JP5161871B2 - Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤 - Google Patents
Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5161871B2 JP5161871B2 JP2009506946A JP2009506946A JP5161871B2 JP 5161871 B2 JP5161871 B2 JP 5161871B2 JP 2009506946 A JP2009506946 A JP 2009506946A JP 2009506946 A JP2009506946 A JP 2009506946A JP 5161871 B2 JP5161871 B2 JP 5161871B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- hydrogen
- naphthyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 101001050878 Homo sapiens Potassium channel subfamily K member 9 Proteins 0.000 title description 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 446
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 301
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 254
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 184
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 184
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 180
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 108
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 105
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 24
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 23
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 22
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 claims description 20
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 18
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 206010063968 Upper airway resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 10
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 10
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940124773 KV1.5 inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 4
- GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 206010008501 Cheyne-Stokes respiration Diseases 0.000 claims 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 86
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 71
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 66
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 63
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 43
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 43
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102100024986 Potassium channel subfamily K member 9 Human genes 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 16
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 15
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 15
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 15
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 15
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 10
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 8
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 5
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000974732 Homo sapiens Potassium channel subfamily K member 17 Proteins 0.000 description 4
- 102100022757 Potassium channel subfamily K member 17 Human genes 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 108090000161 potassium channel subfamily K member 3 Proteins 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 4
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 4
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 4
- QHQMNKOGFJRYTE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridin-3-yl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=C(OC)N=C1 QHQMNKOGFJRYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- TUNNNFLDZNSBQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(quinolin-8-ylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC=CN=C12 TUNNNFLDZNSBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000974737 Homo sapiens Potassium channel subfamily K member 15 Proteins 0.000 description 3
- 101001049829 Homo sapiens Potassium channel subfamily K member 5 Proteins 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 102100022797 Potassium channel subfamily K member 15 Human genes 0.000 description 3
- 102100023202 Potassium channel subfamily K member 5 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N (R)-doxapram Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)CN1CCOCC1 XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SANSXARHARDIQR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[3-(4-methoxyphenyl)propanoylamino]methyl]phenyl]-4-methyl-n-(3-methylbutyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(=O)NCC1=CC=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCC(C)C)=CC=C1C SANSXARHARDIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(*)(**)NON*IC Chemical compound CC(*)(**)NON*IC 0.000 description 2
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 2
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001049835 Homo sapiens Potassium channel subfamily K member 3 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 102100023207 Potassium channel subfamily K member 3 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 2
- 210000001011 carotid body Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002955 doxapram Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 102000046147 human KCNK9 Human genes 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 102000003788 potassium channel subfamily K member 3 Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KUWLGCJUJMHFTA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-N-[(2-phenylphenyl)methyl]-N-(2-pyridin-3-ylethyl)acetamide Chemical group COC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N(CCC2=CN=CC=C2)CC3=CC=CC=C3C4=CC=CC=C4 KUWLGCJUJMHFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEWJDQQVFVOSHC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O PEWJDQQVFVOSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O FPQMGQZTBWIHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- URIUWSBIPNUXHS-QFIPXVFZSA-N CC[C@@H](c1ccccc1)NC(c(cc(cc1)OC)c1NS(c(cc1)ccc1OC)(=O)=O)=O Chemical compound CC[C@@H](c1ccccc1)NC(c(cc(cc1)OC)c1NS(c(cc1)ccc1OC)(=O)=O)=O URIUWSBIPNUXHS-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BNRHWACWIYASOV-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CC(NCc2ccccc2-c2c(C(NCc(c(F)c3)ccc3F)=O)[s]cc2)=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CC(NCc2ccccc2-c2c(C(NCc(c(F)c3)ccc3F)=O)[s]cc2)=O)cc1 BNRHWACWIYASOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFGNLUBPVKOKS-LJQANCHMSA-N C[C@H](CC(NCc(cccc1)c1-c1cccnc1C(NCC1CC1)=O)=O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@H](CC(NCc(cccc1)c1-c1cccnc1C(NCC1CC1)=O)=O)c1ccccc1 LXFGNLUBPVKOKS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150083764 KCNK9 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXMCEHXPQAKMR-UHFFFAOYSA-N O=C(c1cccnc1-c1ccccc1CNC(OCc1ccccc1)=O)NCc(ccc(F)c1)c1F Chemical compound O=C(c1cccnc1-c1ccccc1CNC(OCc1ccccc1)=O)NCc(ccc(F)c1)c1F ZOXMCEHXPQAKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000012608 Tandem Pore Domain Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010079291 Tandem Pore Domain Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- BNBSCAZCQDLUDU-DOFZRALJSA-N arachidonoyl amine Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(N)=O BNBSCAZCQDLUDU-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001231 chemoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000013412 genome amplification Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000461 neuroepithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008695 pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するための式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ihおよび／またはIj：
の化合物、および／またはその生理学的に適合する塩の使用に関する。
式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩はいわゆるTASKカリウムチャンネル、特にTASK−1および／またはTASK−3サブタイプを阻害する。
カリウムチャンネルは広範囲の膜タンパク質であり、それらの細胞膜電位に対する作用により多くの生理学的過程において重要な役割を果たす。いろいろな種類のカリウムチャンネルはそれらの分子構造に基いて膜貫通ドメインの数（2、4または6）を特徴とする3つの大きなグループに分類される。4つの膜貫通セグメントを有するカリウムチャンネルのグループはそれらの典型例がそれぞれ2つの細孔ドメインを有するという点で他の2つと区別され、そのためこれらのチャンネルはK2Pチャンネルとも呼ばれる［Coetzee W.J.らのK+チャンネルの分子多様性；Ann. New York Acad. Sci. 868, 233〜285（1999年）］。機能に関して、K2Pチャンネルはいわゆる“リーク”または“バックグラウンド”のストリームがそれらを通して流れることを特徴とし、静止膜電位、したがって神経細胞または筋細胞の興奮性に対して重要な役割を果たす。
K2Pチャンネルの中で特に重要なファミリーは、1990年代の終わりまでに発見されなかったTASKチャンネルのファミリーであり、そのうち5つの典型例TASK−1、TASK−2、TASK−3、TASK−4およびTASK−5が現在記述されている。基礎をなす遺伝子に関する文献で使用される他の用語はKCNK3またはK2P3.1（＝TASK−1）、KCNK5またはK2P5.1（＝TASK−2）、KCNK9またはK2P9.1（＝TASK−3）、KCNK15またはK2P15.1（＝TASK−5）およびKCNK17またはK2P17.1（＝TASK−4、TALK−2）である。このファミリーの中で最大の相同性を持つのは50%を超えるアミノ酸が同一であるTASK−1およびTASK−3チャンネルである。K2Pチャンネルの二量化は全部で4つの細孔ユニットを有する機能的なカリウムチャンネルを形成する。これらのチャンネルを通して流れるストリームは文献でIKsoストリームと呼ばれる。これに関して、例えば2つのTASK−1または2つのTASK−3タンパク質のホモ二量体化の他に、TASK−1およびTASK−3のヘテロ二量化もまた可能である［Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.；運動ニューロンはTASK−1（KCNK3）およびTASK−3（KCNK9）サブユニットを含有するヘテロメリック（Heteromeric）TWIKに関連する酸感受性のK+（TASK）チャンネルを発現する； J. Neuroscience 24, 6693〜6702（2004年）］。
TASKチャンネルは、生理的範囲の細胞外pHに対するそれらの極めて強い依存性が特に注目すべき点である。チャンネルは酸性pHで抑制され、アルカリ性pHで活性化される。このpH依存性のため、細胞外pHの小さな変化を相当する細胞シグナルに変換するセンサーの生理的機能はTASKチャンネルによるとされる［Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R.,
Heurteaux C., Lazdunski M.；TASK生理的pH付近の外部pH変化を感知する, ヒトのバックグラウンドK+チャンネル；EMBO J., 16, 5464〜5471（1997年）；Patel A.J., Honore E.；哺乳動物の2PドメインK+チャンネルの特性および調節；Trends Neurosci., 24, 339〜346（2001年）］。
Heurteaux C., Lazdunski M.；TASK生理的pH付近の外部pH変化を感知する, ヒトのバックグラウンドK+チャンネル；EMBO J., 16, 5464〜5471（1997年）；Patel A.J., Honore E.；哺乳動物の2PドメインK+チャンネルの特性および調節；Trends Neurosci., 24, 339〜346（2001年）］。
TASK−1は脳、さらに脊髄神経節や幾つかの末梢組織、例えば膵臓、胎盤、子宮、肺、心臓、腎臓、小腸および胃で発現する。他に、TASK−1は脳幹および頸動脈小体の化学感受性細胞、さらに舌下神経の運動ニューロンで検出されている。TASK−3は主に小脳で発現する［Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.；ヒトの中枢神経系および末梢の組織における2つの細孔ドメインカリウムチャンネルの分布分析；Mol. Brain Res., 86, 101〜114（2001年）］。
TASK−1カリウムチャンネルにより発生する電流は舌下神経の運動ニューロン（呼吸器の上気道の維持に最も重要な機能を有する運動脳神経）および青斑核で検出されている。TASK−1チャンネルは脳幹の呼吸神経、頸動脈小体および舌下神経の運動ニューロン、さらに肺の神経上皮細胞における呼吸調節に関与することがわかっている。CO2濃度の上昇および結果として起こるアシドーシス、または酸性代謝産物（乳酸塩）のいずれかを介する不十分な呼吸（低酸素、障害された呼吸）のイベントおよび肉体的ストレスのイベントにおいて、pHの低下、したがってpH−依存性TASK−1チャンネルの遮断が存在する。これは細胞を脱分極させ、呼吸調節に関与するニューロンの活性化をもたらす［Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.；ラット動脈の化学受容器細胞における酸素−、酸−および麻酔薬−感受性のTASK−様バックグラウンドカリウムチャンネル；J. Physiol., 525, 135〜142（2000年）；Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.；TASK−1は脳幹の呼吸ニューロンで発現する高度に調節されたpH−感受性の'リーク' K+チャンネル；Respiration Physiology, 129, 159〜174（2001年）］。
TASKチャンネルの遮断を通じた舌下神経の運動ニューロンの活性化と共に化学感受性ニューロンの活性の増加は呼吸を刺激し、同時に呼吸器の上気道を安定させ、それらを虚脱および閉塞から保護することができる。さらに、いびきは呼吸器の上気道の安定化機構を通して抑制することができる。したがって、TASK−1イオンチャンネルの遮断は呼吸障害、例えば睡眠時無呼吸の治療に利用することができる。
閉塞性睡眠時無呼吸は、呼吸器の上気道の収縮の存在下、呼吸器の上気道への吸入過程で横隔膜および胸筋により生じる吸気圧の低下によって起こる。呼吸器の上気道の解剖学的な狭窄状態は肥満（脂肪増多）および解剖学的素因（例えば下顎後退）のイベントにおいて存在する。この素因を持つ人の場合、呼吸器の上気道筋構造の拡張する筋構造の緊張は虚脱を防ぐために健康な人と比べて常に高くなければならない。頤舌筋（舌の基部にある筋肉）は呼吸器の上気道の最も重要な拡張筋である；それは舌下神経により神経支配される。覚醒状態では呼吸器の上気道の筋緊張は呼吸障害を防ぐ程まだ十分に高いが、それは睡眠時に大きく減少し、低下した吸気圧との関連で低くなりすぎる。この不均衡は吸入中における呼吸器の上気道の虚脱（閉塞性無呼吸）をもたらす。呼吸器の上気道の狭窄の程度が高い、したがって組織圧が高い症例では、呼気中でさえ、すなわち圧力の低下がなくても虚脱が起こりうる。したがって、本発明のKv1.5阻害剤による呼吸器の上気道の筋緊張増加は閉塞性無呼吸を防止する。
いびきは呼吸器の上気道で流れが関係する振動により発生する。それは呼吸器の上気道が非常に狭く、同時に呼吸器の上気道の筋緊張が不十分な症例で起こり、そのため病態生理学的に閉塞性睡眠時無呼吸と密接な関係がある。いびきはある程度、閉塞性無呼吸の前兆とみなすことができる。したがって、本発明のKv1.5阻害剤による呼吸器の上気道の筋緊張増加はいびきと閉塞性睡眠時無呼吸の両方を防止する。
中枢性無呼吸は呼吸調節の中枢障害により引き起こされる。それらは本発明のKv1.5阻害剤の同時に呼吸を刺激する作用（分時拍出量に対する効果）により防止される。
TASK−1チャンネルは腸間膜および肺動脈の平滑筋細胞にも存在する。後者の場合、それらはアシドーシスが誘発する肺血管収縮に関与する可能性がある［Gurney A.M., Osipenko O.N., MacMillan D., McFarlane K.M., Tate R.J., Kempsill F.E.；肺動脈の平滑筋細胞における2つの細孔ドメインKチャンネル, TASK−1；Circ. Res., 93, 957〜964（2003年）］。
TASKチャンネルは副腎皮質球状帯における副腎ホルモンの分泌に関与することもまた記載されている［Czirjak G., Fischer T., Spaet A., Lesage F., Enyedi P.；TASK（TWIKに関連する酸感受性K+チャンネル）はラット副腎皮質の球状帯細胞で発現し、アンギオテンシンIIにより阻害される；Molecular Endocrinology, 14, 863〜874（2000年）］。
培養された小脳顆粒膜細胞において、TASKチャンネルの遺伝子不活性化は神経保護作用をもたらすことが証明されている［Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F.,
Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.；K+−依存性小脳顆粒神経細胞アポトーシス−TaskリークK+チャンネルの役割；J. Biol. Chem., 278, 32068〜32076（2003年）］。TASK−1チャンネルは顆粒細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関与し、その細胞死はTASK−3を遮断することにより防ぐことができることもまた証明されている。したがって、TASK−1／3チャンネルの特定の阻害剤の開発は神経変性疾患を治療するための薬理学的な戦略を意味し得ると考えられる［Patel A.J., Lazdunski M.；2P−ドメインK+チャンネル：アポトーシスおよび腫瘍形成における役割；Pflugers Arch., 448, 261〜273（2004年）］。
Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.；K+−依存性小脳顆粒神経細胞アポトーシス−TaskリークK+チャンネルの役割；J. Biol. Chem., 278, 32068〜32076（2003年）］。TASK−1チャンネルは顆粒細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関与し、その細胞死はTASK−3を遮断することにより防ぐことができることもまた証明されている。したがって、TASK−1／3チャンネルの特定の阻害剤の開発は神経変性疾患を治療するための薬理学的な戦略を意味し得ると考えられる［Patel A.J., Lazdunski M.；2P−ドメインK+チャンネル：アポトーシスおよび腫瘍形成における役割；Pflugers Arch., 448, 261〜273（2004年）］。
TASK−3遺伝子はヒトの様々ながん組織、例えば乳がん、肺がん、結腸がんおよび転移性前立腺がんで増幅および過剰発現する［Mu D., Chen L., Zhang X.ら；KCNK9カリウムチャンネル遺伝子のゲノム増幅および発がん性；Cancer Cell, 3, 297〜302（2003年）］。TASK−3に関して点突然変異を行うと、チャンネル機能のスイッチが切られ、同時に腫瘍を形成する機能が取り除かれることが見出されている。したがって、TASK−3アンタゴニストはヒトの様々ながんの成長を抑制し、そのため新しい抗がん剤ファミリーを構成する可能性があると期待されている［Pei L., Wiser O., Slavin A., Mu D., Powers S., Jan L.Y., Hoey T.；TASK3（Kcnk9）の発がん性はK+チャンネル機能に依存する；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 7803〜7807（2003年）］。
TASKチャンネルの大きな生理学的重要性にも関らず、これらのチャンネルの薬理学的調節剤はこれまで文献でごく少数しか知られていない。TASK−1チャンネルの活性化は治療濃度の吸入麻酔剤ハロタンおよびイソフルランにより達成できることが記載されている［Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.；吸入麻酔剤は2つの細孔ドメインバックグラウンドK+チャンネルを活性化する；Nature Neurosci., 2, 422〜426（1999年）］。TASK−1の唯一知られている直接的な遮断剤はアラキドンアミド類のアナンダミド（カンナビノイド受容体の内因性リガンド）およびそのメタアナンダミド（methanandamide）同族体であり、それについて0.7μmのIC50値が報告されている［Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.；内因性カンナビノイドのアナンダミドはバックグラウンドK+チャンネルTASK−1の直接的かつ選択的な遮断剤である；EMBO J., 20, 47〜54（2001年）］。さらにドキサプラムがあり、それは呼吸障害の治療に使用され、それについて0.4μmのIC50値が最近報告されている［Cotten J.F., Keshavaprasad B., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.；換気刺激剤ドキサプラムはTASKタンデム型細孔（K2P）カリウムチャンネル機能を阻害するが、麻酔剤の最小肺胞内濃度に影響を与えない；Anesth. Analg., 102, 779〜785（2006年）］。
今般、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhおよびIjの化合物はTASKチャンネル、特にTASK−1およびTASK−3サブタイプの強力な遮断剤であることが発見された。本化合物はこれまでKv1.5チャンネルの遮断剤として知られていたに過ぎず、このチャンネルは6つの膜貫通ドメインと1つの細孔ドメインを有するカリウムチャンネルのグループに属する（WO01/00573、WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825）。Kv1.5チャンネルとTASKチャンネルの間の大きな構造差を考えると、Kv1.5遮断剤として知られているこれらの化合物のTASK−1およびTASK−3チャンネルに対する作用は驚くべきことである。
TASK−1および／またはTASK−3を阻害する特性を示すため、式Ia〜Ijの化合物および／またはそれらの薬学的に適合する塩は活性化により、あるいは活性化したTASK−1および／またはTASK−3により引き起こされる疾患、さらに副因としてTASK−1および／またはTASK−3が関係する損傷を有する疾患の予防および治療に適している。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhおよびIjの化合物および／またはその生理学的に適合する塩はまた、TASK−1および／またはTASK−3が、例えばより低い投与量を使用することによるなど、部分的にだけ阻害される疾患の治療および予防に使用することもできる。
式Ia〜Ijの化合物は特に呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんの治療または予防に使用することができる。
上記のTASKチャンネルの遮断だけでなく、他のカリウムチャンネル、例えばKvチャンネルの阻害もまた、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患の治療または予防のための本発明の式Ia〜Ijの化合物の使用に関連する。
本発明は呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防するための薬剤の製造におけるKv1.5阻害剤の使用に関する。
本発明は呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤を製造するための式Ia：
［式中、
R（8）は式IIの1−インダニル基または式IIIの2−インダニル基であり、
ここで、R（1）およびR（2）はそれぞれ独立してR（20）−CrH2rであり、ここでCrH2r基の1個のCH2基は−O−、−CH＝CH−、−C＝C−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR（21）−または−CONR（21）により置き換っていてもよく；
R（21）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（20）はH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、NR（22）R（23）、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（22）およびR（23）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（22）およびR（23）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（24）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
rは0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8であり；または
R（8）は式IIの1−インダニル基または式IIIの2−インダニル基であり、
R（21）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（20）はH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、C2F5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、NR（22）R（23）、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（22）およびR（23）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（22）およびR（23）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（24）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
rは0、1、2、3、4、5、6、7もしくは8であり；または
R（1）およびR（2）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2、OR（25）またはNR（26）R（27）であり；
R（25）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、式−CxH2xCFyH3-yのフッ化アルキル基またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
xは0、1、2または3であり；
yは1、2または3であり；
R（26）およびR（27）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（26）およびR（27）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2、OR（25）またはNR（26）R（27）であり；
R（25）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、式−CxH2xCFyH3-yのフッ化アルキル基またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
xは0、1、2または3であり；
yは1、2または3であり；
R（26）およびR（27）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（26）およびR（27）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（7）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（9）は水素、OR（28）またはOCOR（28）であり；
R（28）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）およびR（11）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（12）、R（13）、R（14）およびR（15）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CN、−CF3、−C2F5、C3F7、−N3、−NO2、−Y−CsH2s−R（29）、フェニル、チエニル、フリル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニル、チエニル、フリルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR（30）−、−CONR（30）−または−NR（30）CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し；
R（30）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
sは0、1、2、3、4、5または6であり；
R（29）は水素、メチル、CF3、C2H5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−OR（31）、−COOR（31）、−NR（32）R（33）、−CONR（32）R（33）、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（31）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（32）およびR（33）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（32）およびR（33）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（CH3）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよい］
の化合物；
R（9）は水素、OR（28）またはOCOR（28）であり；
R（28）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）およびR（11）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（12）、R（13）、R（14）およびR（15）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CN、−CF3、−C2F5、C3F7、−N3、−NO2、−Y−CsH2s−R（29）、フェニル、チエニル、フリル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニル、チエニル、フリルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR（30）−、−CONR（30）−または−NR（30）CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し；
R（30）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
sは0、1、2、3、4、5または6であり；
R（29）は水素、メチル、CF3、C2H5、C3F7、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−OR（31）、−COOR（31）、−NR（32）R（33）、−CONR（32）R（33）、フェニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有複素環であり、ここでフェニルおよびN含有複素環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、NH2、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（31）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（32）およびR（33）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（32）およびR（33）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（CH3）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよい］
の化合物；
および／または式Ib：
［式中、
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）はCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してR（9）について定義された通りであり；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）はCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してR（9）について定義された通りであり；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）、CH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）、CH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
および／または式Ic：
［式中、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR5であり、ここでこれらの基のうち少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR5であり、ここでこれらの基のうち少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR（5）として定義される場合、R（5）基はそれぞれ独立して定義され；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR（5）として定義される場合、R（5）基はそれぞれ独立して定義され；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
および／または式Id：
［式中、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、ここでこれらの基のうち少なくとも1個は窒素であり、また少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、ここでこれらの基のうち少なくとも1個は窒素であり、また少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR（5）として定義される場合、R（5）基はそれぞれ独立して定義され；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり、ここで複数のA1〜A8基がCR（5）として定義される場合、R（5）基はそれぞれ独立して定義され；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
および／または式IeまたはIf：
［式中、
Xは酸素または硫黄であり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
Xは酸素または硫黄であり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）、C（O）NR（12）R（13）またはC（S）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（15）、SO2Me、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、C3F7、CH2F、CHF2、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCOOH、CONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；または
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
R（3）およびR（4）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のメチレン基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって酸素または2個のメチレン基の鎖である］
の化合物；
および／または式Ig：
［式中、
R（1）は（CH2）x−R（8）であり、
xは0、1、2、3、4または5であり、
R（8）はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（2）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
R（1）は（CH2）x−R（8）であり、
xは0、1、2、3、4または5であり、
R（8）はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（2）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
および／または式Ih：
［式中、
R（1）は
であり；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Oは酸素であり；
Dは結合または酸素であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14'）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14'）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（1）は
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Oは酸素であり；
Dは結合または酸素であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14'）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14'）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（2）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
R（3）は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
および／または式Ij：
［式中、
R（1）は
であり；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合または−O−であり；
Eは−Cm22m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（1）は
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合または−O−であり；
Eは−Cm22m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（2）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物、および／または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩の使用に関する。
R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物、および／または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩の使用に関する。
好ましくは、呼吸障害、特に睡眠時無呼吸、およびがん疾患を治療または予防する薬剤を製造するための式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩の使用である。
式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、呼吸障害、特に睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害（小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸）、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患を治療または予防する薬剤の製造において使用される。
他に、式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、呼吸障害、特に睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害（小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸）、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患を治療または予防する薬剤の製造において使用される。
好ましくは、式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群およびいびきを治療または予防する薬剤の製造において使用される。
他に好ましくは、式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきを治療または予防する薬剤の製造において使用される。
他に式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、神経変性疾患、例えば認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病を治療または予防する薬剤の製造において使用される。
他に式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩は、がん疾患、例えば乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防する薬剤の製造において使用される。
一実施態様において、式Ia〜Ijの化合物は静脈内投与用薬剤を製造するために、特に呼吸障害、好ましくは中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害を治療または予防する静脈内投与用薬剤を製造するために使用される。
他の実施態様において、式Ia〜Ijの化合物は経口投与用薬剤を製造するために、特に呼吸障害、好ましくは中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害、例えば中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害を治療または予防する経口投与用薬剤を製造するために使用される。
他の実施態様において、式Ia〜Ijの化合物は経鼻投与用薬剤を製造するために、特に呼吸障害、好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸、およびいびきのような睡眠関連呼吸障害を治療または予防する経鼻投与用薬剤を製造するために使用される。
一実施態様において、
R（1）は水素であり；
R（2）はR（20）−CrH2rであり；
R（20）はCH3、CH2F、CHF2、CF3、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（22）およびR（23）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（22）およびR（23）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（24）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
rは0、1、2、3、4または5であり；
R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2またはOR（25）であり；
R（25）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、の式−CxH2xCFyH3-yフッ化アルキル基、またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3.NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
xは0、1、2または3であり；
yは1、2または3であり；
R（1）は水素であり；
R（2）はR（20）−CrH2rであり；
R（20）はCH3、CH2F、CHF2、CF3、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（22）およびR（23）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（22）およびR（23）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（メチル）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよく；
R（24）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
rは0、1、2、3、4または5であり；
R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2またはOR（25）であり；
R（25）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、の式−CxH2xCFyH3-yフッ化アルキル基、またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3.NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
xは0、1、2または3であり；
yは1、2または3であり；
R（7）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（8）は式IIの1−インダニル基であり；
R（9）は水素またはOR（28）であり；
R（28）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）およびR（11）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（12）、R（13）、R（14）およびR（15）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、−NO2または−Y−CsH2s−R（29）であり；
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR（30）−、−CONR（30）−または−NR（30）CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し；
R（30）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
sは0、1、2、3、4または5であり；
R（29）は水素、メチル、CF3、−OR（31）、−COOR（31）、−NR（32）R（33）、−CONR（32）R（33）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（31）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（32）およびR（33）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（32）およびR（33）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（CH3）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよい式Iaの化合物；および／または
R（8）は式IIの1−インダニル基であり；
R（9）は水素またはOR（28）であり；
R（28）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）およびR（11）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（12）、R（13）、R（14）およびR（15）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、−NO2または−Y−CsH2s−R（29）であり；
Yは−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−SO2−、−SO2NR（30）−、−CONR（30）−または−NR（30）CO−であり、ここでそれぞれ左側の原子を通して基本構造と結合し；
R（30）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
sは0、1、2、3、4または5であり；
R（29）は水素、メチル、CF3、−OR（31）、−COOR（31）、−NR（32）R（33）、−CONR（32）R（33）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（31）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（32）およびR（33）はそれぞれ独立して水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（32）およびR（33）は一緒になって4または5個のメチレン基の鎖であり、そのうち1個のCH2基は−O−、−S−、−NH−、−N（CH3）−または−N（ベンジル）−により置き換っていてもよい式Iaの化合物；および／または
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）はCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）である場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR（15）、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してR（9）について定義された通りであり；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（9）はCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）である場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR（15）、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してR（9）について定義された通りであり；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）である場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR（17）、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）である場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、C2F5、OR（17）、フェニル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）、CH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）、CH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である式Ibの化合物；および／または
R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は一緒になって2個のメチレン基の鎖である式Ibの化合物；および／または
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、ここでこれらの基のうち多くても1個は窒素であり、少なくとも5個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素であり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素であり；
R（2）は水素またはメチルであり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）である場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）は水素、1または2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（5）はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素またはメチルである式Icの化合物；および／または
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）である場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニル、または2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）は水素、1または2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（5）はF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素またはメチルである式Icの化合物；および／または
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、これらの基のうち少なくとも1個、多くても2個は窒素であり、少なくとも4個はCHであり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）である場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（15）、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（1）はC（O）OR（9）、SO2R（10）、COR（11）またはC（O）NR（12）R（13）であり；
R（9）、R（10）、R（11）およびR（12）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2、3または4であり、ここでxはR（14）がOR（15）である場合、0ではなく；
R（14）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（15）、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（15）は1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（2）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2または3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR（16）がOR（17）またはSO2Meである場合、0ではなく；
R（16）は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR（17）、SO2Me、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルまたは1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族であり、ここでフェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびN含有ヘテロ芳香族はそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2または3個の置換基により置換され；
R（17）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、フェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルであり、ここでフェニルまたは2−、3−もしくは4−ピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；または
R（3）はCHR（18）R（19）であり；
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（5）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は2個のメチレン基の鎖である式（Id）の化合物；および／または
R（18）は水素またはCzH2z−R（16）であり、ここでR（16）は上記で定義された通りであり；
zは0、1、2または3であり；
R（19）はCONH2、CONR（20）R（21）、COOR（22）またはCH2OHであり；
R（20）は水素、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、CvH2v−CF3またはCwH2w−フェニルであり、ここでフェニル環は未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
vは0、1、2または3であり；
wは0、1、2または3であり；
R（21）は水素、または1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（22）は1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（4）は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、またはCF3であり；
R（5）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルアミノであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり；または
R（30）およびR（31）は2個のメチレン基の鎖である式（Id）の化合物；および／または
Xは酸素または硫黄であり；
R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり；
R（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2または3であり；
R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（2）は水素であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1または2であり；
R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）は水素であり；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式IeまたはIfの化合物；および／または
R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり；
R（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり；
xは0、1、2または3であり；
R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され；
R（2）は水素であり；
R（3）はCyH2y−R（16）であり；
yは0、1または2であり；
R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）は水素であり；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシであり；
R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式IeまたはIfの化合物；および／または
R（1）は（CH2）x−R（8）であり；
xは1または2であり；
R（8）はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（2）は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は水素であり；
R（4）はフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Igの化合物；
xは1または2であり；
R（8）はフェニル、チエニルまたはフラニルであり、ここでフェニル、チエニルおよびフラニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（2）は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は水素であり；
R（4）はフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立してF、Cl、Br、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである式Igの化合物；
および／または式Ih：
［式中、
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2または3であり；
Oは酸素であり；
Dは結合または酸素であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2または3であり；
R（8）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしく3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14'）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14'）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2または3であり；
Oは酸素であり；
Dは結合または酸素であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2または3であり；
R（8）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしく3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14'）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14'）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（2）は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCHF2、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；
および／または式Ij：
［式中、
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合または−O−であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Aは−CnH2n−であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合または−O−であり；
Eは−CmH2m−であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R（8）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（14）はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（9）は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（10）は水素、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（11）は3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（13）はCpH2p−R（14）であり；
pは0、1、2、3、4または5であり；
R（15）は3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
R（2）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；および／または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩が使用される。
R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R（4）、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノである］
の化合物；および／または式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩が使用される。
他の実施態様において、式Iaの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ibの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Icの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Idの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ieの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ifの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Igの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ihの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ijの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ibの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Icの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Idの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ieの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ifの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Igの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ihの化合物が使用される。
他の実施態様において、式Ijの化合物が使用される。
特に好ましくは、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、IhおよびIjの化合物の使用である。
一実施態様において、R（8）は式IIの1−インダニル基、例えばR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15がそれぞれ水素である式IIの1−インダニルである式Iaの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）は水素である式Iaの化合物が好ましい。
一実施態様において、R（8）は式IIの1−インダニル基、例えばR9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15がそれぞれ水素である式IIの1−インダニルである式Iaの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）は水素である式Iaの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（2）はR（20）−CrH2rであり、ここでR（20）はCH3、CH2F、CHF2、CF3、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CONR（22）R（23）、−OR（24）、−COOR（24）またはフェニルであり、それは未置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され、そしてrは0、1、2、3、4または5である式Iaの化合物であり；特に好ましくはR（2）がR（20）−CrH2rであり、ここでR（20）はCH3であり、そしてrは4である式Iaの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、1、2、3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、CN、CF3、NO2またはOR（25）である式Iaの化合物が好ましく；R（3）、R（4）、R（5）およびR（6）はそれぞれ独立して水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである式Iaの化合物が特に好ましく；R（3）、R（4）およびR（5）はそれぞれ水素であり、そしてR（6）はメチルである式Iaの化合物がとりわけ好ましい。
他の実施態様において、R（7）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、例えば水素である式Iaの化合物が好ましい。
一実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2または3であり、R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ibの化合物が好ましく；R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれCxH2x−R（14）であり、xは1または2であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ibの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ibの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは0、1、2または3であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ibの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1、2または3であり、R（16）はOR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ibの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは0、1、2または3であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3、OR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ibの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1、2または3であり、R（16）はOR17、フェニルまたはピリジルであり、ここでR17は水素であり、そしてここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ibの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、例えば水素またはメチルである式Ibの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシである式Ibの化合物が好ましく；R（5）は水素またはClであり、そしてR（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ水素である式Ibの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ独立して水素、F、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシである式Ibの化合物が好ましく；R（5）は水素またはClであり、そしてR（6）、R（7）およびR（8）はそれぞれ水素である式Ibの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Ibの化合物が好ましい。
一実施態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、これらの基のうち多くて1個は窒素であり、少なくとも5個はCHである式Icの化合物が好ましく；A1はCR（5）であり、R（5）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルであり、そしてA2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれCHである式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2または3であり、R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、ここでR（11）はCxH2x−R（14）であり、ここでxは2であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Icの化合物が特に好ましい。
一実施態様において、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR（5）であり、これらの基のうち多くて1個は窒素であり、少なくとも5個はCHである式Icの化合物が好ましく；A1はCR（5）であり、R（5）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルであり、そしてA2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれCHである式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2または3であり、R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、ここでR（11）はCxH2x−R（14）であり、ここでxは2であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Icの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは4であり、そしてR（16）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Icの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは4であり、そしてR（16）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチルである式Icの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Icの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Icの化合物が好ましい。
一実施態様において、A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれ独立してCHまたはCR（5）であり、これらの基のうち少なくとも5個はCHである式Idの化合物が好ましく；A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれCHである式Idの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Icの化合物が好ましい。
一実施態様において、A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれ独立してCHまたはCR（5）であり、これらの基のうち少なくとも5個はCHである式Idの化合物が好ましく；A1、A4およびA7のうち1個は窒素であり、各場合のその他のA1、A4およびA7、さらにA2、A3、A5、A6およびA8はそれぞれCHである式Idの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、R（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、ここでxは0、1、2または3であり、R（14）は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Idの化合物が好ましく；R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、R（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは1、2または3であり、そしてR（14）はフェニルである式Idの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Idの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1、2または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、3個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはFもしくはCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Idの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄、例えば硫黄である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2、3または4であり、R（14）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、R（11）はCxH2x−R（14）であり、xは1であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Idの化合物が好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄、例えば硫黄である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、xは0、1、2、3または4であり、R（14）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、R（11）はCxH2x−R（14）であり、xは1であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1または2であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1であり、R（16）はフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1または2であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ieの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−R（16）であり、yは1であり、R（16）はフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ieの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Ieの化合物が好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、ここでxは0、1、2、3もしくは4であり、R（14）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、R（11）はCxH2x−R（14）であり、xは1であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、Xは酸素または硫黄である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）はC（O）OR（9）またはCOR（11）であり、ここでR（9）およびR（11）はそれぞれ独立してCxH2x−R（14）であり、ここでxは0、1、2、3もしくは4であり、R（14）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく；R（1）はCOR（11）であり、R（11）はCxH2x−R（14）であり、xは1であり、R（14）はフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−
R（16）であり、yは1または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、またはフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はCyH2y−R（16）であり、ここでyは0、1、2、3または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ifの化合物が好ましく；R（3）はCyH2y−
R（16）であり、yは1または4であり、R（16）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、またはフェニルであり、ここでフェニルはFおよびCl、例えばFからなる群より選択される2個の置換基により置換される式Ifの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（4）は水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（5）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（30）およびR（31）はそれぞれ水素である式Ifの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）は
であり、ここでAは−CnH2n−であり、nは0、1または2であり、Dは結合または酸素であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0または1であり、R（8）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、R（9）は水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、R（12）は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロプロピルであり、そしてR（11）はフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ihの化合物が好ましく；R（1）は
であり、ここでAは−CnH2n−であり、nは0であり、Dは結合であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0であり、R（8）およびR（9）はそれぞれ水素であり、R（12）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばエチルであり、そしてR（11）はフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、または1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ihの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（1）は
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ihの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ihの化合物が好ましく；R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子、例えば4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ihの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（5）は水素またはメトキシであり、そしてR（4）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ihの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、COOMe、CONH2、COMe、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換される式Ihの化合物が好ましく；R（3）は3、4もしくは5個の炭素原子、例えば4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、ここでフェニルは1または2個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシからなる群より選択される1個の置換基により置換される式Ihの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（5）は水素またはメトキシであり、そしてR（4）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ihの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（1）は
であり、ここでAは−CnH2n−であり、nは0または1であり、Dは結合または−O−であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0または1であり、R（8）は水素、または1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキルであり、R（9）は水素、エチルまたはメチルであり、R（11）はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり、ここでフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換され、そしてR（12）は1、2もしくは3個の炭素原子を有するアルキル、エチニル、シクロプロピル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールはそれぞれ未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ijの化合物が好ましく；R（1）は
であり、ここでAは−CnH2n−であり、ここでnは0であり、Dは結合であり、Eは−CmH2m−であり、ここでmは0であり、R（8）は水素であり、R（9）は水素であり、R（11）は未置換フェニルであり、そしてR（12）は1、2または3個の炭素原子を有するアルキル、例えばエチルである式Ijの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（2）は水素である式Ijの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ijの化合物が好ましく；R（3）はフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、例えばキノリルである式Ijの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（5）は水素またはF、例えばFであり、そしてR（4）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ijの化合物が好ましい。
他の実施態様において、R（3）はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはF、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、メチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される1もしくは2個の置換基により置換される式Ijの化合物が好ましく；R（3）はフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、例えばキノリルである式Ijの化合物が特に好ましい。
他の実施態様において、R（5）は水素またはF、例えばFであり、そしてR（4）、R（6）およびR（7）はそれぞれ水素である式Ijの化合物が好ましい。
式IhおよびIjの化合物のR（1）はR（1）基の窒素原子を通して式IhおよびIjの化合物のカルボニル基に結合する。
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド、
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド、
N−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド、
（S）−5−メトキシ−2−（4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド、
N−（2−（R）−ヒドロキシプロピル）−2'−（α−（S）−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−クロロ−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2'−［メチル（2−ピリジン−2−イルエチル）カルバモイル］ビフェニル−2−イルメチル｝カルバメート、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−3−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−2−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−2−カルボキサミド、
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド、
N−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド、
（S）−5−メトキシ−2−（4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド、
N−（2−（R）−ヒドロキシプロピル）−2'−（α−（S）−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−クロロ−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2'−［メチル（2−ピリジン−2−イルエチル）カルバモイル］ビフェニル−2−イルメチル｝カルバメート、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−3−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−2−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−2−カルボキサミド、
N−（3−メチルブチル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−3−カルボキサミド、
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−3−カルボキサミド、
（S）−1−フェニルエチル｛2−［2−（2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル）ピリジン−3−イル］ベンジル｝カルバメート、
N−シクロプロピルメチル−3−｛2−［（（R）−3−フェニルブチリルアミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2−［3−（2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−2−イル］ベンジル｝カルバメート、
ベンジル｛4−［3−（3−メチルブチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート、
N−（3−メチルブチル）−2'−｛［3−（4−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ］メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、および
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−（3−メチルブチルスルファモイル）ベンズアミド
からなる群より選択される化合物および／またはその生理学的に適合する塩の使用が特に好ましい。
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−3−カルボキサミド、
（S）−1−フェニルエチル｛2−［2−（2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル）ピリジン−3−イル］ベンジル｝カルバメート、
N−シクロプロピルメチル−3−｛2−［（（R）−3−フェニルブチリルアミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2−［3−（2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−2−イル］ベンジル｝カルバメート、
ベンジル｛4−［3−（3−メチルブチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート、
N−（3−メチルブチル）−2'−｛［3−（4−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ］メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド、および
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−（3−メチルブチルスルファモイル）ベンズアミド
からなる群より選択される化合物および／またはその生理学的に適合する塩の使用が特に好ましい。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhおよびIjの化合物において、例えばR14、アルキル基などのような任意の基、置換基、環員、数または他の特徴が数回存在する場合、それらはすべて互いに独立して定義されたあらゆる意味を有し、そして各場合においてそれぞれ互いに同一であるか、または異なっている。
アルキル基およびアルキレン基は直鎖状または分枝状であり得る。これは式CrH2r、CxH2x、CsH2s、CyH2y、CzH2z、CvH2v、CwH2w、CnH2n、CmH2m、CpH2pおよび（CH2）xのアルキレン基にもあてはまる。アルキル基およびアルキレン基は置換されているか、または他の基中、例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基中に存在する場合にもまた直鎖状または分枝状であり得る。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル（＝1−メチルエチル）、n−ブチル、イソブチル（＝2−メチルプロピル）、sec−ブチル（＝1−メチルプロピル）、t−ブチル（＝1,1−ジメチルエチル）、n−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。これらの基から誘導される二価の基、例えばメチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレ
ン、1,2−プロピレンなどはアルキレン基の例である。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルである。アルキル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。そのようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。置換アルキル基はどの位置で置換されていてもよい。
ン、1,2−プロピレンなどはアルキレン基の例である。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルである。アルキル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。そのようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。置換アルキル基はどの位置で置換されていてもよい。
アルキニル基は直鎖状または分枝状である。これは置換基を有する場合、例えばフルオロアルキニル基にもあてはまる。アルキニル基はいろいろな位置で不飽和であってよく、さらに多価不飽和であってよい。アルキニル基の例はエチニル、n−プロパ−1−イニル、n−プロパ−2−イニル、n−ブタ−1−イニル、n−ブタ−2−イニル、n−ブタ−3−イニル、n−ブタ−1,3−ジイニルおよびsec−ブタ−2−イニル（＝1−メチルプロパ−2−イニル）である。アルキニル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。置換アルキニル基はどの位置で置換されていてもよい。
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニルおよびシクロウンデカニルである。シクロアルキル基において、1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7または8個の水素原子がフッ素原子により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基はどの位置で置換されていてもよい。
アリールは例えばフェニルおよび2−または3−ナフチルである。
アリールは例えばフェニルおよび2−または3−ナフチルである。
フェニル基は未置換であるか、あるいは同一または異なる基により単置換または多置換、例えば単置換、二置換または三置換されていてもよい。フェニル基が置換されている場合、それは好ましくは1または2個の同一または異なる置換基を有する。これは同様に例えばフェニルアルキルまたはフェニルオキシのような基の置換フェニル基にもあてはまる。単置換フェニル基において、その置換基は2−位、3−位または4−位に存在する。二置換フェニルは2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位で置換され得る。三置換フェニル基において、その置換基は2,3,4−位、2,3,5−位、2,4,5−位、2,4,6−位、2,3,6−位または3,4,5−位に存在する。
ヘテロアリール基は1個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子（例えば1、2もしくは3個の窒素原子、1もしくは2個の酸素原子、1もしくは2個の硫黄原子）、または異なるヘテロ原子の組合せである芳香環化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば1−位、2−位、3位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。ヘテロアリール基は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。これは同様に例えばヘテロアリールアルキル基におけるようなヘテロアリール基にもあてはまる。ヘテロアリールは例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。ヘテロアリール基は特に2−または3−チエニル；2−または3−フリル；1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル；1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル；1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル；1−または5−テトラゾリル；2−、4−または5−オキサゾリル；3−、4−または5−イソオキサゾリル；1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル；1,3,5−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル；2−、4−または5−チアゾリル；3−、4−または5−イソチアゾリル；1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル；1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル；2−、3−または4−ピリジル；2−、4−、5−または6−ピリミジニル；3−または4−ピリダジニル；ピラジニル；1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル；1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル；1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル；2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル；3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル；2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル；1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するN−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−または−4−ピリジルもまた包含される。
特に好ましいヘテロ芳香族は2−または3−チエニル；2−または3−フリル；1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル；2−、3−または4−ピリジル；2−または3−ピラジニル；2−、4−、5−または6−ピリミジニルおよび3−または4−ピリダジニルである。
N含有複素環は1個またはそれ以上の環原子が窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子である環化合物である。N含有複素環はすべての位置、例えば1−位、2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。N含有複素環基は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するN含有複素環は特に芳香族系の1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル：1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル；1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル；1−または5−テトラゾリル；2−、4−または5−オキサゾリル；3−、4−または5−イソオキサゾリル；1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル；1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル；2−、4−または5−チアゾリル；3−、4−または5−イソチアゾリル；1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル；1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル；2−、3−または−4−ピリジル；2−、4−、5−または6−ピリミジニル；3−または4−ピリダジニル；ピラジニル；1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル；1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル；1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル；2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル；3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル；2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル；1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。
特に好ましいN含有複素環はピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
N含有ヘテロ芳香族は1個またはそれ以上の環原子が窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子を有する芳香環化合物である。N含有ヘテロ芳香族はすべての位置、例えば1−位、2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。N含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族は特に芳香族系の1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル；1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル；1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル；1−または5−テトラゾリル；2−、4−または5−オキサゾリル；3−、4−または5−イソオキサゾリル；1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル；1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル；2−、4−または5−チアゾリル；3−、4−または5−イソチアゾリル；1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル；1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル；2−、3−または−4−ピリジル；2−、4−、5−または6−ピリミジニル；3−または4−ピリダジニル；ピラジニル；1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル；1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル；1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル；2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル；3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル；2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル；1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するN−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−または−4−ピリジルもまた包含される。
N含有ヘテロ芳香族は1個またはそれ以上の環原子が窒素原子、例えば1、2または3個の窒素原子を有する芳香環化合物である。N含有ヘテロ芳香族はすべての位置、例えば1−位、2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または8−位で結合することができる。N含有ヘテロ芳香族は未置換であるか、または同一もしくは異なる基により単置換もしくは多置換、例えば単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するN含有ヘテロ芳香族は特に芳香族系の1−、2−または3−ピロリル；1−、2−、4−または5−イミダゾリル；1−、3−、4−または5−ピラゾリル；1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル；1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル；1−または5−テトラゾリル；2−、4−または5−オキサゾリル；3−、4−または5−イソオキサゾリル；1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル；1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル；2−、4−または5−チアゾリル；3−、4−または5−イソチアゾリル；1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル；1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル；2−、3−または−4−ピリジル；2−、4−、5−または6−ピリミジニル；3−または4−ピリダジニル；ピラジニル；1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル；1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル；1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル；2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル；1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル；2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル；3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル；2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル；1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するN−オキシド、例えば1−オキシ−2−、−3−または−4−ピリジルもまた包含される。
特に好ましいN含有複素環はピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
ピリジルは2−、3−または4−ピリジルである。チエニルは2−または3−チエニルである。フリルは2−または3−フリルである。基が二置換または多置換されている場合、その置換基は同一であるか、または異なっている。
ピリジルは2−、3−または4−ピリジルである。チエニルは2−または3−チエニルである。フリルは2−または3−フリルである。基が二置換または多置換されている場合、その置換基は同一であるか、または異なっている。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物が1個またはそれ以上の酸性または塩基性の基、あるいは1個またはそれ以上の塩基性の複素環を含有する場合、その相当する生理学的または毒物学的に適合する塩、特に薬学的に使用できる塩もまた本発明に包含される。例えば、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物はスルホンアミド基が脱プロトン化され、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩として、またはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンもしくはアミノ酸との塩として使用することができる。ピリジンまたはキノリン置換基を含有する式IaまたはIbの化合物は無機酸または有機酸との生理学的に適合する酸付加塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などの形態で使用することもできる。式IaまたはIbの化合物はトリフルオロ酢酸塩として存在することもできる。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物は適切な置換の場合、立体異性体として存在することができる。式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物が1個またはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらはそれぞれ独立してS−配置またはR−配置を有する。本発明はすべての可能な立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー、および2種またはそれ以上の立体異性体、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのすべての比率の混合物を包含する。したがって、例えば、エナンチオマーは左旋性および右旋性の対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態で、さらに異なる比率の2種のエナンチオマーの混合物の形態でまたはラセミ体の形態で本発明に包含される。所望により、個々の立体異性体の製造は常用の方法による混合物の分離により、または例えば異性体的に純粋な合成単位を使用することにより達成することができる。
本発明は式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物のすべての互変異性体を包含する。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物はWO01/00573、WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825に記載の製造法に従って製造することができる。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物は、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防するために、本発明に従って、ヒトまたは動物に対して単独で、互いの混合物として、または医薬製剤の形態で使用することができる。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物はWO01/00573、WO01/025189、WO02/044137、WO02/046162、WO02/048131、WO02/087568、WO02/088073、WO02/100825に記載の製造法に従って製造することができる。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、IhまたはIjの化合物は、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児の突然死、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山に適応する間の呼吸障害、低酸素および高炭酸ガスを伴なう急性および慢性の肺疾患、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、がん疾患、乳がん、肺がん、結腸がんおよび前立腺がんを治療または予防するために、本発明に従って、ヒトまたは動物に対して単独で、互いの混合物として、または医薬製剤の形態で使用することができる。
医薬製剤は、活性成分として有効用量の少なくとも1つの式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ihおよび／またはIjの化合物および／またはそれらの生理学的に適合する塩を、常用の薬学的に申し分のない担体および補助剤、さらに場合により1種またはそれ以上の他の活性な薬理成分と共に含有する。医薬製剤は通常、0.1〜90質量%の式Ia〜Ijの化合物および／またはその生理学的に適合する塩を含有する。
医薬製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。このために、活性成分および／またはそれらの生理学的に適合する塩は1種またはそれ以上の固体状または液状薬用担体および／または補助剤と一緒に適する投与形態または投薬形態に変換され、ヒト医学または獣医学において薬剤として使用することができる。
本発明の式Ia〜Ijの化合物および／またはそれらの薬学的に適合する塩を含有する薬剤は例えば経口的、非経口的、静脈内的、直腸的または経鼻的に、吸入により、または局所的に、特に経口的、静脈内的または経鼻的に投与することができ、好ましい投与法は個々の場合に応じて変わる。
所望の医薬製剤に適した添加剤は専門知識を有する当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤用添加剤および他の活性成分用担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、緩衝剤または着色剤を使用することができる。
本発明の式Ia〜Ijの化合物および／またはそれらの薬学的に適合する塩を含有する薬剤は例えば経口的、非経口的、静脈内的、直腸的または経鼻的に、吸入により、または局所的に、特に経口的、静脈内的または経鼻的に投与することができ、好ましい投与法は個々の場合に応じて変わる。
所望の医薬製剤に適した添加剤は専門知識を有する当業者によく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤用添加剤および他の活性成分用担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、緩衝剤または着色剤を使用することができる。
経口投与形態の場合、活性化合物はこの目的に適した添加物、例えば担体、安定剤または不活性賦形剤と混合され、常用の方法により適切な投与形態、例えば錠剤、コーチング錠、ゼラチン硬質カプセル剤；水性、アルコール性または油性の液剤に変換される。有用な不活性担体の例にはアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチが含まれる。製剤は乾式顆粒の形態または湿式顆粒の形態であってよい。有用な油性担体または有用な溶剤の例は植物または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。水性またはアルコール性液剤の有用な溶剤には例えば水、エタノール、糖溶液、またはそれらの混合物が含まれる。さらに、他の投与形態用の補助剤には例えばポリエチレングリコール類およびポリプロピレングリコール類がある。
皮下、筋肉内または静脈内投与の場合、使用される活性化合物は所望により、このための常用物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の添加剤と共に液剤、懸濁剤または乳剤に変換される。有用な溶剤の例には水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは種々の上記溶媒の混合物が含まれる。
エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適した医薬製剤の例には、水または薬学的に申し分のない水混和性または油性の溶媒、またはそのような溶媒の混合物中の活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の、液剤、懸濁剤、乳剤、または小胞およびミセル型薬剤形態が含まれる。活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の粉末もまた、エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適している。必要に応じて、すべての製剤は他の薬用添加剤、例えば等張化添加物、界面活性剤、乳化剤および安定剤、さらに噴射剤ガスを含有することもできる。また、上記製剤は凍結乾燥した製品の形態であってもよい。製剤は活性成分を典型的に約0.001〜10質量%、特に約0.05〜5質量%の濃度で含有する。
エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適した医薬製剤の例には、水または薬学的に申し分のない水混和性または油性の溶媒、またはそのような溶媒の混合物中の活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の、液剤、懸濁剤、乳剤、または小胞およびミセル型薬剤形態が含まれる。活性成分またはそれらの生理学的に適合する塩の粉末もまた、エアゾール剤またはスプレー剤の形態での投与、例えば経鼻投与に適している。必要に応じて、すべての製剤は他の薬用添加剤、例えば等張化添加物、界面活性剤、乳化剤および安定剤、さらに噴射剤ガスを含有することもできる。また、上記製剤は凍結乾燥した製品の形態であってもよい。製剤は活性成分を典型的に約0.001〜10質量%、特に約0.05〜5質量%の濃度で含有する。
本発明に従って投与される活性化合物またはそれらの生理学的に適合する塩の投与量は個々の症例に応じて変動し、最適な作用をもたらすために、従来通り個々の症例の状況に合わせて調整すべきである。例えば、それはもちろん投与頻度や治療または予防のためにそれぞれの症例で使用される化合物の作用の効力および持続時間に依存するだけでなく、治療しようとする疾患の性質および重症度、治療しようとするヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、さらに急性または慢性の治療または予防が行なわれるかどうかにも依存する。
式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ihおよび／またはIjの化合物の投与量は典型的に1人（体重約75kg）あたり1日につき1mg〜1g、好ましくは5〜750mg／日である。しかしながら、より高い用量が適当な場合もある。活性成分の1日量は全部を1回で投与することができ、または複数回、例えば2、3または4回の投与に分割することができる。
略語表
EDAC N−エチル−N'−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
EMG 筋電図
DMSO ジメチルスルホキシド
HOBT 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
n.s. 有意ではない
PEG ポリエチレングリコール
THF テトラヒドロフラン
SEM 標準誤差
vs. 比較して（対）
EDAC N−エチル−N'−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
EMG 筋電図
DMSO ジメチルスルホキシド
HOBT 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
n.s. 有意ではない
PEG ポリエチレングリコール
THF テトラヒドロフラン
SEM 標準誤差
vs. 比較して（対）
［実施例1］
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドおよび2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド
a）2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸
20g（188ミリモル）の炭酸ナトリウムを250mlの水中の20g（146ミリモル）の2−アミノ安息香酸の懸濁液に加えた。その後、11.4g（72.8ミリモル）の塩化ブチルスルホニルを滴加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性にし、室温で3時間撹拌し、沈殿した生成物を吸引ろ過した。減圧下で乾燥して9.6gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸を得た。
2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドおよび2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド
20g（188ミリモル）の炭酸ナトリウムを250mlの水中の20g（146ミリモル）の2−アミノ安息香酸の懸濁液に加えた。その後、11.4g（72.8ミリモル）の塩化ブチルスルホニルを滴加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性にし、室温で3時間撹拌し、沈殿した生成物を吸引ろ過した。減圧下で乾燥して9.6gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸を得た。
b）1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミン
3ml（23.2ミリモル）の5−ブロモ−2−メトキシピリジンを−70℃で50mlのジエチルエーテル中の10.2mlのブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液；25.5ミリモル）の溶液に加えた。10分後、1.4ml（19.5ミリモル）のプロピオニトリルを加えた。−70℃で2時間後、反応混合物をゆっくりと室温になるにまかせた。次に、2.2gの硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を1時間撹拌放置した。続いて5gの硫酸マグネシウムを加え、少しの間撹拌した後、その塩をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を70mlのメタノールに溶解し、0℃で1.1g（28ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃塩酸でpH2に調整し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を10mlの水と混合し、ジエチルエーテルで1回抽出した。その後、水相を炭酸水素ナトリウムで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、濃縮して1.4gのラセミ化合物1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミンを得た。
3ml（23.2ミリモル）の5−ブロモ−2−メトキシピリジンを−70℃で50mlのジエチルエーテル中の10.2mlのブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液；25.5ミリモル）の溶液に加えた。10分後、1.4ml（19.5ミリモル）のプロピオニトリルを加えた。−70℃で2時間後、反応混合物をゆっくりと室温になるにまかせた。次に、2.2gの硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を1時間撹拌放置した。続いて5gの硫酸マグネシウムを加え、少しの間撹拌した後、その塩をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を70mlのメタノールに溶解し、0℃で1.1g（28ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃塩酸でpH2に調整し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を10mlの水と混合し、ジエチルエーテルで1回抽出した。その後、水相を炭酸水素ナトリウムで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、濃縮して1.4gのラセミ化合物1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミンを得た。
c）2−（ブチル−2−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミド
4.4g（32.7ミリモル）の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールおよび6.3g（32.7ミリモル）のN−エチル−N'−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を250mlのテトラヒドロフラン中の8.0g（31.1ミリモル）の2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸の溶液に加え、反応混合物を90分間撹拌した。次に、20mlのテトラヒドロフラン中の5.4g（32.7ミリモル）のラセミ化合物 1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミンの溶液を滴加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を250mlの水と混合し、300mlの酢酸エチルで抽出した。有機相をそれぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で5回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これにより9.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを得た。
エナンチオマーをChiralpak ADHカラム（250×4.6mm）における分取用HPLCにより分離した；溶離剤：ヘプタン／エタノール／メタノール 10：1：1；温度：30℃；流量：1ml／分。4.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを最初に5.9分の保持時間で溶離した。混合フラクションの後に、3.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを7.2分の保持時間で得た。
2gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを加熱しながら9mlのイソプロパノールに溶解し、次に8mlの温水を加え、反応混合物を一晩ゆっくりと冷却するにまかせた。0℃で吸引ろ過して1.5gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを無色の針状結晶として得た。融点：97℃。
4.4g（32.7ミリモル）の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールおよび6.3g（32.7ミリモル）のN−エチル−N'−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を250mlのテトラヒドロフラン中の8.0g（31.1ミリモル）の2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）安息香酸の溶液に加え、反応混合物を90分間撹拌した。次に、20mlのテトラヒドロフラン中の5.4g（32.7ミリモル）のラセミ化合物 1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピルアミンの溶液を滴加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を250mlの水と混合し、300mlの酢酸エチルで抽出した。有機相をそれぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で5回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。これにより9.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを得た。
エナンチオマーをChiralpak ADHカラム（250×4.6mm）における分取用HPLCにより分離した；溶離剤：ヘプタン／エタノール／メタノール 10：1：1；温度：30℃；流量：1ml／分。4.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを最初に5.9分の保持時間で溶離した。混合フラクションの後に、3.0gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（S）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを7.2分の保持時間で得た。
2gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを加熱しながら9mlのイソプロパノールに溶解し、次に8mlの温水を加え、反応混合物を一晩ゆっくりと冷却するにまかせた。0℃で吸引ろ過して1.5gの2−（ブチル−1−スルホニルアミノ）−N−［1（R）−（6−メトキシピリジン−3−イル）プロピル］ベンズアミドを無色の針状結晶として得た。融点：97℃。
［実施例2］
N−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド
15.5g（0.115モル）のHOBTおよび21.9g（0.115モル）のEDACを550mlのTHF中の37.8g（0.11モル）の2'−（t−ブトキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボン酸（Brandmeier, V.；Sauer, W.H.B.；Feigel, M.；Helv. Chim. Acta, 77（1）, 70〜85（1994年））の溶液に加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。その後、14.0g（0.115モル）の3−（2−アミノエチル）ピリジンを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。400mlの水および500mlの酢酸エチルを加え、激しく撹拌した後、相を分離した。有機相を400mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回、それぞれ400mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。活性炭の存在下硫酸マグネシウム上で乾燥した後、混合物をろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
得られた中間体（40.7g）を600mlの塩化メチレンに溶解し、次に100mlのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を250mlの酢酸エチルと混合し、再び濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を留去した。得られた粗生成物を170mlの塩化メチレンに溶解し、それに72.8ml（530ミリモル）のトリエチルアミンを滴加し、1gのDMAPを加えた。その後、5〜10℃で18.7g（100ミリモル）の塩化4−メトキシフェニルアセチルを30分で滴加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。150mlの水を加え、激しく撹拌した後、相を分離し、有機相を100mlの塩化ナトリウム溶液で1回、25mlの1M塩酸で1回、それぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を熱アセトニトリルに溶解し、ゆっくりと結晶化させた。21.5gのN−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル2−カルボキサミドを得た。融点116℃。
N−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド
得られた中間体（40.7g）を600mlの塩化メチレンに溶解し、次に100mlのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を250mlの酢酸エチルと混合し、再び濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を留去した。得られた粗生成物を170mlの塩化メチレンに溶解し、それに72.8ml（530ミリモル）のトリエチルアミンを滴加し、1gのDMAPを加えた。その後、5〜10℃で18.7g（100ミリモル）の塩化4−メトキシフェニルアセチルを30分で滴加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。150mlの水を加え、激しく撹拌した後、相を分離し、有機相を100mlの塩化ナトリウム溶液で1回、25mlの1M塩酸で1回、それぞれ100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を熱アセトニトリルに溶解し、ゆっくりと結晶化させた。21.5gのN−（2−ピリジン−3−イルエチル）−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル2−カルボキサミドを得た。融点116℃。
［実施例3］
（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミドナトリウム塩
a）5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸
325mlの水および325mlの酢酸エチル中の10.0g（64ミリモル）の5−フルオロ−2−アミノ安息香酸、16.3g（193ミリモル）の炭酸水素ナトリウムおよび16.3gの塩化8−キノリンスルホニルの反応混合物を室温で一晩撹拌した。水相を取り出し、50mlの酢酸エチルで1回抽出した。その後、水相を濃塩酸で酸性にし、2時間撹拌した。沈殿した固体を吸引ろ過し、減圧下で乾燥して19.5gの5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸を得た。
（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミドナトリウム塩
325mlの水および325mlの酢酸エチル中の10.0g（64ミリモル）の5−フルオロ−2−アミノ安息香酸、16.3g（193ミリモル）の炭酸水素ナトリウムおよび16.3gの塩化8−キノリンスルホニルの反応混合物を室温で一晩撹拌した。水相を取り出し、50mlの酢酸エチルで1回抽出した。その後、水相を濃塩酸で酸性にし、2時間撹拌した。沈殿した固体を吸引ろ過し、減圧下で乾燥して19.5gの5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸を得た。
b）（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド
WO02100825に記載の方法に従って5.5g（15.9ミリモル）の5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸および2.3g（16.7ミリモル）の（S）−フェニルプロピルアミンを使用して5.7gの表題化合物を得た。融点：163℃。
WO02100825に記載の方法に従って5.5g（15.9ミリモル）の5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）安息香酸および2.3g（16.7ミリモル）の（S）−フェニルプロピルアミンを使用して5.7gの表題化合物を得た。融点：163℃。
c）2mlの30%ナトリウムメトキシド溶液を120mlの酢酸エチル中の5gの（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミドの溶液に加えた。沈殿したナトリウム塩を吸引ろ過し、25mlのエタノールから再結晶して3.3gの（S）−5−フルオロ−2−（キノリン−8−スルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミドナトリウム塩を得た。
［実施例4］
（S）−5−メトキシ−2−（4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド
WO02088073に記載の合成法に従って本化合物を得た。
（S）−5−メトキシ−2−（4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−N−（1−フェニルプロピル）ベンズアミド
［実施例5］
N−（2−（R）−ヒドロキシプロピル）−2'−（α−（S）−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボキサミド
WO0125189に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−（2−（R）−ヒドロキシプロピル）−2'−（α−（S）−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−2−カルボキサミド
［実施例6］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−クロロ−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド
WO0125189に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−クロロ−2'−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド
［実施例7］
ベンジル｛2'−［メチル−（2−ピリジン−2−イルエチル）カルバモイル］ビフェニル−2−イルメチル｝カルバメート
WO0125189に記載の合成法に従って本化合物を得た。
ベンジル｛2'−［メチル−（2−ピリジン−2−イルエチル）カルバモイル］ビフェニル−2−イルメチル｝カルバメート
［実施例8］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−3−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−2−カルボキサミド
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−3−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−2−カルボキサミド
［実施例9］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−2−カルボキサミド
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−5−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−2−カルボキサミド
［実施例10］
N−（3−メチルブチル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−3−カルボキサミド
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−（3−メチルブチル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）フラン−3−カルボキサミド
［実施例11］
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−3−カルボキサミド
WO0248131に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−（2,4−ジフルオロベンジル）−2−（2−｛［2−（4−メトキシフェニル）アセチルアミノ］メチル｝フェニル）チオフェン−3−カルボキサミド
［実施例12］
（S）−1−フェニルエチル｛2−［2−（2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル）ピリジン−3−イル］ベンジル｝カルバメート
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
（S）−1−フェニルエチル｛2−［2−（2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル）ピリジン−3−イル］ベンジル｝カルバメート
［実施例13］
N−シクロプロピルメチル−3−｛2−［（（R）−3−フェニルブチリルアミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−シクロプロピルメチル−3−｛2−［（（R）−3−フェニルブチリルアミノ）メチル］フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド
［実施例14］
ベンジル｛2−［3−（2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−2−イル］ベンジル｝カルバメート
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
ベンジル｛2−［3−（2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−2−イル］ベンジル｝カルバメート
［実施例15］
ベンジル｛4−［3−（3−メチルブチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート
WO0246162に記載の合成法に従って本化合物を得た。
ベンジル｛4−［3−（3−メチルブチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート
［実施例16］
N−（3−メチルブチル）−2'−｛［3−（4−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ］メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド
WO0244137に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−（3−メチルブチル）−2'−｛［3−（4−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ］メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド
［実施例17］
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−（3−メチルブチルスルファモイル）ベンズアミド
WO0100573に記載の合成法に従って本化合物を得た。
N−インダン−1−イル−2−メチル−5−（3−メチルブチルスルファモイル）ベンズアミド
薬理学的試験
A）アフリカツメガエル卵母細胞におけるTASK−1チャンネルに対する活性測定
マウスまたはヒトのTASK−1チャンネルをアフリカツメガエル卵母細胞で発現させた。このために、卵母細胞を最初にアフリカツメガエルから単離し、濾胞除去（defoliculate）した。その後、インビトロ内で合成したTASK−1をコード化するRNAをこれらの卵母細胞に注入した。TASK−1タンパク質発現の2日後、卵母細胞のTASK−1電流を2本の微小電極による電圧固定法で測定した。この測定において、TASK−1チャンネルは一般に250ms持続する40mVまでの電圧ジャンプにより活性化した。バスを次の組成：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mMの溶液（NaOHでpH7.4に適定した）で洗い流した。これらの実験は室温で行なった。データを収集し、解析するために、Geneclamp増幅器（Axon Instruments；米国フォスターシティ）とMacLab D／A変換器およびソフトウェア（ADInstruments；豪州キャッスルヒル）を使用した。本発明の物質はそれらを種々の濃度でバス溶液に加えることにより試験した。これらの物質の効果は、当該物質を溶液に加えないで得られた対照のTASK−1電流のパーセント阻害として計算した。その後、特定物質についてデータをHill式に当てはめて最大半減率阻害濃度（IC50値）を決定した。
A）アフリカツメガエル卵母細胞におけるTASK−1チャンネルに対する活性測定
マウスまたはヒトのTASK−1チャンネルをアフリカツメガエル卵母細胞で発現させた。このために、卵母細胞を最初にアフリカツメガエルから単離し、濾胞除去（defoliculate）した。その後、インビトロ内で合成したTASK−1をコード化するRNAをこれらの卵母細胞に注入した。TASK−1タンパク質発現の2日後、卵母細胞のTASK−1電流を2本の微小電極による電圧固定法で測定した。この測定において、TASK−1チャンネルは一般に250ms持続する40mVまでの電圧ジャンプにより活性化した。バスを次の組成：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mMの溶液（NaOHでpH7.4に適定した）で洗い流した。これらの実験は室温で行なった。データを収集し、解析するために、Geneclamp増幅器（Axon Instruments；米国フォスターシティ）とMacLab D／A変換器およびソフトウェア（ADInstruments；豪州キャッスルヒル）を使用した。本発明の物質はそれらを種々の濃度でバス溶液に加えることにより試験した。これらの物質の効果は、当該物質を溶液に加えないで得られた対照のTASK−1電流のパーセント阻害として計算した。その後、特定物質についてデータをHill式に当てはめて最大半減率阻害濃度（IC50値）を決定した。
このようにして、下記の化合物についてIC50値を決定した：
B）FLIPR法によるTASK−1チャンネルに対する活性の定量
FLIPRアッセイを使用して、ヒトTASK−1チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−1電流の阻害を10μモル／lの濃度で測定した。これにより次の阻害値を得た：
FLIPRアッセイを使用して、ヒトTASK−1チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−1電流の阻害を10μモル／lの濃度で測定した。これにより次の阻害値を得た：
C）パッチクランプ試験によるTASK−3チャンネルに対する活性の定量
パッチクランプ試験を使用して、ヒトTASK−3チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−3電流の阻害を測定した。TASK−3細胞株を作るために、ヒトTASK−3 cDNA（Genbank：受入番号AF248241）をDHFR（ジヒドロ葉酸還元酵素） 耐性遺伝子を有する真核細胞発現ベクターp658内にクローン化した［参考文献：Gene 1994 （149）, 341〜344（1994年）］。CHO（チャイニーズハムスター卵巣） DHFR−陰性細胞にFugene試薬（Roche Biochemicals）を製造業者の取扱説明書に従って使用してTASK−3発現構築物をトランスフェクションした。10%透析ウシ血清を加えたMEM（最小必須培地）で組換えDHFR−陽性細胞を培養した。得られる細胞クローンのTASK−3の発現についてFlexStation（Molecular Devices）および膜電位感受性色素（Molecular Devices FMP Dye Kit）を使用する蛍光ベースの活性アッセイを活用して分析した。TASK−3の機能的発現は50mMのKClを細胞に加えた後の蛍光シグナルの増加により示され、それは膜電位の脱分極に相当する。その後、TASK−3の陽性細胞クローンをパッチクランプ法で得られるカリウム電流について解析した。細胞クローンCHO−244−8−1を次の試験のための代表的な細胞として選択した。
パッチクランプ試験を使用して、ヒトTASK−3チャンネルを発現するCHO細胞に対する実施例化合物によるヒトTASK−3電流の阻害を測定した。TASK−3細胞株を作るために、ヒトTASK−3 cDNA（Genbank：受入番号AF248241）をDHFR（ジヒドロ葉酸還元酵素） 耐性遺伝子を有する真核細胞発現ベクターp658内にクローン化した［参考文献：Gene 1994 （149）, 341〜344（1994年）］。CHO（チャイニーズハムスター卵巣） DHFR−陰性細胞にFugene試薬（Roche Biochemicals）を製造業者の取扱説明書に従って使用してTASK−3発現構築物をトランスフェクションした。10%透析ウシ血清を加えたMEM（最小必須培地）で組換えDHFR−陽性細胞を培養した。得られる細胞クローンのTASK−3の発現についてFlexStation（Molecular Devices）および膜電位感受性色素（Molecular Devices FMP Dye Kit）を使用する蛍光ベースの活性アッセイを活用して分析した。TASK−3の機能的発現は50mMのKClを細胞に加えた後の蛍光シグナルの増加により示され、それは膜電位の脱分極に相当する。その後、TASK−3の陽性細胞クローンをパッチクランプ法で得られるカリウム電流について解析した。細胞クローンCHO−244−8−1を次の試験のための代表的な細胞として選択した。
物質を試験するために、細胞を倒立顕微鏡に取り付けられた測定チャンバー内に入れた。ホウケイ酸ガラス製のマイクロピペットを目視しながら注意して細胞に押し当てた。穏やかに吸引してガラス製ピペットと細胞の間に高抵抗のシールを確立した。少しの間の吸引で膜パッチを引き裂き、全細胞の漏れを確立した。パッチクランプ用電子増幅器（Axopatch−1D）を使用して−140mVから＋80mVまでの電圧ジャンプを適用することにより、電流を電圧固定条件下で記録した。バス浴液に濃度を上昇させながら加えて物質の作用を記録した。その曲線を数学的なHill式に当てはめて電流の最大半減阻害濃度（IC50値）を決定した。この分析において、次のIC50値を決定した：
D）ウサギにおける呼吸に対する作用の試験
ウサギにおいて麻酔剤プロポフォールの注入（10mg／kg／分）により無呼吸を誘発した。実施例1の化合物（R−エナンチオマー）について使用したビヒクルはDMSO／PEG（0.2ml／1.8ml）である。プロポフォール注入の開始から無呼吸までの時間を記録した。対照では、約2.92分後に無呼吸が始まった；10mg／kgの実施例1化合物（R−エナンチオマー）を静脈内投与した後、無呼吸の開始が遅れ、プロポフォール注入の開始から5.63分まで始まらなかった（表1）。
本試験は中枢性無呼吸に対する実施例1化合物の効果を示している。
ウサギにおいて麻酔剤プロポフォールの注入（10mg／kg／分）により無呼吸を誘発した。実施例1の化合物（R−エナンチオマー）について使用したビヒクルはDMSO／PEG（0.2ml／1.8ml）である。プロポフォール注入の開始から無呼吸までの時間を記録した。対照では、約2.92分後に無呼吸が始まった；10mg／kgの実施例1化合物（R−エナンチオマー）を静脈内投与した後、無呼吸の開始が遅れ、プロポフォール注入の開始から5.63分まで始まらなかった（表1）。
E）ラットにおける頤舌筋の筋電図活動および呼吸分時拍出量に対する効果の試験
ウレタン−クロラロースで麻酔をかけ、迷走神経を切除した体重が250〜300gの雄のラットに対する実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物の頤舌筋の筋電図活動および呼吸刺激作用について試験した。このために、頤舌筋のEMG活動はEMG電極で測定した。呼吸刺激作用は気管カニューレで呼吸分時拍出量を測定することにより調べた。試験するため、ビヒクルとしてグリコフロール（50%）を使用して1、3および10mg／kgの実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物をラットに15分間隔で連続的に静脈内投与した。CO2を頤舌筋の活動および毎分呼吸量の刺激に対する陽性対照として使用した。
ウレタン−クロラロースで麻酔をかけ、迷走神経を切除した体重が250〜300gの雄のラットに対する実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物の頤舌筋の筋電図活動および呼吸刺激作用について試験した。このために、頤舌筋のEMG活動はEMG電極で測定した。呼吸刺激作用は気管カニューレで呼吸分時拍出量を測定することにより調べた。試験するため、ビヒクルとしてグリコフロール（50%）を使用して1、3および10mg／kgの実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物をラットに15分間隔で連続的に静脈内投与した。CO2を頤舌筋の活動および毎分呼吸量の刺激に対する陽性対照として使用した。
実施例1（R−エナンチオマー）および実施例2の化合物は呼吸器の上気道の筋緊張を増加させる頤舌筋の筋電図活動（表2および4）と呼吸分時拍出量（表3および5）の両方を有意に刺激する。筋緊張および呼吸を刺激する作用の増加は呼吸障害、例えば 中枢性または閉塞性睡眠時無呼吸および いびきを防止する。
F）ラットにおける適合性試験
1000mg／kgの実施例1の化合物（R−エナンチオマー）を経口投与した場合に副作用は観察されなかった。
1000mg／kgの実施例1の化合物（R−エナンチオマー）を経口投与した場合に副作用は観察されなかった。
Claims (9)
- 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、術後の低酸素および無呼吸、筋肉に関連する呼吸障害、長期換気後の呼吸障害および高山に適応する間の呼吸障害を治療または予防する薬剤を製造するためのKv1.5阻害剤の使用であって、
前記Kv1.5阻害剤が、式Ib：
R(1)はC(O)OR(9)またはCOR(11)であり；
R(9)はC x H 2x −R(14)であり；
xは0、1、2、3または4であり；
R(14)は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルおよびナフチルは未置換であるか、またはF、Cl、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(11)はR(9)について定義された通りであり；
R(2)は水素であり；
R(3)はC y H 2y −R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)である場合、0ではなく；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF 3 、OR(17)、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルまたはイソキノリルであり、ここでフェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(17)は水素であり；
R(4)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(5)、R(6)、R(7)およびR(8)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、CF 3 または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(30)およびR(31)は水素である]
の化合物；
および／または式Ic：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR5であり、ここでこれらの基のうち、０または１個は窒素であり、少なくとも4個はCHであり；
R(1)はC(O)OR(9)、またはCOR(11)であり；
R(9)およびR(11)はそれぞれ独立してC x H 2x −R(14)であり；
xは0、1、2、3または4であり；
R(14)は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルおよびナフチルは未置換であるか、またはF、Cl、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(2)は水素であり；
R(3)はC y H 2y −R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)である場合、0ではなく；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF 3 、OR(17)、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルまたはイソキノリルであり、ここでフェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(17)は水素であり；
R(4)は水素、または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(5)はF、Cl、Br、I、CF 3 または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され；
R(30)およびR(31)は水素である]
の化合物；
および／または式Id：
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7およびA8はそれぞれ独立して窒素、CHまたはCR(5)であり、ここでこれらの基のうち1個は窒素であり、また少なくとも4個はCHであり；
R(1)はC(O)OR(9)またはCOR(11)であり；
R(9)およびR(11)はそれぞれ独立してC x H 2x −R(14)であり；
xは0、1、2、3または4であり；
R(14)は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルおよびナフチルは未置換であるか、またはF、Cl、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(2)は水素であり；
R(3)はC y H 2y −R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり、ここでyはR(16)がOR(17)である場合、0ではなく；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF 3 、OR(17)、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルまたはイソキノリルであり、ここでフェニル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(17)は水素であり；
R(4)は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(5)はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、CF 3 または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで複数のA1〜A8基がCR(5)として定義される場合、R(5)基はそれぞれ独立して定義され；
R(30)およびR(31)は水素である]
の化合物；
および／または式IeまたはIf：
Xは酸素または硫黄であり；
R(1)はCOR(11)であり；
R(11)はC x H 2x −R(14)であり；
xは0、1、2、3または4であり；
R(14)は5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルおよびナフチルは未置換であるか、またはF、Cl、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(2)は水素であり；
R(3)はC y H 2y −R(16)であり；
yは0、1、2、3または4であり；
R(16)は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、CF 3 、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルおよびナフチルは未置換であるか、またはF、Cl、Br、I、CF 3 、OCF 3 、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルおよび1もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選択される1、2もしくは3個の置換基により置換され；
R(4)は水素であり；
R(5)、R(6)およびR(7)は水素またはCF 3 であり；
R(30)およびR(31)は水素である]
の化合物；
および／または式Ih：
R(1)は
Aは−C n H 2n −であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合であり；
Eは−C m H 2m −であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R(8)は水素であり；
R(9)は水素であり；
R(11)はフェニル、ナフチルまたはピリジルであり、ここでフェニル、ナフチルおよびピリジルはそれぞれ未置換であるか、または1、2もしくは3個の1、2、3もしくは4個の
炭素原子を有するアルコキシにより置換され；
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(2)は水素であり；
R(3)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルまたはナフチルはそれぞれ未置換であるか、または1、2もしくは3個の1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシにより置換され；
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、および1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシである]
の化合物；
および／または式Ij：
R(1)は
Aは−C n H 2n −であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合であり；
Eは−C m H 2m −であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R(8)は水素であり；
R(9)は水素であり；
R(11)はフェニルまたはナフチルであり、ここでフェニルおよびナフチルはそれぞれ未置換であるか、または1、2もしくは3個の1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシにより置換され；
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(2)は水素であり；
R(3)はピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルまたはイソキノリルであり、ここでピロリル、ピリジル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルは未置換であるか、または1、2もしくは3個の1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシにより置換され；
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)はそれぞれ独立して水素、F、Cl、Br、I、および1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシである］
の化合物、および／または、式Ib、Ic、Id、Ie、If、IhもしくはIjの化合物の生理学的に適合する塩である前記使用。 - 睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸、上気道抵抗症候群およびいびきを治療または予防する薬剤を製造するための請求項１に記載の使用。
- 睡眠関連呼吸障害、中枢性および閉塞性睡眠時無呼吸およびいびきを治療または予防する薬剤を製造するための請求項１または２に記載の使用。
- 睡眠時無呼吸を治療または予防するための薬剤を製造するための請求項１〜３の何れか１項に記載の使用。
- 2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(R)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド、
2−(ブチル−1−スルホニルアミノ)−N−[1(S)−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロピル]ベンズアミド、
N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2'−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
(S)−5−フルオロ−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
(S)−5−メトキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−フェニルプロピル)ベンズアミド、
N−(2−(R)−ヒドロキシプロピル)−2'−(α−(S)−メチルベンジルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−クロロ−2'−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝ビフェニル−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2'−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)カルバモイル]ビフェニル2−イルメチル｝カルバメート
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)フラン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチルブチル)−2−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)フラン−3−カルボキサミド、
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−｛[2−(4−メトキシフェニル)アセチルアミノ]メチル｝フェニル)チオフェン−3−カルボキサミド、
(S)−1−フェニルエチル｛2−[2−(2−ピリジン−2−イルエチルカルバモイル)ピリジン−3−イル]ベンジル｝カルバメート、
N−シクロプロピルメチル−2−｛2−[((R)−3−フェニルブチリルアミノ)メチル]フェニル｝ピリジン−2−カルボキサミド、
ベンジル｛2−[3−(2,4−ジフルオロベンジルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ベンジル｝カルバメート、
ベンジル｛4−[3−(3−メチルブチルカルバモイル)フェニル]ピリジン−3−イルメチル｝カルバメート、ならびに
N−(3−メチルブチル)−2'−｛[3−(4−メトキシフェニル)プロピオニルアミノ]メチル｝−6−メチルビフェニル−3−カルボキサミド
および／またはそれらの生理学的に適合する塩からなる群より選択される化合物の請求項１〜４の何れか１項に記載の使用。 - 薬剤が静脈内投与用である請求項１〜５の何れか１項に記載の使用。
- 薬剤が経口投与用である請求項１〜５の何れか１項に記載の使用。
- 薬剤が鼻内投与用である請求項１〜５の何れか１項に記載の使用。
- 神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を治療または予防する薬剤を製造するための式Ih：
R(1)は
Aは−C n H 2n −であり；
nは0、1、2、3、4または5であり；
Dは結合であり；
Eは−C m H 2m −であり；
mは0、1、2、3、4または5であり；
R(8)は水素であり；
R(9)は水素であり；
R(11)はピリジルであり、ここでピリジルは未置換であるか、または1、2もしくは3個の1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシにより置換され；
R(12)は1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(2)は水素であり；
R(3)は3、4、5、6もしくは7個の炭素原子を有するアルキルであり；
R(4)、R(5)、R(6)およびR(7)は水素である]
の化合物、および／またはその化合物の生理学的に適合する塩の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006019589.2 | 2006-04-27 | ||
| DE102006019589A DE102006019589A1 (de) | 2006-04-27 | 2006-04-27 | Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals |
| DE102006049527A DE102006049527A1 (de) | 2006-10-20 | 2006-10-20 | Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals |
| DE102006049527.6 | 2006-10-20 | ||
| PCT/EP2007/003293 WO2007124849A2 (en) | 2006-04-27 | 2007-04-13 | Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009534434A JP2009534434A (ja) | 2009-09-24 |
| JP5161871B2 true JP5161871B2 (ja) | 2013-03-13 |
Family
ID=38258824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009506946A Expired - Fee Related JP5161871B2 (ja) | 2006-04-27 | 2007-04-13 | Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090149496A1 (ja) |
| EP (1) | EP2012758A2 (ja) |
| JP (1) | JP5161871B2 (ja) |
| KR (1) | KR101390239B1 (ja) |
| CN (1) | CN101636154B (ja) |
| AR (1) | AR060822A1 (ja) |
| AU (1) | AU2007245891B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0710946A2 (ja) |
| CA (1) | CA2650391C (ja) |
| CO (1) | CO6140023A2 (ja) |
| CR (1) | CR10342A (ja) |
| DO (1) | DOP2007000083A (ja) |
| EC (1) | ECSP088847A (ja) |
| GT (1) | GT200800213A (ja) |
| IL (1) | IL194868A (ja) |
| MA (1) | MA30357B1 (ja) |
| MX (1) | MX2008012920A (ja) |
| NO (1) | NO20084513L (ja) |
| NZ (1) | NZ572231A (ja) |
| PE (1) | PE20080061A1 (ja) |
| RU (1) | RU2436577C2 (ja) |
| SG (1) | SG163543A1 (ja) |
| TN (1) | TNSN08431A1 (ja) |
| TW (1) | TWI398432B (ja) |
| UY (1) | UY30313A1 (ja) |
| WO (1) | WO2007124849A2 (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3632899A1 (en) | 2009-05-29 | 2020-04-08 | RaQualia Pharma Inc. | Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers |
| CN102459181B (zh) * | 2009-06-03 | 2014-05-07 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相 |
| US8664425B2 (en) * | 2010-02-02 | 2014-03-04 | Honeywell International Inc. | Bluegreen fluorescent compounds |
| WO2011103715A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Task channel antagonists |
| WO2013037389A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | Indanyl-substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them |
| MX2014002968A (es) * | 2011-09-12 | 2014-07-09 | Sanofi Sa | 4,5,6,7 - tetrahidro - 1h - pirazolo [4,3 -c] piridinas sustituidas con indanilo, su uso como medicamento, y preparaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| SI2755973T1 (sl) | 2011-09-16 | 2016-02-29 | Sanofi | Substituirani derivati 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo(4,3-C)piridinov, njihova uporaba kot zdravila in farmacevtski preparati, ki jih vsebujejo |
| WO2013037914A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Sanofi | Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them |
| RU2650111C2 (ru) | 2012-02-03 | 2018-04-09 | Санофи | Конденсированные пирролдикарбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств |
| CN104721832A (zh) * | 2013-12-18 | 2015-06-24 | 深圳先进技术研究院 | 携带编码光敏感离子通道蛋白基因的表达载体在制备调控呼吸节律药物中的应用 |
| AU2016232749B2 (en) * | 2015-03-18 | 2021-09-23 | The Johns Hopkins University | Novel monoclonal antibody inhibitors targeting potassium channel KCNK9 |
| US12084472B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-09-10 | Ardelyx, Inc. | Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists |
| TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
| JOP20190005A1 (ar) * | 2016-07-20 | 2019-01-20 | Bayer Ag | مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها |
| CN110325110B (zh) | 2016-11-10 | 2022-08-09 | 纽约州立大学研究基金会 | 用于气道阻塞的系统、方法和生物标记 |
| EP3558288B1 (en) | 2016-12-20 | 2023-08-16 | The University of Chicago | L-pag derivatives for treatment of sleep disordered breathing (sdb) |
| EP3338803A1 (de) * | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
| JOP20190148A1 (ar) * | 2016-12-21 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية |
| JOP20190141A1 (ar) * | 2016-12-21 | 2019-06-12 | Bayer Pharma AG | أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي |
| EP3338764A1 (de) * | 2016-12-21 | 2018-06-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen |
| JOP20190284A1 (ar) * | 2017-06-14 | 2019-12-11 | Bayer Pharma AG | مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس |
| CA3093445A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-11-28 | Incyte Corporation | Aminopyrazine diol compounds as pi3k-.gamma. inhibitors |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
| BR112021008153A2 (pt) * | 2018-11-27 | 2021-08-03 | Bayer Aktiengesellschaft | processo para a produção de formas de administração farmacêuticas contendo inibidores de canais task-1 e task-3 e seu uso para a terapia de distúrbios respiratórios |
| CN119462558B (zh) * | 2024-10-18 | 2025-09-19 | 河南中医药大学 | 一种布美他尼衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6379666B1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-04-30 | Edward L. Tobinick | TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders |
| DE19929076A1 (de) * | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Aventis Pharma Gmbh | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19947457A1 (de) * | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US6531495B1 (en) * | 1999-10-02 | 2003-03-11 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them |
| AU2001288518A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Primecyte, Inc. | Methods for treating tumors using sulfonyl compounds |
| GB2372503A (en) * | 2000-10-19 | 2002-08-28 | Glaxo Group Ltd | Voltage-gated potassium channel polypeptides |
| DE10059418A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10060807A1 (de) * | 2000-12-07 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10061876A1 (de) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10121002A1 (de) * | 2001-04-28 | 2002-11-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10121003A1 (de) * | 2001-04-28 | 2002-12-19 | Aventis Pharma Gmbh | Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10128331A1 (de) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Aventis Pharma Gmbh | Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| TW200307539A (en) * | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
| US7781457B2 (en) * | 2003-09-23 | 2010-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
| DE102004009931A1 (de) * | 2004-02-26 | 2005-09-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz |
| WO2005085188A2 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Compass Pharmaceuticals Llc | Compounds and methods for anti-tumor therapy |
| CA2588517A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Devgen N.V. | 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family |
| DE102005028845A1 (de) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
2007
- 2007-04-13 SG SG201004686-0A patent/SG163543A1/en unknown
- 2007-04-13 JP JP2009506946A patent/JP5161871B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-13 BR BRPI0710946-6A patent/BRPI0710946A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-13 CA CA2650391A patent/CA2650391C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-13 RU RU2008146755/15A patent/RU2436577C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-04-13 CN CN2007800146321A patent/CN101636154B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-13 NZ NZ572231A patent/NZ572231A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-13 WO PCT/EP2007/003293 patent/WO2007124849A2/en not_active Ceased
- 2007-04-13 AU AU2007245891A patent/AU2007245891B2/en not_active Ceased
- 2007-04-13 MX MX2008012920A patent/MX2008012920A/es active IP Right Grant
- 2007-04-13 KR KR1020087026167A patent/KR101390239B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-13 EP EP07724232A patent/EP2012758A2/en not_active Withdrawn
- 2007-04-25 DO DO2007000083A patent/DOP2007000083A/es unknown
- 2007-04-25 AR ARP070101797A patent/AR060822A1/es unknown
- 2007-04-25 PE PE2007000515A patent/PE20080061A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-25 TW TW096114514A patent/TWI398432B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-04-27 UY UY30313A patent/UY30313A1/es unknown
-
2008
- 2008-10-06 CR CR10342A patent/CR10342A/es unknown
- 2008-10-10 GT GT200800213A patent/GT200800213A/es unknown
- 2008-10-15 CO CO08109803A patent/CO6140023A2/es unknown
- 2008-10-16 US US12/252,516 patent/US20090149496A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-23 IL IL194868A patent/IL194868A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-24 TN TNP2008000431A patent/TNSN08431A1/en unknown
- 2008-10-24 MA MA31332A patent/MA30357B1/fr unknown
- 2008-10-24 EC EC2008008847A patent/ECSP088847A/es unknown
- 2008-10-27 NO NO20084513A patent/NO20084513L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5161871B2 (ja) | Ｔａｓｋ−１およびｔａｓｋ−３イオンチャンネルの阻害剤 | |
| US20240009153A1 (en) | Bumetanide analogs, compositions and methods of use | |
| JP2004527557A (ja) | アントラニル酸アミド、その製造方法、抗不整脈剤としてのその使用、およびその医薬調製物 | |
| JPWO2020050253A1 (ja) | 糖尿病性末梢神経障害のための医薬 | |
| CN102245174B (zh) | 鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂与抗微管剂之间的协同作用 | |
| US8101580B2 (en) | Therapeutic agent for irritable bowel syndrome | |
| KR20090083891A (ko) | Ｓ-니트로소티올 화합물 및 관련 유도체 | |
| US8106099B2 (en) | Combination of phenylcarboxamides with blockers of the IKr channel and their use for the treatment of atrial arrhythmias | |
| JP4658919B2 (ja) | フェニルカルボン酸アミドおよびＩＫｒチャンネル遮断剤の組み合わせならびに心房性不整脈を処置するためのその使用 | |
| US20050054673A1 (en) | Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias | |
| JP2009508965A (ja) | 正常な呼吸リズムを回復するための組み合わせｓ−ニトロソチオールをベースとする製薬学的製品 | |
| CN111840300B (zh) | 治疗与神经损伤相关的精神障碍和疼痛的药物组合物和用途 | |
| HK1138183B (en) | Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel | |
| US20070043091A1 (en) | Kv1.5-BLOCKER FOR THE SELECTIVE INCREASE OF ATRIAL CONTRACTILITY AND TREATMENT OF CARDIAC INSUFFICIENCY | |
| DE102006049527A1 (de) | Inhibitoren des TASK-1 und TASK-3 Ionenkanals | |
| DE102006019589A1 (de) | Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals | |
| JP2007505036A (ja) | フェニルカルボキサミドとβ−アドレナリン性受容体遮断剤の組み合わせおよびそれらの心房性不整脈の処置のための使用 | |
| TW202502342A (zh) | 食慾素２受體促效劑用於改善睡眠期間之呼吸功能的用途 | |
| MXPA06008926A (en) | Kv1.5-blocker for the selective increase of atrial contractility and treatment of cardiac insufficiency |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100409 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120529 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120824 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121120 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121214 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |