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TWI300777B - Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists - Google Patents

Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists Download PDF

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TWI300777B
TWI300777B TW095111716A TW95111716A TWI300777B TW I300777 B TWI300777 B TW I300777B TW 095111716 A TW095111716 A TW 095111716A TW 95111716 A TW95111716 A TW 95111716A TW I300777 B TWI300777 B TW I300777B
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Paul Hebeisen
Hans Iding
Matthias Heinrich Nettekoven
Ulrike Obst
Stephan Roever
Beat Wirz
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Hoffmann La Roche
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Description

1300777 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之3-吡啶甲醯胺衍生物、該等製造、 含有該等化合物之醫藥組合物以及作為醫藥品之該=用 途。本發明之活性化合物可用於治療肥胖症及其他失調症。 特定而言，本發明係關於通式〗之化合物： R7
其中 R1係選自下列組成之組群·· 環烧基’其係未經取代或經羥基或低碳烷氧基取代， 低碳經基烷基、低碳羥基!|烷基， -CH2-CR9R'環烷基，和 # -crhr12-coor13 ; R9為氫或低碳烷基； R1G為氫、羥基或低碳烧氧基； R11和R12係各自分別為氫或低碳烷基； R13為低碳烷基； R2為氫； X 為 Ο 或 NR14; R14為氫或低碳烷基； 109756.doc 1300777 R3係選自下列組成之組群： 低碳烷基， 環烷基， 低碳環烷基烷基， 低碳烷氧基烷基， 低碳1¾烧基， 低碳胺甲醯烷基， 低石反苯基烧基> 低石反雜壞基烧基， 未經取代或經低碳烷 低碳雜芳基烷基，其中雜芳基基圈 基早-或二-取代，及 、本基，其係未經取代或經_素單-或二_取代； 或R3和R"與其相連結的氮 形成5…6-或7_員雜琴 狀壞； R4和R8係各自分別為氫或鹵素；
R和R 係各自分別選自氯、虛夸 卜 L ®京、低碳鹵烷基、低碳鹵 垸氧基和氰基組成之組群； R6係選自氫、齒素、低碳_烷基、低碳鹵烷氧基和氰基組 成之組群； 及其醫藥上可接受鹽類。 【先前技術】 本發明之式I化合物為CBl受體之調節物。 大麻冗體（CB〗和CB2)之兩種不同亞型可經分離並皆屬於 〇蛋白質偶合受體超家族（superfamily)。CB!、CB1A和CB1b 109756.doc 1300777 之可變剪切形式亦經描述，但只低量表現在試驗組織中 (D.Shire, C. Carrillon，Μ· Kaghad，Β· Calandra，Μ· Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg? Η. K. Vu5 N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjogren, P. J. Greasley，FEBS Lett. 579 (2005) 259-264)。CBj 體主要 位於腦且較少存在於數種周邊器官中，然而CB2受體主要分 布於周邊，主要位於脾臟和免疫系統細胞中（S. Munro, K.L. _ Thomas，Μ· Abu-Shaar，Nature 365 (1993) 61-61) 〇 因此，為 避免副作用產生，CB!-選擇性化合物為吾人所希望。 Δ9-四氫大麻紛（tetrahydrocannabinol)(A9-THC)在印度大 麻〔(marijuanan)〕中為主要的神經激活化 合物（Y. Gaoni，R. Mechoulam，J. Am. Chem· Soc·，86 (1964) 1646)，其並具有醫療用途（R. Mechoulam (Ed.) M i(Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20，CRC Press)。A9-THC為非選擇性CBi/2受體激動劑並可在美國以 ® 屈大麻酚（dronabinol)(marinol®)產品取得，可用於減輕癌 症化療引發之11區吐（CIE)並減輕AIDS病人因為食慾刺激而 經歷到之體重喪失。在英國Δ9-ΤΗ(：之合成類似物納伯林酉同 (Nabolinone)(LY-l095 143 Cesamet®)可用於 CIE(R. 〇.
Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson，F. J· Evans，Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314) 〇 安南德邁（Anandamide)(花生四烯酸乙醇醯胺）經鑑定為 可用於CB丨之内生性配位基（激動劑）（R.G· Pertwee，Curr. 109756.doc 1300777
Med· Chem·，6 (8) (1999) 635_664;W.A. Devane，L. Hanus， A. Breuer，R.G· Pertwee，L.A· Stevenson, G. Griffin，D· Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9)。安南德邁（Anandamide)和 2-花生油 甘 油（2-arachidonoylglycerol; 2-AG)在前突觸神經末稍可負向 地調節腺苷酸環化酶和電壓敏感鈣離子（Ca2+)通道並可激 活内流型整流鉀離子（K+)通道（V. Di Marzo，D. Melck，T.
Bisogno, L. De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8)，因而影響神經傳遞物質釋放和/或作用，其 可減少神經傳遞物質之釋放（A. C. Porter，C.C. Felder*，
Pharmacol· Ther·，90 (1) (2001) 45-60)。 安南德邁（Anandamide)如Δ9-ΤΗ(：亦可增加經由cBi受體 調節機制之攝食。CB i選擇性拮抗劑能阻斷與安南德邁投藥 有關之攝食增加（C.M. Williams，T.C· Kirkham， Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder E. M. Briley，L Axelrod，J· T· Simpson，K. Mackie，W· A.
Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60)並可造成食慾抑制以及體重喪失（G. c〇1〇mb〇, r.
Agabio, G. Diaz，C. Lobina，R. Reali，g. L· Gessa，Life Sci 63 (8) (1998) L113-PL117) 〇 瘦體蛋白（Leptin)為經由下視丘感知營養狀態並調節食 物攝取和能量平衡之主要信號。由於遵循暫時食物限制，< CB 1受體剔除小鼠比該等野生種同窩出生小氡吃得少，且 CB1拮抗劑SR14m6A可在野生種體内而非剃除老鼠體内 109756.doc 1300777 降低其食物攝取量。再者，在肥胖db/db和ob/ob以及薩克 (Zucker)鼠體内，有缺陷之瘦體蛋白信號和下視丘而非小腦 之内生性大麻素含量升高有關。正常老鼠和ob/ob小鼠之急 性瘦體蛋白治療可降低下視丘之安南德邁（Anandamide)和 2-花生油酸甘油（2-arachidonoyl glycerol ; 2-AG)。該等發 現顯示下視丘中之内生性大麻可持續激活CB1受體以維持 食物攝取並形成部分經痩體蛋白調節之神經電路（V. Di Marzo，S. K. Goparaju, L. Wang5 J. Liu? S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825)。 目前至少有兩種CB1選擇性拮抗劑/反向激動劑 (SR· 141716和SLV-3 19)正接受用於治療肥胖和/或戒菸之臨 床試驗。在雙盲安慰劑控制研究中，在每日10和20毫克之 劑量上，和安慰組比較起來，SR141716可顯著地降低體重 (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, Η. Heshmati, G. Le Fur, ((Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs,Abstracts of Papers， 222nd ACS National Meeting，Chicago，IL，United States，August 26-30, 2001)。在數種相 III (phase III)研究（RIO-lip ids、RIO-Eur ope 和RIO-North America)中，SR_141716可降低體重、腰圍並 改善代謝參數（血漿HDL、三酸甘油酯和胰島素敏感性）。此 外，在一相III試驗中SR-141716顯示可有效地用於戒菸中 (STRATUS-US) 〇 具有抗大麻受體活性之經取代吡唑揭示在美國專利 109756.doc -10- 1300777 5624941、6028084 和 6509367，在 PCT 專利申請案 WO 98/03 1227、WO 9 8/0415 19、WO 98/043 63 6、WO 98/043 63 5、 WO 04/192667、WO 04/0099157 以及在專利申請案 EP 658546中。 具有抗大麻受體活性之經取代ϋ比11定、嘴淀和σ比啡揭示在 美國專利申請案US 04/0259887並在PCT專利申請案WO 03/05185 0、WO 03/05 185 卜 WO 03/08493 0、WO 04/110453、 WO 04/111033、WO 04/111034、WO 04/111038、WO 04/111039，以及在專利申請案FR 2856684中。 其他經提出可作為CB1受體拮抗劑個別反向激動劑之化 合物為胺基烧基13弓卜朵（ΑΑΙ; Μ. Pacheco，S. R. Childers，R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183)。其實例為 6-溴-(WIN54661; F. M· Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6)或 6-埃普拉朵林 (6-iodopravadoline)(AM630, K. Hosohata, R. M. Quock,
R.M; Hosohata，T. H. Burkey，A. Makriyannis，P· Consroe， W. R. Roeske, Η. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 - 118; R. Pertwee，G. Griffin，S. Fernando，X. Li，A. Hill，A· Makriyannis，Life Sci· 56 (23·24) (1995) 1949-55)。再者， 芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃衍生物（1^320135，（：.（：· Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, Μ. Glass, Κ. Ρ. Mackie5 Κ. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney，G. A. Koppel，M. Brownstein，J. Pharmacol. Exp. 109756.doc -11 - 1300777
Ther. 284 (1) (1998) 291-7)如 WO 96/02248 或 US 5596106 中 所揭示，3-烧基-(5,5-二苯基）味峻咬二明（M. Kanyonyo，S. J. Govaerts，E. Hermans，J. H. Poupaert，D. M. Lambert， Bioorg. Med. Chem. Lett· 9 (15) (1999) 2233 - 2236·)以及 3-烧基-5-芳基口米。坐口定二 _(F. Ooms，J. Wouters，0· Oscaro. T. Happaerts，G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert，J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748- 1756)已知可對 抗CB!受體，分別在hCBi受體上作為反向激動劑。在w〇 00/15609 (FR2783246-A1)、WO 01/64634 (FR2805817-A1)、 WO 02/28346，WO 01/64632 (FR2805818- A1)和 01/64633 (FR2805810-A1)中揭示經取代1-雙（芳基）甲基丫 丁啶衍生物可作為CBi之拮抗劑。在WO 01/70700中4,5-二 氫-1H-吡唑衍生物經揭示可作為CBi拮抗劑。在數種專利文 件中，橋聯和非-橋聯1，5-二苯基-3-吡唑甲醯胺衍生物經揭 示可作為CB〗拮抗劑/反向激動劑（WO 01/32663、W() 00/46209、WO 97/19063、EP 658546、EP 656354、Us 5 624941、EP 5 7635 7和 US 3 940418)。然而，仍有需要發展 出有效之低分子量CB 1調節物，其具有經改善之藥物動为 和藥物效力性質，以適用於作為人類用藥。 【發明内容】 因此本發明目標為提供選擇性、直接作用的CB 1受體_ 抗劑/反向激動劑。該等拮抗劑/反向激動劑可用於醫藥&
上，特別是在和CB 1受體調節有關之疾病治療和/或預防上 除非另有說明，否則下列定義係提出以說明和定義A 109756.doc -12- 1300777 用於描述本發明術語之意義和範疇。 在本專利說明書中，術語「低碳」係用於意指由一至七 個，較佳為一至四個，碳原子組成之基團。 術語「烷基」，單獨或和其他基團組合，係指具有一至二 十個妷原子，較佳為一至十六個碳原子，更佳為一至十個 奴原子之支鏈或直鏈單價脂肪族烴基。 一術語「低碳烷基」或「Cl^烷基」，單獨或和其他基團組 合，係指具有一至七個碳原子，較佳為一至四個碳原子之 支鏈或直鏈單價烷基。該術語另可例舉如甲基、乙基、正· 丙基、異丙基、正-丁基、第二_ 丁基、異丁基、第三_ 丁基、 正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2_乙基丁基及其類似物。 術語「烷氧基」係指基團R，_〇_，其中R，為烷基。術語「低 碳烧氧基」或「C!-7-烷氧基」係指基團以，…-，其中R，為低 石厌烷基。低碳烷氧基基團之實例為例如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基，其中以 甲氧基為特別佳。 術語「低碳烷氧基烷基」或rCl_?_烷氧基_Ci_7_烷基」係 指如上定義之低碳烷基，其係由一個如上定義之低碳烷氧 基進行單或多取代。低碳烷氧基烷基之實例為例如 -CHrO-CH3、-CIVCHrO-CH3、-CHrO-CHrCH3及本文中 特別例舉之基團。最佳之低碳烷氧基烷基為甲氧基乙基。 術語「低碳羥基烷基」或「羥基—CM —烷基」係指如上定 義之低碳烷基，其中至少有一個低碳烷基之氫原子由一個 羥基取代。較佳為C3-7-羥基烷基基團。低碳羥基烷基之實 -13- 109756.doc \
1300777 例為2-羥基丁基 舉之基團。 3-¾基-2，2-_甲基丙基及本文中特定例 基 術語「齒素」係指氟、氣、漠和破。較佳之「鹵素 團為氧或氯。 ' 術語「低碳4烧基」dCi.7·烧基」係指低碳烧基， 其係由鹵素進行單或多取代，較佳為 低破μ基之實例為例如.CF3、.CHF2、.CH2C1、.ch=3、 -CH(CF3)2、-CFyCF3及本文中特定例舉之基團^ 術語「低碳齒烧氧基」nCl_7_烧氧基」係指如上定 義之低碳烧氧基中至少有—個低碳院氧基之氫原子由 一個鹵素原子、較佳為氟或氣、最佳為氟所取代。其中較 佳之i化低碳烷基為三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基 和氣曱氧基，以三氟甲氧基為特別佳。 術語「低碳羥基_烷基」或「羥基碥-Cm-烷基」係指如 月ί)文中定義之齒烷基，其可另外再經一個羥基所取代。低 碳羥基齒烷基之實例為例如3,3,3_三氟-2_經基_丙基及本文 特定例舉之基團。 術語「胺甲醯基」係指基團_c〇_NH2。 術語「低碳胺甲醯基烷基」或「胺甲醯基π!·”烷基」係 指如上定義之低碳烷基基團，其中低碳烷基中有一個氫原 子由一個胺甲醯基所取代。較佳之低碳胺甲醯基烷基實例 為3-胺甲醯基丙基、4_胺甲醯基丁基和5_胺甲醯基戊基，最 佳為4-胺甲醯基丁基。 術ττσ 低奴環烧基」或「C3_7_環烧基」係指三至七個較 109756.doc •14-
1300777 佳為三至五個碳原子之單價碳環基。該術語另可例舉如琿 丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，其中以環丙美 為特別佳。 ^
術語低碳環炫基烧基」或「C37·環烧基_Ci7_貌基」係 指如上定義之低碳絲，其係由如上定義之環烧基進行單 或多取代。低碳環炫基院基之實例為例如_cH2_環丙基、 -CH2-CH2·環丙基、·CH2.環戊基及本文特定例舉之基團。 '術語「雜環基」係指一飽和或部分飽和3_、4_、、6_ 或7-員環，其可包含―、二或三個選自氮、氧和/或硫之原 子。雜環基環之實例包㈣咬基、㈣基、氮呼基"比哈 啶基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、噚唑啶基、異吟唑 唆基、嗎啉基、嗟唾咬基、異嗟哇咬基、環氧乙烷基、嗟 二峻基咬基、氧雜環丁絲、：氧戊環基、二氫吱喃基、 四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基及噻嗎啉基。較佳 之雜％基基團為氧雜環丁烧基和[1，3]二氧戊環某。 術語「低碳雜環基烷基」或「雜環基_。"烷基」係指如 上定義之低碳烧基基團，其中至少有—個低碳院基之氫原 子由一個如上定義之雜環基所取代。 術語「雜芳基」係指芳香性5_或L員環，其可包含一、 二或三個選自i、氧和/或硫之原子。雜芳基之實例為例如 吱喃基、。比咬基m井基、嘴咬基、嗒畊基、嘆吩基、異啰 唑基、噻唑基、異噻唑基"号唑基、咪唑基、。比唑基、三 唑基“号二唑基、噚三唑基、四唑基、戊唑基或吡咯基。 雜芳基基團可視需要由低碳烧基進行單或二取代。術語「雜 109756.doc -15- 1300777 哺σ定基、咪嗤基 芳基」亦包括具有9至10個環原子之二環芳香基團，其係帶 有1至3個雜原子，例如苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、 苯：噚唑基、喹啉基、異喹啉基、苯咪唑基、苯異噚：基 和苯并隹吩基。較佳之雜芳基基團為異十坐基、吼咬基、 三唑基和噻唑基，該等基團可視需要由 低碳烷基進行單或二取代。特別佳為3_甲基異唠唑基、^ 甲基異Υ坐基、.比唆基、甲基吼唆基、^定基、卜甲基口米 唑基、2-甲基[l52,4]三唑基和肛甲基噻唑基。 ’、
術語「低碳雜芳基烧基」或「雜芳基々8_烧基」係指如 上定義之低碳烷基，其中至少有一個低碳烷基之氫原子由 一個雜芳基所取代。 術語「形成-個5-、6_或7-員雜環」係指一氮雜環例如吼 嘻咬基、Μ基錢雜環歧基（azepanyl)。較佳為麵基。 術語「醫藥上可接受鹽類」包含式1化合物之鹽類，其中 含有無機或有機酸’例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、檸 檬酸、甲酸、馬來酸、醋酸、延胡索酸、琥㈣、酒石酸： 甲烧續酸、水楊豸、對.甲苯績酸及&類似物，其對活的生 物體不具有毒性。較佳之含酸鹽類為甲酸鹽、馬來酸鹽、 擰檬酸、鹽酸鹽、氫㈣鹽和甲科酸鹽，以鹽酸鹽為特 別佳 【實施方式】 詳細而言本發明係關於下列通式之化合物： 109756.doc -16 - 1300777
R \ 2 NIR 其中 R1係選自下列組成之組群： 環烷基，其係未經取代或經羥基或低碳烷氧基取代， 低碳羥基烷基、低碳羥基i烷基、 -CH2-CR9R1()-環烷基，和 -CRnR12-COOR13 ; R9為氫或低碳烷基； R1()為氫、羥基或低碳烷氧基； R11和R12係各自分別為氫或低碳烷基； R13為低碳烷基； R2為氫； X 為 Ο 或 NR14 ; R14為氮或低碳烧基； R3係選自下列組成之組群： 低碳烷基， 環烷基， 低碳環烷基烷基， 低碳烷氧基烷基， 低碳i烷基， 109756.doc -17- 1300777 低碳胺甲醯烷基， 低碳苯基烧基， 低碳雜環基烷基， 低碳雜芳基烷基，其中雜芳基基團係未經取代或經低碳 燒基單-或二-取代，及 苯基，其係未經取代或經齒素單-或二_取代； 或R和R4與其相連結的氮原子共同形成5_、6-或夂員雜環 環； 一 < • R和r8係各自分別為氫或齒素； 係、各自分別選自氫、齒素、低碳齒燒基、低碳ώ 燒氧基和氰基組成之組群； R係選自氫、素、低碳_烧基、低碳鹵烧氧基和氮基組 成之組群； 及其醫藥上可接受鹽類。 根據本發明較佳之式1化合物為該等化合物，其中x為氧。 • 同樣較佳為本發明式1化合物，#中R1為環烧基，其係未 、-取代或經羥基或低碳烷氧基取代，且該等化合物為特別 佳’其中R1為經羥基取代之環烷基。 根據本發明較佳式1化合物之另-基團為該等化合物其 中=為-ch2-crV〇-環烧基且其中r9為氣或低碳烧基且r1〇 為氫、經基或低碳烷氧基，且該等式〗化合物為更佳’其中 R1為-ch2-CrV〇-環院基且其中r9為氫且Rl0為經基/、 再者’根據本發明式工化合物為較佳，其中r3係選自低碳 烷基、環烧基、低碳環烧基烧基、低碳烧氧基烧基、低碳 109756.doc
-18 · 1300777 齒烧基、低破胺甲醯基烧基、低碳苯基烧基、低碳雜^ 炫基、_低碳雜芳基烧基組成之基團，#中雜芳基為未經ς 代或3經•素單-或二_取代’且式!之該等化合物為更佳，其 中R3係選自低碳㈣基燒基、低錢氧総基和低礙雜^ 基院基。 ' 特別佳為式k化合物，其中R3為低碳環烧基烧基，◎ 中R3為低碳烷氧基烷基。
再者，本發明之式I化合物為較佳，其中R4和R8係各自分 別為氫或函素，r>r7係各自分別選自氯、齒素、低碳函 烧氧基和氰基組成之基團，R6係選自a、函素、低碳齒烧 基、低碳齒烷氧基和氰基組成之基團，且並非所有hR8 皆為氣。 亦較佳為根據本發明之式I化合物，《中^為函素或低碳 鹵烷基且R4、R5、R7和R8為氫。 根據本發明更佳之引化合物為該等化合物，其中r4為鹵 素’汉7為_素或低碳_烷基且R5、R6和R8為氮。 此外，根據本發明式〗化合物為較佳，其中1又為1^1114,且 R14為氫或低碳炫基或r^r3和與其相連結之氮原子共同 形成5-、6·或7-員雜環。 本發明式I化合物另一之更佳基團為具有下式之化合物： R7
r6V^r8 〇
Α2 I.A 109756.doc -19- 1300777 其中
Rl係選自下列組成之基團： 環烧基，其係未經取代或_基或低錢氧基 -CH2-CR9Rl環烷基，和 代’ -CRuR12.C〇OR13 ； R9為氫或低碳烧基；
RlG為氫、羥基或低碳烷氧基；
R11和R12係各自分別為氫或低碳烷基； R為低碳烧基； 為氣； 係選自下列組成之基團： 低碳烷基， 環烷基， 低碳環烧基烧基， 低碳烷氧基烷基，及 *笨基，其係未經取代或經_素單-或二-取代； R和R係各自分別為氫或由素； # R係各自分別選自氫、鹵素和低碳鹵烷基組成之基 團； 係璉自氫、鹵素和低碳鹵烷基組成之基團； 及其醫藥上可接受鹽類。 為如上疋義之式1-A化合物，其中R1為環烷基，其未 /、或經經基或低碳燒氧基取代。肖別佳為該等式I化合 其中R1為經經基取代之環燒基。最佳地，r1為經縣 109756.doc
-20- 1300777 取代之環己基。 車父佳亦為根據本發明之式][_Α化合物，其中Ri為 _eH2TR9Rl()-環烷基且其中R9為氳或低碳烷基且為氫、羥基 或低碳燒氧基。特別佳為式I化合物，其中R1為-CH2-CR9R10- %烷基且其中R9為氫且r1〇為羥基。對該化合物之基團而 口 表it之環烧基為環丙基。 再者’根據本發明之式I-A化合物為較佳，其中R3係選自 低碳烷基、環烷基和低碳環烷基烷基組成之基團。 更佳為該等式Ι-A化合物，其中R3為低碳烷基或低碳環烷 基烧基。 特別佳為式Ι-A之化合物，其中R3為低碳烷基。最佳地， R3為丁基。 同樣特別佳為幻-A之化合物，#中汉3為低碳環院基烧 基。較佳地’ R3為環烷基甲基。最佳地，R3為環丙基甲基。 再者，本發明之式j_A化合物為較佳，其中汉4和汉8係各自 分別為氫或i素，各自分別選自纟、㈣和低碳 画烧基組成之基團；R6係選自氫、_素和低碳烧基組成之 基團，且並非所有R4至R8皆為氫。 特別佳為该專式I-A化合物，其中r6炎* 、τκ為齒素或低碳i烷基 且R、R5、R7和R8為氫。更佳地，尺6兔 K為鹵素。最佳地，R6 為氟或氯。 本發明式以之另-特別佳化合物―等化合物，其中r4 為鹵素，R7為鹵素或低碳鹵烷基且汉5 R和R為氳。更佳 地，R4為鹵素，R7為低碳鹵烷基且汉5 R和R8為氫。最佳 • 21 · 109756.doc
1300777 地’ R4為氟且R7為三氟甲基。 本發明通式I較佳之化合物為下列化合物： 5- (2-氯-5-二氟甲基-苯基環戊基氧基…(（1及，2幻_2_羥基 -環己基）-終驗酿胺， 6- 丁氧基-5-(2-氟-5-三氟甲基_苯基）_1((1及，27^2-羥基_環 己基）-終驗酿胺， 6-丁氧基-5·(4-氯-苯基）_A^((li?，2i〇_2-羥基_環己基）_菸鹼 醯胺， ® 丁氧基_5兴‘氯-苯基）_沁(2-環丙基-2-羥基-丙基）-菸鹼醯 胺， 5-(4-氯苯基）_ 6·環丙基甲氧基善（〇及，2及)-2_羥基_環己 基）-於驗酸胺， 5- (4-氯-苯基）·λγ_(2-環丙基羥基-丙基）_卜環丙基甲氧基一 於驗醯胺， 6- 環丙基甲氧基·5·(2-氟·5_三氟曱基苯基）-J/V·((li^，2及)-2-經基-環己基）-於驗醢胺， _ 6-丁氧基-5-(2_氯-5·三氟甲基-苯基）-ΛΓ_((ι及，2i?)-2-羥基-環 己基）-終驗醯胺， 5- (2-氣-5-三氟甲基·苯基）-6-環丙基曱氧基-#-((1及，2及)-2_ 輕基-¾己基）-於驗醯胺， 6- 丁氧基-5-(2,4-二氯-苯基）-TV-((li?，2i〇-2-羥基-環己基）-菸 鹼醯胺， 5-(2,4-二氣-苯基）-A^((^270-2-羥基·環己基）-6•丙氧基-菸 驗酷胺， 109756.doc -22- 1300777 5- (2,4-二氣-苯基）-7\^((1及，27〇-2-羥基-環己基）-6-戊基氧基- 終驗醯胺， #-(2-環丙基-2-羥基_丙基）-5-(2,4-二氯-苯基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）-终驗驗胺， 6- 環丙基甲氧基-5-(2,4_二氣-苯基及，2及)_2-羥基-環 己基）-於驗驢胺， 5-(4-氣-苯基）_jv_(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基-乙氧 基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯_苯基）-尽（（1及，2及)-2-羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙 氧基）-終驗醯胺， 5_(4_氯-苯基）·#-(反-2-羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）- 於驗酿胺， 5-(4-氯-苯基）·#-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(3-甲氧基-丙氧 基）_於驗醯胺， 5- (4-氣-苯基）j-((li?，2及）-2-羥基-環己基）-6-(3-甲氧基-丙 氧基）-於驗醯胺， 6- 苯甲基胺基·5·(4•氯-苯基）-iV-((li^，2i^)-2_羥基·環己基）-於驗醢胺， 5_(4_氯-苯基）-6-(環丙基曱基-胺基）-#-((17?，2及）-2-經基環 己基）-於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基-乙基 胺基）-菸鹼醯胺， iV-((反）-2-經基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）·5-(4-三I甲 基-苯基）-於驗醯胺， 109756.doc -23 · 1300777 ，（（反）-2-羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）-5-(4_三氟甲 氧基-苯基）-於驗酿胺， 6-環丙基曱氧基_5-(3,4-二氟-苯基）-#-((反）-2-羥基-環己 基）-於驗醯胺， 6-環丙基甲氧基_5_(4-氟-苯基）-iV-((反）-2-羥基-環己基）_終 鹼醯胺， 6-環丙基甲氧基((反）-2_羥基-環己基）-5-(4-三氟甲基-笨 基）-柊驗醯胺， 6-環丙基甲氧基反卜2-羥基-環己基）-5-(4-三氟甲氧基_ 苯基）-於驗酿胺， 5-(4-氰基·苯基）_6胃環丙基曱氧基羥基-環己 基）-終驗醯胺， (^^)-5-(4-氯-苯基）-，(2-羥基-丁基）_6-(2-甲氧基·乙氧基）_ 於鹼酿胺， 氣·苯基甲氧基-乙氧基）-，（3,3,3-三氟_2-罗里基-丙基）-終驗醯胺， 6_苯甲基氧基_5-(4_氯，苯基）-，(（1圪27^2_羥基-環己基）一 於驗酿胺， 5-(4-氯-苯基）-，（3-羥基-2,2二甲基丙基）-6-(2-甲氧基-乙 氧基）-於驗酿胺， (eS)·5^4·氯-苯基羥基甲基-丁基）-6-(2_甲氧基-乙氧 基）-於驗SI胺， 5-(4-氯·苯基羥基-環己基甲基）-6_(2_甲 氧基-乙氧基）_菸鹼醯胺， -24- 109756.doc
1300777 5-(4-氣-苯基ii?，2i?)-2-甲氧基-環己基）-6-(2-甲氧基- 乙氧基）-終驗Si胺， 5-(4-氣-苯基）_，(（1 Si?，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）-6-(2-曱 氧基-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-ΛΓ_(ΐ-羥基-環己基甲基）-6j2-曱氧基-乙氧 基）-於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基）羥基-環己基）_6-(1_甲基-環丙 基甲氧基）-於驗醯胺， (-)-5-(4-氣-苯基）-#-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基- 乙氧基）-终驗酸胺， (+)-5-(4 -氣-苯基）環丙基-2-經基-丙基）-6-(2 -甲氧基-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-環戊基甲氧基-#-((1及，27?)-2-羥基-環己 基）-於驗醯胺， 5-(4 -氯-苯基）_6-(2-環丙基-乙氧基）-#-(( li?，2及）-2 -經基-環 己基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯·苯基）-6-環丁基甲氧基-#-((1及，2及)-2-羥基-環己 基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(3,3二甲基丁氧基）-#_(( 1及，2及)_2_羥基-環 己基）-於驗酷胺’ 5- (4-氯-苯基）-#-((1及S，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）-6·(1·甲 基-環丙基曱氧基）-終驗酿胺， 6- 苯甲基氧基-5-(4-氯-苯基）_7V_((1jRs，2及S)-2-羥基-環己基 曱基）-於鹼酸胺， 109756.doc -25- 1300777 5-(4-氟-苯基）-iV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙 氧基）_於驗酿胺， 羥基-環己基）-6-(2_甲氧基-乙氧基）_5-(4-三氟 甲基-苯基）-於驗酸胺， iV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）-6_(2-甲氧基-乙氧基）-5-(4-三氟 甲氧基-苯基）-於驗醯胺， 5-(4-氯·苯基）-1(( li?，2i?)-2·羥基-環己基）-6-(2-異丙氧基-乙氧基）-於驗酿胺， _ 5-(4-氟苯基）·Λ^((ι及，2及)·2_羥基-環己基）_6_(2·異丙氧基_ 乙氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）及，2外2,基環己基）冬[(2_甲氧基_乙 基）-甲基-胺基]-於驗酸胺， 沁（（1圪2幻-2-羥基環己基）_6_[(2_甲氧基一乙基）_甲基-胺 基]-5-(4-三氟甲基-苯基）_菸鹼醯胺， 5- (4-氣-苯基）_6-([1，3]二氧戊環4·基甲氧基>1((1及，2幻_2_ _ 羥基-環己基）-菸鹼醯胺， 6- ([1，3]二氧戊環_4_基甲氧基及，羥基-環己 基）_5-(4-二氟甲基-苯基）_終驗醯胺， 6-%丙基曱氧基_5_(4_氟-苯基羥基-環己 基）-終驗醯胺， 5-(心氣-苯基）’_((1及，2及)_2_羥基_環己基）_6-異丁氧基_菸 鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）_6_(2_乙氧基_乙氧基）·#_((u，2^_2•羥基·環 己基）-於驗醢胺， 109756.doc -26- 1300777 5- (4-氯-苯基）-τν_((ι及,2及)-2-羥基-環己基）-6-(3-曱基-丁氧 基）_於驗醯胺， (-)-順-5-(4-氣-苯基）_6_環丙基甲氧基-沁2-羥基-環己基甲 基）-於驗醯胺， 6- (4-胺甲酿基-丁氧基）_5-(‘氣-苯基及，2i?)-2-經基-環己基）-终驗酿胺， (-)-5-(4-氯-苯基）-6_環丙基曱氧基羥基甲基_丁基）_菸 驗醯胺、 ® (及S)-5-(4 -氣-苯基經基曱基-戊基）-6-(2-甲氧基_乙氧 基）_於驗醯胺， 6-環丙基甲氧基-沁（（1及，2及>2_羥基_環己基）_ 4 、爾α 甲 -苯基）_於驗酸胺， 5-(4-氣-苯基）善（（1及，2；?)-2-羥基-環己基）_6_(惫 平、雜環丁、掠 -2-基甲氧基 > 菸鹼醯胺， ^ 5-(4-氣-苯基）-#-((1及，2及）-2-羥基-環己基）_6_(2,2 2 一 氧基）-终鹼隨胺， I乙 5-(4-氣-苯基）-#_(2·環丙基-2-經基_丙基）_6-(2,2 2 一 氧基l·菸鹼醯胺， ’二敦-乙 5-(4-氟_ 苯基）_，(（li?，2及)-2_羥基_環己基）_6_(2,2 — 氧基l·菸鹼醯胺， ’ ’2、三氣-乙 環丙基-2-羥基-丙基）-5_(4-氟_苯基）_6_(2,2,2、一尸 氧基）-柊驗醯胺， 就乙 #-((1穴，27?)-2_羥基-環己基）_6-(2,2,2-三氟-乙氧|、 千、卷二 氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺， -一 109756.doc -27- 1300777 #· (2-環丙基-2-經基-丙基）-6-(2，2,2-三氣-乙氧基）-5-(4-三 氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺， ，（（17?，27〇-2-羥基·環己基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-5_(4-三 氟甲氧基-苯基）-终驗醢胺’ 5-(4-氯-苯基）_|((17^，2；^)-2-羥基-環己基甲基）-6_[(2-甲 氧基-乙基）-甲基-胺基]-於驗驢胺， (-)_順-6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基）-#-(2-羥基-環己基甲 基）-於鹼醯胺， (+順-5-(4-氣-苯基）K2-羥基-環己基甲基）-6-(2-甲氧基· 乙氧基）-於驗醯胺， (-)-6-環丙基甲氧基_5_(心氟-苯基）-Λγ·(2-羥基甲基-丁基）·於 鹼醯胺， ㈠·順-5_(4·氟-苯基）_尽(2-羥基環己基甲基）冬(2-曱氧基_ 乙氧基）-於驗酿胺， 5-(4-氣-苯基）·6_(環丙基甲基-曱基-胺基羥 基-環己基）_终驗醯胺， 5- (4'氯·苯基>6_(環丙基甲基-甲基胺基）-7V-((li?S，2i?S)_2-羥基-ϊ哀己基甲基）_菸鹼醯胺， 6- (%丙基甲基-甲基_胺基）_5_(4_氟-苯基及，2及）_2_羥 基-環己基）-菸鹼醯胺， 6_(缞丙基曱基-曱基-胺基）-5_(4-氟-苯基）-ΛΓ_((ι及s，2及S)-2-羥基-環己基甲基）_菸鹼醯胺， 5 (4氣笨基環丙基羥基-丙基曱基-異吟唑 -5 -基甲氧基）_终驗隨胺， 109756.doc
-28- 1300777 5-(4-氯-苯基）-#_((1足2幻_2_羥基-環己基）-6_(3-甲基-異崎 唾-5-基甲氧基）_終驗酷胺， 順-5-(4-氯-苯基）K2-羥基-環己基甲基）-6_(3_甲基-異噚 11 坐-5-基甲氧基）_於驗醯胺， 5- (4-氯-苯基）_λγ·(2_羥基曱基-丁基）-6_(3_甲基_異噚唑_5_基 甲氧基）-於驗酿胺， ((及)-2-環丙基_2_羥基-丙基）_6_環丙基甲氧基-5气4-三氟 甲基-苯基）-菸鹼醯胺， • 環丙基-2-羥基-丙基）-6-環丙基甲氧基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-於驗醯胺， 6- 環丙基甲氧基-，（（li?S，2i?s)_2_羥基·環己基甲基）_%(4_ 二氟曱氧基-苯基）-於驗酿胺， (i?S)-iV-(2_環丙基-2-羥基-丙基）-6_環丙基曱氧基-5-(4_三氟 甲氧基-苯基）-於驗醯胺， 6-環丙基甲氧基及)-2_羥基_環己基）_5_⑷三氟曱氧 基-苯基）-於驗醯胺， _ 5_(4·氯-苯基）_#-((1及，2/?)-2-經基-環己基）_6_(曱基-丙基-胺 基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）-1(2-環丙基-2-羥基丙基）-6-(吼啶-2-基曱氧 基）_於驗酸胺， (-)·順-6-環丙基甲氧基-τν_((2-羥基-環己基甲基>5_(4-三氟 曱乳基-苯基）-於驗酿胺， 7V-((i?)_2_環丙基_2_羥基·丙基）_6_(2_甲氧基_乙氧基）冬(‘ 二氟曱基-苯基）-於驗酸胺， 109756.doc -29- 1300777 5-(4-氟-苯基）-7V_((li?，2i〇-2-經基·環己基）-6-(甲基-丙基-胺 基）_菸鹼醯胺， 7V-((7〇_2-環丙基-2-經基-丙基）-5-(4-氟-苯基）-6-(2_甲氧基 乙氧基）-於驗醢胺， 環丙基-2-羥基-丙基）-6-環丙基甲氧基_5_(4-氟_苯 基）-菸鹼醯胺， 3’_(4_氯-苯基）-3,4,5,6-四氫-2H_[1，2，]聯吡啶基_5，_羧酸 ((li?，2i?)-2-經基-環己基）-醯胺， 鲁 5-(4 -氣-苯基）-#·((s)-2-環丙基-2·經基-丙基）-6-(3 -甲基-異 崎唑-5-基甲氧基）_菸鹼醯胺， (-)1-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6·環丙基甲氧基_5-(4-三氟 甲氧基-苯基）-於驗醯胺， 5- (4-氯-苯基）4((17?，2及）_2-羥基-環己基）_6_(1_曱基_m-咪 峻-2-基甲氧基）_於驗醯胺， 6- 環丙基甲氧基_，（（li?S，2i?s)_2_羥基—環己基甲基）·5_(心 _ 二氟甲基'苯基）-於鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）·豕（（1Λ，2/?)·2-羥基·環己基）_6_(2_甲基_2丨 [1，2,4]三峻·3-基甲氧基> 菸鹼醯胺， 廣_5_(4_氯-苯基）善(2_羥基-環己基甲基）_6_(2_甲基_2η_ Π，2,4]三唾-3-基甲氧基）_菸鹼醯胺， 廣-5-(4-氯-苯基）善(2-羥基-環己基甲基）-6-(1-甲基-1Η-味 。坐-2-基甲氧基）_於驗醢胺， 膚-5-(4-氣-苯基）_#_(2_經基-環己基甲基）_6<_(,咬_2_基甲 氧基）-於驗酿胺， 109756.doc
-30 - 1300777 5-(4-氣-苯基）^-(2-羥基曱基-丁基）-6-(嘧啶·2-基甲氧基）- 於驗酿胺， (-)-順-6-環丙基甲氧基羥基-環己基甲基>5_(4_三氟 曱基-苯基）-於驗醯胺， 5-(4-氰基-苯基）_6_環丙基甲氧基1兴（1及8,27?8)_2_羥基·環 己基甲基）-於驗酸胺， 5-(4-氣-苯基）-ΛΓ-((ιπ，2Α)-2-羥基-環己基）-6-(嘧啶-2-基甲 氧基）-於驗醯胺， 泰 5-(4 -氯-苯基）_#-((17?，2及）-2·經基-環己基）-6十比咬-4-基甲 氧基）-於驗醯胺， 膺-5-(4-氯-苯基）-#-(2-羥基-環己基甲基）-6-(¾啶-4-基甲 氧基）_於驗酸胺， 5-(4 -氣-苯基）-7V- (2-經基曱基-丁基基甲氧基）_ 於驗醯胺， (i?S)-5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基1-(2-羥基曱基_丁 基）-菸鹼醯胺， • 5-(4-氣-苯基）-7V_((i?)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_6_環丙基甲 氧基-菸鹼醯胺， 5-(4•氣-苯基）-#-((及）-2-環丙基-2-經基-丙基）_6-(3 -甲基_異 哼唑-5-基甲氧基）-菸鹼醢胺’ (i?S)-6·環丙基甲氧基-K2-羥基曱基-丁基）-5-(4-三氟曱氧 基-苯基）-菸鹼醯胺， (及8)-6_環丙基甲氧基參（2_羥基甲基-丁基）-5-(4-三氟曱基 -苯基）-菸鹼醯胺， 109756.doc -31- 1300777 ()-6-%丙基曱氧基-#-(2-羥基曱基-丁基）_5·(4_三氟甲基· 苯基）·菸鹼醯胺， (·)-順-5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基曱氧基项_(2_羥基-環己基 曱基）-终驗酸胺， (+)-順-5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基曱氧基_#_(2_羥基_環己基 曱基）_菸鹼醯胺， ㈠-5_(4-氰基-苯基）-6-環丙基曱氧基_，((2_羥基甲基-丁 基）-於驗醯胺， (+)-5-(4-氰基-苯基）冬環丙基甲氧基善((2_輕基甲基-丁 基l·菸鹼醯胺， (+)1(4-氰基-苯基）善(2_環丙基_2_經基_丙基）冬環丙基 甲氧基-終驗酸胺， 6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基）-，(2-羥基-2-曱基-丙基）-菸 驗酿胺， (-)-6-環丙基甲氧基_#·(2_經基甲基-丁基）_5_(4_三氟甲氧基 -苯基）-终驗醢胺， 6-環丙基曱氧基-5-(4-氟-苯基）-7V-(l-羥基-環戊基曱基）_终 驗酿胺， 5-(4-氣-苯基）-ΑΓ_((1及，2幻-2_羥基-環己基）_6_(π比啶-3_基甲 氧基）-終驗酸胺， 5-(4-氟-苯基）-尽（（1及，2幻-2-羥基-環己基）_6_(响啶_3_基甲 氧基）-菸鹼醯胺， 5·(4-氯-苯基）-，（(i?)-2-環丙基-2·羥基-丙基）_6_(扯啶-弘基 曱氧基）-菸鹼醯胺， 109756.doc -32- 1300777 )-2-環丙基-2-經基-丙基）-5-(4 -氟-苯基）-6-( σ比α定_3-基 曱氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4 -氣-本基）· ((及）_2_壞丙基-2-經基·丙基）-6-(3 -甲基比 啶-2-基甲氧基）_菸鹼醯胺， #-((及)-2-5衣丙基·2_經基-丙基）_5_(4_氟-苯基）-6-(3 -甲基_υ比 啶-2-基曱氧基）_菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）-1((1及，2及)_2-羥基-環己基）-6-[甲基气4_甲基 -噻嗤-2-基甲基）_胺基]-菸鹼醯胺， 修 （i?S)-7V_(2·環丁基_2_羥基丙基）_6環丙基甲氧基_5_(4_氟_ 苯基）-終驗醯胺， 5-(4-氯·苯基）_沁（（1及，2及)_2_羥基_環己基）·6_(5_曱基-異噚 峻-3-基甲氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氟-苯基）亦（（1圪2外羥基·環己基）_6_(5_甲基-異噚 11 坐-3-基甲氧基）_於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基環丙基羥基-丙基）_6_(5_甲基-異 ^ 嘮峻基甲氧基）-菸鹼醯胺， # ((i?)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-5-(4-氟-苯基）_6_(5_甲基-異 嘮唾-3-基甲氧基）_菸鹼醯胺， AKW-2-環丙基-2_經基-丙基）巧-(4|苯基）冬卜比淀_2_基 甲氧基）·於驗酿胺， (叫6-環丙基甲氧基-5.(4_氟_苯基）1(3,3,3_三氟_2_經基 -2-曱基-丙基）_菸鹼醯胺， ⑽）-6-環丙基甲氧基|(3,3,3_三氟_2_經基_2_甲基-丙 基）-5-(4-三氟甲基-苯基）_菸鹼醯胺， 109756.doc -33 - 1300777 (Μ)-6-環丙基甲氧基-7V-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙 基）-5-(4·三氟甲氧基-苯基）-於驗酸胺， 5-(4 -氣-苯基）-#-((li?，27?)-2-經基-環己基）_6_(3_甲基-0比°定 _2_基甲氧基）_菸鹼醯胺， 5-(4-氟-苯基）-iV-((li?，2及）-2-經基-環己基）_6_(3_甲基-口比淀 -2-基曱氧基）_於驗酸胺， 5_(4_氯-苯基）-iV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）_6_(吡啶-2-基甲 氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）-|((及)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_6七比啶-2-基 甲氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氟-苯基）-ΛΓ_((ιπ，2及）_2·羥基_環己基）_6_(0比啶-2_基甲 氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氟苯基）-#_(( 1及，2及）-2-羥基·環己基）-6_(吼啶-4-基甲 氧基）-終驗醯胺， (⑻-2-環丙基-2-經基·丙基>5_(4-氟-苯基）-6十比唆-4-基 甲氧基）-辂驗醯胺， 5-(4-氣-苯基）-TV-((i?)-2_環丙基-2·羥基-丙基）·6十比啶_4基 甲氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基足2及羥基·環己 基）-於驗酸胺， 及其所有醫藥上可接受鹽類。 較佳化合物之基團如下： 5-(2-氯-5-三氟曱基-苯基）環戊基氧基，（（li?，2i?)_2_羥基 -環己基）-辂驗酸胺， -34- 109756.doc
1300777 丁氣基- 5- (2 -氟-5-三氣甲基-苯基）-_/v~(( 1及，2及)-2-經基-環 己基）-終驗醯胺， &丁氧基-5·(4-氯·苯基）-ΛΓ-((1及，羥基-環己基）_菸鹼 醯月$， 丁氣基- 5_(4 -氣-苯基）-#_(2-環丙基-2-經基-丙基）-於驗酿 胺， 5_(4·氯-苯基）-6-環丙基甲氧基U(li?，2i〇-2-羥基·環己 基）"*終驗醯胺， 5_(心氯-苯基）_沁(2-環丙基-2-羥基·丙基）_6_環丙基甲氧基- 终驗醯胺， 6-環丙基甲氧基-5-(2-氟-5_三氟曱基苯基）K(17?，2i?)_2-經基-環己基）-菸鹼醯胺， 丁氧基-5-(2_氣_5_三氟甲基-苯基）-7V-((lie，2i〇-2-羥基-環 己基）-於驗醯胺， 5_(2-氯-5-三氟甲基-苯基）-6-環丙基甲氧基-#_((li?，2i?)-2-• 私基-環己基）-於驗酸胺， 及其所有醫藥上可接受鹽類。 特別佳為選自下列組成基團之化合物： 5-(4-氯-苯基）-6-環丙基甲氧基-，(（1及，2幻-2-羥基-環己 基）-於驗醯胺， 5_(4-氯-苯基）-沁（（1足2及)_2_羥基-環己基）-6-(2-曱氧基-乙 氧基）-於驗醢胺’ #-((1及，2及)-2-羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）-5-(4-三氟 曱基-苯基）-菸鹼醯胺’ 109756.doc -35- 1300777 環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基 基）_菸鹼醯胺， 丙基甲氧基-5-(4-氟-苯 I((及）_2-環丙基-2-經基-丙基）_6-環 基）·菸鹼醯胺， =(4·氣-苯基幻-2·羥基-環己基）_6_(嘧啶_2_基甲 氧基）_菸鹼醯胺， &其所有醫藥上可接受鹽類。
本發明亦關於可用於製造如上定義之式J化合物之方 法，該方法包含： 使下式之化合物： R7 R、丄 /R8
R5 其中X和R3至R8如前文定義，藉助偶合劑於鹼性條件下與 下式之胺類進行偶合： H-NR^2 ΠΙ 其中R1和R2如前文中定義，且如有需要，將得到之式他 合物轉變成其醫藥上可接受鹽類。 可用於式II化合物和式III之胺類反應之偶合劑為例如 N，N’-羰基二咪唑（CDI)、N，N，·二環己基碳二亞胺（DCC)、 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺氯化氫（EDCI)、六氟 磷酸1-[雙（二曱基胺基）亞甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡 109756.doc -36- 1300777 疋3-氧化物（HATU)、1_經基-1，2,3-笨并三σ坐（hobt)或〇 苯并二唑-1_基·Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU)。較 佳之偶合劑為TBTU。適用之鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺 以及較佳為修尼克氏（Hiinig)鹼。 另外，本發明亦關於製造如上定義之式〗化合物之方法， 其方法包含： 使下式之化合物 〇
{八Νί R3 其中X和R3如丽文定義，在Pd觸媒存在下在鹼性條件下與 下式之芳基金屬種類進行偶合： R7
其中R4至R8如前文定義且M意指_酸或_酸酉旨，且如有 必要’可將得到之式I化合物轉變成其醫藥上可接受鹽類。 芳基金屬種類較佳為芳基蝴酸或芳基瞧自旨。纪觸媒較 佳為氣化綱-dppf錯合物，其可用在鹼存在下，較佳為碳 酸納。 ^ ’幻^合物用下列提供之方法、利用實例中 提供之方法或利用類似之方法製造。個別反應步驟之適當 109756.doc <9 -37· 1300777 反應條件為熟習此項技蓺者 " 斤已知。起始物質為市售可得 或利用類似於下列提供或實例中 . μ j甲之方法或利用熟習此項技 i者已知之方法製備而得。 八有通式結構I之化合物之合成 口风J根據下列流程1至4而 完成。 依照如流程!之程序’化合物卿_漠·6•氯_3_吡啶羧酸甲 醋，CASRN 78686_77_8)可作為起始物f。AA為市售可得 或可另由二步驟順序，從6_經基_3“比錄酸依照文獻程序 利用和演在醋酸中進行漠化反應、和氧氯化磷和/或五氯化 填製備5|6备3_吨錢酸，以及和乙料行溶離反應製 化合物AC可從AA，利用式AB之適當取代一級或二級醇 或式在驗存在下’例如氫化納’在惰性溶劑中，例 如-甲基甲δϋ胺’於溫度從室溫至溶劑之回流溫度，較佳 為室溫下製備而得。 化合物可利用將式AD之適當取代芳基金屬種類，較佳為 芳基_酸或芳基蝴酸酯，和AC於適當觸媒，較佳為鈀觸媒， 更佳為醋酸鈀（II)/三苯基膦混合物或氣化鈀（II)_dppf(丨，i 雙（二苯基膦并）二茂鐵）錯合物，以及一鹼，較佳為三乙美 胺或碳酸鈉在惰性溶劑中例如二曱基曱醯胺或甲苯存在下 製備而得。 然後，化合物AF可藉由化合物AC之皂化反應，利用熟習 此項技藝者已知之方法，例如和一鹼金屬氫氧化物例如氫 氧化鋼進行皂化反應，在適當溶劑中例如二氧烷和水之混 109756.doc -38 - 1300777 合物而獲得。 在下列步驟中，式I化合物可由化合物AF和式m對應之 胺利用適當之醯胺鍵形成反應得到。該等反應為熟習此項 技藝者所已知。例如，偶化劑如N，N，-羰-二咪唑（CDI)，N，N，-二環己基碳二亞胺（DCC)、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳 二亞胺氯化氫（EDCI)、六氟磷酸1-[雙（二曱基胺基）亞曱 基]-111_1，2,3-三唑并[4,5-1)]吡啶-3-氧化物出八丁1；)、1-羥基 -1，2,3-苯并三唑（HOBT)和0_苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲 春 基脲四氟硼酸鹽（TBTU)可用於影響該轉化反應。有一方便 之方法是使用例如TBTU和驗例如修尼克氏驗（N-乙 基二異丙胺）在惰性溶劑中，例如二甲基甲酿胺’在室溫下 反應。
109756.doc -39·
1300777
流程1
NaH, DMF, RT
R3-OH AB
或者，式I之化合物可根據流程2由化合物BA開始（5-漠 氯-3-三甲基吡啶，CAS RN 17282_〇3_0)製備而得，其為市 售可得或可由6-羥基-3-三曱基吡啶開始依照文獻程序利用 和N-溴琥珀醯胺（NBS)之溴化反應以及和氧氯化磷 (phosphorus oxycloride)反應製備而得。 109756.doc 40- 1300777 流程2
HO
NBS, CH2CI2
P〇CI3 Br、 NaH, DMF, RT to 80 蚓 CK il J N R3-0H BA AB
Pd catalyst
AD
R' \ 1)NBS, CCI4, AIBN BC \ hv, reflux \ 2) NH4OH \ 3)Bu4NMn04
化合物BB可由BA製備而得，其係利用和式ΑΒ《適當取 代一級或二級醇或式AB2酚在鹼存在下，例如氫化鈉，在 惰性溶劑中，例如二甲基曱醯胺，於溫度從室溫至溶劑之 回流溫度，較佳為7(rc下反應製備而得。 然後化合物BC可利用式心之適當取代芳基金屬種 佳為芳基_或芳基_酸_，和时在適當觸媒，好為父 =且=為氣化⑽dppf錯合物和驗較佳為❾二 在下，在惰性溶劑例如甲苯中進行偶合製備而得。存 ^開始’化合物AD可利用甲基基團之直接或多步驟氣 109756.doc
-41 · 1300777 化反應藉由熟習此項技藝者已知之方法例如在 Advanced Organic Chemistry, 5th ed. 2001, Wiley & Sonst 提及之方法製備得到。更特定而言，化合物BC可和N_漠玻 白酉脏胺⑽呂)在自由基鏈起始物例如峻-雙異丁猜⑷⑽)及 惰性，：例如四氯化碳中，利用輻射和加熱進行漠化反 應’製得之單或二溴化物與例如氫氧化銨皂化得到搭或 醇’且最後ϋ由與適用之氧化劑例如過摄酸四了基按在惰 性溶劑中例如吡啶進行氧化反應。 流程3
NaH, DMF, RT to 80虫引
R3-0H AB
CB
AD
或者，式I之化合物可根據流程3製備，由化合物CA(5_ 溴-6-氣-3-吡啶羧酸，開始，其為市售 可得或可利用文獻之方法或利用化合物BA和過錳酸四丁 基銨之吡啶溶液進行氧化反應得到。 化合物CB可由化合物CA利用式AB之適當取代一級或二 級醇或式AB之盼在兩種或更多當量之鹼例如氫化鈉中在 109756.doc -42- 1300777 惰性溶劑中例如二甲基甲醯胺於溫度從室溫至該溶劑之回 流溫度較佳為70°C下進行反應而得到。 之後，化合物AF可利用式AD之適當取代芳基金屬種類， 較佳為芳基Μ酸或芳基晒酸酯，和CB在適當觸媒，較佳為 鈀觸媒且更佳為氯化鈀（11)-扑#錯合物和鹼例如碳酸鈉存 在下在惰性溶劑例如甲苯中進行偶合製備而得。 或者，式I之化合物可由化合物CA開始製備而得，其係 藉由一適用之保護基團（P)保護酸基團，利用熟習此項技藝 鲁 者已知之方法（流程4)得到化合物DA。適用之酸保護基團為 例如苯甲基（Bn)、苯甲基氧基甲基（BOM)、甲氧基乙氧基甲 基（MEM)或丙烯基基團和矽烷基基團例如三甲基矽烷基和 第二-丁基二甲基矽烷基酯（欲得知更多詳細資料可參考 T.w. Greene et al.5 Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley and Sons Inc· New York 1999，3rd edition)。 化合物DB可由DA，利用式AB之適當取代一級或二級醇 鲁 或式AB之龄在驗存在下，例如氫化鈉，在惰性溶劑中，例 如二甲基甲醯胺，於溫度從室溫至該溶劑之回流溫度，較 佳為室溫下製備而得。 藉由將式AD之適當取代芳基金屬種類較佳為芳基_酸 或芳基_酸酯，和DB在適當觸媒較佳為鈀觸媒且更佳為氯 化鈀（Il)-dppf錯合物並在鹼較佳為碳酸鈉存在下在惰性溶 劑例如甲苯中進行偶合作用，可得到化合物DC。接著化合 物AF可藉由熟習此項技藝者已知之方法使化合物DC去保 護作用製備而得。 109756.doc -43- 1300777 流程4
CA
NaH, DMF, RT to 80蚓
OP DB
R3-OH AB
或者，式I化合物可根據流程5製備而得，其可由化合物 EA開始，利用和烷基化劑1^進行直接烷基化作用得到中間 物EC。有利地來說，可在一鹼例如氫氧化鉀存在下，在惰 性溶劑例如二甲基亞砜中，在微波裝置中以升高之溫度達 成烧基化作用。 又 化合物AF可由EC利用式AD之適當取代芳基金屬種類， 較佳為芳基晴或芳基晴醋，和EC在適當觸媒，較佳為 把觸媒且更佳為氯化把㈤_dppf錯合物和驗例如碳酸鋼存 在下在惰性溶劑例如甲苯中進行偶合製備而得。 109756.doc
-44- 1300777 流程5
或者，式I之化合物可根據流程6製備，由化合物EC開始， 首先藉由和式AG之胺反應，使用適用之醯胺鍵形成反應， 以傳送式FA之化合物。該等反應為熟習此項技藝者所熟 知。例如，偶合劑如Ν,Ν,-羰-二咪唑（CDI)、N，N，-二環己基 碳二亞胺（DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺 氣化氫（EDCI)、六氟磷酸1-[雙（二甲基胺基）亞甲 基]-111_1，2,3-三唑并[4,5_1)]吡啶-3-氧化物（11八丁1；)、1-羥基 -1，2,3-苯弁三〇坐（{^031")和0-苯并三嗤-1-基-凡1^，^1|，]^’-四甲 基脲四氟硼酸鹽（TBTU)可用於影響該轉化反應。有一方便 之方法就是使用例如TBTU和鹼例如修尼克氏（Hiinig)鹼（N-乙基二異丙胺）在惰性溶劑中，例如二甲基甲醯胺在室溫下 反應。 式I化合物可由FA利用式AD之適當取代芳基金屬種類， 109756.doc -45- 1300777 較佳為芳基蝴酸或芳基醐酸酯，和FA在適當觸媒，較佳為 把觸媒且更佳為氯化叙叫咖錯合物和驗較佳為碳酸納 存在下，在惰性溶劑例如甲苯中進行偶合製備而得。 流程6
或者，式I化合物可根據流程7製備而得，其可由化合物 GA開始，藉由密蘇諾布型（Mhsun〇bu)烷基化反應，利用式 AB之醇作為烧基化劑’在—脫水劑存在下，例如使用三苯 土料#偶氮一魏酸鹽（aZ〇diCarb〇Xylates)作為脫水劑和活化 劑’以得到中間物GB。
式AE化合物可由GB利用式人〇之適當取代芳基金屬種 ^較仏為芳基晒酸或芳基_酸酯，和AF在適當觸媒，較 仏為把觸媒且更佳為氣化鈀（n)_dppf錯合物和鹼例如碳酸 鈉存在下在惰性溶劑例如曱苯中進行偶合製備而得。 流程7
109756.doc -46 - 13〇〇777 本發明另關於如上定義之式i化合物，製造時可根據如上 定義之程序進行。 式1之某些化合物可能具有不對稱中心，並因此可能以超 過一種之立體異構物形式存在，本發明因此亦關於在一或 夕個不對稱中心以實質上之純異構物形式存在之化合物及 其混合物，包括外消旋混合物。該等異構物可利用不對稱 合成製備而得，例如使用對掌中間物，或可用習用之方法
例如色層分析法（含有吸收液或溶離液之層析法）或使用溶 解劑溶解之混合物。 吾人應了解，在本發明中通式I之化合物可在官能基上衍 生以提供可在活體内轉化回母化合物之衍生物。 ^处，式I化合物或其醫藥上可接受鹽類可用以作為 與CB1党體調節有關疾病之治療和/或預防之醫藥品。 ☆本發明因此亦關於包含如上定義之化合物及醫藥上可接 文載劑和/或佐劑之醫藥組合物。 所另外二本發明係關於如上定義可用以作為治療上活性物 貝特疋而5可作為治療性活性物質之化合物，其係可用 於治療和/或預防CB1受體調節有關之疾病。 n具體貫例中，本發明係關於可用於治療和/或預防 Ί雙體調節有關疾病之方法，該方法包含將如上定義 之化5物投藥予人類或動物。 本土明另關於如上定義之化合物之用途 ⑶受體調節有關疾病之治療和/或預防。 此外’本發明係關於如上定義化合物之用途，其係可用 109756.doc
-47- 1300777 於製備可用於治療和/ 藥品。該等醫筚”入 又體凋即有闕疾病之醫 W条DQ包含如上定義之化合物。 W在本文中’用語「與CBI受體調節有關之疾病」-沪叮 又體凋即而治療和/或預防之疾病。哕 (但不限於）精神 μ荨疾病涵盍 尾锻 病，特別是焦慮症、精神病、精神分f症、 艾鬱症、精神影響物致 ’ m ,. 之，孤用，例如物質之濫用和/或依 賴，包括酒精依龆$ p丄 ^ ^ 、#尼古丁依賴、神經病變、多發性砀仆 症、偏頭痛、壓力、 、 夕知性硬化 癲癇、活動障礙、帕金森氏症、癡早 症、認知失調症、記愔 是呆 飲食失t广" 年癡呆症、阿兹海默氏症、 (丄失周=胖、第„型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病 i 疾病、嘔吐、腹渴、泌尿疾病、心血管疾病、 發炎、感染、癌症、神經發炎(特定而言為在動脈 或格巴二氏_咖伽_群、病毒性腦炎、 細血官病變和腦部創傷。 在一較佳方面，用語「盥CB1总辨士 ，、 又體调郎有關之疾病」係 關於“失調症、肥胖、第„型糖尿病或非騰島素依賴型糖 :病(NIDD)、神經發炎、腹填、物質濫用和/或依賴包括酒 精依賴和尼古丁依賴。在可能更佳之方面，該術語係關於 人艮失I症月巴胖、第Η型糖尿病或非騰島素依賴型糖尿病 卿D)、物質㈣和/或依賴包括酒精依賴和尼古丁依賴， 其中肥胖為特別佳。 另車乂佳之目；^為提供可用於治療或預防肥胖症和肥胖 相關失調症之方法’其係包含投予有效量之式!化合物並組 合或結合治療上有效署$ im ^ , 里之/、他用於治療肥胖或飲食失調症 109756.doc -48- 1300777 之藥物，因此可共同給予有效纾解。適用之其他藥物包括 (但不限於）厭食劑、脂解酶抑制劑和選擇性血清素回收抑制 劑（SSRI)。組合或結合以上藥劑可能涵蓋分開、依序或同 時投藥。 較佳之脂解酶抑制劑為四氫泥泊司他汀 (tetrahydrolipstatin) 〇
適用於與本發明化合物組合使用之厭食劑包括（但不限 於）阿米雷司（aminorex)、安非可羅（amphechloral)、安非他 命（amphetamine)、节非他命（benzphetamine)、氯苯丁胺 (chlorphentermine)、氯苄雷司（Clobenzorex)、氣福雷司 (cloforex)、氯氨雷司（clominorex)、氣特胺（clortermine)、 賽克雷西朱因（cyclexedrine)、 右芬氟*拉明 (dexfenfluramine)、右旋安非他命（dextroamphetamine)、二 乙基丙酸 （diethylpropion)、 二苯甲氧西淀 (diphemethoxidine)、N-乙基安非他命、芬布酉旨 (fenbutrazate)、芬氟拉明（fenfluramine)、非尼雷司 (fenisorex)、芬普雷司（fenproporex)、氟多雷司（fludorex)、 氟明雷司（fluminorex)、福咬喃甲基安非他命 (furfurfurylmethyl amphetamine)、 左安 非他命 (levamfetamine)、雷佛費塞脫帕安（levophacetoperane)、嗎 。引。朵（mazindol)、美芬雷司（mefenorex)、曱胺苯丙酮 (metamfepramone)、甲烧安非他命（methamphetamine)、正 偽麻黃素（norpseudoephedrine)、喷托雷司（pentorex)、芬二 美曲秦（phendimetrazine)、芬美曲秦（phenmetrazine)、苯特 109756.doc -49- 1300777 明（phentermine)、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、皮西雷 司（picilorex)和西布他命（sibutramine)及其醫藥上可接受醆 類0 最佳之厭食劑為西布曲明（sibutramine)和苯特明 (phentermine) 〇 可用於和本發明化合物組合使用之適用選擇性血清素回 收抑制劑包括氟歐西汀（fluoxetine)、弗洛沙明 (fluvoxamine)、帕歐西汀（paroxetine)和舍曲林（semaline) 及其醫藥上可接受鹽類。 另一較佳之目標為提供人體内治療或預防第Η型糖尿病 (非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM))之方法，其係包含投予治 療上有效量之式I化合物，並組合或結合治療上有效量之脂 解酶抑制劑，特定而言，其中脂解酶抑制劑為奥莉絲帖 (orlistat)。同時本發明另一目標為上述用於本發明化合物 及脂解酶抑制劑特定而言為四氳泥泊司他汁 (tetrahydrolipstatin)之同時、分開或依序投藥方法。 另一較佳之目標為在人體内提供治療和預防第π型糖尿 病（非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM))之方法，其係包含投予 一治療上有效ϊ之根據式〗之化合物，並結合或組合一治療 上有效ΐ之抗糖尿病藥劑，其係選自下列組成之群： 1)PPARY激動劑例如吡格列酮（pi〇glitaz〇ne)或羅西格列酮 (rosiglitazone)，及其類似物；2)雙胍類例如美氟明 (metformm)，及其類似物；3)磺醯尿素類例如格列本脲 (ghbenclaimde)，及其類似物；4)ppARa"激動劑例如 109756.doc
-50- 1300777 GW-233 1，及其類似物；5)DPP-IV_抑制劑例如laf_237(維 達格利普丁（Vildagliptin))或MK-0431，及其類似物；6)葡 萄糖激酶激活劑例如揭示在例如WO 00/58293 A1之該等化 合物’及其類似物。同時本發明目標為如上述用於根據式工 化合物同時、分開或依序投藥之方法，及治療上有效量之 抗糖尿病藥劑，如1)PPARY激動劑例如吡格列酮 (pioglitazone)或羅西袼列酮（rosigHtazone)，及其類似物； 2)雙脈類（biguanides)例如美氟明（metformin)，及其類似 物；3)磺醯尿素類例如格列本脲（gHbenclamide)，及其類似 物；4) PPARa/γ激動劑例如GW-2331 GW-233 1，及其類似 物；5)DPP-IV-抑制劑例如LAF_237(維達格利普丁 (Vildagliptin))或ΜΚ·0431，及其類似物；6)葡萄糖激酶激 活劑例如揭示在例如wo 00/58293 Α1之該等化合物，及其 類似物。 另一較佳之目標為在人體内提供治療和預防血脂異常之 方法，其係包含投予一治療上有效量之根據式Ζ之化合物， 並結合或組合一治療上有效量之降血脂藥劑，如1}膽酸螯 合劑例如膽苯烯胺，及其類似物；2)HMG-C〇A還原酶抑制 劑例如阿托發司他汀（atorvastatin)，及其類似物；膽固醇 吸收抑制劑例如依澤替米貝（ezetimibe)，及其類似物； 4)CETP抑制劑例如托切普加⑺价叩化）、jtt 7〇5，及其類 似物；5)PPARa-激動劑例如貝可羅貝特（becl〇fibrate)、菲 諾貝特（fenofibme)，及其類似物；6)脂蛋白合成抑制劑， 例如菸鹼酸，及其類似物；及7)菸鹼酸受體激動劑。同時 109756.doc
-51 - 1300777 本發明之目標為如上述用 迩用於根據式I化合物同時、分開或依 ^ J * 会亨念 ** 1^" 、、!- - '、、彳，及治療上有效量之降血脂藥劑，如1)膽酸 二劑例如膽苯稀胺，及其類似物；2)HMG^A還原酶抑 例如阿托發司他汀(a—)，及其類似物；”膽固 醇吸收抑制劑例如依澤替米貝㈣祕小及其類似物； )TP抑制劑例如托切普（torcetrapib)、JTT 7〇5，及其類 似物；5)PPARa-激動劑例如貝可羅貝特（beclofibme)、菲 諾貝特（fenofibrate)，及其類似物；6)脂蛋白合成抑制劑， 例如於驗酸，及其類似物；及7)錢酸受體激動劑。 本發明化合物之其他生物激活劑之證明可經由熟習此項 技藝者已知之在活體外（in vitr〇 w舌體外㈨viv〇)及活體内 (m vivg)之》析方法而達成。例如，為證明其用於治療肥胖 相關失調症例如糖尿病、症候群又或動脈硬化症及相關失調 症例如高三酸甘油脂血症和高膽固醇血症之醫藥劑之有效 性’可使用下列試驗方法。 測量血糖值之方法 取得db/db鼠[由傑克森實驗室（Jacks〇n Lab〇rat〇Hes， Harbor，ME)取得]之血液（利用眼睛或尾部靜脈）並根據相同 平均血糖值分組。口服投予試驗化合物（可利用醫藥上可接 受媒劑之管飼法）每天一次持續7至14天。此時，再度取得 動物在眼睛或尾部靜脈之血液並決定其血糖值。 測量三酸甘油脂值之方法 取得hApoAl鼠（由傑克森實驗室（jacks〇n Laboratories， Bar Harbor，ME)取得）之血液（利用眼睛或尾部靜脈）並根據 109756.doc -52- 1300777 相同平均血清三酸甘油脂值分組。口服投予試驗化合物（可 利用w藥上可接受媒劑之管飼法）每天一次持續7至14天。 後再度取得動物在眼睛或尾部靜脈之血液並決定其血 清三酸甘油脂值。 測量HDL-膽固醇值之方法 為了決定血漿HDL-膽固醇值，取得hApoA1鼠之血液並根 據相同平均血漿HDL·膽固醇值分組。口服投予老鼠每天一 人之媒劑或試驗化合物持續7至14天，然後隔天再取得其血 液。分析血漿中之HDL·膽固醇。 此外，為了證明本發明化合物之CNS活動，可以使用下 列活體内試驗方法。 試驗工作學習和空間記憶之方法 莫利斯法（Morris Water Maze)可規律地使用於評估工作 子白與空間記憶中（jaspers et ai·，Neurosci. Lett- 49 153， 1990， Morris， J· Neurosci. Methods 11:47-60, φ 1984)。在该試驗中，可將動物放入分成四等區之水池中， 有個平台隱藏在其中一區。將動物放在水池中並預期牠 會在預定時間内來到這個隱藏的平台上。幾次訓練試驗期 間，動物學習到平台的位置以及從池中逃跑。在該項任務 中動物接受多項試驗。每隻動物行經的總距離、來到平台 的试驗次數、發現平台的反應時間以及游泳路徑都加以記 錄。動物的學習能力可测量發現隱藏平台需要的時間長短 或试驗久數。記憶缺失或改善可利用試驗次數或在獲得後 預疋延遲岭間内發現平台的反應時間而決定。學習和記憶 109756.doc
-53- 1300777 可測里在獲得期間（aCqUlsiti〇n phase)，動物橫越平台所在 的那個四分區之次數。 試驗藥物依賴性之方法
在動物中之自我投藥是人類對於化合物濫用潛能之預期 因子。該過程之修正方式亦可用於辨識出化合物，其可預 防或阻斷具有濫用潛能藥物之強化性質。可區分藥物自我 投藥之化合物可預防藥物濫用或其依賴性（Ranaldi et al.， Psychopharmacol. 161:442-448, 2002; Campbell et al., Exp! Clin. PSych〇Pharmacol. 8:312_25, 2〇〇〇)。在自我投藥試驗 中’將動物放置在含有可動和不可動桿之操作室中。在可 動桿上每個反應都會產生試驗化合物或已知為自我投藥藥 物之輸注。按Μ不可動桿則沒有作用，但是也會加以記錄、。 f後訓練動物在每經過—組時間週期就自我投予化合物/ 樂物’其係利用於每次的每曰階段使其可取得藥物之方式 進行。操作室内的燈泡發亮表示階段的開始以及化合物/藥 物的可獲付。當階段結束時，室内光線會關掉。最初藥物 之輸注為每壓-次可動桿就會發生。一旦壓桿行為建立之 後’按壓而產生藥物輸注的次數會增加。在得到穩定之化 合物/藥物自我投藥後，可評估第二種化合物在強化藥物行 為之影響作用。在該階段前投予之該第二種化合物可加 強、壓制自我投藥行為或者沒有造成自我投藥行為的改變。 下列試驗之進行係為了決定式I化合物之活性。 2明化合物對於大麻⑶受體之親和力 胞之膜製備而決定，其中人類大麻cm受體 109756.doc
-54- 1300777 可利用SemHki F〇rest Virus系、统結合[叫cp_55,94〇做為放 射性配位基*暫時經轉染。在利用网_配位基製備之新坪 製備細胞膜製備物經培養後，不論是否加入本發明化人 物，結合和游離配位.基之分離可利用玻璃纖維過遽器過二 來進行。過濾器之放射活性可利用液相閃料數法進 量。 、 本發明化合物對於大麻CB2受體之親和力可利用人類胚 胎腎臟（HEK)細胞之膜製備而決定，其巾人類大麻⑽受體 可利用Semhlu Forest Virus系統結合pHpcp.Hwo做為放 射性配位基而暫時經轉染。在利用[叫配位基製備之新鮮 製備細胞膜製備物經培養後，不論是否加入本發明化合 物，結合和游離配位基之分離可利用玻璃纖維過濾器過濾 來進订。過濾器之放射活性可利用液相閃爍計數法進行測 量。 本發明化合物之大麻CB1拮抗劑之活性可藉由利用CH〇 細胞之功能性研究而決定，其中人類大麻CB1受體可穩定 表現（參見 M. Rinaldi-Carmona等人之 j· pharmac〇1 Εχρ·
Ther· 278 (1996) 871)。人類大麻受體在細胞系統内之穩定 表現首度分別描述在Nature 1990，346，561-564 (CB1)和 Nature 1993, 365, 61-65 (CB2)中。腺苷酸環化酶可利用毛 喉素（forskolin)激發並藉由累積之環AMp數量定量之方法 加以i測。CB1文體藉由CB1受體激動劑（例如cp_55,940或 (R)-WIN-552 12-2)伴隨發生之活性可以濃度依賴方法減弱 毛喉素（forskolin)引發之cAMP累積。該CB丨受體調節反應 109756.doc -55- 1300777 可利用CB1受體拮抗劑例如本發明化合物而受到拮抗。 式I之化合物對於CB1受體顯示出極佳之親和性，其可由 描述在 Devane 等人之 Mol. Pharmacol· 34 (1988) 605-613 之 實驗條件加以決定。本發明化合物或該等醫藥上可接受鹽 類為拮抗劑且對於親和性低於ICw = 0.5 μΜ較佳為低於2〇〇 ηΜ、更佳為低於丨ηΜ至100 ηΜ之CB1受體具有選擇性。該 等物質在對抗CB2受體上展現出1〇倍之選擇性。 化合物實例 IC5〇 ίμΜΙ 2 0.186 3 0.039 7 0.102
CB1受體拮抗劑/反向激動劑在cp SS，94(M丨發趙温過低 (Hypothermia)在 NMRI 鼠之作用 動物 雄性NMRI鼠可用在該研究中並可自瑞士弗林斯平夫 ㈣mnsd〇rf)之研究諮詢有限公司（^咖 C〇mPanyLtd;RCC)取得。重之老鼠可用於該研究 中。環境溫度為大約20_2rc且相對濕度為55_65%
持:2小時之明暗週期，且所有試驗都是在明亮期進行。可 隨意接觸水龍頭水和食物。 J 方法 「丁 D · (J0之間進行。 :進:广驗將老鼠帶入該環境中並使其習慣環境:少^ 時。，自由接觸到食物和水。對於每次劑二：、 109756.doc -56 - 1300777 皆須投予。肛溫測量之記錄為利用直腸探針（ret2 w
Physitemp)和電子溫度計（Digi_sense n。8528_2〇 〇f
Parmer，Chicago US A)之方法，將探針插入每隻老鼠肛門約 3.5 cm 〇
在投予媒劑或CB1受體拮抗劑/反向激動劑15分鐘前先測 量體溫。在以靜脈注射或口服投予該化合物3〇或9〇分鐘 後，分別地記錄肛溫，以評估化合物本身之影響。將CB受 體激動腾55,940 (〇.3 11^)立即靜脈注射，然後2〇分鐘 後靜脈注射投予CP 55940 ’並再度測量體溫。 式⑴化合物之活體内活性之評估可利用記錄食物缺乏動 物之食物攝取量而瞭解其調節攝食行為之能力。 可訓練老鼠每天2小時可取得食物且有22小時缺乏食 物。當他們在該時間表中接受訓練時，每天在2小時食物攝 取時段之食物攝取量會日復一日變得一致。 控制之利莫那班（Rim〇nabant)(SRi4i7i6)包括在實驗中。可 使用重稷測里之An〇va分析’接著進行多重比較試驗 為了試驗式I化合物對於增加食物攝取之能力，在交又研 究中可使用8隻動物。將老鼠個別養在樹脂玻璃盒中，盒下 面有格子，並在格子下的地板上放紙以收#任何排泄物。 將食物分配器（beeher)中填人預先稱重之食物，並放在中兩 )夺5物攝取時&結束時，讓老鼠們回到他們自己的籠 子中。每隻老鼠在實驗開始前都需要稱重，並且要記錄這2 小時食物攝取時段期間的食物攝取量。各種劑量之試驗化 合物或媒劑可在2小時食物攝取時段前60分鐘口服投予。正 109756.doc
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Student Neumann_Keuls。和經鹽水溶液處理老鼠比較起來 其 *P< 0.05 〇 再者’式I化合物在疾病或失調症中之用途可於已經記錄 在文獻中之動物疾病模式中得到證實。下列為該動物疾病 模式之實例：a)減少長尾猴之甜食攝取（Behavi〇ural pharm， 1998，9，179-181) ; b)減少老鼠之蔗糖和乙醇攝取 (Psychopharm· 1997, 132, 104-106) ; c)增加老鼠動作活動量 和地區制約（Psychopham· 1998， 135， 324·332·
Psychopharmacol 2000, 151·· 25-30); d)老鼠之字發性運動 活動力（J. Pharm· Exp_ Ther. 1996, 277, 586-594) ; e)降低老 鼠之鴉片自我投藥（Sci. 1999, 283, 401-404)。 式I化合物和/或該等醫藥上可接受鹽類可用以作為醫藥 例如以用於腸道内、腸道外或局部投藥之醫藥治療製 備物形式。該等醫藥品可以例如經口，例如以錠劑、臈衣 錠劑、糖衣錠、硬和軟明卿囊、溶液、乳劑或懸浮液之 形式口服投藥，以例如栓劑之形式肛門投藥，以例如注射 溶液或輸注溶液之形式腸道外投藥，以例如軟膏、乳劑或 油之形式局部投藥。口服投藥較佳。 醫藥治療製備物之製造可以彳 衣k j以任何熟習此項技藝者熟習之 方法而受到影響，並伤Μ由腺扮、+、， — ，、糸猎由將描述之式I化合物和/或該等醫 藥上可接受鹽類，並視情況:ίϋ f从V rt ^ b，兄和其他治療上有價值之物質組 己’製成植物製劑投華形放， — ’、 加上適用無毒惰性治療上可 相容之固體或液體載劑物質 秋剞初貝以及如有需要加上一般醫藥治 療上之佐劑。 109756.doc
-58- 1300777 •適用載劑物質不只是無機載劑物f，而且是有機載劑物 質。因此例如乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石粉、硬脂 酸，其鹽類可用以作為錠劑、膜衣錠劑、糖衣錠以及硬明 =膠囊，载劑物質。適用於軟明膠膠囊之載劑物質例如蔬 未：、蠟、脂肪和半固體以及液體聚醇(視活性成分之性質 而定，然而無載劑對於軟明膠膠囊之例中可能是需要的 適用於溶液和糖漿製造之制物質為例如水、聚醇、庚糖、 ^匕糖及其類似物。適料注射溶液之載劑物質為例如 水、醇類、聚醇、甘油穿择$ 甘，由和4采油。適用於栓劑之載劑物質 二丨如天然油或硬化油、壤、脂肪和半液體或液體聚醇。 =於局部塗抹製備物之載劑物質為甘油脂、半合成和 成甘油脂、氫化油、液體纖、 鼠履體石％、液體脂肪醇、固 •予犬、聚乙二醇類和纖維質衍生物。 -般穩定化劑、防腐劑、濕濁季和 劑、衛道改善劑、改變滲透… 生改。 心孤頦、綾衝物質、可溶化 :。和遮蔽劑以及抗氧化劑皆可考慮作為醫藥上之佐 二化合物之劑量可在廣泛限制量之内有 =、年齡和病人個別情況及投藥模式而定 ； 配合每個特別案例 ：且…頁 慮每曰劑量約年病人而言，可考 店夕时壬 g特疋而言為約1至100 mg。是疾 藥-:數= 藥::情形'定：該化合物可投 醫藥製備物方便而言可含::1:劑量皁位。 有为1-500 mg較佳為mg 109756.doc
-59- 1300777 之式i化合物 、，下：只例可作為說明本發明之更多詳細内容，然而它們 並非意圖以任何方式限制其範疇。
MS=質譜儀；ΕΙ=電子撞擊法；lsp=離子噴霧法，對應於 ESI(電子噴霧法）；NMR數據以相對於内在四甲基矽烷之百 萬刀之、（ppm，δ)記錄，並係指取自樣品溶劑（除非另有說 月否則為dpDMSO)之氣鎖定訊號；偶合常數⑴以赫茲 (Hertz)表不，mp=熔點，b产沸點；tbtU=氧气苯并三唑 基）N，N，N’_四甲基_脲_四氟硼酸鹽；DMF==二甲基甲醯胺， dPPf—丨，1’·雙（二苯基膦并）二茂鐵，ϋΙΡΕΑ=二異丙基乙胺。 實例1 (氯5 —氟甲基-苯基）-6-環戊基氧基ι((Μ，2及)經基 一環己基）-终驗醯胺 a) 5-溴-1，6_二氫_心氧·3_吡啶羧酸 將溴（69 g，431 mm〇i)滴加到攪拌的丨，6-二氫_6•氧·吡啶 羧酸（40 g，288 mmol)之醋酸（75 mL)懸浮液中。溫度增加 至45 C並將混合物於5(rc攪拌隔夜。將反應混合物在真空 中/辰縮並將5-溴_1，6_二氫氧·比咬緩酸之粗製殘餘物 用在下一步驟中，不需純化。 b) 5_溴-6-氯-3-吡啶羧酸甲酯 將機械攪拌之氧氣化磷（75 mL)加到63 g之先前粗製物質 中然後並分幾部份將五氣化磷（12〇 g)加入，使溫度不致高 於3〇 C。將混合物於951攪拌隔夜並在真空中濃縮。將殘 109756.doc
-60 - 1300777 餘物/合解在一氣曱烧（15G mL)並將乙醇（150 mL)滴加到溶 液中。使混合物彿騰2小時並在真空中除去溶劑。使殘餘物 在一乙醚和重碳酸鈉溶液之間分溶。將有機相匯聚起來， 用MgS04進仃乾燥並將溶劑《發。㈣f柱層才斤法將殘餘 物以石夕加以純化（正-己烧/醋酸乙醋6:1)得到4g標題化合物 之無色固體，溶點為78-79 °C。 c) 溴-6-環戊基氧基3-吡啶羧酸甲醋 將裱戊醇（1 mL，11 mm〇i)溶解在DMF(25 mL)中並於室 温將分佈在油(55-65%，480 mg)中之氫化鈉加入溶液中。 將混合物在室溫下攪拌丨小時並將5_溴_6_氯_3_吡啶羧酸曱 酯（2·5 g，1〇 mmol)加入。持續於室溫攪拌i小時，然後使 混合物在水和二乙醚之間分溶。將有機相匯聚起來，用 MgS〇4進行乾燥並使溶劑蒸。利用管柱層析法將殘餘物以 矽加以純化（正-己烷/醋酸乙酯9: 1}得到〇48 g標題化合物 標題化合物之無色油脂，MS (EI) 299 〇, 3〇1 〇 (M)+。 d) 5-(2-氣-5-二氟曱基_苯基）-6-環戊基氧基3_u比。定緩酸甲酯 將5-溴-6-環戊基氧基3_吡啶羧酸甲酯（〇.33 g，M mm〇1) 溶解在DMF(3.5 mL)中。將[2-氯-5_(三氟甲基）苯基]__酸 (370 mg，1.6 mmol)、醋酸鈀（Π)(7 mg)、三苯基膦（18 mg) 以及三乙胺（0.46 mL)加到該溶液中。在i〇〇°c加熱整個混合 物並攪拌20小時，冷卻至室溫並在二氯甲烷和水與濃縮氫 氧化叙浴液（水/氨4 : 1體積比）之混合物之間分溶。將有機 相匯聚起來’利用MgS〇4進行乾燥並將溶劑蒸發，利用管 柱層析法將殘餘物以矽加以純化（正-己烷/醋酸乙酯6 :丨）得 109756.doc -61 - 1300777 到0·27 g標題化合物之淡黃色油脂，Ms(isp) 4〇〇 4 (m+h)+。 (2氣5-二氟甲基_苯基）環戊基氧基比咬魏酸 ^(2_氯_5_三氟甲基-苯基）-6-環戊基氧基3-吡啶羧酸甲酯 ㈧·2? g，0·7 mmol)溶解在二噚烷（6 mL)中。將水（6 mL)和 氫氧化鈉溶液（2 mL，2 N)加入溶液中並將混合物加熱至沸 騰並撥拌2.5小時。冷卻至室溫並在二乙醚和鹽酸（丨N)之間 刀’谷。將有機相匯聚起來，利用NadO4進行乾燥並將溶劑 洛發’將殘餘物〇·27 g標題化合物之橘黃色固體用在下一步 驟’不需純化，MS(ISP) 386.5 (M+H)+。 f) 5_(2_氯三氟甲基-苯基）_6_環戊基氧基，（（li?，2i?)_2_ 包基-環己基）·於鹼醯胺 將5-(2•氣-5-三氟甲基-苯基）_6•環戊基氧基3-β比咬致酸 (〇·14 g，〇·3 mm〇i)溶解在 DMF(5 mL)中。將 TBTU(0.12 g， 〇·4 mmol)、ν，Ν_ 二異丙基乙胺（0.3 mL，1.7 mmol)和 (li?，2i?)_2-胺基-環己醇（58 mg，0.4 mmol)加到溶液中。將 反應混合物於室溫下攪拌18小時。在真空中將溶劑蒸發， 並利用管柱層析法將殘餘物以矽加以純化（正·己烷/醋酸乙 酉旨梯度）得到0.11 g標題化合物之無色固體油脂，MS(ISP) 483.4 (M+H)+ 〇 實例2 6-丁氧基-5-(2-氟-5-三氟曱基-苯基）-矿(（1足2及）-2-羥基-環 己基）-菸鹼醯胺 a) 3·漠·5 -甲基-2( 1Η)-ϋΛ σ定酉同 使5-甲基-2( 1Η)-吡啶酮（50 g，0.46 mol)懸浮在二氣甲烷 -62- 109756.doc
1300777 (500 mL)中。將N-漠號珀醯胺（82 g，0·46 mol)分幾部份加 入並冷卻。完成加入15分鐘之後；在室溫下將混合物攪拌工 小時’然後並在二氯曱烷和水之間分溶。將有機相匯聚起 來，利用NazSCU進行乾燥並將溶劑蒸發，利用來自醋酸乙 醋之結晶化作用將殘餘物純化得到55 g標題化合物之淺黃 色固體，溶點為156-161。(：。 b) 3-溴-2-氯_5-甲基-π比σ定 將3-溴-5-甲基-2(1Η)-吡啶酮（25 g，0.13 mol)和氧氯化磷 參 （500 mL)之混合物授拌加熱至沸騰並持續20小時。利用蒸 餾除去氧氯化磷並將殘餘物倒進冰/水中（800 mL)。利用2N 氫氧化鈉將混合物調整至pH為8.5並利用二乙醚萃取。將有 機相匯聚起來，利用NajCU進行乾燥並將溶劑蒸發。將殘 餘物23.4 g標題化合物之灰色固體用在下一步驟申不須經 純化，MS (EI) 204.9, 206.9 (M)+。 c) 3-溴-2-丁氧基-5-甲基-吼咬 • 將散佈在油中之氫化鈉（5 5-65%，1.16 g)分幾部分加到充 分攪拌之1-丁醇（2·4 mL，27 mmol)在DMF(5 0 inL)之溶液 中。將混合物於室溫下攪拌1小時後，將3_溴_2_氣_5_曱基_ 吡啶（5.0 g，24 mmol)加到溶液中，並於室溫下持續攪拌18 小時且於70 C持續擾拌4小時。將冷卻之混合物倒進飽和重 碳酸鈉溶液並利用二乙醚萃取。將有機相匯聚起來，利用 NadCU進行乾燥並將溶劑蒸發，利用管柱層析法將殘餘物 以矽加以純化（正-己烷/醋酸乙酯8 : 1}得到4·2 g標題化合物 之淺紅色油脂，MS(EI) 243.1，245.1 (M)+。 -63- 109756.doc
1300777 d) 2-丁氧基·3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基）_ 5 -甲基-吼淀 3-溴-2-丁氧基·5-曱基比啶（〇·96 g，3.9 mmol)溶解在甲 苯（6 mL)中。將[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]__酸〇.2 g，5 9 mmol)、[1，Γ-雙（二苯基膦并）二茂鐵]二氯把（π)二氣-甲燒 錯合物（161 mg)和2 Ν碳酸氫鈉溶液（5·9 mL)加到該溶液 中。將整個混合物於90°C加熱攪拌18小時，冷卻至室溫並 用錯酸乙ί旨溶析以超過10 g之ChemElut (Varian)進行溶 離。將溶劑蒸發並利用管柱層析法將殘餘物以矽加以純化 鲁 （正-己烷/醋酸乙酯梯度）得到0.99 g標題化合物之黃色油 月旨，MS (ISP) 328.3 (M+H)+。 e) 6-丁氧基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基）_於驗酸 將N-漠、琥ί白醯胺（1.2 g，6·7 mmol)和2,2’-嗤雙-(2-甲基_ 丙腈）（5mg)加到2-丁氧基·3·(2-氟-5-三氟曱基-苯基）-5-甲 基-吡啶（0.96 g，2.9 mmol)在四氯化碳（3〇 mL)之溶液中。 將混合物經鹵素燈照射並沸騰2小時，期間每3 0分鐘加入5 mg之2,2’-唑雙-(2-曱基·丙腈）。冷卻之後將混合物倒進亞硫 籲 酸鈉溶液（38-40%，30 mL)中。利用二氯甲烷萃取。將有機 相匯聚起來，用水清洗並利用MgS04進行乾燥。將溶劑蒸 發並將殘餘物（5-溴甲基-2-丁氧基-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯 基）-吡啶和2-丁氧基-5-二溴甲基-3_(2-氟-5-三氟甲基-苯 基）-吼咬之混合物）溶解在乙醇（19 mL)中。將氫氧化銨溶液 (濃縮，5 mL)加到溶液中並將混合物加熱至沸騰持續1小 時。冷卻之後，將反應混合物倒進鹽酸（1 N，100 mL)中並 到進二乙驗中分溶。將溶劑蒸發並將殘餘物（[6- 丁氧基 109756.doc -64- 1300777 -5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基）^比啶_3_基]_乙醇和6_丁氧基 _5-(2-氟-5-三I甲基-苯基）_吡啶_3_甲醛之混合物）溶解在 吡咬（28 mL)中。加入過錳酸四丁基銨ai g，8.8麵〇1)並 將混合物攪拌加熱5小時。冷卻後將混合物倒進冰水中（1〇〇 mL)，加入亞硫酸鈉溶液（38-4〇%，4〇 mL);利用鹽酸（25〇 mL，2 N)將混合物調整至酸性pH值並倒進二乙醚中分溶。 將有機相匯聚起來，並利用MgS〇4乾燥。將溶劑蒸發並利 用管柱層析法將殘餘物以矽加以純化（正-己烷/錯酸乙醋 籲 3 ·· U得到〇·51 g標題化合物之黃色固體，MS (ISP) 356.1 (M-Η)·。 f) 6-丁氧基-5-(2-氟-5-三氟曱基-笨基）及，2及)_2_羥基-環己基）-於驗酿胺 將6-丁氧基-5-(2-氟-5-三氟甲基-苯基）_於驗酸（〇1〇 0·3 mmol)溶解在 DMF(5 mL)中。將 TBTU (0.10 g，0.3 mmol)， N，N-二異丙基乙胺(0.24 mL，1.4 mmol)和（17?，2i?)-2-胺基. 環己醇（47 mg，0.3 mmol)加到溶液中。將反應混合物於室 _ 溫下攪拌18小時。將溶劑於真空中蒸發並利用管柱層析法 將殘餘物以石夕加以純化（正-己烧/醋酸乙酯梯度）得到78 mg 標題化合物之淡黃色固體，mp 172-178°C，MS (ISP) 455.3 (M+H)、 實例3 6 -丁氧基- 5-(4 -氯-苯基）-^(( 1及，-經基-環己基）_於驗 醯胺 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以3-溴-2-氯-5- 109756.doc -65- 1300777 甲基-吡啶、1-丁醇、[4·氯-苯基]_g朋酸和（li?，2及）_2·胺基·環 己醇作為起始物質，MS(ISP) 403.2 (Μ+Η)+。 實例4 L丁氧基-5-(4-氣-未基）-#-(2-環丙基-2-經基-丙基）-終驗醯胺 a) 2-環丙基-2-三甲基矽烷基氧基_丙腈 將1 -環丙基-乙酉同（5 g，59 mmol)、氰化鉀（0.49 g，7 mmol)、三甲基石夕烧基氰（trimethylsiiyi Cyanide)(8.8 g，89 mmol)和18-冠-6(0.98 g，4 mmol)之混合物加熱至i45〇C持 績3 0分鐘。在真空中除去揮發性物質並將含有標題化合物 之殘餘物用在下一步驟中，不用純化。 b) 1-胺基-2-環丙基-丙-2-醇 將2-環丙基-2-二甲基石夕烧基氧基-丙腈（10.9 g，59 mmol) 在四氫呋喃（5 mL)之溶液於〇C滴加到氫化鋰鋁（4.5 g，120 mmol)在四氫呋喃（120 mL)之懸浮液中。使混合物加溫至室 溫並攪拌60小時。藉由小心地加入飽和NaJO4將過量之氣 化鋰鋁破壞。將混合物利用Na2S04進行乾燥並經由Na2S04 墊過濾。在真空中將溶劑蒸發並將含有標題化合物之殘餘 物，其係具有足夠純度以用於後續之醯胺偶合反應純度 中，巾 NMR(CDC13) : 0.31 (m，3H)，0·48 (m，lH)，〇·77 (m， 1Η)，1·07 (s，3Η，CH3)，2·64 (d，1Η，J〜12 Ηζ)，2.79 (d，1Η， J〜12 Hz)，3.68 (s，〜1H，OH)。 c) 6 -丁氧基_5-(4·氯-苯基環丙基-2_經基·丙基）_於驗 醯胺 以類似實例2之方法合成標題化合物，以3 -漠-2 -氯-5 -甲 109756.doc • 66- 1300777 基'°比唆、丨_丁醇、[4-氯-苯基]-ί朋酸和1-胺基-2-環丙基-丙 I醇作為起始物質，MS(ISP)4〇3.2 (Μ+Η)+。 實例5 5_(心氯-苯基）_6_環丙基甲氧基羥基-環己 基）-终驗醯胺 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以3-溴-2·氯-5-甲基比啶、環丙烷甲醇、[4-氣-苯基]-關酸和（1及，胺 基-環己醇作為起始物質，MS (ISP) 401.2 (Μ+Η)+。 • 實例6 5- (4-氯-苯基）1(2-環丙基_2_羥基_丙基）_6_環丙基甲氧基_ 菸鹼醯胺 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以3-溴_2-氣-5-甲基比咬、環丙烷甲醇、[4_氣-苯基]__酸和；μ胺基_2_環丙 基·丙-2-醇作為起始物質，ms (ISP) 401.2 (Μ+Η)+。 實例7 6- 環丙基甲氧基-5-(2-氟-5-三氟甲基_苯基 ® 經基·環己基）-於驗醯胺 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以3_溴_2_氯_5_ 甲基-吼啶、環丙烷曱醇、[2_氟·5·(三氟曱基）苯基酸和 (17?，2i?)-2-胺基環己醇作為起始物質，MS (isp) 453·2 (Μ+Η)+ 〇 實例8 6-丁氧基-5-(2-氯-5-三氟甲基·苯基）-A^((li?，2i?)_2_羥基-環 己基）-菸鹼醯胺 -67- 109756.doc
1300777 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以3_溴_2-氣_5_ 甲基j比啶、卜丁醇、[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]·|朋酸和 (li?，27?)-2-胺基-環己醇作為起始物質，MS (ISP) 471.0 (M+H)+。 實例9 5- (2-氯-5-三氟甲基-苯基）_6_環丙基甲氧基^^((丨及，2i?>2-羥基-環己基）-菸鹼醯胺 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以％溴_2_氯_5-甲基^比啶、環丙烷曱醇、[2_氣-5-(三氟甲基）_苯基]朋酸和 ⑽，2/?)·2·胺基-環己醇作為起始物質，MS (ISp) 469 1 (M+H)、 實例10 6- 丁氧基-5·(2,4-二氯·苯基）_#·((!及，2及)_2_羥基·環己基）_菸 驗酿胺 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以3_溴—2_氯_5_ 甲基比唆、1_丁醇、[2,4-二氯·苯基酸和（1及，2幻胺基 -環己醇作為起始物質，MS(ISP) 437.1 (Μ+Η)+。 實例11 5-(2,4-二氯-苯基及，2幻_2_羥基-環己基）_6•丙氧基-菸 鹼酸胺 將 1·5 g(6 mmol) 5-溴 _6-氯-菸鹼酸甲酯、1β8 g(3〇 mm〇1) 丙醇、1·82 g(12 mmol)l，8-二氮雜二環并[5_4.〇]十一烯在 6 mL THF中之混合物加熱至74π隔夜。將THF蒸發後接著 加入水和醋酸乙酯。利用i M KHS〇4水溶液清洗有機相並 109756.doc -68 - 1300777 酸（市售可得）和（uu斗2_胺基.環己醇（市售可得）作 始物質。MS (m/e) ·· 451.2 (MH+)。 …、 實例13 ’(2-環丙基-㈣基·丙基）丄(2,4_二氯_苯基）_6你甲氧基 乙氧基）-菸鹼醯胺 &
利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 %溴-6-氯-菸鹼酸甲基酯、甲氧基·乙醇（市售可得）、2心 二氯苯基-關酸（市售可得）和;μ胺基環丙基_丙_2_醇（市售 可得）作為起始物質。MS (m/e) ·· 439·3 (ΜΗ+)。 " 實例14 6-環丙基甲氧基·5·(2,4_二氯.苯基）4(㈤，2咐·經基-環 己基）_菸鹼醯胺 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5臭-6-氯-菸鹼酸甲基酯、環丙基_乙醇（市售可得）、2 4 一 氣苯基-_酸（市售可得）和（1及，2;?)_2_胺基_環己醇（市售可 得）作為起.始物質。MS(m/e) : 435.3 (MH+)。 實例15 5-(4-氣-苯基）善(2_環丙基羥基-丙基）_6_(2_甲氧基乙氧 基）-於驗酿胺 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴-6-氣-菸鹼酸甲基酯、2-甲氧基_乙醇（市售可得）、氣 苯基，酸（市售可得）和卜胺基_2_環丙基-丙_2_醇（市售可 得）作為起始物質。MS(m/e) : 405.4 (MH+)。 實例16 109756.doc -70- 1300777 5_(心氯-苯基）亦（（1及，2外2-羥基-環己基）·6_(2_甲氧基乙 氧基）-菸鹼醯胺 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5一溴-6-氯-菸鹼酸甲基酯、2-甲氧基-乙醇（市售可得）、4_氯 笨基-_酸（市售可得）和（1及，2/〇-2_胺基_環己醇（市售可得） 作為起始物質。MS(m/e) : 405.3 (ΜΗ+)。 實例17 5_(4-氣-苯基）-ΛΓ-(反_2_羥基-環己基）-6_(2_甲氧基_乙氧美） 終驗酿胺 利用類似製備實例1丨所描述之方法合成標題化合物，以 5_溴-6-氣-菸鹼酸甲基酯、甲氧基_乙醇（市售可得）、‘氯 苯基-_酸（市售可得）和（反）-2-胺基-環己醇（市售可得）作為 起始物質。MS(m/e) : 405.3 (MH+)。 實例18 5_(4-氣-苯基）-1(2-環丙基-2-羥基-丙基）_6_(3_曱氧基·丙氧 基）-菸鹼醯胺 利用類似製備實例U所描述之方法合成標題化合物，以 5_溴-6-氣-菸鹼酸甲基酯、3_曱氧基_丙醇（市售可得）、仁氯 苯基-s朋酸（市售可得）和^胺基_2_環丙基_丙_2_醇（市售= 得）作為起始物質。MS(m/e) : 419 (MH+)。 實例19 5_(4-氣-苯基）-1((17?，2幻_2_羥基-環己基）_6_(3_甲氧基_丙 氧基）-终驗酸胺 利用類似製備實例丨〗所描述之方法合成標題化合物，以 109756.doc
71 · 1300777 5- 溴-6_氯-菸鹼酸甲基酯、3-甲氧基-丙醇（市隹 ν φ售可得）、4-氯 苯基·•蝴酸（市售可得）和（li?，2i〇-2-胺基·環已醇（市售可得） 作為起始物質。MS(m/e) : 419.1 (MH+)。 實例20 6- 苯甲基胺基-5·(4-氯-苯基）-，(（1足羥基·環己基）_ 菸鹼醯胺 a) 步驟1 : 6-苯甲基胺基-5-溴-菸鹼酸 將0.3 g (1.27 mmol)5-漠-6-氯-於鹼酸甲基酉旨和〇·34 g (3·17 mmol)节胺在〇·4 mL DMSO中之混合物在微波爐中加 熱4分鐘至160°C。加入0.6 mL水和0.4 mL 5 N KOH水溶液 並在微波爐中加熱2分鐘至160T：。加入醋酸和〇]^17並將混 合物藉由製備型HPLC純化，在逆相以乙腈/水/HC〇〇H形成 之梯度溶離。將結合之產物溶離份蒸發得到〇.195 g (5〇〇/。） 之標題化合物。MS(m/e) : 307.1 (M_H)。 b) 步驟2 · 6-本甲基胺基·5-(4 -氣-苯基）-终驗酸 將77 mg (〇·25 mmol) 6-苯甲基胺基-5-溴_菸鹼酸、58 mg (〇·375 mmol) 4_氣苯基酬酸、9·1 mg 1，1，_雙（二苯基膦并）_ 二茂鐵二氣鈀（Π)二氣曱烷錯合物1: 1和〇 38 2NNa2c〇3 水溶液在〇·5 mL水和2 mL二嘮烷中之混合物加熱至85它 20小時。加入甲酸，過濾並將混合物藉由製備型HpLC：純 化，在逆相以乙腈/水/HCOOH形成之梯度溶離。將結合之 產物溶離份蒸發得到32.4 mg (38%)之標題化合物。 MS(m/e) : 337·3(Μ-Η)。 Ο步驟3 : 6-苯甲基胺基-5_(4-氯_苯基）_，(（1及，2及)-2-羥基一 109756.doc -72- 1300777 環己基）-终驗酿胺
將16.2 mg (0.047 mmol) 6-苯甲基胺基-5_(4-氯-苯基）-菸 驗酸、19·6 mg (0.06 mm〇l) TBTU、6.9 mg (〇.〇6 mmol) (li?，2i?)-2-胺基-環己醇和 23 mg (〇·ΐ8 mmol) DIPEA在 DMF 中之此合物於室溫下震盪隔夜。加入醋酸並藉由製備型 HPLC純化，在逆相以乙腈/水/HC〇〇iW成之梯度溶離。將 結合之產物溶離份蒸發得到14.1 mg(55%)之標題化合物。 MS (m/e) : 436·4(ΜΗ+)。 實例21 5-(4•氯·苯基）_6_(環丙基甲基_胺基）-Λ^((17?，2幻_2_羥基-環 己基）-於驗酿胺 利用類似製備實例20所描述之方法合成標題化合物，以 5-漠冬氣-菸鹼酸甲基醋1丙烷甲胺、4•氯苯基顧和 0圪2幻-2-胺基-環己醇作為起始物質。MS (m/e) : 400.5 (MH+) 〇
實例22 5<4•氯·苯基）1(2-環丙基 胺基）-於驗酸胺 2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基_乙基
，類似製備實例20所描述之方法合成標題化合物，以 氯韻酸甲基醋、甲氧基乙胺、4'氯苯基. σ衣丙基-2一經基-丙胺（市冑可得）作為起始物質。MS (m/e) ·· 404.4 (MH+)。 、 實例23 （反）-2-羥基_環己基）_6_(2 109756.doc
-73- 1300777 基-苯基）-於驗酿胺 a) 步驟1 · 5-漠- 6-(2 -甲氧基-乙氧基）_於驗酸 將 325 mg (1.3 mmol) 5_ 溴-6-氯-菸鹼酸甲酯、233 mg (3.24 mmol) 2-甲氧基乙醇和 493 mg (3.24 mmol) DBU之混 合物在微波幅射下加熱2分鐘至180QC。加入0.65 mL水和 〇·49 mL 5N KOH水溶液並在微波幅射下將混合物加熱2分 鐘至160°C。利用IN HC1水溶液使混合物酸化並利用醋酸乙 酉旨萃取。進行蒸發之後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化， _ 在逆相以乙腈/水/HCOOH形成之梯度溶離。將結合之產物 溶離份蒸發得到23 7 mg (66%)標題化合物之白色固體。MS (m/e) : 274 (M-H) 〇 b) 步驟2 : 5-溴反-2-羥基-環己基）-6-(2-曱氧基_乙氧 基）-於驗醯胺 利用類似實例1之合成中所描述之醯胺耦合方法以5_溴 -6-(2-甲氧基-乙氧基）-於驗酸和反胺基-環己醇（市售可 鲁 付）合成標題化合物。MS (m/e) : 373· 1 (MH+)。 c) 步驟3 :，（（反）-2-羥基-環己基甲氧基_乙氧 基）-5-(4-三氟甲基·苯基）_菸鹼醯胺 利用類似實例1之製備中所描述之鈴木（guzuki)反應方法 以5-溴-ΛΓ-(反_2-羥基-環己基）-6_(2_甲氧基_乙氧基）·菸鹼醯 月女和4-二氟甲基-苯基_酸（市售可得）合成標題化合物。ms (m/e) : 439.3 (MH+)。 實例24 沁（（反）_2_羥基-環己基）-6-(2-曱氧基_乙氧基）_5_(4_三氟甲 109756.doc •74- 1300777 氧基-苯基）-菸鹼醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴(反-2-羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）_菸 鹼醯胺和4-三氟甲氧基苯基蝴酸（市售可得）作為起始物 質。MS (m/e) : 455.3 (MH+)。 實例25 6-環丙基甲氧基-5-(3,4·二氟-苯基）-，（（反）-2-羥基-環己 基）-於驗醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物’以5- >臭-iV-(反-2-髮基-壤己基）-6_(2-曱乳基-乙乳基）-於 鹼醯胺和3,4-二氟苯基Μ酸（市售可得）作為起始物質。MS (m/e) ·· 403.4 (MH+)。 實例26 6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基(（反）-2-羥基·環己基）·菸 驗醢胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-7V-(及-2-羥基-環己基）·6-(2-甲氧基-乙氧基）_菸 鹼醯胺和4-氟苯基國酸（市售可得）作為起始物質。MS (m/e) : 385.4 (MH+)。 實例27 6-環丙基曱氧基(（反）-2-羥基-環己基）-5-(4-三氟甲基-笨 基）-菸鹼醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴_6_環丙基甲氧基(反-2-羥基-環己基）-菸鹼醯 109756.doc -75- 1300777 胺[利用類似實例23之合成中所描述之方法5-漠-6-氯-終驗 酸甲’、環丙基乙醇(市售可得)和反_2，基·環己醇(市售可 得）合成]和4-氟苯基醐酸（市售可得）作為起始物質。ms (m/e) : 435.4 (MH+) 〇 實例28 6-環丙基甲氧基4((反）_2_經基_環己基）_5_(4_三氟甲氧基· 苯基）_於驗醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 # 物，以％演·6·環丙基甲氧基X反-2-經基-環己基）·终驗酿 胺和4-三氟曱氧基苯基目朋酸（市售可得）作為起始物質。ms (m/e) : 451.3 (MH+) 〇 實例29 5-(4_氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基_^((18,28)_2_羥基_環己 基）-於驗醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-環丙基曱氧基(反_2•羥基_環己基）_菸鹼醯 胺和4·氰曱氧基苯基觸酸（市售可得）作為起始物質。MS (m/e) : 392.2 (MH+)。 實例30 (i^S)-5-(4-氣·苯基羥基-丁基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）_ 於驗酿胺 利用類似實例102之方法合成標題化合物，以5-溴-6-經基 -终鹼酸曱酯、曱氧基乙醇、（4-氯-苯基）-|朋酸和胺基丁 醇作為起始物質得到（i?S)-5-(4-氣-苯基）-ΛΓ-(2-羥基-丁 l〇9756.dOC -76- 1300777 基）_6-(2-甲氧基-乙氧基）-於驗酿胺。MS (ISP) 379.3 (M+H)+ 〇 實例31 (烈）-5_(心氯_苯基）_6-(2-甲氧基-乙氧基）-|(3,3,3-三氟-2- 基-丙基）-終驗酿胺 利用類似實例102之方法合成標題化合物，以5-溴-6-經基 -菸鹼酸曱酯、2-甲氧基乙醇、（4-氣-苯基）-g朋酸和3_胺基 l’l’l-二氣-丙-2 -畔（CAS [431-38-9])作為起始物質得到 (烈）-5-(4_氯-苯基）-6-(2·甲氧基_乙氧基）j-(3,3,3_三氟-2-羥基-丙基）-菸鹼醯胺。MS(ISP) 419·3(Μ+Η)+。 實例32 6·苯曱基氧基-5-(4-氣苯基）-#-(( 1及，2及)_2_羥基_環己基）- 於驗醯胺 a) 6-苯甲基氧基-5-溴-於驗酸 將5-溴-6-氣·菸鹼酸（CAS [29241-62-1]，1 g)、苯甲醇 (0.686 g)和 KOH (1.104 g)在 DMSO(4 ml)中之懸浮液於 140 °C攪拌15小時。加入DMSO(2 ml)並將混合物於140°C攪拌 3 0分鐘。將混合物冷卻至室溫。加入冰並利用1 μ HC1使 混合物酸化。將混合物利用醋酸乙酯萃取。用鹽水清洗有 機相，乾燥、過濾並濃縮。將產物利用急驟層析（Si〇2, CH2C12 => CH2Cl2/MeOH 4: 1)得到6-苯甲基氧基-5-溴-菸鹼 酸（0.308 g)之白色固體。 b) 6-苯甲基氧基-5-漠善(（li?，2i?)-2-經基-環己基）-菸鹼醯胺 類似實例If，將6-苯甲基氧基_5_溴·菸鹼酸和（1及，2i?)-2- 109756.doc -77- 1300777 胺基·環己醇氣化氫（CAS [5456-63_3])以TBTU和N，N-二異 丙基乙胺在N，N-二甲基乙醢胺中進行偶合得到卜苯甲基氧 基-5_溴-’（（1及，27?)-2-羥基-環己基）-菸鹼醯胺之橙色固體。 c) 6-苯曱基氧基-5-(4-氯-苯基）-1((1及，2及)_2_羥基-環己 基）-於驗醯胺 將肆（三苯基-膦）把（0)(24.5 mg)加到6-苯甲基氧基漠 -A^((li?，2i?)_2·經基-環己基）_於驗醯胺（85 mg)在ι，2_二甲氧 基乙烷（1.6 ml)之溶液中。將混合物攪拌1〇分鐘。將4_氯苯 _ 基-_酸（3入2 mg)溶解在0.7 ml EtOH並加到反應混合物 中。加入Na2C03 (190 mg)在水（1 ml)之溶液。並將反應混 合物於85。(：攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物過濾並將 濾液濃縮。將殘餘物溶解在醋酸乙酯並用鹽水清洗。將有 機相乾燥、過渡並濃縮。將產物利用急驟層析法（8丨〇2 CH2C12 => CH2Cl2/MeOH 4 : 1)純化得到 6_苯甲基氧基 _5_(4_ 氣-苯基）-iV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）_菸鹼醯胺（5〇·6 mg)之 • 白色固體。MS (ISP) 437.2 (M+H)+。 實例33 5-(4-氣-苯基）-ΛΓ-(3-羥基·2,2二甲基丙基甲氧基-乙 氧基）-於鹼醯胺 利用類似實例102之方法合成標題化合物，以5•溴_6_羥基 -菸鹼酸甲酯、2-甲氧基乙醇、（4_氯_苯基）__酸和夂胺基_2,2 二甲基1-丙醇作為起始物質得到5_(4_氯_苯基）羥基 2,2 一甲基丙基）_6 —(2-甲氧基_乙氧基）_於驗醯胺，Ms(isp) 393.1 (M+H)+ 〇 109756.doc -78- 1300777 實例34 氯-苯基羥基甲 基）、菸鹼醯胺 類似貫例1〇2之方法合成標題化合物，以5•漠领基 :驗酸甲醋、2-甲氧基乙醇，氣-笨基)_蝴酸和2_(胺基甲 七丁醇（CAS[16519·75·8])作為起始物質得到⑽)-5_(4
Γ胺笨基）亦㈣基甲基_丁基）七(2_甲氧基·乙氧奸終驗 。MS (ISP) 393.3 (M+H)+ 〇
實例3S 氯-苯基）善（（1烈，鳩k經基_環己基甲基w你甲 氧基-乙氧基）_菸鹼醯胺 利用類似實例i 02之方法合成標題化合物，以5_漠_6_羥基 •菸鹼酸"旨、2-甲氧基乙醇，氯·苯基)_蝴酸和順_心 甲基-1-環己醇氣化氫作為起始物質得到外消旋5_(4_氯-笨 基）-iV-((l烈，2及S)-2-羥基-環己基甲基）_6_(2_甲氧基_乙氧
基-丁基）_6-(2-曱氧基_乙氧 基 l· 菸鹼醯胺。MS (ISP) 419.3 (M+H)+。 實例36 5-(4-氣-苯基）^-((1及，甲氧基_環己基）_6_(2_甲氧基_ 乙氧基）-菸鹼醯胺 將氫化鈉分散液（60%在礦物油中，5·4瓜幻於〇。〇家到 5-(4-氣-苯基）K(li?，2i?)_2_經基-環己基）-6-(2-甲氧基.乙 氧基）-菸鹼醯胺（實例16，50 mg)在THF(0.5 ml)之懸浮液 中。將混合物於室溫下攪拌1小時。加入曱基碘（1 8 4 並將混合物於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物於真空中濃 109756.doc -79- 1300777
縮。將產物利用急驟層析法（Si〇2, CH2C12 => CH2Cl2/MeOH
9 ·· 1)純化得到5·(4·氣-苯基甲氧基-環己 基）-6_(2-甲氧基-乙氧基）_菸鹼醯胺（27 mg)之無色油脂。MS (ISP) 419.4 (M+H)+。 實例37 5-(4-氯-苯基）4((1S圪2i?s)_2_羥基-環己基甲基）冬(2_甲 氧基-乙氧基）-於驗酸胺
利用類似實例102之方法合成標題化合物，以5_填_6_和武 -菸鹼酸甲酯、2-甲氧基乙醇、（4-氯-苯基）-g朋酸和 次胺基 甲基-1-環己醇氣化氫作為起始物質得到外消旋5_〇 ? # 基）-#_((lSi?，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）-6_(2_甲备甘乳笨 虱基_乙氣 基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 419·1 (M+H)+。 實例38 5-(4·氣-苯基）U1-羥基-環己基曱基）-6-(2_甲 乳暴_乙羞 基）-於驗醯胺 利用類似實例102之方法合成標 -於驗酸甲酯、2-甲氧基乙醇、（4-氯-苯基）·自朋酸和〜 丄· 基-1-環己醇氯化氫作為起始物質得到5-(4-氯_笨義）^
羥基·環己基曱基）-6-(2-甲氧基_乙氧基）-菸鹼醯胺。（ (ISP) 419.0 (M+H)+。 。MS 實例39
丙 5-(4-氣-苯基）-沁（（1及，2幻冬羥基-環己基>6_⑴甲美 基-曱氧基）-於驗酿胺 利用類似具例7 5之方法合成標題化合物，以$、、鱼 -馮 氯-3· 109756.doc -80 - 1300777 吡啶羧酸、1-甲基環丙烷甲醇、（4-氯-苯基）-_酸和 胺基-環己醇氯化氫作為起始物質得到5-(4_氯· 苯基）-#-(( 1及，27? )-2-經基-環己基）-6-(1-甲基-環丙基甲氧 基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 415.3(M+H)+。 實例40 ㈠-5·(4-氯-苯基）-，(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基_ 乙氧基）-菸鹼醯胺 在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇使5_(4_氯-苯基）-Λγ_(2_ 環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基_乙氧基）-菸鹼醯胺之鏡 像異構物（實例15)之鏡像異構物分離得到（_)_鏡像異構物。 MS (ISP) 405.3 (M+H)+，< : _1_4。（在 CHC13 中）。 實例41 (+)-5-(4-氯·苯基）-1(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基· 乙氧基）-於驗醢胺 在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇使5-(4-氯_苯基）_，(2_ 環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基_乙氧基）_菸鹼醯胺之鏡 像異構物（實例15)分離得到（+)-鏡像異構物。ms (ISP) 405.3 (M+H)+，< : +4.9。(在 CHC13 中）。 實例42 5-(4-氣-苯基）·6_環戊基甲氧基_#_((〗及，2及)_2_羥基-環己 基）-終驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯-3-吡啶羧酸、環戊烷甲醇、（4-氯·苯基）·晒酸和（li?，2及）_2_胺基 -環己醇氣化氫作為起始物質得到5_(4_氯—苯基）-6_環戊基 109756.doc -81 - 1300777 甲氧基1-((1及，2/?)·2-羥基-環己基）_菸鹼醯胺。MS (ISP) 429.5 (M+H)+ 〇 實例43 5-(4 -氯_苯基）-6-(2-環丙基-乙氧基）-#-((1及，27?)-2-經基-環 己基）-終驗酸胺
利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氣-3-吼°定羧酸、環丙基乙醇、（4-氣-苯基）朋酸和（li?，2及）_2_胺基 -環己醇氣化氫作為起始物質得到5_(4-氣-苯基）-6-(2-環丙 _ 基-乙氧基）-^(( 1及，2及）-2 -經基-環己基）-於驗醯胺。MS (ISP) 415.2 (M+H)+。 實例44 5-(4-氯·苯基）-6-環丁基甲氧基及，2i?)-2-羥基-環己 基）-於驗隨胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氯-3-吡啶羧酸、環丁烷曱醇、（4-氯-苯基）-_酸和（1及，27〇-2-胺基 -環己醇氯化氳作為起始物質得到5-(4-氣-苯基）-6-環丁基 • 甲氧基_，(（1及，羥基·環己基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 415.4 (M+H)、 實例45 5-(4-氯-苯基）·6-(3,3二曱基丁氧基）-1((1凡2i?)-2_羥基-環 己基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氣-3-吡啶羧酸、3,3二甲基1-丁醇、（4-氣-笨基）_酬酸和（1及，2及）-2-胺基-環己醇氯化氫作為起始物質得到5-(4-氣-苯基）-6-(3，3 109756.doc -82- 1300777 二甲基丁氧基）-，(（li?，2i?)-2-羥基-環己基）·菸鹼醯胺。 (ISP) 431.4 (M+H)+ 〇 實例46 5- (4-氯-苯基）-Ar-((li?S，2i?S)_2-羥基-環己基甲基）_6_(ι甲 基-環丙基甲氧基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯3 吡啶羧酸、1-甲基-環丙烷甲醇、（4_氯_苯基）·δ朋酸和順_2_ 胺基甲基-1-環己醇氣化氫作為起始物質得到外消旋$ (4 氯-苯基）-，（（li?S，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）_6·π_ ^ ν τ暴-環 丙基甲氧基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 429·5 (Μ+Η)+。 實例47 6- 苯甲基氧基-5-(4_氯-苯基）-，(（1烈，2烈）-2-羥基-環己美 甲基）-菸鹼醯胺 ι 利用類似貫例7 5之方法合成標題化合物，以5 _淳_ 6氯3 吡啶羧酸、苯甲醇、（4-氣-苯基）-g朋酸和順_2_胺基甲美丄 環己醇氯化氫作為起始物質得到外消旋6_苯曱基氧芙 -5_(4-氣-苯基）-A^((l^，2i?S)_2-羥基-環己基甲基）_菸鹼醯 胺。MS (ISP) 451.3 (M+H)+。 實例48 5-(4-氟-苯基）-iV-((l/?，2i?)-2-羥基-環己基）_6_(2_曱氧基-乙 氧基）-菸鹼醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氣-菸鹼酸曱酯、2-甲氧基-乙醇（市售可得）、 4-氟苯基晒酸（市售可得）和（1及，2及)-2-胺基-環己醇（市售可 109756.doc -83 - 1300777 传）作為起始物質。MS (m/e) ·· 389.2 (MH+)。 實例49 1((1调-2-羥基-環[基)·6·(2_甲氧基_乙氧基)_5_(4_三氟 甲基·"苯基）_於驗醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氯-菸鹼酸甲酯、2-甲氧基-乙醇（市售可得）、 4-二氟甲基苯基_酸（市售可得）和（li?，2及)_2_胺基_環己醇 (市售可得）作為起始物質。MS (m/e) ·· 439 (MH+)。 實例50 ^((1/?，2及）-2-羥基·環己基）·6-(2-甲氧基-乙氧基三氟 甲氧基-苯基）-於驗酿胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氣-於鹼酸甲酯、2_甲氧基-乙醇（市售可得）、 4- 三氟甲氧基苯基_酸（市售可得）和（li?，2及）_2_胺基-環己 醇（市售可得）作為起始物質。MS (m/e) : 455.1(MH+)。 實例51 5- (4-氣苯基羥基-環己基）_6-(2-異丙氧基_ 乙氧基）-终驗酷胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氣-菸鹼酸甲酯、2-異丙氧基-乙醇（市售可 得）、4-氣苯基晒酸（市售可得）和（ljR，2i?)-2-胺基-環己醇（市 售可得）作為起始物質。MS (m/e) : 433.2 (MH+)。 實例52 5-(心氟-苯基）羥基-環己基）-6-(2-異丙氧基- 109756.doc -84 - 1300777 乙氧基）-於驗驢胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氣-菸鹼酸甲酯、2_異丙氧基_乙醇（市售可 得）、4-氟苯基_酸（市售可得）和（1及，2及)_2_胺基_環己醇（市 售可得）作為起始物質。MS (m/e) : 417 3 (Mh+)。 實例53 5·(4-氯-苯基）-沁(（17?，2幻_2_羥基-環己基）_6_[(2_甲氧基_乙 基）-甲基-胺基]-於驗醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5_溴-6-氯-菸鹼酸甲酯、（2_甲氧基_乙基）_甲基·胺（市 售可得）、4_氣苯基_酸（市售可得）和（丨足之幻_2_胺基-環己醇 (市售可侍）作為起始物質。MS (m/e) : 418·3 (MH+)。 實例54 沁（（1圪2/?)-2-羥基·環己基）·6·[(2_甲氧基_乙基）_曱基-胺 基]-5·(4-三氟甲基·苯基）_菸鹼醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氣-菸鹼酸曱酯、（2_甲氧基·乙基）_甲基_胺（市 售可得）4-二氟曱基-苯基_酸（市售可得）和（1及，2及）_2_胺基 -環己醇（市售可得）作為起始物f。Ms (m/e) : 452 (μη+)。 實例55 5-(4-氣-苯基）心（[1，3]二氧戊環I基甲氧基）善_，2幻冬 羥基-環己基）-菸驗醯胺 利用颁似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氯-菸鹼酸曱酯、[13]二氧戊環·4_基-乙醇（市 109756.doc -85 - 1300777 (H、4_氣苯基晴（市售可得）和（1㈣)·2·胺基·環己醇 (市售可得Μ乍為起始物質，s(m/e):433 2 _+)。 實例56 6其(、[1，3]二氧戊環I基甲氧基）4((1及，2及)-2-經基-環己 土）-51三氟-甲基-苯基）-於鹼醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 隹=5·溴-6_氣於鹼酸甲g旨、二氧戊環_4备乙醇（市 '可侍）、‘三就甲基苯基_酸（市售可得）和（li?，2i?)-2_胺基 %己酉予（市售可得）作為起始物質。MS (m/e): 467.1 (MH+)。 實例57 6 %丙基甲氧基巧-(4-氟-苯基）-1((17?，2及)-2-羥基-環己 基）-於驗醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物以5-/臭一6-氯·菸驗酸甲酯、環丙基乙醇（市售可得）、4-氟苯基關酸（市售可得）和（1圪胺基_環己醇（市售可得） 作為起始物質。MS (m/e) : 385·3(ΜΗ+)。 實例58 5·(4-氯-苯基）羥基-環己基）—6_異丁氧基-菸 驗酸胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣_3_ 吼啶羧酸、2-曱基-丙醇、（4-氣·苯基）_g朋酸和（丨及，2及)_2_胺 基-環己醇氣化氫作為起始物質得到5_(4_氯-苯 基及，2及）-2-經基-j哀己基）-6-異丁氧基-於驗酿胺。MS (ISP) 403.4 (M+H)+ 〇 109756.doc -86 - 1300777 實例59 5-(4-氣-苯基）-6-(2-乙氧基-乙氧基）-ΛΚ(1及，2i?)-2-羥基-環 己基）-於驗S藍胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氣-3、 吡啶羧酸、2-乙氧基-乙醇、（4-氯-苯基）-S朋酸和（1及，2及）_2_ 胺基-環己醇氣化氫作為起始物質得到5-(4-氯-苯基 乙氧基-乙氧基）-iV-(( li?，2i?)-2-輕基·環己基）-終驗醯胺。ms (ISP) 419.3 (M+H)、 • 實例60 5-(4-氯-苯基）-ΛΓ-((ι及，2们_2_羥基-環己基甲基-丁氧 基）-於驗醯胺 利用類似實例7 5之方法合成標題化合物，以5 -溪-6 -氣-3 吡啶羧酸、3-甲基-丁醇、（4_氣-苯基）__酸和（1足2以_2_胺 基-環己醇氯化氫作為起始物質得到5-(4-氣-笨 基）·ΑΚ(1及，羥基-環己基）_6_(3_甲基-丁氧基 >菸鹼醯 胺。MS (ISP) 417.5 (M+H)+。 1 實例61 ㈠-順_5·(4-氯-苯基）_6_環丙基甲氧基_#_2_羥基·環己基甲 基）-菸鹼醯胺 利用類似貫例2之方法合成標題化合物，以3_溴_2_氣_5_ 甲基-吡啶、羥基甲基環丙烷、[4-氯_苯基酸和順_2_胺 基甲基-1-¾己醇作為起始物質得到外消旋廣：-5_(4•氯_苯 基）-6-¼丙基甲氧基-TV-2-羥基-環己基甲基）_菸鹼醯胺。在 ChiralpakAD⑧中利用庚烷/乙醇分離得到（_)_鏡像異構物， 109756.doc -87- 1300777 MS (ISP) 415·2 (M+H)+，< : ]7.8。(在 MeOH 中）。 實例62 6-(4-胺甲醯基_丁氧基）-5-(4-氣-苯基）_，(（1圪27?)-2-羥基· 環己基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴_6•氣-3_ 吡啶羧酸、5_羥基戊醯胺，（4_氯_苯基）__酸和（丨及，2λ)_2_ 胺基-環己醇氯化氫作為起始物質得到6_(4_胺甲醯基_丁氧 基）-5-(4-氣-苯基及，2i?)-2_羥基_環己基）_菸鹼醯胺。 MS (ISP) 446.1 (M+H)、 實例63 ㈠_5_(4·氯-苯基）-6-環丙基甲氧基_;v_(2_經基甲基_丁基）_於 驗醯胺 利用類似實例2之方法合成標題化合物，以3-溴-2_氯_5_ 甲基-吡啶、羥基甲基環丙烷、[4-氯_苯基]_關酸和2_胺基甲 基-1-丁醇作為起始物質得到外消旋％(4_氯-苯基）_6_環丙 基甲氧基-#-(2-羥基甲基-丁基）_菸鹼醯胺。在 ChualpakAD®中利用庚烷/乙醇分離得到㈠-鏡像異構物， ⑽（ISP) 389.1 (M+H)+，< ·· -4·6〇(在 MeOH 中）。 實例64 (AS)-5-(4-氯-苯基）善(2-經基甲基-戊基）_6-(2-甲氧基-乙氧 基）_於鹼醯胺 利用類似實例102之方法合成標題化合物，以％溴_6-羥基 -於驗酸甲酯、2_曱氧基乙醇、（4_氯_苯基）_關酸和2彳胺基甲 基）-1-戊醇作為起始物質得到（及s>5_(‘氯-苯基）_，(2_羥 109756.doc -88 - 1300777 基甲基-戊基）-6-(2-曱氧基_乙氧基）_菸鹼醢胺。Ms (ISp) 407.5 (M+H)+ 〇 實例65 卜環丙基甲氧基劣-((1及，2幻-2-羥基-環己基）_5-(4·三氟曱基 -苯基）-菸鹼醯胺 利用類似製備實例1丨所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴-6-氣-菸鹼酸甲基酯、環丙基乙醇（市售可得）、‘三氟 曱基苯基-目朋酸（市售可得）和（li?，2i〇_2_胺基_環己醇（市售可 知）作為起始物質。MS (m/e) : 435 (MH+)。 實例66 5_(4•氣-苯基）j_((li?，2幻·2·羥基-環己基）_6_(氧雜環丁烷 -2-基甲氧基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯·> 吡啶鲮酸、2-羥基甲基氧雜環丁烷、（4_氯_苯基)_蝴酸和 (l$，2i?)-2-胺基-環己醇氣化氫作為起始物質得到5_(4氣 苯基）l((li?，2i?)-2-羥基-環己基）-6-(氧雜環丁烷_2_基甲氧 基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 417.2 (M+H)+。 實例67 5-(4晦氯-苯基）-7\^((1/?，2及）-2-經基-環己基）-6-(2,2 2-:友 氧基）-於驗酸胺 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴-6_氯-菸鹼酸甲基酯、2,2,2·三氟-乙醇（市售可得）、4 氣本基-酬酸（市售可付）和（li?，2i?)-2-胺基_環己醇（市隹 得）作為起始物質。MS (m/e) : 429·1 (MH+)。 109756.doc -89- 1300777 實例68 氯苯基）4(2_環丙基-2_經基_丙基）_6_(2,2,2三氣-乙 氧基）_於驗酸胺 利用類似製備實例㈣描述之方法合成標題化合物，以 ^溴-6-氣-菸鹼酸甲基酯、2,2,2_三氟_乙醇（市售可得）、扣 氯苯基-蝴酸（市售可得）和2_環丙基_2_羥基_丙胺（市售可得） 作為起始物質。MS (m/e) ·· 429.1 (MH+)。 實例69 5-(心氟苯基）-#_((17?，27?)_2_羥基環己基）_6_(2,2,2_三氟_乙 氧基）-於驗醯胺 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴-6-氯-菸鹼酸甲基酯、2,2,2-三氟-乙醇（市售可得）、‘ 敦苯基-酬酸（市售可得）和（ljR，2i?)_2-胺基-環己醇（市售可 得）作為起始物質。MS (m/e) : 413.1 (MH+)。 實例70 環丙基-2-羥基-丙基）_5_(4-氟-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-菸鹼醯胺 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴-6-氯-菸鹼酸甲基酯、2,2,2-三氟-乙醇（市售可得）、‘ 氟苯基-I朋酸（市售可得）和2-環丙基-2-羥基-丙胺（市售可得） 作為起始物質。MS (m/e) : 413 (MH+)。 實例71 沁（（1/?，2/?)-2·羥基-環己基）_6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_5-(4_三 氟曱基-苯基）-菸鹼醯胺 109756.doc -90- 1300777 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴_6_氯-菸鹼酸甲基酯、2,2,2_三氟_乙醇（市售可得）、4 三氟甲基苯基-蝴酸（市售可得）和（1&27?)-2_胺基_環己醇（市 售可知）作為起始物質。MS (m/e) ·· 463.1 (MH+)。 實例72 ’（2-環丙基-2-羥基_丙基）_6_(2,2,2-三氟_乙氧基）_5·(4_ = 氟甲基苯基）-於驗醯胺 利用類似製備實例11所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴-6-氣·菸鹼酸甲基酯、2,2,2-三氟-乙醇（市售可得）、4_ 一氟甲基苯基-g朋酸（市售可得）和2-環丙基_2-經基-丙胺（市 售可得）作為起始物質。MS (m/e) : 463.1 (MH+)。 實例73 ’（（1及，2及)-2_經基-環己基）_6-(2,2,2-三氟_乙氧基）_5_(4_: 氟甲氧基-苯基）-於鹼醯胺 利用類似製備實例Π所描述之方法合成標題化合物，以 5->臭-6-氣-終驗酸甲基1旨、2,2,2-三氟-乙醇（市售可得）、4· 三氟曱氧基苯基-國酸（市售可得）和（1圪胺基-環己醇 (市售可得）作為起始物質。MS (m/e) : 479 (MH+)。 實例74 5-(4 -氣-苯基）-iV-((l及S，2及S)_2 -經基-環己基曱基）·6_[(2_甲 氧基-乙基）-甲基-胺基]-菸鹼醯胺 a) 5-溴-6-[(2-甲氧基-乙基l·甲基-胺基]-菸鹼酸 將5 -溴-6-氯-於驗酸甲醋（1 g)和#-(2-甲氧基乙基）甲胺 (〇·89 g)在 1，8-二氮雜二環并[5.4.0]十一 _7-烯（1.519 g)中之 109756.doc 91 _ 1300777 懸浮液於60 °C攪拌3小時並於9〇 °C攪拌i小時。加入2 M NaOH(3.99ml)並將混合物於9(rc攪拌15分鐘。冷卻至室溫 後加入2 M HC1 (3.99 ml)。利用濃縮之檸檬酸溶液將混合物 酸化。將混合物利用醋酸乙酯萃取。用鹽水清洗有機相、 乾燥、過濾並濃縮。將產物利用急驟層析法（Si〇2, CH2Cl2 => CH2Ch/MeOH4 : 1)純化得到5_溴_6_[(2_甲氧基_乙基甲基 -胺基]-於驗酸（1.06 g)之白色固體。 b) 5-(4-氯-苯基）-6-[(2_甲氧基-乙基）_曱基_胺基菸鹼酸 類似實例32c ’將5-溴-6-[(2-甲氧基-乙基）_甲基-胺基]_菸 鹼酸和4-氯苯基_酸得到5_(4_氯_苯基）_6_[(2_甲氧基-乙 基）-甲基-胺基]-於驗酸之白色固體反應。 c) 5·(4-氯-苯基）_^((li?S，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）-6-[(2_ 甲氧基-乙基）-甲基-胺基]_於驗醯胺 類似實例If，將5·(4-氯-苯基甲氧基-乙基分甲基_ 胺基l·菸鹼酸和順-2-胺基甲基_；t_環己醇氯化氫偶合，使用 TBTU和N，N-二異丙基乙胺在N，N•二甲基乙醯胺中之溶 液，彳于到外消旋5-(4-氯-苯基）-f((i及s，2i?s)_2_羥基-環己基 甲基）-6·[(2-甲氧基-乙基）_甲基-胺基]•菸鹼醯胺之白色固 體。MS (ISP) 432.4 (Μ+Η)+。 實例75 (-)-順-6-環丙基甲氧基_5_(4-氟_苯基）羥基_環己基甲 基）-於驗醯胺 a) 5_漠-6-環丙基甲氧基_菸鹼酸 將氫氧化鉀（3·8 §，51 mmol)加到5-溴-6-氯-3-吡啶羧酸 109756.doc
-92- 1300777 (€八8 29241-62-1;3§，13 111111〇1)和環丙烷乙醇（15社，19 mmol)在二甲基亞砜（12 mL)之溶液中。將混合物於i〇〇〇c 微波加熱4分鐘並倒進水（50 mL)和擰檬酸（15〇 mL，1〇%) 之混合液中。利用過濾將沉澱固體收集起來，用水清洗， 溶解在醋酸乙酯中並用Na2S〇4乾燥。將溶劑除去得到一固 體’將其與庚烧/酷酸乙酯（40 mL，1 : 1)之混合液授摔、過 濾，利用庚烷清洗並乾燥得到2.45 g標題化合物之無色固 體，MS (ISP) 270.1，272.1 (Μ·Η)、 b) 6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基）-菸鹼酸 5 -漠-6 -J衣丙基甲氧基-於驗酸（2.28 g，8 mmol)溶解在甲 本（40 mL)和二甲基曱醢胺（4 mL)之混合物中。將[4_ I _苯 基]-i朋酸（1.2 g，8 mmol)，[1，1’·雙（二苯基膦并）_二茂鐵]-二 乳把（II)二氯-甲烧錯合物（307 mg)和2 N碳酸氫鈉溶液（33 mL)加到該溶液中。將整個混合物於9〇°C攪拌加熱4小時、 冷卻至室溫並過濾。相層分離；將有機相丟棄並利用1 N鹽 酸（pH 2)使水相酸化並利用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯相匯 聚起來，利用Na2S04進行乾燥並以小矽膠墊過濾（2〇 g)。將 溶劑除去得到一固體，將其和庚烷（200 mL)攪拌，過濾， 利用庚烷清洗並乾燥得到1.77 g標題化合物之淺褐色固 體，MS (ISP) 286.0 (M-Η)·。 c) 看-6-環丙基甲氧基_5-(4-氟-苯基）-ΛΓ-(2-羥基-環己基甲 基）-於驗酿胺 將6-壞丙基甲氧基-5-(4-1-苯基）-於驗酸（〇.5〇 g，2 mmol)溶解在 DMF (20 mL)。將 TBTU (0.62 g，2 mmol)、N，N- 109756.doc -93- 1300777 二異丙基乙胺（1.5mL，9 mmol)和/#-2-胺基甲基-i_環己醇 (3 17mg，2 mmol)加到溶液中。將反應混合物於室溫下授拌 18小時。在真空中將溶劑蒸發並利用管柱層析法將殘餘物 以矽純化（正-己烷/醋酸乙酯梯度）得到585 mg標題化合物 之無色固體，MS (ISP) 399·2 (M+H)+。 d)(-)-順-6-環丙基甲氧基-5-(4-氟苯基）-ΛΓ_(2_羥基-環己基 曱基）-於驗醢胺 將膺-6-環丙基甲氧基_5_(4_氟-苯基）|(2_羥基-環己基 甲基）-私驗醯胺利用庚烧/乙醇在ChiralpakAD®進行鏡像分 離得到㈠-鏡像異構物，MS (ISP) 399.2 (M+H)+，< : •16.7°(在 MeOH 中）。 實例76 (-)-順-5-(4-氣-苯基羥基_環己基甲基）_6_(2_曱氧基_ 乙氧基）-於鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5•溴_6_氣-3_ 疋致酉文2 -甲氧基乙醇、（4 —氣-苯基）·_酸和廣_2·胺基甲 基-1- %己醇作為起始物質得到外消旋廢_5_(4_氯-苯 基羥基-環己基曱基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）_菸鹼醯 月女。在ChiralpakAD⑧中利用庚烷/乙醇分離得到鏡像異 構物 ’ MS (ISP) 419·1 (M+H)+，< : -16.6。(在 MeOH中）。 實例77 ()6 %丙基甲氧基-5_(4_氟_苯基)_"_(2·羥基甲基_丁基)·菸 驗酿胺 J用颂似只例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6-氯_3_ 109756.doc -94- ♦ 1300777 疋幾酉文、％丙烧甲醇、（4_氟_苯基）__酸和2_胺基甲基β1_ 丁知作為起始物質得到外消旋卜環丙基甲氧基_5_(4_氟_苯 基）落(2-羥基甲基-丁基）_菸鹼醯胺。在chimipakAD⑧中利 用庚燒/乙酵分離得到㈠·鏡像異構物，MS (ISP) 373·2 (Μ+Η)+，β ·· -4·9。（在 MeOH 中）。 實例78 (_l·順-5-(4-氟-苯基）羥基-環己基甲基）_6_(2-甲氧基_ 乙氧基）-於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴-6_氯_3-吡啶羧酸、2-甲氧基乙醇、（4-氟-苯基朋酸和廣_2_胺基甲 基-1-環己醇作為起始物質得到外消旋廣_5-(4-氟.苯 基）-#-(2-羥基-環己基甲基）-6-(2-甲氧基_乙氧基）_菸鹼醯 胺。在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇分離得到鏡像異 構物，MS (ISP) 403.4 (M+H).，< ·· -17.1。（在 MeOH中）。 實例79 5· (4 -氯-苯基）-6-(環丙基甲基-甲基·胺基）_#_(( 1及，2及)_2-經 基-壞己基）-於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_漠-6-氯-於驗酸甲酿、環丙基甲基甲基胺（methyl methylamine)氯化 il、（4 -氯-本基）-酬酸和（li?，2i?)-2-胺基-環己醇氣化氫作為 起始物質得到5· (4-氯-苯基）-6-(環丙基甲基_曱基-胺 基）-iY-((li?，2穴）-2-經基-環己基）-於驗醯胺。]V[S (ISP) 414·3 (Μ+Η)十。 實例80 109756.doc -95- 1300777 5-(4_氯-苯基）冬（環丙基甲基-甲基_胺基）_，(（ 經基-環己基甲基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_ 於驗酸甲酯、環丙基甲基曱基胺（methyl methylamine)氣化 氮、（心氯-苯基）-Μ酸和廣-2-胺基甲基-1-環己醇氯化氫作為 起始物質得到5-(4-氯-苯基）-6-(環丙基甲基曱基-胺 基）-象（（17?8,27?8)-2-羥基-環己基甲基）-菸鹼醯胺。^18(13?) 428.1 (m+H)+。 實例81 6_(環丙基甲基_甲基，基）_5_(4_氟_苯基 基-環己基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴-6-氯- 於驗酸甲酯、環丙基甲基曱基胺（methyl methylamine)氯化 氮、（4-氟-苯基）-_酸和（li?，2i?)_2·胺基·環己醇氯化氫作為 起始物質得到6-(環丙基甲基-甲基-胺基）-5-(4-氟-苯 基）-#-((17?，2及）-2-羥基_環己基）_菸鹼醯胺。MS (ISP) 398.3 (M+H)+ 〇 實例82 6-(環丙基甲基-甲基-胺基）-5-(4_氟-苯基）-A^((1/?s，2及s)_2_ 經基-環己基甲基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氯-於驗酉文曱酉旨、環丙基甲基甲基胺（methyl methylamine)氯化 氫、（心氟_苯基）-晒酸和廣胺基甲基-^環己醇氯化氫作為 起始物質得到外消旋6-(環丙基甲基-曱基-胺基）-5_(4-氟-苯 109756.doc -96- 1300777 基）-iV-((li?S，2及S)-2-羥基-環己基甲基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 412.1 (M+H)+ 〇 實例83 5-(4 -氣-本基）-iV- (2-¾丙基-2-經基-丙基）-6-(3•甲基·異号口坐 -5-基甲氧基）-菸鹼醯胺
利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴冬氯-3-吡啶羧酸、3-甲基-5-異嘮唑曱醇、（4-氣-苯基）·晒酸和(胺 基甲基）-α-甲基-環丙烷乙醇作為起始物質得到5_(4_氯-苯 基）-iV-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(3_甲基-異嘮唑-5-基甲氧 基）-於驗醯胺，MS (ISP) 442.4 (M+H)+。 實例84 5-(4-氣-苯基）亦(（1及，2外2_羥基-環己基）_6_(3_甲基_異呤 °坐-5-基甲氧基）_於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴_6_氯_3_ 口比咬緩酸、3-甲基-5-異十"醇、（心氯-苯基H朋酸和 (M，2i?)-2-胺基-環己醇作為起始物質得到5_(4•氯·苯 基）-#-((1/?，2幻-2-羥基-環己基）_6_(3_甲基-異咩唑_5•基甲氧 基）-菸鹼醯胺，MS (ISP) 442.4, 444·4 (M+H)+。 實例85 膺-5-(4_氯-苯基）_#-(2-羥基 哇基曱氧基）_於驗醯胺 -環己基甲基）_6-(3_甲基-異嘮 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_填_6氯-% 、疋羧酉夂3 f基-5-異％嗤甲醇、（4_氯_苯基蝴酸和廣·2_ 胺基曱基 1 環己醇作為起始物f得到外消旋H(4_敗_苯 109756.doc -97· 1300777 基羥基-環己基甲基）·6_(2_甲氧基_乙氧基）_菸鹼醯 胺 ’ MS (ISP) 456.2 (Μ+Η)+。 實例86 5-(心氯·苯基）-τν-(2·羥基甲基-丁基）·6·(3_甲基_異呤唑基 甲氧基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ 吼咬羧酸、3-甲基-5-異十坐甲醇、（心氣·苯基）酬酸和2_胺 基甲基-1- 丁醇作為起始物質得到外消旋5_(4_氯-苯 基）-，(2·羥基甲基-丁基）_6_(3_曱基_異噚唑_5_基甲氧基）_ 菸鹼醯胺，MS (ISP) 430.3 (Μ+Η)+。 實例87 沁（(i?)-2-環丙基_2_羥基-丙基）_6·環丙基甲氧基_5_(4_三氟 甲基-苯基）-於驗醯胺 和 實例88
沁（（S)-2-環丙基-2-經基-丙基）·6·環丙基f氧基_5_(4·三氟 曱基-苯基）-於驗醢胺 利用類似製備實 物，以5-溴-6-氣-菸鹼酸甲酯、環丙基乙醇（市售可得）、4 二氟甲基苯基_酸（市售可得）和2·環丙其 、 衣内|-2-羥基-丙胺
售可得）作為起始物質並利用管柱層析法八 , 刀離出在對掌才I 中的兩種鏡像異構物。 貫例 87 ; MS (m/e) : 435.5 (MH+)。 實例 88 ; MS (m/e) : 435.3 (MH+)。 109756.doc -98· 1300777 實例89 6-環丙基甲氧基-A^((li?S，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）-5-(4- 三氟曱氧基-苯基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氣-3-吡啶羧酸、羥基甲基-環丙烷、4-(三氟甲氧基）苯基_酸和 膺-2-胺基甲基-1-環己醇氯化氫作為起始物質得到外消旋 6-環丙基甲氧基-iV-((li?S，2i?S)-2-羥基環己基甲基）-5-(4-三氟曱氧基-苯基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 465·3 (M+H)+。 • 實例90 (7^)省-(2-環丙基-2-羥基_丙基）-6-環丙基甲氧基-5-(4-三氟 曱氧基-苯基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氯-3-口比唆羧酸、羥基甲基-環丙烷、4_(三氟甲氧基苯基關酸和 1-胺基-2-環丙基-丙_2_醇作為起始物質得到（i?s)-A^(2-環丙 基-2-羥基-丙基）_6_環丙基甲氧基三氟-甲氧基_苯基兴 菸鹼醯胺，MS (ISP) 451·3 (M+H)+。 • 實例91 6-環丙基甲氧基-|((i及，2及)_2_羥基-環己基）-5-(4-三氟曱氧 基-苯基）-於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴_6_氯-3-°比咬羧酸、羥基甲基-環丙烷、三氟甲氧基）_苯基._酸和 (l/?，2i?)-2-胺基_環己醇氯化氫作為起始物質得到環丙基 甲氧基-1((1及，2及)-2-羥基-環己基）-5-(4-三氟曱氧基-苯 基）菸鹼醯胺。MS (ISP) 451.1 (M+H)+。 109756.doc -99- 1300777 實例92 5-(4-氯-苯基）善(㈤，2i?)_2經基_環己基）-6_(甲基丙基-胺 基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5·溴-6-氯-菸鹼酸甲酯、N-甲基丙基胺、（4_氯_苯基）__酸和 (17?，27?)-2-胺基-環己醇氯化氫作為起始物質得到5_(4_氣_ 苯基:)4((1/?，2及)_2_羥基-環己基）_6_(甲基丙基·胺基於 鹼醯胺。MS (ISP) 402.3 (M+H)+。 實例93 5-(4-氣-苯基）|(2-環丙基_2-羥基-丙基）_6-(11比啶_2_基甲氧 基）-於驗醯胺 利用類似貫例7 5之方法合成標題化合物，以5 _漠_ 6 -氣· 3 _ 吡啶羧酸、2-吡啶曱醇、（4-氣-苯基）_g朋酸和α_(胺基甲基）_α_ 甲基-環丙烷乙醇作為起始物質得到外消旋(仁氯_苯 基）-#-(2-環丙基-2-經基-丙基）-6-(吼咬-2-基甲氧基）_於驗 醯胺，MS (ISP) 438.1 (M+H)+。 實例94 (-)-順-6-環丙基曱氧基經基-環己基曱基）=敦 甲氧基-苯基）-菸鹼醯胺 在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇使6-環丙基甲氧某 -iV-((l/?S，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）-5-(4•三i甲氧基.苯 基）-於驗酸胺（實例89)鏡像異構物分離得到（_)_鏡像異構 物。MS (ISP) 465.3 (M+H)+。 實例95 109756.doc -100- 1300777 環丙基·2_經基-丙基）-6-(2-甲氧基乙氧基）_5仏 三氟曱基-苯基）_菸鹼醯胺 和用類似製備實例23所描述之方法合成標題化合物，以 5_溴氣-菸鹼酸甲酯、甲氧基乙醇（市售可得）、4_三氟甲 本基_ I (市售可得）和2_環丙基_2_經基_丙胺（市售可得） 作為起始物質。利用管柱層析法分離出在對掌相中的兩種 p 鏡像異構物。MS (m/e) ·· 439 (MH+)。 實例96 5·(4Ι苯基）4(⑽，2及)·2·經基·環己基）-6-(甲基-丙基-胺 基）-終驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴-6_氯_ 菸鹼酉文甲酉曰、N-甲基丙基胺、（4-氟-苯基）__酸和 (li?，27?)-2-胺基_環己醇氯化氫作為起始物質得到5_(4_氟_ 苯基）4_，2斗2-經基-環己基）冬（甲基_丙基_胺基）礤 驗醯胺。MS (ISP) 386.2 (M+H)+。 實例97 ，(W_2-環丙基_2_經基-丙基）_5_(4务苯基）_6仆甲氧基- 乙氧基）-於驗醯胺 利用類似製備實例23所描述之方法合成標題化合物，以 5-溴-6-氣·菸鹼酸甲酯、甲氧基乙醇（市售可得）、氟苯基 蝴酸（市售可得）和2_環丙基_2_經基_丙胺（市售可得）作為= 始物質。利用管柱層析法分離出在對掌相中的兩種鏡像異 構物。MS (m/e) : 389.3 (MH+)。 實例98 109756.doc -101 - 1300777 iV-((/?)-2-環丙基-2-經基-丙基）_6·環丙基甲氧基_5_(心氟·笨 基）-菸鹼醯胺 利用類似實例23之製備中所描述之方法合成標題化合 物，以5-溴-6-氯-菸鹼酸甲酯、環丙基乙醇（市售可得）、‘ 氟苯基酬酸（市售可得）和2-環丙基-2-羥基-丙胺（市售可得） 作為起始物質。利用管柱層析法分離出在對掌相中的兩種 鏡像異構物。MS (m/e) : 385.3 (ΜΗ+)。 實例99 3’-(4-氣-苯基）-3,4,5,6-四氫-2//-[1，2，]聯吡啶基_5丨_緩酸 ((1及，2i?)-2-經基-環己基）醢胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以弘溴-卜氣_ 於驗酉文甲酉曰、旅咬、（4 -氯-苯基）-_酸和（1及，2及)_2_胺基_環 己醇氯化氫作為起始物質得到3，_(4_氣_苯基）_3,4,5,6_四氫 -2//·[1，2’]聯咐^定基魏酸（（1尤2外2 基-環己基）_酿 胺。MS (ISP) 414.4 (M+H)+ 〇 實例100 5-(4_氯-苯基）κ(6>2-環丙基-2-羥基丙基）-6_(3_甲基·異 啰唑-5-基甲氧基）_菸鹼醯胺 a) 2-環丙基-2-三甲基矽烷基氧基_丙腈 將氰化鉀（2.44 g，37.5 mmol)加到充分攪拌之環丙基甲基 酉同（27.8mL，0.3mol)、三甲基矽烷基氰（55.8mL，〇45m〇i) 和18-訄-6 (4·87 g，18.5 mmol)混合物中。使溫度上升至〜j〇〇 C並持績攪拌1小時加熱至145°C。冷卻後將混合物利用矽 膠層析法（500 g矽膠，庚烷/醋酸乙酯6 : 1}純化得到471標 109756.doc 1300777 題化合物之淺褐色油脂，1HNMR(CDC13): 0·23 (s，9H)，0.56 (m，4H)，1.17 (m，1H)，1.63 (s，3H，CH3)。 b) oc-(乙酿乳基）-〇c -甲基-環丙院乙猜 將乙酸酐（194 mL，2.06 mol)和磺酸三氟甲烷銃（5 g，10,3 mmol)充分攪拌並以冰冷卻之2-環丙基-2-三甲基矽烷基氧 基-丙腈（188.5 g，1·03 mol)在乙腈（1000 mL)之溶液中。使 溫度上升至〜10°C並於室溫下持續攪拌15分鐘。在真空中將 溶劑蒸發並將殘餘物蒸餾得到138 g標題化合物之無色液 體，bp : 84-86°C /6毫巴。 c) (S)-a-(乙醯氧基）-α-曱基·環丙烧乙腈 (警告··高毒性之氰化氫係在實驗中形成；需使用足夠之 防護）。111.1 g(725 mmol)外消旋α-(乙醯氧基）_α•甲基-環丙 烧乙腈在6.0 L之0.1 Μ氯化納/3.8 mM填酸納緩衝液pH 7.0 中利用攪拌進行乳化。將乳化液冷卻至丨〇%並藉由加入6 〇 g來自念珠 柱狀菌（CaWzWa cjv/zWraee⑽）(Roche Applied Sciences; Cat· No· 10129046)之膽固醇酯酶（ch〇lesterase)， 而開始進行水解反應，並利用強力攪拌之1〇N氫氧化鈉溶 液之受控加成，將pH值維持在7.〇。消耗618·3 mL溶液（相 當於85%轉換率）後利用加入5 L強力攪拌之二氯甲烷使反 應停止。使乳化液靜置以便相層分離。除去有機相（經由石夕 處理過之相分離器⑽；Whatman)將渾濁部分據除並利用 約1 L之Speedex過濾器輔助器攪拌濾液）。再度利用$ l二氣 甲院萃取水相兩次。在真空中濃縮結合之有機相使體積減 少至約40 mL並進行蒸餾（最終溫度約69_7〇〇c/4毫巴）得到 109756.doc -103- 1300777 13.70 g (89 mmol ; 12%)⑺-α·(乙醯氧基）_α_甲基_環丙烷乙 腈之無色油脂。分析：>99% GC ; 96.8% ee(管柱：BGB-176 ; 30m X 0.25mm ; 100-140°C 加上 2°C/分鐘；h2 ; 90 kPa ;注 射 200°C，4貞測處 210 C)，4° · -31.61。（〇=1.〇〇· EtOH); EI-MS : 154.1 (M+H+)。 d) (5>α-(胺基甲基）-α-曱基-環丙烷甲醇 將（iS)-a-(乙醯氧基）_α-曱基-環丙烧乙腈（ΐ3·6 g，89 mmol)在THF(50 mL)之溶液加到充分攪拌並經冰冷卻之氫 化裡铭（10.1 g ’ 0.266 mol)在THF(250 mL)中之懸浮液，因 此使冷卻反應混合物之溫度不會升高至超過3〇〇c。一旦完 成加成反應，使混合物於室溫下攪拌回流2小時並隔夜。將 混合物冷卻並利用後績水（17 mL);氫氧化納溶液（15 % · 3 4 mL)和水（51 mL)的加入，破壞過剩之氫化鋰鋁。利用THF (150 mL)稀釋混合物並用NazSO4乾燥，過濾並在真空中蒸 發。將殘餘物蒸餾得到4·4 g標題化合物之無色油脂，bp : 69-70°C /7毫巴，<。：-13.32°(MeOH)。 e) 5-(4 -氣-本基環丙基-2-經基-丙基）-6-(3 -甲基_ 異噚唑-5-基甲氧基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣_3_ 吼啶羧酸、3-甲基-5-異呤唑甲醇、（4-氯-苯基）明酸和 (S)-a-(胺基甲基）-α-甲基-環丙烧甲醇作為起始物質得到 5-(4-氯-苯基）環丙基-2-羥基·丙基）-6-(3 -曱基-異 吟唑-5-基曱氧基）·菸鹼醯胺，MS (ISP) 442.1 (M+H)+。 實例101 109756.doc -104- 1300777 ㈠·Ί(2-環丙基-2-羥基-丙基）_6_環丙基甲氧基巧_(4_三氟 甲氧基-苯基）-終驗醯胺 在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇使#_(2_環丙基_2_羥基 -丙基）-6-環丙基甲氧基-5-(‘三氟曱氧基-苯基>菸鹼醯胺 (實例90)之鏡像異構物分離得到（_>鏡像異構物。Ms (isp) 451.1 (M+H)+ 〇 實例102 5_(4·氣-苯基羥基·環己基甲基 _ιη咪 坐-2-基甲氧基）_终驗醯胺 a) 5-溴-6-(1-甲基-1Η-咪唑-2-基甲氧基）_菸鹼酸甲酯 將5-溴-6-羥基-3-吡啶羧酸甲酯（1〇 g，4·3 mm〇1)懸浮在 四氫呋喃中，加入1_曱基-1//-咪唑-2·甲醇（〇·72 g，6·5 mm〇i) 和三苯基（1.70 g，6.5 mmol)。將疊氮二曱酸二異丙酯（135 mL，6·5 mm〇l)於室溫下攪拌加到該混合物中。於室溫下持 續攪拌1小時，將溶劑除去並利用在矽膠上含有庚烷/醋酸 乙酯/甲醇之層析法純化殘餘物得到〇.38 §標題化合物之無 色固體，MS (ISP) 326.0, 328.0 (M+H)+。 b) 5-(4-氯-苯基）-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基曱氧基）_菸鹼酸 甲酯 將5-漠_6-(1-甲基-1H-咪嗤-2-基甲氧基）_菸鹼酸甲酯 (〇·35 g，Μ mm〇i)溶解在甲苯（6 mL)中。將（4•氯-苯基）_酉朋 酸（〇·17 g，1.1 mmol)、[1，1’_ 雙（二苯基膦并）二茂鐵]•二氯 I巴（II)二氯-甲烷錯合物（43 mg)和2 N碳酸氫鈉溶液（2 mL) 加到該溶液中。將整個混合物於9〇。(：攪拌加熱18小時，冷 109756.doc -105- 1300777 卻至室溫並用醋酸乙酯以超過10 g之ChemElut (Varian)進 行溶離。將溶劑蒸發並利用管柱層析法將殘餘物以矽純化 (正-己烧/醋酸乙酯梯度）得到〇·29 g標題化合物之白色固 體，MS (ISP) 358.1 (M+H)+。 c) 5-(4-氯-苯基）-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基曱氧基菸鹼酸 5-(4-氣-苯基）-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基）-菸鹼酸甲 酯（0.28 g，〇·8 mmol)溶解在四氫呋喃（4·5 mL)中。加入水
(1.5 mL)和氫氧化鋰（99 mg，2.3 mmol)並將混合物於80°C 春 攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫；加入檸檬酸（4 mL，10〇/〇) 並利用醋酸乙酯萃取混合物。將有機相匯聚起來，利用 NadCU進行乾燥並將溶劑蒸發。得到定量產量標題化合物 之淺褐色固體，MS (ISP) 342_〇 (M-Η).。 d) 5-(4•氯·苯基）u(ii?，2i?)_2-羥基-環己基）_6_(^甲基 -1H-咪嗤-2_基甲氧基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75c之方法合成標題化合物，以5-(4-氣-苯 φ 基甲基_1H_咪唑基甲氧基）-菸鹼酸和（（li^2i^)_2-胺基-l-環己醇作為起始物質得到5_(4_氯-苯基）_A^ ((li^2i^)-2-羥基環己基）_6_(1_甲基_1H_咪唑-2-基甲氧基）_ 菸鹼醯胺，MS (ISP) 441 ·2 (M+H)+。 實例103 6-環丙基甲氧基j_((li?s，27?s)-2_羥基·環己基甲基）_5_(4_ 二氟-甲基-苯基）_於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3 _ 吡啶羧酸、羥基甲基_環丙烷、4气三氟曱基）_苯基關酸和膺 109756.doc -106- l3〇〇777 胺基曱基-1-環己醇氯化氫作為起始物質得到外消旋6_ %内基甲氧基-iV-((li?S，2i^S)-2-羥基-環己基-曱基）-5-(4-三 氟曱基-苯基）-菸鹼醯胺。MS (ISP) 449.1 (M+H)+。 實例104 氯-苯基）-尽（（1足27?)-2-羥基-環己基）-6-(2-甲基 •2H-[1，2,4]三唑-3·基甲氧基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6_氯_3_ Φ 吡啶羧酸、^甲基-If 1，2,4-三唑-5-曱醇、（4-氣-笨基）_酉朋 酸和（（1Λ，2Λ)-2·胺基-1-環己醇作為起始物質得到5_(4-氣_ 苯基:)4-(( 1及，27?)-2-羥基-環己基）-6-(2-甲基 _2Η_[1，2,4]三 〇來 ^ |J 产 基甲氧基）-菸鹼醯胺，MS (ISP) 442.1 (M+H)+。 實例105 、5 (4-氣-苯基）_#_(2_經基-環己基曱基）_6_(2_曱基 2^1_[1，2,4]三唑-3-基甲氧基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ •=啶綾酸、甲基一好-^仁三唑乃-甲醇^肛氣-苯基）-· -矛廣2-胺基曱基_丨·環己醇作為起始物質得到外消旋廣 j(4-氣_笨基）善(2-羥基環己基甲基）_6_(2_甲基 ’ ’4] —α坐-3-基甲氧基）-於驗酿胺，MS (ISP) 456.3 (M+H)+。 · 實例106 秦5-(4、1苯基）善(2_羥基-環己基曱基）冬（1-甲基_1H-口米 嗤基甲氧基）-菸鹼醯胺 實例102之方法合成標題化合物，以5_溴氯 109756.doc
-107- 1300777 3比定鲮酉夂甲酯、卜甲基」扒咪唑_2_甲醇、(4_氯-苯基)_園 酸和順·2 胺基甲基·1 ·環己醇作為起始物質得到外消旋廢 -5-(4-^苯基）|(2-經基_環己基甲基…卜甲基-出-味嗤 -2-基甲氧基）_終鹼醯胺，⑽（isp) 455 3 (M+H)+。 實例107 廢-5-(4-乳-苯基）|(2，基-環己基甲基κ(嘴啶_2·基甲 氧基）-於驗酿胺
利用頒似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ 啦咬叛酸、2“密咬甲醇、（心氯-苯基>_酸和廣上胺基甲基 Ή己醇作為起始物質得到外消旋膺-5-(4-氯-苯基）善(2-搜基-環己基甲基）冬（鳴咬_2_基甲氧基）_於驗醯胺，⑽ (ISP) 453·2 (M+H)+。 實例108 5-(4-氯-苯基），2_經基甲基_丁基）冬(哺咬·2-基甲氧基）_ 終驗醯胺 矛J用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_漠·6ϋ t定羧酸、2♦定甲醇、（4备苯基）麵酸和2_胺基曱基小 丁醇作為起始物質得到外消旋5-(4-氯-苯基）-1(2-羥基甲 基-丁基）-6_(嘴啶-2-基甲氧基）_菸鹼醯胺，Ms (ISp) 427·2 (Μ+Η)+ 〇 實例109 (S>-膺-6-¾丙基甲氧基羥基-環己基甲基）_5_(4_三氟 甲基-苯基）-於驗醯胺 在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇使環丙基甲氧基 -108- 109756.doc
1300777 善(（17?S，2及S)_2_羥基-環己基甲基）_5_(4_三氟甲基苯基）_ 於驗酸胺（實例1 03)之鏡像異構物分離得到（胃）_鏡像異構 物。MS (ISP) 449·1 (M+H).。 實例110 5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基_K(iT?s，2i?S)-2-羥基-環 己基-甲基）-於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴·卜氯_3_ 吡啶羧酸、羥基甲基-環丙烷、4-氰苯基_酸和廣-2_胺基甲 基-1-環己醇氯化氳作為起始物質得到外消旋5_(4_氰基-笨 基）-6-環丙基甲氧基-#_((1及8,2及8)_2_羥基_環己基甲基）_柊 驗醯胺。MS (ISP) 406.3 (M+H)+。 實例111 5-(4-氣-苯基）-’(（1圮2及)-2-羥基-環己基）_6_(嘧啶-2_基甲 氧基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣·3_ 吡啶羧酸、2-嘧啶曱醇、（4-氣_苯基酸和（（1及，2幻_2_胺 基_1-%己醇作為起始物質得到5-(4_氯_苯基）-iV_((li¢，2i^·2_ 羥基-¾己基）-6-(嘧啶-2-基曱氧基>菸鹼醯胺，MS(ISp) 439.1 (M+H)、 實例112 5-(4-氯-苯基）-^((17?，2及）-2-羥基—環己基）_6-卜比啶_4-基甲 氧基）_於驗酿胺 利用類似貫例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯 吡啶羧酸、4-吡啶甲醇、（4_氯·苯基）__酸和（（17?，2及）_2-胺 109756.doc -109- 1300777 基领己醇作為起始物質得到Μ-氯-苯基)娜 、丨^ 土）6 (比啶基甲氧基l·菸鹼醯胺，MS (ISP) 438.1 (M+H)+。 實例113 膺-5-(4-氯-苯基）《^_(2_羥基 氧基）-於鹼醯胺 -環己基曱基）-6-(u比咬-4-基甲
利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6-氣-% 定羧酉文4比啶甲醇、（4-氯-苯基）_晒酸和膺_2_胺基甲基 ·:_環己醇作為起始物質得到膺-5_(4-氯-苯基)善(2_羥基_ 裒己基甲基)-6-(吡啶·4_基曱氧基)_菸鹼醯胺，MS (ISp) 452.1 (M+H)+。 實例114 5-(4-氯-苯基）备(2_經基甲基_丁基）_6十比啶_4_基曱氧基）_ 於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ 比咬幾酸、4·呢淀甲醇、（4_氯_苯基）·_酸和2_胺基甲基]· 丁知作為起始物質得到外消旋5_(私氣·苯基羥基甲 基-丁基）-6-(口比咬-4-基曱氧基）_菸鹼醯胺，ms (ISP) 426.1 (m+h)+ 〇 實例115 (^)-5-(4•氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基羥基甲基-丁 基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ °比"疋缓酸、羥基甲基-環丙烷、4_氰苯基_酸和2_(胺基甲 109756.doc -110- 1300777 基）-ι-丁醇作為起始物質得到（及s)-5_(4_氰基-苯基）_6_環丙 基甲氧基善(2_經基甲基-丁基）_终鹼醯胺。MS (isp) 38〇.2 (M+H)+ 〇 實例116 5 (4氯-笨基）^·((及)_2_環丙基_2_羥基-丙基）_6_環丙基曱 氧基-终驗醯胺 a) (Λ)-α-(乙醯氧基）甲基_環丙烷乙腈 (1 口 ·同毋性之氰化氫係在實驗中形成；需使用足夠之 防濩）。將119.8 g(782 mmol)外消旋α_(乙醯氧基）-α_甲基_ 裱丙烷乙腈在7.0 L 0.1 Μ氣化鈉/3·8 mM磷酸鈉緩衝液ρΗ 7.0中利用攪拌進行乳化。將乳化液冷卻至1〇。〇並利用加入 8·〇 g來自麥芽（Sigma L_3001)之三甘油脂脂解酶開始進行 水解反應並利用於10¾強力攪拌之1〇 N氫氧化鈉溶液之受 控加成，將pH值維持在7.〇。消耗6〇5·8 mL溶液（相當於78% 轉換率）後，118小時後，利用加入6 L強力攪拌之二氯甲烷 使反應停止。使乳化液靜置隔夜以便相層分離。除去有機 相（經由矽處理過之相分離器（lps ; whatman)將渾濁部分濾 除並利用約1 L之Speedex過濾器輔助器攪拌濾液）。再度利 用6 L二氯甲烷萃取水相兩次。在真空中濃縮結合之有機相 使體積減少至約40 mL並進行蒸餾（最終溫度約/4毫 巴）得到 17.88 g(117 mmol; i5〇/〇)(i?)_a_(乙醯氧基）_α_ 曱基-環丙烷乙腈之無色油脂。分析：純度>99% Gc ; 98.0% ee(管 柱：：6〇3-176;30 111又0.2 5 111111;100-140。(：加上2^：/分鐘； H2 ; 90 kPa ;注射 200。〇;偵測處 21〇°C ) ; a严：+32·92。 109756.doc -111- 1300777 (c==1.〇0 ; EtOH)。 b)(及)-α-(胺基甲基）-α-甲基-環丙烷甲醇 利用類似實例100d之方法合成標題化合物，以（及）_α_(乙 蜢氧基）-α-甲基-環丙烷乙腈作為起始物質得到標題化合物 之無色油脂，bp : 70-72°C /7毫巴，< :+12.09〇(Me〇H)。 )5 (4-氣-苯基）-7\^-((及)-2-環丙基_2_經基·丙基）_6_環丙基 甲氣基-於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_漠_6_氯_3· 吡啶羧酸、環丙烷甲醇、（4_氯-苯基>_酸和（及)_α_(胺基曱 基）α-甲基β環丙烧曱醇作為起始物質得到5_(心氯·苯 基）((及)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-環丙基_甲氧基-菸鹼 酿胺，MS(ISP) 401·3(Μ+Η)+。 實例117 5 (心氣-笨基）_"·((及)-2_環丙基_2_經基-丙基甲基_異 今唾-5-基曱氧基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ 吼咬竣酸、3-甲基·5_異，嗤甲醇、（4_氯_苯基），酸和 (幻-α-(胺基甲基）_心甲基_環丙烷甲醇作為起始物質得到 5_(4_氣-苯基）赛（⑻I環丙基么羥基_丙基W_(3•甲基異 巧嗤I基曱氧基）_菸鹼醯胺，MS(ISP) 442.1 (Μ+Η)+。 實例118 (i?S)-6-環丙基甲氧基^_(2_羥基甲基_丁基）_5_(4_三氟甲氧 基-苯基）-於驗酸胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氯-3- 109756.doc
112 _ 1300777 «比啶羧酸、羥基甲基-環丙烷、4-三氟甲氧基-苯基蝴酸和 2-(胺基甲基）-1-丁醇作為起始物質得到（及s)-6-環丙基甲氧 基项_(2_羥基甲基-丁基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）_菸鹼醯 胺。MS (ISP) 439.0 (M+H)+。 實例119 (i?S)-6-環丙基甲氧基-#-(2-羥基甲基-丁基）_5_(4_三氧甲基 -苯基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-漠-6-氯- 3-吡啶羧酸、羥基曱基-環丙烷、4-三氟甲基-苯基_酸和2-(胺 基甲基）-1- 丁醇作為起始物質得到（及S)-6-環丙基曱氧基 羥基甲基-丁基）-5-(4-三氟甲基-苯基）_菸鹼醯胺。MS (ISP) 423.3 (M+H)+ 〇 實例120 (-)-6-環丙基曱氧基-#-(2-羥基甲基-丁基）-5-(4-三氟甲基· 苯基）-於驗酿胺 在ChiralpakAD⑧中利用庚烷/乙醇使6_環丙基甲氧基 -#-(2-羥基曱基-丁基）-5-(4-三氟甲基-苯基）_於驗醯胺（實 例119)之鏡像異構物分離得到（-)-鏡像異構物。MS (ISP) 423.0 (M+H)+，af ·· -3.5。(在 MeOH中）。 實例121 (-)-順-5-(4 -氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基_，(2-輕基-環己基 曱基）-菸鹼醯胺 在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇使5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基曱氧基-A^((li?S，2i?S)-2-經基_環己基甲基）-於驗酸 109756.doc 113 - 1300777 胺（實例110)之鏡像異構物分離得到㈠_鏡像異構物。MS (ISP) 406.3 (M+H)+。 實例122 (+)-順-5-(4-氰基苯基）冬環丙基甲氧基春(2，基_環己基 甲基）-於驗醯胺 在ChiralpakAD⑧中利用庚烷/乙醇使5_(4_氰基-苯基）_6_ 壞丙基甲氧基善（（1似，2叫2-經基-環己基甲基）·於鹼醯 月女（實例no)之鏡像異構物分離得到鏡像異構物。ms (ISP) 406.3 (M+H)+。 實例123 ()5-(4-氰基-本基）-6-環丙基甲氧基_#_((2_經基甲基_丁 基）-於驗醯胺 在ChiralpakAD⑧中利用庚烷/乙醇使5_(扣氰基_苯基） 環丙基甲氧基羥基甲基-丁基>菸鹼醯胺（實例115)之 鏡像異構物分離得到（_)_鏡像異構物。Ms (ISP) 380.2 (M+H)+ 〇 實例124 (+)-5-(4-氰基-苯基）_6_環丙基甲氧基經基曱基-丁 基）-於驗醯胺 在ChiralpakAD⑧中利用庚烷/乙醇使各氰基-苯基）_6_ %丙基甲氧基-#-(2-羥基甲基_丁基 >菸鹼醯胺（實例115)之 鏡像異構物分離得到（+)-鏡像異構物。MS (ISP) 380.2 (M+H)、 實例125 109756.doc -114- 1300777 (+)-5-(4-氰基-苯基環丙基_2_羥基_丙基）_6_環丙基 曱氣基-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氣_3_ 比σ疋羧酸、羥基甲基-環丙烷、4-氰苯基_酸和胺基 ¥丙基-丙-2-醇作為起始物質得到〇5_(4_氰基-苯 基環丙基_2_羥基-丙基）_6_環丙基甲氧基_菸鹼醯 胺。MS (ISP) 392.2 (M+H)+，< : +17。(在 MeOH 中）。 實例126 6-¾丙基曱氧基_5·(‘氟-苯基）_烙(2_羥基_2_甲基·丙基）_菸 驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以％溴_6•氣_3_ 口比咬叛酸、經基甲基環丙燒、4_象苯基圃酸和i-胺基_2_甲 基-丙-2-S予氣化氫作為起始物質得到6_環丙基曱氧基_5_(4_ 氣-苯基）-AK2-經基|甲基_丙基 >菸鹼醯胺。Ms (lsp) 359.1 (M+H)+ 〇 實例127 (_)-6-银丙基曱氧基羥基曱基·丁基）_5_(4_三氟曱氧基 -苯基）-於驗醯胺 在ChiralpakAD®中利用庚烷/乙醇使6_環丙基甲氧基 -’(2·經基甲基-丁基）_5_(‘三氟甲氧基-苯基）_菸鹼醯胺 (實例118)之鏡像異構物分離得到（_)_鏡像異構物 。MS (ISP) 439·0(Μ+Η)+。 實例128 6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基羥基_環戊基曱基）_菸 109756.doc -115- 1300777 鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴·6_氯_3_ 吡啶羧酸、羥基甲基-環丙烷、4_氟苯基關酸和卜胺基甲基-環戊醇氣化氫（CAS [76066-27-8])作為起始物質得到6_環丙 基甲氧基-5-(4-氟-苯基）_1(1-羥基_環戊基甲基）_菸鹼醯 胺。MS (ISP) 385.3 (M+H)+。 實例129 5-(4-氣-苯基）羥基-環己基）_6_(σ比啶基甲 氧基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴氣_% 吡啶羧酸、3_吡啶甲醇、（4_氯_苯基）__酸和（（1及，2幻-2-胺 基-1-¼己醇作為起始物質得到5_(4_氯_苯基）_尽(（丨及，2及)-2_ 羥基-¼己基）-6-(吡啶-3-基甲氧基）_菸鹼醯胺，Ms(isp) 438.1 (M+H)+ 〇 實例130 5_(4·氟·苯基）^_((1/?，2力_2_羥基_環己基）_6_(吡啶·3-基甲 氧基）-於鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴_6-氣-3_ 吡欠羧酸、3-吡啶甲醇、（心氟-苯基卜關酸和以1/?，2幻-2_胺 基-1-¾己醇作為起始物質得到5_(4_氟_苯基）K(li?，2幻_2_ 搜基-%己基）-6-(吡啶-3-基甲氧基>菸鹼醯胺，MS(ISP) 422.0 (M+H)+。 實例131 5-(4-氯-苯基）_|((;〇_2·環丙基_2•羥基-丙基）_6_(d比啶基 109756.doc
_ 116- 1300777 甲氧基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣j 吡啶綾酸、3-吡啶甲醇、（4_氯_苯基）__酸和（幻·α_(胺基甲 基）-α-甲基-環丙烷甲醇作為起始物質得到5_(“氯_苯 基）-I((及)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_6_〇比啶-3_基甲氧基）_菸 鹼醯胺，MS(ISP) 438·1 (M+H)+。 、 實例132 ，（(及)-2-環丙基-2-羥基·丙基苯基）_6_(σ比啶基 • 甲氧基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣·3_ 吡啶羧酸、3-吡啶甲醇、（4_氟_苯基）_§朋酸和（7?)_α_(胺基甲 基）-α-甲基-環丙烷甲醇作為起始物質得到#_((及）_2_環丙基 -2-羥基-丙基）-5-(4—氟_苯基）_6_(ΰ比啶_3_基甲氧基）_菸鹼醯 胺，MS(ISP) 422.0 (Μ+Η)+。 實例133 • 5-(4-氣·苯基）-N-((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(3-曱基-π比 啶-2-基甲氧基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ σ比咬叛酸、（3·甲基-η比唆_2-基）-甲醇、（4-氯-苯基）-酬酸和 (i?)-oc_(胺基甲基）·α-甲基-環丙烷甲醇作為起始物質得到 5-(4-氯-苯基）4((斗2-環丙基-2-經基-丙基）冬(3_曱基_。比 啶-2-基甲氧基）-於驗醯胺，MS(ISP) 452·2 (Μ+Η)+。 實例134 環丙基-2-經基-丙基）_5-(4-敗-苯基）_6_(3•甲基_外匕 109756.doc -117- 1300777 啶-2-基甲氧基）-菸驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴-6_氣_3-吡啶羧酸、（3-甲基-吡啶_2-基）·甲醇、（仁氟_苯基）_g朋酸和 (及)-α-(胺基甲基）_α_甲基_環丙烷甲醇作為起始物質得到 沁（(/?)-2-環丙基_2_羥基-丙基）_5_(4_氟_苯基）_6-(3-甲基-吼 啶-2-基甲氧基）-菸鹼醯胺，ms(ISP) 436.4 (Μ+Η)+。 實例135
5-(4•氯-笨基）-#-((1及，2及)-2-羥基-環己基）·6-[甲基-(4-甲基 塞嗤-2-基甲基）-胺基]_終驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5·溴_6_氯· 於驗酸甲酯、甲基-(4_甲基-售嗤-2-基曱基）-胺（CAS
[64495 0-3 7-8])、（4-氣苯基朋酸和（1及，2及）_2_胺基_環己醇 氯化氫作為起始物質得到5_(‘氣-苯基•羥基 -環己基）-6·[甲基-(4-甲基-噻唑-2-基甲基）-胺基]_菸鹼醯 胺。MS(ISP) 471.2 (M+H)+。 | 實例136 (Μ)-Λ^(2-環丁基-2-經基，丙基）-6-環丙基甲氧基- 5-(4-1- 本基）-於驗酸胺 a) 1-胺基-2-環丁基-丙-2-醇氯化氫 將乙酸環丁烧（4.7 g)和峨化鋅（0.016 g)放置在乾燒瓶中 之氬氣下。將混合物以冰浴冷卻。三曱基矽烷基氰（5·28 g) 滴加到混合物中。攪拌1〇分鐘後，移除冰浴並將混合物於 室溫下攪拌30分鐘。將粗製產物溶解在二乙醚（7 ml)中並以 可維持輕微回流的速度加到LiAlH4 (4 Μ在二乙驗中之溶 109756.doc •118- 1300777 液’ 3 5 ·25 ml)中。將混合物加熱至回流1小時。冷卻至室溫 後’緩慢加入水（5.35 ml)。缓慢加入NaOH溶液（15%在水中 之溶液’ 5.35 ml)和水（16.05 ml)。將混合物過濾並利用KOH 乾躁濾液，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在二乙醚 中。加入HC1 (2 Μ在二乙醚中，23.5 ml)。將固體濾除，利 用乙鱗清洗並乾燥得到1-胺基-2-環丁基-丙_2_醇氯化氫 (6.92 g)之無色固體。 b) (AS)_’(2-環丁基-2-羥基-丙基）-6-環丙基甲氧基-5_(4_ 氟_苯基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_漠·6_氯_3-吡啶羧酸、羥基甲基-環丙烷、4_氟苯基目朋酸和丨_胺基_2_環 丁基-丙-2-醇氣化氫作為起始物質得到（/?s)-Ar_(2_環丁基 -2-羥基-丙基）-6_環丙基甲氧基(‘氟-苯基）_菸鹼醯胺。 MS(ISP) 399.0 (M+H)+。 實例137 5-(4·氯-苯基）亦（（1及，2扑2_羥基-環己基）冬（5·甲基_異气 唑-3-基甲氧基）_菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ 吡啶羧酸、5-甲基異呤唑甲醇、（4_氯_苯基>_酸和 ((1^2i?)-2-胺基-1-環己醇作為起始物質得到5_(4_氯·苯 基）1((1/?，2斗2,基-環己基）_6_(%曱基_異呤唑_3_基甲氧 基）-於鹼 SI 胺，MS(ISP) 442.1 (M+H)+。 實例138 5-(4-氟-苯基）-1((17?，27^2_羥基_環己基）-6-(5•甲基-異啰 109756.doc -119- 1300777 唑-3-基甲氧基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氯-3-吡啶羧酸、5-甲基-3-異噚唑甲醇、（4-氟-苯基）-酬酸和 ((li?，2i?)-2-胺基-1-環己醇作為起始物質得到5-(4-氟-苯 基）_7V-((li?，2i?)-2_羥基·環己基）-6-(5-甲基-異嘮唑-3-基甲氧 基）-菸鹼醯胺，MS(ISP) 426_1 (M+H)+。 實例139 5_(4_氯-苯基）-尽（(及)_2_環丙基_2-羥基-丙基）-6-(5，曱基_異 P号α坐-3-基甲氧基）_终驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴_6_氯-3-°比淀羧酸、5-甲基-3-異呤唑甲醇、（4-氯-苯基）-酬酸和 (胺基甲基）-α_甲基_環丙烷甲醇作為起始物質得到 5-(4-氣-苯基(⑻-2-環丙基-2-羥基·丙基）_6_(5_甲基-異 崎唑-3-基甲氧基）-菸鹼醯胺，Ms(lsp) 442 1 (m+h疒。 實例140 環丙基-2-羥基丙基）-5-(4-氟-苯基）冬（5-甲基-異 吟嗤-3-基甲氧基）-菸驗醯胺 利用類似貫例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯-3-吡啶羧酸、5-甲基_3_異呤唑曱醇、（4_氟_苯基）_0朋酸和 (i?)-oc-(胺基甲基）-a_甲基-環丙烷甲醇作為起始物質得到 ，(⑻-2-環丙基I經基丙基）_5_(4备苯基）_6_(5_甲基-異 咩唑-3-基甲氧基）_菸鹼醯胺，ms(ISP) 426.1 (M+H)+。 實例141 ΛΚ⑻-2-環丙基1羥基-丙基）_5_(4_氟_苯基）_6十比啶-2·基 109756.doc -120- 1300777 曱氧基）-於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣-% 吡啶羧酸、2-吡啶甲醇、（4_氟_苯基）·蝴酸和（及）_α_(胺基曱 基）-α-甲基-環丙烷曱醇作為起始物質得到烙((及)_2_環丙基 -2-經基-丙基）-5-(4-氟-苯基）_6_(吼啶_2_基甲氧基）_菸鹼醯 胺，MS(ISP) 422.0 (M+H)+。 實例142 (i?S)-6·環丙基甲氧基_5_(心氟苯基）4(3,3,3_三ι_2_羥基 -2 -甲基-丙基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣_3_ 吡啶羧酸、羥基甲基-環丙烷、4_氟苯基_酸和3_胺基-丨，丨，卜 三氟-2-甲基-丙-2-醇（CAS [354-68_7])作為起始物質得到 ㈣冬環丙基甲氧基氟-苯基）4(3,3,3-三氣_2_罗呈基 -2-甲基-丙基）_菸鹼醯胺。Ms(isp) 413.3 (m+h)+。 實例143 (M)-6-環丙基甲氧基_#_(3,3,3_三i _2_羥基_2_曱基-丙 基）-5-(4-二氟甲基_苯基）_於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5-溴-6-氯-3-吡义羧酸、羥基甲基_環丙烷、各三氟甲基-苯基晒酸和3_胺 基-1，1，1·三氟-孓曱基-丙-2-醇（CAS [354_68-7])作為起始物 質得到〇RS)-6-環丙基甲氧基_沁(3,3,3_三氟_2_羥基_2_甲基_ 丙基）-5-(4-二氟甲基_苯基卜菸鹼醯胺。MS(Isp) 463·〇 (Μ+Η)+ 〇 實例144
109756.doc 121 - 1300777 )衣丙基甲氧基-1(3,3,3-三氟-2羥基·2-甲基-丙 基）^(4β三氟甲氧基-苯基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5备6'氣_3-吡啶羧酸、軺其 ^ 土甲基-¾丙烷、4-三氟甲氧基-苯基關酸和3_ 胺基-1，1，1-二氟_2_甲基_丙_2_醇（CAs [354_68_7])作為起始 :貝仔到（及S)·6-環丙基甲氧基善(3,3,3-三氟-2-經基-2-甲 土） （4 —氟甲氧基-苯基）-於驗醯胺。MS(ISP) 479.0 (M+H)、 實例145 (氣本基）1((1及，2及）-2-經基·環己基）-6-(3 -曱基比咬 •2 -基甲氧基）-终鹼醢胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6-氣-3_ 吡欠羧酸、（3_甲基·吡啶基 >甲醇、（4—氣_苯基）_g朋酸和 ((1及，2及)-2_胺基小環己醇作為起始物質得到5-(4•氯·苯 基）-iV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）_6_(弘甲基-吡啶_2·基甲氧 基）-菸鹼醯胺，MS(ISP) 452.1 (M+H)+。 實例146 5-(4-氟-苯基）-iV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）_6_(3_曱基-吡啶 -2 -基甲氧基）-於鹼酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氣-3-吡啶羧酸、（3-甲基-吡啶-2-基）_甲醇、（4_氟_苯基）_關酸和 ((li?，27?)-2-胺基-1-環己醇作為起始物質得到5-(4-氟-苯 基）-1((1及，2及)_2·羥基-環己基）-6-(3-甲基-口比啶-2-基甲氧 基）-终驗醯胺，MS(ISP) 436.2 (M+H)+。 109756.doc • 122- 1300777 實例147 5-(4-氯-苯基）|(㈤，2i?)_2_經基_環己基）·6十比啶_2_基甲 氧基）-於驗酸·胺 利用六員似只例75之方法合成標題化合物，以％漠冬氯冬 比疋魏®^ 2,咬甲醇、（4-氯苯基朋酸和（㈤，⑽細胺 基小環己醇作為起始物質得到5·(心氯苯基）|(⑽，2外2_ L基裒己基）6个比咬_2_基甲氧基）於鹼醯胺，㈣(up) 440.2 (M+H)+ 〇 實例148 5-(4-氯-苯基環丙基1經基-丙基）·6十比咬_2_基 甲氧基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5·溴·6·氯_3_ 比疋羧酉文2比唆甲醇、（4-氯-苯基）_酬酸和（π)-α_(胺基甲 基）-α-甲基-環丙烷甲醇作為起始物質得到5_…氣_苯 基）善(⑻-2·%❻基·2·經基.丙基）_6十比唆_2_基甲氧基卜於 鹼醯胺，MS(ISP) 438.1 (Μ+Η)+。 實例149 5·(4·氟-苯基）_’（（1圮2外2_經基_環己基）_6十比啶_2_基甲 氧基）-於驗醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_漠一6_氯_3_ 口比錢酸、2-吼。定甲醇、（心氣.苯基）_蝴酸和（（1及，2幻·2-胺 基_ι_環己醇作為起始物質得到5_(‘氟·苯基）^_((17?，2及)_2_ 毯基_裱己基）-6-(。比啶_2_基甲氧基）_菸鹼醯胺，Ms(isp) 422·0 (M+H)+ 〇 109756.doc -123 - 1300777 實例150 5 (4_氟-本基）-iV-(( li?，2及）-2-^基-環己基）·6-(σ比咬_4_基甲 氧基）-菸鹼醯胺 利用類似κ例7 5之方法合成標題化合物，以$ _演_ 6 _氯_ 3 _ 吡啶羧酸、4-吡啶甲醇、（4_氟_苯基）_自朋酸和（（li?，2i?)_2_胺 基-1-環己醇作為起始物質得到5_(4_氟-苯基 羥基-環己基）-6-(吡啶-4-基甲氧基）_菸鹼醯胺，Ms(isp) 422·0 (M+H)4*。 實例151 ，（(及）-2-環丙基-2-羥基-丙基）-5_(4-氟-苯基）-6_(吼啶_心基 甲氧基）-菸鹼醯胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5•溴_6_氯_3_ 吡啶羧酸、4-吡啶甲醇、（4_氟-苯基）·§朋酸和胺基甲 基）-α-甲基-環丙烷甲醇作為起始物質得到((幻_2_環丙基 -2-經基-丙基）-5_(4_氟_苯基）冬卜比咬|基甲氧基）_於鹼醯 胺，MS(ISP) 422.0 (Μ+Η)+。 實例152 5-(4备苯基）_’(W_2_環丙基_2_羥基_丙基）_6十比啶_4-基 甲氧基）-於驗酿胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6_氯_3_ 吡啶羧酸、4-吡啶曱醇、（4_氯_苯基）_蝴酸和Μ)·α_(胺基甲 基）-a-甲基-環丙烷甲醇作為起始物質得到5_㈠-氣-苯 基）-iV-((i?)_2-環丙基-2-經基·丙基）_6十比咬_4·基曱氧基）_終 鹼醯胺，MS(ISP) 438.1 (M+H)+。 109756.doc
-124- 1300777 實例1S3 5-(4·氰基-苯基）冬環丙基甲氧基_N_((liu外2,基·環己 基）_终驗酸胺 利用類似實例75之方法合成標題化合物，以5_溴_6-氣_3-17比咬羧酸、4_响啶甲醇、（4-氰基_苯基）__酸和（（1;^，2i?)-2_ 胺基-1-環己醇作為起始物質得到5_(4_氰基-苯基）_6—環丙 基甲氧基-N-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）_菸鹼醯胺，MS(ISP) 392.2 (M+H)+。 蓋奋式製劑實例（Galenical Examples)
實例A 含有下列成分之膜衣錠可以習用之方法製造： 成份 每顆錠劑 核： 式⑴之化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 普維酮（P〇vid〇ne)K30 12.5 mg 15.0 mg 甘醇酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重） 120.0 mg 350.0 mg 膜衣： 經基丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙烯乙二醇6〇〇〇 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 109756.doc -125- 1300777 1.6 mg 1 · 6 mg 氧化鐵（黃色） 〇8mg 二氧化欽 0.8 mg 將活性成分過篩並和微晶纖維素混合並將混合物利用取 乙烯口比口各烧酮溶液在水中進行粒化。將顆粒與甘醇酸资於 鈉和硬脂酸鎂混合並分別壓製得到120或350 mg核。將 用上述膜衣之水溶液/懸浮液使錶面形成膜衣。 x
實例B 含有下列成分之膠囊可以習用之方法製造： 成份 每顆膠囊 式⑴之化合物 25.0 tng 乳糖 15 0.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 將該等成分過篩並混合並填入大小為2號之膠囊中。
實例C 注射溶液可含有下列組成： 式⑴之化合物 3.0 mg 聚乙烯乙二醇400 15 0.0 醋酸 q to胃 足夠用1使得（q.s· ad)pH 5.0 用於注射溶液之水 你P鰣拉、去Ί Λ 使彳于體積達1.0 ml 將活性成分溶解在聚乙烯乙二醇4〇〇和水之混合物中，以 用於注射（part)〇加入醋酸將？11值調整至5 0。加入殘餘量 的水將體積§周整至1.0 將適當過量之溶液過濾、裝入小 瓶中並經過殺菌。 109756.doc -126 -

Claims (1)

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〇G_^7ll716號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年6 十、申請專利範圍： 1. 一種通式I之化合物 R R
R 〆 2 NIR 其中 R1係選自下列組成之組群： C3_7-環烷基，其係未經取代或經羥基或Ci-7-烷氧基取 代， 經基-Ci_7 -烧基’控基-烧基’和 -CH2-CR9R1G-C3_7-環烷基； R9為氮或C1 _7-烧基， R1()為氯、經基或Ci_7 -烧氧基， R2為氳； X 為 0 或 NR14 ; R14為氮或Ci_7-烧基， R3係選自下列組成之組群： C 1 _7-烧基’ c3.7-環烷基， C 3 - 7 -壞烧基-C 1 _ 7 -烧基’ Ci-7 -烧氧基- Ci_7 -烧基’ _ -C 1.7·烧基’ 109756-970603.doc 1300777 胺曱醯烷基， 苯基烷基， 雜環基-Ci_广烷基 或D，3]二氧戊環基 其：雜環基係選自氧雜環丁院基 係選自3 -甲基異p号 甲基吡啶基、嘧 4]三唑基或4-甲基 雜芳基烷基，其中雜芳基基團 唑基、5-甲基異噚唑基、吡啶基、 啶基、1-甲基咪唑基、2_甲基H 噻唑基； ^ 或R和R14與其相連結的氮 "、N ^成哌啶環； R和R係各自分別為氫或鹵素； R5和R7係各自分別選自氫、_素 群· U ^1-7-烷基組成之組 r6係選自氫、_素、鹵_Cl-7_烷基、鹵 基組成之組群； 及其醫藥上可接受鹽類。 2. 3. 4. 如請求項1之式I化合物，其中乂為〇。 如請求項1或2之式I化合物，其中Rl 一 /、丁 κ钓C3_7-J哀烷基，其係 未經取代或經羥基或C1_7_烷氧基取代。 如請求項1或2之式1化合物’其中R1為經經基取代之c37_ 環烷基。 5. 如請求項1或2之式J化合物 環燒基且其中R9為氫或Ci7_ 烷氧基。 ，其中 Rl 為-CH2-CR9R10-C3_7-烧基且RG為氫、經基或Ci_7_ 6.如請求項工或？之式I化合物’其中Rl4_CH2_CR9Rl0_c 109756-970603.doc 1300777 %燒基且其中R9為氫且Rl0為羥基。 .7·如凊求項1或2之式I化合物，其中R3係選自Ci 7_烷基、Cy ， J衣燒基、C37_環烷基-Ci7·烷基、Cw烷氧基_Ci_7_烷基、 鹵-Cy烷基、胺甲醯基-Cl·7-烷基、苯基_Cl 7_烷基、雜 環基-Ck”烷基及雜芳基_Ci_7_烷基組成之組群。 8.如凊求項1或2之式I化合物，其中R3係選自c3-7-環烷基 -Cy烷基、Cit烷氧基-Cw-烷基和雜芳基_Ci-7_烷基。 9·如請求項1或2之式I化合物，其中R3為C3-7_環烷基_Ci十 > 烷基。 1〇·如請求項之式；!化合物，其中R3aCi7-烷氧基_Cm_ 烷基。 11·如請求項1或2之式I化合物，其中R4和R8各自分別為氫或 齒素，R5和R7各自分別選自氫、i素和烷基組成 之組群，r6為選自氫、鹵素、鹵燒基、鹵-Cu•烧氧 基和氰基組成之組群，且並非所有反4至R8皆為氯。 12·如請求項！或2之式ϊ化合物，其中“為齒素或^烷 ’基，且R4、R5、R7和R8為氫。 13·如請求項1或2之式ί化合物，其中R4為鹵素，R7為鹵素或 鹵-Cw烷基，且R5、R6*R8為氫。 14·如請求項1之式I化合物，其中X為NR14，曰1¾ 14盔> 且凡為氧或C卜7- 烧基或R14和R3與其相連之氮原子共同形成成啤澤 1 5 .如請求項1之式I化合物，其中 X 為0 ; R1係選自下列組成之組群： 109756-970603.doc 1300777 代3=歸，其絲經取代或㈣f基或CM道氧基取 -CH2-CR9R1()-C3.7-環烷基； R9為氫或Cw烧基； R Q為氫、羥基或c!·^烷氧基； R2為氫； R係選自下列組成之組群： Cw烷基，
C3-7-環烧基， Cy環烷基-Cm-烷基，及 ci-7-烧氧基-Cw烧基； R4和R8係各自分別為氫或鹵素； R和R7係各自分別選自氫、鹵素和鹵-Ci_7_烷基組成之組 群； ' R係遥自氫、鹵素和鹵-c!·7·烧基組成之組群； 及其醫藥上可接受鹽類。 16.如請求項1之式Ϊ化合物，其係選自下列組成之組群： 5- (2-氯-5-三氟曱基-苯基）_6_環戊基氧基j_((li?，2i?)_2_ 沒基-環己基）-於驗酿胺， 6- 丁氧基_5·(2ϋ三氟曱基·苯基）亦（（17?，2扑2-羥基_ 環己基）-終驗醯胺， 6-丁氧基-5_(4-氯-苯基）_沁（（17?，2幻冬羥基—環己基 >菸鹼 醯胺， -丁氧基-5-(4•氯-苯基環丙基_2_羥基-丙基兴菸鹼 109756-970603.doc -4- 1300777 醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-環丙基曱氧基羥基-環己 基）_於驗酿胺， 5- (4_氣-本基）-7V-(2 -環丙基-2-經基-丙基）-6-環丙基曱氧 基-於驗酿胺， 6- 環丙基曱氧基_5-(2-氟-5-三氟甲基-苯 基）-#-((1及，2i〇-2-羥基-環己基）-菸鹼醯胺， 6-丁氧基-5_(2-氯-5_三氟甲基-苯基）K(li?，2i?)-2-羥基-環己基）-终驗醯胺， 5- (2-氣-5-三氟甲基-苯基）-6-環丙基曱氧基-7V-((l及，27?)· 2 基-環己基）-終驗酿胺， 6- 丁氧基-5-(2,4-二氯-苯基）-7V-(( 17?，2i〇-2-羥基-環己基）_ 於驗醯胺， 5-(2,4-二氣-苯基）-#-((li?，27〇-2-羥基-環己基）-6-丙氧基_ 於驗醯胺， 5- (2,4-二氯-苯基）-#-((1足2i?)-2-羥基-環己基）-6-戊基氧 基-於驗醯胺， 7V-(2-%丙基-2·故基-丙基）-5-(2，4-二氣-苯基）-6-(2-甲氧 基-乙氧基）-於驗醯胺， 6- 環丙基甲氧基-5-(2,4-二氣-苯基：M((li?，2i?)-2-羥基_環 己基）-终驗醯胺， 5-(4-氣-苯基環丙基-2-經基-丙基）-6-(2-曱氧基_乙 氧基）-於驗醯胺， 5_(4_氯-苯基）-iV-((17?，2i?)-2-羥基·環己基）_6_(2-甲氧基· 109756-970603.doc 1300777 乙氧基）-終驗醯胺， ‘ 5-(4-氣-笨基）^-(反_2-羥基_環己基）-6_(2_甲氧基_乙氧 基）-於驗隨胺， _ 5-(4_氣-笨基環丙基-2-羥基-丙基）_6_(3_曱氧基-丙 - 氧基）-菸驗醯胺， 5- (4-氣-苯基）-，…圪之幻_2_羥基-環己基甲氧基一 丙氧基）-終驗醯胺， 6- 苯曱基胺基-5-(4-氣-苯基）-iV-((17?，2i?)-2-羥基-環己基）- _ 於驗醯胺， 5- (4 -氣-本基）_6-(壞丙基曱基-胺基）-7V-(( l/?，2i?)-2 -經基_ 環己基）-終驗酿胺， 5- (4-氣-苯基）-#彳2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基-乙 基胺基）-於驗酸胺， （反）-2_羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）_5_(4·三氟 甲基-苯基）-菸鹼醯胺， 7V-((反）-2-羥基-環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）-5-(4-三氟 I 曱乳基-苯基)-於驗酿胺’ 6- ¾丙基甲氧基- 5- (3，4 -二敦-苯基）-iV-((反）-2 -經基-環己 基）-於驗酿胺， 6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基）-，(（反）-2-羥基-環己基）_ 於驗醯胺， 6-環丙基甲氧基-AK(反）_2_羥基-環己基卜5-(4_三氟曱基-苯基）_於驗醯胺， 6_環丙基甲氧基-7V-((反）-2-羥基-環己基）-5-(4-三氟甲氧 109756-970603.doc -6 - 1300777 基-本基）-终驗酸胺， • 5_(4-氰基苯基）-6-環丙基甲氧基養(（1 S,2S)_2_經基_環 己基）_終驗醯胺， (7?5>5-(4_氣_笨基）善羥基-丁基）_6_(2_甲氧基-乙氧 ， 基）-於驗酿胺， (7^)-5_(4_氯_笨基）-6-(2-甲氧基-乙氧基）善(3,3,3-三氟 -2-羥基-丙基）_菸鹼醯胺， 6_苯甲基氧基i(4氯苯基）善(（17?，2外L經基_環己基）_ _ 於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）-λτ_(3_羥基-2,2二曱基丙基）_6_(2_甲氧基_乙 氧基）-於驗醢胺， (7^)-5-(4-氯_苯基）1_(2-經基甲基_丁基）_6-(2_曱氧基-乙 氧基）-终驗酿胺， 5-(4-氯·苯基）-A^(MS，2i?s)-2-羥基-環己基甲基）_6_(2_甲 氧基-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5_(4_氯苯基）j-((M，2i?)-2-曱氧基_環己基）-6-(2-甲氧基 -乙氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）-AT_((1S及，2i?S)-2-羥基-環己基曱基）_6_(2_曱 氧基-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯·苯基羥基-環己基曱基）-6-(2-甲氧基-乙氧 基）_終驗隨胺， 5-(4-氯-苯基及，2/0-2-羥基-環己基）-6-(1·曱基-環 丙基曱氧基）-菸鹼醯胺’ (-)-5-(4-氯-苯基環丙基-2-羥基_丙基）-6-(2-甲氧基 109756-970603 .doc 1300777 -乙氧基）-終驗醯胺， • (+)-5·(4-氯-苯基）-1(2-環丙基-2-羥基_丙基）冬（2_甲氧 基-乙氧基）-菸鹼醯胺， • 5_(心氯-苯基）_6_環戊基曱氧基1((1及，2i?)-2-羥基-環己 . 基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(2-環丙基一乙氧基）_，（（1及，2幻-2-羥基_ 環己基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣·苯基）-6_環丁基曱氧基-，（（1/?，2及）-2-羥基-環己 修 基）-於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(3，3 二甲基 丁氧基）_#-((羥基 _ 環己基）-於驗驢胺， 5- (4-氣-苯基）_iV-((li^S，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）冬（1_曱 基-環丙基甲氧基）-於驗醯胺， 6- 本曱基氧基- 5-(4 -氯-苯基）-#(( li?S，2/?S)-2·經基-環己 基甲基）-於驗醯胺， 5-(4-氟-苯基）-，(（1及，2及)-2-羥基-環己基）_6-(2-曱氧基-乙氧基）-於驗醯胺， 7V-((li?，2及）-2-羥基-環己基）-6-(2-曱氧基-乙氧基）-5-(4-三 氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺， #-((1及，2i〇-2-羥基-環己基）-6-(2-曱氧基-乙氧基）-5-(4-三 II甲氧基-苯基）-於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）-iV-((M，27〇-2-羥基-環己基）-6-(2-異丙氧基 -乙氧基）-於驗酸胺， 5-(4-氟-苯基）U(li?，2i〇-2-羥基-環己基）-6-(2-異丙氧基 109756-970603.doc 1300777 -乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯苯基）-7V-((17?，2i?)-2-羥基環己基）·6-[(2-甲氧基_ 乙基）-甲基-胺基]-於驗醯胺， ’(（li?，27〇-2-羥基_環己基）-6-[(2-甲氧基-乙基）_曱基-胺 基]-5_(4-三氟甲基-苯基）-於驗醯胺， 5- (4-氣-苯基）-6-([1，3]二氧戊環-4-基曱氧基 2-羥基-環己基）-菸驗醯胺， 6_([1，3]二氧戊環-4-基曱氧基）_#_((17?，2及)_2-羥基-環己 基）-5-(4-三氟甲基-苯基）_於驗酸胺， 6- 環丙基曱氧基-5-(4-氟-苯基）_;v-((ljR，2及）-2-羥基-環己 基）-於鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）善（（1及，2及）-2-羥基-環己基）冬異丁氧基-終 驗醯胺， 5-(4-氯·苯基）-6-(2-乙氧基一乙氧基）_，(（ 1及，2/?)-2-羥基_ 環己基）_菸鹼醯胺， 5- (4-氣-苯基）-iV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）-6-(3-曱基-丁 氧基）-於驗酿胺， (-)-順-5-(4-氯-苯基）-6_環丙基甲氧基j_2_羥基_環己基 曱基）-於驗隨胺， 6- (4-胺甲酸基-丁氧基）_5_(4_氣_苯基及，2幻_2_羥基 -環己基）-菸鹼醯胺， ㈠-5-(4-氯-苯基>6_環丙基甲氧基-Λ^(2·羥基甲基_丁基）_ 於驗酿胺， (7^)-5-(4-氯_苯基）_，（2_羥基f基_戊基）_6_(2_曱氧基_乙 109756-970603.doc -9- 1300777 氧基）-菸鹼醯胺， 6-環丙基甲氧基羥基-環己基）_5_(4_三氣甲 基-苯基）-菸鹼醯胺， 5_(4_氯-苯基）_沁（（1尤2及）-2-羥基-環己基）-6_(氧雜環丁烧 -2-基甲氧基>菸鹼醯胺， 5-(4 -氣·笨基1及，27?)-2-經基-環己基）-6-(2,22-:氣 乙氧基）-終驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）-ΛΚ2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2,2,2-三氣_ 乙氧基）-菸鹼醯胺， 5·(4-氟-苯基兄270-2-羥基_環己基）_6_(2,2,2-三氟_ 乙氧基）-菸鹼醯胺， f(2-環丙基-2-羥基-丙基）-5-(4-氟-苯基）·6-(2,2,2-三氟^ 乙氧基）-於驗醯胺， #(( 1及，2i?)-2 -經基-環己基）_6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_5-(4_ 三氟甲基-苯基）-於驗酸胺， #-（2-壞丙基-2-|^基-丙基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_5-(4-三氟甲基-苯基）·菸鹼醯胺， TV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-5-(4-三氟甲氧基-苯基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）K(li?S，27?S)-2-羥基-環己基曱基）-6-[(2-曱氧基-乙基）-曱基-胺基]-終驗酸胺， (-)-順-6-環丙基曱氧基-5-(4-氟-苯基）羥基-環己基 甲基）-於驗醯胺， (+順-5-(4-氣-苯基）-#-(2-羥基-環己基曱基）-6-(2-曱氧 109756-970603.doc -10- 1300777 基-乙氧基）-终驗醯胺， (-)-6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基）-#_(2-羥基甲基-丁基 菸鹼醯胺， (_)-順-5-(4-氟-苯基）_，(2_羥基-環己基曱基甲氧 基-乙氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(環丙基曱基-曱基-胺基）j_((li?，2i?>2_ 經基-環己基）-终驗醯胺， 5- (4-氣-苯基）-6-(環丙基曱基-甲基-胺 基）|((li?S，2i?S)-2-羥基-環己基曱基）_菸鹼醯胺， 6- (環丙基甲基-甲基-胺基）-5-(4-氟-苯基及，2及)-2-經基-環己基）-終驗酸胺， 6-(環丙基曱基-曱基-胺基）-5-(4-氟-苯基，2i?S)-2-羥基-環己基甲基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基;M(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(3 -曱基-異$ T7坐-5-基甲氧基）_於驗酸胺， 5-(4-氣-苯基）_7\^((1及，27?)-2-羥基-環己基）-6-(3-甲基-異 。号。坐-5-基甲氧基）_於驗醯胺， 順-5-(4-氣·苯基羥基-環己基甲基）-6-(3-甲基-異哼 嗤-5-基甲氧基）-终驗醯胺， 5-(4-氯-本基）-Λ/« (2-經基甲基-丁基）-6-(3 -甲基·異p号嗤- 5- 基曱氧基）-终驗醯胺， ’（(7?)-2-環丙基_2-經基-丙基）-6-環丙基甲氧基·5_(4_三 氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺， iV-((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-環丙基甲氧基_5_(4-三 109756-970603.doc -11· 1300777 鼠曱基-苯基）_终驗醯胺， 、 6_環丙基甲氧基羥基-環己基曱基）_5_(4_ 二氟曱氧基-苯基）-於驗酿胺， ‘ （烈）_1(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-環丙基曱氧基-5-(4-三 * 氟甲氧基·"苯基）-於驗酿胺， 6-環丙基曱氧基-，（（17?，2及)_2-羥基-環己基）_5_(4_三氟曱 氧基-苯基）-於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）-TV-((li?，2i?)-2-羥基-環己基）-6-(曱基-丙基- _ 胺基）-終驗醯胺， 5-(4 -氣-苯基）(2-環丙基-2-經基-丙基）-6-(ϋ比咬-2-基甲 氧基）-於驗醯胺， (-)-順-6-環丙基曱氧基-#-((2-經基-環己基曱基）-5-(4-三 氟曱氧基_苯基）-於驗醯胺， #-((70-2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2-甲氧基-乙氧 基）-5-(4-三氟曱基-苯基）-菸鹼醯胺， 5-(4 -氟-苯基）-#-(( 17?，2i?)-2-經基-環己基）-6-(甲基-丙基一 • 胺基)-菸鹼醯胺， #-((及）-2-環丙基-2-經基-丙基）-5-(4-就_苯基）_6_(2-甲氧 基-乙氧基）-菸鹼醯胺， TV-((i? )-2-環丙基-2-經基-丙基）-6-環丙基曱氧基_5-(4-氟^ 苯基）-终驗酸胺， 3’-(4_氣-苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]聯吼咬基-5，-致酸 ((li?，2及）-2-羥基-環己基）-醯胺， 5-(4 -氯-苯基）-7^-(02 -環丙基-2-經基-丙基）_6_(3_甲基_ 109756-970603.doc -12- 1300777 異哼唑-5-基曱氧基）_菸鹼醯胺， (_)_ΛΓ_(2-環丙基_2_羥基-丙基）_6_環丙基曱氧基_5_(仁三氟 曱氧基-苯基）-终驗酿胺， 5- (4-氣-苯基）|(⑽，2外2_羥基_環己基）_6仆甲基_出_ 咪唑-2-基曱氧基）_菸鹼醯胺， 6- ¾丙基曱氧基-’（（1及s，2i?S)-2-羥基-環己基曱基）·5_(4 二氟甲基-苯基）-於驗酿胺， 5_(4_氣-苯基）_，（（1及，27^2_羥基-環己基χ·(2_甲基 -2Η-[1，2,4]二嗤-3-基曱氧基）-终驗醯胺， 膺-5-(4-氣.苯基）_沁（2_羥基-環己基甲基）_6心_甲基 -2H-[1，2,4]三唑-3-基曱氧基）-菸鹼醯胺， 膺-5-(4-氣-苯基）善（2-羥基_環己基甲基）_6·(1_甲基 口米17坐-2-基曱氧基）_於驗醯胺， 膺-5-(4-氣-苯基）_#_(2_羥基_環己基甲基）_6_(嘧啶_2_基甲 氧基）-終驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）(孓羥基甲基_ 丁基）_6_(嘧啶_2_基甲氧 基）-於驗醯胺， (-)-順-6-環丙基甲氧基_#_(2•羥基-環己基曱基）_5_(4-三 氟曱基本基）-終驗醯胺， 5-(4-氰基-苯基）_6_環丙基甲氧基^((17?8,27?8)_2_羥基_ 環己基甲基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）_，（（1/?，27?)_2-羥基-環己基）_6_(嘧啶_2•基 甲氧基）-终驗酿胺， 5-(4-氯-苯基）_^((17?，27?)_2_羥基-環己基）-6-(σ比啶_4_基 109756-970603.doc -13- 1300777 甲氧基）-菸鹼醯胺， 贗5 (‘氯_苯基羥基-環己基甲基）_6_(吡啶基甲 氧基）_菸鹼醯胺， 5_(‘氣-笨基）省-(2-羥基曱基-丁基）_6_(吡啶_4_基曱氧 基）_菸鹼醯胺， ($S) 5气4-氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基-1(2-經基曱基_丁 基）-菸鹼醯胺， 5_(4_氯-苯基）-尽（(7?)-2-環丙基-2-羥基_丙基）_6_環丙基甲 氧基_菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）_1((7^2_環丙基-2_羥基-丙基）_6^3_甲基_ 異呤唑·5-基甲氧基）_菸鹼醯胺， (^)·6-環丙基甲氧基_^(2_羥基曱基—丁基）_5_(心三氟甲 氧基-苯基）-於驗醢胺， (7?S)-6-環丙基甲氧基善(2_羥基曱基_丁基）_5-(4_三氣曱 基"苯基）-於驗醯胺， (-)-6-¾丙基甲氧基(2_經基曱基-丁基）-5-(4 -三氣甲基 -苯基）-於驗醯胺， (-)-順- 5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基-7V-(2_羥基-環己 基甲基）-於驗醯胺， (+)-順- 5-(4 _氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基-#-(2-經基_環己 基曱基）-於驗酿胺， (-)-5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基-TV-((2 -經基甲基_ 丁 基）-菸鹼醯胺， (+)-5-(4 -乳基-苯基）-6-環丙基甲氧基-^((2 -經基甲基_ 丁 109756-970603.doc -14- 1300777 基）-於驗酸胺， 、 （+ )-5_(4·氰基-苯基）-^(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-環丙基 ^ 曱氧基-於驗醯胺， 6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基羥基-2_甲基-丙基）_ 終驗酿胺， (-)-6-環丙基甲氧基j-(2·羥基甲基-丁基）_5-(4-三氟甲氧 基-苯基）-於驗醯胺， 6-¾丙基甲氧基- 5- (4 -氟-苯基）-jV-(1-經基-環戊基甲基）_ & 终驗醯胺， 5-(4-氣-苯基羥基-環己基）-6-(。比啶-3-基 甲氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氟-苯基）-，（（1及，27〇-2-羥基-環己基）-6-(吼啶_3·基 甲氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基((及)-2-環丙基-2-經基-丙基）-6-(°比咬-3-基甲氧基）-於驗醯胺， 7V-((i?)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-5-(4-氟-苯基）-6-(吼啶-3-t 基甲氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基((及)-2-環丙基-2-經基-丙基）-6-(3 -曱基-吡啶-2-基甲氧基）-菸鹼醯胺， 7V-((i〇-2-環丙基-2-羥基-丙基）-5-(4-氟-苯基）-6-(3-甲基_ 吡啶-2-基甲氧基）·菸鹼醯胺， 5-(4 -氣-苯基）_jV-((li?，2及)-2-經基-環己基）-6-[曱基- (4-甲 基-σ塞a坐_2_基甲基）-胺基]-於驗醢胺， (i?S)-#-(2-環丁基-2-羥基-丙基）-6-環丙基甲氧基-5_(4-氟 109756-970603.doc -15 · 1300777 -苯基）-於驗酿胺’ , 5-(4 -氣-苯基）-Λ^-(( 17?，27?)-2-經基-環己基）-6-(5 -甲基-異 嘮唑_3-基曱氧基）_菸鹼醯胺， 5-(4 -氣-苯基）-#-(( 17?，27? )-2 -經基-¾ 己基）-6-(5 -曱基-異 哼唑-3-基曱氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）-7V-((及）-2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(5-曱基-異崎唑-3-基甲氧基）-菸鹼醯胺， TV-((i?)-2-ί哀丙基-2-經基-丙基）-5-(4 -氣-苯基）-6-(5 -甲基-> 異吟唑-3-基曱氧基）-菸鹼醯胺， 7V-((7?)-2-ί哀丙基-2-經基·丙基）-5-(4 -氣-本基）-6-(ϋ比。定-2_ 基甲氧基）-於驗醯胺， (i?S)-6-環丙基甲氧基-5-(4-氟-苯基）-#-(3,3,3-三氟-2-羥 基-2-甲基-丙基）_於驗酿胺’ (及S)-6-環丙基甲氧基-#-(3,3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙 基）-5-(4-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺， (i^S)-6-環丙基甲氧基4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙 _ 基）-5-(4-二氣甲氧基-本基）-於驗酿胺’ 5-(4-氯-苯基）-#-(( 17?，27?)-2-羥基-環己基）-6-(3-甲基-吼 咬-2-基甲乳基）-於驗酸胺’ 5-(4-氟-苯基）-#-(( 17?，2i〇-2-羥基-環己基）-6-(3-甲基-吼 啶_2_基甲氧基）-菸鹼醯胺 5-(4-氯-苯基）-7V-((17?，2i?)-2-羥基-環己基）-6-(吼啶-2-基 甲氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）環丙基-2-羥基-丙基）-6-(吼啶-2- 109756-970603.doc -16- 1300777 基曱氧基）-菸鹼醯胺， 5_(心氟-苯基）-#-((1 A2i〇-2-羥基-環己基）-6-(吼啶_2_基 甲氧基）_於驗酸胺， 5-(4-鼠-苯基）-#-(( 1及，27?)-2-故基-環己基）-6-( 口比σ定-基 甲氧基）-於驗醯胺， ((及）-2-¾丙基-2-說基-丙基）-5-(4 -敗·苯基）-6-(。比σ定 基甲氣基）-终驗酿胺， 5-(4 -氣-本基）環丙基-2-經基-丙基）-6-( π比。定_4-基甲氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氰基-苯基）-6-環丙基甲氧基-#-((17?，27?)-2-羥基_環 己基）-於驗酿胺， 及其所有醫藥上可接受鹽類。 1 7·如請求項1之式I化合物，其係選自下列組成之組群·· 5-(4-氯-苯基）_6_環丙基甲氧基^_((1足27〇_2_羥基-環己 基）-於驗醯胺， 5- (4-氯-苯基）-沁（（1圪2及)_2_羥基環己基）_6_(2_甲氧基_ 乙氧基）-菸鹼醯胺， 經基_環己基）-6-(2-甲氧基-乙氧基)_5_(4·三 鼠曱基-本基）-於驗酸胺， 6- ί哀丙基甲氧基_5_(4_敦_苯基）善(⑽_ 基）-菸鹼醯胺， 衣己 iV-(W-2-環丙基_2_經基·丙基）_6_環丙基甲氧基_5_(4| 苯基）_於驗醯胺， 5_(4_氣-苯基）春⑽，2外2-錄_環己基）_6_(鳴。定_2_基 109756-970603.doc -17- 1300777 甲氣基）-於驗酿胺， • 及其所有醫藥上可接受鹽類。 .18·-種用於製造如請求項am壬-項中定義之式ι化合物 之方法，該方法包含·· 使下式之化合物：
OH 〆、中X和R至R8如請求項1之定義，熟 ^力偶合劑於驗怕 條件下與下式之胺類進行偶合： H-NRi2 ΠΙ 其中R1和R2如請求項1之定義， 及如有需要，將得到之式I化合物轉變成其醫藥上可接受 鹽類。 X 19· 一種用於製造如請求項！至17中任一 ^ 貝中疋義之式I化合 物之方法，該方法包含： 使下式之化合物··
IV 其中X和R3如前文之定義，在Pd觸媒存在下於鹼性條 109756-970603.doc -18- 1300777 20. 21. 22. 23. 下，與下式之芳基金屬物種進行偶合： R5>Y^m R4 其中R至R8如前文定義且M意指_酸或_酸酯， 且如有必要，將得到之式1化合物轉變成其醫藥上可接受 一種用以治療及/或預防與C B丨受體調節有關疾病之醫藥 組合物’其包含如請求項U17中任—項之化合物及醫藥 上可接受載劑及/或佐劑。 、 如叫求項1、2及14至17中任一項之化合物，其係作為用 以治療及/或預防與CB丨受體調節有關疾病之治療活性物 質。 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其係用於 製備可用於治療及/或預防與CB 1受體調節有關疾病之醫 藥品。 如請求項22之用途，其係用於治療及/或預防肥胖症。 109756-970603.doc •19-
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