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TWI394755B - 稠合的雜環衍生物及其使用方法 - Google Patents

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TWI394755B
TWI394755B TW096125670A TW96125670A TWI394755B TW I394755 B TWI394755 B TW I394755B TW 096125670 A TW096125670 A TW 096125670A TW 96125670 A TW96125670 A TW 96125670A TW I394755 B TWI394755 B TW I394755B
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Description

稠合的雜環衍生物及其使用方法
本案主張美國臨時案第60/830882號(申請日：2006年7月14)之優先權。在此引用該案之全文以供參考。
本發明屬於醫藥領域，特別地和治療癌症的化合物、組合物、用途及方法有關。
蛋白質激酶是指一個龐大的蛋白質家族。他們在調節各種細胞生理過程及控制細胞功能上有重要地位。這些蛋白質激酶包括ab1，Akt，bcr－ab1，Blk，Brk，Btk，c－kit，c－Met，c－src，c－fms，CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK10，cRaf1，CSF1R，CSK，EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，Erk，Fak，fes，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGFR5，Fgr，flt－1，Fps，Frk，Fyn，Hck，IGF－1R，INS－R，Jak，KDR，Lck，Lyn，MEK，p38，PDGFR，PIK，PKC，PYK2，ros，tie，tie2，TRK，Yes，及Zap70。這些激酶的抑制已經成為一種重要的治療標的。
肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor,c－Met)是一個獨特的受體酪胺酸激酶(tyrosine kinase)，在多種惡性腫瘤(malignancies)中過度表現。自然形式的c－Met典型地包含了一個190－kDa異雙體(一個雙硫鍵連接一個50kDa的a鍊及一個145k－Da的β鍊)，為橫跨膜的酪胺酸激酶蛋白質(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84：6379－6383(1987))。C－Met主要表現在上皮(epithelial cell)細胞。c－Met的促進會導致分散、血管新生、增生及轉移(metastasis)(參見Cytokine and Growth Factor Reviews,13：41－59(2002))。
c－Met的配體為肝細胞生長因子(或稱分散因子、HGF及SF)。HGF是一個異形二聚物蛋白質，由中層來源細胞分泌(Nature,327：239－242(1987)；J.Cell Biol.,111：2097－2108(1990))。
經由和c－met(肝細胞生長因子－分散因子(HGF－SF))及c－Met受體的相互作用，HGF的不同生理活性已被描述(Goldberg and Rosen,eds.,Birkhauser Verlag－Basel,67－79(1993))。HGF/SF的生理作用部分依靠目標細胞。HGF誘導上皮細胞中一系列的生化活性，包括有絲分裂形成(mitogenesis),細胞能動性的促進及基質侵犯的提高(Biochem.Biophys.Res.Comm.,122：1450－1459(1984)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,88：415－419(1991))。它促進癌細胞的能動性及入侵性，前者是參與轉移所需的細胞移動。HGF也能作用如分散因子，一個可提高上皮細胞及血管內皮細胞的分離的活性(Nature,327：239－242(1987)；J.Cell Biol.,111：2097－2108(1990)；EMBO J.,10：2867－2878(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90：649－653(1993))。因此HGF被認為對於腫瘤侵犯是重要的(肝細胞生長因子－分散因子(HGF－SF)及C－Met受體，高堡和羅森,溫赫伯,131－165(1993))
在很多種固型瘤中，HGF及c－Met表現不正常地高。高量的HGF及/或c－Met已被觀察於肝、乳房、胰腺、肺、腎、膀胱、子宮、腦、前列腺、膽囊、骨髓瘤及其他種種。利用以HGF/c－Met轉型細胞株，HGF/c－Met在轉移過程中所扮演的角色以經在老鼠上進行研究。c－Met致癌基因的過多表現在甲狀腺腫瘤，來自毛囊表皮細胞(follicular epithelium)，的病理發生及發展有相當影響(Oncogene,7：2549－2553(1992))。HGF是一個形態發生素(morphogen)(Development,110：1271－1284(1990)；Cell,66：697－711(1991))和一個有力的促血管新生因子(angiogenic factor)(J.Cell Biol.,119：629－641(1992))。
在血管新生(angiogenesis)的抑制及腫瘤發展的抑止或反轉的相互關係之近期報告顯示在癌症的治療上有很大的潛力(Nature,390：404－407(1997))，尤其當比較多種促血管抑制劑的同時使用和單一抑制劑的使用效能。HGF、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor(VEGF))及鹼性纖維母細胞生長因子(basic fibroblast growth factor(bFGF))能促進血管新生。
血管新生(新血管從已存在的血管長出及動脈血管生成(arteriogenesis)的過程)及小血管重新塑型為較大的血管，對成人組織的血管生長都是很重要的。這些血管生長的過程對於組織恢復、傷口復原、組織局部缺血及月經週期等有益過程是很重要的。它在一些病理發展也是需要的，例如瘤形成的生長、糖尿病病變(diabetic retinepathy)、類風溼關節炎(rheumatoid arthritis)、乾癬(psoriasis)、一些特定型式的肌肉退化及特定的免疫病理。在這些個案的前臨床動物實驗，血管生長的抑制的確有良好的效果。例如阻斷血管內皮生長因子或它的受體以抑制血管新生可抑止瘤生成及病變。並且在類風溼關節炎中病理滑囊膜(pannus)組織的發展參與了血管新生及可能可被血管新生的抑制劑阻斷。
促血管生長的能力對於因局部缺血引起的病理有治療的利用價值，例如心肌梗塞(myocardial infarction)、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病及中風。在缺血組織中的新血管的生長及/或小血管的擴張，可防止缺血組織死亡及誘導組織修復。一些疾病是和血管新生失去調節有關，例如眼睛血管新生(retinopathies)、年紀相關的斑點退化(age－related macular degeneration)、乾癬、血管母細胞瘤(hemangioblastoma)、血管瘤(hemangioma)、動脈硬化(arteriosclerosis)、免疫疾病，例如類風濕或風濕疾病－特別是關節炎(包括類風濕關節炎)或其他免疫疾病(慢性氣喘、動脈或移植手術後動脈硬化、子宮內膜異位症(endometriosis))及腫瘤疾病，像是實體癌及液體癌(如血癌)。瘧疾及其他相關的病毒疾病的治療也需要HGF和c－Met。
HGF和c－Met的含量提高也在非腫瘤疾病中觀察到，例如高血壓、心肌梗塞及類風濕關節炎。肝功能失調的病人的血漿(Gohda et al.,supra)及以實驗誘導肝危險的動物血漿(Hepatol.,13：734－750(1991))或血清中(J.Biochem.,109：8－13(1991))，HGF的含量也增加。HGF對一些特定的細胞而言是一種裂殖素(mitogen)，這些細胞包括黑色素細胞(melanocyte)、腎臟腎小管細胞、角皮細胞(keratinocyte)、特定的內皮細胞及上皮起源細胞(Biochem.Biophys.Res.Commun.,176：45－51(1991)；Biochem.Biophys.Res.Commun.,174：831－838(1991)；Biochem.,30：9768－9780(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88：415－419(1991))。HGF及c－Met原始致癌基因(protooncogene)二者皆推測在造成CNS傷害的膠質反應(microglial reaction)中有重要地位(Oncogene,8：219－222(1993))。
在體內，轉移的SCC細胞過分表現c－Met並促進腫瘤生成及轉移[G.Gong et al.,Oncogene,23：6199－6208(2004)]。腫瘤細胞的存活是需要c－Met[宮浩等,Cancer Research,64：7962－7970(2004)]。若需要進一步的相關資訊，可查閱C.伯區密爾等,Nature Reviews/Molecular Biology 4：915－925(2003)。
從HGF及/或c－Met可加強或提高這些病理或疾病狀況的觀點著眼，大量減少或完全抑制一個或多個HGF及它的受體的生化活性是有用的。因此，若一個化合物若能減低HGF的效能，則為一個有用的化合物。最近尚未有發明化合物宣稱是用來治療癌症的血管新生抑制劑。
薩基公司(Sugen)申請案WO 05/01005描述特定為c－Met抑制劑的Triazolotriazine化合物。戴門酸羅客公司(Diamon Shamrock Corp)申請案WO83/00864包括特定的抗免疫試劑Triazolotriazine化合物。山之內製藥(Yamanouche)申請案EP 1481955及US 2005/0261297包括了特定的含氮雜環化合物，具有促進骨形成效果的治療試劑。
本發明化合物是c－Met抑制劑。
有一類有用於治療癌症及血管生成之化合物係藉由式I、II、III、IV、V、VI及VII、其鏡相異構物、非鏡相異構物、鹽類及溶劑化物來定義， 其中J為N或CR3 ；W為N或CR2b ；W＊ 為N或CR2b ；X為O或S；Z及Z＊ 獨立地為－O－、－S(O)v －或－NR5 －；Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、－NO2 、－CN、－NR5 R5a 、－OR4 、－C(＝O)R4 、－C(＝O)OR4 ；－C(＝O)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)NR5 R5a 、－OC(＝O)NR5 R5a 、－S(O)v R4 、－S(O)2 NR5 R5a 、－N(R5 )SO2 R4 ，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；或Ra 及Rb 與彼等鍵結的碳原子可合併在一起而形成3至10員環烷基、3至10員環烯基環或雜環基環，當價數允許時彼等任何者皆可視需要地利用一或更多R10 基團予以取代；或Rc 及Rd 與彼等鍵結的碳原子可合併在一起而形成3至10員環烷基、3至10員環烯基環或雜環基環，當價數允許時彼等任何者皆可視需要地利用一或更多R10 基團予以取代；或Ra 及/或Rb 可與Rc 或Rd 任何者形成部分或完全飽和的3至8員環烷基環或雜環基環，當價數允許時彼等任一者皆可視需要地利用一或更多R10 基團予以取代；R1 為芳基、雜芳基或雜環基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R2 為(i)氫、鹵素、氰基、硝基，或(ii)烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基、－OR4 、－S(O)v R4 、－NR5 R5a 、－C(＝O)R4 、－C(＝S)R4 、－C(＝O)OR4 、－C(＝S)OR4 、－C(＝O)NR5 R5a 、－C(＝S)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝S)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)R4 、－N(R5 )C(＝S)R4 、－OC(＝O)NR5 R5a 、－OC(＝S)NR5 R5a 、－SO2 NR5 R5a 、－N(R5 )SO2 R4 、－N(R5 )SO2 NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)OR4 、－N(R5 )C(＝S)OR4 、－N(R5 )SO2 R4 ，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代，附帶條件為當W及J二者為N時，在式I的化合物中R2 並非(a)－NR5 R5a ，其中R5 及R5a 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基；及(b)利用下列基團來取代的苯基,或其中G1 及G2 獨立地為烷基、環烷基，或G1 及G2 與彼等接附的氮原子合併在一起而形成5－至8－員雜環基環；R2a 、R2b 及R3 在各自情形下獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基、－OR4 、－S(O)v R4 、－NR5 R5a 、－C(＝O)R4 、－C(＝S)R4 、－C(＝O)OR4 、－C(＝S)OR4 、－C(＝O)NR5 R5a 、－C(＝S)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝S)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)R4 、－N(R5 )C(＝S)R4 、－OC(＝O)NR5 R5a 、－OC(＝S)NR5 R5a 、－SO2 NR5 R5a 、－N(R5 )SO2 R4 、－N(R5 )SO2 NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)OR4 、－N(R5 )C(＝S)OR4 、－N(R5 )SO2 R4 ，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R4 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R5 及R5a 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要地利用一或更多R10 基團予以取代；或R5 及R5a 可合併而形成視需要地地利用一或更多R10 基團予以取代的雜環基環；R10 在各自情形下獨立地為鹵素、氰基、硝基、酮基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基、－(伸烷基)m －OR4 、－(伸烷基)m －S(O)v R4 、－(伸烷基)m －NR5 R5a 、－(伸烷基)m －C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝S)R4 、－(伸烷基)m －C(＝O)OR4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝S)OR4 、－(伸烷基)m －C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －C(＝S)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝S)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝S)R4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －OC(＝S)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －SO2 NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )SO2 R4 、－(伸烷基)m －N(R5 )SO2 NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)OR4 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝S)OR4 或－(伸烷基)m －N(R5 )SO2 R4 ；其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基皆可進一步獨立地利用一或更多－(伸烷基)m －OR4 、－(伸烷基)m －S(O)v R4 、－(伸烷基)m －NR5 R5a 、－(伸烷基)m －C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝S)R4 、－(伸烷基)m －C(＝O)OR4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝S)OR4 、－(伸烷基)m －C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －C(＝S)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝S)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝S)R4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －OC(＝S)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －SO2 NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )SO2 R4 、－(伸烷基)m －N(R5 )SO2 NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)OR4 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝S)OR4 、或－(伸烷基)m －N(R5 )SO2 R4 來取代；而且再者其中附接於相同原子或接附於相鄰原子的任何二R10 基團皆可合併而形成視需要地經取代的3－至8－員環系統；m為0或1；n為0、1或2；q及t各自獨立地為0或1；v為0、1或2。
較佳的化合物包括下列化合物，其中R1 為苯基、萘基、苯并二酮基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪啶基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉醯基、喹噁啉基、萘啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、四唑嘧啶基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、噌啉基(cinnolinyl)、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代。
較佳的R1 基團包括 ，其中當價數允許時，m＊ 為0、1、2、3、4、5或6。特佳的R1 基團包括 其中R10a 及R10b 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、－(伸烷基)m －OR4 、－(伸烷基)m －NR5 R5a 、－(伸烷基)m －C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝O)OR4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)NR5 R5a ，或－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)OR4 ，或其中R10a 及R10b 合併而形成視需要地經取代的3－至8－員環系統。
最佳的R1 基團包括未經取代的或當價數允許時利用一或更多鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、－(伸烷基)m －OR4 、－(伸烷基)m －NR5 R5a 、－(伸烷基)m －C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝O)OR4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)R4 、－(伸烷基)m －C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)NR5 R5a 、－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)R4 、－(伸烷基)m －OC(＝O)NR5 R5a ，或－(伸烷基)m －N(R5 )C(＝O)OR4 .來取代的部分。
本發明較佳的化合物進一步包括R2 為氫、鹵素、氰基、炔基、－C(＝O)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)R4 、－N(R5 )C(＝O)OR4 、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶醯基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉醯基、異吲哚啉基、異吲哚啉醯基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基,喹唑啉醯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉醯基、二氫異喹啉醯基、喹噁啉基、四氫喹噁啉基、苯并嗎啉基、二氫苯并二喔星基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、噌啉基,噻吩并吡咯基、四氫噻吩并吡咯基、二氫噻吩并吡咯醯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代。
較佳的R2 基團包括(a)鹵素、炔基、－C(＝O)NR5 R5a 、－N(R5 )C(＝O)R4 或－N(R5 )C(＝O)OR4 ，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；或(b)一芳基、雜芳基或雜環基環系統，其係選自 其中當價數允許時，m＊ 為0、1、2、3、4、5或6。
本發明較佳的化合物包括具有較佳的R1 基團及較佳的R2 基團中之一或二者，單獨或以其組合，的化合物。
在式I及II範圍內的較佳化合物包括下列式IA、IB、IC、ID及IIA所示的化合物 其鏡相異構物、非鏡相異構物、鹽類及溶劑化物，其中變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R1 、R2 、R2a 、R2b 、R3 、Z、Z＊ 、n、q及t如先前定義於上文者。式IA、IB、IC、ID及IIA所示的較佳化合物包括具有較佳的R1 基團及較佳的R2 基團中之任何者，單獨或以其組合，的化合物。
在式I及II範圍內的較佳化合物也包括具有下列式IE、IF、IIB及IIC所示的化合物， 其鏡相異構物、非鏡相異構物、鹽類及溶劑化物，其中變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R2 、R2a 、R2b 及Z＊ 如先前定義於上文者，附帶條件為在式IE的化合物中，R2 並非利用下列基團來取代的苯基 其中G1 及G2 獨立地為烷基、環烷基，或G1 及G2 與彼等接附的氮原子合併在一起而形成5－至8－員雜環基環；此外，其中q為0、1或2；n＊ 為0、1或2；t＊ 為0或1 U1 、U2 、U3 及U4 各自獨立地為CH或N；及R10c 在各自情形下獨立地選自如先前定義於上文之R10 定義中列舉的基團。
式IE、IF、IIB及IIC所示的較佳化合物包括具有上述任何較佳R2 基團的化合物。
在式IE及IF範圍內的較佳化合物包括下式IEi、IEii、IEiii、IEiv、IFi、IFii、IFiii及IFiv所示的化合物 其鏡相異構物、非鏡相異構物、鹽類及溶劑化物。
在式I範圍內的較佳化合物進一步包括下列式IEA及IFA所示的化合物， 其鏡相異構物、非鏡相異構物、鹽類及溶劑化物，其中變數Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R2 、R2a 、R2b 、R10c 、U1 、U2 、U3 、Z＊ 、n＊ 、q及t＊ 如先前定義於上文者，附帶條件為在式IEA的化合物中，R2 並非利用下列基團來取代的苯基 其中G1 及G2 獨立地為烷基、環烷基，或G1 及G2 與彼等接附的氮原子合併在一起而形成5－至8－員雜環基環。式IEA及IFA所示的較佳化合物包括具有上述任何較佳R2 基團的化合物。
在式IEA及IFA範圍內的較佳化合物包括下式IEAi、IEAii、IEAiii、IFAi、IFAii及IFAiii所示的化合物， 其鏡相異構物、非鏡相異構物、鹽類及溶劑化物。
在式I範圍內的較佳化合物進一步包括下列式IG或IH所示的化合物， 其中U為CR10c 或N，而且變數Ra 、Rb 、R2 、R2a 、R2b 、R10a 、R10b 、R10c 及Z＊ 如先前定義於上文者，附帶條件為在式IG的化合物中，R2 並非利用下列基團來取代的苯基 其中G1 及G2 獨立地為烷基、環烷基，或G1 及G2 與彼等接附的氮原子合併在一起而形成5-至8-員雜環基環。式IG及IH所示的較佳化合物包括具有上述任何較佳R2 基團的化合物。
本發明較佳的化合物包括本文所例示的化合物。
本發明和醫藥組合物有關，此組合物包含上述的化合物及藥理可接受的媒體或載體。
本發明和利用上述化合物以治療癌症的方法相關。
本發明和藉由上述化合物減小腫瘤大小的方法相關。
本發明和藉由上述化合物減低腫瘤轉移的方法相關。
本發明和利用上述化合物以治療HGF中介的失調的方法相關。
 指示
本發明化合物將是有用於，但並不侷限，血管新生相關疾病的防治或治療。本發明化合物有c-Met抑制劑的活性。本發明化合物在治療上是有用的，因為它們是抗腫瘤形成試劑或可減少HGF的有害影響。
本發明化合物在治療腫瘤形成上是有用的(包括轉移及癌症)，包括但不局限於癌，例如膀胱癌、乳房癌、胰腺癌、大腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括了小細胞肺癌(small cell lung cancer))、食管癌、膽囊、子宮癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌(包括扁平細胞癌(squamous cell carcinoma))；淋巴系統的造血腫瘤(hematopoietic tumor)(包括血癌、急性淋巴血癌、急性成淋巴細胞血癌(acute lymphoblast leukemia)、B-細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、T-細胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、何傑金淋巴瘤(Hodgkin's-cell lymphoma)、非何傑金淋巴瘤(non-Hodgkin's-cell lymphoma)、髮狀細胞性淋巴瘤(hairy cell lymphoma)及巴克氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma))；骨髓系統的造血腫瘤(包括急性急慢性骨髓性白血病(myelogenous leukemias)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)及前骨髓性白血病(promyelocytic leukemia))；間葉來源的腫瘤(Tumors of Mesenchymal Origin)(包括纖維肉瘤(fibrosarcoma)、橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)及其他癌症，例如軟組織如骨頭、肌肉)；中樞及表層神經系統腫瘤(包括星狀細胞瘤(astrocytoma)、神經母細胞瘤(Neuroblastoma)、神經膠質瘤(Glioma)及神經鞘瘤(schwannomas))和其他腫瘤(包括黑色素瘤、精原細胞癌(seminoma)、畸胎癌細胞(Teratocarcinoma)、原發性骨肉癌(osteosarcoma)、senoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、甲狀腺濾泡狀癌(thyroid folliculat cancer)及Kaposi's sarcoma)。
較佳的，這些化合物對於從肺癌、大腸癌及乳癌得到的瘤之治療是有用的。
這些化合物同樣地對於眼部疾病是有用的，例如角膜移植排斥、眼睛新生血管(ocular neovascularization)、視網膜新生血管(retinol neovascularization)(包括因受傷或感染的血管新生、糖尿病所導致之視網膜病變(diabetic retinopathy)、晶狀體後纖維增生症(retrolental fibroplasia)及新生血管性青光眼(neovascular glaucoma))、視網膜局部缺血、玻璃體出血(vitreus hemorrhage)、潰瘍性疾病(例如胃潰瘍)、病理的但非惡性的病情(像是血管瘤，包含了嬰兒的血管瘤、鼻咽部的血管纖維瘤(angiofibroma of the nasopharynx)及骨的扭傷血管壞死(avascular necrosis))及女性生殖系統的疾病(像是子宮內膜異位症(Endometriosis))。這些化合物同樣地對於水腫及血管高滲透性的治療是有效用的。
這些化合物同樣地對於增生疾病是有效的。這些化合物對於免異類風濕性疾風濕疾病是有效的，特別是在移動的器官(像是不同的免疫類風濕疾病，特別是慢性多發性關節炎(polyarthritis)包括類風濕關節炎、少年關節炎或乾癬性關節病變(psoriasis arthropathy))腫瘤伴隨症候群(paraneoplastic syndrome)或腫瘤誘發的免疫疾病、渾濁滲出、膠原病(Collagenosis)(例如全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)、多發性肌炎(poly myositis)、全身硬皮症(systemic scleroderma)或混合性膠原病)、感染性關節炎(在患病區域無法發現活的病理器官)、陰性血漿反應的脊椎關節炎(Seronegative Spondylarthritis)(例如脊椎炎)、血管炎(vasculitis)、類肉瘤(Sarcoidosis)或其他關節、或其他任何結合上述疾病的疾病。滑膜關節發炎是發炎相關的疾病的很好例子，例如體關節滑膜炎(Synovitis)，包括了任何形式的體關節滑膜炎，特別是囊的滑膜炎及膿的滑膜炎，只要它不是結晶引起的。如此的體關節滑膜炎可能會伴隨者或和一些疾病結合，譬如關節炎、骨性關節炎(Osteoarthritis)、類風溼性關節炎或關節炎變形。本發明可進一步應用於在肌腱附著處及腱鞘之關節或運動器官的發炎(像是免疫疾病或症狀)的全面治療。這發炎在一些特殊的情況可能會伴隨或和一些疾病結合，或更進一步(以廣義的發明而言)伴隨或結合手術介入，這些情況包括像是插入內因病(endopathy)、肌筋膜症候群(myofascial syndrome)及tendomyosis。本發明可進一步應用於發炎的治療，像是結締組織的免疫疾病或情形，包括皮肌炎(Dermatomyositis)及肌炎(myositis)。
這些化合物可做為一些疾病的活性試劑，像是關節炎、動脈粥狀硬化、乾癬、血管瘤、心肌血管新生、冠狀及大腦的旁系、局部缺血四肢的血管新生、傷口癒合、消化性潰瘍、幽門螺旋桿菌相關的疾病、骨折、貓抓傷發熱、皮膚發紅(Rubeosis)、新血管青光眼及和糖尿病病變或肌肉退化結合的病變。另外一些這化合物可作為活性劑，用以治療固形腫瘤、惡性ascite、造血癌及快速繁殖異常，例如甲狀腺增生(thyroid hyperplasia)(特別是格雷弗司氏病(Grave's disease))及水泡(例如卵巢基質的高血管性(hypervascularity)、多水泡卵巢基質症候群的特徵(Stein－Leventhal syndrome))，因為這些疾病需要血管細胞增生以生長和/或轉移。
進一步，這些化合物的一部分可作為活性劑以對抗燒傷，慢性肺疾病、中風、息肉、過敏性反應、慢性及急性過敏反應、子宮過度刺激症狀、腦部腫瘤結合的腦水腫、高海拔、外傷或組織缺氧誘發的腦或肺水腫、眼睛或黃斑水腫、及其它有血管過度通透、滲出、流出物、蛋白質流出、或水腫症狀的疾病。這些化合物是有效於治療一些因蛋白質流出，導致纖維蛋白及細胞外基質沉積而提升基質細胞的增生之疾病(纖維化、硬化及腕部隧道症候群(carpal tunnel syndrome))。
本發明化合物是有效於治療潰瘍，包括細菌、真菌、蠶蝕性角膜潰瘍(Mooren's ulcer)及潰瘍性結腸炎。
本發明化合物是有效於治療一些症狀，這些症狀因病毒感染引起不想要的血管新生、水腫或基質沉澱而產生，其中的病毒感染包括像是單純疱疹 、帶狀庖疹(Herpes Zoster)、愛滋病、卡波西式肉瘤(Kaposi's sarcma)、原形蟲感染及弓漿蟲寄生症(Toxoplasmosis)，跟隨著外傷、輻射、中風、子宮內膜異位、子宮過度刺激症候、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤、滑膜炎、克隆氏病、鎌形細胞貧血、萊姆症(Lyme disease)、皰瘡(pemphigoid)、柏哲德氏病(Paget's disease)、高黏血症(Hyperviscosity syndrome)、遺傳性出血性微血管擴張或奧斯勒－韋伯－雷度(Osler－Weber－Rendu's disease)、慢性發炎、慢性閉塞的肺疾病、氣喘、及發炎類風濕或風濕疾病。本發明化合物是有效於減少皮下脂肪層和治療肥胖。
本發明化合物是有效於眼部狀況，例如眼部及黃斑水腫、眼部新血管疾病、鞏膜炎(scleritis)、角膜切開術、葡萄膜炎(Uveitis)、玻璃體炎(vitritis)、近視、opric pits、慢性視網膜剝離、雷射手術後併發症、青光眼、結膜炎、斯特格病變(遺傳性青少年黃斑點退化)(Stargardt's desease)、Eales氏疾病、病變及黃斑部退化(macular degeneration)。
本發明化合物是有效於治療心血管疾病，像是動脈粥狀硬化、心臟內血管再阻塞(restenosis)、動脈硬化症(arteriosclerosis)、血管阻塞及阻塞性疾病。
本發明化合物是有效於治療癌症相關疾病，像是固形瘤、肉瘤(特別是Ewing氏肉瘤)、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma)、神經母細胞瘤(Neuroblastoma)、造血惡性腫瘤、包括白血病及淋巴瘤、腫瘤引起的肋膜或心包膜積水及惡性腹水症。
本發明化合物是有效於治療糖尿病疾病，譬如糖尿病病變。
本發明化合物是有效於減少血液在腫瘤中的流動。
本發明化合物是有效於減少腫瘤的轉移。
本發明化合物可作用為其他蛋白質激酶的抑制劑，例如src,fgf,c－Met,ron,ckit及ret，因此可有效地治療和其它蛋白質激酶相結合的疾病。
除了在人類治療上，本發明化合物可有效地治療人類的寵物、異國動物及農場動物，包括哺乳動物、囓齒類動物及其他。較常應用的動物包括馬、狗及貓。
本發明化合物包括了它們在醫藥上可接受的衍生物。
雖然這些化合物、鹽類及其他是以複數型式而利用，它們也可指單數化合物、鹽類或其他。
定義
血管新生是指一個存在的血管底部的任何改變或新血管的形成，其對組織灌注是有益的。這包括從以存在的血管冒出內皮細胞以形成新的血管，或以存在的血管重新塑型而改變大小、成熟度、方向或血流特性，而最後以改善組織的血管灌注。
如同在此使用，"HGF"指肝細胞生長因子/分散因子。它包括了純化的肝細胞生長因子/分散因子、肝細胞生長因子/分散因子的片段、化學合成的肝細胞生長因子/分散因子片段、突變的肝細胞生長因子/分散因子或肝細胞生長因子/分散因子的衍生物、含有肝細胞生長因子/分散因子及其他蛋白質的融合蛋白質。在此指的"HGF"也包括了從非人類物種純化而得的肝細胞生長因子/分散因子。
在此的"c－Met"是指為HGF的受體。包括了純化的受體、受體的片段、化學合成的受體片段、突變的受體或受體衍生物、含有受體及其他蛋白質的融合蛋白質。在此指的"c－Met"也包括了從非人類物種純化而得的HGF受體。
如同在此使用，"HGF"指肝細胞生長因子/分散因子。它包括了純化的肝細胞生長因子/分散因子、肝細胞生長因子/分散因子的片段、化學合成的肝細胞生長因子/分散因子片段、突變的肝細胞生長因子/分散因子或肝細胞生長因子/分散因子的衍生物、含有肝細胞生長因子/分散因子及其他蛋白質的融合蛋白質。在此指的"HGF"也包括了從非人類物種純化而得的肝細胞生長因子/分散因子。
在此的"c－Met"是指HGF的受體。包括了純化的受體、受體的片段、化學合成的受體片段、突變的受體或受體衍生物、含有受體及其他蛋白質的融合蛋白質。在此指的"c－Met"也包括了從非人類物種純化而得的HGF受體。
如同在此，名詞"肝細胞生長因子"及"HGF"意指一個生長因子，典型地含有六個區域的結構(指部,Kringle 1,Kringle 2,Kringle 3,Kringle 4 and絲胺酸蛋白酶區域)。HGF片段以較少的區域組成HGF，而HGF變異體含有數個重複的HGF區域。二者皆被包含著，如果它們仍分別地含有它們結合HGF受體的能力。"肝細胞生長因子"及"HGF"包括來自人類("huHGF")和非人類物種的肝細胞生長因子，特別鼠HGF。在此使用的詞包括了成熟的、前－序列(pre－)、原－序列(pro－)、前－原－序列(pre－pro－)的形式、從天然中存化的、化學合成的及重組而得的。人類HGF是由宮澤等(1989)或中村等(1989)發表的cDNA編碼而來。宮澤和中村發表的序列有14個胺基酸不同。這不同的原因仍不明；多型性或選殖加工品都可能是原因。這二個序列是被上述的名詞特異地包圍。自然的對偶變異存在將會被瞭解，並且會發生在個體間。個體的胺基酸序列間的一個或多個胺基酸不同證明了此理論。"肝細胞生長因子"及"HGF"特別地包含了由Seki等人發表的delta 5 huHGF。
"HGF受體"及"c－Met"是指HGF的細胞受體(典型地包含了一個細胞外區域、一個跨越膜的區域及一個細胞內區域)和具有抓住HGF的能力之變異體及片斷一樣。"HGF受體"及"c－Met"包括了多肰分子，此多肰分子含有由p190.sup.MET基因轉譯的全長、自然的胺基酸序列。這個定義特別地包含了液態形式的HGF受體，來自自然的HGF受體、合成於體外或由重組DNA技術的方法之基因操作而得到HGF受體。HGF受體變異體或片斷至少有65%序列同質性，並且和人類c－Met胺基酸序列(發表於羅德里格斯等,Mol.Cell.Biol.,11：2962－2970(1991)；帕克等,Proc.Natl.Acad.Sci.,84：6379－6383(1987)；或龐頁同等,Oncogene,6：553－559(1991))的任何區域有最少75%的同質性。
"促動劑(agonist)"及"促動劑的(agonistic)"是指或描述一個分子，其可以直接或間接地誘導、增加或提升HGF生化活性或HGF受體活性。
"癌症"及"癌的"是指或描述一個在哺乳動物的生理狀況，它的特徵是失去調控的細胞生長。癌症的例子包括但不局限，癌(carcinoma)、淋巴瘤、肉瘤、腫瘤(blastoma)及白血病。這些癌症更特色的例子包括了扁平細胞癌(squamous cell carcinoma)、肺癌、胰腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌及頭和頸癌。癌症在此並不限於特殊的疾病，本發明的方法是被相信對於在哺乳動物體內，有關HGF增加或c－Met表現的癌症是有效。
在此的"治療"是指治病的治療(curative therapy)、預防疾病的治療(prophylactic therapy)及預防性治療(preventative therapy)。
在此的"哺乳動物"是指任何被分類為哺乳動物的動物，包括人、牛、馬、狗及貓。本發明所指的哺乳動物傾向為人。
在高血壓、動脈硬化、心肌梗塞、類風濕關節炎可觀察到c－Met及HGF量的升高，因此核酸配體將是這些疾病很好治療劑。
"治療"包括有療效的處置及防治性的處理(防止在個體上病變的開始或延緩病變的前臨床期之開始)。
"醫藥上可接受的衍生物"指稱任何本發明化合物的任一鹽類、酯類或任何其它的化合物，其被施用予患者後能提供能抑制血管新生的本發明化合物或其代謝物或殘餘物。
"治療上地有效性"是意欲定量每個試劑的量。這些試劑的使用可改變病症的嚴重性及發生頻率，而需避免結合著另類醫療的負面影響。舉個例子，有效的瘤的治療劑延長了病人的存活能力、抑制和瘤結合的細胞快速繁殖生長、或影響瘤的復原。
該措辭"H"表示單一氫原子。此基團可接附，舉例來說，至氧原子而形成羥基。
在使用措辭"烷基"之處，單獨或在例如"鹵烷基"及"烷胺基"等的其他措辭以內，其包含具有1至約12個碳原子的線性或分支基團。更佳的烷基為具有約1至約6個碳原子的"低級烷基"。此等基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等。又更佳為具有1或2個碳原子的低級烷基。該措辭"伸烷基"包含例如伸甲基及伸乙基等的架橋二價烷基。該措辭"經R2 取代的低級烷基"不包括縮醛部分。
該措辭"烯基"包含2至約12個碳原子之具有至少一碳－碳雙鍵的線性或分支基團。更佳的烯基為具有2至約6個碳原子的"低級烯基"。最佳的低級烯基為具有2至約4個碳原子的基團。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4－甲基丁烯基。該措辭"烯基"及"低級烯基"包含具有"順式"及"反式"取向，或者，"E"及"Z"取向的基團。
該措辭"炔基"表示具有至少一碳－碳靑鍵而且具有2至約12個碳原子的線性或分支基團。更佳的炔基為具有2至約6個碳原子的"低級炔基"。最佳為具有2至約4個碳原子的低級炔基。此等基團的例子包括丙炔基及丁炔基等。
該措辭"鹵素"意指例如氟、氯、溴或碘原子等的鹵素。
該措辭"鹵烷基"包含利用如上述定義的鹵素來取代一或更多烷基碳原子之基團。明確地說包含單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基，其包括全鹵烷基。單鹵烷基，舉一個例子來說，在該基團內可具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有二或更多相同的鹵素原子或不同鹵素基團的組合。"低級鹵烷基"包含具有1至6個碳原子的基團。又更佳為具有1至3個碳原子的鹵烷基。鹵烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氯乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。"全氟烷基"意指全部氫原子都被氟原子取代的烷基。例子包括三氟甲基及五氟乙基。
該措辭"羥烷基"包含具有1至約10個碳原子的線性或分支烷基，該等碳原子之任一者可以一或更多羥基取代。更佳的羥烷基為具有1至6個碳原子及一或更多羥基的"低級羥烷基"。此等基團的例子包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基及羥己基。又更佳為具有1至3個碳原子的低級羥烷基。
該措辭"烷氧基"包含各自具有1至約10個碳原子的烷基部分之線性或分支含羥基基團。更佳的烷氧基為具有1至6個碳原子的"低級烷氧基"。此等基團的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。又更佳為具有1至3個碳原子的低級烷氧基。烷氧基可進一步以一或更多鹵素原子予以取代，例如氟、氯或溴，以提供"鹵烷氧基"。又更佳為具有1至3個碳原子的"低級烷氧基"。此等基團的例子包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。
該措辭"芳基"，單獨或組合，意指含有一或二環的碳環芳香族系統，其中此等環可以稠合的方式接附。該措辭"芳基"包含例如苯基、萘基、茚基、四氫萘基及茚滿基。更佳的芳基為苯基。該"芳基"可具有1至3個取代基，例如低級烷基、羥基、鹵素、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基及低級烷胺基。利用－O－CH2 －O－來取代的苯基將形成芳基苯并間－二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)取代基。
該措辭"雜環基"包含飽和、部分飽和及不飽和之含雜原子的環基團，其中該等雜原子可選自氮、硫及氧。其並不包括含有－O－O－、－O－S－或－S－S－部分的環。該"雜環基"可具有1至3個取代基，例如羥基、第三丁氧羰基、鹵素、鹵烷基、氰基、低級烷基、低級芳烷基、酮基、低級烷氧基、胺基及低級烷胺基。
飽和雜環基的例子包括含有1至4個氮原子的飽和3至6－員雜單環基[例如，吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、六氫吡嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子的飽和3至6－員雜單環基[例如，嗎啉基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子的飽和3至6－員雜單環基[例如，噻唑啶基]。部分飽和雜環基包括二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。
不飽和雜環基的例子，亦稱為"雜芳基"，包括含有1至4個氮原子的不飽和5至6－員雜單環基，舉例來說，吡咯基、咪唑基、吡唑基、2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如，4H－1,2,4－三唑基、1H－1,2,3－三唑基、2H－1,2,3－三唑基]；含有氧原子的不飽和5－至6－員雜單環基，舉例來說，吡喃基、2－呋喃基、3－呋喃基等等；含有硫原子的不飽和5－至6－員雜單環基，舉例來說，2－噻吩基、3－噻吩基等等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和5－至6－員雜單環基，舉例來說，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4－噁二唑基、1,3,4－噁二唑基、1,2,5－噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和5－至6－員雜單環基，舉例來說，噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4－噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、1,2,5－噻二唑基]。
該措辭雜環基亦包含與芳基稠合/縮合的基團：含有1至5個氮原子的不飽和縮合雜環族基，舉例來說，吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基，苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡嗪基[例如，四唑并[1,5－b]吡嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環族基[例如，苯并噁唑基、苯并二噁唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子的不飽和縮合雜環族基[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；及含有1至2個氧或硫原子的飽和、部分飽和及不飽和縮合雜環族基[例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3－二氫－苯并[1,4]二喔星基及二氫苯并呋喃基]。較佳的雜環族基包括5至10員稠合或未稠合基團。雜芳基的更佳例子包括喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基及吡嗪基。其他較佳的雜芳基為含有1或2個選自硫、氮及氧之雜原子的5－或6－員雜芳基，其係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、六氫吡啶基及吡嗪基。
不含氮的雜芳基之特定例子包括吡喃基、2－呋喃基、3－呋喃基、2－噻吩基、3－噻吩基、苯并呋喃基及苯并噻吩基等。
部分飽和及飽和雜環基的特定例子包括吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3－二氫－苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異色滿基、色滿基、1,2－二氫喹啉基、1,2,3,4－四氫－異喹啉基、1,2,3,4－四氫－喹啉基、2,3,4,4a,9,9a－六氫－1H－3－氮雜－茀基、5,6,7－三氫－1,2,4－三唑并[3,4－a]異喹啉基、3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3－二氫－1H－1λ'－苯并[d]異噻唑－6－基、二氫吡喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基等。
該措辭"磺基"，無論單獨或連結其他措辭使用，例如烷磺基，分別地表示二價基團－SO2 －。
該等措辭"磺胺基"、"胺磺基"及"磺醯胺基"表示以胺基取代磺基，形成磺醯胺(－SO2 NH2 )。
該措辭"烷基胺磺基"包括磺胺基單獨地以一或二個烷基予以取代的"N－烷基胺磺基"。更佳的烷基胺磺基為具有1至6個碳原子的"低級烷基胺磺基"。又更佳為具有1至3個碳原子的低級烷基胺磺基。此低級烷基胺磺基的例子包括N－甲基胺磺基及N－乙基胺磺基。
該措辭"羧基"，無論單獨或連結其他措辭使用，例如"羧烷基"，表示－CO2 H。
該措辭"羰基"，無論單獨或連結其他措辭使用，例如"胺基羰基"，表示－(C＝O)－。
該措辭"胺基羰基"表示式－C(＝O)NH2 所示的醯胺基。
該等措辭"N－烷胺基羰基"及"N,N－二烷胺基羰基"表示分別單獨地以一或二個烷基予以取代的胺基羰基。更佳為具有如上所述接附於胺基羰基的低級烷基"之低級烷胺基羰基"。
該等措辭"N－芳基胺基羰基"及"N－烷基－N－芳基胺基羰基"表示分別地以一個芳基或一個烷基及一個芳基予以取代的胺基羰基。
該等措辭"雜環基伸烷基"及"雜環基烷基"包含經雜環取代的烷基。更佳的雜環基烷基為具有1至6個碳原子的烷基部分之"5－或6－員雜芳烷基"及5－或6－員雜芳基。又更佳為具有1至3個碳原子的烷基部分之低級雜芳伸烷基。例子包括例如吡啶基甲基及噻吩基甲基等的基團。
該措辭"芳烷基"包含經芳基取代的烷基。較佳的芳烷基為具有接附至具有1至6個碳原子的烷基之芳基的"低級芳烷基"。又更佳為接附至具有1至3個碳原子的烷基部分之"苯基伸烷基"。此等基團的例子包括苯甲基、二苯甲基及苯乙基。該芳烷基中的芳基可額外地利用鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基來取代。
該措辭"烷硫基"包括含接附至二價硫原子之1至10個碳原子的線性或分支烷基之基團。又更佳為具有1至3個碳原的低級烷硫基。"烷硫基"的例子為甲硫基，(CH3 S－)。
該措辭"鹵烷硫基"包括含接附至二價硫原子之1至10個碳原子的鹵烷基之基團。又更佳為具有1至3個碳原的低級鹵烷硫基。"鹵烷硫基"的例子為三氟甲硫基。
該措辭"烷胺基"包含"N－烷胺基"及"N,N－二烷胺基"，其中胺基分別單獨地利用一個烷基及二個烷基予以取代。更佳的烷胺基為具有一或二個接附至氮原子之1至6個碳原子的烷基之"低級烷胺基"。又更佳為具有1至3個碳原子的低級烷胺基。適合的烷胺基可為單或二烷胺基，例如N－甲基胺基、N－乙基胺基、N,N－二甲基胺基、N,N－二乙基胺基等。
該措辭"芳基胺基"表示已利用一或二個芳基予以取代的胺基，例如N－苯基胺基。該等芳基胺基在該基團的芳環部分上可進一步被取代。
該措辭"雜芳基胺基"表示已利用一或二個雜芳基予以取代的胺基，例如N－噻吩基胺基。該等"雜芳基胺基"在該基團的雜芳環部分上可進一步被取代。
該措辭"芳烷基胺基"表示已利用一或二個芳烷基予以取代的胺基。更佳為苯基－C1 －C3 －烷基胺基，例如N－苯甲基胺基。該等芳烷基胺基的芳環部分上可進一步被取代。
該等措辭"N－烷基－N－芳基胺基"及"N－芳烷基－N－烷基胺基"表示已分別利用一個芳烷基及一個烷基，或一個芳基及一個烷基予以取代的胺基。
該措辭"胺烷基"包含具有1至約10個碳原子的線性或分支烷基，該等碳原子之任一者皆可利用一或更多胺基予以取代。更佳的胺烷基為具有1至6個碳原子的"低級胺烷基"。此等基團的例子包括胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基及胺己基。又更佳為具有1至3個碳原子的胺烷基。
該措辭"烷胺基烷基"包含以烷基胺基予以取代的烷基。更佳的烷胺基烷基為具有1至6個碳原子的烷基之"低級烷胺基烷基"。又更佳為具有1至3個碳原子的烷基之低級烷胺基烷基。適合的烷胺基烷基可為經單或二烷基取代者，例如N－甲基胺基甲基、N,N－二甲基－胺基乙基及N,N－二乙基胺基甲基等。
該措辭"烷胺基烷氧基"包含利用烷基胺基予以取代的烷氧基。更佳的烷胺基烷氧基為具有1至6個碳原子的烷氧基之"低級烷胺基烷氧基"。又更佳為具有1至3個碳原子的烷基之低級烷胺基烷氧基。適合的烷胺基烷氧基可為經單或二烷基者，例如N－甲基胺基乙氧基、N,N－二甲基胺基乙氧基及N,N－二乙基胺基乙氧基等。
該措辭"烷胺基烷氧基烷氧基"包含利用烷胺基烷氧基來取代的烷氧基。更佳的烷胺基烷氧基烷氧基為具有1至6個碳原子的烷氧基之"低級烷胺基烷氧基烷氧基"。又更佳為具有1至3個碳原子的烷基之低級烷胺基烷氧基烷氧基。適合的烷胺基烷氧基烷氧基可為經單或二烷基者，例如N－甲基胺基甲氧基乙氧基、N－甲基胺基乙氧基乙氧基、N,N－二甲基胺基乙氧基乙氧基及N,N－二乙基胺基甲氧基甲氧基。
該措辭"羧烷基"包含具有1至約10個碳原子的線性或分支烷基，該等碳原子可利用一或更多羧基予以取代。更佳的羧烷基為具有1至6個碳原子及一個羧基的"低級羧烷基"。此等基團的例子包括羧甲基及羧丙基等。又更佳為具有1至3個CH2 基團的低級羧烷基。
該措辭"鹵磺基"包含利用鹵素基團來取代的磺基。此等鹵磺基的例子包括氯磺基及氟磺基。
該措辭"芳硫基"包含接附至二價硫原子之6至10個碳原子的芳基。"芳硫基"的例子為苯硫基。
該措辭"芳烷硫基"包含接附至二價硫原子之如上所述的芳烷基。更佳為苯基－C1 －C3 －烷硫基。"芳烷硫基"的例子為苯甲硫基。
該措辭"芳氧基"包含接附至氧原子之如上述定義的視需要經取代的芳基。此等基團的例子包括苯氧基。
該措辭"芳烷氧基"包含經由氧原子接附至其他基團之含氧基的芳烷基。更佳的芳烷氧基為具有接附至如上所述的低級烷氧基之視需要經取代的苯基之"低級芳烷氧基"。
該措辭"雜芳氧基"包含接附至氧原子之如上述定義之視需要經取代的雜芳基。
該措辭"雜芳基烷氧基"包含經由氧原子接附至其他基團之含氧基的雜芳烷基。更佳的雜芳基烷氧基為具有接附至如上所述的低級烷氧基之視需要經取代的雜芳基之"低級雜芳基烷氧基"。
該措辭"環烷基"包括飽和碳環基團。較佳的環烷基包括C3 －C6 環。更佳的化合物包括環戊基、環丙基及環己基。。
該措辭"環烷基烷基"包含經環烷基取代的烷基。較佳的環烷基烷基為具有接附至具有1至6個碳原子的烷基之環烷基的"低級環烷基烷基"。又更佳為接附至具有1至3個碳原子的烷基之"5至6－員環烷基烷基"。此等基團的例子包括環己基甲基。在該基團中的環烷基可額外地以鹵素、烷基、烷氧基及羥基來取代。
該措辭"環烯基"包括具有一或更多碳－碳雙鍵的碳環基團，其包括"環烷二烯基"化合物。較佳的環烯基包括C3 －C6 環。更佳的化合物包括，舉例來說，環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基及環己二烯基。
該措辭"包含"表示開放端，其包括所指的成分但是不排除其他元素。
該(等)措辭"式I、II、III、IV、V、VI及VII"無論單獨或組合都包括任何子式。
本發明化合物具有抑制c－Met的活性。
本發明也包含本發明化合物或它們的醫藥可接受鹽類在藥劑製造上的用途，(此藥劑製造的目的在於治療急性或慢性的血管新生中介的疾病，包括上述已提及的疾病)。本發明化合物對於抗癌藥物的製造是有用的。本發明化合物對於經由抑制c－Met而減緩或減除病狀的藥物之製造是有用的。
本發明包含了一個醫藥組合物，此組合物含有治療有效含量的本發明化合物的及至少一個醫藥可接受的載體、佐藥或稀釋液。
本發明也包含一個治療一患有或易患有血管新生相關疾病的個體的疾病的方法。此方法包含利用在有效含量的本發明化合物來治療此患病個體。
結合
當本發明化合物可以以主要醫藥活性試劑而使用，它們也可以以結合一個或多個本發明化合物或其他化合物的方式而使用。當以結合的方式被使用時，這治療試劑可以以分開的組合物在相同時間或連續於不同時間而使用，或是以單一組合物而使用。
"協同治療"(co－therapy)或"結合治療(combination－therapy)，定義一個本發明化合物及其他醫藥試劑的使用，是意欲以連續施用的方式而使用每一個藥劑，如此將達到藥劑結合的有益效果，也是意欲以同時的方式而共同使用這些藥劑，像是一個膠囊含有不同比例的活性藥劑，或每個藥劑包裹在個別的膠囊中。
特別地，本發明化合物的使用可以和其他在防止或治癒瘤的治療一起執行，譬如和放射線治療或細胞穩定或細胞毒性試劑一同執行。
如果配方是固定的劑量，混合產物所使用的本發明化合物要在可接受的劑量內。當混合配方是不合適時，本發明化合物也可能順序地和已知的抗癌或細胞毒性化合物先後使用。本發明不限定執行時的順序；本發明化合物可能施用在抗癌或細胞毒性試劑之前、同時或之後。
當前地標準癌症治療包括手術切除，而後再加以輻射治療或化療。典型的化療包含了DNA烴化劑(DNA Alkylating Agent)、DNA插入劑、CDK抑制劑或紡錘絲毒劑。使用的化療劑量只比最大的可容忍劑量稍小，因此劑量限制了毒性，這些毒性包括了噁心、嘔吐、腹瀉、頭髮掉落、嗜中性白血球減少症及其他。
有很多抗腫瘤試劑可用在商業用途、臨床評估及前臨床發展，它們是被選擇用於混合藥物化療以治療腫瘤。這些抗腫瘤劑可分為數個種類，主要是抗生素型試劑、烴化劑、抗代謝試劑、荷爾蒙試劑、免疫試劑、干擾素型試劑、及一個包括各種各樣的其他試劑分類。
抗腫瘤試劑的第一個家族，其或許可以和本發明化合物一起混合使用，包含了抗代謝型/胸腺核合成抑制劑(thymidylate synthase)抗腫瘤試劑。合適的抗代謝型抗腫瘤試劑可以由，但不局限於，一個特殊的群組選出，此群組包含了5－FU纖維蛋白原(5－FU－fibrinogen)、acanthifolic acid、胺基噻二唑啉(aminothiadiazole)、布喹那鈉(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、汽巴嘉基(Ciba－Geigy)CGP－30694、環戊基胞嘧啶(cyclopentyl cytosine)、賽達命磷酸硬脂(cytarabine phosphate stearate)、賽達命共軛(cytarabine conjugates)、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎胍寧(dezaguanine)、雙脫氧胞(dideoxycytidine)、雙脫氧鳥(dideoxyguanosine)、didox、Yoshitomi DMDC、氟鐵龍(doxifluridine)、Welcom EHNA、默克公司EX－015、法扎拉濱(fazarabine),氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine phosphate)、5－氟尿嘧啶(5－fluorouracil),N1－(2－呋喃烷基)－5－氟脲嘧啶(N－(2'－furanidyl)－5－fluorouracil)、Daiichi Seiyaku FO－152、異丙吡咯啉嗪(isopropyl pyrrolizine)、來禮LY－188011、來禮LY－264618、methobenzaprim、甲胺喋呤(methotrexate)、Welcome MZPES、norspermidine、NCI NsC－127716、NCI NSC－264880、NCI NSC－39661、NCI NSC－612567、Warner－Lambert PALA,噴司他丁(pentostatin),哌利特森(piritrexim),普卡霉素(plicamycin),Asahi Chemical PL－AC,Takeda TAC－788、硫代鳥嘌呤(thioguanine)、甲醯胺基噻唑C－核苷(tiazofurin)、Erbamont TIF、trimetrexate、酪胺酸激酶抑制劑、Taiho UFT及uricytin。
第二個抗腫瘤試劑的家族，或許可以和本發明化合物一起混合使用，包含了氫化型抗腫瘤試劑。合適的氫化型抗腫瘤試劑可以由，但不局限於，一個特殊的群組選出，此群組包含了Shionogi 254－S、醛磷醯胺(aldo－phosphamide)類似物、六甲嘧胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR－2207、bestrabucil,布度鈦(budotitane)、Wakunaga CA－102、佳伯帝(carboplatin),卡氮芥(carmustine)、Chinoin－139、Chinoin－153、瘤克寧(chlorambucil)、順－雙胺雙氯鉑(cisplatin)、癌德星錠(cyclophosphamide)、American Cyanamid CL－286558、Sanofi CY－233、cyplatate、Degussa D－19－384、Sumimoto DACHP(Myr)2、雙苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、雙白金細胞穩定、艾爾巴偏端霉素衍生物、Chugai DWA－2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、Erbamont FCE－24517、磷雌氮芥磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G－6－M、Chinoin GYKI－17230、hepsul－fam、好克癌注射劑(ifosfamide)、異丙鉑(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、二溴衛矛醇(mitolactol)、Nippon Kayaku NK－121、NCI NSC－264395、NCI NSC－342215、奧沙利鉑(oxaliplatin)、Upjohn PCNU、潑尼莫司汀(prednimustine)、Proter PTT－119、雷莫司汀(ranimustine),甲基環己氯乙亞硝脲或司莫司汀(semustine)、SmithKline SK&F－101772、Yakult Honsha SN－22、spiromus－tine、Tanabe Seiyaku TA－077、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替羅昔隆或環氧三嗪酮(teroxirone)、依絡鉑(tetraplatin)和三甲密醇(trimelamol)。
第三個抗腫瘤試劑的家族，或許可以和本發明化合物一起混合使用，包含了抗生素型抗腫瘤試劑。合適的抗生素型抗腫瘤試劑可以由，但不局限於，一個特殊的群組選出，此群組包含了Taiho 4181－A、阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、actinoplanone、Erbamont ADR－456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN－201－II、Ajinomoto AN－3、anisomycins、環磷胺(anthracycline)、次偶氮基黴素－A(azino－mycin－A)、bisucaberin、Bristol－Myers BL－6859、Bristol－Myers BMY－25067、Bristol－Myers BMY－25551、Bristol－Myers BMY－26605、Bristol－Myers BMY－27557、Bristol－Myers BMY－28438、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate),丙型蛋白質激促進劑－1(bryostatin－1),太和C－1027(Taiho C－1027)、calichemycin、chromoximycin、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、Kyowa Hakko DC－102、Kyowa Hakko DC－79、Kyowa Hakko DC－88A、Kyowa Hakko DC89－A1、Kyowa Hakko DC92－B、ditrisarubicin B、Shionogi DOB－41、多柔比星(doxorubicin),多柔比星－纖維蛋白原(doxorubicin－fibrinogen),elsamicin－A,泛艾黴素(epirubicin),erbstatin,依索比星(esorubicin),埃斯培拉黴素－A1(esperamicin－A1),埃斯培拉黴素－A1b(esperamicin－A1b),Erbamont FCE－21954,Fujisawa FK－973,福司曲星(fostriecin),Fujisawa FR－900482、glidobactin、gregatin－A、grincamycin、除莠黴素(herbimycin)、艾達黴素(idarubicin)、illudins、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM－5539、Kirin Brewery KRN－8602、Kyowa Hakko KT－5432、Kyowa Hakko KT－5594、Kyowa Hakko KT－614、Cyanamid LL－D49194、Meiji Seika ME 2303、menogaril、緣裂黴素(mitomycin)、米托蔥醌(mitoxantrone)、SmithKline M－TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK－313、Nippon Kayaku NKT－01、SRI International NSC－357704、氧代賴胺酸(oxalysine)、oxaunomycin、培洛黴素(peplomycin)、pilatin、比柔比星pirarubicin、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA－I、斥消靈(rapamycin)、利索新(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、sibanomicin、思文黴素(siwenmycin)、Sumitomo SM－5887、Snow Brand SN－706、Snow Brand SN－07、sorangicin－A、司帕黴素(sparsomycin)、SS Pharmaceutical SS－21020、SS Pharmaceutical SS－7313B、SS Pharmaceutical SS－9816B、司替黴素B(steffimycin B)、Taiho 4181－2、他利黴素(talisomycin)、Takeda TAN－868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U－73975、Kyowa Hakko UCN－10028A、Fujisawa WF－3405、Yoshitomi Y－25024和佐柔比星(zorubicin)。
第四個抗腫瘤試劑的家族，或許可以和本發明化合物一起混合使用，包含了一個抗腫瘤試劑的各式成員之家族，包括微管素反應劑(tubulin interacting agent)、定位異構轉化酶ll抑制劑(Topoisomerase ll inhibitors)和荷爾蒙試劑，可以由但不局限於一個特殊的群組選出，此群組包含了α－胡蘿蔔素(α－carotene)、α－雙氟甲基精胺酸(α－difluoromethyl－arginine)、新定康癬(acitretin)、Biotec AD－5、Kyorin AHC－52、BZ癱瘓劑(alstonine)、胺非特(amonafide)、amphethinile、安吖啶(amsacrine)、Angiostat、ankinomycin、anti－neoplaston A10、antineoplaston A2、antineoplaston A3、antineoplaston A5、antineoplaston AS2－1、Henkel APD、aphidicolin glycinate、冬醯胺酶(asparaginase)、Avarol,亞馬遜巴香草(baccharin)、batracylin、benfluron、benzotript、Ipsen－Beaufour BIM－23015、比生群(bisantrene)、Bristol－Myers BMY－40481、Vestar boron－10、bromofosfamide、Welcome BW－502、Welcome BW－773、卡醋胺(caracemide)、carmethizole hydrochloride、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX－2053、Chemex CHX－100、Warner－Lambert CI－921、Warner－Lambert CI－937、Warner－Lambert CI－941、Warner－Lambert CI－958、克蘭氟脲(clanfenur)、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT－11、crisnatol、curaderm、細胞鬆弛素B(Cytochalasin B)、阿糖胞苷(cytarabine)、cytocytin、麥斯D－609(Merz D－609)、達比馬來酸根(DABIS maleate)、氮烯咪胺(dacarbazine)、datelliptinium、didemnin－B、二血卟啉酯(dihaematoporphyrin ether)、dihydrolenperone、地那林(dinaline)、偏端霉素(distamycin)、Toyo Pharmar DM－341、Toyo Pharmar DM－75、Daiichi Seiyaku DN－9693、紫杉醇(docetaxel)、elliprabin、依利醋銨(elliptinium acetate)、津村EPMTC(Tsumura EPMTC)、埃博黴素(epothilones)、麥角鹼(ergotamine)、足葉乙苷(etoposide)、壬四烯酯(etretinate)、fenretinide、Fujisawa FR－57704、硝酸鎵(gallium nitrate)、花含芫花(genkwadaphnin)、Chugai GLA－43、Glaxo GR－63178、舞菇多醣NMF－5N(grifolan NMF－5N)、hexadecylphosphocholine、Green Cross HO－221、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、羥基尿素(hydroxyurea)、BTG ICRF－187、伊莫福新(ilmofosine)、isoglutamine、異維A酸(isotretinoin)、Otsuka JI－36、Ramot K－477、Otsuak K－76COONa、Kureha Chemical K－AM、MECT Corp KI－8110、American Cyanamid L－623、白細胞調節素(leukoregulin)、氯尼達明(lonidamine)、Lundbeck LU－23－112、Lilly LY－186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL－27048、Medco MEDR－340、merbarone、merocyanlne衍生物、methylanilinoacridine、Molecular Genetics MGI－136、茗萘酊(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮莫哌達醇(mitoquidone mopidamol)、莫維A胺(motretinide)、Zenyaku Kogyo MST－16、N－視黃苷胺基酸(N－(retinoyl)amino acids),Nisshin Flour Milling N－021,N－acylated－dehydroalanines,那法扎瓊(nafazatrom)、Taisho NCU－190、諾考達唑(nocodazole)衍生物、血晶素(Normosang)、NCI NSC－145813、NCI NSC－361456、NCI NSC－604782、NCI NSC－95580、八肽奧曲肽(ocreotide)、Ono ONO－112、oquizanocine、Akzo Org－10172、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、pancratistatin、帕折普汀(pazelliptine)、Warner－Lambert PD－111707、Warner－Lambert PD－115934、Warner－Lambert PD－131141、Pierre Fabre PE－1001、ICRT peptide D、piroxantron、polyhaematoporphyrin、polypreic acid、Efamol porphyrin、probimane、procarbazine、丙穀胺(proglumide)、Invitron蛋白酶微管連接蛋白I(Invitron protease nexin I)、Tobishi RA－700、雷佐生(razoxane)、Sapporo Breweries RBS、restrictin－P、retelliptine、維他命A酸(retinoic acid)、Rhone－Poulenc RP－49532、Rhone－Poulenc RP－56976、SmithKline SK&F－104864、Sumitomo SM－108、Kuraray SMANCS,SeaPharm SP－10094、spatol、spirocyclopropane衍生物、spirogermanium、Unimed、SS Pharmaceutical SS－554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、超過氧化物雙重催化酶(superoxide dismutase)、Toyama T－506、Toyama T－680、太平洋紫杉醇(taxol)、Teijin TEI－0303、替尼泊苷(teniposide)、thaliblastine、Eastman Kodak TJB－29、生育醇(tocotrienol)、托普樂肯(topotecan)、Topostin、Teijin TT－82、Kyowa Hakko UCN－01、Kyowa Hakko UCN－1028、烏克蘭(ukrain)、Eastman Kodak USB－006、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、vinestramide、長春花(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、美國九層塔(withanolides)和Yamanouchi YM－534。
可選擇地，這些化合物可和其他抗腫瘤試劑以共同治療的方式一同使用，這裡指的當抗腫瘤試劑包括含蘆薈多糖修復因子(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、普留淨注射劑(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、維甲酸(alitretinoin)、六甲嘧胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、安美達錠(anastrozole)、ANCER、ancestim、ARGLABIN、三氧化二砷(ARSENIC TRIOXIDE)、BAM 002(Novelos)、維生素A酸(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、氟嘧啶胺基硝酸鹽或截瘤達(capecitabine)、西莫白介素(celmoleukin)、醋酸西曲瑞克(cetrorelix)、氯林肯黴素(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、cytarabine ocfosfate、DA 3030(東亞(Dong－A))、抗CD25單抗(daclizumab)、地尼白介素－毒素連接物(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、心肌保護劑ICRF－187或右雷佐生(dexrazoxane)、地拉卓(dilazep)、多烯紫衫醇(docetaxel)、二十二醇(docosanol)、維生素D製劑(doxercalciferol)、氟鐵龍(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多巴胺促進劑(bromocriptine)、卡氮芥(carmustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、拂癌星注射液(fluorouracil),HIT雙氯芬酸(HIT diclofenac)、羅飛龍－A注射劑(interferon alfa)、柔紅霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、維生素A酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、泛艾黴素(epirubicin)、重組人紅細胞生成素(epoetin beta)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、exisulind、法典唑(fadrozole)、重組人粒細胞集落刺激因子(filgrastim)、柔沛(finasteride)、氟達拉濱(fludarabine phosphate)、福美斯坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸鎵(gallium nitrate)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西/奧替拉西/替加氟(gimeracil/oteracil/tegafur)混合、glycopine、戈舍瑞林(goserelin)、依鉑(heptaplatin)、人類絨毛膜性腺激素(chorionic gonadotropin)、人類α－胎兒蛋白(human fetal Alpha－fetoprotein)、ibandronic acid、鹽酸伊達比星(idarubicin)、明欣利迪(imiquimod)、干擾素alfa、natural、干擾素alfa－2、干擾素alfa－2a、干擾素alfa－2b、干擾素alfa－N1、干擾素alfa－n3、干擾素alfacon－1、干擾素alpha、自然的干擾素beta、干擾素beta－1a、干擾素beta－1b、干擾素gamma、自然的干擾素gamma－1a、干擾素gamma－1b、介白質－1 beta、碘苄胍(iobenguane)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018(養樂多(Yakult))、艾炎寧(leflunomide)、顆球諾得(lenograstim)、硫酸香菇多糖lentinan sulfate、弗隆(letrozole)、白血球alpha干擾素、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑＋有利癌(levamisole＋fluorouracil)、利阿唑(liarozole)、樂巴鉑(lobaplatin)、氯尼達明(lonidamine)、洛伐他丁(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美服培酮(mifepristone)、滅特復星(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、不正確配對的雙股RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮＋潘他唑新(naloxone＋pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、里奴內胺(nilutamide)、諾司卡賓(noscapine)、新穎的紅血球生成促進蛋白質(novel erythropoiesis stimulating protein)、NSC 631570 octreotide、oprelvekin、奧沙特隆(osaterone)、歐力普(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、珮格西施α2a(peginterferon alfa－2b)、聚戊醣多硫化鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他丁(pentostatin)、必醫你舒(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、兔子抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α2a(polyethylene glycol interferon alfa－2a)、福得靈鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、錸Re 186雙磷酸鹽類藥物(rhenium Re 186 etidronate)、RII視黃醯胺(RII retinamide)、利妥昔單抗(rituximab)、羅莫泰德(romurtide)、來昔決南釤[153Sm](samarium(153 Sm)lexidronam)、顆粒性巨噬細胞株刺激因子(sargramostim)、西佐糖(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明或(sonermin)、二氯化鍶(strontium－89 chloride)、蘇拉明(suramin)、他索納明(tasonermin)、tazarotene、替加氟(tegafur)、莫泊芬(temoporfin)、蒂清(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化(tetrachlorodecaoxide)、沙利竇邁(thalidomide)、胸腺素(thymalfasin)、促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)、topotecan、託瑞米芬(toremifene)、碘131放射線活性物質的單株抗體(tositumomab－iodine 131)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、凡善能(tretinoin)、三羅雄酮(trilostane)、trimetrexate、曲普瑞林(triptorelin)、瘤壞死因子alpha(tumornecrosis factor alpha)、natural、烏苯美司(ubenimex)、膀胱癌症疫苗、圓山(Maruyama)疫苗、圓山溶解產物疫苗(melanoma lysate vaccine)、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、vinorelbine、VIRULIZIN、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、或唑來膦酸(zoledronic acid)、abarelix、AE 941(Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡醣核苷酸(antisense oligonucleotide)、bcl－2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、愛必妥(cetuximab)、地西他濱(decitabine)、dexaminoglutethimide、地吖醌(diaziquone)、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、二氫嘧啶脫氫酶滅活劑(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、維他命A衍生物(fenretinide)、重組人粒細胞集落刺激因子SD01(filgrastim SD01)(Amgen)、雌激素受體阻滯劑(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine),胃泌素17免疫抗原(gastrin 17 immunogen)、HLA－B7基因治療(Vical))、顆粒球巨噬細胞聚落促進因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)、組胺二鹽酸(histamine dihydrochloride)、結合輻射分子的單株抗體(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、白細胞介素－2(interleukin－2)、iproxifene、LDI 200(Milkhaus)、leridistim、抗CD33人源化抗體(lintuzumab)、CA 125 MAb(Biomira)、癌症MAb(日本藥劑發展中心)、HER－2及Fc MAb(Medarex)、特型性105AD7 MAb(idiotypic 105AD7 MAb)(CRC Technology)、特型性CEA Mab(Trilex)、LYM－1－碘131 MAb(Techniclone)、多形態上皮黏蛋白釔90 MAb(polymorphic epithelial mucin－yttrium 90 MAb)(Antisoma)、馬力馬它司(marimastat)、menogaril、米妥莫單抗(mitumomab)、motexafin gadolinium、MX 6(Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、P30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、愛寧達(Pemetrexed)、泊非霉素(porfiromycin)、MMP抑製劑(prinomastat)、RL 0903(Shire)、魯比特康(rubitecan)、satraplatin、苯乙酸鈉(sodium phenylacetate)、sparfosic acid、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(薩基(SUGEN))、TA 077(田邊製藥(Tanabe))、tetrathiomolybdate、thaliblastine、血小板生成素(thrombopoietin)、tin ethyl etiopurpurin、tirapazamine、癌症疫苗(Biomira)、黑色素瘤疫苗(New York University)、黑色素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、melanoma oncolysate vaccine(New York Medical College)、病毒黑色素瘤細胞溶解液疫苗(viral melanoma cell lysates vaccine)(Royal Newcastle Hospital)或valspodar。
可選擇地，本發明化合物可和下列的VEGFER抑制劑以共同治療的方式一同使用：N－(4－氯苯基)－4－(4－吡啶基甲基)－1－酞嗪胺；4－[4－[[[[4－氯－3－(三氟甲基)苯基]胺基]羰基]胺基]苯氧基]－N－甲基－2－吡啶甲醯胺；N－[2－(二乙基胺基)乙基]－5－[(5－氟－1,2－二氫－2－酮基－3H－亞吲哚－3－基)甲基]－2,4－二甲基－1H－吡咯－3－甲醯胺；3－[(4－溴－2,6－二氟苯基)甲氧基]－5－[[[[4－(1－吡咯啶基)丁基]胺基]羰基]胺基]－4－異噻唑甲醯胺；N－(4－溴－2－氟苯基)－6－甲氧基－7－[(1－甲基－4－六氫吡啶基)甲氧基]－4－喹唑啉胺；N,N－二甲基－胺基乙酸3－[5,6,7,13－四氫－9－[(1－甲基乙氧基)甲基]－5－酮基－12H－茚并[2,1－a]吡咯并[3,4－c]咔唑－12－基]丙酯；N－[5－[[[5－(1,1－二甲基乙基)－2－噁唑基]甲基]硫代]－2－噻唑基]－4－六氫吡啶甲醯胺；N－[3－氯－4－[(3－氟苯基)甲氧基]苯基]－6－[5－[[[2－(甲基磺基)乙基]胺基]甲基]－2－呋喃基]－4－喹唑啉胺4－[(4－甲基－1－六氫吡啶基)甲基]－N－[4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]胺基]－苯基]苯甲醯胺N －(3－氯－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－[3－(4－嗎啉基)丙氧基]－4－喹唑啉胺N －(3－乙炔基苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺 N－(3－((((2R)－1－甲基－2－吡咯啶基)甲基)氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－2－((3－(1,3－噁唑－5－基)苯基)胺基)－3－吡啶甲醯胺； 2－(((4－氟苯基)甲基)胺基)－N－(3－((((2R)－1－甲基－2－吡咯啶基)甲基)氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－3－吡啶甲醯胺；N－[3－(吖丁啶－3－基甲氧基)－5－三氟甲基－苯基]－2－(4－氟－苯甲基胺基)－菸醯胺.6－氟－N－(4－(1－甲基乙基)苯基)－2－((4－吡啶基甲基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；2－((4－吡啶基甲基)胺基)－N－(3－(((2S)－2－吡咯啶基甲基)氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－3－吡啶甲醯胺；N－(3－(1,1－二甲基乙基)－1H－吡唑－5－基)－2－((4－吡啶基甲基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；N－(3,3－二甲基－2,3－二氫－1－苯并呋喃－6－基)－2－((4－吡啶基甲基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；N－(3－((((2S)－1－甲基－2－吡咯啶基)甲基)氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－2－((4－吡啶基甲基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；2－((4－吡啶基甲基)胺基)－N－(3－((2－(1－吡咯啶基)乙基)氧基)－4－(三氟甲基)苯基)－3－吡啶甲醯胺；N－(3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－((4－吡啶基甲基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；N－(4－(五氟乙基)－3－(((2S)－2－吡咯啶基甲基)氧基)苯基)－2－((4－吡啶基甲基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；N－(3－((3－吖丁啶基甲基)氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－2－((4－吡啶基甲基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；N－(3－(4－六氫吡啶基氧基)－5－(三氟甲基)苯基)－2－((2－(3－吡啶基)乙基)胺基)－3－吡啶甲醯胺；N－(4,4－二甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－基)－2－(1H－茚唑－6－基胺基)－菸醯胺；2－(1H－茚唑－6－基胺基)－N－[3－(1－甲基吡咯啶－2－基甲氧基)－5－三氟甲基－苯基]－菸醯胺；N－[1－(2－二甲基胺基－acetyl)－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基]－2－(1H－茚唑－6－基胺基)－菸醯胺；2－(1H－茚唑－6－基胺基)－N－[3－(吡咯啶－2－基甲氧基)－5－三氟甲基－苯基]－菸醯胺；N－(1－acetyl－3,3－二甲基－2,3－二氫－1H－吲哚－6－基)－2－(1H－茚唑－6－基胺基)－菸醯胺；N－(4,4－二甲基－1－酮基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－7－基)－2－(1H－茚唑－6－基胺基)－菸醯胺；N－[4－(第三丁基)－3－(3－piperidyl丙基)苯基][2－(1H－茚唑－6－基胺基)(3－吡啶基)]甲醯胺；N－[5－(第三丁基)異噁唑－3－基][2－(1H－茚唑－6－基胺基)(3－吡啶基)]甲醯胺；及N－[4－(第三丁基)苯基][2－(1H－茚唑－6－基胺基)(3－吡啶基)]甲醯胺。
其他描述在下列專利及專利申請案的化合物可應用於共同治療：US 6,258,812、US 2003/0105091、WO 01/37820、US 6,235,764、WO 01/32651、US 6,630,500、US 6,515,004、US 6,713,485、US 5,521,184、US 5,770,599、US 5,747,498、WO 02/68406、WO 02/66470、WO 02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/45009、WO 00/59509、WO 99/61422、US 5,990,141、WO 00/12089和WO 00/02871。
在一些情況，這結合包含了一個本發明組合物及最少一個抗血管新生試劑。試劑包含(但不限於)體外合成配製的化學組合物、抗體、抗原結合區域、放射核種(radionuclide)、和上述的組合及結合。試劑可以是一個受體素(β－agonist)、拮抗劑、異位調節物、毒素，或更廣義地，可促進或抑制它的目標物(受體或酵素活化或抑制)，因此加速細胞死亡或暫停細胞生長。
示範的抗腫瘤試劑包括賀癌平(HERCEPTINTM )(trastuzumab)，其可治療乳癌及其他癌症；利妥昔單抗(RITUXANTM )(rituximab)；ZEVALINTM (ibritumomab tiuxetan)；LYMPHOCIDETM (epratuzumab)可治療非何傑金淋巴瘤(non－Hodgkin's lymphoma)及其他癌症；GLEEVACTM 可治療慢性骨髓血癌(Chronic Myeloid Leukemia)和胃腸道結締組織腫瘤(gastrointestinal stromal tumor)；和BEXXARTM (碘131－標記抗體(iodine 131 tositumomab))其可治療非何傑金淋巴瘤(non－Hodgkin's lymphoma)。
典型的抗血管新生試劑包括ERBITUXTM (IMC－C225)，KDR(激酶區域受體(kinase domain receptor))抑制性試劑(可特定結合到激酶區域受體的抗體或抗原)、抗VEGE試劑(可特定結合到VEGF、溶解性VEGF受體或配體結合區域的抗體或抗原)如AVASTIN或VEGF－TRAPTM 、及抗VEGF受體試劑(可特定結合到那裡的抗體或抗原結合區域)、EGFR抑制性試劑(可特定結合的抗體或抗原結合區域)如ABX－EGF(panitumumab)、IRESSATM (gefitinib)、TARCEVATM (erlotinib)、anti－Ang1 and anti－Ang2試劑(可特定結合的或它們的受體的抗體或抗原結合區域，Tie2/Tek)、和抗Tie2激酶抑制性試劑(可特定結合到的抗體或抗原結合區域)。本發明醫藥組合物也可包括一個或多個試劑(抗體或抗原結合區域或溶解性受體)，其可特異性地結合及抑制生長因子的活性，像是肝細胞生長因子的拮抗劑(HGF，或為分散因子(Scatter Factor))及可特異性結合到受體"c－Met"的抗體或抗原結合區域。
其他抗血管新生試劑包括Campath,IL－8,B－FGF,Tek拮抗劑(Ceretti et al.,US Publication No.2003/0162712；US Patent No.6,413,932)、抗TWEAK受體(可特定結合到那裡的抗體或抗原結合區域，或溶解性TWEAK受體；查閱Wiley,US Patent No.6,727,225)、用來拮抗整合素(integrin)和其配體結合的ADAM distintegrin區域(Fanslow et al.,US Publication No.2002/0042368)、特異結合抗Eph受器和/或Ephrin受器的抗體或抗原結合區域(美國專利號5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124及以上的專利家族)。
其他抗血管新生/抗腫瘤試劑包括SD－7784(Pfizer,美國)；cilengitide.(默克KGaA,德國,EPO 770622)；聚乙二醇低聚核苷酸配體核酸類化合物(pegaptanib octasodium)(Gilead Sciences,美國)；腫瘤血管抑制肽(Alphastatin),(BioActa,英國)；M－PGA(Celgene,美國,US 5712291)；伊洛馬司他(ilomastat),(Arriva,美國,US 5892112)；emaxanib(Pfizer,美國,US 5792783)；血管內皮生長因子受體蛋白抑製劑(vatalanib)(Novartis,瑞士)；2－甲氧基雌二醇(2－methoxyestradiol)(EntreMed,美國)；TLC ELL－12(Elan,愛爾蘭)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Alcon,美國)；alpha－D148 Mab(Amgen,美國)；CEP－7055(Cephalon,美國)；anti－Vn Mab(Crucell,荷蘭)DAC：抗血管生成(ConjuChem,加拿大)；Angiocidin(InKine Pharmaceutical，美國)；KM－2550(日本協和發酵,日本)；SU－0879，(Pfizer,美國)；CGP－79787(Novartis,瑞士,EP 970070)；ARGENT technology(Ariad,美國)；YIGSR－Stealth，(嬌生&嬌生,美國)；纖維素原－E片斷(BioActa,英國)；血管新生抑制劑(Trigen,英國)；TBC－1635(Encysive Pharmaceuticals,美國)；SC－236(Pfizer,美國)；ABT－567(Abbott,美國)；Metastatin(EntreMed,美國)；血管新生抑制劑(Tripep,瑞典)；絲胺酸蛋白酶抑製劑(maspin)(Sosei,日本)；2－甲氧基雌二醇(2－methoxyestradiol)(Oncology Sciences Corporation,美國)；ER－68203－00(IVAX,美國)；倍尼芬(Benefin)(Lane Labs,美國)；Tz－93(Tsumura,日本)；TAN－1120(Takeda,日本)；FR－111142(Fujisawa,日本,JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen,美國,EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean,丹麥)；癌症治療(University of South Carolina,美國)；阿瓦斯丁(bevacizumab)(pINN)(Genentech,美國)；血管新生抑制劑(SUGEN,美國)；XL 784(Exelixis,美國)；XL 647(Exelixis,美國)；MAb，alpha5beta3整合素，第二代(Applied Molecular Evolution,USA and MedImmune,美國)；基因治療，病變(Oxford BioMedica,英國)；enzastaurin hydrochloride(USAN)(Lilly,美國)；CEP 7055(Cephalon,USA and Sanofi－Synthelabo,法國)；BC 1(Genoa Institute of Cancer Research,義大利)；血管新生抑制劑(Alchemia,澳大利亞)；VEGF拮抗劑(Regeneron,美國)；rBPI 21及BPI－衍生的抗血管新生劑(XOMA,美國)；PI 88(Progen,澳大利亞)；西侖吉肽(cilengitide)(pINN)(默克KGaA,德國；慕尼黑科技大學,德國；Scripps Clinic and Research Foundation,美國)；直接對抗表皮生長因子受體的嵌合型單株IgG1抗體(cetuximab)(INN)(Aventis,法國)；AVE 8062(Ajinomoto,日本)；AS 1404(癌症研究實驗室,紐西蘭)；SG 292(Telios,美國)；血管內皮抑素(Endostati)(波士頓兒童醫院,美國)；ATN 161(Attenuon,美國)；血管他丁(ANGIOSTATIN)(波士頓兒童醫院,美國)；2－甲氧基雌二醇(2－methoxyestradiol)(波士頓兒童醫院,美國)；ZD 6474(阿斯特捷利康,英國)；ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals,英國)；PPI 2458(Praecis,美國)；AZD 9935(阿斯特捷利康,英國)；AZD 2171(阿斯特捷利康,英國)；vatalanib(pINN)((Novartis,瑞士和德國先靈公司)；組織因子途徑抑制素(tissue factor pathway inhibitor)(EntreMed,美國)；加他尼(pegaptanib)(Pinn)(Gilead Sciences,美國)；xanthorrhizol(延世大學,南韓)；疫苗,以基因為基礎,VEGF－2，(Scripps Clinic and Research Foundation,美國)；SPV5.2(Supratek,加拿大)；SDX 103(加州大學聖地牙哥分校,美國)；PX 478(ProlX,美國)；METASTATIN(EntreMed,美國)；肌肉蛋白1(troponin I)(哈佛大學,美國)；SU 6668(SUGEN,美國)；OXI 4503(OXiGENE,美國)；o－胍(o－guanidines)(Dimensional Pharmaceuticals,美國)；motuporamine C(英屬哥倫比亞大學，加拿大)；CDP 791(Celltech Group,英國)；阿替莫德(atiprimod)(pINN)(葛蘭素史克，英國)；E 7820(衛材藥業,日本)；CYC 381(哈佛大學，美國)；AE 941(Aeterna,加拿大)；疫苗，血管新生(安EntreMed,美國)；尿激酶胞漿素原活化抑制劑(urokinase plasminogen activator inhibitor)，(Dendreon,美國)；oglufanide(pINN)(Melmotte,美國)；HIF－1alfa抑制劑(Xenova,英國)；CEP 5214(Cephalon,美國)；BAY RES 2622(拜爾,德國)；Angiocidin(InKine,美國)；A6(Angstrom,美國)；KR 31372(化學科技韓國研究組織,南韓)；GW 2286(GlaxoSmithKline,英國)；EHT 0101(ExonHit,法國)；CP 868596(Pfizer,美國)；CP 564959(OSI,美國)；CP 547632(Pfizer,美國)；786034(GlaxoSmithKline,英國)；KRN 633(Kirin Brewery,日本)；藥物傳遞系統，眼內，2－甲氧基雌二醇(2－methoxyestradiol)(EntreMed,美國)；anginex(馬斯垂克大學,荷蘭和明尼蘇達大學,美國)；ABT 510(Abbott,美國)；AAL 993(Novartis,瑞士)；VEGI(ProteomTech,美國)；腫瘤壞死因子－alpha抑制劑(National Institute on Aging,美國)；SU 11248(Pfizer,美國及SUGEN USA)；ABT 518(Abbott,美國)；YH16(煙台榮昌,中國)；S－3APG(Boston Childrens Hospital,美國和EntreMed,美國)；MAb，KDR(ImClone Systems,美國)；MAb，alpha5 beta1(Protein Design,美國)；KDR激酶抑制劑(Celltech Group,英國及嬌生&嬌生,美國)；GFB 116(南佛羅里達州大學,美國及耶魯大學,美國)；CS 706(Sankyo,日本)；combretastatin A4前驅藥(亞利桑那州立大學,美國)；軟骨素酶AC(chondroitinase AC)(IBEX,加拿大)；BAY RES 2690(拜爾,德國)；AGM 1470(哈佛大學,美國,Takeda,日本和TAP,美國)；AG 13925，(阿古朗(Agouron),美國)；四硫鉬酸鹽(Tetrathiomolybdate)(密西根州立大學,美國)；GCS 100(W偉恩州立大學,美國)CV 247(Ivy Medical,英國)；CKD 732(Chong Kun Dang,南韓)；MAb，血管內皮生長因子(Xenova,英國)；伊索拉定(irsogladine)(INN)(Nippon Shinyaku,日本)；RG 13577(Aventis,法國)；WX 360(Wilex,德國)；鯊胺(squalamine)(pINN)，(Genaera,美國)；RPI 4610(Sirna,美國)；癌症治療(Marinova,澳大利亞)；乙醯肝素酶抑制劑(heparanase inhibitors)(InSight,以色列)；KL 3106(Kolon,南韓)；厚朴酚(Honokiol)(埃默里大學,美國)；ZK CDK(Schering AG,德國)；ZK Angio(Schering AG,德國)；ZK 229561(Novartis,瑞士和Schering AG,德國)；XMP 300(XOMA,美國)；VGA 1102(Taisho,日本)；VEGF受體調節劑(Pharmacopeia,美國)；血管內皮鈣粘附素－2血管生成因子(VE－cadherin－2 antagonists)(ImClone Systems,美國)；血管新生抑制因子(Vasostatin)(國家健康組織,美國)；疫苗，Flk－1(ImClone Systems,美國)；TZ 93(Tsumura,日本)；腫瘤抑素(TumStatin)(Beth Israel Hospital,美國)；截短的溶解性FLT－1(血管內皮細胞生長因子受體1)(Merck & Co,美國)；Tie－2配體(Regeneron,美國)；及凝血因子1(thrombospondin 1)抑制劑(Allegheny Health,Education and Research Foundation,美國)。
可選擇地，這些化合物也可以共同治療的方式和其他抗腫瘤試劑一同使用，像是VEGF拮抗劑、其他激酶抑制劑(包括p38抑制劑、KDR抑制劑、EGF抑制劑和CDK抑制劑)、TNF抑制劑、metallomatrix蛋白酶抑制劑、CDK抑制劑(包括celecoxib,NSAID's，或αv β3 抑制劑)。
本發明包含式I、II、III、IV、V、VI及VII所示的化合物之製備方法。此化合物族群中也包括醫藥上可接受的鹽類及其溶劑化物。該措辭"醫藥上可接受的鹽類"包含常用於形成鹼金屬及形成自由酸或自由鹼的加成鹽之鹽類。該鹽的性質並不重要，附帶條件為其係醫藥上可接受的鹽類。本發明的化合物之適當醫藥上可接受的酸加成鹽可由無機酸或有機酸製成。此等無機酸的例子為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當的有機酸可選自脂肪族酸、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環族、有機羧酸及磺酸，彼等的例子為甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、己四醇醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬門酸、胺基胺二酸、苯甲酸、胺苯甲酸、甲磺酸、4－羥基苯甲酸、苯基醋酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2－羥基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、環己基胺磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、膽紅素二葡萄糖醛酸、環戊基丙酸、十二基磺酸、葡萄糖庚酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2－羥基－乙磺酸、菸鹼酸、2－萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、高硫酸、2－苯基丙酸、苦味酸、新戊酸丙酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一酸、硬脂酸、褐藻酸、β－羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。本發明的化合物之適當醫藥上可接受的鹼加成鹽包括金屬鹽類，例如由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成的鹽類，或由有機鹼製成的鹽類，該有機鹼包括一級、二級及三級胺類、包括環狀胺之經取代的胺類，例如咖啡鹼、精胺酸、二乙胺、N－乙基六氫吡啶、組胺酸、還原葡糖胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N－乙基嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、三乙胺、三甲基胺。所有這些鹽類都可經由，舉例來說，適當酸或鹼與本發明的化合物起反應藉由傳統方法而由本發明的對應化合物製成。當鹼基團與酸基團存在於同一分子中時，本發明的化合物也可形成內鹽類。
通用合成程序
本發明的化合物可根據下列程序來合成。
下列縮寫在說明書各處中使用。
HOAc－醋酸MeCN,CH3 CN 乙腈NH3 －氨NH4 Cl－氯化銨Ar－氬HBTA－六氟磷酸O－苯并三唑－1－基－N,N,N',N'－四甲基脲HATU－六氟磷酸O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲PyBop－六氟磷酸苯并三唑－1－基－氧基－三吡咯啶并－鏻Pd2 (dba)3 －雙(二亞苯甲基丙酮)鈀BINAP－2,2’－雙(二苯基膦基)－1,1’－聯萘TEAC－碳酸雙(四乙基銨)BBr3 －三溴化硼BSA－牛血清白蛋白Br2 －溴BOC－丁基氧基羰基Cs2 CO3 －碳酸銫CHCl3 －氯仿CDCl3 －氘化氯仿Cu－銅CuI－碘化銅(I)Et2 O－二乙醚DBU－1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯DIBAL－二異丁基氫化鋰DIAD－偶氮二甲酸二異丙酯DIEA－二異丙基乙基胺DMF－二甲基甲醯胺DMAP－4－二甲基胺基吡啶DMSO－二甲基亞碸EDC,EDCI－1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽dppa－疊氮二苯基磷醯EtOAc－醋酸乙酯FBS－胎牛血清g－公克h－小時HBr－氫溴酸HCl－氫氯酸HOBt－水合1－羥基苯并三唑H2 －氫H2 O2 －過氧化氫Fe－鐵LiHMDS－雙(三甲基甲矽烷基)－醯胺鋰LDA－二異丙基醯胺鋰MCPBA－間－氯過苯甲酸MgSO4 －硫酸鎂MeOH,CH3 OH 甲醇MeI－甲基碘CH2 Cl2 ,DCM 二氯甲烷NMP－N－甲基吡咯啶酮ML,ml－毫升N2 －氮Pd/C－碳上鈀Pd(OAc)2 －醋酸鈀Pd(OH)2 －氫氧化鈀Pd(PPh3 )4 －肆(三苯基膦)鈀Pd(dppf)Cl2 －氯化1,1－雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀PBS－磷酸鹽緩衝食鹽水POCl3 －氧氯化磷K2 CO3 －碳酸鉀KOH－氫氧化鉀RT－室溫NaHCO3 －碳酸氫鈉NaBH4 －硼氫化鈉NaBH3 CN－氰基硼氫鈉NaOtBu－第三丁氧基鈉NaOH－氫氧化鈉NaClO2 －亞氯酸鈉NaCl－氯化鈉NaHPO4 －磷酸氫鈉NaH－氫化鈉NaI－碘化鈉Na2 SO4 －硫酸鈉TBTU－四氟硼酸O－苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’－四甲基脲THF－四氫呋喃Et3 N,TEA－三乙胺TFA－三氟醋酸P(t－bu)3 －三(第三丁基)膦H2 O－水
實施例1
4－((6－(3－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉 步驟1 2－(7－甲氧基喹啉－4－基氧基)醋酸 配合攪拌以氫氧化鉀(6.0公克，90毫莫耳)接著2－羥基醋酸(5.0公克，65毫莫耳)來填充裝配磁攪拌棒、迴流冷凝器及粉末漏斗的250毫升三頸圓底燒瓶。當產生顯著熱量時該等固態反應物將逐漸反應並且液化。當溶解所有試劑時，將含有熱濃稠液的燒瓶浸在170℃油浴中，接著經由加料漏斗歷經20至30分鐘逐滴添加4－氯－7－甲氧基喹啉(5.0公克，26毫莫耳)在無水DMSO(20毫升，相對於喹啉4份體積)中的溶液。配合攪拌將所得的褐色溶液維持在油浴中。2.5小時之後，從油浴移除該燒瓶，接著添加水(100毫升，相對於DMSO 5份體積)。將所得的褐色溶液浸在冰浴中，經由6 N HCl(15毫升，相當於KOH 1當量)的逐滴添加而中和該混合物，其造成深黃色沈澱物的形成並且將使該混合物變成pH 3。過濾該混合物並且利用水及ACN來清洗。在真空下乾燥固態產物而產生呈黃色固體的2－(7－甲氧基喹啉－4－基氧基)醋酸(2.16公克，36%產率)。(ESI，正離子)m/z ：234.1(M＋H)。
步驟2 N'－(6－氯吡嗪－3－基)－2－(7－甲氧基喹啉－4－基氧基)乙醯肼. 令1－(6－氯吡嗪－3－基)肼(0.372公克，2.57毫莫耳)、1－羥基－7－氮雜－苯并三唑(0.350公克，2.57毫莫耳)、EDC(0.641公克，3.34毫莫耳)、2－(7－甲氧基喹啉－4－基氧基)醋酸(0.600公克，2.57毫莫耳)及二異丙基乙基胺(1.34毫升，7.72毫莫耳)在DMF(20毫升)中的混合物在50℃攪拌2小時。濃縮。在MeCN(30毫升)中再組成。配合冷卻而濃縮。產生從溶液沈澱出來並且經由過濾而分離。不需進一步純化就使用。(ESI，正離子)m/z ：234.1(M＋H)。
步驟3 4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. N'－(6－氯吡嗪－3－基)－2－(7－甲氧基喹啉－4－基氧基)乙醯肼(2.53公克，7.0毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(50毫升)中接著添加三苯基膦(2.8公克，11毫莫耳)及三甲基甲矽烷基疊氮(1.4毫升，11毫莫耳)。利用注射器以快速液滴對此懸浮液添加偶氮二羧酸二乙酯(2.0毫升，13毫莫耳)。該混合物變得澄清並且熱而無法碰觸。在50℃下該反應混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物。其餘的油利用二乙醚磨細。形成凝膠狀固體，藉由玻璃粉來收集，利用二乙醚來清洗。接著以醋酸乙酯，最後以乙腈將固體磨細。將所形成的非晶形固體收集在玻璃粉上，利用乙腈來清洗。進一步在高真空下乾燥該固體。此外，在真空下濃縮該醋酸乙酯濾液。其餘的油接著利用乙腈磨細。將所形成的非晶形固體收集在玻璃粉上，利用乙腈來清洗。進一步在高真空下乾燥該固體，提供呈黃褐色固體的4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉。MS(ESI，正離子)m/z：342.1(M＋1)。
步驟4 4－((6－(3－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. 將3－氟苯基硼酸(0.092公克，0.66毫莫耳)加至4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.150公克，0.44毫莫耳)在2.5毫升二甲基甲醯胺中的懸浮液，接著添加在0.6毫升水中的碳酸鉀(0.18公克，1.3毫莫耳)。添加PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 加成物(0.018公克，0.022毫莫耳)並且利用氬洗淨燒瓶，密封並且在80℃下加熱4小時。經由MPLC純化(利用含5然後10% MeOH的CH2 Cl2 沖提)提供呈灰白色固體的產物(78公克，44%)。(ESI，正離子)m/z：402.1(M＋H)。
實施例2
4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 步驟1(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲醇. 將1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(2.00公克，10.7毫莫耳)、乙醇酸(0.825公克，10.8毫莫耳)、p－TsOH H2 O(2.55公克，13.4毫莫耳)在PhMe(50毫升)中的混合物迴流14小時。在真空中移除PhMe。利用水(30毫升)來稀釋所得的固體。利用2N NaOH使該混合物變成pH~10。經由過濾來分離固體，以水並且在真空下乾燥而得到灰白色固體，其不需經進一步純化就使用。(ESI，正離子)m/z：227.0(M＋H)。
步驟24－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 將碳酸銫(335公克，1027微莫耳)加至在室溫下之4－氯喹啉(465公克，2054微莫耳)及上述醇(112公克，685微莫耳)在DMSO(1.8毫升)中的混合物。在微波輻射作用之下在120℃下攪拌該反應混合物2小時。利用EtOAc稀釋該反應混合物並且以水清洗。利用EtOAC萃取該水層。透過MgSO4 來乾燥有機層，過濾並且在真空中濃縮。經由MPLC純化(CH2 Cl2 /MeOH＋1%NH4 OH：100/0至95/5)提供標題化合物。(ESI，正離子)m/z：354.1(M＋H)。
除了上述反應之外，也可以類似方式利用含氫化鉀的DME。
實施例3
N－(4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)吡啶－2－基)吡咯啶－1－甲醯胺. 步驟1 4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)吡啶－2－胺.對氬洗淨的燒瓶添加碳酸銫(0.24公克，0.73毫莫耳)、3－((2－氯吡啶－4－基氧基)甲基)－5－苯基－3aH－吡唑并[4,3－b]吡啶(0.0820公克，0.24毫莫耳)、叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(o)(0.0056公克，0.0061毫莫耳)、外消旋－2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘(0.0091公克，0.015毫莫耳)。將該混合物加入二噁烷(8毫升)中接著添加苯甲酮亞胺(0.049毫升，0.29毫莫耳)。將該混合物加熱至迴流6小時。使該混合物冷卻至室溫並且透過利用大量含10% MeOH的CH2 Cl2 清洗過的矽膠栓塞來過濾。濃縮所得的混合物。在THF(5毫升)及1M HCl(5毫升)中再組成該混合物並且將其攪拌3小時然後在減壓下濃縮。利用醚(3 x 20毫升)將所得的殘餘物磨細並且懸浮於9%碳酸鈉中。經由過濾分離固體並且不需經進一步純化就使用。(ESI，正離子)m/z ：319.1(M＋H)。
步驟2 N－(4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)吡啶－2－基)吡咯啶－1－甲醯胺. 對含所得的固體的THF(5毫升)添加三乙胺(0.17毫升，1.2毫莫耳)接著氯甲酸苯酯(0.15毫升，1.2毫莫耳)。將該混合物攪拌2小時。添加吡咯啶(0.14毫升，1.7毫莫耳)並且另外再攪拌2小時。濃縮該反應混合物，在DMSO中再組成並且經由HPLC純化。(ESI，正離子)m/z ：416.2(M＋H)。
實施例4
7－甲氧基－N－((6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺 1)3－甲基－5－三甲基錫烷基)異噻唑的製備
將丁基鋰(1.6M在己烷中，18.9毫升，30.3毫莫耳)加至－78℃之3－甲基異噻唑(2.73公克，27.5毫莫耳)在THF(80毫升)中的攪拌溶液。在－78℃下攪拌該反應混合物30分鐘並且逐滴地添加氯三甲基錫烷(1M在THF中，27.5毫升，27.5毫莫耳)。在－78℃下經過1小時之後，以NaHCO3 的飽和水溶液使該反應混合物淬冷。利用Et2 O來萃取該水。合併有機萃取物，透過MgSO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。該材料(6.97g)不需經進一步純化就採用。MS m/z＝264.1。C7H13NSSn的計算值：261.94
2)胺基甲酸第三丁基(6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲酯的製備
壓力容器以氬洗淨並且填充胺基甲酸第三丁基(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲酯(5.00公克，17.6毫莫耳)、叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.807公克，0.881毫莫耳),2－二環已基膦基聯苯(0.618公克，1.76毫莫耳)，添加DMF(50毫升)，接著立即添加3－甲基－5－(三甲基錫烷基)異噻唑(6.46公克，24.7毫莫耳)。在100℃下攪拌該反應混合物1小時。最初2小時的攪拌每個小時添加2份叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.807公克，0.881毫莫耳)及2－二環己基膦基聯苯(0.618公克，1.76毫莫耳)。反應接著在100℃下攪拌過夜，冷卻至室溫並且在真空中濃縮。
經由MPLC純化(EtOAC/MeOH：100/0 to 90/10)提供標題化合物(1.80公克，30%產率)。MS m/z＝347.1[M＋H]＋ 。
C15H18N6O2S計算值：346.41
3)(6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲胺的製備
將三氟醋酸(2889微升，37505微莫耳)加至在室溫之含胺基甲酸第三丁基(6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲酯(464公克，1339微莫耳)的DCM(10毫升)攪拌懸浮液。在室溫下攪拌該反應混合物45分鐘，接著在真空中濃縮。添加含2M NH3 的MeOH。經由MPLC純化(DCM/MeOH＋1%NH4 OH)提供標題化合物(226公克，69%產率)。MS m/z＝247.1[M＋H]＋ 。C10H10N6S計算值：246.30。
4)7－甲氧基－N－((6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺
將(6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲胺(548公克，2225微莫耳)及8－氯－3－甲氧基－1,5－萘啶(576公克，2959微莫耳)填入微波藥瓶中。添加2－丁醇(7毫升)並且在微波輻射作用之下在120℃下攪拌該反應混合物8小時。添加含2M NH3 的MeOH。經由MPLC純化(DCM/MeOH＋1%NH4 OH：100/0 to 90/10)提供標題化合物(720公克，80%產率)。MS m/Z＝405.1[M＋H]＋ 。
C19H16N8OS計算值：404.46
實施例5
7－甲氧基－4－(2－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 步驟13－(7－甲氧基喹啉－4－基)丙酸乙酯 合併4－氯－7－甲氧基喹啉(0.35公克，2毫莫耳)、四氟硼酸三第三丁基鏻(0.05公克，0.2毫莫耳)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.08公克，0.09毫莫耳)。洗淨該反應容器並且利用氮沖洗3次，接著添加含溴化3－乙氧基－3－酮基丙基鋅的THF(10毫升，5毫莫耳，0.5 M)。在150℃下用微波照射該反應混合物60分鐘。完成時，添加氫氧化銨(10毫升)。經過30分鐘之後過濾該混合物並且將該濾液分配於水與醋酸乙酯之間。利用醋酸乙酯(3 x 20毫升)來萃取。合併有機層，利用鹽水清洗，透過硫酸鎂乾燥，並且濃縮。經由具有CH2 Cl2 中含20至50% EtOAc的梯度之MPLC予以純化。(ESI，正離子)m/z：354.1(M＋H)。
步驟2 7－甲氧基－4－(2－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 將3－(7－甲氧基喹啉－4－基)丙酸乙酯(156公克，0.60毫莫耳)與1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(115公克，0.62毫莫耳)及pTsOH H2 O(140公克，0.72毫莫耳)合併。在150℃下以微波照射該混合物60分鐘。將殘餘物加入DMSO並且經由HPLC予以純化並且中和而產生呈灰白色固體之預期產物。(ESI,正離子)m/z ：382.1(M＋H)。
實施例6
(4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)－N,N－二甲基甲胺. 將4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲醛(根據通用方法A來製備)(0.150公克，0.36毫莫耳)及含二甲胺(在THF中的2.0m溶液，0.36毫升，0.73毫莫耳)的THF(5毫升)之混合物攪拌20分鐘。添加三乙氧基硼氫化鈉(0.15公克，0.73毫莫耳)並且攪拌4小時。濃縮。懸浮於DMSO中，透過0.45微米Acrodisc過濾器來過濾。藉由RPHPLC來純化。取數份含產物之部分並且利用9%碳酸鈉製成鹼性。在真空中移除揮發物。搗碎產物並且經由過濾來分離。MSm/z ＝441.2[M＋1]＋ 。
C25 H24 N6 O2 計算值：440.2。
實施例7
7－甲氧基－4－((6－(4－(吡咯啶－1－基甲基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 以類似(4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)－N,N－二甲基甲胺的方式製備。
實施例8
4－((6－(3－氟－4－(嗎啉基甲基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. 以類似上述(4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)－N,N－二甲基甲胺的方式製備。
實施例9
2－氟－N－(2－甲氧基乙基)－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲醯胺. 將含甲基2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲酸(.488公克，1.06毫莫耳)(根據通用方法A製備)及水合氫化鋰(0.223公克，5.31毫莫耳)的THF(20毫升)、水(5毫升)及MeOH(5毫升)的混合物加熱至40℃ 3小時。利用1M HCl調到接近中性的pH。濃縮。與MeCN(20毫升)及PhMe(20毫升)共沸。不需進一步純化就使用。令2－甲氧基乙胺(0.033毫升，0.38毫莫耳)、HATU(0.24公克，0.62毫莫耳)、Hunig's鹼(0.24毫升，1.4毫莫耳)、含2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲酸(0.153公克，0.34毫莫耳)的DMF之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮。藉由RPHPLC來純化。取數份含有產物的部分，並且利用9%碳酸鈉製成鹼性的。在真空中移除揮發物並且經由過濾來分離該產物。在真空之下乾燥。MSm/z ＝503.2[M＋1]＋ 。
C26 H23 FN6 O4 計算值：502.5。
實施例10
2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基苯甲醯胺. 以類似2－氟－N－(2－甲氧基乙基)－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲醯胺的方式製備。
實施例11
2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲醯胺. 以類似2－氟－N－(2－甲氧基乙基)－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲醯胺的方式製備。
實施例12
4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉－7－甲醯胺. 在90℃下加熱4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉－7－甲腈(0.300公克，0.793毫莫耳)及硫酸(3.00毫升，56.3毫莫耳)的混合物30分鐘。藉由冰及碳酸氫鈉來淬冷。經由過濾來分離固體並且藉由RPHPLC來純化。利用9%碳酸鈉來處理數份含有產物的部分。移除揮發物。粉碎產物並且經由過濾來分離。MSm/z ＝397.1[M＋1]＋ 。C22 H16 N6 O2 計算值：396.4。
實施例13
1－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1H－[1,2,3]三唑并[4,5－c]吡啶. 步驟1在0℃下對含2－(3－硝基吡啶－4－基胺基)醋酸乙酯(1.41公克，6.26毫莫耳)(根據醫藥化學期刊(1991年)，第34卷，2993頁來製備)的THF(10毫升)、MeOH(10毫升)及水(5毫升)的溶液添加氫氧化鋰單水合物(0.522毫升，18.8毫莫耳)。在0℃下攪拌30分鐘。利用濃HCl酸化至pH~4。濃縮。與MeCN(40毫升)接著PhMe(30毫升)共沸。加入DMF(30毫升)中。添加1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(1.17公克，6.26毫莫耳)、二異丙基乙基胺(3.27毫升，18.8毫莫耳)，接著HATU(3.57公克，9.39毫莫耳)。攪拌30分鐘。濃縮。分配於DCM(30毫升)與水(30毫升)之間。過濾並且分離固體材料。利用水(10毫升)及DCM(10毫升)來清洗。在真空下乾燥。MSm/z ＝366.1[M＋1]＋ 。C17 H15 N7 O3 計算值：365.4。
步驟2在室溫下對2－(3－硝基吡啶－4－基胺基)－N'－(6－苯基吡嗪－3－基)乙醯肼(0.663公克，1.81毫莫耳)、三苯基膦(0.952公克，3.63毫莫耳)及含疊氮三甲基矽烷(0.482毫升，3.63毫莫耳)的THF(10毫升)的混合物添加偶氮二碳酸二異丙酯(0.715毫升，3.63毫莫耳)。加熱至~70℃ 30分鐘。反應完成。濃縮。經由包括含1% NH4 OH之0至7% MeOH的CH2 Cl2 藉由矽膠來純化。MSm/z ＝348.1[M＋1]＋ 。
C17 H13 N7 O2 計算值：347.3。
步驟3對含3－硝基－N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)吡啶－4－胺(0.373公克，1.07毫莫耳)的THF(10毫升)、MeOH(5毫升)、EtOH(10毫升)的混合物添加Raney鎳(潮溼，洗過，~1g溼料)。攪拌20分鐘。反應完成。透過0.45微米Acrodisc過濾器來過濾。濃縮。不需經進一步純化就使用。MSm/z ＝318.1[M＋1]＋ 。C17 H15 N7 計算值：317.4。
步驟3對N4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)吡啶－3,4－二胺(0.0640公克，0.202毫莫耳)在HOAc(5毫升)中的溶液添加含亞硝酸鈉(0.0153公克，0.222毫莫耳)的水(2毫升)。攪拌1小時。濃縮。加入DMSO並且藉由RPHPLC來純化。取數份含有產物的部分，並且利用9%碳酸鈉製成鹼性的，並且在真空中移除揮發物。粉碎產物並且經由過濾來分離。MSm/z ＝329.2[M＋1]＋ 。C17 H12 N8 計算值：328.3。
實施例14
3－((1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－1－基)甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪. 在60℃下加熱N4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)吡啶－3,4－二胺(0.0650公克，0.20毫莫耳)、正甲酸三乙酯(5.0毫升，30毫莫耳)及p－TsOH(0.0039公克，0.020毫莫耳)的混合物。經過2小時之後反應完全。反應經濃縮。加入DMSO並且藉由RPHPLC來純化。利用9%碳酸鈉來處理數份含有產物的部分，並且移除揮發物。經由過濾來收集產物。MSm/z ＝328.1[M＋1]＋ 。C18 H13 N7 計算值：327.3。
實施例15
4－((6－(3－氟－4－(2－嗎啉基乙氧基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. 對4－(2－羥基乙基)嗎啉(0.0964毫升，0.788毫莫耳)、三苯基膦(0.238公克，0.909毫莫耳)、含2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)酚(.253公克，0.606毫莫耳)(根據通用方法A製備)的THF(10毫升)之混合物添加DEAD(0.144毫升，0.909毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時。濃縮。藉由RPHPLC來純化。利用9%碳酸鈉來處理數份含有產物的部分。在真空中移除揮發物。粉碎產物並且經由過濾來分離。MSm/z ＝531.2[M＋1]＋ 。C28 H27 FN6 O4 計算值：530.5。
實施例16
2－氯－N－(2－甲氧基乙基)－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲醯胺. 以類似2－氟－N－(2－甲氧基乙基)－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲醯胺的方式製備。MSm/z ＝519.1[M＋1]＋ 。C26 H23 ClN6 O4 計算值：518.9。
實施例17
4－((6－(3－氯－4－(3－甲基－1,2,4－噁二唑－5－基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. 取HATU(0.370公克，0.974毫莫耳)及2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯甲酸(0.300公克，0.650毫莫耳)加入DMF(5毫升)中。添加Hunig's鹼(0.339毫升，1.95毫莫耳)。攪拌10分鐘。添加(Z)－N'－羥基乙脒(0.289公克，3.90毫莫耳)。攪拌額外的30分鐘。在真空中移除DMF。懸浮於水中。經由過濾來分離產物。令所得的固體在真空作用下乾燥。分成3份並且分別加入在微波管中的二噁烷(4毫升)並且在150℃下加熱12分鐘。合併全部3次反應。濃縮。藉由RPHPLC來純化。取數份含有產物的部分，並且利用9%碳酸鈉製成鹼性的。在真空中移除揮發物。粉碎產物並且經由過濾來分離。MSm/z ＝500.0[M＋1]＋ 。C25 H18 ClN7 O3 計算值：499.1。
實施例18
7－甲氧基－4－((6－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)喹啉. 步驟1將四氟硼酸三第三丁基鏻(0.0377公克，0.130毫莫耳)、叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0.0594公克，0.0649毫莫耳)、三甲基矽烷乙炔(1.82毫升，13.0毫莫耳)、4－((6－溴－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.500公克，1.30毫莫耳)加入二噁烷(10毫升)及三乙基胺(3毫升)中。添加CuI。密封在試管中並且在80℃下加熱3小時。濃縮。加入MeOH中並且添加固體碳酸鉀(大量)。攪拌30分鐘。透過矽藻土柱塞過濾並且濃縮。加入含10% MeOH的DCM並且透過矽膠柱塞來過濾以提供4－((6－乙炔基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉。MSm/z ＝331.0[M＋1]＋ 。C19 H14 N4 O2 計算值：330.3。
步驟2對4－((6－乙炔基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(.200公克，0.605毫莫耳)、疊氮三甲基矽烷基甲烷(0.156公克，1.21毫莫耳)、含抗壞血酸鈉(0.240公克，1.21毫莫耳)的THF(4毫升)及水(1毫升)的混合物添加1滴硫酸銅(0.00966公克，0.0605毫莫耳)溶液。攪拌1小時。濃縮。懸浮於水中並且以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)來萃取。透過硫酸鈉乾燥並且濃縮。取粗製混合物加入DMF(4毫升)中。添加氟化銫(0.368公克，2.42毫莫耳)並且加熱至60℃ 1小時。濃縮。藉由RPHPLC來純化。利用9%碳酸鈉處理數份含有產物的部分，並且在真空中移除揮發物。粉碎產物並且經由過濾來分離。MSm/z ＝388.1[M＋1]＋ 。
C20 H17 N7 O2 計算值：387.4。
實施例19
( R/S )－7－甲氧基－4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基亞磺醯基)喹啉. 在N2 作用下之50毫升圓底燒瓶中將7－甲氧基－4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基硫代)喹啉(根據通用方法B製備)(220毫克，551微莫耳)溶入5.5毫升的DCM中然後在－78℃下冷卻下來並且利用固態m－CPBA(77%)(124毫克，716微莫耳)來處理接著緩慢地暖化至室溫歷經3小時。以DCM稀釋該反應混合物接著以NaHCO3 (飽和)予以中和。水相利用DCM萃取3次然後有機層透過Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。粗製混合物利用DCM/DCM：MeOH：NH4 OH(90：10：1)100：0至90：10藉由MPLC(ISCO)來純化以提供呈白色固體的7－甲氧基－4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基亞磺醯基)喹啉(109毫克，47.6%產率)。MSm/z ＝415.1[M＋1]＋ 。
C22 H17 N5 O2 S計算值：416.0。
實施例20
3－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－ N,N －二甲基丙－2－炔－1－胺. 在N2 作用下之10毫升密封試管中將二氯雙(三苯基膦)鈀(41毫克，59微莫耳)、N,N －二甲基丙－2－炔－1－胺(97毫克，1170微莫耳)、4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(根據通用方法A製備)(200毫克，585微莫耳)、三乙基胺(1631微升、11704微莫耳)及碘化銅(I)(11毫克，59微莫耳)溶入3毫升MeCN中然後攪拌並且在80℃下加熱10小時。粗製反應混合物直接以DCM/DCM：MeOH：NH4 OH(90：10：1)95：5經由MPLC(ISCO)純化以提供呈黃色固體的3－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N －二甲基丙－2－炔－1－胺(26毫克，11%產率)。MSm/z ＝388.2[M＋1]＋ 。
C21 H20 N6 O2 計算值：389.2。
實施例21
8－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基)－1,5－萘啶－3－醇. 7－甲氧基－N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺(根據通用方法D製成)(300毫克，782微莫耳)溶入5毫升濃HBr中然後攪拌並且在100℃下加熱48小時。以DCM及H2 O稀釋該反應混合物然後利用NaOH(1N)予以中和至中性的pH。水相利用DCM萃取3次然後有機層透過Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。粗製混合物以DCM：MeOH：NH4 OH(90：10：1)藉由MPLC(ISCO)來純化而且接著以熱EtOH磨細以提供呈黃褐色固體的8－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基)－1,5－萘啶－3－醇(230毫克，79.6%產率)。MSm/z ＝369.1[M＋1]＋ 。C20 H15 N7 O計算值：370.0。
實施例22
N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－(2－(吡咯啶－1－基)乙氧基)－1,5－萘啶－4－胺. 在N2 作用下之10毫升密封試管中將碳酸銫(221毫克，677微莫耳)、8－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基)－1,5－萘啶－3－醇(50毫克，135微莫耳)、1－(2－氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽(46毫克，271微莫耳)及碘化鈉(41毫克，271微莫耳)溶入1毫升的DMSO中然後攪拌並且在75℃下加熱3小時。以H2 O稀釋該反應混合物並且有機相利用DCM萃取3次，然後有機層透過Na2 SO4 乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。粗製混合物利用DCM/DCM：MeOH：NH4 OH(90：10：1)100：0至90：10藉由MPLC(ISCO)來純化以提供呈黃色固體的N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－(2－(吡咯啶－1－基)乙氧基)－1,5－萘啶－4－胺(7毫克，11%產率)。MSm/z ＝466.2[M＋1]＋ 。
C26 H26 N8 O計算值：467.0。
實施例23
7－甲氧基－4－((5－苯基－[1,2,3]三唑并[1,5－a]吡啶－3－基)甲氧基)喹啉 a)5－苯基－[1,2,3]三唑并[1,5－a]吡啶－3－羧酸鹽. 對2－(4－苯基吡啶－2－基)醋酸甲酯(參見Lohse,O.；Thevenin,P.；Waldvogel,E.,合成文集，1999 年，第1卷，45至48頁)(0.504公克，2.22毫莫耳)在12毫升CH3 CN中的溶液添加DBU(0.501毫升，3.33毫莫耳)並且在冰浴中冷卻該混合物。對此溶液，添加4－乙醯胺基疊氮苯磺醯(0.533公克，2.22毫莫耳)並且令該混合物暖化至室溫。在室溫下攪拌該混合物5小時然後蒸發。以CH2 Cl2 來稀釋殘餘物，以水、食鹽水來清洗，透過Na2 SO4 乾燥，並且過濾。經由快速層析法純化之後獲得標題化合物。
b)(5－苯基－[1,2,3]三唑并[1,5－a]吡啶－3－基)甲醇. 對四氫鋁酸鋰(0.0929公克，2.45毫莫耳)在2毫升THF(無法)中的冷卻(冰浴)懸浮液緩慢地添加含5－苯基－[1,2,3]三唑并[1,5－a]吡啶－3－羧酸甲酯(0.310公克，1.22毫莫耳)的20毫升THF(內部溫度保持<20 C)。令該混合物在該冰浴中攪拌10分鐘。利用EtOAc來稀釋該混合物，以水、飽和NaHCO3 清洗，透過Na2 SO4 來乾燥有機層，並且過濾。由於水層仍具有uv活性，所以添加Rochelle's鹽與EA的溶液並且攪拌該混合物30分鐘。利用飽和NaHCO3 來清洗該有機層，透過Na2 SO4 來乾燥，過濾，與主要部分合併並且蒸發。分離出呈黃色固體的標題化合物。
c)7－甲氧基－4－((5－苯基－[1,2,3]三唑并[1,5－a]吡啶－3－基)甲氧基)喹啉. 以Pd2 dba3 (0.219公克，0.239毫莫耳)、二－第三丁基(1－(萘－1－基)萘－2－基)膦(0.190公克，0.477毫莫耳)、(5－苯基－[1,2,3]三唑并[1,5－a]吡啶－3－基)甲醇(0.215公克，0.955毫莫耳)、4－氯－7－甲氧基喹啉(0.222公克，1.15毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.622公克，1.91毫莫耳)及二噁烷(3毫升)填入密封試管。以N2 遍佈於該試管，密封並且在100 C下加熱45分鐘。令該混合物冷卻至室溫並且蒸發。使用包括含1% NH4 OH之MeOH梯度的CH2 Cl2 經由快速層析法來純化該殘餘物。收集呈黃褐色固體的標題化合物。M/Z＝405.1[M＋Na]，C23 H18 N4 O2 的計算值382.415。
實施例24
N－((6－(3－氯－4－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺. a)N'－(5－溴吡啶－2－基)－2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯肼.將1－(5－溴吡啶－2－基)肼(4.00公克，21毫莫耳)、2－(第三丁氧基羰基)醋酸(3.7公克，21毫莫耳)及含HATU(12公克，32毫莫耳)的50毫升CH3 CN之懸浮液冷卻至－78℃(固體沈澱而妨礙攪拌)。從浴中移出燒瓶令其逐漸暖化。再開始攪拌時，添加三乙基胺(8.9毫升，64毫莫耳)並且攪拌該混合物1小時，然後蒸發。以CH2 Cl2 來溶解殘餘物，以水清洗，並且透過Na2 SO4 來乾燥有機層，過濾並且蒸發。使用含EtOAc梯度的己烷經由快速層析法來純化該混合物。收集呈黃色油狀物的標題化合物。
b)(6－溴－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯. 對N'－(5－溴吡啶－2－基)－2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯肼(2.2公克，6.4毫莫耳)在THF(30毫升)中的溶液添加三苯基膦(2.5公克，9.6毫莫耳)及TMS疊氮化物(1.3毫升，9.6毫莫耳)，逐滴迅速地添加DEAD(1.8毫升，11毫莫耳)並且在55 C下加熱該混合物1小時。蒸發掉溶劑並且將殘餘物溶於CH2 Cl2 中，以水、食鹽水清洗，透過Na2 SO4 乾燥，並且過濾。使用含EtOAc梯度的CH2 Cl2 經由快速層析法來純化該混合物。獲得呈黃褐色油狀物的標題化合物。(664毫克，32%)。
c)N－((6－溴－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺. 對(6－溴－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.900公克，2.75毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中的懸浮液添加TFA(0.848毫升，11.0毫莫耳)，並且在室溫下攪拌該混合物。經過30分鐘之後添加額外的TFA(0.848毫升，11.0毫莫耳)，並且在室溫下再攪拌該混合物2小時然後濃縮。將殘餘物加入2－丁醇(5毫升)並且與在5毫升微波容器中的8－氯－3－甲氧基－1,5－萘啶(0.535公克，2.75毫莫耳)合併。密封該容器並且伴隨60秒的預攪拌以微波在120 C下加熱該混合物10分鐘。濃縮該混合物，利用DCM來稀釋並且以2N NaOH(pH 14)攪拌30分鐘。過濾固體以提供呈灰褐色固體的標題。
d)N－((6－(3－氯－4－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺. 以PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 加成物(0.064公克，0.078毫莫耳)、N－((6－溴－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺(0.120公克，0.31毫莫耳)、3－氯－4－氟苯基硼酸(0.057公克，0.33毫莫耳)、飽和NaHCO3 (0.75毫升，>0.69毫莫耳)及二噁烷(2毫升)填入密封試管。密封該容器並且在80℃下加熱該混合物2.5小時。令該混合物冷卻至室溫並且以水稀釋，產生黃褐色固體而沈澱。添加CH2 Cl2 (1毫升)並且過濾固體。經由快速層析法(使用含MeOH梯度的CH2 Cl2 )純化之後獲得呈黃褐色固體的標題化合物。M/Z＝435.1[M＋H]，C22 H16 ClFN6 O的計算值434.8604。
使用與N－((6－(3－氯－4－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺所述的相同方法來製備下列化合物：
實施例25
N－((6－(3－氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺 . M/Z＝401.2[M＋H]，C22 H17 FN6 O的計算值401.4153。
實施例26
7－甲氧基－N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺. M/Z＝383.2[M＋H]，C22 H18 N6 O的計算值382.4252。
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－羰基chloride ：在0℃下對5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－羧酸(根據通用方法A製備)(0.500公克，1.15毫莫耳)在二氯甲烷中之懸浮液逐滴地添加磺醯氯(1.26毫升，17.3毫莫耳)。添加3滴DMF並且在室溫下攪拌3小時。將該溶液濃縮成褐色殘餘物並且不需經進一步純化就取用。
實施例27
(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－基)(嗎啉基)甲酮 ：對5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－羰基氯(0.260公克，0.58毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.15毫升，0.86毫莫耳)及嗎啉(0.15毫升，1.7毫莫耳)。在室溫下攪拌該溶液2小時然後在真空中濃縮。經由MPLC層析法來純化褐色殘餘物(利用含0至5%甲醇的二氯甲烷沖洗)而產生呈黃褐色固體的產物。MS m/z＝503.0[M＋1]＋ 。C25 H22 N6 O4 S計算值：502.1。
實施例28
(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－基)(吡咯啶－1－基)甲酮 ：經由類似於(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－基)(嗎啉基)甲酮的方法製備。MS m/z＝487.1[M＋1]＋ 。C25 H22 N6 O3 S計算值：486.2。
實施例29
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基噻吩－2－甲醯胺 ：對5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－羧基氯(0.260公克，0.58毫莫耳)在二氯甲烷中的溶液添加N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.20毫升，1.2毫莫耳)及二甲胺(1.4毫升，2.9毫莫耳)。在室溫下攪拌該溶液1小時然後在真空中濃縮。利用水磨細殘餘物並且過濾；利用乙腈磨細所得的沈澱物並且過濾以產生呈灰白色固體的產物。MS m/z＝461.0[M＋1]＋ 。C23 H20 N6 O3 S計算值：460.1。
實施例30
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N－甲基噻吩－2－甲醯胺 ：藉由類似於(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－基)(嗎啉基)甲酮的方法備。MS m/z＝447.0[M＋1]＋ 。
C22 H18 N6 O3 S計算值：446.1。
實施例31
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－甲醯胺 ：藉由類似於(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)噻吩－2－基)(嗎啉基)甲酮的方法製備。MS m/z＝433.0[M＋1]＋ 。
C21 H16 N6 O3 S計算值：432.1。
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－3－甲基噻吩－2－羰基氯 ：對5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－3－甲基噻吩－2－羧酸(經由通用方法A製備)(0.150公克，0.335毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中的懸浮液添加磺醯氯(0.734毫升，10.1毫莫耳及DMF(1滴)。在室溫下攪拌該溶液3小時然後濃縮並且不需經進一步純化就取使。
實施例32
(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－3－甲基噻吩－2－基)(嗎啉基)甲酮 ：在0℃下對5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－3－甲基噻吩－2－羧基氯(0.100公克，0.21毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液添加嗎啉(0.19公克，2.1毫莫耳)。在室溫下攪拌該溶液20分鐘，然後濃縮並且經由MPLC層析法來純化(利用含3%甲醇的二氯甲烷沖提)而產生黃色固體。在乙腈中磨細並且過濾提供呈白色固體的產物。MS m/z＝517.2[M＋1]＋ 。C26 H24 N6 O4 S計算值：516.2。
7－甲氧基－N－((6－(2－(三乙基矽烷基)乙炔基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺 ：對經氬沖洗的壓力藥瓶(15毫升)添加碘化銅(I)(0.0070公克，0.037毫莫耳)、PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 加成物(0.012公克，0.015毫莫耳)、N－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺(0.050公克，0.15毫莫耳)及含三乙基(乙炔基)矽烷(0.13毫升，0.73毫莫耳)的乙腈(2毫升)，接著三乙胺(0.61毫升，4.4毫莫耳)。密封該藥瓶並且在室溫下攪拌過夜。濃縮該溶液並且經由MPLC來純化(利用0至10%(90：10：1 DCM：MeOH：NH4 OH)來沖提)而產生呈淡黃色固體的產物。MS m/z＝446.1[M＋1]＋ 。C23 H27 N7 OSi計算值：445.2。
實施例33
N－((6－乙炔基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺 ：對7－甲氧基－N－((6－(2－(三乙基矽烷基)乙炔基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺(0.360公克，0.808毫莫耳)在醋酸(8毫升)中的溶液添加TBAF(1.21毫升，1.21毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物過夜，添加額外的TBAF(1.21毫升，1.21毫莫耳)並且將該混合物加熱至50℃ 5小時。濃縮該混合物並且藉由MPLC(利用0至10%含(1：10：90 NH4 OH：MeOH：DCM)的二氯甲烷來沖提)來純化而產生呈灰白色固體的產物。MS m/z＝332.0[M＋1]＋ 。C17 H13 N7 O計算值：331.1。
(6－(2－(三乙基矽烷基)乙炔基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯 ：在室溫下以(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(12.00公克，42.3毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 －CH2 Cl2 加成物(3.45公克，4.23毫莫耳)、碘化銅(2.01公克，10.6毫莫耳)填充經氬沖洗之1升－圓底燒瓶。添加乙腈(400毫升)接著三乙基(乙炔基)矽烷(37.9毫升，211毫莫耳)。攪拌時該反應混合物轉為暗紅色。歷經5分鐘經由導管添加三乙胺(177毫升，1269毫莫耳)。最初的幾滴造成顏色變成淡黃/橙色。添加到最後，該反應混合物再度變成暗紅色。在50℃下攪拌1小時之後，將該混合物冷卻至室溫並且在真空中濃縮。經由MPLC純化(ISCO,EtOAc/MeOH：100/0至90/10)提供預期的產物。該材料不需經進一步純化就取用。MS m/z＝388.3[M＋1]＋ 。C19 H29 N5O2 Si計算值：387.2。
(6－乙炔基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯 ：在室溫下將氟化鉀(2M在水中，27.6毫升，55.3毫莫耳)加至6－(2－(三乙基矽烷基)乙炔基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(3.57公克，9.21毫莫耳)在乙腈(56毫升)中的攪拌懸浮液。該反應混合物立即變深，並且在室溫下攪拌20分鐘直到完成為止。在真空中濃縮該混合物，利用水磨細而產生呈褐色固體的產物(2.46公克)。MS m/z＝274.1[M＋1]＋ 。C13 H15 N5 O2 計算值：273.1。
(6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯 ：對硝基乙烷(1.02毫升，14.3毫莫耳)在苯(50毫升)中的溶液添加異氰酸苯酯(3.12毫升，28.5毫莫耳)。在50℃下攪拌該混合物20分鐘接著添加(6－乙炔基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(3.00公克，11.0毫莫耳)及三乙胺(0.0765毫升，0.549毫莫耳)。在50℃下攪拌該混合物6小時然後在室溫下過夜。將該混合物冷卻至室溫，過濾並且以額外的苯來清洗所得的褐色沈澱物。濃縮濾液而產生呈灰黑色固體的產物。MS m/z＝331.1[M＋1]＋ 。C15 H18 N6 O3 計算值：330.1。
(6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲胺 ：對(6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(3.63公克，11.0毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液添加三氟醋酸(16.9毫升，220毫莫耳)並且在室溫下攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物，加入氨在甲醇(2.0 M)中的溶液並且經由MPLC層析法來純化(利用0至10%含(1：10：90 NH4 OH：MeOH：DCM)的DCM沖提供)而產生呈褐白色固體的產物。MS m/z＝230.8[M＋1]＋ 。C10 H10 N6 O計算值：230.1。
實施例34
7－甲氧基－N－((6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺 ：對微波藥瓶(10至20毫升)添加(6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲胺(1.00公克，4.34毫莫耳)及含8－氯－3－甲氧基－1,5－萘啶(1.10公克，5.65毫莫耳)的2－丁醇(12毫升)。在微波輻射作用下在120℃下攪拌該懸浮液4小時。濃縮該混合物並且加入含氨的甲醇(2.0 M)然後經由MPLC層析法(利用含0至10%甲醇的二氯甲烷來沖提)來純化而產生呈黃褐色固體的產物。MS m/z＝389.0[M＋1]＋ 。C19 H16 N8 O2 計算值：388.1。
實施例35
5－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)異噁唑－3－羧酸乙酯 ：藉由類似於7－甲氧基－N－((6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺的方法製備。MS m/z＝446.6[M＋1]＋ 。C21 H18 N8 O4 計算值：446.2。
實施例36
5－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)異噁唑－3－羧酸 ：對含5－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)異噁唑－3－羧酸乙酯(0.045公克，0.10毫莫耳)的甲醇(1毫升)及水(0.5毫升)之溶液添加氫氧化鈉(6M，0.050毫升，0.30毫莫耳)。在50℃下攪拌該混合物2小時，然後濃縮並且以水(2毫升)予以稀釋。逐滴加入2M HCL直到觀察到沈澱，經由過濾收集黃褐色固體。將該固體加入異丙醇中並且加熱至100℃。將所得的懸浮液冷卻至室溫並且過濾而產生呈黃褐色固體的產物。MS m/z＝418.6[M＋1]＋ 。
C19 H14 N8 O4 計算值：418.1。
(6－(3－((四氫－2H－吡喃－2－基氧基)甲基)異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯 ：藉由類似於(6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯的方法製備。MS m/z＝430.7[M＋1]＋ 。C20 H26 N6 O5 計算值：430.2。
(5－(3－(胺基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)異噁唑－3－基)甲醇： 對(6－(3－((四氫－2H－吡喃－2－基氧基)甲基)異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(4.73公克，11.0毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液添加三氟醋酸(16.9毫升，220毫莫耳)在室溫下攪拌該混合物1小時，然後攪拌，並且加入含2.0 M氨的甲醇並且經由MPLC層析法來純化(利用含0至10%(1：10：90 NH4 OH：MeOH：DCM)的DCM來沖提)而產生呈黃褐色固體的產物。MS m/z＝246.9[M＋1]＋ 。C10 H10 N6 O2 計算值：246.1。
實施例37
(5－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)異噁唑－3－基)甲醇 ：藉由類似於7－甲氧基－N－((6－(3－甲基異噁唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺的方法製備。MS m/z＝404.6[M＋1]＋ 。C19 H16 N8 O3 計算值：404.1。
5－(三丁基錫烷基)－2－(三甲基矽烷基)噻唑 ：在－78℃下歷經30分鐘對丁基鋰(0.763毫升，1.91毫莫耳)在二乙醚(10毫升)中的攪拌溶液逐滴地添加2－(三甲基矽烷基)噻唑(0.300毫升，1.91毫莫耳)在醚(5毫升)中的溶液。在－78℃下攪拌該溶液1小時，接著歷經15分鐘添加含氯三甲基錫烷(1.59毫升，1.59毫莫耳)的THF。在－78℃下再經過1小時之後，利用飽和重碳酸鹽清洗該溶液並且以二乙醚來萃取。透過硫酸鎂來乾燥有機萃取物並且過濾，然後在真空中濃縮而產生呈無色油狀物的產物。
5－(三丁基錫烷基)噻唑 ：對2－(三甲基矽烷基)－5－(三甲基錫烷基)噻唑(0.509公克，1.6毫莫耳)在5毫升THF中的溶液添加2 N HCl(1.0毫升)。在室溫下攪拌該溶液1小時。利用二乙醚來稀釋該溶液並且利用碳酸氫鈉來清洗。透過硫酸鎂來乾燥有機萃取物並且過濾，然後濃縮而產生呈無色油狀物的產物。
3－甲基－5－(三丁基錫烷基)異噁唑 ：對硝基乙烷(0.0952毫升，1.33毫莫耳)在苯(2毫升)中的溶液添加異氰酸苯酯(0.291毫升，2.66毫莫耳)。在50℃下攪拌該溶液10分鐘，然後添加三乙胺(0.00925毫升，0.0666毫莫耳)及三丁基(乙炔基)錫烷(0.365毫升，1.27毫莫耳)。在50℃下攪拌該混合物過夜。利用水來稀釋該溶液並且透過矽藻土柱塞來過濾，利用甲苯來萃取所得的濾液。透過硫酸鎂來乾燥有機萃取物並且過濾，然後濃縮而產生呈黃色油狀物的產物。
實施例38
在一壓力容器中，將3N HCl(1.2毫升，3.5毫莫耳)加至含4－((6－(6－氟吡啶－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.071公克，0.18毫莫耳)的二噁烷(0.60毫升)。接著在100℃下加熱該反應混合物3.5小時。添加濃HCl(0.300毫升，9.9毫莫耳)並且在100℃下加熱該反應2小時。在真空中濃縮該反應混合物，然後藉由高真空度乾燥。將三乙胺(0.74毫升，5.3毫莫耳)加至該化合物，並且令其攪拌1小時直到該自由鹼分散於溶液中為止。
將該化合物部分溶解於DCM/MeOH中，然而，在添加熱DMSO之後完全溶解。經由快速層析法純化該化合物，其使用含0至10% MeOH/NH4 OH的DCM)沖提。在DCM中以音波處理並且過濾而移除三乙胺鹽酸鹽，並且產生6－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)吡啶－2(1H)－酮。
實施例39
6－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉. 在180℃的微波(Personal Chemistry公司)中加熱15分鐘之前先在110℃的油浴中加熱1－(6－氯吡嗪－3－基)肼(1.67公克，12毫莫耳)、2－(喹啉－6－基)醋酸(1.65公克，8.8毫莫耳)及HCl(2000微升，24毫莫耳)的混合物20分鐘。該混合物以NaOH溶液(1.2公克，5毫升)緩慢地淬冷直到該懸浮液的pH約呈中性為止。過濾該混合物並且利用H2 O(2x 5毫升)清洗。獲得褐色固體(2.2公克)。以Na2 CO3 水溶液(3公克，20毫升，pH~11)來處理該固體並且在50℃下加熱30分鐘。將藍色混合物冷卻至室溫，並且過濾。利用H2 O來清洗該黑色固體並且冷凍脫水而得到產物。
LCMS：C15 H10 ClN5 計算值：295.1；實測值296.1(M＋1)。
實施例40
3－甲氧基－6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉. 在100℃下加熱2－(3－甲氧基喹啉－6－基)醋酸第三丁酯(148毫克)及含1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(126毫克)的HCl(濃縮,0.3毫升)的混合物5分鐘並且進行微波加熱(180℃,15分鐘)。利用NaOH(5N,1毫升)來淬冷該黃色沈澱物。過濾粉紅色混合物並且利用NaOH(1 N,1毫升)、H2 O(2毫升)來清洗。將該固體懸浮於DMF(2毫升)－DCM(2毫升)中。添加MeI(0.2毫升)，接著添加NaOH(2N,1毫升)。經過2小時之後，將該混合物分配於DCM(10毫升)與Na2 SO3 水溶液(5毫升)之間。透過MgSO4 乾燥有機層，濃縮，並且在氧化矽(含1至15% MeOH的DCM)中純化而得到呈黃色粉末狀的產物。
LCMS：C22 H17 N5 O計算值：367.1；實測值368.2(M＋1)。
實施例41
4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－甲基丁－3－炔－2－醇. 1)6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－甲醛
以DMF(21.3毫升，274毫莫耳)填入250毫升圓底燒瓶並且冷卻至0℃；逐滴地添加三氯氧化磷(2.46毫升，26.4毫莫耳)。將此攪拌1小時，然後在一部分中添加6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶(2.00公克，10.2毫莫耳)。這在100℃下攪拌5小時並且在室溫下16小時。將此燒瓶冷卻至0℃並且以6N NaOH水溶液及NaHCO3 飽和水溶液緩慢地中和，導致沈澱物的形成，其經由過濾收集而得到呈黃橙色固體的6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－甲醛。
2)(6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)甲醇
以硼氫化鈉(0.074公克，2.0毫莫耳)及水(0.84毫升，47毫莫耳)填入50毫升圓底燒瓶，然後冷卻至0℃。緩慢地添加6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－甲醛(0.8792公克，3.9毫莫耳)、甲醇(6.3毫升，156毫莫耳)及DCM的溶液。令此暖化至室溫。濃縮該混合物，然後以水磨細該黃色殘餘物並且過濾而得到呈黃色固體的(6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)甲醇。
3)4－((6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉
以(6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)甲醇(0.756公克，3.3毫莫耳)、4－氯－7－甲氧基喹啉(0.81公克，4.2毫莫耳)、碳酸銫(2.2公克，6.7毫莫耳)及DMSO(8.00毫升，113毫莫耳)填入10至20毫升微波藥瓶，密封，並且置於100℃下的Personal Chemistry微波爐中2小時。將該反應混合物逐滴地加至含有水的燒瓶，導致沈澱物形成，其經由過濾來收集。將此固體溶於MeOH/DCM組合中並且過濾。濃縮濾液並且以EtOAc/DCM磨細。將此固體溶於小量的熱MeOH及DCM中並且使用40公克ISCO管柱經由層析法來純化，以1至7% MeOH梯度(含10% NH4 OH)/DCM沖提，歷經40分鐘。
4)4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－甲基丁－3－炔－2－醇.以4－((6－溴－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.0607公克，0.16毫莫耳)、苯基硼酸(0.039公克，0.32毫莫耳)、SPhos(0.0065公克，0.016毫莫耳)、磷酸鉀(0.10公克，0.47毫莫耳)、Pd2(dba)3(0.0036公克，0.0039毫莫耳)及1－丁醇(0.014毫升，0.16毫莫耳)填入16毫米試管，然後在100℃下攪拌16小時。利用氯仿(15毫升)來稀釋該反應混合物並且以水(15毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(15毫升)及食鹽水(15毫升)來清洗；利用MgSO4 乾燥有機層，過濾，並且濃縮。使用製備級HPLC機器，利用10% MeCN/水至95% MeCN/水的梯度歷經20分鐘來純化此。將數份合併並且利用10% MeOH/HCCl3 (30毫升)來稀釋並且利用飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)而熱除產物中的鹼。利用MgSO4 乾燥有機層，過濾，並且濃縮，然後將所得的黃色固體送去分析化學組純化。使此返回甲酸鹽在水中的形式，濃縮，以飽和NaHCO3 (5毫升)去除鹼，以水(15毫升)稀釋並且利用10% MeOH/HCCl3 (3 x 25毫升)來萃取。利用MgSO4 乾燥有機層，過濾，並且濃縮而產生7－甲氧基－4－((6－苯基H－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基)甲氧基)喹啉。
MS(ESI正離子)m/z：382(MH＋)。C24 H19 N3 O2 的精確質量計算值：381。
實施例42
N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7H－嘌呤－6－胺. 以(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲胺(0.100公克，0.444毫莫耳)、6－氯嘌呤(0.103公克，0.666毫莫耳)及第二丁醇(3.00毫升，32.4毫莫耳)填入15毫升試管，密封，然後在100℃油浴中加熱5小時。濃縮該反應混合物並且使用40公克RediSep管柱，以3至8% MeOH/DCM梯度歷經80分鐘沖提而經由MPLC來純化黃色殘餘物。分離呈鹽酸鹽形式的N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7H－嘌呤－6－胺(0.0500公克，32.8%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：344(MH＋)。C23 H18 FN5 O2 的精確質量計算量：343。
實施例43
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基吡啶－2－胺. 以6－(二甲基胺基)吡啶－3－基硼酸(0.109公克，0.658毫莫耳)、4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.150公克，0.439毫莫耳)及DMF(3.00毫升，38.6毫莫耳)填入48毫升試管並且攪拌10分鐘。添加碳酸鉀(0.182公克，1.32毫莫耳)及水(0.696毫升，38.6毫莫耳)的溶液，接著PdCl2(dppf)－CH2Cl2加成物(0.0358公克，0.0439毫莫耳)。利用氫來沖洗該試管，密封，並且在80℃油浴中加熱5小時。濃縮該混合物，並且利用水磨細殘餘物而得到褐色固體，其使用40公克管柱經由MPLC來純化，以1至5% MeOH/DCM沖湜40分鐘而得到呈深綠色固體的5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基吡啶－2－胺。
MS(ESI正離子)m/z：428(MH＋)。C23 H18 FN5 O2 的精確質量計算值：427。
實施例44
7－甲氧基－4－((6－(6－嗎啉基吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 以類似於5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基吡啶－2－胺的方式製備。
MS(ESI正離子)m/z：470(MH＋)。C23 H18 FN5 O2 的精確質量計算值：469。
實施例45
4－((6－(H－咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. 以類似於5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基吡啶－2－胺的方式製備。
MS(ESI正離子)m/z：424(MH＋)。C23 H17 N7 O2 的精確質量計算值：423。
實施例46
4－(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2－基)六氫吡嗪－1－羧酸第三丁酯. 以類似於5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基吡啶－2－胺的方式製備。
MS(ESI正離子)m/z：569(MH＋)。C30 H32 N8 O4 的精確質量計算值：568。
實施例47
7－甲氧基－4－((6－(6－(六氫吡嗪－1－基)吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 以4－(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2－基)六氫吡嗪－1－羧酸第三丁酯(0.250公克，0.44毫莫耳)、TFA(0.75毫升，9.6毫莫耳)及DCM(1.50毫升，23毫莫耳)填入50毫升回收燒瓶，然後在室溫下攪拌1.5小時。濃縮該反應混合物，然後利用飽和NaHCO3 水溶液來淬冷。以DCM(60毫升)稀釋該混合物，導致一乳化物。過濾該乳化物而得到褐色固體。利用DCM/MeOH/MeCN的組合磨細該固體並且過濾而得到7－甲氧基－4－((6－(6－(六氫吡嗪－1－基)吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉。
MS(ESI正離子)m/z：469(MH＋)。C25 H24 N8 O2 的精確質量計算值：468。
實施例48
3－(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2－基胺基)吡咯啶－1－羧酸第三丁酯. 1)4－((6－(6－氟吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉
以類似於5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N,N－二甲基吡啶－2－胺的方式製備。
2)3－(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2－基胺基)吡咯啶－1－羧酸第三丁酯以4－((6－(6－氟吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.100公克，0.249毫莫耳)、3－胺基吡咯啶－1－羧酸第三丁酯(0.116公克，0.622毫莫耳)及DMSO(4.00毫升，56.4毫莫耳)填入0.5至2毫升微波藥瓶，密封並且置於100℃的Personal Chemistry微波爐中1小時，然後在120℃下30分鐘。將水緩慢地加至該反應混合物直到沈澱物形成為。收集固體並且使用40公克RediSep管柱經由MPLC來純化，以3至6% MeOH/DCM梯度沖提40分鐘。利用MeCN磨細該固體並且過濾；濃縮母液而得到3－(5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2－基胺基)吡咯啶－1－羧酸第三丁酯。MS(ESI正離子)m/z：569(MH＋)。C30 H32 N8 O4 的精確質量計算值：568。
實施例49
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－N－(吡咯啶－3－基)吡啶－2－胺. 以類似於7－甲氧基－4－((6－(6－(六氫吡嗪－1－基)吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉的方式製備。
MS(ESI正離子)m/z：469(MH＋)。C25 H24 N8 O2 的精確質量計算值：468。
實施例50
4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－甲基丁－3－炔－2－醇. 以4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.150公克，0.439毫莫耳),2－甲基丁－3－炔－2－醇(0.213毫升，2.19毫莫耳)、碘化銅(I)(0.0209公克，0.110毫莫耳)、三乙胺(1.83毫升，13.2毫莫耳)及乙腈(5.00毫升，96.2毫莫耳)填入25 x 200毫米試管，利用氬來沖洗，密封，並且置於90℃油浴中30分鐘。在一部分中添加PdCl2(dppf)－CH2Cl2加成物(0.0358公克，0.0439毫莫耳)，利用氬來沖洗該試管，密封，並且置於90℃油浴中加熱4小時。透過矽膠墊來過濾該反應混合物(利用EtOAc/DCM/MeOH來沖提)，然後濃縮而產生深褐色油狀物。這使用40公克RediSep管柱經由MPLC來純化，以1至7% MeOH/DCM沖提40分鐘。收集適當份數而得到4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－甲基丁－3－炔－2－醇(0.0877公克，51.3%產率)。MS(ESI正離子)m/z：390(MH＋)。C21 H19 N5 O3 的精確質量計算值：389。
實施例51
1－(2－氟－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)吡咯啶－2－酮 1)1－(4－氯－2－氟苯基)吡咯啶－2－酮
以4－氯－2－氟－1－碘苯(0.498毫升，3.90毫莫耳)、吡咯啶－2－酮(0.598毫升，7.80毫莫耳)、(1R,2R)－環己烷－1,2－二胺(0.0703毫升，0.585毫莫耳)、磷酸鉀(1.66公克，7.80毫莫耳)、碘化銅(I)(0.0223公克，0.117毫莫耳)及1,4－二噁烷(4.00毫升，46.8毫莫耳)填入100毫升密封試管中，然後利用氬來沖洗，密封，並且置於110℃油浴中17小時。透過矽膠墊來過濾該反應混合物，利用EtOAc及DCM來沖提，然後濃縮濾液而產生褐色油狀物。這使用40公克ISCO管柱經由管柱層析法來純化，以3至5% MeOH/DCM梯度沖提30分鐘而得到呈黃色固體的1－(4－氯－2－氟苯基)吡咯啶－2－酮(0.903公克，108%產率)。
2)1－(2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二雜氧戊硼烷dioxaborolan－2－基)苯基)吡咯啶－2－酮
以1－(4－氯－2－氟苯基)吡咯啶－2－酮(0.444公克，2.08毫莫耳)、頻哪醇(pinacol)二硼烷(1.06公克，4.16毫莫耳)、X－Phos(0.0991公克，0.208毫莫耳)、Pd2dba3(0.0571公克，0.0623毫莫耳)、醋酸鉀(0.408公克，4.16毫莫耳)及1,4－二噁烷(4.62毫升，54.0毫莫耳)填入48毫升密封試管，利用氬來沖洗，密封，然後置於90℃油浴中5小時。以EtOAc(100毫升)稀釋該反應混合物並且利用水(100毫升)、飽和NaHCO3 (100毫升)及食鹽水(100毫升)來清洗，利用MgSO4 乾燥，過濾，並且濃縮。這使用40公克RediSep管柱經由MPLC來純化，以1至5% MeOH/DCM沖提40分鐘。將數份濃縮而得到靜置時會固化之呈橙色油狀物的1－(2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)吡咯啶－2－酮，純度約85%。
3)(6－(3－氟－4－(2－酮基吡咯啶－1－基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯
將(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.150公克，0.529毫莫耳)、1－(2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)吡咯啶－2－酮(0.242公克，0.793毫莫耳)、PdCl2(dppf)－CH2Cl2加成物(0.0432公克，0.0529毫莫耳)、碳酸銫(0.689公克，2.11毫莫耳)、1,4－二噁烷(3.62毫升，42.3毫莫耳)及水(0.905毫升，50.2毫莫耳)填入48毫升填入48毫升密封試管，利用氬來沖洗，密封，然後置於80℃油浴中5小時。將內容物轉移至一燒瓶並且濃縮。利用水磨細而得到紅色殘餘物，其使用40公克RediSep管柱經由MPLC來純化，以2至6% MeOH/DCM沖提40分鐘。分離出呈黃褐色固體的(6－(3－氟－4－(2－酮基吡咯啶－1－基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.117公克，51.9%產率)。
4)1－(4－(3－(胺基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－氟苯基)吡咯啶－2－酮
以(6－(3－氟－4－(2－酮基吡咯啶－1－基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.117公克，0.274毫莫耳)、TFA(0.0211毫升，0.274毫莫耳)及DCM(0.0177毫升，0.274毫莫耳)填入50毫升回收燒瓶，然後在室溫下開放至空氣中攪拌2小時。濃縮該混合物，然後加入MeOH中。添加K2 CO3 ，並且將此攪拌1小時。濃縮該混合物，然後將殘餘物加入MeOH/CHCl3 中，然後過濾。蒸發濾液，加入水中，然後通過反相C18 管柱，以MeOH/DCM沖提，然後濃縮。
5)1－(2－氟－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)吡咯啶－2－酮以1－(4－(3－(胺基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－氟苯基)吡咯啶－2－酮(0.0792公克，0.243毫莫耳)、8－氯－3－甲氧基－1,5－萘啶(0.0590公克，0.303毫莫耳)及丁－2－醇(1.00毫升，0.243毫莫耳)填入0.5至2毫升微波藥瓶，密封，然後置於120℃ Personal Chemistry Microwave中4小時。濃縮該混合物，然後利用MeOH磨細而得到呈鹽酸鹽形式的1－(2－氟－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)吡咯啶－2－酮。MS(ESI正離子)m/z：485(MH＋)。C25 H21 FN8 O2 的精確質量計算值：484。
實施例52
5－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－甲基異吲哚啉－1－酮 1)4－溴－2－(羥基甲基)－N－甲基苯甲醯胺
將氯化鋁(III)(4.1公克，31毫莫耳)及10毫升的1,2－二氯乙烷(90毫升，1142毫莫耳)填入500毫升圓底燒瓶，然後冷卻至0℃。將90毫升的1,2－二氯乙烷(90毫升，1142毫莫耳)填入獨立的250毫升燒瓶並且冷卻至0℃；經過該溶液發出甲胺(氣體)(1.8公克，59毫莫耳)的氣泡10分鐘。將二氯乙烷溶液緩慢地倒入該氯化鋁溶液中，導致黏稠的白泥形成。將此暖化至室溫。將5－溴異苯并呋喃－1(3H)－酮(5.00公克，23毫莫耳)加入一部分中並且攪拌該反應混合物2.5小時並且利用水來淬冷。過濾該混合物以移除固體雜質，然後利用0.5N HCl水溶液(100毫升)及食鹽水(200毫升)來清洗濾液。利用MgSO4 乾燥，過濾，並且濃縮而得到白色固體。以EtOAc磨細此並且過濾而得到呈白色固體的4－溴－2－(羥基甲基)－N－甲基苯甲醯胺(3.34公克，58%產率)。
2)5－溴－2－甲基異吲哚啉－1－酮
將4－溴－2－(羥基甲基)－N－甲基苯甲醯胺(3.34公克，13.7毫莫耳)及1,3－二甲基咪唑啶－2－酮(40.4毫升，369毫莫耳)填入150毫升密封試管中。將此溶液冷卻至0℃並且緩慢地加入氯化異丙基鎂(15.3毫升，30.5毫莫耳)。將該試管加蓋並且在室溫下攪拌該反應混合物30分鐘。再將此冷卻至0℃並且將N,N,N,N－四甲基磷二醯胺基氯(2.64毫升，17.8毫莫耳)加入一部分中；在室溫下攪拌此混合物4小時。將此試管置於150℃油浴中1小時。然後利用EtOAc(100毫升)來稀釋該混合物，接著以1M HCl清洗。利用醋酸乙酯(3 x 100毫升)來萃取水層然後利用水(100毫升)及食鹽水(100毫升)來清洗合併有機層，利用MgSO4 乾燥，過濾，並且濃縮而得到黃色油狀物。經由管柱層析法來純化此，以1至4% MeOH/DCM沖提而得到呈黃褐色固體的5－溴－2－甲基異吲哚啉－1－酮(1.774公克，57.3%產率)。
3)2－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)異吲哚啉－1－酮
以類似於1－(2－氟－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)吡咯啶－2－酮的方式製備。
4)(6－(2－甲基－1－酮基異吲哚啉－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯
以類似於(6－(3－氟－4－(2－酮基吡咯啶－1－基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯的方式製備。
5)5－(3－(胺基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－甲基異吲哚啉－1－酮
以類似於1－(4－(3－(胺基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－氟苯基)吡咯啶－2－酮的方式製備。
6)5－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－甲基異吲哚啉－1－酮以類似於1－(2－氟－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)吡咯啶－2－酮的方式製備。
MS(ESI正離子)m/z：453(MH＋)。C24 H20 N8 O2 的精確質量計算值：452。
實施例53
N－((6－(1－異丙基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺 1)(6－(1－異丙基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯
以類似於(6－(3－氟－4－(2－酮基吡咯啶－1－基)苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯的方式製備。
2)(6－(1－異丙基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲胺鹽酸鹽
以類似於1－(4－(3－(胺基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－2－氟苯基)吡咯啶－2－酮的方式製備。
3)N－((6－(1－異丙基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺以類似於1－(2－氟－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)吡咯啶－2－酮的方式製備。
MS(ESI正離子)m/z：416(MH＋)。C21 H21 N9 O2 的精確質量計算值：415。
實施例54
N－((6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺 將N－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺(0.150公克，0.439毫莫耳)、1H－吡唑－4－基硼酸(0.0737公克，0.658毫莫耳)及DMF(3.00毫升，38.6毫莫耳)填入48毫升密封試管。添加碳酸鉀(0.182公克，1.32毫莫耳)及水(0.696毫升，38.6毫莫耳)的溶液，接著PdCl2(dppf)－CH2Cl2加成物(0.0358公克，0.0439毫莫耳)。利用氬來沖洗該試管，密封，然後置於90℃油浴中5小時。濃縮該混合物並且利用水磨細該黑色固體而移除K2 CO3 ，接著使用40公克RediSep管柱經由管柱層析法來純化，以含30至70%(90：10：1 DCM：MeOH：NH4 OH溶液)的DCM沖提40分鐘。收集純的部分而得到呈白色固體的N－((6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺。
MS(ESI正離子)m/z：374(MH＋)。C18 H15 N9 O的精確質量計算值：373。
實施例55
7－甲氧基－N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺. 1)3－(疊氮基甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪
以(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪－3－基)甲醇(0.500公克，2.20毫莫耳)、反應物2(0.951毫升，4.40毫莫耳),DBU(0.663毫升，4.40毫莫耳)及甲苯(8.16毫升，77.0毫莫耳)填入16毫米試管，利用氬來沖洗，密封，然後在室溫下攪拌3小時。濃縮深茶色混合物並且使用3至5% MeOH/DCM梯度經由管柱層析法來純化所得的深紫色/黑色沖狀物，歷經20分鐘。分離呈褐色固體的3－(疊氮基甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪。
2)(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪－3－基)甲胺
將3－(疊氮基甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪(0.3492公克，1.38毫莫耳)及THF(14.0毫升，171毫莫耳)填入50毫升圓底燒瓶，導致深褐色溶液。添加三苯基膦(0.545公克，2.08毫莫耳)及水(0.0998毫升，5.54毫莫耳)，並且將此燒瓶置於65℃油浴中2小時。濃縮該反應混合物而得到黏稠的褐色油狀物，使用80公克ISCO管柱經由管柱層析法來純化，以5% MeOH(含有NH4 OH)/DCM至10% MeOH(含有NH4 OH)/DCM沖提40分鐘。分離呈黃色固體的(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪－3－基)甲胺。
3)7－甲氧基－N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b][1,2,4]三嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺以類似於1－(2－氟－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)吡咯啶－2－酮的方式製備。
MS(ESI正離子)m/z：385(MH＋)。C20 H16 N8 O的精確質量計算值：384。
實施例56
(6－苯基咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇 對(6－氯咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇(參見Galtier,C.等人，抗濾過性病原的化學及層析法，2003年 ，第14卷 ，177至182頁)(0.200公克，1.09毫莫耳)、苯基硼酸(0.133公克，1.09毫莫耳)、含PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 (0.0445公克，0.0545毫莫耳)的二噁烷之混合物添加飽和NaHCO3 (1.20毫升，>2.40毫莫耳)。以N2 毯覆著該混合物，密封該容器並且在80 C下加熱1小時。令該混合物冷卻至室溫並且以EtOAc稀釋。利用水，接著飽和NaHCO3 來清洗有機相，透過Na2 SO4 乾燥，過濾，並且蒸發。使用含0%至10% MeOH梯度的EtOAc經由快速層析法來純化該混合物。收集呈白色固體的標題化合物。
根據(6－苯基咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇所述的方法製備下列化合物：(6－(3－氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇(6－(3,4－二氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇(6－(3,4,5－三氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇7－甲氧基－4－((6－苯基咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 在一微波容器中，結合(6－苯基咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇(0.075公克，0.33毫莫耳)、4－氯－7－甲氧基喹啉(0.19公克，1.00毫莫耳)、Cs2 CO3 (0.22公克，0.67毫莫耳)及0.7毫升DMSO並且密封該容器。預攪拌該混合物2分鐘，接著在120 C時微波加熱2小時，然後在130 C時1小時。令該混合物冷卻至室溫，以水稀釋而沈澱出奶油狀固體。收集此固體並且利用水來沖洗。使用含0%至5% MeOH梯度的EtOAc經由快速法來純化該固體以提供呈黃色固體的標題化合物。M/Z＝383.2[M＋H]，C23 H18 N4 O2 的計算值382.4212。
使用7－甲氧基－4－((6－苯基咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉所述的方法製備下列化合物：
實施例57
4－((6－(3－氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. M/Z＝401.2[M＋H]，C23 H17 FN4 O2 的計算值400.4113。
實施例58
4－((6－(3,4－二氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉. M/Z＝419.2[M＋H]，C23 H16 F2 N4 O2 的計算值418.4014。
實施例59
7－甲氧基－4－((6－(1－(六氫吡啶－4－基)－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 在一50毫升可密封的燒瓶中填入PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 加成物(0.011公克，0.013毫莫耳)、4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.150公克，0.44毫莫耳)、4－(4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑－1－基)六氫吡啶－1－羧酸第三丁酯(0.18公克，0.48毫莫耳)、飽和的NaHCO3 (0.75毫升，>0.97毫莫耳)及毫升二噁烷。密封該容器並且在80 C下加熱該混合物22小時。令該混合物冷卻至室溫並且以EtOAc稀釋，利用水、飽和NaHCO3來清洗有機層，透過Na2 SO4 乾燥，過濾，並且蒸發。將殘餘物溶於5毫升CH2 Cl2 中並且添加TFA(1.20毫升，16毫莫耳)。將該混合物攪拌10分鐘並且蒸發。將該殘餘物加入CH2 Cl2 並且以最少量的2N NaOH攪拌1小時(ph鹼性的)。蒸發該混合物並且經由製備級HPLC來純化。獲得呈灰白色固體的標題化合物。M/Z＝457.3[M＋H]，C24 H24 N8 O2 的計算值456.5076。
實施例60
3－氟－7－甲氧基－4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 以Pd2 dba3 (0.20公克，0.22毫莫耳)、外消旋－2－(二第三丁基膦基)－1,1'－聯萘(0.18公克，0.44毫莫耳)、(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲醇(0.100公克，0.44毫莫耳)、4－氯－3－氟－7－甲氧基喹啉(0.14公克，0.66毫莫耳)、碳酸銫(0.29公克，0.88毫莫耳)及甲苯填入密封試管並且密封起來。在100 C下加熱該混合物12小時。令該混合物冷卻至室溫並且過濾固體，並且以甲苯沖洗。以該固體與EA,MeOH,CH2 Cl2 的混合物一起攪拌，並且過濾。濾液使用含MeOH梯度的CH2 Cl2 經由快速層析法來純化。所得的固體以CH2 Cl2 /己烷磨細然後經由製備級hplc來純化。收集呈白色固體的標題化合物。M/Z＝402.1[M＋H]，C22 H16 FN5 O2 的計算值401.3994。
實施例61
N－2－苯基－N－4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)嘧啶－2,4－二胺鹽酸鹽. 以2－氯－N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)嘧啶－4－胺(0.036公克，0.11毫莫耳)與500毫升苯胺合併並且在70 C下加熱2小時，此時再添加300毫升苯胺並且再額外攪拌30分鐘。令該混合物冷卻至室溫。添加醚(5毫升)並且攪拌該混合物。收集呈白色固體的標題化合物。M/Z＝395.2[M＋H]，C22 H18 N8 的計算值394.4402。
實施例62
7－甲氧基－N－((6－(3,4,5－三氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺. a)(6－(3,4,5－三氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲胺. 對(6－(3,4,5－三氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲醇(0.442公克，1.6毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中的懸浮液添加甲磺醯基氯(0.37毫升，4.7毫莫耳)及三乙胺(0.66毫升，4.7毫莫耳)－稍微放寺，將燒瓶置於水浴中並且在室溫下攪拌該混合物1小時。在真空中濃縮該混合物(不需加熱該燒瓶)並且將殘餘物溶於DMF(2毫升)中並且將疊氮化鈉(0.23公克，3.5毫莫耳)加入一部分中。經過45分鐘之後，添加額外的疊氮化鈉(0.40公克，6.0毫莫耳)並且攪拌超過1小時。利用EtOAc來稀釋該混合物，以水、食鹽水來清洗(反萃取水層)並且透過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並且蒸發。將該疊氮化物中間物溶於THF(4毫升)中並且添加含三甲基膦1M的THF(2.4毫升，2.4毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物直到起泡停止，再加額外的2分鐘，然後添加水(1毫升)。以EtOAc稀釋該混合物，利用NaHCO3 溶液、飽和NaHCO3來清洗(反萃取水層)，然後透過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並且蒸發。使用包括含1% NH4 OH的MeOH梯度之CH2 Cl2 經由快速層析法提供呈黃褐色固體的標題化合物。
b)7－甲氧基－N－((6－(3,4,5－三氟苯基)咪唑并[1,2－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺. 根據方法D，配合添加1當量的TFA而製備標題化合物。M/Z＝437.1[M＋H]，C22 H15 F3 N6 O的計算值436.3955。
2－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)異吲哚啉－1－酮. 在一密封試管中結合Pd2 dba3 (0.0270公克，0.0295毫莫耳)、2－(二環己基膦基)－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(0.0563公克，0.118毫莫耳)、4,4,5,5－四甲基－2－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1,3,2－二氧雜戊硼烷(0.450公克，1.77毫莫耳)、5－溴－2－甲基異吲哚啉－1－酮(參見Tsuritani,T.等人，合成文集2006年，第5卷，801至803頁)(0.267公克，1.18毫莫耳)、醋酸鉀(0.232公克，2.36毫莫耳)及2毫升二噁烷。以N2 毯覆該混合物，密封並且在80 C下加熱22小時。令該混合物冷卻至室溫然後利用EtOAc來稀釋，並且利用水、飽和NaHCO3 來清洗有機層，接著透過Na2 SO4 乾燥，過濾，並且蒸發。殘餘物使用含EtOAc梯度的CH2 Cl2 經由快速層析法來純化。收集呈黃褐色固體的標題化合物。
4－(4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑－1－基)六氫吡啶－1－羧酸第三丁酯. 根據此技藝中習知的程序來製備標題化合物。
1－乙基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑. 以Pd2 dba3 (0.216公克，0.235毫莫耳)、2－(二環己基膦基)－2’,4,’6’－三i－propyl－1,1’－聯苯(0.224公克，0.471毫莫耳)、4,4,5,5－四甲基－2－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1,3,2－二氧雜戊硼烷(7.47公克，29.4毫莫耳)、4－溴－1－乙基－1H－吡唑(參見Ivachtchenko,A.V.等人，J.Het.Chem. 2004年 ，第41 卷，931至939頁)(4.12公克，23.5毫莫耳)、醋酸鉀(4.62公克，47.1毫莫耳)及二噁烷(10毫升)填入150毫升密封試管。以N2 毯覆該混合物，密封該容器並且在85 C下加熱22小時。令該混合物冷卻至室溫並且利用EtOAc來稀釋，以水、飽和NaHCO3 來清洗，接著透過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並且蒸發。使用含EtOAc梯度的經由快速層析法來純化該混合物。使用I2 染色來展開tlc(化合物在254下不具uv活性)。收集含頻哪醇二硼烷的混合物形式之標題化合物。
1－(2－甲氧基乙基)－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑. 以類似於1－乙基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑的方式，使用1－(2－甲氧基乙基)－4－溴－1H－吡唑(參見1Ivachtchenko,A.V.等人，J.Het.Chem. 2004 年，第41 卷，931至939頁)來製備標題化合物。
6－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)benzo[d]噻唑. 根據上述程序由6－溴苯并[d]噻唑製備。
1－Cyclobutyl－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑 a)4－溴－1－環丁基－1H－吡唑. 對4－溴－1H－吡唑(5.360公克，36.47毫莫耳)在DMF(50毫升)中的冷卻(0 C)攪拌溶液緩慢地添加氫化鈉(1.925公克，80.23毫莫耳)。令該混合物在冰浴中攪拌30分鐘並且添加溴環丁烷(3.433毫升，36.47毫莫耳)。密封該容器並且在95 C加熱該反應混合物23小時。令該混合物冷卻至室溫並且以200毫升EtOAc稀釋，利用500毫升的水，接著2x 100毫升水、飽和NaHCO3 來清洗，然後透過Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並且蒸發。該混合物使用含CH2 Cl2 梯度的己烷經由快速層析法來純化。(I2染色以供視覺化)收集呈無色液體的標題化合物。
b)1－環丁基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑. 以1－乙基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑所述的相同方式製備標題化合物。
1－異丙基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑 a)4－溴－1－異丙基－1H－吡唑. 以碳酸鉀(3.76公克，27.2毫莫耳)、4－溴－1H－吡唑(4.00公克，27.2毫莫耳)及10毫升DMF填入可密封的容器。對此混合物，添加2－碘丙烷(3.27毫升，32.7毫莫耳)並且密封該容器。在80 C下加熱該混合物16小時並且使其冷卻至室溫。以EtOAc稀釋該混合物，利用水、飽和NaHCO3萃取並且透過Na2 SO4 乾燥，過濾，並且蒸發。該混合物使用含EtOAc梯度的CH2Cl2經由快速層析法來純化。收集呈無色液體的預期化合物(經由TLC來測定，I2染色)。
b)1－異丙基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑. 以1－乙基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑所述的相同方式來製備標題化合物。
實施例63
以通用方法A所述的相同方式製備中間物4－((6－(6－氟吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉。
5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2(1H)－酮. 將4－((6－(6－氟吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.121公克，0.30毫莫耳)懸浮於二噁烷(1毫升)中接著添加3M鹽酸水溶液(2.0毫升，6.0毫莫耳)。然後在100℃下加熱該反應混合物1小時。在真空下濃縮該混合物並且將殘餘的固體溶於甲醇(4毫升)中然後添加三乙胺(0.42毫升，3.0毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物1小時然後在真空下濃縮。該樣品利用含15% 7N NH3 的甲醇/二氯甲烷經由快速層析法來純化以提供呈淺橙色固體的5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2(1H)－酮。
實施例64
以先前5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2(1H)－酮所述的方式製備4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)吡啶－2(1H)－酮。
實施例65
肼中間物的合成
步驟1 將大部分3,6－二氯－4－甲基吡嗪(1.00公克，6.1毫莫耳)溶於二噁烷(22.5毫升)中然後添加苯基硼酸(0.82公克，6.7毫莫耳)、PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 加成物(0.25公克，0.31毫莫耳)及碳酸銫(6.0公克，18毫莫耳)在水(7.5毫升)中的溶液。在80℃下加熱該反應混合物6小時。在真空下濃縮該反應混合物並且利用水磨細其餘的固體。將該固體收集於玻璃粉上。利用水徹底清洗。樣品利用1：4醋酸乙酯/己烷經由快速層析法來純化以提供呈灰白色固體的3－氯－4－甲基－6－苯基吡嗪。
MS(ESI正離子)m/z：205.2(MH＋ )。
步驟2 將3－氯－4－甲基－6－苯基吡嗪(0.510公克，2.49毫莫耳)溶於肼(1.56毫升，49.8毫莫耳)中然後在100℃下加熱該反應混合物1.5小時。收集已形成於該混合物中的沈澱物並且利用i PrOH來清洗。在高真空度下乾燥該固體以提供呈淺黃色固體的1－(4－甲基－6－苯基吡嗪－3－基)肼。
MS(ESI正離子)m/z：201.1(MH＋ )。
7－甲氧基－N－((8－甲基－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺的其餘合成依通用方法B所述的方式進行。
1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)吡啶－2(1H)－酮中間物的合成.
步驟1 將5－溴吡啶－2(1H)－酮(0.250公克，1.44毫莫耳)溶於DMF(3毫升)中然後添加碘甲烷(0.0943毫升，1.51毫莫耳)及碳酸鉀(0.218公克，1.58毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應過夜。在真空作用下濃縮該反應混合物。將其餘的殘餘物溶在醋酸乙酯中然後利用水及食鹽水來清洗。以醋酸乙酯(3x)反萃取水層。合併有機層並且透過硫酸鈉乾燥然後在真空下濃縮以提供呈橙色蠟質固體的5－溴－1－甲基吡啶－2(1H)－酮。
MS(ESI正離子)m/z：188.0及190.0(MH＋ )。
步驟2 將5－溴－1－甲基吡啶－2(1H)－酮(0.100公克，0.532毫莫耳)懸浮於二噁烷(2毫升)中然後添加4,4,5,5－四甲基－2－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1,3,2－二氧雜戊硼烷(0.203公克，0.798毫莫耳)、PdCl2(dppf)－CH2Cl2加成物(0.0217公克，0.0266毫莫耳)及醋酸鈉(0.109公克，1.33毫莫耳)。在120℃下加熱該反應混合物5.5小時然後在130℃下3小時。透過矽藻土墊來過濾該反應混合物，利用MeOH來清洗。在真空下濃縮濾液。其餘的黑色殘餘物接著溶於二氯甲烷中並且透過另一矽藻土墊過濾，以二氯甲烷徹底清洗。在真空下濃縮並且進一步在高真空下乾燥其餘的黑色殘餘物以提供呈黑色固體形式的1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)吡啶－2(1H)－酮。
MS(ESI正離子)m/z：236.1(MH＋ )。
實施例66
以通用方法A所述的方式製備中間物3－(4－甲氧基苯甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶。
4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚. 將3－(4－甲氧基苯甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶(0.057公克，0.18毫莫耳)溶於二氯甲烷(2.5毫升)中然後冷卻至0℃。緩慢地添加1M三溴化硼(0.72毫升，0.72毫莫耳)在二氯甲烷中的溶液。在0℃下攪拌該反應混合物2小時。沈澱物出現在該反應混合物中。利用冰片淬冷該反應並且在室溫下攪拌過夜。將固體留在該混合物中。利用二氯甲烷/甲醇來稀釋該反應混合物而得到澄清的混合物然後利用碳酸氫鈉水溶液及食鹽水來清洗。透過硫酸鈉乾燥有機層然後在真空下濃縮。該樣品利用含7%甲醇的二氯甲烷經由TLC沖提來純化，提供呈灰白色固體的4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚。
實施例67
如先前4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚所述的方式製備4－((6－(吡啶－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚。
實施例68
如先前4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚所述的方式製備4－((6－(吡嗪－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚。
實施例69
以先前4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚所述的方式製備4－((6－(1H－吡咯－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲基)酚。
6－溴喹噁啉. 將4－溴苯－1,2－二胺(4.0公克，21毫莫耳)在60毫升EtOH中的溶液添加含40%乙二醛(4.1毫升，32毫莫耳)溶液的水。將所得的混合物迴流10小時。在真空中濃縮該混合物並且將殘餘物溶於100毫升的EtOAc中。利用40毫升的飽和NaHCO3 及40毫升的食鹽水來清洗該有機溶液，透過Na2 SO4 乾燥，並且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析法(5% EtOAc/己烷至EtOAC)來純化而得到淡黃色固體6－溴喹噁啉。MS(ESI,正離子)m/z ：208.9(M＋1)。
2－(喹噁啉－6－基)醋酸第三丁酯. 在3小時內對6－溴喹噁啉(1.40公克，7毫莫耳)、叁(二亞苯基丙酮)二鈀(o)(0.6公克，0.7毫莫耳)及Q－phos(1.0公克)在25毫升THF中的溶液添加反應物2(27毫升，27毫莫耳)3次。在50℃下加熱該反應16小時並且利用50毫升飽和NH4Cl來淬冷。以60毫升EtOAc來稀釋該混合物。分離有機相，利用食鹽水清洗，透過Na2SO4乾燥，並且在真空中濃縮而得到紅色油狀物。殘餘物經由管柱層析法(5% EtOAc/己烷至EtOAC)純化2次而得到紅色固體2－(喹噁啉－6－基)醋酸第三丁酯。MS(ESI,正離子)m/z ：245.1(M＋1)。
6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹噁啉. 在微波試管中在150℃下利用微波加熱2－(喹噁啉－6－基)醋酸第三丁酯(0.15公克，0.6毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.1公克，0.7毫莫耳)及單水合對－甲苯磺酸(0.1公克，0.6毫莫耳)在3毫升二噁烷中的混合物1小時。利用70毫升的EtOAc及40毫升的飽和NaHCO3 溶液來稀釋該混合物。分離有機相並且利用40毫升的食鹽水來清洗，透過Na2 SO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析法(EtOAc至15% MeOH/EtOAc)來純化而得到呈淡黃色固體的預期產物6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹噁啉。
6－溴喹唑啉－4(3H)－酮. 在迴流下加熱5－溴靛紅酸酐(5.0公克，21毫莫耳)及醋酸甲脒(2.2公克，21毫莫耳)在60毫升的i－PrOH中之溶液10小時。將該反應混合物冷卻至室溫並且經由過濾收集白色固體。利用小量i－PrOH來清洗該白色固體並且在空氣中乾燥而得到預期產物6－溴喹唑啉－4(3H)－酮。MS(ESI,正離子)m/z ：224.9(M＋1)。
2－(4－酮基－3,4－二氫喹唑啉－6－基)醋酸第三丁酯. 在5小時內對6－溴喹唑啉－4(3H)－酮(1.00公克，4毫莫耳)、叁(二亞苯基丙酮)二鈀(o)(0.4公克，0.4毫莫耳)及Q－phos(0.8公克)在25毫升THF中的溶液添加反應物2(27毫升，13毫莫耳)3次。在50℃下加熱該反應16小時並且利用50毫升飽和NH4Cl來淬冷。以60毫升EtOAc來稀釋該混合物。分離有機相，利用食鹽水清洗，透過Na2SO4乾燥，並且在真空中濃縮而得到紅色油狀物。殘餘物經由矽膠管柱層析法(5% EtOAc/己烷至EtOAC)純化2次而得到橙色固體2－(4－酮基－3,4－二氫喹唑啉－6－基)醋酸第三丁酯。MS(ESI,正離子)m/z ：261.1(M＋1)。
2－(4－酮基－3,4－二氫喹唑啉－6－基)醋酸. 在室溫下攪拌含2－(4－酮基－3,4－二氫喹唑啉－6－基)醋酸第三丁酯(0.25公克，0.96毫莫耳)的10毫升飽和HCl在EtOAc中的溶液4小時。於室溫下在真空中濃縮該混合物，並且該殘餘物不需經進一步純化就用在下個反應中。MS(ESI,正離子)m/z ：205.1(M＋1)。
實施例70
6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹唑啉－4(3H)－酮. 在微波試管中在150℃下利用微波加熱2－(4－酮基－3,4－二氫喹唑啉－6－基)醋酸(0.10公克，0.5毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.1公克，0.6毫莫耳)及對－單水合甲苯磺酸(0.09公克，0.5毫莫耳)在3毫升的二噁烷中之混合物1小時。利用70毫升的EtOAc及40毫升的飽和NaHCO3溶液來稀釋該混合物。分離有機相並且利用40毫升的食鹽水來清洗，透過Na2SO4乾燥，並且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析法(EtOAc至15% MeOH/EtOAc)來純化殘餘物而得到呈淡黃色固體的預期產物6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹唑啉－4(3H)－酮。MS(ESI,正離子)m/z ：355.1(M＋1)。
實施例71
6－(1－(6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 對5－溴－3－甲基異噻唑(1.00公克，5.6毫莫耳)在10毫升－45℃(CH3 CN/乾冰)的THF中的溶液添加氯化異丙基鎂LiCl錯合物(7.9毫升，7.9毫莫耳)(LiCl錯合物，1M在THF中)。在－45℃下攪拌該混合物20分鐘並且經由注射筒緩慢地添加氯化鋅，0.5m在THF(17毫升，8.4毫莫耳)中。然後將該混合物暖化至室溫並且持續攪拌額外的30分鐘。將含6－(1－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉(0.5787公克，1.9毫莫耳)、叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(o)(0.51公克，0.56毫莫耳)及Q－Phos(0.65公克)的15毫升N,N－二甲基乙醯胺加至該反應混合物。將該反應暖化至50℃ 6小時並且利用50毫升的飽和NH4 Cl水溶液來淬冷。利用150毫升的EtOAc來萃取該混合物並且利用60毫升的食鹽水來清洗有機相。再利用100毫升EtOAc來萃取水相。透過Na2 SO4 乾燥合併有機層，並且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析法(EtOAc至15% MeOH在EtOAc中)來純化殘餘物而得到呈紅色固體的預期產物6－(1－(6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉。MS(ESI,正離子)m/z ：373.2(M＋1)。
利用二噁烷(17毫升)來稀釋2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯甲酸甲酯(0.368公克，0.803毫莫耳)並且對此溶液添加含氫氧化鋰(0.0384公克，1.61毫莫耳)的水(8毫升)。在40℃下加熱該反應混合物4.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以移除大部分二噁烷及水(未濃縮至乾燥)。
對此粗製混合物，添加水(8毫升)。逐滴地，添加1N HCl至pH＝7。然後透過玻璃粉過濾該中性溶液並且利用MeCN及小量MeOH來清洗粗製的固態產物。濃縮最終的產物，並且載於酸氯上。
在0℃下對2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯甲酸(0.150公克，0.338毫莫耳)在DCM(1.5毫升)中的懸浮液逐滴地添加磺醯氯(0.370毫升，5.06毫莫耳)。添加DMF(1滴)並且在室溫下攪拌該溶液5小時。在真空中將該反應混合物濃縮成淡褐色固體。取粗製材料供下列醯胺的合成用。
實施例72
2－氟－N－(2－甲氧基乙基)－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯甲醯胺. 對N－乙基－N－異丙基丙－2－胺(0.077毫升，0.44毫莫耳)及2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯甲醯氯氯鹽酸鹽(0.088公克，0.18毫莫耳)在DCM(1.25毫升)中的溶液逐滴地添加2－甲氧基乙胺(0.023毫升，0.26毫莫耳)。在室溫下攪拌該溶液5小時。濃縮該粗製材料然後利用碳酸氫鈉磨細並且利用水來清洗。將所得的固體溶於DCM/MeOH中並且濃縮。
將該粗製材料溶於DCM/MeOH中並且經由快速層析法來純化，利用含0至10% MeOH/NH4 OH的DCM沖提而產生2－氟－N－(2－甲氧基乙基)－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯甲醯胺。
實施例73
將4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.067公克，0.13毫莫耳)溶於MeOH(1.7毫升)中並且對此溶液添加濃HCl(0.50毫升，6.0毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。完成時，在真空中濃縮粗製混合物。
將濃縮之後留下來的固體溶於MeOH中並且對此溶液添加三乙胺(0.23毫升，1.6毫莫耳)。令該反應攪拌1小時。在真空中濃縮該粗製混合物。
經由快速層析法來純化該混合物，利用含5至8% MeOH/NH4 OH的DCM沖提而產生呈黃褐色固體的4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)－N－甲基苯甲胺。
實施例74
將2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯甲酸(0.192公克，0.43毫莫耳)、HATU(0.26公克，0.69毫莫耳)及Hunig's鹼(0.30毫升，1.7毫莫耳)在DMF(10.75毫升)中的溶液攪拌30分鐘。接著另外穿過該混合物以氨(0.0093毫升，0.43毫莫耳)起泡30分鐘。
在真空中濃縮該溶液並且經由快速層析法來純化，利用含5至10% MeOH/NH4 OH的DCM來沖提。在NMR中還有一無法辨識的峰，所以在MeCN中磨細該固體，過濾並且利用DCM迅速地清洗以洗掉雜質。在真空中濃縮產生呈灰白色固體的2－氟－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)苯甲醯胺。
實施例75
對5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)噻吩－2－羰基氯(0.150公克，0.33毫莫耳)及Hunig's鹼(0.17毫升，1.00毫莫耳)在DCM(2.5毫升)中的溶液逐滴地添加含甲胺(0.17毫升，0.33毫莫耳)的THF。在室溫下攪拌該溶液3小時，此時添加額外1.5當量的胺。
在真空中濃縮該溶液並且經由快速層析法來純化，利用含3至8% MeOH：NH4 OH的DCM沖提。還有雜質，所以產物利用MeCN磨細，過濾並且利用DCM來清洗而產生呈非晶形黃褐色固體的5－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)－N－甲基噻吩－2－甲醯胺(0.0276公克，19%產率)。
實施例76
6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉. 對一50毫升圓底燒瓶添加2－(喹啉－6－基)醋酸(0.60公克，3.2毫莫耳)、CH2 Cl2 (20毫升)及草醯氯(4.0毫升，8.0毫莫耳,2 M在CH2 Cl2 中)及DMF(0.2毫升之1滴DMF在1毫升CH2 Cl2 的溶液)。經過3天之後，添加額外2.5當量的草醯氯。經過4小時之後，添加甲苯(1毫升)並且濃縮該混合物。添加甲苯(3毫升)並且再濃縮。將殘餘物加入CH2 Cl2 (20毫升)並且添加1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.60公克，3.2毫莫耳)。攪拌該混合物17小時然後濃縮。將該混合物加入三氯氧化磷(20毫升，220毫莫耳)並且在100℃下加熱15小時。添加甲苯(5毫升)並且濃縮該溶液。將另外5毫升甲苯加至該殘餘物並且再一次濃縮彼。將黃褐色固體殘餘物加入飽和的NaHCO3 中並且利用EtOAc(4 x 150毫升)及25% iPrOH/CHCl3 (3 x 150毫升)來萃取。利用食鹽水來清洗合併的萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並且藉由矽膠來濃縮。經由矽膠層析法(0至5% MeOH(2M在NH3 中)/CH2 Cl2 )來純化以提供呈黃褐色固體的標題化合物。MS(ESI,正離子)m/z ：338(M＋1)。
2－(喹啉－6－基)丙酸甲酯. 對250毫升圓底燒瓶添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(2.0公克，12毫莫耳)及四氫呋喃(75毫升)。將該混合物冷卻至－78℃並且以在1毫升THF中的溶液之形式添加2－(喹啉－6－基)醋酸甲酯(2.0公克，9.9毫莫耳)。這在－78℃下攪拌30分鐘然後添加甲基碘(0.75毫升，12毫莫耳)。在－78℃下將此攪拌30分鐘然後令其暖化至室溫。利用飽和NH4 Cl(40毫升)淬冷該混合物並且以水(200毫升)稀釋。在真空中濃縮該混合物以移除THF然後利用EtOAc(2 x 100毫升)來萃取。利用食鹽水(50毫升)來萃取合併的萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並且藉由矽膠來濃縮。經由矽膠層析法(20至60% EtOAc/己烷)來純化以提供呈褐色油狀物的標題化合物(1.8公克，85%)。MS(ESI,正離子)m/z ：216(M＋1)。
2－(喹啉－6－基)丙酸. 對15毫升圓底燒瓶添加2－(喹啉－6－基)丙酸甲酯(1.0公克，4.7毫莫耳)、甲醇(5.0毫升，12毫莫耳)及氫氧化鈉水溶液(5 M,2.3毫升，12毫莫耳)。在25℃下攪拌該混合物24小時。利用HCl水溶液(5 M,2.3毫升，12毫莫耳)中和該混合物。靜置過夜之後形成沈澱物。過濾該混合物並且利用水來清洗濾餅，然後在真空中乾燥以提供呈白色固體的標題化合物(0.72公克，77%)。MS(ESI,正離子)m/z ：202(M＋1)。
實施例77
6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 對2至5毫升Personal Chemistry微波藥瓶添加2－(喹啉－6－基)丙酸(0.25公克，1.2毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.42公克，2.2毫莫耳)及濃HCl(2毫升)。在160℃的微波中加熱該混合物8小時。冷卻至室溫之後，將該混合物倒入飽和NaHCO3 (100毫升)中，然後利用EtOAc(4 x 75毫升)來萃取。利用食鹽水清洗合併的萃取合併的萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並且藉由矽膠來濃縮。經由矽膠層析法(1.0至4.5% MeOH(2 M在NH3 中)/CH2 Cl2 )來純化以提供呈灰白色固體的標題化合物(0.23公克，53%產率)。MS(ESI,正離子)m/z ：352(M＋1)。
實施例78
(S)－6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 從對掌性分離分離出6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉。管柱：Chiralpak AS－H(250 x 21毫米)。移動相：A：液態CO2 。B：甲醇(0.1% DEA)。等梯度：75：25(A：B)。流速：70.0毫升/分鐘。出口壓力：100巴。滯留時間：4.38分鐘。鏡像異構物純度：>99% ee。MS(ESI,正離子)m/z ：352(M＋1)。
實施例79
(R)－6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉(AMG 2121451). 從對掌性分離分離出6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉。管柱：Chiralpak AS－H(250 x 21毫米)。移動相：A：液態CO2 。B：甲醇(0.1% DEA)。等梯度：75：25(A：B)。流速：70.0毫升/分鐘。出口壓力：100巴。滯留時間：4.90分鐘。鏡像異構物純度：96.8% ee。MS(ESI,正離子)m/z ：352(M＋1)。
2－氟－2－(喹啉－6－基)醋酸甲酯. 對250毫升圓底燒瓶添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(2.0公克，12毫莫耳)及四氫呋喃(75毫升)。將該混合物冷卻至－78℃並且以在1毫升THF中的溶液之形式添加2－(喹啉－6－基)醋酸甲酯(2.0公克，9.9毫莫耳)。在－78℃下攪拌30分鐘之後，以在THF中的1M溶液之形式添加正－氟苯磺醯亞胺(3.8公克，12毫莫耳)。這在－78℃下攪拌30分鐘然後令其暖化至室溫。利用飽和NH4 Cl(50毫升)淬冷該混合物並且以水(200毫升)稀釋。在真空中濃縮該混合物以移除THF然後利用EtOAc(2 x 100毫升)來萃取。利用食鹽水(100毫升)來萃取合併的萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並且藉由矽膠來濃縮。經由矽膠層析法(20至60% EtOAc/己烷)來純化以提供呈黃褐色固體的標題化合物。MS(ESI,正離子)m/z ：220(M＋1)。
2－氟－2－(喹啉－6－基)醋酸. 對甲醇(3.0毫升)中含有2－氟－2－(喹啉－6－基)醋酸甲酯(0.49公克，2.2毫莫耳)之溶液添加氫氧化鈉(5M，1.0毫升，5.0毫莫耳)。在室溫下攪拌該混合物48小時，然後以5N HCl(1.0毫升)中和。令該溶液靜置過夜，形成沈澱物。過濾該溶液並且利用冷水清洗濾餅然後在真空下乾燥以提供呈黃褐色固體的標題化合物。MS(ESI,正離子)m/z ：206(M＋1)。
實施例80
(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)(喹啉－6－基)甲醇TFA鹽. 對2至5毫升Personal Chemistry微波藥瓶添加2－氟－2－(喹啉－6－基)醋酸(0.20公克，0.98毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.27公克，1.5毫莫耳)及濃鹽酸(2.0毫升，66毫莫耳)。以微波在160℃下加熱該混合物6小時。冷卻至室溫之後，將該混合物倒入飽和NaHCO3 (100毫升)中，然後利用25% iPrOH/CHCl3 (4 x 50毫升)來萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併的萃取物，並且藉由矽膠來濃縮。經由矽膠層析法(2.0至6.5% MeOH(2 M在NH3 中)/CH2 Cl2 )純化，接著經由Prep－HPLC(Phenomenex Synergi 4u MAX－RP 80A 150 x 21.20毫米，10至65% CH3 CN(0.1% TFA)/H2 O(0.1% TFA)，歷時15分鐘然後在20毫升/分鐘下65%CH3 CN 5分鐘)將含有經濃縮產物的部分進一步純化以提供呈黃色色固體的標題化合物(0.10公克，22%產率)。MS(ESI,正離子)m/z ：354(M＋1)。
實施例81
(R)－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)(喹啉－6－基)甲醇. 從對掌性分離分離出外消旋(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)(喹啉－6－基)甲醇TFA鹽(AMG 2120533)。管柱：Chiralpak AS－H，4.6毫米x 15公分。移動相：70/30二氧化碳/含0.2%二乙胺的乙醇。流動速率：4.0毫升/分鐘。溫度：40℃。背壓：100巴。滯留時間：1.65分鐘。鏡像異構物純度：>99% ee。MS(ESI,正離子)m/z ：354(M＋1)。
實施例82
(S)－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)(喹啉－6－基)甲醇. 從對掌性分離分離出外消旋(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)(喹啉－6－基)甲醇TFA鹽(AMG 2120533)。管柱：Chiralpak AS－H，4.6毫米x 15公分。移動相：70/30二氧化碳/含0.2%二乙胺的乙醇。流動速率：4.0毫升/分鐘。溫度：40℃。背壓：100巴。滯留時間：2.22分鐘。鏡像異構物純度：>99% ee。MS(ESI,正離子)m/z ：354(M＋1)。
步驟1：4－胺基－3－溴－2－氯吡啶. 將4－胺基－2－氯吡啶(50公克，388毫莫耳)溶於冰醋酸(500毫升)中。在室下分數份對此溶液添加N－溴丁二醯胺(75公克，426毫莫耳)(提供水浴冷卻以控制放熱)。在室溫下攪拌該反應混合物1小時，同時發現反應完成(以TLC來監視)。在減壓下移除溶劑接著利用乙醇共沸蒸餾。藉由矽膠(230至400目)的管柱層析法來純化粗製產物，利用醋酸乙酯己烷混合物來沖提。
步驟2：4－胺基－3－溴－2－甲氧基吡啶. 將甲醇(350毫升)填入裝備防護管及隔膜的二頸圓底燒瓶並且冷卻至0℃。將鈉金屬(23公克)分數片緩慢地加入該燒瓶。等所有鈉金屬都已經溶解之後，添加4－胺基－3－溴－2－氯吡啶(23公克，178毫莫耳)並且在壓力容器中在180℃下加熱該溶液5至6小時。然後將該反應混合物冷卻至0℃並且經由添加濃HCl而調整至pH 8。在減壓下移除溶劑並且將殘餘物懸浮於醋酸乙酯中。經由過濾移除未溶解的雜質並且在減壓下濃縮濾液而獲得純的產物。
步驟3：5－[(3－溴－2－甲氧基－吡啶－4－基胺基)－亞甲基]－2,2－二甲基－[1,3]二噁烷－4,6－二酮. 以Meldrum’s酸(15.6公克，108毫莫耳)及原甲酸三甲酯(143毫升)填入裝配迴流冷凝器的二頸圓底燒瓶。將該反應混合物加熱至100℃下2小時。添加4－胺基－3－溴－2－甲氧基吡啶(22公克，108毫莫耳)並且在100℃下持續加熱額外的4小時。令該反應混合物冷卻至室溫，利用己烷來稀釋並且過濾以獲得呈黃色固體的產物。
步驟4：8－溴－7－甲氧基－1H－[1,6]萘啶－4－酮 . 以5－[(3－溴－2－甲氧基－吡啶－4－基胺基)－亞甲基]－2,2－二甲基－[1,3]二噁烷－4,6－二酮(23公克，64毫莫耳)及二苯醚(230毫升)填入裝配空氣冷凝器的二頸圓底燒瓶。在氮氣氛圍作用下在250℃下加熱該反應混合物30分鐘，等其冷卻至室溫之後，利用己烷稀釋並且過濾而獲得深色固體。粗製產物在己烷中迴流30分鐘並且過濾而獲得呈褐色固體的8－溴－7－甲氧基－1H－[1,6]萘啶－4－酮。
步驟5：7－甲氧基－1H－[1,6]萘啶－4－酮. 將8－溴－7－甲氧基－1H－[1,6]萘啶－4－酮(12公克，33.5毫莫耳)溶於無水甲醇(240毫升)中並且分數份小心地添加10%乾燥鈀/碳(2.4公克)。在此之後接著分數份添加甲酸銨(24公克)，那將造成放熱。將該反應混合物加熱以迴流1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土來過濾，並且以熱甲醇來清洗。濃縮濾液並且經由矽膠(230至400目)的管柱層析法來純化殘餘物，利用醋酸乙酯－甲醇來沖提。
步驟6：4－氯－7－甲氧基－[1,6]萘啶 . 以7－甲氧基－1H－[1,6]萘啶－4－酮(28公克，159毫莫耳)及POCl3 (280毫升)填入裝配CaCl2 防護管的二頸圓底燒瓶。在室溫下攪拌該反應混合物3小時。將該反應混合物倒入冰水中並且利用固體碳酸鈉(高放熱反應)小心地將pH調整至8。利用EtOAc來萃取產物。利用水來清洗合併有機層，透過Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。經由矽膠(230－400目)的管柱層析法來純化粗製產物，以醋酸乙酯己烷混合物來沖提。
步驟1：3－溴－5－甲氧基吡啶. 將鈉(12公克)溶於甲醇(150毫升)同時冷卻，並且在減壓下移除過量MeOH而獲得NaOMe，利用甲苯(2 x 100毫升)與彼共沸。將3,5－二溴吡啶(100公克)在DMSO(500毫升)中的溶液加至甲氧基化鈉並且在90℃下攪拌該混合物2小時。等冷卻至室溫之後，添加NaOH水溶液(3 M，300毫升)並且利用Et2 O來萃取該混合物。利用食鹽水來清洗醚層並且透過Na2 SO4 乾燥。濃縮之後經由快速層析法(己烷：EtOAc 85：15)來純化所得的粗製產物以提供純的產物3－溴－5－甲氧基吡啶。
步驟2：3－胺基－5－甲氧基吡啶. 將3－溴－5－甲氧基吡啶(15公克)加至壓力容器，並且添加CuSO4 (3.9公克)及25%氨水(150毫升)。在135℃下攪拌該反應混合物4小時，然後冷卻至室溫，利用NaOH水溶液鹼化並且利用CH2 Cl2 來萃取。等揮發物蒸發之後，獲得呈黃色固體的3－胺基－5－甲氧基吡啶。
步驟3：5－[(5－甲氧基－吡啶－3－基胺基)－亞甲基]－2,2－二甲基－[1,3]二噁烷－4,6－二酮. 以Meldrum’s酸(14.4公克，100毫莫耳)及原甲酸三甲酯(100毫升)填入裝配迴流冷凝器的二頸圓底燒瓶。在100至105℃下加熱該反應混合物2小時。將5－胺基－3－甲氧基吡啶(12.5公克，100毫莫耳)加至該反應混合物並且在相同溫度下持續加熱額外的4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，利用己烷來稀釋並且過濾而獲得呈淡黃色固體的產物。
步驟4：－甲氧基－1H－[1,5]萘啶－4－酮. 以5－[(5－甲氧基－吡啶－3－基胺基)－亞甲基]－2,2－二甲基－[1,3]二噁烷－4,6－二酮(18公克)及二苯醚(180毫升)填入裝配空氣冷凝器的二頸圓底燒瓶。在N2 氛圍作用下在240至250℃下加熱該反應混合物5分鐘，之後將其冷卻至室溫，利用己烷來稀釋並且過濾而獲得深色固體。粗製產物在己烷中迴流30分鐘並且過濾而獲得呈褐色固體的產物。
步驟5：8－氯－3－甲氧基－1,5－萘啶. 以7－甲氧基－1H－[1,5]萘啶－4－酮(13公克)及POCl3 (65毫升)填入裝配空氣冷凝器(以CaCl2 防護管來保護)的二頸圓底燒瓶。在120℃下迴流該反應混合物12小時。在真中移除POCl3 並且與甲苯共沸兩冷。添加EtOAc(75毫升)並且在50至60℃下攪拌該反應混合物15至20分鐘。經由傾倒分離所移除的EtOAc。合併有機層並且濃縮。將獲得的粗製物溶於EtOAc(50毫升)中並且利用飽和碳酸氫鈉水溶液來清洗。透過Na2 SO4 乾燥有機層，並且濃縮。將所得的固體懸浮於己烷中，攪拌15分鐘，過濾並且在真空中乾燥。
實施例83
7－(二氟甲氧基)－N－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺 將DMF(0.5毫升)及水(0.1毫升)加至含有8－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基)－1,5－萘啶－3－醇(50毫克，135微莫耳)、2－氯－2,2－二氟醋酸鈉(47毫克，311微莫耳)、碳酸銫(62毫克，190微莫耳)的壓力容器中。在100℃下攪拌該反應混合物18小時，冷卻至室溫並且在真空中濃縮。經由MPLC純化(DCM/MeOH＋1%NH4 OH：100/0至90/10)以提供標題化合物(10毫克，17%產率)。MS m/z＝420.1[M＋H]＋ 。C21H15F2N7O計算值：419.40。
實施例84
N－((6－(3H－1,2,3－三唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺 1)(6－(3H－1,2,3－三唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯的製備
在室溫下將(6－乙炔基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.109公克，0.399毫莫耳)及疊氮化鈉(0.0285公克，0.439毫莫耳)溶於DMF(2毫升)中。在室溫下攪拌該反應混合物過夜然後在70℃下3小時。在室溫下添加水並且利用EtOAc及1－丁醇來萃取水層。利用食鹽水來清洗有機萃取物，透過MgSO4 乾燥，過濾，並且在真空中濃縮。不需經進一步純化就使用。
2)N－((6－(3H－1,2,3－三唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺的製備
經由類似於7－甲氧基－N－((6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺的方法製備。MS m/z＝375.1[M＋H]＋ 。C17H14N10O計算值：374.37。
實施例85
4－((8－氟－6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉 將二噁烷(3.6毫升)加至4－((6－氯－8－氟－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(175毫克，488微莫耳)、X－Phos(32.6毫克，68.3微莫耳)、3－甲基－5－(三甲基錫烷基)異噻唑(153毫克，585 μmol)、醋酸鈀(7.67毫克，34.1微莫耳)。利用氬來洗淨燒瓶並且密封起來。在80℃下攪拌該反應混合物2天。再添加X－Phos(32.6毫克，68.3微莫耳)、醋酸鈀(7.67毫克，34.1微莫耳)及3－甲基－5－(三甲基錫烷基)異噻唑(153毫克，585微莫耳)並且在80℃下持續攪拌過夜。在室溫下冷卻該反應混合物，在真空中濃縮並且經由MPLC(CH2 Cl2 /MeOH：100/0至90/10)純化。進一步經由MPLC純化(ISCO,EtOAc/MeOH：9/1，等梯度)以提供標題化合物(105毫克，51%產率)。MS m/z＝422.0[M＋H]＋ 。C21 H16 FN5 O2 S計算值：421.46。
實施例86
4－((8－氟－6－(2－甲基噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉 1)2－甲基－5－(三甲基錫烷基)噻唑的製備
在－78℃下將丁基鋰(1.6M在THF中，3.5毫升，5.5毫莫耳)加至2－甲基噻唑(0.45毫升，5.0毫莫耳)在THF(15毫升)中的攪拌溶液中。在－78℃下攪拌該反應混合物40分鐘。添加氯三甲基錫烷(1M在THF中，5.0毫升，5.0毫莫耳)。在－78℃下持續攪拌45分鐘。利用飽和NaHCO3 水溶液來淬取該反應混合物。利用Et2 O來萃取水層。透過MgSO4 乾燥有機萃取物，過濾，並且在真空中濃縮。不需純化就用於下一個步驟中(獲得1.29公克)。MS m/z＝264.1。
C7H13NSSn計算值：261.94。
2)4－((8－氟－6－(2－甲基噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉的製備 經由類似於4－((8－氟－6－(3－甲基異噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉的方法製備。MS m/z＝422.1[M＋H]＋ 。C21H16FN5O2S計算值：421.46。
實施例87
N,N－二甲基－3－(4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)吡啶－3－基)丙－2－炔－1－胺1)3－((3－碘吡啶－4－基氧基)甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪的製備
將碳酸銫(354毫克，1087微莫耳)加至(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲醇(123毫克，544 μmol)(named 77289－19－99)及(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲醇(123毫克，544 μmol)在DMSO(1.8毫升)中的混合物。在微波輻射作用之下在120℃下攪拌該反應混合物2小時。利用EtOAc來稀釋該反應混合物。以水清洗該有機層。利用EtOAc來萃取水層。透過MgSO4 乾燥有機層，過濾，並且在真空中濃縮。經由MPLC純化提供標題化合物(161毫克，69%產率)。
2)N,N－二甲基－3－(4－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)吡啶－3－基)丙－2－炔－1－胺的製備
在室溫下將肆(三苯基膦)鈀(0)(14.4毫克，12.5微莫耳)加至的3－((3－碘吡啶－4－基氧基)甲基)－6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪(107毫克，249微莫耳)及1－二甲基胺基－2－丙炔(80.4微升，748微莫耳)在THF(0.6毫升)及三乙胺(591微升，4238微莫耳)中的懸浮液。添加碘化銅(I)，99.999%(4.75毫克，24.9微莫耳)並且在75℃(油浴)下攪拌該反應混合物約75分鐘。在室溫下冷卻該反應混合物，在真空中濃縮。經由MPLC純化(ISCO，CH2 Cl2 /MeOH：100/0至90/10)提供標題化合物。MS m/z＝385.1[M＋H]＋ 。C22H20N6O計算值：384.44。
實施例88
3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲腈的製備. 以先前通用方法A所述的方式製備4－((6－溴－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉中。
將4－((6－溴－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(0.050公克，0.13毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中然後添加氰化鋅(0.023公克，0.19毫莫耳)、1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.0072公克，0.013毫莫耳)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.0059公克，0.0065毫莫耳)。在100℃下加熱該反應混合物8小時。添加額外的氰化鋅(0.012公克，0.095毫莫耳)、1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.004公克，0.0065毫莫耳)及叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.003公克，0.0032毫莫耳)並且在100℃下持續加熱6小時。在真空下濃縮該反應混合物。經由製備TLC來純化樣品，利用含10% 7N氨的甲醇/二氯甲烷來沖提以提供呈白色固體的3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲腈(23毫克，53%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：332.1(MH＋ )。
實施例89
3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺的製備. 如先前所述的方式製備3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲腈。
將3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲腈(0.050公克，0.15毫莫耳)溶於濃硫酸(0.5毫升)中。在50℃下加熱該反應混合物30分鐘。將該反應混合物緩慢地倒入冷的飽和碳酸氫鈉。形成沈澱物，將其收集在玻璃粉上，利用水來清洗。將該固體與二氯甲烷/甲醇一起轉移至燒瓶並且在高真空下乾燥以提供呈黃褐色固體的3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺(0.050公克，95%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：350.2(MH＋ )。
實施例90
3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－羧酸的製備. 如先前所述的方式製備3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲腈。
將3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲腈(0.050公克，0.15毫莫耳)溶於濃硫酸(0.375毫升)及水(0.125毫升)中。在100℃下加熱該反應混合物3.5小時，然後緩慢地倒入冰中。利用飽和碳酸氫鈉水溶液將該混合物調整至將近pH 7。形成沈澱物，將其收集在玻璃粉上，利用水來清洗。在高真空下乾燥該固體以提供呈黃褐色固體的3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－羧酸(0.047公克，89%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：351.1(MH＋ )。
N－環丙基－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺的製備. 將3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－羧酸(0.047公克，0.13毫莫耳)、環丙胺(0.011毫升，0.16毫莫耳)、1－羥基－7－氮雜苯并三唑(0.018公克，0.13毫莫耳)及N－乙基－N'－(3－二甲胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽、(0.039公克，0.20毫莫耳)加至反應燒瓶然後懸浮於DMF(1毫升)中。將N－乙基二異丙胺(0.070毫升，0.40毫莫耳)加至該反應混合物。在20℃下攪拌澄清的反應混合物過夜。在真空下濃縮該反應混合物然後利用水磨細。將固體收集在玻璃粉上，利用水來清洗。樣品經由製備TLC來純化，利用含8% 7N氨的甲醇/二氯甲烷沖提以提供呈黃褐色固體的N－環丙基－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺(0.023公克，44%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：390.2(MH＋ )。
實施例91
7－甲氧基－4－((6－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)喹啉的製備. 以通用方法A所述的方式製備4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯。
將4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－基)－5,6－二氫吡啶－1(2H)－羧酸第三丁酯(0.113公克，0.23毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)中然後添加濃鹽酸(0.500毫升，6.0毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜然後在真空下濃縮。將其餘的固體懸浮於甲醇(1毫升)中然後添加三乙胺(0.40毫升，2.9毫莫耳)。在室溫下攪拌該澄清溶液2小時然後在真空下濃縮。該樣品經由快速層析法來純化，利用含8% 7N氨的甲醇/二氯甲烷沖提以提供呈黃褐色固體的7－甲氧基－4－((6－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)喹啉(0.038公克，42%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：388.1(MH＋ )。
實施例92
(S)－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(吡咯啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺的製備. 以先前N－環丙基－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺的方式製備(S)－3－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺基)吡咯啶－1－羧酸第三丁酯。
將(S)－3－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺基)吡咯啶－1－羧酸第三丁酯(0.050公克，0.096毫莫耳)溶於甲醇(1.5毫升)中然後添加濃鹽酸(0.400毫升，4.8毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物5小時然後在真空下濃縮。將其餘的固體溶於甲醇(1毫升)中然後添加碳酸鉀(0.062公克，0.45毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物1小時並且在真空下濃縮。該樣品經由快速層析法來純化，利用含10%至15% 7N氨的甲醇/二氯甲烷沖提以提供呈淺黃色固體的(S)－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(吡咯啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺(0.039公克，97%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：419.2(MH＋ )。
實施例93
以先前(S)－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(吡咯啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺的方式製備(R)－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(吡咯啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺。
實施例94
以先前N－環丙基－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺的方式製備N－乙基－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺。
實施例95
2－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯的製備. 以先前所述的方式製備3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－羧酸。
將3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－羧酸(0.072公克，0.21毫莫耳)溶於DMF(1.5毫升)中然後添加N－(2－胺基乙基)－N－甲基胺基甲酸第三丁酯(0.054毫升，0.31毫莫耳)、六氟磷酸2－(7－氮雜－1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基脲(0.12公克，0.31毫莫耳)及三乙胺(0.043毫升，0.31毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜然後在真空下濃縮。該樣品經由快速層析法來純化，利用含6% 7N氨的甲醇/二氯甲烷沖提以提供呈淺黃色固體的2－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.097公克，93%產率)。
MS(ESI正離子)m/z：507.3(MH＋ )。
3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(2－(甲基胺基)乙基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺的製備. 以先前7－甲氧基－4－((6－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－3－基)甲氧基)喹啉所述的方式將2－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺基)乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯去保護。
實施例96
以3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(2－(甲基胺基)乙基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺所述的方式製備3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺。
實施例97
以3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(2－(甲基胺基)乙基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺所述的方式製備N－(4－氟苯基)－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺。
實施例98
以3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－N－(2－(甲基胺基)乙基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺所述的方式製備N－(3－氟苯基)－3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－6－甲醯胺。
(4－溴－2－氯苯基)甲胺. 在0℃下對4－溴－2－氯苯甲腈(2500毫克，11549微莫耳)在THF(20mL)中的溶液添加硼烷－甲基硫錯合物，2.0 m在THF(28873微升，57747微莫耳)中的溶液。移除冰浴並且將反應暖化至23℃攪拌過夜。將反應冷卻至0℃並且利用MeOH(15毫升)來淬冷。然後將反應分配於CHCl3 (100毫升)與1M NaOH(100毫升)之間。利用食鹽水及MgSO4 來乾燥有機物。然後在減壓下將有機物濃縮成油狀物並且藉由氧化矽(80公克)來純化，以含0>6% 2M NH3 的MeOH/DCM沖提並且分離呈無色油狀物的產物。MS(ESI正離子)m/z：220/222(MH＋)。C7 H7 BrClN的精確質量計算值：219/221。
4－溴－2－氯苯甲基胺基甲酸第三丁酯. 對(4－溴－2－氯苯基)甲胺(2200毫克，9978微草耳)在DCM(10毫升)中的攪拌溶液添加BOC－無水物(9978微升，9978微莫耳)[1M在THF中]並且在23℃下攪拌1小時，之後添加伸乙基二胺(1毫升)。在減壓下移除溶劑並且藉由80公克氧化矽來純化殘餘物，以0>50%己烷/EtOAc來沖提產物。
2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯. 利用氬來噴灑4－溴－2－氯苯甲基胺基甲酸第三丁酯(1670毫克，5209微莫耳)、雙(頻哪醇)二硼(1455毫克，5730微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(190.6毫克，260.4微莫耳)及醋酸鉀(1022毫克，10418微莫耳)在二噁烷(8毫升)中的懸浮液5分鐘然後配合攪拌在適當密封的藥瓶中加熱至120℃。經過1小時之後，將反應分配於DCM(50毫升)與5% NaHCO3(25毫升)之間。透過MgSO4乾燥有機物，濃縮，然後藉由80公克氧化矽來純化，以含0>40% EtOAc/己烷沖提並且分離呈黏稠琥珀色油狀物的產物。
(4－溴－2－氯苯基)甲醇. 經由注射筒在氮氣氛圍作用下在0C下對4－溴－2－氯苯甲酸(11.1公克，47毫莫耳)在THF(100毫升)中的攪拌溶液添加硼烷－甲基硫錯合物(9.4毫升，94毫莫耳)10分鐘。氣體展開發非明顯。移除冰浴，並且立即將氣體展開緩和的反應加熱至迴流1小時。利用MeOH(50毫升)及2M HCl(20毫升)緩慢地淬冷反應。利用9：1 CHCl3 /IPA(150毫升)來萃取水層。利用飽和NH4 Cl、MgSO4 乾燥有機物，然後在減壓下濃縮成無色油狀物。經1星期靜置之後結晶出純的產物。
(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基). 利用氬來噴灑(4－溴－2－氯苯基)甲醇(1000毫克，4515微莫耳)、雙(頻哪醇)二硼(1261毫克，4967微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(165.2毫克，225.8微莫耳)及醋酸鉀(886.2毫克，9030微莫耳)在二噁烷(5毫升)中的懸浮液10分鐘然後配合攪拌在適當密封的藥瓶中加熱至120℃。經過1小時之後，將反應分配於DCM(50毫升)與5% NaHCO3(20毫升)之間。透過MgSO4乾燥有機物，濃縮，然後藉由80公克氧化矽來純化，以含0>70% EtOAc/己烷沖提。分離呈淡琥珀色油狀物的產物。
在氮氣作用之下在23℃下對4－溴－2－氯苯甲酸(3.45公克，15毫莫耳)及DIEA(7.7毫升，44毫莫耳)在DMF(30毫升)中的攪拌溶液添加HATU(6.1公克，16毫莫耳)。將變深的懸浮液攪拌1小時，然後添加n,o－二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.1公克，22毫莫耳)。在23℃下攪拌溶液過夜。然後將反應分配於2.5% NaHCO3 (250毫升)與二乙醚(100毫升)之間。利用醚(2x50毫升)進一步萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併的醚萃取物，然後在減壓下濃縮琥珀色油狀物。分離出呈淡琥珀色油狀物的4－溴－2－氯－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺。
1－(4－溴－2－氯苯基)乙酮 . 在氮氣作用之下在－5℃下對4－溴－2－氯－N－甲氧基－N－甲基苯甲醯胺(890毫克，3195微莫耳)在THF(10毫升)中的攪拌溶液緩慢地添加含溴化甲基鎂3.0m的二乙醚(1278微升，3834微莫耳)。經過30分鐘之後，在23℃下添加另外1.3毫升(3.8毫莫耳；1.2當量)的MeMgBr。經過額外1小時之後，LCMS暗示95%轉化率。利用飽和NH4 Cl(10毫升)來淬取反應並且利用二乙醚重複清洗而產生白色濾餅。接著將以水及飽和NaCl清洗過的合併有機物推過氧化矽(10公克)柱塞。分離出呈無色油狀物的1－(4－溴－2－氯苯基)乙酮。
1－(4－溴－2－氯苯基)乙醇. 對1－(4－溴－2－氯苯基)乙酮(700毫克，2998微莫耳)在THF(20毫升)中的攪拌溶液添加硼氫化鈉(340毫克，8994微莫耳)及甲醇(5毫升)。在30℃下攪拌反應懸浮液過夜。然後將反應分配於EtOAc(50毫升)與飽和NH4 Cl(25毫升)之間。進一步利用EtOAc(2x25毫升)來萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機層，濃縮，然後藉由矽膠(40公克)純化，以10>40% EtOAc/己烷沖提。分離出呈無色油狀物的產物。
1－(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)乙醇. 利用氬來噴灑1－(4－溴－2－氯苯基)乙醇(600毫克，2548微莫耳)、雙(頻哪醇)二硼(712毫克，2802微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(93.2毫克，127微莫耳)、醋酸鉀(319微升，5095微莫耳)在二噁烷(5毫升)中的懸浮液5分鐘然後在適當密封的藥瓶中加熱至120℃。然後將反應分配於EtOAc(25毫升)與5% NaHCO3 (25毫升)之間。利用EtOAc(2x20毫升)進一步清洗水層。利用飽和NH4 Cl、MgSO4 乾燥合併有機物，然後藉由氧化矽(80公克)來純化，以10>35% EtOAc/己烷沖提並且分離呈無色油狀物的產物。
4－溴－2－氯苯甲醛. 在23℃下對(4－溴－2－氯苯基)甲醇(4.5公克，20毫莫耳)在DCM(50毫升)中的攪拌溶液添加Dess－Martin過碘烷(periodinane)(9.3公克)。在添加之後使反應迴流。經過20分鐘之後，TLC(1：4 EtOAc/己烷)暗示醇已完全轉化。接著利用5% NaHCO3 (100毫升加15公克乾燥的NaHCO3 )來清洗懸浮液。透過MgSO4 乾燥有機物，藉由乾燥的氧化矽(15公克)濃縮，然後藉由矽膠(120公克)純化，以0>10% EtOAc/己烷沖提。分離出呈白色固體的4－溴－2－氯苯甲醛。
1－(4－溴－2－氯苯基)乙胺. 在密封容器中將1－(4－溴－2－氯苯基)乙酮(2.430公克，10毫莫耳)、氨，在甲醇(26毫升，52毫莫耳)中的2.0m溶液，及異丙氧基鈦(iv)(6毫升，21毫莫耳)攪拌16小時。然後將反應加至剛製成的硼氫化鈉粉末懸浮液，98%(4公克，104毫莫耳)在MeOH(20毫升)中。放熱反應在早上9：45開始，接著以45℃外部加熱浴持續攪拌45分鐘。然後將水(10毫升)加至反應並且攪拌額外的10分鐘。經由矽藻土的過濾移除所得的白色固體，並且過濾，在減壓下減積。然後將此懸浮液分配於9：1 CHCl3 /IPA(30毫升)與1M NaOH(10毫升)之間。利用9：1 CHCl3 /IPA(2x10毫升)進一步萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機層，濃縮，然後藉由矽膠(80公克)純化，以含0>5% 2M NH3 的MeOH/DCM沖提。。MS(ESI正離子)m/z：234/236(MH＋)。C8 H9 BrClN的精確質量計算值：233/235。分離出呈無色油狀物的1－(4－溴－2－氯苯基)乙胺。
1－(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯. 對1－(4－溴－2－氯苯基)乙胺(950毫克，4051微莫耳)在DCM(5毫升)中的攪拌溶液添加BOC－無水物(4861微升，4861微莫耳)[1M在THF中]。反應在23℃下攪拌18小時。添加乙醇胺(0.25毫升)並且攪拌5分鐘。將反應分配於二乙醚(50毫升)與5% NaHCO3 (25毫升)之間。透過MgSO4 乾燥有機物，濃縮，然後藉由氧化矽(80公克)純化，以0>20% EtOAc/己烷沖提。BOC－1.10公克。利用氬來噴灑溴－BOC中間物、雙(頻哪醇)二硼(1132毫克，4456微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(148毫克，203微莫耳)及醋酸鉀(795毫克，8102微莫耳)在二噁烷(8毫升)中的懸浮液5分鐘然後在適當的密封容器中加熱至120℃。然後將反應分配於9：1 CHCl3 /IPA(50毫升)與飽和NH4 Cl(20毫升)之間。透過MgSO4 乾燥有機物，濃縮，並且藉由氧化矽(80公克)來純化，以含10>15% EtOAc/己烷沖提。分離出呈白色泡沫的1－(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯。
(R,Z)－N－(4－溴－2－氯亞苯甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺. 在37℃下攪拌4－溴－2－氯苯甲醛1150毫克，5240微莫耳)、(r)－(＋)－2－甲基－2－丙基亞磺醯胺(1588毫克，13100微莫耳)、硫酸銅(ii)(696.4微升，15720微莫耳)在DCM(10毫升)中的懸浮液78小時。透過矽藻土來過濾反應，並且利用DCM反覆地清洗固體。然後藉由氧化矽(80公克)純化經濃縮的濾液，以0>30% EtOAc/己烷沖提。MS(ESI正離子)m/z：322/324(MH＋)。C11 H13 BrClNOS的精確質量計算值：321/323。
(R)－N－((S)－1－(4－溴－2－氯苯基)－2,2,2－三氟乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺. 對(R,Z)－N－(4－溴－2－氯亞苯甲基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(1370毫克，4246微莫耳)及(三氟甲基)三甲基矽烷(943微升、6369微莫耳)在DMF(5毫升)中的攪拌溶液添加1,3－雙(1－金剛烷基)咪唑－2－甲叉(143毫克，425微莫耳)。在35℃下攪拌反應18小時然後利用飽和NH4 Cl(10毫升)來淬冷。將反應分配於EtOAc(40毫升)與5% NaHCO3 (10毫升)之間。透過MgSO4 乾燥有機物，從甲苯濃縮出油狀物，然後藉由氧化矽(80公克)來純化，以20>30% EtOAc/己烷沖提。分離出呈白色固體的產物。
(R)－N－((S)－1－(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)－2,2,2－三氟乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺. 利用氬來噴灑(R)－N－((S)－1－(4－溴－2－氯苯基)－2,2,2－三氟乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(950毫克，2419微莫耳)、雙(頻哪醇)二硼(676毫克，2661 μmol),二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(88.5毫克，121微莫耳)及醋酸鉀(475毫克，4839微莫耳)在二噁烷(6毫升)中的懸浮液5分鐘。然後適當密封反應並且配合攪拌加熱至120℃ 1小時。將反應分配於EtOAc(25毫升)與5% NaHCO3 (10毫升)之間。透過MgSO4乾燥有機物，濃縮，然後藉由氧化矽(120公克)來純化，以含10>20% EtOAc/己烷沖提。分離呈蠟質白色固體的產物。MS(ESI正離子)m/z：440(MH＋)。C18 H26 BClF3 NO3 S的精確質量計算值：439。
實施例99
(2－氯－4－(3－(喹啉－6－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)甲醇. 利用氬來噴灑6－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉(170毫克，575微莫耳)、(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)甲醇(309毫克，1150微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(126毫克，172微莫耳)、碳酸銫(749毫克，2299微莫耳)在二噁烷(0.3毫升)及水(0.3毫升)中的懸浮液5分鐘，然後配合攪拌加熱至100℃。早上1：30。經過90分鐘之後，LCMS暗示95%轉化率。然後將反應分配於9：1 CHCl3 /IPA(25毫升)與5% NaHCO3 (15毫升)之間。進一步利用9：1 CHCl3 /IPA(2x10毫升)來萃取水層。透過MgSO4乾燥合併有機物，藉由乾燥的氧化矽(10公克)濃縮，然後藉由氧化矽(12公克)來純化，以含0>10% 2M NH3 的MeOH/DCM沖提。利用甲醇(2毫升)磨細所得的固體並且經由過濾來收集。MS(ESI正離子)m/z：402(MH＋)。
C22 H16 ClN5 O的精確質量計算值：401。
實施例100
(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)甲醇. 利用氬來噴灑4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(200毫克，585微莫耳)、(3－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)甲醇(173毫克，644微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(21毫克，29微莫耳)及碳酸鈉(2M；1170微升，2341微莫耳)在DME(2毫升)中的懸浮液10分鐘，然後加熱至85℃ 6小時。然後將反應分配於9：1 CHCl3 /IPA(25毫升)與5% NaHCO3 (10毫升)之間，並且進一步利用9：1 CHCl3 /IPA(2x10毫升)來萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機物，然後在減壓下藉由乾燥的氧化矽濃縮。藉由40公克氧化矽來純化產物，以含0>12% 2M NH3 的MeOH/DCM沖提並且分離出灰白色粉末。MS(ESI正離子)m/z：448(MH＋)。C23 H18 ClN5 O3 的精確質量計算值：447。
實施例101
1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)乙醇. 利用氬來噴灑1－(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)乙醇(228毫克，807微莫耳),N－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺(197毫克，576微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(127毫克，173微莫耳)、碳酸銫(751毫克，2306微莫耳)在二噁烷(3毫升)及水(0.6毫升)中的懸浮液5分鐘，然後加熱至100℃ 6小時。冷卻反應然後分配於9：1 CHCl3 /IPA(20毫升)與1M NaOH(15毫升)之間。進一步利用9：1 CHCl3 /IPA(2x10毫升)來萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機物，濃縮，藉由40公克氧化矽來純化，以含等梯度7% 2M NH3 的MeOH/DCM沖提。進一步經由預準的HPLC來純化產物，以水/ACN(0.1% TFA)沖提。等收集的部分降至澄清之後將殘餘物溶於1：1 ACN/水中並且利用1M NaOH(3－4滴)將pH調整成9。經由過濾收集所得的固體並且利用水(2毫升)來清洗固體。MS(ESI正離子)m/z：462(MH＋)。C23 H20 ClN7 O2 的精確質量計算值：461。
實施例102
(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯 . 利用氬來噴灑4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(200毫克，585微莫耳)、2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(323毫克，878微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(86毫克，117微莫耳)、碳酸銫(763毫克，2341微莫耳)在二噁烷(3毫升)及水(0.3毫升)中的懸浮液10分鐘，然後加熱至100℃ 18小時。冷卻反應然後分配於9：1 CHCl3 /IPA(50毫升)與5% NaHCO3 (25毫升)之間。進一步利用9：1 CHCl3/IPA(2x10毫升)來萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機物，濃縮，藉由40公克氧化矽來純化，以含0>6% 2M NH3 的MeOH/DCM沖提。分離出呈灰白色固體的產物。84024－19－2 MS(ESI正離子)m/z：547(MH＋)。C28 H27 ClN6 O4 的精確質量計算值：546。
實施例103
2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)甲胺. 在23℃下攪拌含(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(85毫克，155微莫耳)的DCM(2毫升)及TFA(2毫升)的溶液30分鐘。在減壓下移除溶劑，然後將殘餘物分配於9：1 DCM/IPA(10毫升)與1M NaOH(5毫升)之間。進一步利用DCM(2x5毫升)來萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機物，然後在減壓下縮減成灰白色固體。MS(ESI正離子)m/z：447(MH＋)。
C23 H19 ClN6 O2 的精確質量計算值：446。
實施例104
(S)－1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)－2,2,2－三氟乙胺. 在35℃下攪拌含(R)－N－((S)－1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)－2,2,2－三氟乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(135毫克，218微莫耳)的MeOH(2毫升)及4M HCl(2毫升)的溶液30分鐘。LCMS暗示完全轉化。利用與甲苯共沸而在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於MeOH(10毫升)中並且添加碳酸矽(2公克；1.4毫莫耳)。攪拌懸浮液30分鐘，然後經由過濾收集濾液。在減壓下移除溶劑並且藉由氧化矽(12公克)純化殘餘物，以0>5% MeOH/DCM沖提。MS(ESI正離子)m/z：515(MH＋)。C24 H18 ClF3 N6 O2 的精確質量計算值：514。
實施例105
(R)－1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)－2,2,2－三氟乙胺. 在35℃下攪拌含(S)－N－((R)－1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)－2,2,2－三氟乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(62毫克，100微莫耳)的MeOH(2毫升)及5M HCl(2毫升)的溶液18小時。LCMS暗示完全轉化。在減壓下移除溶劑並且將殘餘物溶於MeOH(20毫升)中。添加碳酸矽(1.3公克；0.9毫莫耳)至溶液並且攪拌2小時。經由過濾分離出濾液並且在減壓下縮減成膜。藉由氧化矽(4公克)來純化產物殘餘物，以含7% 2M NH3 的MeOH/DCM沖提。MS(ESI正離子)m/z：515(MH＋)。C24 H18 ClF3 N6 O2 的精確質量計算值：514。
實施例106
1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯. 先利用氬來噴灑4－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)－7－甲氧基喹啉(180毫克，527微莫耳)、1－(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(302毫克，790微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(77.1毫克，105微莫耳)、碳酸銫(686毫克，2107微莫耳)在DMF(2毫升)及水(0.4毫升)中的懸浮液5分鐘然後配合攪拌加熱至100℃。下午2：20。經過10分鐘之後，LCMS暗示>95%轉化率。接著將反應分配於9：1 CHCl3 /IPA(20毫升)與1M NaOH(5毫升)之間。透過MgSO4乾燥有機物，濃縮，然後藉由氧化矽(40公克)來純化，以含等梯度4%的2M NH3 之MeOH/DCM沖提。MS(ESI正離子)m/z：561(MH＋)。
C29 H29 ClN6 O4 的精確質量計算值：560。
實施例107
1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)乙胺. 在23℃下攪拌含1－(2－氯－4－(3－((7－甲氧基喹啉－4－基氧基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(100毫克，178微莫耳)的DCM(2毫升)及TFA(2毫升)的溶液30分鐘。在減壓下移除溶劑(不建議甲苯共沸！)並且將殘餘物溶於CHCl3 /IPA(10毫升)。溶液與碳酸矽(1.3公克；1毫莫耳)以懸浮液的形式攪拌30分鐘。過濾懸浮液並且將濾液縮減為琥珀色的膜(150毫克)。藉由氧化矽(12公克)來純化產物，以含4至7%的2M NH3 之MeOH/DCM沖提。MS(ESI正離子)m/z：461(MH＋)。C24 H21 ClN6 O2 的精確質量計算值：460。
實施例108
N－((6－(4－(胺基甲基)－3－氯苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺. 對(2－氯－4－(3－((7－甲氧基－1,5－萘啶－4－基胺基)甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－6－基)苯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(70毫克，128微莫耳)在DCM(2毫升)中的攪拌溶液添加TFA(2毫升)。在23℃下攪拌反應溶液30分鐘。接著在減壓下移除溶劑並且使用水/ACN(0.1% TFA)梯度經由製備級HPLC來純化殘餘物。將所得的固體溶於1：1 ACN/水(1毫升)中並且利用1M NaOH(將近10滴)將pH調整成10。經由過濾收集所得的固體並且利用水(5毫升)來清洗。MS(ESI正離子)m/z：447(MH＋)。C22 H19 ClN8 O的精確質量計算值：446。
2－(3－甲氧基喹啉－6－基)－2－甲基丙酸甲酯. 在氮氣作用之下在－70℃下對2－(3－甲氧基喹啉－6－基)醋酸甲酯(450毫克，1946微莫耳)在THF(5毫升)中的攪拌溶液添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，在四氫呋喃(5838微升，5838微莫耳)中的1.0m溶液。攪拌深紅色溶液10分鐘，然後添加含碘甲烷(364微升，5838微莫耳)的THF(1毫升)。從冷卻浴移除反應，並且在45分鐘之後經由LCMS監視。LCMS暗示非常徹底的轉化。利用飽和NH4 Cl(5毫升)及NaHCO3 (5毫升)將反應淬冷。利用EtOAc(3x40毫升)萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機物，濃縮，然後藉由氧化矽(40公克)純化，以10>30% EtOAc/己烷沖提。MS(ESI正離子)m/z：260(MH＋)。C15 H17 NO3 的精確質量計算值：259。
2－(3－甲氧基喹啉－6－基)－2－甲基丙酸. 在50℃下攪拌2－(3－甲氧基喹啉－6－基)－2－甲基丙酸甲酯(400毫克，1543微莫耳)、LiOH(1928微升，7713微莫耳)[4M]、MeOH(2毫升)及THF(2毫升)過夜。LCMS暗示完全轉化。冷卻溶液，利用5M HCl酸化至pH 1，並且經由過濾收集沈澱物。利用水(2毫升)及EtOH(1毫升)來清洗白色濾餅。風乾產物3小時並且以白色固體形式分離出來。MS(ESI正離子)m/z：246(MH＋)。C14 H15 NO3 的精確質量計算值：245。
2－(3－甲氧基喹啉－6－基)－2－甲基－N'－(6－苯基吡嗪－3－基)丙烷肼. 在23℃下攪攪2－(3－甲氧基喹啉－6－基)－2－甲基丙酸(92毫克，375微莫耳)、DIEA(66微升，375微莫耳)及六氟磷酸o－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－n,n,n',n－四甲基脲(143毫克，375微莫耳)在DMF中的懸浮液2小時。對此溶液添加1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(70毫克，375微莫耳)並且在23℃下攪拌72小時。將反應分配於9：1 CHCl3/IPA(25毫升)與1M NaOH(5毫升)之間。透過MgSO4 乾燥有機物，在減壓下從甲苯中濃縮出固體。利用ACN(2毫升)磨細固體並且經由過濾來收集。以白色固體的形式分離出2－(3－甲氧基喹啉－6－基)－2－甲基－N'－(6－苯基吡嗪－3－基)丙烷脲。MS(ESI正離子)m/z：414(MH＋)。C24 H23 N5 O2 的精確質量計算值：413。
實施例109
3－甲氧基－6－(2－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)丙－2－基)喹啉. 以微波(6巴；20瓦)加熱2－(3－甲氧基喹啉－6－基)－2－甲基－N'－(6－苯基吡嗪－3－基)丙烷脲(270毫克，653微莫耳)在TFA(2毫升)中的溶液2小時至150℃。LCMS暗示非常良好的轉化：89425－17－1。反應在減壓下濃縮然後分配於CHCl3 /IPA(50毫升)與1M NaOH(50毫升)之間。進一步利用CHCl3 /IPA(15毫升)來萃取水層並且透過MgSO4 乾燥合併有機物，濃縮，然後溶於ACN(2毫升)中。利用ACN(1毫升)來清洗結晶化固體並且在減壓之下乾燥。MS(ESI正離子)m/z：396(MH＋)。C24 H21 N5 O的精確質量計算值：395。
實施例110
6－(1－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉 . 以微波加熱N'－(6－氯吡嗪－3－基)－2－(喹啉－6－基)丙烷脲(4300毫克，13119微莫耳)在TFA(40毫升)中的溶液40分鐘至120℃。LCMS暗示非常良好的轉化。在減壓下移除溶劑並且將殘餘物分配於9：1 CHCl3 /IPA(75毫升)與1M NaOH(100毫升)之間。進一步利用9：1 CHCl3 /IPA(2x25毫升)來萃取水層。透過MgSO4 乾燥合併有機物，濃縮，並且只將殘餘物溶於ACN/MeOH(2毫升)中。經過2小時之後經由過濾來分離所得的固體並且利用ACN(5毫升)來清洗。分離出呈白色固體的6－(1－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉。MS(ESI正離子)m/z：310(MH＋)。
C16 H12 ClN5 的精確質量計算值：309。
實施例111
6－(1－(6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 利用氬來噴灑6－(1－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉(106毫克，342微莫耳)、1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)－1H－吡唑(142毫克，684微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(25毫克，34微莫耳)及碳酸銫(446毫克，1369微莫耳)在DMF(1毫升)及水(0.5毫升)中的懸浮液5分鐘然後在適當密封的藥瓶中加熱至100℃ 30分鐘。然後將反應分配於9：1 CHCl3 /IPA(20毫升)與1M NaOH(5毫升)之間。進一步利用9：1 CHCl3 /IPA(5毫升)來萃取水層並且透過MgSO4乾燥合併有機物，從甲苯濃縮成固體，然後藉由氧化矽(12公克)來純化，以含30>50%的10% 2M NH3 之MeOH/DCM沖提。從ACN(1毫升)分離出呈灰白色晶體形式的6－(1－(6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉。MS(ESI正離子)m/z：356(MH＋)。
C20 H17 N7 的精確質量計算值：355。
實施例112
3－(6－(3,5－二氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲氧基)喹啉. 配合攪拌在氬作用之下對喹啉－3－醇(0.058公克，0.40毫莫耳)、(6－(3,5－二氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲醇(0.104公克，0.4毫莫耳)及三苯基膦(0.11公克，0.44毫莫耳)在乾燥四氫呋喃(2毫升)及乾燥二氯甲烷(2毫升)中的混合物逐滴地添加疊氮羧酸二乙酯(0.069毫升，0.44毫莫耳)。在室溫下攪拌所得的混合物18小時。然後在減壓下滌除溶劑，並且藉由矽膠對該殘餘物進行層析法，沖提劑含5%甲醇的二氯甲烷以提供標題化合物，從熱甲苯再結晶而得到無色的固體。M/e 390(MH＋ )
實施例113
N－((6－(4－(1－胺基乙基)－3－氯苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基)－1,5－萘啶－4－胺. 利用氬來噴灑N－((6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基－1,5－萘啶－4－胺(300毫克，878微莫耳)、1－(2－氯－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜戊硼烷－2－基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯(419毫克，1097微莫耳)、二氯[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加成物(193毫克，263微莫耳)、碳酸銫(1144毫克，3511微莫耳)在二噁烷(6毫升)及水(1毫升)中的懸浮液10分鐘然後配合攪拌加熱至100℃ 20小時。然後將反應分配於9：1 CHCl3 /IPA(50毫升)與1M NaOH(25毫升)之間。進一步利用9：1 CHCl3 /IPA(20毫升)來萃取水層。透過MgSO4乾燥合併有機物，濃縮，並且藉由40公克氧化矽來純化，以含7>8%的2M NH3 之MeOH/DCM沖提。進一步藉由製備級HPLC來純化產物，以水/ACN(0.1% TFA)沖提。然後以在DCM(1毫升)及TFA(3毫升)中的溶液之形式攪拌BOC中間物30分鐘。在減壓下移除溶劑並且將殘餘物溶於MeOH(8毫升)及DCM(8毫升)中。接著在23℃下以溶液與來自Silicycle公司的碳酸矽(1公克/標註0.77毫莫耳/公克)一起攪拌1小時。過濾懸浮液並且在減壓下將濾液縮減成膜。產物從1：1 ACN/水(1.5毫升)冷凍脫水以提供呈灰白色絨毛狀固體形式的N－((6－(4－(1－胺基乙基)－3－氯苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－7－甲氧基)－1,5－萘啶－4－胺。MS(ESI正離子)m/z：461(MH＋)。C23 H21 ClN8 O的精確質量計算值：460。
實施例114
6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)異噻喹啉. 步驟1 2－(異喹啉－6－基) 醋酸第三丁酯. 以Zincate2 (10.00毫升，5.0毫莫耳，Reike Metals公司)的0.5 M Et2 O溶液填入乾燥的25毫升單頸圓底燒瓶，並且在真空中濃縮。以氮氣解開真空，並且以攪拌棒、5毫升乾燥THF填入裝配迴流冷凝器及氬入口的燒瓶。當固體溶解時，添加6－溴異噻喹啉(0.516公克，2.5毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0.24公克，0.21毫莫耳)。利用80℃油浴來加熱該溶液5小時，並且冷卻。利用30毫升的10% EDTA水溶液(pH利用NaOH調整成6.1)來處理該溶液，並且攪拌1小時。形成沈澱物之後，經由燒結玻璃漏斗過濾雙相溶液予以移除並且拋棄。將濾液濃縮成約35毫升，並且利用DCM(4 x 30毫升)來萃取。利用水(1 x 30毫升)來清洗合併萃取物，並且以DCM(1 x 10毫升)反萃取該水。透過MgSO4 乾燥DCM層，並且經由燒結的玻璃漏斗來過濾所得的漿液。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶於10毫升DCM中並且利用碳酸矽(Silicycle公司，5.5公克，3.7毫莫耳)來處理。偶而將該漿液旋轉1小時，並且透過0.22微米PTFE膜過濾。利用DCM(4 x 20毫升)清洗該氧化矽，並且在真空中濃縮合併的濾液。分3次注射純化殘餘物，其利用Waters Spherisorb S5管柱(PN PSS830195，20 X 250毫米，60埃細孔，5微米粒子尺寸)；流速＝20毫升/分鐘；A＝DCE,B＝EtOH；等梯度5% B。分離從3.9至5.9分鐘沖提出來的區帶。在真空中移除溶劑以提供2－(異喹啉－6－基)醋酸第三丁酯。
步驟2 6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)異喹啉鹽酸鹽. 以3 (0.1040公克，0.427毫莫耳)、1－(5－苯基吡啶－2－基)肼(4 ,0.119公克，0.641毫莫耳)、攪拌棒及1毫升濃HCl填入10毫升的CEM微波容器。密封該容器，並且裝配18－口徑的針及氬氣入口。配合攪拌將該漿液置於115℃的加熱恆溫器中15分鐘。在此期間發出揮發性物質。簡單地冷卻該容器，並且替換封口。使用下列參數藉由CEM Explorer來照射該容器：升溫時間20秒，保持時間10分鐘，保持溫度150℃，最大功率＝開啟，75瓦最大值。過濾所得的混濁水溶液並且在真空中濃縮。將此固體懸浮於3毫升的熱EtOH中，並且冷卻。經由過濾來分離沈澱物並且利用EtOH(3 x 3毫升)清洗。將該固體加入2毫升H2 O中，並且透過0.1微米PVDF Ultra－free－CL離心過濾器(Millipore有限公司，PN UFC40W00，2000公克歷時5分鐘)過濾。將水性濾液冷凍脫水以提供6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)異喹啉鹽酸鹽。
C21 H15 N5 的分析值：HCl.1.7 H2 O：C,62.36；H,4.83；N,17.31。實測值：C,62.39±0.08；H,4.48±0.02；N,17.28±0.03。
實施例115
8－((6－(3,4,5－三氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基)－1,5－萘啶－3－醇. 以7－甲氧基－N－((6－(3,4,5－三氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)－1,5－萘啶－4－胺鹽酸鹽(238毫克，502微莫耳)及HBr(5966微升，52740微莫耳)填入密封試管，密封，然後置於120℃油浴中48小時。冷卻至室溫並且利用NaOH(6N)調整至pH~14。經由過濾來分離固體，其經由RPHPLC純化以提供呈其甲酸鹽形式的8－((6－(3,4,5－三氟苯基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基胺基)－1,5－萘啶－3－醇。MS(ESI正離子)m/z：424(MH＋)。C20 H12 F3 N7 O的精確質量計算值：423。
3－羥基－6－碘喹啉－4－羧酸 . 將 5－碘吲哚啉－2,3－二酮(50公克，183毫莫耳)溶於含有氫氧化鉀(82公克，1465毫莫耳)及水(250毫升)的熱溶液中。該反應混合物處於均質溶液下5分鐘然後完全沈澱出來。添加足夠的乙醇(30毫升)以再溶解該反應混合物。等冷卻至室溫並且機械攪拌之後，分數份添加水合3－溴－2－酮基丙酸(47公克，256毫莫耳)－產生大量的熱(>80℃)。等添加之後，將該反應混合物冷卻至室溫並且持續攪拌3天。利用NaHSO3 (亞硫酸氫鈉，12公克，115.32毫莫耳)的飽和溶液來處理該反應混合物以防止產物的顏色展開。然後使用濃HCl將所得的混合物酸化至pH＝2。攪拌1小時之後，經由過濾收集該溶液混合物中所形成之黃色沈澱物。以水來清洗該固體並且利用在該溶液中起泡的SO2 懸浮於水中。經過30分鐘之後再經由過濾來分離該固體。
將此溼的固體懸浮於水中，攪拌並且經由逐漸添加固態Na2 CO3 而溶解。利用NaHSO3 的飽和溶液來處理該溶液並且過濾。使用濃HCl將濾液酸化至pH＝2。經由過濾收集該溶液混合物中所形成之固體。以水來清洗該固體，然後再懸浮於水中，並且再過濾。使該固體懸浮於EtOH中，經由過濾來分離，並且風乾以提供呈褐色固體之預期產物。MSm/z ：316.2(M＋H)。C10 H6 INO3 的計算值－315.06。
6－碘喹啉－3－醇 . 將 3－羥基－6－碘喹啉－4－羧酸(22公克，70毫莫耳)懸浮於1－硝基苯(143毫升，1397毫莫耳)中，接著添加Hunig’s鹼(25毫升)－此懸浮液完全被溶解。在氮氣作用下將所得的混合物加熱至迴流(210℃)。經過3小時之後，LC/MS顯示沒有起始材料質量的信號。將該反應混合物冷卻至室溫；在真空中儘可能移除多的溶劑。將粗製產物再溶解於DCM/MeOH中並且經由過濾收集該固體。利用己烷及醚來沖洗該固體並且乾燥得到略帶褐色的固體體。移除濾液過量的溶劑並且使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－058，330公克SiO2 ，溶劑系統：己烷：丙酮＝80%：20%，流速＝100毫升/分鐘)來純化以提供呈褐色固體之預期的產物。MSm/z ：272.3(M＋H)。C9 H6 INO的計算值－271.05。
2－(3－羥基喹啉－6－基)醋酸第三丁酯. 利用氯化2－第三丁氧基－2－酮基乙基鋅(39毫升，19毫莫耳)，接著肆(三苯基膦)鈀(0)(0.8公克，0.6毫莫耳)來處理6－碘喹啉－3－醇(1.76公克，6毫莫耳)在THF(10毫升)中的攪拌溶液。添加之後，在氮氣作用下將其加熱至迴流(75℃)。經由3小時之後，TLC 89368－3－1顯示沒有起始材料的信號。停止反應。將該反應冷卻至室溫。在EtOAc/10% EDTA(50毫升/50毫升)溶液混合物中攪拌殘餘物。經過1小時之後，分離有機層。利用更多EtOAc(2 x 25毫升)來萃取水層。利用水、食鹽水來清洗合併有機層，透過MgSO4 乾燥，並且移除溶劑。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－026，12公克SiO2 ，己烷：丙酮＝80%：20%，流速＝30毫升/分鐘)來純化粗製產物以提供呈略帶褐色的液體之預期產物。MSm/z ：260.3(M＋H)。C15 H17 NO3 的計算值－259.2。
2－(3－甲氧基喹啉－6－基)醋酸第三丁酯. 對2－(3－羥基喹啉－6－基)醋酸第三丁酯(0.1公克，0.4毫莫耳)在苯(5毫升)中的懸浮液添加甲醇(0.05毫升，1毫莫耳)及三丁基膦(0.1毫升，0.6毫莫耳)。將所得的混合物冷卻至0℃，接著添加1.1'－(偶氮二羰基)二－六氫吡啶(0.1公克，0.6毫莫耳)。經過10分鐘之後，移除冰浴；將該反應混合物暖化至室溫。將該反應混合物持續加熱20小時。TLC顯示約80%轉化率。添加更多MeOH(1毫升)、三丁基膦(0.05毫升)及ADDP(50毫克)並且令其攪拌3小時。將己烷加至該反應混合物並且分離出二氫－ADDP並且濾除。濃縮該濾液。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－027，40公克SiO2 )來純化粗製產物以提供呈無色液體之預期產物。MSm/z ：274.3(M＋H)。C16 H19 NO3 的計算值－273.2。
6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉－3－醇 . 對5毫升的CEM微波試管添加2－(3－甲氧基喹啉－6－基)醋酸第三丁酯(0.3公克，1毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.3公克，2毫莫耳)及當作溶劑的鹽酸(0.3毫升，11毫莫耳)。密封該藥瓶並且先在100℃下加熱20分鐘然後利用Powermax的100瓦功率置於180℃的CEM微波中20分鐘。經由添加5 N NaOH將該反應混合物調整至pH 7。經由過濾收集沈澱物。利用水來清洗該沈澱物並且乾燥。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－027，40公克SiO2 、DCM：MeOH＝95%：5%，流速＝40毫升/分鐘)來純化該固體以提供呈灰色固體之預期產物。MSm/z ：354.2(M＋H)。C21 H15 N5 O的計算值－353.37。
實施例116
N,N－二甲基－2－(6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉－3－基氧基)乙胺 . 將 6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉－3－醇(0.05公克，0.1毫莫耳)溶於DMF(8毫升)中。添加氫化鈉(0.01公克，0.3毫莫耳)並且令其在室溫下攪拌1小時。添加2－氯－N,N－二甲基乙胺鹽酸鹽(0.06公克，0.4毫莫耳)，其使用5 N NaOH去除鹼然後利用醚來萃取。在室溫下持續攪拌所得的混合物20小時。在真空中移除溶劑。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－026，12公克SiO2 、溶劑系統：DCM：MeOH(2M NH3 )＝95%：5%，流速＝30毫升/分鐘)來純化粗製材料以提供標題化合物。MSm/z ：425.3(M＋H)。
C25 H24 N6 O的計算值－424.49。
2－(3－甲氧基喹啉－6－基)丙酸第三丁酯 . 對火焰乾燥的100毫升三頸圓底燒瓶添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，在四氫呋喃(5毫升，5毫莫耳)及THF(20毫升)中的1.0m溶液。將該混合物冷卻至－78℃，接著經由加料漏料逐滴地添加含2－(3－甲氧基喹啉－6－基)醋酸第三丁酯(0.88公克，3毫莫耳)的THF(10毫升)。在－78℃下攪拌30分鐘之後，添加碘甲烷(0.4毫升，6毫莫耳)。在－78℃下攪拌該反應混合物30分鐘然後令其暖化至室溫並且攪拌1小時。然後利用飽和NH4 Cl(3毫升)淬冷該混合物。移除溶劑。將殘餘物分配於EtOAc/水之間。利用食鹽水來清洗有機層，透過MgSO4 乾燥，並且移除溶劑。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－027，40公克SiO2 、溶劑系統：己烷：丙酮＝90%：10%，流速＝30毫升/分鐘)來純化粗製材料以提供呈略帶黃色的液體之最終產物。MSm/z ：288.4(M＋H)。C17 H31 NO3 的計算值－287.3。
實施例117
3－甲氧基－6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉 對5毫升的CEM微波試管添加2－(3－甲氧基喹啉－6－基)丙酸第三丁酯(0.130公克，0.45毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.17公克，0.90毫莫耳)、鹽酸(0.11毫升，1.4毫莫耳)及當作溶劑的水(0.2毫升)。密封該藥瓶並且先在90℃下加熱30分鐘然後利用Powermax的100瓦功率置於140℃的CEM微波中15分鐘。經由添加5 N NaOH將該反應混合物調整至pH 7並且經由過濾收集固體。將褐色沈澱物溶於DCM中。利用水來清洗該有機物並且透過MgSO4 乾燥，而且在真空中移除溶劑。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－027，40公克SiO2 、DCM：MeOH＝97%：3%，流速＝40毫升/分鐘)來純化該粗製產物以提供呈略帶黃色的固體之預期產物。MSm/z ：382.3(M＋H)。C23 H19 N5 O的計算值－381.43。
實施例118
(S)－3－甲氧基－6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 對掌性分離。MSm/z ：382.3(M＋H)。C23 H19 N5 O的計算值－381.43。
實施例119
(R)－3－甲氧基－6－(1－(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)乙基)喹啉. 對掌性分離。MSm/z ：382.3(M＋H)。C23 H19 N5 O的計算值－381.43。
2－(3－(2－甲氧基乙氧基)喹啉－6－基)醋酸第三丁酯. 對2－(3－羥基喹啉－6－基)醋酸第三丁酯(0.1公克，0.4毫莫耳)在苯(5毫升)中的懸浮液添加2－甲氧基乙醇(0.09毫升，1毫莫耳)及三正丁基膦(0.1毫升，0.6毫莫耳)。將所得的混合物冷卻至0℃接著添加1.1'－(偶氮二羰基)二－六氫吡啶(0.1公克，0.6毫莫耳)。經過10分鐘之後，移除冰浴；將該反應混合物暖化至室溫。經過2小時之後，TLC顯示仍存在50%起始材料。添加更多甲氧基甲醇(2當量，0.06毫升)。將該反應混合物持續攪拌20小時。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－027，40公克SiO2 ，己烷：丙酮＝85%：15%，流速＝40毫升/分鐘)來純化粗製產物以提供呈無色液體之預期產物。MSm/z ：318.4(M＋H)。
C18 H23 NO4 的計算值－317.38。
實施例120
3－(2－甲氧基乙氧基)－6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉 .對5毫升的CEM微波試管添加2－(3－(2－甲氧基乙氧基)喹啉－6－基)醋酸第三丁酯(0.080公克，0.25毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.094公克，0.50毫莫耳)、鹽酸(0.063毫升，0.76毫莫耳)及當作溶劑的水(0.2毫升)。密封該藥瓶並且先在90℃下加熱30分鐘然後利用Powermax的100瓦功率置於140℃的CEM微波中15分鐘。經由添加5 N NaOH將該反應混合物調整至pH 7並且經由過濾收集沈澱物。將褐色沈澱物溶於DCM中。利用水來清洗該有機物並且透過MgSO4 乾燥，而且在真空中移除溶劑。使用SiO2 層析法(Teledyne Isco RediSep，P/N 68－2203－026，12公克SiO2 ，DCM：EtOAc：MeOH＝60%：37%：3%，流速＝30毫升/分鐘)來純化該粗製產物以提供呈略帶黃色的固體之預期產物。MSm/z ：412.3(M＋H)。C24 H21 N5 O2 的計算值－411.45。
2,2－二氟－2－(喹啉－6－基)醋酸甲酯. 在氮氣作用之下在－70℃下對2－(喹啉－6－基)醋酸甲酯(450毫克，2236 μmol)在THF(2毫升)中的攪拌溶液添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，在四氫呋喃(5144微升，5144微莫耳)中的1.0m溶液並且攪拌10分鐘。對此溶液添加含正－氟雙(苯基磺醯)胺(1481毫克，4696微莫耳)的THF(5毫升)並且歷經1小時的時程緩慢地暖化至0℃。反應在23℃下再攪拌額外的1小時，並且經由過濾移除所得的固體(磺醯胺)。在減壓下將濾液濃縮成固體。然後將所得的固體分配於EtOAc(20毫升)與飽和NH4 Cl(10毫升)之間。透過MgSO4 乾燥有機層，然後在減壓下濃縮成固體並且不需經進一步純化就使用。
實施例121
6－(二氟(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉. 以微波在微波試管中在150℃下加熱2,2－二氟－2－(喹啉－6－基)醋酸甲酯(0.50公克，2.1毫莫耳)、1－(6－苯基吡嗪－3－基)肼(0.39公克，2.1毫莫耳)及對－單水合甲苯磺酸(0.20公克，1.1毫莫耳)在5毫升的二噁烷中之混合物1小時。利用70毫升的EtOAc及40毫升的飽和NaHCO3 溶液來稀釋該混合物。分離有機相並且利用40毫升的食鹽水來清洗，透過Na2 SO4 乾燥並且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析法(EtOAc至15% MeOH/EtOAc)來純化殘餘物而得到呈黃色固體之預期產物6－(二氟(6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹啉。MS(ESI正離子)m/z：374.1(M＋H)。
C21 H13 F2 N5 的精確質量計算值：373.1。
2－(4－胺基喹唑啉－6－基)醋酸第三丁酯. 對6－溴喹唑啉－4－胺(0.400公克，1.79毫莫耳)叁(二亞苯甲基丙酮)二鈀(o)(0.163公克，0.179毫莫耳)及Q－phos(0.20公克)在10毫升的THF中的溶液添加氯化2－第三丁氧基－2－酮基乙基鋅，0.5 m在二乙醚(10.7毫升，5.36毫莫耳)中。在50℃下加熱該反應16小時並且利用50毫升的飽和NH4 Cl來淬冷。利用60毫升的EtOAc來稀釋該混合物。分離有機相，利用食鹽水來清洗，透過Na2 SO4 乾燥並且在真空中濃縮而得到紅色固體。殘餘物經由矽膠管柱層析法(5% EtOAc/己烷至EtOAC)來純化而得到紅色固體2－(4－胺基喹唑啉－6－基)醋酸第三丁酯，其不需經進一步純化就使用。MS(ESI正離子)m/z：260.1(M＋H)。C14 H17 N3 O2 的精確質量計算值：259.1。
實施例122
6－((6－苯基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]吡嗪－3－基)甲基)喹唑啉－4－胺. 由2－(4－胺基喹唑啉－6－基)醋酸第三丁酯依據實施例121製備。MS(ESI正離子)m/z：354(M＋H)。C20 H15 N7 的精確質量計算值：353。
雖然本發明化合物的藥學特性因結構改變而不同，大體而言，這些化合物所具有的活性可在體內得到證明。本發明化合物的藥學特性可能可以用一些藥理學的體外測試而得到證明。這示範性的藥理學測試以用來測定本發明化合物及它們的鹽類。本發明化合物大部份以小於2uM的濃度就可以抑制c－Met激酶。
生化測試
本發明化合物用來抑制HGF的有效性是在下述證明。
c－Met受體檢測
c－Met激酶的選殖、表現及純化 一個含括c－Met 1058－1365殘基(c－Met激酶區域)的PCR產物是從人類肝快速選殖Cdna(Human Liver QuickCloneTM cDNA)(Invitrogen)產生；利用前置引子5'－ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGC A－3'(SEQ ID NO.1)及反置引子5'－ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT－3'(SEQ ID NO.2)。這PCR產物是利用標準分生技術選殖至一個修飾過的pFastBac 1表現載體(將此基因加入日本血吸蟲(S.japonicum) 穀胱甘肽硫轉移酶(glutathione S－transferase)，緊接在多個選殖區的上游)。這GST－c－Met激酶區域融合基因是利用BacToBac系統(GST－Met)轉送至全長的桿狀病毒DNA。High5細胞是用重組桿狀病毒在27℃下感染72小時。被感染的細胞用離心法收集並將離心的顆粒儲存於－80℃。這顆粒是再溶解於溶液A(50 mM HEPES,pH 8.0,0.25 M NaCl,10 mM 2－mercaptoethanol,10%(w/v)甘油,0.5%(v/v)蛋白酶抑制劑混合物(Sigma P8340))，在4℃下攪拌至均質，並在10,000psi下利用微小流體化(microfluidization)裂解細胞，得到的萃取在4℃下以50,000xg離心90分鐘、並利用批式的方式將上清液吸收至10毫升的穀胱苷肽瓊脂糖凝膠4B(glutathione sepharose 4B)(阿默舍姆(Amersham))。進一步將得到的泥狀物在4℃下緩和地搖晃整夜。穀胱苷肽(Glutathione)利用離心收集樹脂並用批次的方法以40mL緩衝液A清洗三次。樹脂用緩衝液B(緩衝液A調整至0.1 M氯化鈉,較少的蛋白酶抑制濟)清洗三次。蛋白質以含25 mM還原的穀胱苷肽(glutathione)的緩衝液B洗提。洗提部份以SDS－PAGE分析並濃縮至體積小於10mL(~10mg/mL全部蛋白質)。濃縮的蛋白質是用在緩衝液C(25 mM Tris,pH 7.5,0.1 M氯化鈉,10 mM 2－硫氫乙醇(2－mercaptoethanol),10%甘油)SuperdexTM 200(Amersham)大小排斥色層分析法分離。各部份是以SDS－PAGE分析，並且將適當的部份收集且濃縮至~1mg/mL。將蛋白質分裝並於－80℃儲存。
從桿狀病毒細胞可選擇地純化人類GST－cMET
利用5x(體積/重量)的裂解緩衝液(50 mM HEPES,pH 8.0,0.25 M氯化鈉,5 mM 2－硫氫乙醇(mercaptoethanol),10%甘油)加完全蛋白酶抑制劑(羅氏大藥廠(Roche)(#10019600),1藥片每50 mL緩衝液)打破桿狀病毒細胞。溶解的細胞懸浮液用Beckman超離心機Ti45離心軸以100,000xg(29,300 rpm)離心一小時。這上清液是和10 mL穀胱苷肽瓊脂糖凝膠4B(glutathione sepharose 4B)(Amersham)(#27－4574－01))在冷房下(約8℃)整夜培養。樹脂和上清液倒入適當大小的可拋棄式管柱並收集上清液。樹脂是用10管柱體積(100mL)的裂解緩衝液清洗。GST－cMET是用45mL含有10 mM穀胱苷肽(Glutathione)(Sigma #G－4251)的裂解緩衝液洗提。淋洗液以每15 mL的量收集一管。從各分裝管柱的淋洗液中取少量進行SDS－PAGE(12% Tris胺基乙酸電泳膠,萊富(Invitrogen),#EC6005BOX)。膠體是用0.25%考馬斯亮藍(Coomassie Blue)染色。含有GST－cMET淋洗液以Vivaspin 20 mL濃縮器(#VS2002；10,00 MW截止點)濃縮至體積少於2.0ml。將Superdex 75 16/60管柱(Amersham Biosciences #17－1068－01)以25 mM Tris,pH 7.5,100 mM氯化鈉,10 mM 2－硫氫乙醇(mercaptoethanol),10%甘油的溶液平衡，再將濃縮的GST－cMET加入此管柱中。GST－cMET以上述溶液洗提，並將流出液以每管1.0mL的體積收集。將OD280 讀值高的部份進行12% Tris甘胺酸膠片電泳。將含最高量GST－cMET的部份收集至一起，並測收集液的OD280 讀值。
純化後的GST－cMET是將蛋白質和下列物質在室溫下一起培養三小時以使其磷酸化
在培養後，這溶液以Vivaspin 20 ml濃縮器濃縮至體積小於2.00 ml。濃縮溶液加入事先平衡的Superdex 75 16/60管柱。GST－cMET是如前述的方法洗提。相對於色層分析的第一個洗提峰之洗提部份如同前述地進行12% Tris甘胺酸膠體電泳以鑑定含有GST－cMET的部份。收集各部份並獲得其OD280 讀值(以管柱溶液為空白對照)。
激酶反應溶液以下述製備：
當要進行反應時，新鮮地加入
HTRF溶液包含50 mM三(羥甲基)胺基甲烷鹽酸鹽(Tris－HCl)(P H 7.5),100 mM氯化鈉,0.1%牛血清白蛋白(BSA),0.05%吐溫－20(Tween 20),5mM乙二胺四乙酸(EDTA)新鮮地加入SA－APC(PJ25S Phycolink卵白素－異藻藍素同源物類(Streptavidin－Allophycocyanin Conjugate),Prozyme Inc.)及Eu－PT66(Eu－W1024標誌的抗磷酸化酪胺酸抗體PT66,AD0069,Lot 168465,Perkin－Elmer Inc.)至最終濃度為：0.1 nM final Eu－PT66 11 nM final SA－APC
方法 1.用下述的激酶緩衝劑稀釋GSR－cMET(P)準備8nMGST－cMET工作溶液(7.32 μM to 8 nM,915 X,10 μL至9.15 mL)。
加100 μL於在一個96井透明培養盤上的11個管柱[Costar # 3365]，一個管柱只加100 μL激酶溶液。
2.分析盤之準備用Biomek FX去轉移10 μL 8nM GST－cMET(P)酵素，48.4 μL酵素反應溶液，16 μL化合物(溶於二甲基亞碸(DMSO))(開始濃度為10mM、1mM及0.1mM，再以1：3稀釋至10個測試點)至96井costar透明培養盤[Costar # 3365]，並混合數次。置於室溫下反應30分鐘。
3.如下述以激酶反應溶液準備胃泌素(Gastrin)及ATP工作溶液：
用Biomek FX加20 μL ATP及胃泌素工作溶液至分析盤以開始反應，在室溫下培養1小時。
4.培養1小時後，將5 μL反應產物加入在黑盤[Costar # 3356]上的80 μL HERF緩衝液，培養30分鐘後讀Discover。
分析條件概要 KM 腺嘌呤核甘三磷酸(ATP)＊ －6 μM[腺嘌呤核甘三磷酸(ATP)]－4 μM KM 胃泌素(Gastrin)/p(EY)－3.8 μM[胃泌素(gastrin)]－1 μM[酵素]－1 nM
利用HTRF/33 P標示及HTRF方法決定不同酵素之KM 腺嘌呤核甘三磷酸,KM 胃泌素。
範例1－28，30，33－34，36－37和39－48展現小於0.5μM的IC50 活性。
以c－Met細胞為基礎的自動磷酸化分析
人類PC3和老鼠CT26細胞可由ATCC得到。細胞培養在生長培養基(含有RPMI 1640,青黴素/鏈黴素/麩胺醯胺(1X)及5% FBS)。在96井培養盤的每個井中加入含有2 x 104 細胞之培養基並於37℃下隔夜培養。換置基本培養基(DMEM低葡萄糖＋0.1牛血清白蛋白,120 μL每個井)於37℃下進行血清飢餓16小時。在100%二甲基亞碸的化合物(1 mM或0.2 mM)於96井培養盤上進行一連串稀釋(1：3)，來自管柱1至11以二甲基亞碸稀釋1：3(管柱6和12沒有收到化合物)。在96井培養盤上以基礎培養基(240 μL)稀釋化合物樣品(2.4 μL每個井)。細胞用基礎培養基(GIBCO,DMEM 11885－076)洗一次，再加入化合物溶液(100 μL)。細胞於37℃下培養1小時。以30 mL基礎培養基稀釋CHO－HGF溶液(7.5 μL,2 mg/mL)以提供最終濃度500 ng/mL。這個含有HGF的培養基是轉移到96井培養盤。化合物(1.2 μL)是加入含有XL Fit的培養基並且混合均勻。培養基/HGF/化合物的混合物(100 μL)是加入細胞中(最終HGF濃度－250 ng/mL)然後於37℃培養10分鐘。配製細胞溶素緩衝液(20 mL)(包含1% Triton X－100,50 mM Tris pH 8.0,100 mM氯化鈉,蛋白酶抑制劑(Sigma,#P－8340)200 μL,Roche蛋白酶抑制劑(Complete,# 1－697－498)2錠,磷酸酶抑制劑II(Sigma,#P－5726)200 μL,及釩酸鈉(sodium vanadate)溶液(包含900 μL PBS,100 μL 300 mM NaVO3 ,6 μL雙氧水(30%儲存液)並在室溫下震盪15分鐘)(90 μL)。用冷1 XPBS(GIBCO,#14190－136)洗細胞1次，然後加入60 μL溶解緩衝液並將細胞置於冰上培養20分鐘。
IGEN分析是依下敘進行：戴諾珠M－280卵白素(Dynabeads M－280 streptavidin)小珠和維生素B8(Biotine)標誌的抗人類HGFR(240 μL抗人類HGFR(R&D系統,BAF527或BAF328)@ 100 μg/mL加上360 μL小珠(IGEN #10029＋5.4 μL緩衝液－PBS/1%牛血清白蛋白/0.1%吐溫20)一起於室溫下旋轉預培養30分鐘。轉移抗體小珠至96井盤。細胞溶解溶液(25 μL)是轉移至此96井盤，並於室溫下振盪1小時。加抗－磷酸酪胺酸4G10(Upstate 05－321)(19.7 μL抗體＋6 mL 1X PBS)(12.5 μL)於每個井，並於室溫下振盪1小時。抗－老鼠IgG ORI－標誌(ORIGEN #110087)(24 μL抗體＋6 mL緩衝液)(12.5 μL)，然後在室溫下培養30分鐘。1XPBS(175 μL)也加入每個井，並用IGEN M8進行電化學冷光分析(electrochemiluminescence)。用XL Fit的4參數符合方程式分析原始資料。利用Grafit決定IC50 值。例子2,4,6－8,11,13,15－21,23－26,36－37,39,41及43－44在PC3細胞展現的活性IC50 值小於1.0μM。例子2,4,6－8,11,13,15－21,23－26,36－37,39,41及43－44在CT26細胞展現的活性IC50 值小於1.0μM。
rHu－bFGF：儲存液濃度為180 ng /μL：R&D rHu－bFGF：加139 μL的適當媒體於25 ug冷凍乾燥的小管。13.3 μL的180 ng/μL儲存液小管並加26.6 μL媒體以產生最後濃度為3.75μM的濃縮物。
硝化纖維餅之準備： 切除一隻20口徑的注射針的尖端並以金剛砂磨之使成斜面以產生一個孔。利用這尖端從纖維過濾紙(Gelman Sciences)截出約0.5 mm直徑的餅。放置這些餅於Eppendor離心管(包含0.1% BSA in PBS vehicle,10 μM rHu－VEGF(R&D Systems,Minneapolis,MN),或3.75 μM rHu－bFGF(R&D Systems,Minneapolis,MN))並在使用前浸泡約45－60分鐘。每一個硝化纖維過濾餅吸收約0.1 μL溶液。
在老鼠微晶格分析(micropocket assay)中，本發明化合物以小於50 mg/kg/day的劑量抑制血管新生。
腫瘤模式
A431細胞(ATCC)在培養中擴展，將此細胞收集並皮下注射入於5－8周大的母裸鼠(CD1 nu/nu,Charles River Labs)(n＝5－15)。從注射腫瘤細胞後的0至29天口頭強迫餵食本發明化合物(10－200 mpk/劑)並持續一天一次或二次直至實驗結束。利用卡尺測量及記錄腫瘤的生長。以變異數反復測量分析(repeated measures analysis of variance(RMANOvA))完成最初的統計分析，然後再進行雪費事後檢定(Scheffe post hoc)測試以執行多個比較。單獨的媒體(Ora－Plus,pH 2.0)為陰性比對。本發明化合物含量即使小於150 mpk也有效。
腫瘤模式
人類神經膠質瘤腫瘤細胞(U87MG細胞，ATCC)培養至擴展，收集並皮下注射入5－8周大的母裸鼠(CD1 nu/nu,Charles River Labs)(n＝10)。從注射腫瘤細胞後的0至29天口頭強迫餵食或IP本發明化合物(10－100 mpk/劑)並持續一天一次或二次直至實驗結束。利用卡尺測量及記錄腫瘤的生長。以變異數反復測量分析(repeated measures analysis of variance(RMANOVA))完成最初的統計分析，然後再進行Scheffe post hoc測試以執行多個比較。單獨的媒體(captisol或類似物)為陰性比對。本發明化合物含量即使小於150 mpk也有效。
人類神經膠質瘤腫瘤細胞(MKN45細胞,ATCC)培養至擴展，收集並皮下注射入5－8周大的母裸鼠(CD1 nu/nu,Charles River Labs)(n＝10)。從注射腫瘤細胞後的0至29天口頭強迫餵食或IP本發明化合物(10－100 mpk/劑)並持續一天一次或二次直至實驗結束。利用卡尺測量及記錄腫瘤的生長。以變異的反復測量分析(repeated measures analysis of variance(RMANOVA))完成最初的統計分析，然後再進行Scheffe post hoc測試以執行多個比較。單獨的媒體(captisol或類似物)為陰性比對。本發明化合物含量即使小於150 mpk也有效。
配方 本發明也包含一個醫藥組合物分類；此分類包括本發明的有效化合物及一個或數個非毒性、醫藥可接受的載體和/或稀釋液和/或佐藥(統稱載體)及，如果想要，其他活性成份。本發明活性化合物是用適合的途徑被施用；較佳的，適合此途徑的醫藥組合物形式及對於治療有效的劑量。本發明的化合物及組合物可能，例如，以口部、黏膜、外用的、直腸的及肺的方式被施用，像是利用吸入噴霧、或是包括血管內、靜脈內、腹腔內、皮下地、肌肉內地和注入技術，而施用的劑量單位規化包含了醫藥可接受的載體、佐藥及媒體。
本發明的醫藥活性化合物可以以製藥業的傳統方法加工以產生藥劑而用用來治療人類及其他動物等病患。
對於口服施用該醫藥組合物的可能形式例如為藥片、膠囊、懸浮體或液體。傾向地醫藥組合物是被製造成每一劑量單位含有一個特定量的活性成份。例如它們可含1至2000 mg的活性成份，較佳的為包含1至500 mg。一個對於人類或其他動物合適的每日劑量可能非常地不同，是依照病患的病情及其他因素，但是，再一次重申，可用慣常的方法決定。
本發明化合物施用時所需的量及治療一個疾病的劑量療法是取決於多個因素，包括年齡、體重、性別及個體的疾病狀況、疾病的種類、疾病的嚴重性、施用的方法及頻率和使用的特定化合物。因此劑量療法將有很大地不同，但是可利用標準方法決定。一個介於0.01至500 mg/kg的每日劑量是傾向於在0.01至50mg/kg，而0.01至30mg/kg身體重量更為適合。每日劑量可以每日1至4次的方式施用。
為了治療的目的，本發明的活性化合物是一般地和適合於施用方法的佐藥相結合。如果是經由口攝入施用，本發明化合物可能和乳糖、蔗糖、澱粉顆粒、烷酸(alkanoic acid)的纖維酯、纖維烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸的鈉及鈣鹽類、凝膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇，然後再製成藥片或包入膠囊中用以傳統施用。這些藥片及膠囊可能含有控制適放的配方，像是活性化合物在羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)中的分散液。在乾癬及其他皮膚症狀的例子，將本發明化合物的外用製劑敷加於患部一天2至4次是較好的選擇。
適用於外部施用的構想包括適合於皮膚穿透之液體及半液體的準備(擦劑、乳液、軟膏、塗劑或糊)及適用於施用於眼睛、耳哚或鼻子的滴劑。本發明化合物的活性成份的外用劑量是0.1 mg到150 mg，一天可1至4次，而傾向於每日1至2次。對於外用治療而言，活性成份是佔整個配方重量的0.001%至10% w/w,例如從1%至2%，雖然配方可以含10% w/w活性成份，但最好不要超過5% w/w，更好地為0.1%至1%。
當配製於軟膏中，活性成份和石蠟或水可溶混的軟膏基底一起被利用。可選擇地，活性成份可和水包油型乳液基底而做成乳液。如果需要，這乳液基底的水相可以包含，例如，最少30% w/w多元醇像是丙二醇(Propylene Glycol)，丁烷－1,3－二醇，甘露醣醇(mannitol)，山梨醇(sorbitol)，甘油，聚乙二醇(polyethylene glycol)及上述混合物。這外用配方可以包括可以增加活性成份經由皮膚或其他患部吸收或穿透的化合物。皮膚穿透促進劑的例子包括DMSO及相似物。
本發明化合物也可以用一個經皮吸收裝置而施用。理想地，經皮吸收施用將利用一批的儲存所及孔洞的膜形式或一個固體基質種類。在任一些例子，活性試劑是持續地運送，從儲存所或微膠囊經由膜進入活性試劑可穿透膠黏劑(此膠黏劑和接受者的皮膚或黏膜相接觸)。如果活性試劑是經由皮膚吸收，活性試劑是以控制的及事先決定的速度進入接受者。在微膠囊的例子中，包裹劑也可以有膜的功能。
本發明的乳狀液的油相可以以已知的方法由已知的成份組成。當油相僅含有一個乳化劑，它可以含有最少一個乳化劑和一個脂肪、或油、或脂肪和油的混合物。理想地，一個親水的乳狀液是一起包含作為安定劑的親油性乳狀液。它也是傾向於同時包含油和脂肪。一起地，有或沒有安定劑的乳化劑組成所謂的乳化臘，臘和脂肪及油組成所謂的乳化軟膏基底，而此基底形成乳液配方的油散亂相(oily dispersed phase)。合適於本發明配方的乳化劑及乳化安定劑包括吐溫60(Tween 60)、山梨醇單油酸酯(Span 80)、硬脂酸十六醇(cetostearyl alcohol)、肉豆蔻醇(myristyl alcohol)、硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、二硬脂酸甘油(glyceryl distearate)單獨或含臘、或其他有名的物質。
配方的合適脂肪或油的選擇是依賴想要的化妝品的特性，因為活性化合物在大多數在醫藥乳液構想中使用的油的溶解度是非常低的。因此，乳液應為不油膩、不沾污及可洗性產品，並有合適的濃度以避免從管中或其他容器溢出。直鍊或支鍊、單或雙鹼性酯(dibasic alkyl esters)像是雙異己二酸di－isoadipate)、異十六烷基硬脂酸(isocetyl stearate)、椰子脂肪酸丙二醇二酯(propylene glycol diester)、異丙基肉豆蔻酸鹽(isopropyl myristate)、油酸癸脂(decyl oleate)、十六酸異丙酯(isopropyl palmitate)、硬脂酸丁酯(butyl stearate)、2－乙基己醇棕櫚酸,(2－ethylhexyl palmitate)或支鍊酯的混合。它們依照性質的需要單獨使用或一起使用。可選擇地，高溶點的脂肪像是白色柔軟石臘和/或液體石臘或其它礦物油可以被利用。
對於眼部外用治療的合適規化包括眼睛滴劑。在此滴劑中，活性成份是溶解或懸浮在合適的媒體中，特別是活性成份的液體溶劑。理想地，配方中的活性成份在此配方中的濃度是在0.5 to 20%,有益地0.5 to 10%及特別地為1.5% w/w。
非口服的施用配方可以以液體或非液體等滲壓的無菌注射溶液或懸浮液。這些溶液或懸浮液的配置是利用無菌粉末或顆粒及一種或多種在口服施用規化時提到載體或稀釋液或利用其他合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑。化合物可以溶解在水、聚乙二醇(polyethylene glycol)、丙二醇(Propylene Glycol)、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇(benzyl alcohol)、氯化鈉、山羊刺樹膠(tragacanth gum)、及/或不同的緩衝液。其它的佐劑及施用方式在藥學技術中是相當知名的。活性成份也可以以注射的方式執行，而此具有活性成份的注射組合物包含適當的載體像是鹽水、右旋糖(dextrose)、或水、或和環糊精(cyclodextrin)(亦即Captisol)、共溶劑溶解(亦即丙二醇)或微胞溶解(亦即吐溫80)。
這無菌可注射的準備也可以是一個處在無毒非口服地可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如一個存在於1,3－丁二醇(1,3－Butanediol)的溶液。可應用且可接受的媒體或溶劑包括水、林格氏液(Ringer's Solution)和等滲壓的氯化鈉溶液。任何的無刺激性的混合油皆可滿足此目的，包括合成的單或二丙三醇(diglyceride)。另外，脂肪酸像是油酸(oleic acid)是可用於可注射的準備。
對於肺的施用，醫藥組合物可以以煙霧劑的型式或用一個含有乾粉末煙霧劑的吸入器來施用。
對於直腸施用的栓劑可以混合藥和合適的非刺激性賦形劑而製成，賦形劑可為椰子油及聚乙二醇，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，並且在直腸中溶化而釋出藥物。
醫藥組合物會因傳統藥學操作而受到限制，像是殺菌及/或可能包含傳統的佐劑，例如保存劑、安定劑、滲透劑、乳化劑及緩衝液等。藥片及藥丸可額外地製成而含有腸溶性包覆(enteric coating)。這些組合物也可包含佐劑像是甘味料、香料、及香味劑。
上述僅是介紹本發明而不是限制本發明所揭露的化合物。對本領域之技術人員顯而易見之變化及改變均應包含於本發明之範圍及本質中，而本發明之範圍與本質由附加之申請專利範圍所定義。
從上述描述，本領域之技術人員可以很容易確定本發明的特性，並且在沒有偏離此發明的中心及範疇的情況下，可做些改變及修正以適合不同的使用及狀況。
當本發明化合物是依本發明被施用時，沒有無法接受的毒性效果會發生。
所有提及的相關資料、專利、申請案及出版資料全文以參考方式如同被描述般併入本案。
<110> 恩金公司布萊恩．亞伯理查特大衛．鮑爾史帝芬．貝隆克利斯坦尼．M．波得紹．布克艾利斯山得洛．鮑柴黛博拉．巧癸堤迪黎．帝亞米可珍．克里斯多夫．哈曼吉平井 聰子蘭道．W．韓葛特金泰成理查．T．路易士隆賓．劉朱利亞．羅曼馬克．H．諾曼米西萊．帕特亞斯曼亞倫．C．西格蒙得史丹佛尼．史布里格馬凱恩．史塔克謝寧凱文．楊<120> 稠合的雜環衍生物及其使用方法<130> A－1151－US－NP <140> TW96125670 <141> 2007－07－13 <150> US 60/830,882 <151> 2006－07－14 <160> 2 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 39 <212> DNA <213> 智人<400> 1<210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> 智人<400> 2

Claims (31)

  1. 一種式I所示的化合物，或其鹽類， 其中J為N；W為CR2b ；Z＊ 為-O-、-S(O)v -或-NR5 -；Z為-O-或-NR5 -；Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-NR5 R5a 、-OR4 、-C(=O)R4 、-C(=O)OR4 ；-C(=O)NR5 R5a 、-N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-OC(=O)NR5 R5a 、-S(O)v R4 、-S(O)2 NR5 R5a 、-N(R5 )SO2 R4 ，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R1 為芳基、雜芳基或雜環基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R2 為烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、或雜環烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一 或更多R10 基團予以取代，R2a 為H；R2b 獨立地選自氫及鹵素；R4 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R5 及R5a 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要地利用一或更多R10 基團予以取代；R10 在各自情形下獨立地為鹵素、氰基、硝基、酮基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基、-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -S(O)v R4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)OR4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)R4 、-(伸 烷基)m -OC(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -OC(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)OR4 或-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 ；其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基皆可進一步獨立地利用一或更多-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -S(O)v R4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)OR4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)R4 、-(伸烷基)m -OC(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -OC(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)OR4 、或-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 來取代；m為0或1；n為0、1或2；q及t各自獨立地為0或1； v為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基、萘基、苯并二酮基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪啶基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉醯基、喹噁啉基、萘啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、四唑嘧啶基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、噌啉基(cinnolinyl)、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2 為炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶醯基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉醯基、異吲哚啉基、異吲哚啉醯基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基，喹唑啉醯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉醯基、 二氫異喹啉醯基、喹噁啉基、四氫喹噁啉基、苯并嗎啉基、二氫苯并二喔星基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氫噻吩并吡咯基、二氫噻吩并吡咯醯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1 係選自 ,及其中當價數允許時，m＊ 為0、1、2、3、4、5或6。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2 為(a)炔基，當價數允許時可視需要利用一或更多R10 基團予以取代；或(b)一芳基、雜芳基或雜環基環系統，其係選自 其中當價數允許時，m＊ 為0、1、2、3、4、5或6。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2 為(a)炔基，當價數允許時可視需要利用一或更多R10 基團予以取代；或(b)一芳基、雜芳基或雜環基環系統，其係選自 其中當價數允許時，m＊ 為0、1、2、3、4、5或6。
  7. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之化合物， 該化合物具有下式IB或其鹽類
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1 基團為未經取代的或當價數允許時獨立地利用一或更多鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -OC(=O)NR5 R5a ，或-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 來取代。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R1 基團係選自 其中R10a 及R10b 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R54 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -OC(=O)NR5 R5a ，或-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 ，或其中R10a 及R10b 合併而形成視需要地經取代的3-至8-員環系統。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1 為
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式IF或其鹽類， 其中q為0、1或2；n＊ 為0、1或2；t＊ 為0或1U1 、U2 、U3 及U4 各自獨立地為CH或N；Z＊ 為-O-、-S(O)v 或-NH；Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳 基、-NO2 、-CN、-NR5 R5a 、-OR4 、-C(=O)R4 、-C(=O)OR4 ；-C(=O)NR5 R5a 、-N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-OC(=O)NR5 R5a 、-S(O)v R4 、-S(O)2 NR5 R5a 、-N(R5 )SO2 R4 ，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R2 為烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代，R2a 為氫；R2b 在各自情形下獨立地選自氫及鹵素；R4 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R5 及R5a 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要地利用一或更多R10 基團予以取代；R10 及R10c 在各自情形下獨立地為鹵素、氰基、硝基、酮基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環 基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基、-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -S(O)v R4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)OR4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)R4 、-(伸烷基)m -OC(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -OC(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)OR4 或-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 ；其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基皆可進一步獨立地利用一或更多-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -S(O)v R4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)OR4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷 基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)R4 、-(伸烷基)m -OC(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -OC(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)OR4 、或-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 來取代；v為0、1或2。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，該化合物具有下式IFi、IFii、IFiii或IFiv，或其鹽類，
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R2 為炔基、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶醯基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉醯基、異吲哚啉基、異吲哚啉醯基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基，喹唑啉醯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉醯基、二氫異喹啉醯基、喹噁啉基、四氫喹噁啉基、苯并嗎啉基、二氫苯并二喔星基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、噌啉基，噻吩并吡咯基、四氫噻吩并吡咯基、二氫噻吩并吡咯醯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧 啶基、呋喃并吡嗪啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R2 為(a)炔基，當價數允許時可視需要利用一或更多R10 基團予以取代；或(b)一芳基、雜芳基或雜環基環系統，其係選自 其中當價數允許時，m＊ 為0、1、2、3、4、5或6。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R10c 在各自情形下獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -OC(=O)NR5 R5a ，或-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 。
  16. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中n＊ 為0或1，而且t＊ 為1。
  17. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中n＊ 為1，而且t＊ 為0。
  18. 如申請專利範圍第11項之化合物，其鹽類及溶劑化物，該化合物係選自 及，或其鹽類。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物具有下式IFA，或其鹽類， 其中q為0、1或2；n＊ 為0、1或2；t＊ 為0或1U1 、U2 及U3 各自獨立地為CH或N；Z＊ 為-O-、-S(O)v 或-NH；Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地為氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、-NO2 、-CN、-NR5 R5a 、-OR4 、-C(=O)R4 、-C(=O)OR4 ；-C(=O)NR5 R5a 、-N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-OC(=O)NR5 R5a 、-S(O)v R4 、-S(O)2 NR5 R5a 、-N(R5 )SO2 R4 ，當 價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R2 為烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、雜環烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代，R2a 為氫；R2b 係在各自情形下獨立地選自氫及鹵素；R4 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代；R5 及R5a 在各自情形下獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基及環烷基烷基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要地利用一或更多R10 基團予以取代；或R5 及R5a 可合併而形成視需要地地利用一或更多R10 基團予以取代的雜環基環；R10 及R10c 在各自情形下獨立地為鹵素、氰基、硝基、酮基、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基、 雜環烷基、-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -S(O)v R4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)OR4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)R4 、-(伸烷基)m -OC(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -OC(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)OR4 或-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 ；其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基皆可進一步獨立地利用一或更多-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -S(O)v R4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=S)OR4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)R4 、-(伸 烷基)m -OC(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -OC(=S)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 、-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=S)OR4 、或-(伸烷基)m -N(R5 )SO2 R4 來取代；v為0、1或2。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，該化合物具有下式IFAi、IFAii或IFAiii，或其鹽類，
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2 為苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶醯基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉醯基、異吲哚啉基、異吲哚啉醯基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基，喹唑啉醯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹啉醯基、二氫異喹啉醯基、喹噁啉基、四氫喹噁啉基、苯并嗎啉基、二氫苯并二喔星基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、噌啉基，噻吩并吡咯基、四氫噻吩并吡咯基、二氫噻吩并吡咯醯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并異噻唑基，當價數允許時彼等任何者皆可視需要獨立地利用一或更多R10 基團予以取代。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R10c 在各自情形下獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-(伸烷基)m -OR4 、-(伸烷基)m -NR5 R5a 、-(伸烷基)m -C(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)OR4 、-(伸烷基)m -OC(=O)R4 、-(伸烷基)m -C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)NR5 R5a 、-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)R4 、-(伸 烷基)m -OC(=O)NR5 R5a ，或-(伸烷基)m -N(R5 )C(=O)OR4 。
  23. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中n＊ 為0或1，而且t＊ 為1。
  24. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中n＊ 為1，而且t＊ 為0。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物係選自 ，或其鹽類。
  26. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項所述化合物及一醫藥可接受的媒體或載體。
  27. 一種使用如申請專利範圍第1項所述之化合物於 製備一種治療癌症的藥物的用途。
  28. 如申請專利範圍第27項的用途，其中該化合物是和選自下列群組的至少一個化合物一起施用，該群組由抗生素類型試劑、烷化劑(alkylating agent)、抗代謝試劑、荷爾蒙試劑、免疫試劑、干擾素型式試劑、及雜項試劑所組成。
  29. 一種使用如申請專利範圍第1項所述的化合物於製備一種減少一對象的腫瘤的大小的藥物的用途。
  30. 一種使用如申請專利範圍第1項所述的化合物於製備一種治療HGF中介的失調的藥物的用途。
  31. 一種使用如申請專利範圍第1項所述的化合物於製備一種減少腫瘤轉移的藥物的用途。
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