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TWI398432B - Ｔａｓｋ-１及ｔａｓｋ-３離子通道之抑制劑 - Google Patents

Ｔａｓｋ-１及ｔａｓｋ-３離子通道之抑制劑 Download PDF

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TWI398432B
TWI398432B TW096114514A TW96114514A TWI398432B TW I398432 B TWI398432 B TW I398432B TW 096114514 A TW096114514 A TW 096114514A TW 96114514 A TW96114514 A TW 96114514A TW I398432 B TWI398432 B TW I398432B
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TW
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carbon atoms
alkyl group
phenyl
hydrogen
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TW096114514A
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TW200808708A (en
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Joachim Brendel
Heinz Goegelein
Klaus Wirth
Walter Kamm
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

TASK－1及TASK－3離子通道之抑制劑
本發明乃有關使用式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih及/或Ij 及/或其生理上相容之鹽製造藥劑以治療或預防呼吸系統失調症、睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群、陳施氏呼吸(Cheyne－Stokes respiration)、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力、幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣(ventilation)後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾、神經退化性疾病、癡呆症、老年癡呆症、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、癌症、乳癌、肺癌、結腸癌與前列腺癌之用途。
式Ia－Ij之諸化合物及/或其生理上相容之鹽抑制所謂TASK(尤其是TASK－1及/或TASK－3亞型)鉀通道。
鉀通道係分佈廣泛之膜蛋白，由於其對細胞膜電位之影響，在許多生理過程中扮演重要色。於各種鉀通道中，係根據其三大基團間之分子結構予以區分，彼等基團之特徵為跨膜功能部位之個數(2、4或6個)。具有四個跨膜部分之鉀通道群組與其餘二者之區分在於其代表物各具有兩個孔隙功能部位，因此彼等通道亦被稱為K2P 通道[Coetzee W.J.et al；Molecular diversity of K＋channels；Ann.New York Acad.Sci.1999(868),233－285]。就功能條件而言，K2P 通道之特徵為，對靜止膜電位起重要作用因此在激發神經或肌肉細胞上扮演重要角色之所謂「滲漏(leak)」或「背景(background)」流通過彼等而流動。
K2P 通道中，特別引起關注之一族為TASK通道之K2P 通道，彼等一直到1990年代末期才被發現，頃已有五個代表物：TASK－1、TASK－2、TASK－3、TASK－4與TASK－5被敘述。文獻上用於其潛在基因之其他術語為KCNK3或K2P3.1(＝TASK－1)、KCNK5或K2P5.1(＝TASK－2)、KCNK9或K2P9.1(＝TASK－3)、KCNK15或K2P15.1(＝TASK－5)與KCNK17或K2P17.1(＝TASK－4、TALK－2)。此族內最大之同質性為TASK－1及TASK－3通道具有大於50%之胺基酸同一性。K2P 通道之二聚化形成總共具有四個孔隙單元之功能性鉀通道。流經彼等通道之流體文獻上稱之為IKso流。除了例如兩個TASK－1或兩個TASK－3蛋白質之二聚化作用外，於本說明書中TASK－1與TASK－3之二聚化亦屬可行[Berg A.P.,Talley E.M.,Manger J.P.,Bayliss D.A.；Motoneurons express Heteromeric TWIK－related acid－sensitive K＋(TASK)Channels containing TASK－1(KCNK3)and TASK－3(KCNK9)subunits；J.Neuroscience 2004(24),6693－6702]。
TASK通道特別值得注意的為其對生理範圍內之細胞外pH具有非常強之依存性。彼等通道於酸性pH被抑制，於鹼性pH被活化。由於此pH依存性，乃將轉化細胞外pH微小變化成為對應細胞訊息的傳感器(sensor)之生理功能歸因於TASK通道[Duprat F.,Lesage F.,Fink M.,Reyes R.,Heurteaux C.,Lazdunski M.；TASK,a human background K＋channel to sense external pH variations near physiological pH；EMBO J.1997(16),5464－5471；Patel A.J.,Honore E.；Properties and modulation of mammalian 2P domain K＋channels；Trends Neurosci.2001(24),339－346]。
TASK－1於腦中表現，亦於脊髓神經節及一些周圍組織(例如胰臟、胎盤、子宮、肺臟、心臟、腎臟、小腸與胃)表現。此外，TASK－1曾於腦幹與頸動脈體之化學敏感細胞，以及舌下神經之運動神經元被檢測出。TASK－3主要於小腦中表現[Medhurst A.D.,Rennie G.,Chapman C.G.,Meadows H.,Duckworth M.D.,Kelsell R.E.,Glober I.I.,Pangalos M.N.；Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery；Mol.Brain Res.2001(86),101－114]。
由TASK－1鉀通道引起之電流於舌下神經(具有維護上呼吸道之最重要功能之運動腦神經)及藍斑核(locus coeruleus)之運動神經元中被檢測出。已發現TASK－1通道涉及腦幹之呼吸神經元、頸動脈體與舌下神經之運動神經元、以及肺臟之神經上皮細胞中之呼吸調控。於不適當呼吸作用(組織缺氧、呼吸受阻)情形下及於身體壓力情形下，或者經由CO2 濃度上升產生酸中毒或經由酸性代謝物(乳醛鹽)，使得pH降低，因此封阻依存pH之TASK－1通道。如此使得細胞去極化，導致涉及呼吸調控的神經元之活化作用[Buckler K.J.,Williams B.A.,Honore E.；An oxygen－,acid－and anaesthetic－sensitive TASK－like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells；J.Physiol.2000(525),135－142；Bayliss D.A.,Talley E.M.,Sirois J.E.,Lei Q.；TASK－1 is a highly modulated pH－sensitive ‘leak’ K＋channel expressed in brainstem respiratory neurons；Respiration Physiology 2001(129),159－174]。
增加化學敏感神經元活性結合舌下神經運動神經元之活化作用由於封阻TASK通道可刺激呼吸作用，同時穩定上呼吸道，使其免於萎陷及閉塞。此外，打鼾可經由上呼吸道之穩定機制而受抑制。因此封阻TASK－1離子通道可於呼吸系統失調症(例如睡眠呼吸中止症)之治療上找到用途。
阻塞性睡眠呼吸中止症係在上呼吸道收縮下，吸氣進入上呼吸道過程中，橫隔膜與胸肌引起之吸氣壓力減少而產生。上呼吸道受限之結構狀況出現於肥胖(脂肪增多)及構造素質(例如下顎後縮)之情形下。具有此素質者，上呼吸道肌肉構造擴張肌結構之張力(tone)相較於健康者必須總是增加，以防止萎陷。頦舌骨肌(舌頭基部之肌肉)係上呼吸道擴張肌之最重要者；其受舌下神經支配。儘管上呼吸道之此肌肉張力於未眠狀態還夠高以防止呼吸系統失調症，惟於睡眠時則大為下降，使其比已減少之吸氣壓力更低。此差異導使吸氣期間上呼吸道之萎陷(阻塞性呼吸中止)。於上呼吸道高度收縮及相對之高組織壓力時，即使呼氣(亦即不存在壓力減少下)也會發生萎陷。透過本發明之Kv1.5抑制劑使上呼吸道肌肉張力增加因此可防止阻塞性呼吸中止。
打鼾發生於上呼吸道與與氣流相關之振動；其係於上呼吸道過度狹窄同時上呼吸道肌肉張力不足之情形下產生，因此與阻塞性睡眠呼吸中止症具有密切之病態生理關聯性。因此打鼾於某種程度上可視為係阻塞性呼吸中止之前兆。透過本發明之Kv1.5抑制劑使上呼吸道肌肉張力增加因此可防止打鼾以及阻塞性睡眠呼吸中止症二者。
中樞性呼吸中止症係由呼吸調控作用之中樞性瓦解所引起；可由本發明Kv1.5抑制劑之同時呼吸－刺激作用(影響每分鐘換氣量)予以防止。
TASK－1通道亦出現於腸系膜動脈與肺動脈之平滑肌細胞。於後者中，彼等可能涉及酸中毒誘發之肺部血管收縮[Gurney A.M.,Osipenko O.N.,MacMillan D.,McFarlane K.M.,Tate R.J.,Kempsill F.E.；Two－pore domain K channel,TASK－1,in pulmonary artery smooth muscle cells；Circ.Res.2003(93),957－964]。
TASK通道涉及腎上腺皮質小球區中腎上腺激素之分泌亦已被敘述[Czirjak G.,Fischer T.,Spt A.,Lesage F.,Enyedi P.；TASK(TWIK－related acid－sensitive K＋channel)is expressed in glomerulosa cells of rat adrenal cortex and inhibited by angiotensin II；Molecular Endocrinology 2000(14),863－874]。
於培養的小腦顆粒性細胞中，已證實TASK通道之基因失活引起神經保護作用[Lauritzen I.,Zanzouri M.,HonorE.,Duprat F.,Ehrengruber M.U.,Lazdunski M.,Patel A.J.；K＋－dependent cerebellar granule neuron apoptosis－Role of Task leak K＋channels；J.Biol.Chem.2003(278),32068－32076]；亦已證實TASK－1通道係顆粒性細胞計劃性細胞死亡(細胞凋亡)之原由，及該細胞死亡可藉封阻TASK－3予以防止。因此認為TASK－1/3通道專一性抑制劑之開發係意指用於治療神經退化性疾病之藥理學策略[Patel A.J.,Lazdunski M.,The 2P－domain K＋channels：role in apoptosis and tumorigenesis,Pflugers Arch.2004(448),261－273]。
TASK－3基因於多種人類癌組織(例如乳癌、肺癌、結腸癌與轉移之前列腺癌)中擴增及大量表現[Mu D.、CHen L.,Zhang X.,et al.,Genomic amplification and oncogenic properties of the KCNK9 potassium channel gene,Cancer Cell 2003(3),297－302]。頃發現TASK－3上進行點突變將關閉通道功能，同時去除腫瘤形成功能。因此一般預期TASK－3拮抗劑可以縮小各種人類癌症之生長，因而構成抗癌藥物新家族[Pei L.,Wiser O.,Slavin A.,Mu D.,Powers S.,Jan L.Y.,Hoey T.；Oncogenic potential of TASK3(Kcnk9)depends on K＋channel function；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003(100),7803－7807]。
儘管TASK通道具有重大之生理意義，惟文獻上幾乎無已知之彼等通道之藥理調節劑。利用治療濃度之吸入性麻醉劑三氟乙烷與異氟蘭(isoflurane)可達成TASK－1通道之活化曾見述於文獻[Patel A.J.,HonorE.,Lesage F.,Fink M.,Romey G.,Lazdunski M.；Inhalational anesthetics activate two－pore－domain background K＋channels；Nature Neurosci.1999(2),422－426]。唯一已知之TASK－1直接封阻劑為花生酸醯胺大麻素(大麻鹼受體之內源配位體)及其甲基大麻素同系物，其IC50值已被述為0.7 μm[Maingret F.,Patel A.J.,Lazdunski M.,HonorE.；The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K＋channel TASK－1；EMBO J.2001(20),47－54]，以及用於治療呼吸系統失調症之多沙普倫(doxapram)，其IC50值最近已被述為0.4 μm[Cotten J.F.,Keshavaprasad B.,Laster M.J.,Eger E.I.,Yost C.S.；The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P )Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration；Anesth.Analg.2006(102)779－785]。
頃發現，式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih與Ij之化合物為強力之TASK通道(尤其是TASK－1與TASK－3亞型)封阻劑。彼等化合物迄今僅已知為Kv1.5通道之封阻劑，Kv1.5通道屬於具有6個跨膜功能部位及一個孔隙功能部位之鉀通道群組(WO01/00573,WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825)。鑑於Kv1.5通道與TASK通道間極大之結構差異，已知為Kv1.5封阻劑之彼等化合物對TASK－1與TASK－3通道之作用頗令人驚奇。
由於該等TASK－1－及/或TASK－3－抑制性質，式Ia至Ij化合物及/或其醫藥上相容之鹽適用於預防及治療由活化TASK－1及/或TASK－3或由經活化之TASK－1及/或TASK－3引致之失調症，以及其次發原因為TASK－1－及/或TASK－3－相關傷害之失調症。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih與Ij之化合物及/或其生理上相容之鹽亦可用於治療及預防其中TASK－1及/或TASK－3僅部分被抑制之失調症，例如藉使用較低劑量。
式Ia至Ij化合物特別可用於治療或預防呼吸系統失調症、睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、陳施氏呼吸、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力、幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾、神經退化性疾病、癡呆症、老年癡呆症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、癌症、乳癌、肺癌、結腸癌與前列腺癌。
除了所述之TASK通道之封阻外，抑制其他鉀通道(例如Kv通道)亦可能與使用本發明式Ia至Ij化合物治療或預防呼吸系統失調症、睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群、陳施氏呼吸、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力、幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾相關。
本發明乃至有關使用Kv1.5抑制劑製造藥劑以治療或預防呼吸系統失調症、睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群、陳施氏呼吸、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力、幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾、神經退化性疾病、癡呆症、老年癡呆症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、癌症、乳癌、肺癌、結腸癌與前列腺癌之用途。
本發明係有關使用具下式Ia之化合物 式中R(8)為具式II之1－二氫茚基基團或具式III之2－二氫茚基基團 及其中：R(1)與R(2)各自獨立地為R(20)－Cr H2r 其中該Cr H2r 基團之CH2 基團可被－O－、－CH＝CH－、－C＝C－、－CO－、－CO－O－、－O－CO－、－S－、－SO－、－SO2 －、－NR(21)－或－CONR(21)置換；R(21)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；R(20)為H、CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、NR(22)R(23)、－CONR(22)R(23)、－OR(24)、－COOR(24)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜環，其中苯基及該含氮雜環未經取代或被選自下述組群之一或兩個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、NH2 、OH、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(22)與R(23)各自獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；或R(22)與R(23)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個CH2 基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(24)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；r為零、1、2、3、4、5、6、7或8；或R(1)與R(2)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個CH2 基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(3)、R(4)、R(5)與R(6)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、CN、CF3 、NO2 、OR(25)或NR(26)R(27)；R(25)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具式－Cx H2x CFy H3－y 之氟化烷基基團或苯基，其未經取代或被選自下述組群之一或兩個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、NH2 、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；x為0、1、2或3；y為1、2或3；R(26)與R(27)各自獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；或R(26)與R(27)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個CH2 基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(7)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(9)為氫、OR(28)或OCOR(28)；R(28)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(10)與R(11)各自獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(12)、R(13)、R(14)與R(15)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、－CN、－CF3 、－C2 F5 、－C3 F7 、－N3 、－NO2 、－Y－Cs H2s －R(29)、苯基、噻吩基、呋喃基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜環，其中苯基、噻吩基、呋喃基與與該含氮雜環未經取代或被選自下述組群之一或兩個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、NH2 、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；Y為－O－、－CO－、－CO－O－、－O－CO－、－S－、－SO－、－SO2 －、－O－SO2 －、－SO2 NR(30)－、－CONR(30)－或－NR(30)CO－，其中與基礎結構之鍵結於各情形下係經由左側之原子；R(30)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；s為零、1、2、3、4、5或6；R(29)為氫、甲基、CF3 、C2 H5 、C3 F7 、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、－OR(31)、－COOR(31)、－NR(32)R(33)、－CONR(32)R(33)、苯基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜環；其中苯基及與該含氮雜環未經取代或被選自下述組群之一或兩個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、NH2 、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(31)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；R(32)與R(33)各自獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；或R(32)與R(33)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個CH2 基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(CH3 )－或－N(苄基)－置換；及/或具下式Ib之化合物 式中：R(1)為C(O)OR(9)、SO2 R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2、3或4，其中當R(14)為OR(15)或SO2 Me時，x不可為零；R(14)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(15)、SO2 Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 或苯基其未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地如R(9)之界定；R(13)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(2)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1、2、3或4，其中當R(16)為OR(17)或SO2 Me時，y不可為0；R(16)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(17)、SO2 Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(17)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2－、3－或4－吡啶基，其中苯基或2－、3－或4－吡啶基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；或R(3)為CHR(18)R(19)；R(18)為氫或Cz H2z －R(16)，其中R(16)如上文所界定；z為0、1、2或3；R(19)為COOH、CONH2 、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2 OH；R(20)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、Cv H2v －CF3 或Cw H2w －苯基，其中該苯基環未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；R(21)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(4)為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3 ；或R(3)與R(4)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個亞甲基基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(5)、R(6)、R(7)與R(8)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；或R(30)與R(31)一起為具有2個亞甲基基團之鏈；及/或具下式Ic之化合物 式中：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7與A8各自獨立地為氮、CH或CR5，其中至少四個彼等基團為CH；R(1)為C(O)OR(9)、SO2 R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2、3或4；其中當R(14)為OR(15)或SO2 Me時，x不可為零；R(14)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(15)、SO2 Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 或苯基其未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(2)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1、2、3或4，其中當R(16)為OR(17)或SO2 Me時，y不可為0；R(16)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(17)、SO2 Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基，R(17)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2－、3－或4－吡啶基，其中苯基或2－、3－或4－吡啶基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；或R(3)為CHR(18)R(19)；R(18)為氫或Cz H2z －R(16)，其中R(16)如上文所界定；z為0、1、2或3；R(19)為COOH、CONH2 、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2 OH；R(20)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、Cv H2v －CF3 或Cw H2w －苯基其中該苯基環未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；R(21)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(4)為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3 ；或R(3)與R(4)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個亞甲基基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(5)為F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基，其中，於多個A1至A8基團界定為CR(5)之情形下，該等R(5)基團係各自獨立地予以界定；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；或R(30)與R(31)一起為具有2個亞甲基基團之鏈；及/或具下式Id之化合物 式中：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7與A8各自獨立地為氮、CH或CR(5)，其中彼等基團至少一者為氮及至少四個彼等基團為CH；R(1)為C(O)OR(9)、SO2 R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2、3或4；其中當R(14)為OR(15)或SO2 Me時，x不可為零；R(14)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(15)、SO2 Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 或未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(2)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1、2、3或4，其中當R(16)為或(17)或SO2 Me時，y不可為0；R(16)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(17)、SO2 Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基，R(17)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2－、3－或4－吡啶基，其中苯基或2－、3－或4－吡啶基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；或R(3)為CHR(18)R(19)；R(18)為氫或Cz H2z －R(16)，其中R(16)如上文所界定；z為0、1、2或3；R(19)為COOH、CONH2 、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2 OH；R(20)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、Cv H2v －CF3 或Cw H2w －苯基其中該苯基環未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；R(21)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(4)為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3 ；或R(3)與R(4)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個亞甲基基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(5)各自獨立地為F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基，其中，於多個A1至A8基團界定為CR(5)之情形下，該等R(5)基團係各自獨立地予以界定；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；或R(30)與R(31)一起為氧或具有2個亞甲基基團之鏈；及/或具下式Ie或If之化合物 式中：X為氧或硫；R(1)為C(O)OR(9)、SO2 R(10)、COR(11)，C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2、3或4；其中當R(14)為OR(15)或SO2 Me時，x不可為零；R(14)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(15)、SO2 Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 或未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(2)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1、2、3或4，其中當R(16)為OR(17)或SO2 Me時，y不可為0；R(16)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(17)、SO2 Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基，R(17)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2－、3－或4－吡啶基，其中苯基或2－、3－或4－吡啶基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；或R(3)為CHR(18)R(19)；R(18)為氫或Cz H2z －R(16)，其中R(16)如上文所界定；z為0、1、2或3；R(19)為COOH、CONH2 、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2 OH；R(20)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、Cv H2v －CF3 或Cw H2w －苯基其中該苯基環未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；R(21)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(4)為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3 ；或R(3)與R(4)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個亞甲基基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；或R(30)與R(31)一起為氧或具有2個亞甲基基團之鏈；及/或具下式Ig之化合物 式中R(1)為(CH2 )x －R(8)x為0、1、2、3、4或5，R(8)為苯基、噻吩基或呋喃基，其中苯基、噻吩基與呋喃基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(2)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；R(3)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；R(4)為具有3、4、5、6或7個碳原子之烷基、具有3、4、5、6或7個碳原子之環烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基與雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；及/或具下式Ih之化合物 式中： A為－Cn H2n －；n為0、1、2、3、4或5；O為氧；D為化學鍵或氧；E為－Cm H2m －；m為0、1、2、3、4或5；R(8)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或Cp H2p －R(14)；p為0、1、2、3、4或5；R(14)為具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(9)為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基；R(10)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(11)為具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡基、嗒基或嘧啶基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡基、嗒基與嘧啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(12)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為Cp H2p －R(14’)；p為0、1、2、3、4或5；R(14’)為具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基；R(2)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(3)為具有3、4、5、6或7個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基或萘基，其中苯基或萘基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(4)、R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、OCHF2 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；及/或具下式Ij之化合物 式中： A為－Cn H2n －；n＝0、1、2、3、4或5；D為化學鍵或－O－；E為－Cm 22m －；m＝0、1、2、3、4或5；R(8)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或Cp H2p －R(14)；p為0、1、2、3、4或5；R(14)為苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(9)為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基；R(10)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(11)為具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、或噌啉基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(12)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之炔基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為Cp H2p －R(14)；p為0、1、2、3、4或5；R(15)為具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基；R(2)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(3)為雜芳基，其中雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(4)、R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；及/或式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij化合物生理上相容之鹽製造藥劑以治療或預防呼吸系統失調症、睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群、陳施氏呼吸、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力、幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾、神經退化性疾病、癡呆症、老年癡呆症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、癌症、乳癌、肺癌、結腸癌與前列腺癌之用途。
較佳者為使用式Ia至Ij之化合物及/或其生理上相容之鹽製造藥劑以治療或預防呼吸系統失調症(尤其是睡眠呼吸中止症)及癌症之用途。
一種使用式Ia至Ij化合物及/或其生理上相容之鹽之用途，其在於製造藥劑以治療或預防呼吸系統失調症，特別是睡眠相關性呼吸系統失調症例如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群、陳施氏呼吸、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力(幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止)、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾。
一種使用式Ia至Ij化合物及/或其生理上相容之鹽之進一步用途，其在於製造藥劑以治療或預防呼吸系統失調症，特別是睡眠相關性呼吸系統失調症例如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、陳施氏呼吸、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力(幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止)、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾。
一種使用式Ia至Ij化合物及/或其生理上相容之鹽之較佳用途，其在於製造藥劑以治療或預防睡眠相關性呼吸系統失調症例如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群與打鼾。
一種使用式Ia至Ij化合物及/或其生理上相容之鹽之另一較佳用途，其在於製造藥劑以治療或預防睡眠呼吸中止症，例如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、與打鼾。
一種使用式Ia至Ij化合物及/或其生理上相容之鹽之進一步用途，其在於製造藥劑以治療或預防神經退化性疾病例如癡呆症、老年癡呆症、帕金森氏症、杭丁頓氏症。
一種使用式Ia至Ij化合物及/或其生理上相容之鹽之進一步用途，其在於製造藥劑以治療或預防癌症，例如乳癌、肺癌、結腸癌與前列腺癌。
於一具體實例中，係使用式Ia至Ij之化合物以製造供靜脈內投與之藥劑，尤其是製造供靜脈內投與以治療或預防呼吸系統失調症(較佳為睡眠相關性呼吸系統失調症例如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群與打鼾)例如睡眠相關性呼吸系統失調症如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症與打鼾之藥劑。
於進一步具體實例中，係使用式Ia至Ij之化合物以製造供經口投與之藥劑，尤其是製造供經口投與以治療或預防呼吸系統失調症(較佳為睡眠相關性呼吸系統失調症例如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群與打鼾)例如睡眠相關性呼吸系統失調症如中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症與打鼾之藥劑。
於進一步具體實例中，係使用式Ia至Ij之化合物以製造供經鼻投與之藥劑，尤其是製造供經鼻投與以治療或預防呼吸系統失調症(較佳為睡眠相關性呼吸系統失調症例如阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群與打鼾)例如睡眠相關性呼吸系統失調症如阻塞性睡眠呼吸中止症與打鼾之藥劑。
於一具體實例中，係使用式Ia之化合物，式中：R(1)為氫；R(2)為R(20)－Cr H2r ；R(20)為CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、－CONR(22)R(23)、－OR(24)、－COOR(24)或苯基其未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、NO2 、CN、OH、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(22)與R(23)各自獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；或R(22)與R(23)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個CH2 基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(甲基)－或－N(苄基)－置換；R(24)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；r為零、1、2、3、4或5；R(3)、R(4)、R(5)與R(6)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、CN、CF3 、NO2 或OR(25)；R(25)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具式－Cx H2x CFy H3－y 之氟化烷基基團或未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代之苯基：F、Cl、Br、CF3 、NO2 、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；x為0、1、2或3；y為1、2或3；R(7)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(8)為具式II之1－氫茚基基團；R(9)為氫或OR(28)；R(28)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(10)與R(11)各自獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(12)、R(13)、R(14)與R(15)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、CN、CF3 、－NO2 或－Y－Cs H2s －R(29)；Y為－O－、－CO－、－CO－O－、－O－CO－、－S－、－SO－、－SO2 －、－O－SO2 －、－SO2 NR(30)－、－CONR(30)－或－NR(30)CO－，其中與基礎結構之鍵結於各情形下係經由左側之原子；R(30)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；s為零、1、2、3、4或5；R(29)為氫、甲基、CF3 、－OR(31)、－COOR(31)、－NR(32)R(33)、－CONR(32)R(33)或苯基其未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、NO2 、CN、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(31)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；R(32)與R(33)各自獨立地為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；或R(32)與R(33)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個CH2 基團可被－O－、－S－、－NH－、－N(CH3)－或－N(苄基)－置換；及/或式Ib之化合物，式中：R(1)為C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2、3或4，其中當R(14)為OR(15)時，x不可為0；R(14)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、OR(15)、苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7，8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、呋喃基、噻吩基及含氮雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 或苯基其未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地如R(9)之界定；R(13)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(2)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1、2、3或4，其中當R(16)為OR(17)時，y不可為0；R(16)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、OR(17)、苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、呋喃基、噻吩基及含氮雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(17)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2－、3－或4－吡啶基，其中苯基或2－、3－或4－吡啶基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；或R(3)為CHR(18)R(19)；R(18)為氫或Cz H2z －R(16)，其中R(16)如上文所界定；Z為0、1、2或3；R(19)為CONH2 、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2 OH；R(20)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、Cv H2v －CF3 或Cw H2w －苯基，其中該苯基環未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；R(21)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(4)為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3 ；R(5)、R(6)、R(7)與R(8)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；或R(30)與R(31)一起為具有兩個亞甲基基團之鏈；及/或式Ic之化合物，式中：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7與A8各自獨立地為氮、CH或CR(5)，其中彼等基團至多一者為氮及至少5者為CH；R(1)為C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)；R(9)、R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2、3或4；R(14)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3 、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及含氮雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為氫；R(2)為氫或甲基；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1、2、3或4；其中當R(16)為OR(17)時，y不可為0；R(16)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3 、OR(17)、SO2 Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及含氮雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、OCF3 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(17)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2－、3－或4－吡啶基，其中苯基或2－、3－或4－吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(4)為氫、具有1或2個碳原子之烷基；R(5)為F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或甲基；及/或式(Id)化合物，式中：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7與A8各自獨立地為氮、CH或CR(5)，其中彼等基團至少一者且最多兩者為氮及至少四者為CH；R(1)為C(O)OR(9)、SO2R(10)、COR(11)或C(O)NR(12)R(13)R(9)、R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2、3或4；其中當R(14)為OR(15)時，x不可為0；R(14)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3 、OR(15)、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及含氮雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 或未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代之苯基：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(2)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1、2、3或4，其中當R(16)為OR(17)或SO2 Me時，y不可為0；R(16)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8或9個碳原子之環烷基、CF3 、OR(17)、SO2 Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及含氮雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(17)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2－、3－或4－吡啶基，其中苯基或2－、3－或4－吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；或R(3)為CHR(18)R(19)；R(18)為氫或Cz H2z －R(16)，其中R(16)如上文所界定；z為0、1、2或3；R(19)為CONH2 、CONR(20)R(21)、COOR(22)或CH2 OH；R(20)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、Cv H2v －CF3 或Cw H2w －苯基，其中該苯基環未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；v為0、1、2或3；w為0、1、2或3；R(21)為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(22)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(4)為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3 ；R(5)各自獨立地為F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；或R(30)與R(31)為具有兩個亞甲基基團之鏈；及/或式Ie或If之化合物，式中：X為氧或硫；R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)；R(9)與R(11)各自獨立地為Cx H2x －R(14)；x為0、1、2或3；R(14)具有5或6個碳原子之環烷基或苯基其中苯基未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、OH、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；R(2)為氫；R(3)為Cy H2y －R(16)；y為0、1或2；R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有5或6個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、CF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基與具有1或2個碳原子之烷氧基；R(4)為氫；R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為氫、F、Cl、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；R(30)與R(31)各為氫；及/或式Ig之化合物，式中：R(1)為(CH2 )x －R(8)x為1或2；R(8)為苯基、噻吩基或呋喃基，其中苯基、噻吩基與呋喃基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、具有1、2或3個碳原子之烷基、具有1、2或3個碳原子之烷氧基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(2)為氫或具有1或2個碳原子之烷基；R(3)為氫；R(4)為苯基其中苯基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、COMe、具有1、2或3個碳原子之烷基與具有1、2或3個碳原子之烷氧基；R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、具有1、2或3個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；及/或式Ih之化合物，式中： A為－Cn H2n －；n為0、1、2或3；O為氧；D為化學鍵或氧；E為－Cm H2m －；m為0、1、2或3；R(8)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(9)為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基；R(10)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4或5個碳原子之環烷基，R(11)為具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(12)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有3、4或5個碳原子之環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為Cp H2p －R(14’)；p為0、1、2、3、4或5；R(14’)為具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、芳基或雜芳基，其中芳基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(2)為氫或具有1或2個碳原子之烷基；R(3)為具有3、4或5個碳原子之烷基或苯基；其中苯基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、NO2 、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(4)、R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、CF3 、OCF3 、OCHF2 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；及/或式Ij之化合物，式中： A為－Cn H2n －；n＝0、1、2、3、4或5；D為化學鍵或－O－；E為－Cm H2m －；m＝0、1、2、3、4或5；R(8)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或Cp H2p －R(14)；p為0、1、2、3、4或5；R(14)為苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(9)為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基；R(10)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(11)為具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、或噌啉基，其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、或噌啉基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(12)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之炔基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(13)為Cp H2p －R(14)；p為0、1、2、3、4或5；R(15)為具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基；R(2)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基；R(3)為雜芳基其中雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(4)、R(5)、R(6)與R(7)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；及/或式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij化合物之生理上相容之鹽。
於進一步具體實例中，係使用具式Ia之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式Ib之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式Ic之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式Id之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式Ie之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式If之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式Ig之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式Ih之化合物。
於進一步具體實例中，係使用具式Ij之化合物。
特佳者係使用具Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ih與Ij之化合物。
於一具體實例中，較佳者為式Ia中R(8)係具式II之1－氫茚基基團(例如式II中R9、R10、R11、R12、R13、R14與R15各為氫之1－氫茚基)之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ia中R(1)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者為式Ia中R(2)係R(20)－Cr H2r 之化合物，其中R(20)為CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、－CONR(22)R(23)、－OR(24)、－COOR(24)或未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代之苯基：F、Cl、Br、CF3 、NO2 、CN、OH、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基及r為零、1、2、3、4或5；特佳者為式Ia中R(2)係R(20)－Cr H2r 之化合物，其中R(20)為CH3 及r為4。
於進一步具體實例中，較佳者為式Ia中R(3)、R(4)、R(5)與R(6)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、CN、CF3 、NO2 或OR(25)之化合物；特佳者係式Ia中R(3)、R(4)、R(5)與R(6)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基(例如甲基)之化合物；尤佳者為式Ia中R(3)、R(4)與R(5)為氫及R(6)為甲基之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者為式Ia中R(7)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基(例如氫)之化合物。
於一具體實例中，較佳者係式Ib中R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)之化合物，其中R(9)與R(11)各為Cx H2x －R(14)，式中x為0、1、2或3及R(14)為具有5或6個碳原子之環烷基或苯基，其中苯基未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基與具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式Ib中R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)之化合物，其中R(9)與R(11)各為Cx H2x －R(14)，式中x為1或2及R(14)為苯基，其中苯基未經取代或被選自下述組群之一取代基取代：具有1或2個碳原子之烷氧基，例如甲氧基。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ib中R(2)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者為式Ib中R(3)係Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為0、1、2或3及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有5或6個碳原子之環烷基、CF3 、OR17、苯基或吡啶基，其中R17為氫及其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基與具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者為式Ib中R(3)係Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為1、2或3及R(16)為OR17、苯基或吡啶基，其中R17為氫及其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之2個取代基取代：F與Cl，例如F。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ib中R(4)為氫或具有1或2個碳原子之烷基(例如氫或甲基)之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ib中R(5)、R(6)、R(7)與R(8)各自獨立地為氫、F、Cl、CF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基之化合物；特佳者係式Ib中R(5)為氫或Cl及R(6)、R(7)與R(8)各為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ib中R(30)與R(31)各為氫之化合物。
於一具體實例中，較佳者為式Ic中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7與A8各自獨立地為氮、CH或CR(5)之化合物，其中彼等基團最多一者為氮且至少五者為CH，特佳者係式Ic中A1為CR(5)之化合物，其中R(5)為具有1、2或3個碳原子之烷基(例如甲基)及A2、A3、A4、A5、A6、A7與A8各為CH。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ic中R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)之化合物，其中R(9)與R(11)各自獨立地為Cx H2x －R(14)，x為0、1、2或3及R(14)具有5或6個碳原子之環烷基或苯基，其中苯基未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、OH、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式Ic中R(1)為COR(11)之化合物，其中R(11)係Cx H2x －R(14)，式中x為2及R(14)為苯基，其中苯基被選自下述組群之一取代基取代：具有1或2個碳原子之烷氧基，例如甲氧基。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ic中R(2)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ic中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為0、1、2、3或4及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有5或6個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式Ic中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，其中y為4及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基(例如甲基)。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ic中R(4)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ic中R(30)與R(31)各為氫之化合物。
於一具體實例中，較佳者係式Id中A1、A4與A7有一者為氮，於各情形下之其餘A1、A4與A7及A2、A3、A5、A6與A8各自獨立地為CH或CR(5)，其中彼等基團之至少五者為CH，之化合物；特佳者係式Id中A1、A4與A7有一者為氮，於各情形下之其餘A1、A4與A7及A2、A3、A5、A6與A8各為CH之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Id中R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)之化合物，其中R(9)與R(11)各自獨立地為Cx H2x －R(14)，式中x為0、1、2或3及R(14)為具有5或6個碳原子之環烷基或苯基，其中苯基未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、OH、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式Id中R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)之化合物，其中R(9)與R(11)各自獨立地為Cx H2x －R(14)，式中x為1、2或3及R(14)為苯基。
於進一步具體實例中，較佳者係式Id中R(2)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Id中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為0、1、2、3或4及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、CF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基與具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式Id中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為1、2或4及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基例如甲基、具有3個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自F或Cl(例如F)的兩個取代基取代。
於進一步具體實例中，較佳者係式Id中R(4)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Id中R(30)與R(31)各為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ie中X為氧或硫(例如硫)之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ie中R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)之化合物，其中R(9)與R(11)各自獨立地為Cx H2x －R(14)，式中x為0、1、2、3或4及R(14)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有5或6個碳原子之環烷基或苯基，其中苯基未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、OH、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式Ie中R(1)為COR(11)之化合物，其中R(11)為Cx H2x －R(14)，式中x為1及R(14)為苯基，其中苯基被選自下述組群之一取代基取代：具有1或2個碳原子之烷氧基(例如甲氧基)。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ie中R(2)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ie中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為0、1或2及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有5或6個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、CF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式Ie中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為1及R(16)為苯基，其中苯基被選自F或Cl(例如F)的兩個取代基取代。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ie中R(4)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ie中R(5)、R(6)與R(7)各為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係化合物式Ie中R(30)與R(31)各為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式If中X為氧或硫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式If中R(1)為C(O)OR(9)或COR(11)之化合物，其中R(9)與R(11)各自獨立地為Cx H2x －R(14)，式中x為0、1、2、3或4及R(14)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有5或6個碳原子之環烷基或苯基，其中苯基未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、OH、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式If中R(1)為COR(11)之化合物，其中R(11)為Cx H2x －R(14)，式中x為1及R(14)為苯基，其中苯基被選自下述組群之一取代基取代：具有1或2個碳原子之烷氧基(例如甲氧基)。
於進一步具體實例中，較佳者係式If中R(2)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式If中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為0、1、2、3或4及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基、具有5或6個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、CF3 、具有1、2或3個碳原子之烷基或具有1或2個碳原子之烷氧基；特佳者係式If中R(3)為Cy H2y －R(16)之化合物，式中y為1或4及R(16)為具有1、2或3個碳原子之烷基例如甲基、或苯基，其中苯基被選自F或Cl(例如F)的兩個取代基取代。
於進一步具體實例中，較佳者係式If中R(4)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式If中R(5)、R(6)與R(7)各為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式If中R(30)與R(31)各為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ih中R(1)為之化合物，式中A為－Cn H2n －其中n為0、1或2，D為鍵結或氧，E為－Cm H2m －其中m為0或1，R(8)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基，R(9)為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基，R(12)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基或環丙基及R(11)為苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；特佳者係式Ih中R(1)為之化合物，式中A為－Cn H2n －其中n為0，D為鍵結，E為－Cm H2m －其中m為0，R(8)與R(9)各為氫，R(12)為具有1、2或3個碳原子之烷基例如乙基，及R(11)為苯基或吡啶基，其中苯基與吡啶基各者未經取代或被選自下述組群之一取代基取代：具有1或2個碳原子之烷氧基(例如甲氧基)。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ih中R(2)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ih中R(3)為具有3、4或5個碳原子之烷基或苯基之化合物，其中苯基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、COOMe、CONH2 、COMe、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；特佳者係式Ih中R(3)為具有3、4或5個碳原子(例如4個碳原子)之烷基或苯基之化合物，其中苯基被選自下述組群之一取代基取代：具有1或2個碳原子之烷氧基(例如甲氧基)。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ih中R(5)為氫或甲氧基，及R(4)、R(6)與R(7)各為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ij中R(1)為之化合物，式中A為－Cn H2n －其中n為0或1，D為鍵結或－O－，E為－Cm H2m －其中m為0或1，R(8)為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基，R(9)為氫、乙基或甲基，R(11)為苯基、萘基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、或噌啉基，其中苯基、萘基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、或噌啉基，各者未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、CN、COMe、甲氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基與甲基磺醯基，及R(12)為具有1、2或3個碳原子之烷基、乙炔基、環丙基、苯基、萘基或雜芳基，其中苯基、萘基與雜芳基各者未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、CN、COMe、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；特佳者係式Ih中R(1)為之化合物，式中A為－Cn H2n －其中n為0，D為鍵結，E為－Cm H2m －其中m為0，R(8)為氫，R(9)為氫，R(11)為未經取代之苯基及R(12)為具有1、2或3個碳原子之烷基(例如乙基)。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ij中R(2)為氫之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ij中R(3)為雜芳基之化合物，其中雜芳基未經取代或被選自下述組群之1或2個取代基取代：F、Cl、CF3 、OCF3 、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基與甲基磺醯基；特佳者係式Ih中R(3)為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基(例如喹啉基)之化合物。
於進一步具體實例中，較佳者係式Ij中R(5)為氫或F(例如F)，及R(4)、R(6)與R(7)各為氫之化合物。式Ih與Ij化合物中之R(1)係經由殘基R(1)中之氮原子連接於式Ih與Ij化合物中之羰基殘基。
尤佳者為使用選自下述組群之化合物：2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(R)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺、2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(S)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺、N－(2－吡啶－3－基乙基)－2’－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}聯苯－2－甲醯胺、(S)－5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基－N－(1－苯基丙基)苯甲醯胺、(S)－5－甲氧基－2－(4－甲氧苯磺醯基胺基)－N－(1－苯基丙基)苯甲醯胺、N－(2－(R)－羥丙基)－2’－(α－(S)－甲基苄氧羰基胺甲基)聯苯－2－甲醯胺、N－(2,4－二氟苄基)－5－氯－2’－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}聯苯－2－甲醯胺、{2’－[甲基(2－吡啶－2－基乙基)胺甲醯基]聯苯－2－基甲基}胺基甲酸苄酯、N－(2,4－二氟苄基)－3－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)噻吩－2－甲醯胺、N－(2,4－二氟苄基)－5－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)呋喃－2－甲醯胺、N－(3－甲基丁基)－2－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)呋喃－3－甲醯胺、N－(2,4－二氟苄基)－2－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)噻吩－3－甲醯胺、{2－[2－(2－吡啶－2－基乙基胺甲醯基)吡啶－3－基]苄基}胺基甲酸(S)－1－苯基乙酯、N－環丙基甲基－3－{2－[((R)－3－苯基丁醯基胺基)甲基]苯基}吡啶－2－甲醯胺、{2－[3－(2,4－二氟苄基胺甲醯基)吡啶－2－基]苄基}胺基甲酸苄酯、{4－[3－(3－甲基丁基胺甲醯基)苯基]吡啶－3－基甲基}胺基甲酸苄酯、N－(3－甲基丁基)－2’－{[3－(4－甲氧苯基)丙醯基胺基]甲基}－6－甲基聯苯－3－甲醯胺與N－氫茚－1－基－2－甲基－5－(3－甲基丁基胺磺醯基)苯甲醯胺及/或其生理上相容之鹽。
於式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih與Ij諸化合物中之任何基團、取代基、環員、個數或其他特徵(例如，R14，烷基等)出現多次時，彼等均互相獨立地具有任何所指示之意義，及於各情形下可彼此相同或不同。
烷基基團及伸烷基基團可為直鏈或具分支鏈；此亦適用於式Cr H2r 、Cx H2x 、Cs H2s 、Cy H2y 、Cz H2z 、CV H2v 、Cw H2w 、Cn H2n 、Cm H2m 、Cp H2p 與(CH2 )x 之伸烷基基團。諸烷基基團及伸烷基基團於經取代或出現於其他基團中(例如於氟烷基基團或烷氧基基團中)時，亦可為直鏈或具分支鏈。烷基基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1－甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2－甲基丙基)、第二丁基(＝1－甲基丙基)、第三丁基(＝1,1－二甲基乙基)、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、己基與庚基。衍生自彼等基團之二價基團，例如亞甲基、1,1－伸乙基、1,2－伸乙基、1,1－伸丙基、1,2－伸丙基等為伸烷基基團之實例。較佳烷基基團為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基與第三丁基。於烷基基團中，一或多個，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可被氟原子取代。此等氟烷基基團之實例為三氟甲基、2,2,2－三氟乙基與五氟乙基。經取代之烷基基團可於任何位置被取代。
炔基基團可為直鏈或具分支鏈；於其具有取代基時(例如於氟炔基基團中)亦然。炔基基團可於不同位置不飽和，亦可於多處不飽和。炔基基團之實例為乙炔基、正丙－1－炔基、正丙－2－炔基、正丁－1－炔基、正丁－2－炔基、正丁－3－炔基、正丁－1,3－二炔基與第二丁－2－炔基(＝1－甲基丙－2－炔基)。於炔基基團中，一或多個(例如1、2、3、4、5、6或7個)氫原子可被氟原子取代。經取代之炔基基團可於任何位置經取代。
環烷基基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基與環十一烷基。於環烷基基團中，一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7或8個)氫原子可被氟原子取代。經取代之環烷基基團可於任何位置經取代。
芳基為，例如，苯基與2－或3－萘基。
苯基基團可未經取代或被相同或不同基團單－或多取代(例如單－、二－或三取代)。當苯基基團經取代時，其較佳為具有一或兩個相同或不同取代基；此同樣應用於例如苯基烷基或苯基氧基等基團中之苯基基團。於單取代之苯基基團中，取代基可出現於位置2、位置3或位置4。二取代之苯基可於2,3－位置、2,4－位置、2,5－位置、2,6－位置、3,4－位置或3,5－位置被取代。於三取代之苯基基團中，取代基可出現於2,3,4－位置、2,3,5－位置、2,4,5－位置、2,4,6－位置、2,3,6－位置或3,4,5－位置。
雜芳基基團乃其中一或多個環原子為氧原子、硫原子或氮原子(例如1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或不同雜原子之組合)之芳族環化合物。該等雜芳基基團可經由所有位置(例如經由位置1、2,3－位置、位置4、位置5、位置6、位置7或位置8)連接。雜芳基基團可未經取代或被相同或不同基團單－或多取代(例如單－、二－或三取代)；此同樣應用於例如雜芳基烷基基團中之雜芳基基團。雜芳基為，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹啉基、喹唑啉基、與噌啉基。雜芳基基團特別為2－或3－噻吩基、2－或3－呋喃基、1－、2－或3－吡咯基、1－、2－、4－或5－咪唑基、1－、3－、4－或5－吡唑基、1,2,3－三唑－1－、－4－或－5－基、1,2,4－三唑－1－、－3－或－5－基、1－或5－四唑基、2－、4－或5－唑基、3－、4－或5－異唑基、1,2,3－二唑－4－或－5－基、1,2,4－二唑－3－或－5－基、1,3,5－二唑－2－基或－5－基、2－、4－或5－噻唑基、3－、4－或5－異噻唑基、1,3,4－噻二唑－2－或－5－基、1,2,4－噻二唑－3－或－5－基、1,2,3－噻二唑－4－或－5－基、2－、3－或4－吡啶基、2－、4－、5－或6－嘧啶基、3－或4－嗒基、吡基、1－、2－、3－、4－、5－、6－或7－吲哚基、1－、2－、4－或5－苯并咪唑基、1－、3－、4－、5－、6－或7－吲唑基、2－、3－、4－、5－、6－、7－或8－喹啉基、1－、3－、4－、5－、6－、7－或8－異喹啉基、2－、4－、5－、6－、7－或8－喹唑啉基、3－、4－、5－、6－、7－或8－噌啉基，2－、3－、5－、6－、7－或8－喹啉基、1－、4－、5－、6－、7－或8－酞基；亦包含彼等化合物之對應N－氧化物，亦即，例如，1－氧基－2－、－3－或－4－吡啶基。
特佳之雜芳族類為2－或3－噻吩基、2－或3－呋喃基、1－、2－或3－吡咯基、1－、2－、4－或5－咪唑基、2－、3－、4－、5－、6－、7－或8－喹啉基、1－、3－、4－或5－吡唑基、2－、3－或4－吡啶基、2－或3－吡基、2－、4－、5－或6－嘧啶基與3－或4－嗒基。
含氮雜環類乃其中一或多個環原子為氮原子(例如1、2或3個氮原子)之環化合物。該等含氮雜環類可經由所有位置(例如經由位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7或位置8)連接。含氮雜環類可未經取代或被相同或不同基團單－或多取代(例如單－、二－或三取代)。具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜環類特別為芳族系1－、2－或3－吡咯基、1－、2－、4－或5－咪唑基、1－、3－、4－或5－吡唑基、1,2,3－三唑－1－、－4－或－5－基、1,2,4－三唑－1－、－3－或－5－基、1－或5－四唑基、2－、4－或5－唑基、3－、4－或5－異唑基、1,2,3－二唑－4－或－5－基、1,2,4－二唑－3－或－5－基、1,3,4－二唑－2－基或－5－基、2－、4－或5－噻唑基、3－、4－或5－異噻唑基、1,3,4－噻二唑－2－或－5－基、1,2,4－噻二唑－3－或－5－基、1,2,3－噻二唑－4－或－5－基、2－、3－或－4－吡啶基、2－、4－、5－或6－嘧啶基、3－或4－嗒基、吡基、1－、2－、3－、4－、5－、6－或7－吲哚基、1－、2－、4－或5－苯并咪唑基、1－、3－、4－、5－、6－或7－吲唑基、2－、3－、4－、5－、6－、7－或8－喹啉基、1－、3－、4－、5－、6－、7－或8－異喹啉基、2－、4－、5－、6－、7－或8－喹唑啉基、3－、4－、5－、6－、7－或8－噌啉基，2－、3－、5－、6－、7－或8－喹啉基、1－、4－、5－、6－、7－或8－酞基。特佳之含氮雜環類為吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基與嗒基。
含氮雜芳族乃其中一或多個環原子為氮原子(例如1、2或3個氮原子)之芳族環化合物。該等含氮雜芳族可經由所有位置(例如經由位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7或位置8)連接。含氮雜芳族可未經取代或被相同或不同基團單－或多取代(例如單－、二－或三取代)。具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳族特別為芳族系1－、2－或3－吡咯基、1－、2－、4－或5－咪唑基、1－、3－、4－或5－吡唑基、1,2,3－三唑－1－、－4－或－5－基、1,2,4－三唑－1－、－3－或－5－基、1－或5－四唑基、2－、4－或5－唑基、3－、4－或5－異唑基、1,2,3－二唑－4－或－5－基、1,2,4－二唑－3－或－5－基、1,3,4－二唑－2－基或－5－基、2－、4－或5－噻唑基、3－、4－或5－異噻唑基、1,3,4－噻二唑－2－或－5－基、1,2,4－噻二唑－3－或－5－基、1,2,3－噻二唑－4－或－5－基、2－、3－或－4－吡啶基、2－、4－、5－或6－嘧啶基、3－或4－嗒基、吡基、1－、2－、3－、4－、5－、6－或7－吲哚基、1－、2－、4－或5－苯并咪唑基、1－、3－、4－、5－、6－或7－吲唑基、2－、3－、4－、5－、6－、7－或8－喹啉基、1－、3－、4－、5－、6－、7－或8－異喹啉基、2－、4－、5－、6－、7－或8－喹唑啉基、3－、4－、5－、6－、7－或8－噌啉基，2－、3－、5－、6－、7－或8－喹啉基、1－、4－、5－、6－、7－或8－酞基；亦包含彼等化合物之對應N－氧化物，亦即，例如，1－氧基－2－、－3－或－4－吡啶基。特佳之含氮雜環類為吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基與嗒基。
吡啶基係2－、3－或4－吡啶基。噻吩基係2－或3－噻吩基。呋喃基係2－或3－呋喃基。
於基團二－或多取代之情形下，該等取代基可相同或不同。
當式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij之化合物含有一或多個酸性或鹼性基團或一或多個鹼性雜環時，對應之生理上或毒物學上相容之鹽(尤其是醫藥上可用之鹽)亦涵蓋於本發明。舉例而言，式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij之化合物可於磺醯胺基團上脫去質子，呈例如鹼金屬鹽(較佳為鈉或鉀鹽，或呈銨鹽，例如與氨或有機胺或胺基酸形成之鹽)使用。含有吡啶或喹啉取代基之式Ia或Ib化合物亦可與無機或有機酸呈其生理上相容之酸加成鹽型(例如呈鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等)使用；式Ia或Ib化合物亦可呈三氟乙酸鹽存在。
於適當取代之情形下，式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij之化合物可呈立體異構物型存在。當式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij之化合物含有一或多個不對稱中心時，彼等可互相獨立地具有S－組態或R－組態。本發明包含所有可能之立體異構物(例如鏡像異構物或非鏡像異構物)，及呈任何比率之二或多種立體異構物型(例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)之混合物。鏡像異構物，例如，呈鏡像異構純型(呈左旋與右旋對映體二者)，以及呈不同比率之二鏡像異構物之混合物型或消旋型者，因此涵蓋於本發明。如果需要，則各個立體異構物之製備可利用習知方法(例如，使用純異構型之合成單元)，將混合物分離而達成。
本發明涵蓋式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij化合物之所有互變異構型。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij化合物可根據見述於WO01/00573、WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825之諸方法予以製備。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih或Ij化合物可根據本發明，單獨或呈彼此之混合物、或呈醫藥調配物形式，使用於人類或動物，以治療或預防呼吸系統失調症、睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群、陳施氏呼吸、打鼾、被中斷之中樞呼吸驅動力、幼兒猝死症、手術後組織缺氧與呼吸中止、肌肉相關性呼吸系統失調症、長期換氣後之呼吸系統失調症、高山適應期間之呼吸系統失調症、帶有組織缺氧與血碳酸過多之急性及慢性肺疾、神經退化性疾病、癡呆症、老年癡呆症、帕金森氏症、杭丁頓氏症、癌症、乳癌、肺癌、結腸癌與前列腺癌。
除了習知、於醫藥上不被排斥之載劑與輔助劑以及視需要之一或多個其他具活性之藥理成分之外，醫藥調配物含有有效劑量之式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih及/或Ij之至少一種化合物及/或其生理上相容之鹽作為活性成分。該等醫藥調配物通常含有0.1至90%重量比之式Ia至Ij化合物及/或其生理上相容之鹽。
醫藥調配物可利用本質上已知之方法製造。欲達此目的，可將活性成分及/或其生理上相容之鹽，以及一或多個固體或液體醫藥載劑及/或輔助劑，轉化為適當之投與形式或劑量形式，然後可作為人類醫藥或獸醫醫藥學上之藥劑使用。
包含本發明式Ia至Ij化合物及/或其醫藥上相容之鹽之藥劑可例如經口、非經腸、經靜脈內、直腸、經鼻、利用吸入法或局部投與，尤其是經口、靜脈內或經鼻投與，較佳之投與途徑取決於特定情況。
適用於所需醫藥調配物之賦形劑為熟習此項技藝者根據其專業知識所熟悉。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基底、錠劑賦形劑及其他活性成分載劑外，可使用，例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、增溶劑、儲存效應(depot effect)達成劑、緩衝物質或著色劑。
供經口投與形式時，係使活性化合物與適用於此目的之添加劑(例如載劑、安定劑或惰性稀釋劑)混合，利用習知方法轉化為適當劑量型，例如錠劑、包衣錠劑、硬明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液。有用的惰性載劑之實例包括阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。該製備可呈乾燥粒劑之形式或呈潮濕粒劑之形式。有用的油性載劑或有用溶劑之實例為植物油或動物油例如葵花油或魚肝油。水性或醇性溶液之有用溶劑包括，例如，水、乙醇或糖溶液或其混合物。亦可供其他投與形式用之進一步輔助劑為，例如，聚乙二醇類與聚丙二醇類。
供皮下、肌內或靜脈內投與時，如果需要，則使所用活性化合物與習用於此用途之物質(例如增溶劑、乳化劑或進一步之賦形劑)轉化為溶液、懸浮液或乳液。有用溶劑之實例為：水、生理食鹽水或醇類例如乙醇、丙醇、甘油，此外如糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者所述及不同溶劑之混合物。
供呈氣溶膠或噴霧劑形式投與用(例如供經鼻投與用)之適當醫藥調配物之實例為活性成分或其生理上相容之鹽於水或於醫藥上不被排斥之水混溶性或油性溶劑、或此等溶劑混合物中之溶液、懸浮液、乳液或氣泡及膠粒醫劑形式。亦適於呈氣溶膠或噴霧劑形式投與用(例如供經鼻投與用)者為活性成分或其生理上相容之鹽之粉劑。如果需要，則所有調配物亦可包含其他醫藥賦形劑例如等張添加劑、界面活性劑、乳化劑及安定劑，以及推進氣體。此外，所述調配物可呈冷凍乾燥產物之形式。彼等製劑含有濃度典型地為約0.001至10%重量比，特別是約0.05至5%重量比，之活性成分。
根據本發明所投與的活性化合物或其生理上相容之鹽之劑量取決於各別病例，為達最理想作用，應照例調整至各別病例之情況。舉例而言，其當然取決於投與頻率及各病例中用於治療或預防的化合物之效力與作用期間，惟亦取決於所治療疾病之性質與嚴重性，取決於所治療人類或動物之性別、年齡、體重與個別反應，以及所進行之治療或預防係急性或慢性。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih及/或Ij化合物之劑量典型地於每人(體重約75公斤)每天1毫克至1克，較佳為每人每天5至750毫克，之範圍內有所不同。然而，較高劑量亦適當。活性成分之日劑量可一次全部投與，或可分多次(例如2、3或4次)投與。
實驗部分
縮寫表
實例1：2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(R)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺與2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(S)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺
a)2－(丁基－1－磺醯基胺基)苯甲酸添加20克(188毫莫耳)碳酸鈉至20克(146毫莫耳)2－胺基苯甲酸於250毫升水之懸浮液中。接著，逐滴添加11.4克(72.8毫莫耳)丁基磺醯氯，此反應混合物於室溫攪拌2天。以濃鹽酸酸化混合物，於室溫攪拌3小時，以吸濾法過濾分離沉澱產物。減壓乾燥，得到9.6克2－(丁基－1－磺醯基胺基)苯甲酸。
b)1－(6－甲氧吡啶－3－基)丙胺於－70℃，添加3毫升(23.2毫莫耳)5－溴－2－甲氧吡啶至10.2毫升丁基鋰(2.5 M己烷溶液；25.5毫莫耳)之50毫升乙醚溶液中。10分鐘後，添加1.4毫升(19.5毫莫耳)丙腈。於－70℃ 2小時後，令反應混合物緩緩回升至室溫。然後添加2.2克硫酸鈉十水合物，令此混合物攪拌1小時。接著添加5克硫酸鎂，短暫攪拌後，過濾分離此鹽，濃縮濾液。使殘留物溶於70毫升甲醇中，於0℃，添加1.1克(28毫莫耳)硼氫化鈉。攪拌隔夜後，反應混合物以濃鹽酸調至pH 2，於旋轉式蒸發器上進行濃縮。使殘留物摻合10毫升水，以乙醚萃取一次。接著，以碳酸氫鈉萃取水相，減壓濃縮，殘留物以乙酸乙酯萃取。乾燥及濃縮乙酸乙酯萃取物，得到1.4克消旋性1－(6－甲氧吡啶－3－基)丙胺。
c)2－(丁基－2－磺醯基胺基)－N－[1(R)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺添加4.4克(32.7毫莫耳)1－羥基－1H－苯并三唑及6.3克(32.7毫莫耳)N－乙基－N’－(3－二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽至8.0克(31.1毫莫耳)2－(丁基－1－磺醯基胺基)苯甲酸之250毫升四氫呋喃溶液中，攪拌此反應混合物90分鐘。然後逐滴添加5.4克(32.7毫莫耳)消旋性1－(6－甲氧吡啶－3－基)丙胺之20毫升四氫呋喃溶液，攪拌此混合物隔夜。使反應混合物摻合250毫升水，以300毫升乙酸乙酯進行萃取。有機相以飽和碳酸氫鈉溶液萃取5次，每次使用100毫升，然後以硫酸鎂乾燥。如此獲得9.0克2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺。
於Chiralpak ADH管柱(250×4.6毫米)上，利用製備性HPLC分離鏡像異構物；溶洗液：庚烷/乙醇/甲醇10：1：1；溫度：30℃；流速：1毫升/分鐘。於滯留時間5.9分鐘，先溶洗出4.0克2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(R)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺。經混合溶離份後，於滯留時間7.2分鐘獲得3.0克2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(S)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺。
加熱下，使2克2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(R)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺溶於9毫升異丙醇中，然後添加8毫升溫水，令反應混合物緩緩冷卻隔夜。於0℃吸濾過濾，得到1.5克呈無色似針晶之2－(丁基－1－磺醯基胺基)－N－[1(R)－(6－甲氧吡啶－3－基)丙基]苯甲醯胺；熔點97℃。
實例2：N－(2－吡啶－3－基乙基)－2’－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}聯苯－2－甲醯胺
添加15.5克(0.115莫耳)HOBT與21.9克(0.115莫耳)EDAC至37.8克(0.11莫耳)2’－(第三丁氧羰基胺甲基)聯苯－2－甲酸(Brandmeier,V.；Sauer,W.H.B.；Feigel,M.；Helv.Chim.Acta 1994,77(1),70－85)之550毫升THF溶液中，此反應混合物於室溫攪拌45分鐘。接著，添加14.0克(0.115莫耳)3－(2－胺乙基)吡啶，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加400毫升水與500毫升乙酸乙酯並密集攪拌後，分離諸相。有機相以400毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，每次使用400毫升。於活性碳存在下以硫酸鎂乾燥後，過濾該混合物，並於旋轉式蒸發器上濃縮。
使所得中間產物(40.7克)溶於600毫升二氯甲烷中，然後緩緩地逐滴添加100毫升三氟乙酸。攪拌隔夜後，減壓濃縮反應混合物。使殘留物摻合250毫升乙酸乙酯，再度濃縮以蒸發分離過量三氟乙酸。逐滴添加72.8毫升(530毫莫耳)三乙胺至溶於170毫升二氯甲烷之所得粗產物中，添加1克DMAP。接著，5－10℃下，於30分鐘內逐滴添加18.7克(100毫莫耳)4－甲氧苯基乙醯氯，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加150毫升水後，密集攪拌，分離諸相，有機相以100毫升氯化鈉溶液洗滌一次，以25毫升1M鹽酸洗滌一次及以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，每次使用100毫升。以硫酸鎂及活性碳乾燥後，減壓濃縮混合物。使所得油溶於熱乙腈中，令其緩緩結晶出來。獲得21.5克N－(2－吡啶－3－基乙基)－2’－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}聯苯－2－甲醯胺，熔點116℃。
實例3：(S)－5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基)－N－(1－苯丙基)苯甲醯胺鈉鹽
a)5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基)苯甲酸於室溫，攪拌10.0克(64毫莫耳)5－氟－2－胺基苯甲酸、16.3克(193毫莫耳)碳酸氫鈉與16.3克8－喹啉磺醯氯於325毫升水與325毫升乙酸乙酯中之反應混合物隔夜。移出水相，以50毫升乙酸乙酯萃取一次。接著，以濃鹽酸酸化水相，攪拌2小時。以吸濾法過濾分離固體沉澱，減壓乾燥，得到19.5克5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基)苯甲酸。
b)(S)－5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基)－N－(1－苯丙基)苯甲醯胺根據WO 02100825中之方法，使用5.5克(15.9毫莫耳)5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基)苯甲酸與2.3克(16.7毫莫耳)(S)－苯基丙胺獲得5.7克標題化合物。
熔點：163℃
c)添加2毫升30%甲醇鈉溶液至5克(S)－5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基)－N－(1－苯丙基)苯甲醯胺之120毫升乙酸乙酯溶液中。以吸濾法過濾分離鈉鹽沉澱，以25毫升乙醇再結晶，獲得3.3克(S)－5－氟－2－(喹啉－8－磺醯基胺基)－N－(1－苯丙基)苯甲醯胺鈉鹽。
實例4：(S)－5－甲氧基－2－(4－甲氧苯磺醯基胺基)－N－(1－苯丙基)苯甲醯胺
根據WO02088073中詳述之合成方法製得此化合物。
實例5：N－(2－(R)－羥丙基)－2’－(α－(S)－甲基苄氧羰基胺甲基)聯苯－2－甲醯胺
根據WO0125189中詳述之合成方法製得此化合物。
實例6：N－(2,4－二氟苄基)－5－氯－2’－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}聯苯－2－甲醯胺
根據WO0125189中詳述之合成方法製得此化合物。
實例7：{2’－[甲基－(2－吡啶－2－基乙基)胺甲醯基]聯苯－2－基甲基}胺基甲酸苄酯
根據WO0125189中詳述之合成方法製得此化合物。
實例8：N－(2,4－二氟苄基)－3－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)噻吩－2－甲醯胺
根據WO0248131中詳述之合成方法製得此化合物。
實例9：N－(2,4－二氟苄基)－5－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)呋喃－2－甲醯胺
根據WO0248131中詳述之合成方法製得此化合物。
實例10：N－(3－甲基丁基)－2－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)呋喃－3－甲醯胺
根據WO0248131中詳述之合成方法製得此化合物。
實例11：N－(2,4－二氟苄基)－2－(2－{[2－(4－甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}苯基)噻吩－3－甲醯胺
根據WO0248131中詳述之合成方法製得此化合物。
實例12：{2－[2－(2－吡啶－2－基乙基胺甲醯基)吡啶－3－基]苄基}胺基甲酸(S)－1－苯基乙酯
根據WO 0246162中詳述之合成方法製得此化合物。
實例13：N－環丙基甲基－3－{2－[((R)－3－苯基丁醯基胺基)甲基]苯基}吡啶－2－甲醯胺
根據WO0246162中詳述之合成方法製得此化合物。
實例14：{2－[3－(2,4－二氟苄基胺甲醯基)吡啶－2－基]苄基}胺基甲酸苄酯
根據WO0246162中詳述之合成方法製得此化合物。
實例15：{4－[3－(3－甲基丁基胺甲醯基)苯基]吡啶－3－基－甲基}5胺基甲酸苄酯
根據WO0246162中詳述之合成方法製得此化合物。
實例16：N－(3－甲基丁基)－2’－{[3－(4－甲氧苯基)丙醯基胺基]甲基}－6－甲基聯苯－3－甲醯胺
根據WO0244137中詳述之合成方法製得此化合物。
實例17：N－氫茚－1－基－2－甲基－5－(3－甲基丁基胺磺醯基)苯甲醯胺
根據WO0100573中詳述之合成方法製得此化合物。
藥理研究
A)對爪蟾卵細胞中TASK－1通道之活性測定於爪蟾卵細胞中表現小鼠或人類TASK－1通道。欲達此目的，先從滑爪蟾(Xenopus levis )中單離卵細胞並脫除卵胞(defoliculated)。接著，將試管內合成之編碼TASK－1之RNA注射入彼等卵細胞中。經兩天之TASK－1蛋白表現後，使用雙微電極電壓鉗技術測量彼等卵細胞上之。於此測法中，TASK－1通道通常利用自250 ms延續至40 mV之跳躍電壓予以活化。浴中注滿下述組成之溶液：NaCl 96 mM、KCl 2 mM、CaCl2 1.8 mM、MgCl2 1 mM、HEPES 5 mM(以NaOH滴定至pH 7.4)。彼等實驗於室溫進行。使用下述儀器取得及分析數據：Geneclamp放大器(Axon Instruments,Foster City,USA)及MacLab D/A轉換器及軟體(ADInstruments,Castle Hill,Australia)。添加不同濃度之本發明物質至浴液中進行測試。將彼等物質之效應計算為對TASK－1對照電流(未添加物質至溶液中獲得之值)之抑制百分比。接著將數據帶入Hill等式中以測定該特定物質之半峰抑制濃度(IC50 值)。
以此方式，測得下文所列諸化合物之下述IC50 值：
B)使用FLIPR技術之TASK－1通道之活性測定藉助於FLIPR試驗法，測定濃度10微莫耳/升之實例化合物於表現人類TASK－1通道之CHO細胞中對人類TASK－1電流之抑制作用，如此得到下述抑制值：
C)使用膜片箝制(patch－clamp)研究之TASK－3通道之活性測定藉助於膜片箝制技術，測定實例化合物於表現人類TASK－3通道之CHO細胞中對人類TASK－3電流之抑制作用。欲製造TASK－3細胞株時，將人類TASK－3 cDNA(Genbank,Accession Number AF248241)轉殖入帶有DHFR(二氫葉酸還原酶)耐性基因[參考文獻：Gene 1994(149),341－344,1994]之真核生物表現載體p658中。根據廠商之操作指南，使用Fugene試劑(Roche Biochemicals)，以TASK－3表現構築體轉染CHO(中國倉鼠卵巢)無DHFR細胞。於添加10%透析小牛血清之MEM(最低營養素培養基)中培殖重組之DHFR陽性細胞。於FlexStation(Molecular Devices)中，藉助於螢光系活性試驗及使用膜電位敏感染料(Molecular Devices FMP Dye Kit)分析所得細胞轉殖株之TASK－3表現。添加50 mM KCl於該等細胞後，由螢光訊號之增加證明相當於膜電位之去極化之TASK－3之功能性表現。接著使用膜片箝制技術分析TASK－3－陽性細胞轉殖株之產生鉀電流。選定細胞轉殖株CHO－244－8－作為供接續研究用之代表性細胞轉殖株。
欲研究諸物質時，將細胞引入固定於倒立式顯微鏡上之測量室(measurement chamber)中。小心地將由硼矽酸鹽玻璃拉伸之微量吸管壓在供視覺觀察之細胞上。和緩抽吸於玻璃吸管與細胞間建立高阻密合。短暫抽吸扯開膜片箝制及建立全細胞漏電(leakage)。施加－140 mV至＋80 mV之電壓跳躍，藉助於電子式膜片箝制放大器(Axopatch－1D)，於電壓箝制條件下記錄電流。藉添加濃度上升之物質至浴液中，記錄該物質之作用。將曲線帶入數學上之Hill等式中，以測定半峰抑制電流之濃度(IC50 值)。於此分析中，測定出下述IC50 值：
D)對兔子呼吸作用之研究藉灌注麻醉劑丙泊酚(propofol)，10毫克/公斤/分鐘，誘發兔子之呼吸中止。實例1化合物(R－鏡像異構物)所用載劑為DMSO/PEG(0.2毫升/1.8毫升)。記錄開始灌注丙泊酚至呼吸中止之時間。對照組於大約2.92分鐘後開始呼吸中止；經靜脈內投與10毫克/公斤實例1化合物(R－鏡像異構物)後，呼吸中止延緩發作，直到開始灌注丙泊酚5.63分鐘後才發生(表1)。
彼等研究證明實例1對抗中樞性呼吸中止之效力。
E)對大鼠頦舌骨肌肌動電流活性及每分鐘呼吸換氣量影響之研究研究實例1化合物(R－鏡像異構物)與實例2化合物對體重250至300克、經胺甲酸酯－氯醛糖麻醉、切斷迷走神經之公大鼠之頦舌骨肌肌動電流活性及呼吸－刺激之影響。欲達此目的，利用EMG電極測量頦舌骨肌EMG活性。利用氣管套管測量每分鐘呼吸換氣量以研究呼吸－刺激效應。進行研究時，以甘油呋喃甲醛(50%)為載劑，間隔15分鐘，相繼以1、3及10毫克/公斤實例1化合物(R－鏡像異構物)與實例2化合物自靜脈內投與大鼠。使用CO2 作為刺激頦舌骨肌活性及每分鐘呼吸接氣量之正對照組。
實例1化合物(R－鏡像異構物)與實例2化合物均刺激增加上呼吸道肌肉張力之頦舌骨肌肌動電流活性(表2與4)，並明顯刺激每分鐘呼吸換氣量(表3及5)。此肌肉張力增加及呼吸刺激作用可防止呼吸系統失調症，例如中樞性或阻塞性睡眠呼吸中止症與打鼾。
F)大鼠適合性之研究於經口投與1000毫克/公斤實例1化合物(R－鏡像異構物)之病例中，未觀察到副作用。

Claims (7)

  1. 一種使用Kv1.5抑制劑製造藥劑以治療或預防呼吸系統失調症、睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症、上呼吸道阻塞症候群、打鼾之用途，其中Kv1.5抑制劑為式Ib之化合物 式中：R(1) 為C(O)OR(9)、SO2 R(10)、COR(11)、C(O)NR(12)R(13)或C(S)NR(12)R(13)；R(9) 為Cx H2x -R(14)；x 為0、1、2、3或4，其中當R(14)為OR(15)或SO2 Me時，x不可為零；R(14)為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(15)、SO2 Me、苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基， 其中苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(15)為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 或苯基其未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(10)、R(11)與R(12)各自獨立地如R(9)之界定；R(13) 為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ； R(2) 為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或CF3 ；R(3) 為Cy H2y -R(16)；y 為0、1、2、3或4，其中當R(16)為OR(17)或SO2 Me時，y不可為0；R(16) 為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有3、4、5、6、7、8、9、10或11個碳原子之環烷基、CF3 、C2 F5 、C3 F7 、CH2 F、CHF2 、OR(17)、SO2 Me、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子之含氮雜芳基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及該含氮雜芳基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；R(17)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、CF3 、苯基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或2-、3-或4-吡啶基未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、 CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；或R(3) 為CHR(18)R(19)；R(18) 為氫或Cz H2z -R(16)，其中R(16)如上文所界定；z 為0、1、2或3；R(19) 為COOH、CONH2 、CONR(20)R(21)、COOR(22)、CH2 OH；R(20)為氫、具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基、Cv H2v -CF3 或Cw H2w -苯基，其中該苯基環未經取代或被選自下述組群之1、2或3個取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基與甲基磺醯胺基；v 為0、1、2或3；w 為0、1、2或3； R(21) 為氫或具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(22) 為具有1、2、3、4或5個碳原子之烷基；R(4) 為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或CF3；或R(3)與R(4)一起為具有4或5個亞甲基基團之鏈，其中一個亞甲基基團可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-或-N(苄基)-置換；R(5)、R(6)、R(7)與R(8)各自獨立地為氫、F、Cl、Br、I、CF3 、NO2 、CN、COOMe、CONH2 、COMe、NH2 、OH、具有1、2、3或4個碳原子之烷基、具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲基磺醯基或甲基磺醯胺基；R(30)與R(31)各自獨立地為氫或具有1、2或3個碳原子之烷基；或R(30)與R(31)一起為具有2個亞甲基基團之鏈。
  2. 如申請專利範圍第1項所請求之用途，係供製造藥劑以治療或預防睡眠相關性呼吸系統失調症、中樞性與阻塞性睡眠呼吸中止症與打鼾。
  3. 如申請專利範圍第1項所請求之用途，係供製造藥劑以治療或預防睡眠呼吸中止症。
  4. 如申請專利範圍第1項所請求之用途，該化合物係選自下述組群：N-(2-吡啶-3-基乙基)-2’-{[2-(4-甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}聯苯-2-甲醯胺、N-(2-(R)-羥丙基)-2’-(α-(S)-甲基苄氧羰基胺甲基)聯苯-2-甲醯胺、N-(2,4-二氟苄基)-5-氯-2’-{[2-(4-甲氧苯基)乙醯基胺基]甲基}聯苯-2-甲醯胺、{2’-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)胺甲醯基]聯苯-2-基甲基}胺基甲酸苄酯及N-(3-甲基丁基)-2’-{[3-(4-甲氧苯基)丙醯基胺基]甲基}-6-甲基聯苯-3-甲醯胺及/或其生理上相容之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所請求之用途，其中式1b化合物及/或其生理上相容之鹽係供靜脈內投與用。
  6. 如申請專利範圍第1項所請求之用途，其中式1b化合物及/或其生理上相容之鹽係供經口投與用。
  7. 如申請專利範圍第1項所請求之用途，其中式1b化合物 及/或其生理上相容之鹽係供經鼻投與用。
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