DE102005028845A1

DE102005028845A1 - Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE102005028845A1
Application number: DE102005028845A
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr. Brendel; Heinrich Christian Dr. Englert; Stefan Dr. Arlington Peukert; Klaus Dr. Wirth; Michael Dr. Wagner; Jean-Marie Dr. Ruxer; Fabienne Pilorge
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2006-12-28
Also published as: EP1899320B1; CN101203508A; WO2006136305A1; US20080188520A1; AU2006261317A2; US7825264B2; AU2006261317A1; DE602006017695D1; IL188095A0; CA2610326A1; KR20080021047A; MX2007016287A; ATE485288T1; BRPI0612283A2; EP1899320A1; JP2008543897A

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen sind besonders geeignet als antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, zum Beispiel Vorhof-Flimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhof-Flattern (atriales Flattern).

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,

worin A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die im folgenden angegebenen Bedeutungen haben, ihre Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere in Arzneimitteln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind bisher nicht bekannt. Sie wirken auf den sogenannten Kv1.5-Kalium-Kanal und inhibieren einen als „ultra-rapidly activating delayed rectifier" bezeichneten Kaliumstrom im humanen Herzvorhof. Daneben wirken die Verbindungen auch auf andere vorhofspezifische Kaliumkanäle wie den Acetylcholin abhängigen Kaliumkanal KACh sowie den 2P-Domänen Kaliumkanal Task-1. Die Verbindungen sind deshalb ganz besonders geeignet als antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, zum Beispiel Vorhof-Flimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhof-Flattern (atriales Flattern).

Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft zum Beispiel ca. 3 Millionen Amerikaner und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und III können zwar die Wiederauftrittsrate von AF reduzieren, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien.

Es wurde gezeigt, dass den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte „Reentry" Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktärperioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern. Die Länge des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender K⁺-Ströme, die über verschiedene K⁺-Kanäle aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten "delayed rectifier" I_K zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht: IK_r, IK_s und IK_ur.

Die meisten bekannten Klasse III-Antiarrhythmika (zum Beispiel Dofetilide oder d-Sotalol) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal IK_r, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im Vorhof nachweisen ließ. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als "Torsades de pointes" bezeichnet werden, beobachtet wurden. Neben diesem hohen, zum Teil tödlichen Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die I_Kr-Blocker ein Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt („negative use-dependence").

Die „besonders schnell" aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier IK_ur (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1.5-Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IK_ur-Kaliumauswärtsstroms stellt somit im Vergleich zur Inhibierung von IK_r bzw. IK_s eine besonders effektive Methode zur Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw. Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar. Mathematische Modelle des menschlichen Aktionspotentials legen nahe, dass der positive Effekt einer Blockade des IK_ur gerade unter den pathologischen Bedingungen einer chronischen atrialen Fibrillation besonders ausgeprägt sein sollte (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").

Im Gegensatz zu IK_r und IK_s, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IK_ur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IK_ur-Stroms im Gegensatz zur Blockade von IK_r oder IK_s das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689-696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K⁺-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Antiarrhythmika, die über eine vorhofselektive Blockade des IK_ur-Stroms bzw. Kv1.5-Kanals wirken, sind auf dem Markt bisher jedoch nicht verfügbar. Für zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe (zum Beispiel Quinidine, Bupivacaine oder Propafenone) wurde zwar eine blockierende Wirkung auf den Kv1.5-Kanal beschrieben, doch stellt die Kv1.5-Blockade hier jeweils nur eine Nebenwirkung neben anderen Hauptwirkungen der Substanzen dar.

In einer Reihe von Patentanmeldungen wurden in den letzten Jahren verschiedene Substanzen als Blocker des Kv1.5-Kanals beschrieben. Eine Zusammenstellung und ausführliche Diskussion dieser Substanzen wurde vor kurzem publiziert (J. Brendel, S. Peukert; Curr. Med. Chem. – Cardiovascular & Hematological Agents, 2003, I, 273-287; "Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias"). Alle bisher bekannten und dort beschriebenen Kv1.5-Blocker sind jedoch strukturell völlig andersartig als die erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Anmeldung. Von allen bisher bekannten Verbindungen sind darüber hinaus bisher keine klinischen Daten zur Wirkung und Verträglichkeit am Menschen bekannt. Da erfahrungsgemäß nur ein geringer Teil von Wirkstoffen aus der präklinischen Forschung erfolgreich alle klinischen Hürden bis zum Medikament übersteht, besteht weiterhin ein Bedarf an neuen aussichtsreichen Substanzen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze potente Blocker des humanen Kv1.5-Kanals sind.

Daneben wirken die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze auch auf den Acetylcholin aktivierten Kaliumkanal KACh sowie den TASK-1 Kanal, die ebenfalls vorwiegend im Vorhof vorkommen (Krapivinsky G., Gordon E.A., Wickman K., Velimirovic B., Krapivinsky L., Clapham D.E.: „The G-protein-gated atrial K⁺ channel I_KACh is a heteromultimer of two inwardly rectivylng K⁺-channel proteins", Nature 374 (1995) 135-141; Liu, W., Saint, D.A.: „Heterogeneous expression of tandem-pore K⁺ channel genes in adult and embryonic rat heart quantified by real-time polymerase chain reaction", Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 31 (2004) 174-178; Jones S.A., Morton, M.J., Hunter M., Boyett M.R.: "Expression of TASK-1, a pH-sensitive twin-pore domain K⁺ channel, in rat myocytes", Am. J. Physiol. 283 (2002) H181-H185).

Aufgrund dieser kombinierten Wirkung auf mehrere vorhofspezifische Kaliumkanäle können die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze deshalb verwendet werden als neuartige Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, zum Beispiel Vorhof-Flimmern oder Vorhof-Flattern.

Die Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon können auch zur Behandlung und Prävention von Krankheiten eingesetzt werden, wobei die vorhofspezifischen Kaliumkanäle, beispielsweise der Kv1.5, der KACh und/oder der TASK-1 nur partiell gehemmt werden, beispielsweise durch Verwendung einer niedrigeren Dosierung.

Die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze können zur Herstellung von Medikamenten mit K⁺-Kanal blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K⁺-Kanal mediierten Krankheiten eingesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze verwendet werden, zur Therapie oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen, die durch Aktionspotential-Verlängerung behoben werden können.

Die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze können eingesetzt werden zur Terminierung von bestehendem Vorhof-Flimmern oder -Flattern zur Wiedererlangung des Sinus-Rhythmus (Kardioversion). Darüber hinaus reduzieren die Substanzen die Anfälligkeit zur Entstehung neuer Flimmer-Ereignisse (Erhalt des Sinus-Rhythmus, Prophylaxe). Weiterhin wurde beobachtet, dass die Substanzen wirksam sind zur Verhinderung von lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Kammerflimmern) und einen Schutz vor dem plötzlichen Herztod bieten können, ohne jedoch gleichzeitig eine unerwünschte Verlängerung des sogenannten QT-Intervalls zu bewirken.

Die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze können zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Reentry-Arrythmien, von supraventrikulären Arrhythmien, atrialem Flimmern und/oder atrialem Flattern eingesetzt werden.

Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, insbesondere von diastolischer Herzinsuffizienz und zur Steigerung der atrialen Kontraktilität geeignet.

Die Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon inhibieren TASK Kaliumkanäle, beispielsweise die Subtypen TASK-1 und TASK-3, insbesondere den Subtyp TASK-1. Aufgrund der TASK-inhibitorischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch eine Aktivierung bzw. durch einen aktivierten TASK-1 verursacht werden, sowie von Krankheiten, die sekundär durch die TASK-1-bedingten Schädigungen verursacht werden.

Aufgrund der Wirkung der Substanzen auf den Task-Kanal sind die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze auch geeignet zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, insbesondere Schlafapnoen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebskrankheiten, beispielsweise Schlaf-bedingten Atemstörungen, zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär-bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, neurodegenerativen Erkrankungen, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Krebskrankheiten, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,

worin bedeuten:
A C, S oder S=O;
n 0, 1, 2 oder 3;
R1 Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl,
wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino;
oder
R1 Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen;
R2 Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl,
wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH₂, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, OH, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino;
R3 C_pH_2p-R8;
p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
R8 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, C≡CH, C≡C-CH₃, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl,
wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R6 und R7
unabhängig voneinander Wasserstoff, F oder Alkyl mit 1, 2, oder 3 C-Atomen;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Trifluoracetate.

In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin bedeuten:
A C, S oder S=O;
n 0, 1, 2 oder 3;
R1 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl,
wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino;
oder
R1 Cyclohexyl;
R2 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl,
wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH₂, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, OH, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino;
R3 C_pH_2p-R8;
p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
R8 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, C≡CH, C≡C-CH₃, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl oder 2-Pyridyl,
wobei Phenyl und 2-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R6 und R7
unabhängig voneinander Wasserstoff, F oder Alkyl mit 1, 2, oder 3 C-Atomen;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Trifluoracetate.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
A C oder S=O;
n 0, 1, 2 oder 3;
R1 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl oder 8-Chinolinyl,
wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃ und Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
oder
R1 Cyclohexyl;
R2 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl oder 8-Chinolinyl,
wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Cl, Br, I, CN, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R3 C_pH_2p-R8;
p 0, 1, 2, 3 oder 4;
R8 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, C≡CH, C≡C-CH₃, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl oder 2-Pyridyl,
wobei Phenyl und 2-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R6 und R7
unabhängig voneinander Wasserstoff, F oder Alkyl mit 1, 2, oder 3 C-Atomen;
sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Trifluoracetate.

In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen A als C oder SO, beispielsweise als C definiert wird.

In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen n 1 oder 2 ist.

In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen R1 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl oder Cyclohexyl, bevorzugt Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl oder Cyclohexyl, beispielsweise Phenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Naphtyl, 8-Chinolinyl oder Cyclohexyl, ist, wobei jeder der Arylreste, beispielsweise Phenyl, unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino, bevorzugt F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃ und Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; beispielsweise ist R1 definiert als Phenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Naphtyl, 8-Chinolinyl oder Cyclohexyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Methoxy, OCF₃, Methylsulfonyl oder CF₃.

In einer weiteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen R2 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl, bevorzugt Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl oder 8-Chinolinyl, beispielweise Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Thienyl oder 8-Chinolinyl ist, wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH₂, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, OH, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino, bevorzugt F, Cl, Br, I, CN, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; beispielsweise ist R1 definiert als Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Thienyl oder 8-Chinolinyl, wobei Phenyl und 2-Thienyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2, bevorzugt 1, Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F und Methyl.

In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen R3 C_pH_2p-R8, wobei p 0, 1, 2, 3 oder 4, beispielsweise 0, 1, 2 oder 3, ist und R8 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, C≡CH, C≡C-CH₃, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl oder 2-Pyridyl, beispielsweise CH₃, CH₂F, CF₃, Cyclopropyl, C≡CH, C≡C-CH₃, Phenyl oder 2-Pyridyl, ist, wobei Phenyl und 2-Pyridyl, beispielsweise Phenyl, unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino, bevorzugt F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, beispielsweise Cl, CN, COMe und Methoxy; beispielsweise ist R3 definiert als CH₃, CH₂F, CF₃, Cyclopropyl, C≡CH, C≡C-CH₃, Phenyl oder 2-Pyridyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2, bevorzugt 1, Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Cl, CN, COMe und Methoxy.

In einer weiteren Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen R4 Wasserstoff oder Methyl, beispielsweise Wasserstoff, ist.

In einer weiteren Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen R5 Wasserstoff oder Methyl, beispielsweise Wasserstoff, ist.

In einer weiteren Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen einer der Substituenten R4 und R5 Methyl und der andere Wasserstoff ist oder R4 und R5 Wasserstoff sind.

In einer weiteren Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, beispielsweise Wasserstoff sind. In einer weiteren Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I beschrieben, in denen einer der Substituenten R6 und R7 Methyl und der andere Wasserstoff ist oder R6 und R7 Wasserstoff sind.

Die Verbindungen der Formel I können in stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorhandenen Asymmetriezentren können unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder zum Beispiel durch stereoselektive Synthese erfolgen.

Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfasst die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.

Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin Derivate der Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Solvate, wie Hydrate und Alkoholaddukte, Ester, Prodrugs und andere physiologisch akzeptablen Derivate der Verbindungen der Formel I, sowie aktive Metaboliten der Verbindungen der Formel I. Die Erfindung umfasst ebenfalls alle Kristallmodifikationen der Verbindungen der Formel I.

Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formel C_pH_2p. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, zum Beispiel in einem Alkoxyrest oder in einem fluorierten Alkylrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, zum Beispiel Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1,3-Propylen, 1,1-Butylen, 1,4-Butylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste. In Alkyl- und Alkylenresten können ein oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, oder 9 Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sein. Substituierte Alkylreste können in beliebigen Positionen substituiert sein.

Cycloalkylreste können ebenfalls verzweigt sein. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclohepyl usw. In Cycloalkylresten können ein oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sein. Substituierte Cycloalkylreste können in beliebigen Positionen substituiert sein. Cycloalkylreste können auch verzeigt als Alkyl-cycloalkyl oder Cycloalkyl-alkyl vorliegen, zum Beispiel Methyl-cyclohexyl oder Cyclohexyl-methyl.

Phenylreste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Wenn ein Phenylrest substituiert ist, trägt er bevorzugt einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten. Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position, trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position. Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heteroaromaten, wie Pyridyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, den Naphthyl- und den Thienylrest, beispielsweise für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl.

Bei Di- bzw. Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch, pharmazeutisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch aktzeptablen Salze, aber auch die Trifluoracetate. So können die Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Säure in einem Lösungs- oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen. Die Verbindungen der Formel I können auch an einer sauren Gruppe deprotoniert werden und beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Ammoniumsalze, zum Beispiel als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I können durch unterschiedliche chemische Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel ausgehend von 2-Amino-1,2-diarylethanolen der Formel II wie in Schema 1 oder 2 skizziert, wobei A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die oben angegebene Bedeutung haben und Y steht für eine Austrittsgruppe, wie zum Beispiel Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat im Falle eines aliphatischen Restes R3 oder zusätzlich auch F im Falle eines aromatischen Restes R3.

Schema 1

Für die Umsetzung nach Schema 1 wird zunächst eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natrimhydroxid, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel IV wird anschließend mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid, zur gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt.

Schema 2

Für die Umsetzung nach Schema 2 wird zunächst eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natrimhydrogencarbonat, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel XVI wird anschließend mit einer Base versetzt, zum Beispiel Natriumhydroxid, und diese Mischung mit einer Verbindung der Formel V zur gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt.

Eine weitere Methode zur Darstellung der Verbindungen der Formel I ist im folgenden Schema 3, wobei A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die oben angegebene Bedeutung haben und Y für eine Austrittsgruppe steht, wie zum Beispiel Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat im Falle eines aliphatischen Restes R3 oder zusätzlich auch F im Falle eines aromatischen Restes R3.

Schema 3

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Schema 3 wird zunächst ein Bromketon der Formel XVII mit NHE₃ versetzt und anschließend mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel XVIII wird mit NaBH₄ zur Verbindung der Formel XVI reduziert. Die erhaltene Verbindung der Formel XVI wird anschließend mit einer Base versetzt, zum Beispiel Natriumhydroxid, und diese Mischung mit einer Verbindung der Formel V zur gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt.

Die eingesetzten 2-Amino-1,2-diarylethanolen der Formel II sind entweder käuflich, literaturbekannt oder können analog literaturbekannter Synthesemethoden zur Herstellung von 1,2-Aminoalkoholen hergestellt werden. Exemplarische Vorschriften zur Synthese von Verbindungen der Formel II und deren anschließende Umwandlung in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind weiter unten im experimentellen Teil aufgeführt. Die Verbindungen der Formel III, V und XVII sind ebenfalls entweder käuflich, literaturbekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Synthesemethoden hergestellt werden.

Die Aufarbeitung und gewünschtenfalls die Reinigung der Produkte und/oder Zwischenprodukte erfolgt nach den üblichen Methoden wie Extraktion, Chromatographie oder Kristallisation und den üblichen Trocknungen.

Es wird die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze als Medikament beansprucht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der oben genannten Krankheiten und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten für die oben genannten Krankheiten und von Medikamenten mit K⁺-Kanal-blockierender Wirkung.

Beansprucht wird weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen, allein oder in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen oder Arzneimitteln. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.

Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten, können dabei zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, rektal, perkutan, topisch oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall, zum Beispiel von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung, abhängig ist. Die Verbindungen der Formel I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin. Die Arzneimittel enthalten Wirkstoffe der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze im allgemeinen in einer Menge von 0.01 mg bis 1 g pro Dosiseinheit.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen zum Beispiel Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind zum Beispiel Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.

Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet zum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I bzw. der pharmazeutisch akzeptablen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder prophylaktisch therapiert wird.

Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, beispielsweise auf einer Intensivstation, können auch noch höhere Dosierungen notwendig sein. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 800 mg pro Tag notwendig werden. Die Dosis kann in Form einer Einzeldosis oder in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Einzeldosen, aufgeteilt werden. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fälle von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, zum Beispiel durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein.

Die Verbindungen der Formel I und/oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch mit anderen Arzneiwirkstoffen kombiniert werden. So sind in der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationen mit herz-kreislaufaktiven Stoffen möglich. Als derartige, für Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationspartner kommen beispielsweise andere Antiarrhythmika, so Klasse I-, Klasse II- oder Klasse III-Antiarrhythmika, in Frage, wie beispielsweise IK_r-Kanalblocker, zum Beispiel Dofetilid, oder weiterhin blutdrucksenkende Stoffe wie ACE-Inhibitoren (beispielsweise Enalapril, Captopril, Ramipril), Angiotensin-Antagonisten, K⁺-Kanalaktivatoren, sowie alpha- und beta-Rezeptorenblocker, aber auch sympathomimetische und adrenerg wirkende Verbindungen, sowie Na⁺/H⁺-Austausch-Inhibitoren, Calciumkanalantagonisten, Phosphodiesterasehemmer und andere positiv inotrop wirkende Stoffe, wie zum Beispiel Digitalisglykoside, oder Diuretika. Insbesondere Kombinationen mit Beta-Blockern oder IKr-Kanalblockern sind von besonderem Interesse.

Liste der Abkürzungen:

TMSCl

Trimethylsilylchlorid

TFA

Trifluoressigsäure

Et

Ethyl

DMF

N,N-Dimethylformamid

TEA

Triethylamin

DMSO

Dimethylsulfoxid

THF

Tetrahydrofuran

Die Verbindungen der Formel I können durch unterschiedliche Verfahren hergestellt werden. Im folgenden sind die zur Darstellung der Beispiele verwendeten Methoden zur Herstellung dargestellt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X die gleiche Bedeutung wie in Verbindungen der Formel I haben.

Die Verbindungen der Formel I können durch unterschiedliche Verfahren hergestellt werden. Im folgenden sind die zur Darstellung der Beispiele verwendeten Methoden zur Herstellung dargestellt, wobei A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n die gleiche Bedeutung wie in Verbindungen der Formel I haben.

Herstellung von 2-Amino-1,2-diarylethanolen

Die folgenden 2-Amino-1,2-diarylethanole wurden aus kommerziellen Quellen erworben:
(1S,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethanol,
(1R,2S)-2-Amino-1,2-diphenylethanol,
(1R,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethanol und
(1S,2S)-2-Amino-1,2-diphenylethanol.

Alle übrigen 2-Amino-1,2-diarylethanole wurden nach einer der folgenden Methoden A1, A2 oder A3 hergestellt.

Allgemeine Vorschriften zur Synthese von 2-Amino-1,2-diarylethanolen

Methode A1:

Zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalenten tert-Butylcarbamat und 1,5 Moläquivalenten p-Toluolsulfinsäurenatriumsalz in Acetonitril wurden unter Argon 1 Moläquivalent des jeweiligen Aldehyds der Formel VI zugefügt. Unter Kühlung auf 0-10°C tropfte man 2 Moläquivalente Chlortrimethylsilan zu und ließ den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von 400 ml Wasser wurde das ausgefallene Produkt der Formel VII abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Zu 1 Moläquivalent der erhaltenen Verbindung der Formel VII wurden in Gegenwart von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromid und 15 Moläquivalenten Triethylamin in Methylenchlorid 0,9-1,0 Moläquivalente des Aldehyds der Formel VIII hinzugefügt, und es wurde bis zur vollständigen Umsetzung (2-8 h) auf 35°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel IX wurde in Methanol mit 1 Moläquivalent Natriumborhydrid reduziert und die tert.-Butoxycarbonylgruppe wurde mit Salzsäure oder Trifluoressigsäure abgespalten. Man erhielt das 2-Amino-1,2-diarylethanol als Mischung von 2 Diastereomeren, in der das dargestellte Diastereomer der Formel IIa in der Regel mit einem Anteil von 70-90% überwog.

Methode A2:

1 Moläquivalent eines Aldehyds oder Ketons der Formel X und 1,2 Moläquivalente eines Isothiocyanates der Formel XI gemeinsam gelöst in THF wurden zu einer eisbadgekühlten Lösung von 1,2 Moläquivalenten Kalium-tert.-butylat in 50 ml THF während eines Zeitraums von 15 Minuten getropft. Nach Entfernen des Eisbades wurde eine weitere Stunde gerührt und die Reaktion anschließend durch Zugabe von verdünnter Salzsäure beendet. Die so erhaltenen Oxazolidinthione der Formel XIIa und XIIb konnten gegebenenfalls in Diastereoisomere getrennt werden, wobei sowohl chromatographphische Methoden als auch fraktionierte Kristallisation zum Ziel führen konnten. Die Diastereoisomere entstanden in den meisten Fällen im Verhältnis von etwa 50:50. Die gereinigten Oxazolidinone der Formel XIIa und XIIb (beispielsweise 7 mmol) wurden üblicherweise in Methanol und 2N Natronlauge gelöst und anschließend mit einem Überschuss an 35% H₂O₂ behandelt. Die sich stark erwärmende Lösung ließ man auf Zimmertemperatur abkühlen und rührte weitere 1-3 Stunden. Nach Entfernen des Großteils des Methanols fiel das entstandene Oxazolidinon der Formel XIIIa oder XIIIb kristallin an und konnte abgesaugt werden. Die anschließende Hydrolyse zu den Aminoalkoholen der Formel IIc oder IId gelang unter folgenden Bedingungen: 1 Moläquivalent Oxazolidinon der Formel XIIIa oder XIIIb wurden in Ethanol gelöst und mit 9 Moläquivalenten KOH, gelöst in H₂O versetzt. Das Gemisch wurde 8 bis 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Methode A3:

Zu einer Lösung von 1 Moläquivalent eines 1,2-Diarylethanons der Formel XIV in Wasser/konz. Salzsäure (8:1) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 81 Moläquivalent Natriumnitrit in Wasser zugetropft. Nach 2 h wurde die Lösung mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das erhaltene Oxim der Formel XV wurde in Ethanol gelöst und nach Zugabe von 3 Molprozent Platinoxid bei Normaldruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Nach Abfiltrieren und Einengen der Lösung erhielt man das 2-Amino-1,2-diarylethanol als Mischung von zwei Diastereomeren der Formel IIa und IIb. In Abhängigkeit von den Arylresten R1 und R2 konnten die Diastereomere auf dieser oder einer der Folgestufen durch Chromatographie oder Umkristallisation getrennt werden.

Allgemeine Vorschriften zur Synthese von 1-Cyclo-amido-2-alkoxy-1,2-diarylethanen aus 2-Amino-1,2-diarylethanolen

Methode B1:

Zu einer Lösung eines 2-Amino-1,2-diarylethanols der Formel II in DMF wurden 2-3 Moläquivalente Triethylamin und 1 Moläquivalent eines ω-Halogenalkylcarbon- oder sulfonsäurechlorids der Formel III (zum Beispiel 5-Chlorbutyrylchlorid) langsam zugetropft. Nach 20 min Rühren wurden 10 Moläquivalente Natriumhydroxid-Pellets bei 0°C zugesetzt und es wurde 3h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen, und das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt oder durch Extraktion mit Essigsäureethylester isoliert. Anschließend setzte man den Alkohol der Formel IV mit einem Moläquivalent einer Verbindung der Formel V um, wobei Y, wenn R3 aliphatischer Rest ist, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod bedeutet und, wenn R3 ein aromatischer Rest ist, auch Fluor bedeuten kann, also zum Beispiel mit einem Alkylbromid oder einer Arylfluorverbindung wie zum Beispiel Cyclopropylmethylbromid oder p-Fluorbenzonitril. Die Umsetzungen wurden entweder in DMF unter Zusatz von mindestens 1 Moläquivalent Natriumhydrid oder in DMSO unter Verwendung von Kaliumhydroxid als Base durchgeführt. Je nach Reaktionsverlauf wurden weitere Mengen der Verbindung der Formel V und Base nachgesetzt bis eine vollständige Umsetzung erreicht wurde.

Methode B2:

Eine Lösung eines Aminalkohols der Formel II oder dessen Hydrochlorids wurde in Methylenchlorid gelöst und mit dem selben Volumen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat überschichtet. Das stark gerührte Gemisch wurde mit 1,05 Moläquivalente eines ω-Halogenalkylcarbon- oder -sulfonsäurechlorids der Formel III versetzt und weitere 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und daraus eine Verbindung der Formel XVI durch Kristallisation isoliert. Die Verbindungen der Formel XVI wurden in DMSO gelöst und mit 10-100 Moläquivalenten von pulverförmigen NaOH versetzt. Nach 10-30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gab man 3-5 Moläquivalente einer Verbindung der Formel V zu, wobei Y die unter Methode B1 beschriebenen Bedeutungen haben kann. Bis zur vollständigen Alkylierung wurde 1-10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und es wurden gegebenenfalls weitere Äqivalente der Verbindung der Formel V zugesetzt.

Allgemeine Vorschrift zur Synthese von 1-Cyclo-amido-2-alkoxy-1,2-diarylethanen aus Bromketonen

Methode C:

Durch eine stark gerührte Lösung eines durch R2 und R1 substituerten Bromketons der Formel XVII in Dimethylformamid wurde für 15 bis 20 Minuten ein kräftiger Strom NH₃ Gas geleitet, gefolgt von einem kräftigen Luftstrom für 30 Minuten, um überschüssiges NH₃ wieder aus der Lösung zu entfernen. Anschließend wurde die Mischung mit 1,1 Moläquivalenten Triethylamin und 1,1 Moläquivalenten eines ω-Halogenalkylcarbon- oder -sulfonsäurechlorids der Formel III versetzt. Die dabei entstandene Verbindung der Formel XVIII wurde in üblicher Weise isoliert und nachfolgend mit Natriumborhydrid in Methanol reduziert.

Die so erhaltenen Aminoalkohole der Formel XVI wurden in DMSO gelöst und mit 10-100 Moläquivalenten von pulverförmigen NaOH versetzt. Nach 10-30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gab man 3-5 Moläquivalente der Verbindung der Formel V zu, wobei Y die unter Methode B1 beschriebenen Bedeutungen haben kann. Bis zur vollständigen Alkylierung wurde 1-10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurden gegebenenfalls weitere Äquivalente der Verbindung der Formel V zugesetzt.

Die in den Synthesemethoden beschriebenen Ausgangsverbindungen, wie die Verbindungen der Formel III, V, VI, VIII, X, XI, XIV und XVII sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu in der Literatur beschriebenen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

Beispiele für die Anwendung der allgemeinen Synthesevorschriften
Beispiel 1: 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-chinolin-8-yl-ethyl]-piperidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode: A1 + B1)

a) [(4-Fluorphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 21,3 g (184 mmol) tert-Butylcarbamat und 32,3 g (181 mmol) p-Toluolsulfinsäurenatriumsalz in 430 ml Acetonitril wurden unter Argon 15,0 g (121 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd zugefügt. Unter Kühlung auf 0-10°C wurden 26,3 g (242 mmol) Chlortrimethylsilan zugetropft und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nach Zugabe von 400 ml Wasser wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden 36,3 g [(4-Fluorphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester erhalten.
b) [1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-2-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester 1,9 g (5,1 mmol) [(4-Fluorphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester, 255 mg (1,0 mmol) 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromid, 10,5 ml (76 mmol) Triethylamin und 0,72 g (4,55 mmol) 8-Chinolincarbaldehyd wurden bei Raumtemperatur in 44 ml Methylenchlorid zusammengegeben und dann 3 h auf 35°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung des Aldehyds wurden 25 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde die organische Phase mit 0,5 M Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und man erhielt 1,7 g [1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-2-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure tert-butylester, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
c) 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethanol Zu einer Lösung von 4,9 g (13 mmol) [1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-2-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure tert-butylester in 75 ml Methanol wurden bei 0-5°C 0,48 g (13 mmol) Natriumborhydrid zugefügt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt und die organische Phase wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid- sowie Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen wurde der Rückstand in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 9 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h wurde Eiswasser zugegeben und das Produkt in die wässrige Phase extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gestellt, das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und man erhielt 1,5 g 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethanol.
d) 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-piperidin-2-on Zu einer Lösung von 0,75 g (2,7 mmol) 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethanol und 0,41 g (4,0 mmol) Triethylamin in 17 ml DMF wurden 0,43 g (2,7 mmol) 5-Chlorvalerylchlorid langsam zugetropft. Nach 20 min Rühren wurden 1,3 g (33 mmol) Natriumhydroxid-Pellets bei 0°C zugesetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Heptan/Essigester umkristallisiert. Man erhielt 600 mg 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-piperidin-2-on als einheitliches Diastereomer.
e) 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-chinolin-8-yl-ethyl]-piperidin-2-on Zu einer Lösung von 0,2 g (0,55 mmol) 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-piperidin-2-on in 4 ml DMF wurden bei –10°C 26 mg (0,55 mmol) Natriumhydrid zugefügt. Nach 1 h Rühren wurden 222 mg (1,6 mmol) Cyclopropylmethylbromid hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurden noch zweimal jeweils 26 mg Natriumhydrid und 222 mg Cyclopropylmethylbromid hinzugefügt bis das Edukt komplett umgesetzt war. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Essigester aufgenommen und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum erhielt man 0,23 g 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-chinolin-8-yl-ethyl]-piperidin-2-on.

Beispiel 2: 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-3-yl-2-(4,4,4-trifluorbutoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode: A1 + B1)

a) [1-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-2-pyridin-3-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl ester 10,0 g (26,4 mmol) [(4-Fluorphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester, 665 mg (2,6 mmol) 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromid, 55 ml (395 mmol) Triethylamin und 5,6 g (26,4 mmol) 3-Pyridincarboxaldehyd wurden bei Raumtemperatur in 230 ml Methylenchlorid zusammengegeben und dann 3 h auf 35°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung des Aldehyds wurden 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung 10 Minuten gerührt. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wurde die organische Phase mit 0,5 M Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man erhielt 9,7 g [1-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-2-pyridin-3-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
b) (1S', 2R')-2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-pyridin-3-yl-ethanol Zu einer Lösung von 3,2 g (9,6 mmol) [1-(4-Fluorophenyl)-2-oxo-2-pyridin-3-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 40 ml Methanol wurden bei 0-5°C 0,36 g (9,6 mmol) Natriumborhydrid zugefügt. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen wurde der Rückstand in 60 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 18 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Dioxan versetzt. Nach 2 h wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt und man erhielt 1,7 g (1S', 2R')-2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-pyridin-3-yl-ethanol als Hydrochlorid.
c) 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Zu einer Lösung von 1,7 g (6,1 mmol) (1S', 2R')-2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-pyridin-3-yl-ethanol Hydrochlorid und 1,6 g (15,4 mmol) Triethylamin in 40 ml DMF wurden 0,87 g (6,1 mmol) 5-Chlorbutylchlorid langsam zugetropft. Nach 30 min Rühren wurden 3,1 g (77 mmol) Natriumhydroxid-Pellets bei 0°C zugesetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid- und Kochsalzlösung erhielt man 1,57 g 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fuuorphenyl)-2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on.
d) 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-3-yl-2-(4,4,4-trifluorbutoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-on Zu einer Lösung von 1,98 g (6,6 mmol) 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on in 60 ml DMF wurden bei 0°C 0,26 g (6,6 mmol) 60proz. Natriumhydrid und 1,26 g (6,6 mmol) 4,4,4-Trifluorbutylbromid zugesetzt. Der Ansatz wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, während dessen täglich erneut 50% der ursprünglichen Menge an Natriumhydrid und 4,4,4-Trifluorbutylbromid nachgesetzt wurden. Nach wäßriger Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt und das erhaltene Produkt aus Essigester und Heptan umkristallisiert. Man erhielt 710 mg 1-[(1R', 2S')-1-(4-Fluorphenyl)-2-pyridin-3-yl-2-(4,4,4-trifluorbutoxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-on

Beispiel 3: 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode: A1 + B2)

a) [Chinolin-8-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 5,6 g (48 mmol) tert-Butylcarbamat und 8,5 g (48 mmol) p-Toluolsulfinsäurenatriumsalz in 112 ml Acetonitril wurden unter Argon 5,0 g (32 mmol) 8-Chinolincarbaldehyd zugefügt. Unter Kühlung auf 0-10°C tropfte man 6,9 g (64 mmol) Chlortrimethylsilan zu und ließ den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von 130 ml Wasser wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 11,4 g [Chinolin-8-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester.
b) [2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester 5,5 g (13 mmol) [Chinolin-8-yl-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester, 336 mg (1,3 mmol) 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromid, 27 ml (200 mmol) Triethylamin und 3,9 g (13 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd wurden bei Raumtemperatur in 115 ml Methylenchlorid zusammengegeben und dann 3 h auf 35°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung des Aldehyds wurden 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde die organische Phase mit 0,5 M Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Einengen wurde ein halbfester Rückstand erhalten, der mit 50 ml Diethylether verrührt wurde. Durch Absaugen des festen Rückstands erhielt man 3,2 g [2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester.
c) (1S', 2R')-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-chinolin-8-yl-ethanol Zu einer Lösung von 3,0 g (7,9 mmol) [2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 13 ml Methanol wurden bei 0 – 5°C 0,30 g (7,9 mmol) Natriumborhydrid zugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt und die organische Phase wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid- sowie Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen wurde der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 11 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h wurde Eiswasser zugegeben und das Produkt wurde in die wässrige Phase extrahiert. Nachdem die wässrige Phase alkalisch gestellt wurde, wurde das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und man erhielt 1,8 g (1S', 2R')-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-chinolin-8-yl-ethanol.
d) (1R', 2S')-4-Chlor-N-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1-chinolin-8-yl-ethyl]-butyramid. Zu einer Lösung von 1,8 g (4,6 mmol) (1S', 2R')-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2-chinolin-8-yl-ethanol und 2 ml Triethylamin in 40 ml DMF wurden bei 0°C 0,85 g (6 mmol) 4-Chlorbuttersäurechlorid hinzugefügt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Ansatz wäßrig aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie mit Heptan/Essigester 50:50 bis 25 : 75 gereinigt. Man erhielt 1,8 g (1R', 2S')-4-Chlor-N-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1-chinolin-8-yl-ethyl]-butyramid.
e) 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Eine Lösung von 1,8 g 4-Chlor-N-[(1R', 2S')-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1-chinolin-8-yl-ethyl]-butyramid, 560 mg Kaliumhydroxid und 1,0 g Cyclopropylmethylbromid in 15 ml DMSO wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit Heptan/Essigester 50:50 gereinigt und man erhielt 0,45 g 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on.

Beispiel 4: 4-[(1R', 2S')-1-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-benzonitril (Synthese nach allgemeiner Methode: A1 + B1)

a) [2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester 30,0 g (79 mmol) [(4-Fluorphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)-methyl]-carbaminsäure-tert-butylester, 5,9 g (23 mmol) 3-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumbromid, 164 ml (1,2 mol) Triethylamin und 11,2 g (79 mmol) 3,4-Difluorbenzaldehyd wurden bei Raumtemperatur in 700 ml Methylenchlorid gegeben und dann 6 h auf 35°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung des Aldehyds wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde die organische Phase mit 0,5 M Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und man erhielt 29,0 g [2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
b) [(1R', 2S')-2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester Zu einer Lösung von 29,0 g (79 mmol) [2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 450 ml Methanol wurden bei 5°C 3,0 g (79 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zugefügt. Nach 1 h wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und man erhielt 23,3 g [(1R', 2S')-2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester.
d) (1S', 2R')-2-Amino-1-(3,4-difluorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-ethanol Zu einer Lösung von 23,3 g [(1R', 2S')-2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl-ester in 400 ml Methylenchlorid wurden 20 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Dioxan zugesetzt und der Ansatz wurde 3 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nach Abkühlen auf 0°C fallen 17,0 g des Hydrochlorids von (1S', 2R')-2-Amino-1-(3,4-difluorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-ethanol aus.
e) 1-[(1R', 2S')-2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-pyrrolidin-2-on Zu einer Lösung von 1,1 g (3,6 mmol) (1S', 2R')-2-Amino-1-(3,4-difluorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-ethanol-hydrochlorid in 45 ml THF wurden bei 0°C 0,9 g (9,1 mmol) Triethylamin und 0,51 g (3,6 mmol) 4-Chlorbutyrylchlorid zugetropft. Nach 1 h wurden 1,8 g (45 mmol) Natriumhydroxid und 10 ml DMF zugefügt und noch 1 weitere Stunde gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben und die organische Phase mit Ammoniumchloridlösung und Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wurden 0,89 g 1-[(1R', 2S')-2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-pyrrolidin-2-on erhalten.
f) 4-[(1R', 2S')-1-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-benzonitril Zu einer Lösung von 0,89 g (2,6 mmol) 1-[(1R', 2S')-2-(3,4-Difluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-pyrrolidin-2-on in 40 ml DMF wurden bei 0°C 0,13 g (2,9 mmol) Natriumhydrid zugefügt. Nach 5 Minuten wurde 0,32 g (2,6 mmol) 4-Fluorbenzonitril zugegeben und 2 h gerührt. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes erhielt man 0,69 g 4-[(1R', 2S')-1-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-benzonitril.

Beispiel 5: 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-2-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode: A3 + B1)

a) 1-Phenyl-2-pyridin-2-yl-ethan-1,2-dion-2-oxim Zu einer Lösung von 25 g (127 mmol) 1-Phenyl-2-pyridin-2-yl-ethanon in 250 ml Wasser/konz. Salzsäure (8:1) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 8,75 g (127 mmol) Natriumnitrit in Wasser zugetropft. Nach 2 h wurde die Lösung mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das Produkt kristallisierte über Nacht aus und man erhielt 25,3 g 1-Phenyl-2-pyridin-2-yl-ethan-1,2-dion-2-oxim.
b) 2-Amino-1-phenyl-2-pyridin-2-yl-ethanol 25,3 g 1-Phenyl-2-pyridin-2-yl-ethan-1,2-dion-2-oxim wurden in 300 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Platinoxid bei Normaldruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Nach Abfiltrieren und Einengen der Lösung wurden 21,6 g 2-Amino-1-phenyl-2-pyridin-2-yl-ethanol als Mischung von 2 Diastereomeren erhalten.
c) Syn- und anti- 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethyl)-pyrrolidin-2-on Zu einer Lösung von 21,6 g (101 mmol) 2-Amino-1-phenyl-2-pyridin-2-yl-ethanol in 50 ml DMF wurden bei 50°C nacheinander 35 ml (252 mmol) Triethylamin und 11,3 ml (101 mmol) 4-Chlorbutyrylchlorid zugetropft. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurden 48,4 g Natriumhydroxid hinzugefügt und noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen, extrahiert mit Methylenchlorid und die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Ethanol 20:1 wurden jeweils 3,0 g des syn- bzw. anti-Diastereomers von 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethyl)-pyrrolidin-2-on in reiner Form isoliert. Die Zuordnung der relativen Stereochemie erfolgte durch Röntgenspektroskopie.
d) 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-2-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Eine Lösung von 150 mg (0,53 mmol) 1-[(1R', 2S')-2-Hydroxy-2-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on, 86 mg (0,64 mmol) Cyclopropylbromid und 0,69 mg KOH in 2 ml DMSO wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach wäßriger Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 30 mg 1-[(1R', 2S')-2-Cyclopropylmethoxy-2-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on erhalten.

Beispiel 6: (1R', 2S')-1-[2-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-2-propoxy-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode C)

a) Durch eine Lösung von 309 mg (1 mmol) 2-Brom-1-(4-chlor-phenyl)-2-phenyl-ethanon wurde für 15 Minuten ein kräftiger NH₃ Strom geleitet sowie für 20 Minuten ein kräftiger Luftstrom. Anschließend gab man 0,2 ml Triethylamin sowie 0,17 ml Chlorbuttersäurechlorid dazu und rührte eine Stunde bei Zimmertemperatur. Die Lösung wurde mit 80 ml Wasser verdünnt und mit 2N Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert. Das DMF wurde im Vakuum abgezogen, der wässrige Rückstand 2mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet. Nach Eindampfen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand an Kieselgel einer Flash Chromatographie unterworfen. Mit dem Lösemittelgemisch Heptan/Essigsäureethylester eluierte man 230 mg des acylierten Aminoketons 4-Chloro-N-[2-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-1-phenyl-ethyl]-butyramide.
b) Das Produkt aus Stufe a) wurde in 4 ml Methanol gelöst und mit 100 mg NaBH₄ versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt, dabei fiel racemisches (1R', 2S')-4-Chlor-N-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-1-phenyl-ethyl]-butyramid in reiner Form an.
c) 1g (1R', 2S')-4-Chlor-N-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-1-phenyl-ethyl]-butyramid wurden in 20 ml DMSO gelöst und mit 1 g pulverisiertem NaOH 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend gab man 0,5 g Propyljodid zu sowie alle 45 Minuten weitere 0,3 g Propyljodid zu bis zu einer Gesamtmenge von 1,4 g Propyljodid. Danach wurde die Reaktionsmischung angesäuert und mit Essigsäureethylester mehrfach extrahiert. Nach Eindampfen des Lösemittels wurde der Rückstand über 50 g Kieselgel einer Flash Chromatographie unterworfen. Heptan/Essigester 7:1 eluierten 670 mg des Endproduktes (1R', 2S')-1-[2-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-2-propoxy-ethyl]-pyrrolidin-2-on.

Beispiel 7: (1S,2R)-2-(1,2-Diphenyl-2-propoxy-ethyl)-isothiazolidine-1,1-dioxid (Synthese nach allgemeiner Methode B2)

a) 213 mg (1 mmol) (1R, 2S) -(-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol wurden in 2 ml DMF gelöst und mit 164 μl Triethylamin (1,19 mmol) und 137 μl (1,13 mmol) 3-Chlorpropansulfonsäurechlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und abgesaugt. Man erhielt 310 mg (88%) des gewünschten Zwischenproduktes 3-Chlorpropan-1-sulfonsäure [(1S, 2R)-2-hydroxy-1,2-diphenyl-ethyl]-amid.
b) 300 mg [(1S,2R)-2-hydroxy-1,2-diphenyl-ethyl]-amid wurden in 8 ml 2N Natronlauge suspendiert und bei 80°C für 2 Stunden gerührt wobei sich die ursprünglich kristalline Suspension in eine Ölsuspension verwandelte. Man ließ abkühlen und säuerte die Mischung mit möglichst wenig konzentrierter Salzsäure an (pH 1-2). Dabei erhielt man einen kristallinen Niederschlag (1R,2S)-2-(1,1-Dioxoisothiazolidin-2-yl)-1,2-diphenyl-ethanol) der abgesaugt wurde (70 mg, 0,221 mmol).
c) Das aus Stufe b) erhaltene Produkt (70 mg, 0,221 mmol) wurde in 1 ml DMSO gelöst und mit 110 mg pulverisiertem NaOH und dann mit 169 mg (0,995 mmol) n-Propyljodid versetzt. Man rührte 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und verdünnte das Reaktionsgemisch dann mit Wasser. Den dabei erhaltenen kristallinen Niederschlag saugte man ab. Nach Trocknung wurde das Material mehrfach mit n-Heptan ausgerührt. Man erhielt 14,5 mg (1S,2R)-2-(1,2-Diphenyl-2-propoxy-ethyl)-isothiazolidine-1,1-dioxid.

Beispiel 8: 1-(2-Cyclopropylmethoxy-1,2-diphenyl-propyl)-pyrrolidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode A2 + B2)

a) 2,63 g Kaliumtert.butylat (24 mmol) wurden in 50 ml THF gelöst und im Eisbad gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung tropft man über 20 Minuten eine Mischung von 3,918 g (24 mmol) alpha-Methylbenzylisothiocyanat und 2,123 g (20 mmol) Benzaldehyd. Nach Zugabe der Reagentien wurde das Eisbad entfernt und der Ansatz eine Stunde gerührt, Die Mischung wurde auf Eiswasser gegeben, mit 2N HCl angesäuert und 3 mal mit Diethylether extrahiert. Der Rückstand wurde chromatographisch an Kieselgel vorgereinigt. Man erhielt jeweils 1,1g der rohen diastereoisomeren Oxazolidinthione. Durch Verreiben mit Diisopropylether wurde dabei das schneller laufende Isomer in reiner Form, 0,78g, erhalten. Nur dieses Isomer wurde den Folgeraktionen unterworfen.
b) 0,74 g (2,75 mmol) des in Stufe a) erhaltenen Oxazolidinthions wurden in 15 ml Methanol mit 2N Natronlauge (7,5 ml) und 2,5 ml 35% igem H₂O₂ behandelt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben, das Produkt agbesaugt und sofort mit KOH (1,1g in 18,75 ml H2O) in 37 ml Methanol gelöst und für 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wurde das Lösemittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und der entstandene Niederschlag (1-Amino-1,2-diphenyl-propan-2-ol, 470 mg) abgesaugt.
c) 330 mg (1,452 mmol) des 1-Amino-1,2-diphenyl-propan-2-ols wurden in 3,5 ml DMF mit 215 mg (1,525 mmol) 4-Clorbuttersäurechlorid und Triethylamin (154 mg, 1,525 mmol) in üblicher Weise acyliert, man erhielt 430 mg (89%) des entsprechenden Chlorbutyramids.
d) 420 mg (1,266 mmol) des in Stufe c) erhaltenen Chlorbutyramids wurden in 4 ml DMSO gelöst und mit 400 mg gepulvertem NaOH versetzt. Nach einer Stunde Rühren wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und das Gemisch über Kieselgel mit dem Elutionsmittel Essigsäureethylester/n-Heptan 1:2 gereinigt. Man erhielt die ringgeschlosssene Verbindung (350 mg, 94%).
e) 210 mg des in Stufe d) erhaltenen Ringschlussproduktes (0,711 mmol) wurden in 2,5 ml DMSO gelöst und mit 227 mg pulv. NaOH sowie 239 mg (1,774 mmol) Bromomethylcyclopropan 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wurde an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigsäureethylester/n-Heptan erhielt man das 1-(2-Cyclopropylmethoxy-1,2-diphenyl-propyl)-pyrrolidin-2-on in reiner Form (18 mg, 9%).

Beispiel 9: 4-[(1S',2R')-2-(4-Fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-1-chinolin-8-yl-ethoxy]-benzonitril (Synthese nach allgemeiner Methode: A1 + B1)
und Beispiel 10: 4-[(1R',2R')-2-(4-Fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-1-chinolin-8-yl-ethoxy]-benzonitril (Synthese nach allgemeiner Methode A1 + B1)

a) 4[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butyl ester Zu einer Lösung von 3,16 g (8,3 mmol) [1-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-2-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 45 ml Methanol wurden bei 0-5°C 0,314 g (8,3 mmol) Natriumborhydrid in 4 Portionen zugefügt. Nach Rühren während 0,5 h bei 0-5°C und dann 0,5 h bei Raumtemperatur, wurde die Reaktionsmischung auf eine wässrige Natriumdihydrogenphosphat Lösung (80 g/L) gegossen. Man extrahierte zweimal mit Essigsäureethylester und trocknete auf Magnesiumsulfat. Nach Einengen erhielt man 2,78 g [1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (Diastereoisomermischung: 80/20) als ein hellgelbes Pulver (Ausbeute: 88%).
b) 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethanol-hydrochlorid Man löste 2,78 g (7,27 mmol) [1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 75 ml Methylenchlorid und kühlte auf 0°C. Man fügte 18 ml einer HCl Lösung (4N) in Dioxan zu, rührte 20 Minuten bei 0°C und ließ während der Nacht auf Raumtemperatur kommen. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether behandelt. Man filtrierte, wusch mit Diisopropylether und Pentan und trocknete unter Vakuum. Man erhielt 2,75 g 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethanol als Hydrochlorid (Diastereoisomermischung : 85/15) als ein hellgelbes sehr hygroskopisches Pulver (Ausbeute: quantitativ). Die Substanz wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
c) 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Zu einer Lösung von 1,5 g (4,7 mmol) 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-chinolin-8-yl-ethanol hydrochlorid und 1,96 ml (14,1 mmol) Triethylamin in 15 ml DMF auf –8°C gekühlt, wurden 0,615 ml (5,18 mmol) 4-Chlorbutyrylchlorid (95%) langsam zugetropft. Nach 1 h Rühren bei –8 bis –10°C wurden 2,25 g (56,3 mmol) Natriumhydroxid-Pellets und 156 mg (0,94 mmol) Kaliumiodid zugesetzt und dann 3h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf eine wässrige Natriumdihydrogenphosphat Lösung (80 g/L) gegossen. Man extrahierte zweimal mit Diisopropylether, trocknete über Magnesiumsulfat. Nach Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie mit Petroleumbenzin/Ethylessigester 50:50 dann 30:70 bis 0:100 gereinigt. Man erhielt 845 mg 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereoisomer A) (Ausbeute: 51 %) und 127 mg 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereomer B) (Ausbeute: 8%). Diastereomer A: 1-[(1S',2R')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt: 156°C Diastereomer B: 1-[(1R',2R')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt: hellgelbes Öl
e) 4-[(1S',2R')-2-(4-Fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-1-chinolin-8-yl-ethoxy]-benzonitril (Beispiel 9) Zu einer Lösung von 200 mg (0,57 mmol) 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereoisomer A) in 2 ml DMF unter Argon wurden bei 0°C 41 mg (0,86 mmol) Natriumhydrid (50% in Öl) zugefügt. Nach 5 Minuten wurden 104 mg (0,86 mmol) 4-Fluorbenzonitril zugegeben, und es wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine wässrige Natriumdihydrogenphosphat Lösung (80 g/L) gegossen und zweimal mit Diisopropylether extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes mit Heptan/Ethylacetat 30:70 erhielt man 239 mg 4-[(1S',2R')-2-(4-Fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-1-chinolin-8-yl-ethoxy]-benzonitril (Ausbeute: 93%) als ein weißes Pulver. Schmelzpunkt: 112°C
f) 4-[(1R',2R')-2-(4-Fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-1-chinolin-8-yl-ethoxy]-benzonitril (Beispiel 10) Zu einer Lösung von 228 mg (0,65 mmol) 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-chinolin-8-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereoisomer B) in 2 ml DMF unter Argon wurden bei 0°C 47 mg (0,98 mmol) Natriumhydrid (50% in Öl) zugefügt. Nach 5 Minuten wurden 118 mg (0,97 mmol) 4-Fluorbenzonitril zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine wässrige Natriumdihydrogenphosphat Lösung (80 g/L) gegossen, zweimal mit Diisopropylether extrahierte. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes mit Heptan/Ethylacetat 30:70 erhielt man 197 mg 4-[(1R',2R')-2-(4-Fluorphenyl)-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-1-chinolin-8-yl-ethoxy]-benzonitril (Diastereoisomer B) (Ausbeute: 67%). Schmelzpunkt: 188°C

Beispiel 11: 1-[(1S',2R')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode: A1 + B1)
und Beispiel 12: 1-[(1R',2R')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Synthese nach allgemeiner Methode: A1 + B1)

a) [1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 7,2 g (18,9 mmol) [1-(4-Fluorphenyl)-2-naphthalin-1-yl-2-oxo-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 75 ml Methanol wurden bei 0-5°C 0,72 g (18,9 mmol) Natriumborhydrid in 4 Portionen zugefügt. Nach Rühren während 1 h bei 0-5°C wurde die Reaktionsmischung auf eine wässrige Natriumdihydrogenphosphat Lösung (80g/L) gegossen. Man extrahierte zweimal mit Essigsäureethylester und trocknete auf Magnesiumsulfat. Nach Einengen erhielt man 7,4 g [1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (Diastereoisomermischung : 85/15) als ein hellgelbes Öl (Ausbeute: quantitativ). Die Substanz wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung benutzt.
b) 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-naphthalin-1-yl-ethanol-hydrochlorid Man löste 7,2 g (18,9 mmol) [1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 185 ml Methylenchlorid und kühlte auf 0°C. Man fügte 47 ml einer HCl Lösung (4N) in Dioxan zu, rührte 15 Minuten bei 0°C und ließ über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether behandelt. Man filtrierte, wusch mit Diisopropylether und Pentan und trocknete unter Vakuum. Man erhielt 5,5 g 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-naphthalin-1-yl)-ethanol als Hydrochlorid (Diastereoisomermischung : 85/15) als ein weißes sehr hygroskopisches Pulver (Ausbeute: 91 %). Die Substanz wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung benutzt.
c) 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalen-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Zu einer Lösung von 5,5 g (17,3 mmol) 2-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1-naphthalin-1-yl-ethanol hydrochlorid und 7,2 ml (51,7 mmol) Triethylamin in 55 ml DMF auf –10°C gekühlt, wurden 2,15 ml (18,1 mmol) 4-Chlorbutyrylchlorid (95%) langsam zugetropft. Nach 2,5 h Rühren auf Raumtemperatur wurden 8,3 g (208 mmol) Natriumhydroxid-Pellets und 862 mg (5,2 mmol) Kaliumiodid zugesetzt und dann während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf eine wässrige Natrium-dihydrogenphosphat Lösung (80 g/L) gegossen. Man extrahierte zweimal mit Diisopropylether, trocknete über Magnesiumsulfat. Nach Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie mit Petroleumbenzin/Ethylacetat 50:50 gereinigt. Man erhielt 3,8 g 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalen-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereoisomer A) (Ausbeute: 63%) und 728 mg 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-(1-naphtyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereomer B) (Ausbeute: 12%). Diastereomer A: 1-[(1S',2R')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt: 160°C Diastereomer B:1-[(1R',2R')-1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on Schmelzpunkt: 190°C
d) 1-[(1S',2R')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel 11) Zu einer Lösung von 800 mg (2,28 mmol) 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereoisomer A) in 8 ml DMF wurden bei 0°C 124 mg (2,58 mmol) Natriumhydrid (50% in Öl) zugefügt. Nach 5 Minuten Rühren wurden 335 μl (3,42 mmol) Cyclopropylmethylbromid hinzugefügt. Nach Rühren auf Raumtemperatur während 2 h wurde auf eine wässrige Natriumdihydrogenphosphat Lösung (80 g/L) gegossen. Man extrahierte zweimal mit Diisopropylether, trocknete über Magnesiumsulfat. Nach Einengen unter Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie mit Petroleumbenzin/Ethylacetat 70:30 gereinigt. Man erhielt 835 mg 1-[(1S',2R')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on als weißes Pulver (Ausbeute: 90%). Schmelzpunkt: 126°C
e) 1-[(1R',2R')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel 12) Zu einer Lösung von 725 mg (2,07 mmol) 1-[1-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Diastereoisomer B) in 7 ml DMF wurden bei 0°C 149 mg (3,1 mmol) Natriumhydrid (50% in Öl) zugefügt. Nach 5 Minuten Rühren wurden 300 μl (3,1 mmol) Cyclopropylmethylbromid hinzugefügt. Nach Rühren auf Raumtemperatur während 2 h, wurde auf eine wässrige Natriumdihydrogenphosphat Lösung (80 g/L) gegossen. Man extrahierte zweimal mit Diisopropylether, trocknete über Magnesiumsulfat. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie mit Petroleumbenzin/Ethylacetat 60:40 gereinigt. Man erhielt 715 mg 1-[(1R',2R')-2-Cyclopropylmethoxy-1-(4-fluorphenyl)-2-naphthalin-1-yl-ethyl]-pyrrolidin-2-on als weißes Pulver (Ausbeute: 85%). Schmelzpunkt: 150°C

Beispiel 32: 1S,2R-1-(Cyclopropoxy-1,2-diphenyl-ethyl)-pyrrolidin-2-on
39 mg (0,127 mmol) 1S,2R-1-(1,2-Diphenyl-2-vinyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on (Beispiel 120) wurden in 2 ml absolutem Methylenchlorid unter Argon gelöst. Dazu gab man eine Lösung von 0,63 ml (0,69 mmol) einer 1,1 molaren Lösung von Diethylzink in Toluol und anschließend 169 mg (0,63 mmol) Methylenjodid. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmeremperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 2N Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Lösung wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Heptan/Ethylactetat 6: 4 an 20 g Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 34 mg (83%) des 1S,2R-1-(Cyclopropoxy-1,2-diphenyl-ethyl)-pyrrolidin-2-ons.
Beispiel 120: 1S,2R-1-(1,2-Diphenyl-2-vinyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on
84 mg (0,3 mmol) 1S,2R-1-(2-Hydroxy-1,2-diphenyl-ethyl)-pyrrolidin-2-on sowie 5 mg (0,015 mmol) 4,7-Diphenyl-[1,9]phenanthroline und 5 mg (0,015 mmol) Palladium-bis-trifluoracetat wurden in 1 ml Butylvinylether gelöst und dann unter Argon mit 9 mg (0,09 mmol) Triethylamin versetzt. Die Mischung wurde unter Argon für 3 Stunden bei 70°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf Wasser gegossen und mehrfach mit Ethylactetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösemittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde an 20 g Kieselgel mit dem Elutionsmittel n-Heptan/Ethylactetat chromatographiert. Man erhielt das 1S,2R-1-(1,2-Diphenyl-2-vinyloxy-ethyl)-pyrrolidin-2-on, 25 mg (27%).
Die folgenden Beispiele wurden analog zu den oben beschriebenen Synthesemethoden dargestellt:
Verbindungen mit angegebener absoluter Stereochemie wurden als reine Enantiomere der dargestellten Struktur erhalten. Verbindungen, die in Form zweier Enantiomere angegeben sind, wurden als racemische Mischung der beiden dargestellten Enantiomere erhalten. Strukturen ohne Angabe der Stereochemie stehen für racemische Mischungen der möglichen Diastereomere.
Pharmakologische Untersuchungen
Bestimmung der Aktivität auf den Kv1.5 Kanal
Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 kodierende RNA injiziert. Nach 1-7 Tagen Kv1.5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei-Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl₂ 1,8 mM, MgCl₂ 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A-Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC₅₀ für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
Bestimmung der Aktivität auf den TASK-1 Kanal
TASK-1 Kanäle aus der Maus wurden in Xenopus Oozyten exprimiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte TASK-1 kodierende RNA injiziert. Nach 2 Tagen TASK-1 Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei-Mikroelektroden Spannungsklemme Technik TASK-1 Ströme gemessen. Die TASK-1 Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 250 ms dauernden Spannungssprüngen auf 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl₂ 1,8 mM, MgCl₂ 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A-Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des TASK-1 Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC₅₀-Werte) für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
Bestimmung der Aktivität auf den KACh Kanal
Die Wirkung der Substanzen auf den Acetylcholin-aktivierten Kaliumkanal wurde mit der Mikropunktionstechnik an isolierten Vorhöfen von Meerschweinchen untersucht. Nach Tötung durch Genickschlag und Durchtrennung der Wirbelsäule wurde das Herz entnommen, der linke Vorhof mit einer feinen Schere abgetrennt und in einer Meßkammer befestigt. Das Gewebe wurde mit einer modifizierten Krebs-Henseleit-Lösung (in mmol/l: 136 NaCl, 1.0 KCl, 1.2 KH₂PO₄, 1.1 MgSO₄, 1.0 CaCl₂, 5 Glukose, 10 HEPES, pH = 7.4) kontinuierlich überströmt. Die Temperatur in der Meßkammer betrug 37 °C. Der Vorhof wurde mit einem Rechteckpuls von 1 bis 4 Volt und einer Dauer von 1 bis 3 Millisekunden mit einer Frequenz von 1 Hz stimuliert. Das Aktionspotential wurde mit einer Mikroelektrode aus Glas registriert, die mit 3 mol/l KCl gefüllt war. Das elektrische Signal wurde mit einem Verstärker aufgenommen (Miktoelektrodenverstärker Modell 309, Hugo Sachs, March-Hugstetten, Deutschland) und in einem Computer gespeichert und ausgewertet. Versuchsablauf: Nach einer Äquilibrierungszeit von 30 min wurde 1 μmol/l Carbachol zugegeben, um die K_ACh-Ionenkanäle über die Stimulierung von muskarinischen Rezeptoren, zu aktivieren. Dies führte zu einer deutlichen Verkürzung der Aktionspotentialdauer bei 90% Repolarisation (APD₉₀) von etwa 150 ms (ohne Carbachol) zu 50 ms nach Zugabe von Carbachol (Gertjegerdes W., Ravens U., Zeigler A. (1979) Time course of carbachol-induced responses in guinea pig atria under the influence of oubain, calcium, and rate of stimulation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1: 235-243). Carbachol war in allen weiteren Messungen in der Badlösung vorhanden. Nach 30 min wurden 3 μmol/l der zu messenden Substanz zugegeben und nach weiteren 30 min wurde das Aktionspotential registriert. Durch die Blockierung von K_ACh-Kanälen kommt es zu einer Verlängerung der APD₉₀.
Nach weiteren 30 min wurde die Substanzkonzentration auf 10 μmol/l erhöht und die Messung nach einer Einwirkzeit von 30 min durchgeführt. Als Substanzwirkung wurde die prozentuale Verlängerung der durch Carbachol bewirkten Verkürzung der APD₉₀ berechnet, wobei die Verkürzung durch Carbachol als 100% gesetzt wurde. Mit den berechneten Meßwerten wurde eine Kurvenanpassung mit der logistischen Funktion durchgeführt:
F_(x) = y_o + axⁿ/(cⁿ + xⁿ), wobei c den IC₅₀-Wert und n den Hill-Koeffizienten darstellen.
Für die folgenden Verbindungen der Formel I wurden die folgenden IC₅₀-Werte bestimmt:

Claims

Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten: A C, S oder S=O; n 0, 1, 2 oder 3; R1 Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino; oder R1 Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R2 Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH₂, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, OH, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino; R3 C_pH_2p-R8; p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R8 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, C≡CH, C≡C-CH₃, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, F oder Alkyl mit 1, 2, oder 3 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Trifluoracetate.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin bedeuten: A C, S oder S=O; n 0, 1, 2 oder 3; R1 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl, wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino; oder R1 Cyclohexyl; R2 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl oder 4-Pyridazinyl, wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH₂, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, OH, Methylsulfonyl, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Acetyl, und Methylsulfonylamino; R3 C_pH_2p-R8; p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; R8 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, C≡CH, C≡C-CH₃, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl oder 2-Pyridyl, wobei Phenyl und 2-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, F oder Alkyl mit 1, 2, oder 3 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Trifluoracetate.
Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 2, worin bedeuten: A C oder S=O; n 0, 1, 2 oder 3; R1 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl oder 8-Chinolinyl, wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OCF₃, Methylsulfonyl, CF₃ und Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R1 Cyclohexyl; R2 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 5-Chinolinyl, 6-Chinolinyl, 7-Chinolinyl oder 8-Chinolinyl, wobei jeder dieser Arylreste unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Cl, Br, I, CN, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R3 C_pH_2p-R8; p 0, 1, 2, 3 oder 4; R8 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, C≡CH, C≡C-CH₃, Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl oder 2-Pyridyl, wobei Phenyl und 2-Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CN, COOMe, CONH₂, COMe, OH, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, F oder Alkyl mit 1, 2, oder 3 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Trifluoracetate.
Verbindung der Formel I und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Medikament.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon als Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen n Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen oder Arzneimitteln.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments mit K⁺-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K⁺-Kanal mediierten Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen, die durch Aktionspotential-Verlängerung behoben werden können.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Reentry-Arrhythmien.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von supraventrikulären Arrhythmien.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von atrialem Flimmern oder atrialem Flattern.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Atemstörungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebskrankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Schlaf-bedingten Atemstörungen, zentralen und obstruktiven Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, Schnarchen, gestörten zentralen Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär-bedingten Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, Demenz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolonkrebs und Prostatakrebs.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon sowie eines Beta-blockers als Wirkstoffe, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon sowie eines IKs-Kanalblockers als Wirkstoffe, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.