一甲基-乙基胺續酿基）-苯基]_酿胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并嘧啶各羧酸 [5-(2-羥基_1，1-二曱基-乙基胺磺醯基>2-甲基_苯基]_醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并p，5_a]嘧啶_3_羧酸 [5-(2-經基-1，1-二甲基-乙基胺磺醯基）_2_甲基-苯基]_醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并[Lh]嘧啶各羧酸 [3_(2_二甲胺基-乙基胺磺醯基）·苯基]•醯胺； 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-p比唑并[丨，^]嘧啶_3-羧酸 [3-(2-二甲胺基-乙基胺磺醯基）_苯基醯胺； 5-(4-氯笨基）-7-二氟甲基-吡唑并[i，5_a]嘧啶_3_羧酸[3-(卜羥 曱基·環戊基胺石黃醢基）·苯基]-醢胺； 5-(4-氯苯基）-吡唑并[i，5-a]嘧啶_3_羧酸（3_胺磺醯基-苯基> 醯胺； 5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并嘧啶各羧酸斤胺磺醯基 -苯基）-醯胺； 102354-961123.doc -14- 1301835 5-(4-氯苯基）-7-曱基-吡。坐并[l，5-a]嘧啶-3-鲮酸（3_胺磺醯基- 苯基）-酿胺； 5-(4-氣笨基）-7-甲基-p比嗤并[1，5+密α定！緩酸[3_(2_經基 -1，1·二甲基-乙基胺績醯基）_苯基]•醢胺； 7-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶各羧酸沙胺 績醯基-苯基）-醯胺； 5-(4-氣苯基）-7-乙基4唑并[i，5-a]嘧啶·3·綾酸（3_胺磺醯基_ 苯基）-酿胺； 5-(4-氣苯基）_7_乙基-吡唑并[i，5-a]嘧啶·3_羧酸[3_(2-羥基 -1，K二甲基-乙基胺磺醯基）_苯基]_醯胺； 5-(4-氣苯基>7-丙基4唑并[i，5-a]嘧啶·3_羧酸（3_胺磺醯基_ 苯基）-醯胺； 5-(4-氣苯基）-7-丙基-吡唑并[D-a]嘧啶·3_羧酸[3_(2_羥基 -1，1-二甲基_乙基胺磺醯基）_苯基]_醯胺； 5-(4-氣苯基）_7_環丙基-吡唑并[丨，^]嘧啶各羧酸（3-胺磺醯 基-苯基 >醯胺； 5-(4-氣苯基）_7·環丙基-吡唑并[丨，^]嘧啶各羧酸[3-(2-羥基 」，i-一甲基-乙基胺石黃醢基）-笨基]-酸胺； 5-(4-氣苯基）-7-環丙基-吡唑并[u-a]嘧啶_3_羧酸（3_第三_丁 基胺績醯基-笨基）-隨胺； 5-(4-氯笨基）-7-環丙基·吡唑并[丨，^]嘧啶各羧酸[3-(1•羥甲 基-環戊基胺磺醯基）-苯基；μ醯胺； 5-(4-氯笨基yz-環丙基-吡唑并[丨，^]嘧啶各羧酸[5-(2•羥基 -1，1-二甲基-乙基胺磺醯基）_2_甲基-苯基]_醯胺； 102354-961123.doc 1301835 7-環丙基-5-(4-二氟甲基-本基）-ρ比唾并[1，5-+密咬各緩酸（3 胺續酿基-苯基）-醢胺； 7-環丙基-5-(4-二氟曱基-本基）比嗤并[1，5_+密σ定各緩酸 [3-(2-¾基- ΐ，ΐ-二甲基-乙基胺石黃醯基）_苯基]_酿胺； 7-ϊ衣丙基-5-(4-二氟甲基-本基）比唾并[i，5-a]p密咬各緩醆（3 第三-丁基胺磺醯基·苯基）-醯胺；及 7-環丙基-5-(4-三氟曱基-苯基）-吡唑并嘧啶各羧酸 [5-(2-經基-1，1-二甲基-乙基胺磺醯基）冬甲基-苯基]_醯胺。 10·如請求項3之式I化合物，其中R3為4_嗎福啉基，且r1，r2 R4，R5及p均如請求項3中之定義。 11 ·如清求項10之式I化合物，其中該化合物係選自包括： 7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并嘧啶_3·羧酸 [3-(嗎福口林-4-石黃醯基苯基]-酿胺； 7-—氟甲基·5-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑并[丨，^^嘧啶·3·羧酸 [3-(嗎福琳-4-石黃酿基 >苯基]_醯胺； 5-(4·氯苯基>7_二氟甲基比唑并[丨，^]嘧啶各羧酸[3_(嗎福 啉磺醯基）-苯基]-醯胺； 5-(4-氯苯基）_7•三敗甲基^比唑并[l55_a]嘧啶_3_羧酸[3,(嗎福 啉冬磺醯基）-笨基]-醯胺； 7-二氟甲基·5_(3·甲基斗三氟曱基_苯基）·吡唑并嘧啶 -3-叛酸[3-(嗎福啉_4·磺醯基）·苯基]_醯胺； 5-(4氯基；甲基·苯基三氟甲基-吡唑并[^4]嘧啶羧 酸[3-(嗎福啉|磺醯基苯基 >醯胺； 5-(3,4-一氯-苯基）_7_二氟甲基_吡唑并[丨，嘧啶冰羧酸 102354-961123.doc -16- 1301835 〇(嗎福琳-4-績醯基）-苯基]_醯胺； 5-(3,4-一氯-苯基三氟甲基-吡唑并[yy嘧啶氺羧酸 [3-(嗎福琳-4-磺醯基 >苯基]_醯胺； 5-(3-甲基斗二氟甲基_苯基）_7_三氟甲基_p比唑并[丨，5啕嘧啶 3_缓酸[3_(嗎福琳-4-續酸基）·苯基]屬胺；及 5 (3-乙氧基-4-二氟甲基-苯基）_7_三氟甲基_p比唑并[丨，^]嘧 啶-3-羧酸[3-(嗎福啉_4-磺醯基）_苯基]_醯胺。 A如請求項3之式〗化合物，其中r3為四氳吡咯，且r1，r2，r4, R5及p均如請求項3中之定義。 13, 如請求項12之式ϊ化合物，其中該化合物係選自包括： 7-三氟甲基净(4•三氟甲基·苯基）·吡唑并[l，5-a]嘧啶-3邊酸 [3-(四氫吡咯-1-磺醯基）_苯基]—醯胺； 5-(4-氣苯基）-7-三氟甲基比唑并嘧啶；羧酸[3·(四氫 叶匕咯-1-磺醯基）_苯基 >醯胺； 7-—氟曱基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基）_吡唑并嘧啶 -3’酸[3-(四氫吡咯小續醯基）_苯基]痛胺； 5-(4-氣基各甲基-苯基）-7-三氟曱基_吡唑并[uy嘧啶_3_羧 酸[3-(四氫吡咯-1-磺醯基）_苯基]_醯胺； 5-(4-氣笨基）-7-三氟甲基-吡唑并[i，5_a]嘧啶羧酸[3_((s)_2· 經甲基-四氫吡咯小磺醯基 >笨基]_醯胺；及 5-(4-氯苯基）-7-環丙基·吡唑并[i，5_a]嘧啶各羧酸[3-((s)_2_羥 甲基-四氫吡咯小磺醯基 > 苯基 >醯胺。 14. 一種製備如請求項i之式ϊ化合物之方法， 該方法包括使式VI化合物 102354-961123.doc -17- 1301835R1 R2 (VI) 與式VII化合物反應〇 —(CH^W呷 (νιι) R5 其中tl^RW’R5及P均如請求項i中之定義； 以獲得式!化合物之步驟’及若需要則使式!化合物轉化 成其藥學上可接受之加成鹽。 15. —種醫藥組合物，直含右 ，、3有如明求項丨至13中任一項之化合 物’用於預防或治療1中ri 厲，、甲m<alUR2活化作用扮演一項角色或 有關聯之疾病或症狀。 16·如請求項1 5之醫藥組合直 ”中預防或治療之急性及/或 慢性神經病症，嬖如赭袖 ^積神病、扣神分裂症、阿耳滋海默氏 疾病、認知病症、記憶不足及神經膠質瘤。 17. —種如請求項1至13中 一 τ仕 項之式I化合物於藥劑製造上 之用返，该化合物包括1t 匕枯具有下列化學式之化合物： 叶匕口坐并[l，5-a] 口密口定各羧西夜脸 、 緩I ，7_(二氟甲基）-5-(4-甲基苯基）_ N-[3-(4-嗎福啉基磺醯基）苯基]; 吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧_唸 酿基购-5·笨基]Γ 氣甲基卿普嗎福淋基石黃 吡坐开[1，5 a]m缓酿胺，7仁氣甲基）傅甲氧苯基）_ 102354-961123.doc 1301835 Ν-[3-(4-嗎福P林基續醯基）笨基],· 項 °亥某剤係用於治療或預防其中mGiuR2活化作用扮、、寅 角色或有關聯之疾病或症狀。 18·如請求項17於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治' 預防急性及/或慢性神經病症，包括精神病、精神分穿療或 阿耳滋海默氏疾病、認知病症、記憶不足及神經膠質= 19·如請求項17於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療及/ 或預防急性及/或慢性神經病症，包括籍 '、 何侑神病、精神分裂 症、阿耳滋海默氏疾病、認知病症、夺柃Τ 瘤。 4不足及神經膠質102354-961123.doc -19 -
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