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TWI382026B - 經取代的雜芳基物 - Google Patents

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TWI382026B
TWI382026B TW098130535A TW98130535A TWI382026B TW I382026 B TWI382026 B TW I382026B TW 098130535 A TW098130535 A TW 098130535A TW 98130535 A TW98130535 A TW 98130535A TW I382026 B TWI382026 B TW I382026B
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cyclopentyl
trifluoromethyl
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propanamine
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TW098130535A
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John William Benbow
Jihong Lou
Jeffrey Allen Pfefferkorn
Meihua Mike Tu
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Pfizer
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Publication date
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Description

經取代的雜芳基物 發明領域
本發明係關於經取代之雜芳基化合物及其用作為葡糖激酶活化劑之用途。
 發明背景
由於糖尿病逐漸普及且相關聯地帶來健康的風險，糖尿病已經成為重大公共衛生隱憂。糖尿病係以碳水化合物的製造及利用上有代謝缺陷，結果導致無法維持適當血中葡萄糖濃度為其特徵。已知糖尿病有兩大形式。第一型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)係由於胰島素絕對缺乏的結果。第二型糖尿病或稱作為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)經常係發生於胰島素濃度正常或甚至升高，顯然係由於組織和細胞無法適當回應於胰島素的結果。必需使用藥物來積極控制NIDDM；否則將進行成IDDM。
隨著血糖濃度的升高，透過葡萄糖轉運子轉運入胰β細胞。胞內哺乳動物葡糖激酶(GK)感測到葡萄糖的升高而活化細胞糖解，亦即將葡萄糖轉成葡萄糖-6-磷酸，及隨後胰島素釋放。葡糖激酶主要係出現於胰β細胞及肝實質細胞。由於葡萄糖由血液轉運入肌肉及脂肪組織需要依賴胰島素，糖尿病缺乏適當利用葡萄糖的能力，結果導致血中葡萄糖非期望的積聚(高血糖)。慢性高血糖結果導致胰島素分泌的減少且促成胰島素抗阻的增加。葡糖激酶也作為肝實質細胞的感測物質，其誘導肝醣的合成，避免葡萄糖釋放入血液中。如此GK程序對於維持整體葡萄糖的體內恆定而言具有關鍵重要性。
預期可活化細胞GK之藥劑將可協助由胰β細胞之葡萄糖依賴型分泌，矯正飯後高血糖，增加肝臟葡萄糖的利用且可能抑制肝臟葡萄糖的釋放。結果，GK活化因子可提供NIDDM及相關聯之併發症包括高血糖、血脂異常、胰島素抗阻症候群、高胰島素血症、高血壓及肥胖之治療性治療。
有五大類若干藥物各自以不同的機轉作用可用於治療高血糖，隨後用於治療NIDDM(Moller,D.E.，「第II型糖尿病及代謝症候群之新藥標靶」，自然414；821-827，(2001)):(A)胰島素分泌類似物，包括磺醯脲類(例如葛琵載(glipizide)、葛美琵萊(glimepiride)、格布萊(glyburide)及美葛提奈類(meglitinides)(例如拿特葛定(nateglidine)及瑞帕葛奈(repaglinide))係藉作用於胰β細胞而增加胰島素的分泌。雖然此種治療可降低血糖濃度，但其效果及耐受性有限，造成體重的增加且經常誘發低血糖。(B)雙胍類(例如美佛明(metformin))相信主要係藉減少肝葡萄糖的製造發揮作用。雙胍類經常引發胃腸道障礙及乳酸中毒，進一步限制其用途。(C)α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波斯(acarbose))減低腸道葡萄糖的吸收。此等藥劑經常造成胃腸道障礙。(D)噻唑啶二酮類(例如皮葛塔宗(pioglitazone)、羅西葛塔宗(rosiglitazone))作用於肝臟、肌肉及脂肪組織之特定受體(過氧小體增殖因子-活化受體-γ)。此種藥劑調節脂質代謝，隨後提升此等組織對胰島素作用的反應。頻繁使用此等藥物結果導致體重的增加且可能誘發水腫及貧血。
(E)胰島素用於較為嚴重的病例，可單獨使用或組合前述藥劑使用。
理想上，NIDDM之有效新穎治療必需符合下列標準：(a)不可具有顯著副作用包括誘導低血糖；(b)不可導致體重增加；(c)透過與胰島素的作用獨立無關之作用機轉將可至少部分替代胰島素；(d)期望為代謝安定俾允許減少使用頻次；(e)可與可耐受用量之此處列舉之任一種類別藥物組合使用。
經取代之雜芳基類特別為吡啶酮類暗示可媒介GK而於NIDDM之治療上扮演重要角色。舉例言之，美國專利公告案第2006/0058353號及PCT公告案第WO2007/043638、WO2007/043638、及WO2007/117995號引述某些雜環衍生物可用於糖尿病之治療。雖然研究正在進行中，但仍然需要有用於糖尿病特別為NIDDM之更有效且更安全之治療性治療。
 發明概要
本發明提供式(1A)化合物其可用作為葡糖激酶調控劑，特別葡糖激酶活化劑；因此可用於藉由此種活化媒介之疾病(例如第二型糖尿病相關疾病及糖尿病相關併發症及肥胖相關併發症)之治療。
其中X、Y及Z各自分別為C(R)或N，此處R為H、鹵基、經鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷氧基、及X、Y及Z並非皆為N；R1 為H、(C1 -C6 )烷基、經鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、-S(O)2 (R1a )、或C(O)R1a ，此處R1a 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷基胺基、或二-(C1 -C3 )烷基胺基；R2 為(C3 -C6 )環烷基或含有一個N、O或S雜原子之5員至6員雜環，此處該環烷基及該雜環視需要可經以各自分別為鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-CF3 、或氰基之一至二個取代基取代；R3 為H或(C1 -C6 )烷基；及R4 為喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶基或含一至二個N雜原子及視需要可含一個O或S雜原子之5員至6員雜芳基，此處該雜芳基、喹啉基及噻唑并[5,4-b]吡啶基視需要可經以一至二個R4a 取代，此處各個R4a 分別為視需要可經以一至三個羥基取代之(C1 -C6 )烷基、-CF3 、氰基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、胺基、(C1 -C3 )烷基胺基、二-(C1 -C3 )烷基胺基、-CO2 R4b 、-(C1 -C6 )烷基CO2 R4b 、-C(O)N(R4b )2 、-P(O)(OR4b )2 、-(C1 -C6 )烷基P(O)(OR4b )2 、-P(O)(OR4b )(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯基、-SO3 H、-NHC(O)R4c 或芳基(C1 -C6 )烷基，此處該芳基烷基之芳基視需要可經以(C1 -C6 )烷基、-CF3 、氰基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、胺基、(C1 -C3 )烷基胺基、或二-(C1 -C3 )烷基胺基取代；R4b 於各次出現時分別為氫、(C1 -C6 )烷基或苄基；及R4c 於各次出現時分別為CO2 H或視需要可經以一至三個羥基取代之(C1 -C6 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
R1 較佳為H、甲基、乙基、-CF3 、-S(O)2 (R1a )、或C(O)R1a ，此處R1a 為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、(C1 -C3 )烷基胺基、或二-(C1 -C3 )烷基胺基。更佳R1 為H、甲基、乙基、-CF3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-S(O)2 CH(CH3 )2 、-S(O)2 環丙基、-S(O)2 環丁基、-C(O)NHCH3 、-C(O)NHCH2 CH3 、或-C(O)N(CH3 )2 。最佳R1 為H、甲基、-CF3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-S(O)2 CH(CH3 )2 、-S(O)2 環丁基、或-C(O)N(CH3 )2 。
R2 較佳為(C3 -C6 )環烷基或含一個N、O或S雜原子之5員至6員雜環，此處該環烷基及該雜環視需要可經以鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-CF3 、或氰基取代。更佳R2 為環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基，各自視需要可經以鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-CF3 、或氰基取代。最佳R2 為環戊基或四氫哌喃基。
R3 較佳為H、甲基、或乙基。最佳R3 為H。
R4 較佳為吡咯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、或喹啉基，各自視需要可經以一至二個R4a 取代，此處R4a 係如前文說明。更佳，R4 為吡唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、喹啉基，各自視需要可經以一至二個R4a 取代，此處R4a 係如前文定義。最佳，R4 為吡唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、喹啉基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、或(e)，
此處R4a 為甲基、乙基、-CF3 、-CO2 H、-CH2 CO2 H、-P(O)(OH)2 、-CH2 P(O)(OH)2 、-SO3 H或苄基。
較佳本發明化合物為式(1B)化合物
此處R1 、R2 及R4 係如前文說明。
較佳式(1B)化合物包括(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(異唑-3-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(喹啉-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯；及(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；或其藥學上可接受之鹽。
另一種較佳本發明化合物為式(1C)化合物
此處R1 、R2 及R4 係如前文定義。
較佳式(1C)化合物包括(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(2-(4-(環丁基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-3-環戊基丙醯胺)菸鹼酸；6-[(S)-3-環戊基-2-(4-二甲基胺基磺醯基-咪唑-1-基)-丙醯基胺]-菸鹼酸；(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸甲酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-3-環戊基-N-(2-乙基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-((S)-1,2-二羥乙基)吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙醯胺；6-[(S)-3-環戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯基胺]-菸鹼醯胺；(S)-5-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡-2-羧酸苄酯；(S)-5-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡-2-羧酸；(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(S)-3-環戊基-N-(1-(2-羥-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸；(S)-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基膦酸二乙酯；(S)-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)甲基膦酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-磺酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基膦酸；6-((S)-3-環戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基(甲基)亞膦酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)乙酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基胺)-2-酮乙酸；及(S)-3-環戊基-N-[5-(2-羥-2-甲基-丙醯基胺)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(2S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；及(S)-6-(3-環己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；或其藥學上可接受之鹽。
更佳式(1C)化合物包括(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(2-(4-(環丁基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-3-環戊基丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)乙酸；及(S)-6-(3-環己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；或其藥學上可接受之鹽。
另一種較佳本發明化合物為式(1D)化合物
此處R1 、R2 及R4 係如前文說明。
較佳式(1D)化合物包括(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；及(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；或其藥學上可接受之鹽。
另一種較佳本發明化合物為式(1E)化合物
此處R1 、R2 及R4 係如前文說明。
較佳式(1E)化合物包括(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(吡-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯；(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；及(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸；或其藥學上可接受之鹽。
本發明之另一面相為一種藥學組成物其包含(1)本發明化合物或其藥學上可接受之鹽；及(2)藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。較佳，該組成物包含治療上有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
該組成物包含至少一種額外藥劑或其藥學上可接受之鹽。較佳額外藥劑包括如此處所述之抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗高血糖劑、及脂質降低劑。更佳為如此處所述之抗糖尿病劑及抗肥胖劑。
於本發明之又另一面相為一種於哺乳動物治療由葡糖激酶酵素特別為該酵素之活化所媒介之疾病、病情或病症之方法，包括下述步驟，對需要此種治療之哺乳動物較佳為人類投予治療上有效量之本發明化合物或其藥學組成物。
由葡糖激酶活化劑所媒介之疾病病症或病情包括第二型糖尿病、高血糖、代謝症候群、葡萄糖耐量減低、尿糖、白內障、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、肥胖、血脂異常、高血壓、高胰島素血症、及胰島素抗阻症候群。較佳疾病、病症或病情包括第二型糖尿病、高血糖、葡萄糖耐量減低、肥胖及胰島素抗阻症候群。更佳為第二型糖尿病、高血糖、及肥胖。最佳為第二型糖尿病。
於本發明之又另一面相為一種於哺乳動物較佳為人類減低血中葡萄糖濃度之方法，包括對有需要此種治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物或其藥學組成物之步驟。
本發明化合物可組合其它藥劑(特別為如此處所述之抗肥胖劑及抗糖尿病劑)投藥。組合治療可呈下列形式投予：(1)單一藥學組成物其包含本發明化合物、至少一種如此處所述之額外藥劑及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或(2)兩種分開藥學組成物包含(i)一第一組成物包含本發明化合物及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑，及(ii)第二組成物包含如此處所述之至少一種額外藥劑及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。該等藥學組成物可同時投予或循序且以任一種順序投予。
定義
用於如此處說明及如此處請求專利之本發明之目的，下列術語及片語係定義如後「活化」或「活化劑」、或「活化作用」如此處使用，除非另行指示，否則係指本發明化合物於哺乳動物體內作為配體可間接或直接結合GK酶，藉此部分或全部活化該酶。
「額外藥劑」如此處使用，除非另行指示，否則係指提供治療有效量之該藥劑可用於如此處所述之疾病、病情或病症之治療之其它藥學化合物或藥學產物。
「烷氧基」如此處使用，除非另行指示，否則係指具有一個額外烷基取代基之氧部分。烷氧基之烷基部分(亦即烷基部分)具有如下相同定義。
「烷基」如此處使用，除非另行指示，否則包括通式Cn H2n+1 之飽和一價烴烷基基團。烷基基團可為直鏈或分支鏈且可為未經取代或經取代。例如，「(C1 -C6 )烷基」一詞係指含1至6個碳原子之一價直鏈或分支脂肪族基。(C1 -C6 )烷基之非排他實例包括但非限於甲基、乙基、丙基、異丙基、第二丁基、第三丁基、正丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基連同另一個術語呈現(例如烷基胺基(例如CH3 NH-)、胺烷基(例如NH2 CH2 -)、二烷基胺基(例如(CH3 )2 N-)、芳基烷基(例如苄基)等)此處該烷基部分具有前述相同定義且可藉脂肪族鏈之任一個碳原子附接至該化學部分。
「芳基」如此處使用，除非另行指示，否則係指單環、雙環、或稠合環系其中各個環為芳香族。典型芳基(例如苯基、萘基)為6員至10員碳環系環或環系。該芳基可藉環系中之任一個碳原子附接至該化學部分。芳基環視需要可經以一至三個取代基取代，且可稠合至雜芳基而形成芳香族雜芳基環系。
「本發明化合物」如此處使用，除非另行指示，否則係指式(1A)化合物、該等化合物之藥學上可接受之鹽及全部立體異構物(例如對映異構物)、互變異構物及經同位素標示之化合物，因此被視為本發明化合物之相當物。式(1A)化合物或其藥學上可接受之鹽之溶劑合物及水合物被視為組成物。
「環烷基」如此處使用，除非另行指示，否則包括完全飽和的及部分飽和的碳環系烷基部分，其中烷基係如前文定義。較佳環烷基為3員至6員單環系環包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。環烷基可藉碳環系環內部之任一個碳原子附接至該化學部分。環烷基視需要可經以一至三個取代基取代。5員至6員環烷基可與雜芳基稠合而形成雜芳基環系。
「糖尿病」如此處使用，除非另行指示，否則係指碳水化合物特別為葡萄糖的製造及利用上的代謝缺陷結果導致葡萄糖體內平衡之衰竭。較佳糖尿病形式包括第一型糖尿病，或稱作為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，其係由於胰島素之絕對缺乏所導致，及第二型糖尿病或稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，其經常係發生於正常或甚至升高的胰島素濃度，且顯然係由於哺乳動物細胞之組織無法對胰島素作適當回應的結果。最佳為NIDDM。
「糖尿病相關病症」如此處使用，除非另行指示，否則係指代謝症候群(X症候群、或高血糖、高血壓、肥胖、血脂異常)、高血糖、高胰島素血症、葡萄糖耐量減低、空腹血糖障礙、胰島素抗阻、肥胖、動脈粥狀硬化症、心血管疾病、腦血管疾病、周邊血管疾病、狼瘡、多囊性卵巢症候群、癌症發生、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫、及過度增生。
「經鹵基取代之烷基」除非另行指示，否則係指經以一個或多個鹵原子取代之烷基(例如氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等)。當經取代時，烷基基團較佳係經以1至3個氟取代基取代。
「雜芳基」如此處使用，除非另行指示，否則係指含有各自分別選自於N、O或S之一個或多個雜原子，較佳一至三個雜原子之芳香族單環系環或稠合環。單環系環之非排他實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、噻唑基、二唑基、吡啶基、四唑基、嗒基、嘧啶基等。稠合環之非排他實例包括：喹啉基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲基、異吲基、吲唑基等。雜芳基可藉環中之任一個碳原子或任一個雜原子(例如N、O及S)而附接至化學部分。雜芳基視需要可經以一至三個取代基取代。
「雜環」如此處使用，除非另行指示，否則係指含有各自分別選自N、O或S之一個或多個雜原子，較佳一至三個雜原子之非芳香環，其為部分飽和或完全飽和或可呈單環系環或稠合環存在。單環系雜環之非排他實例包括：四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌基、吖噻基等。稠合雜環之非排他實例包括：6,7-二氫-5H-[1]吡啶基、噻唑[5,4-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基等。雜環基可藉環系內部之任一個碳原子或雜原子(例如N、O或S)附接至化學部分。雜環視需要可經以一個至三個取代基取代。
「哺乳動物」或「哺乳類」如此處使用，除非另行指示，否則係指屬於分類學上哺乳動物綱之成員之個別動物。哺乳動物之非排他實例包括人、犬、貓、馬、及牛，較佳為人。
「媒介」或「所媒介的」如此處使用，除非另行指示，否則係指藉促進葡萄糖結合，改善葡糖激酶調節蛋白質之抑制作用，葡糖激酶調節蛋白質屬於肝臟葡糖激酶活性之關鍵調節因子，及/或提高葡糖激酶酵素之催化速率(例如改變Vmax)之葡糖激酶的活化(例如部分或全部)。
「肥胖」及「肥胖的」如此處使用，除非另行指示，否則係指對其年齡、性別及身高而言超過平均體重至少約20%至30%之個體。典型地，對男性或女性而言，肥胖係定義為身體質量指數(BMI)分別係大於27.8千克/平方米及27.3千克/平方米之個體。熟諳技藝人士了解本發明方法並未囿限於落入前述標準範圍內之個體。確實，本發明方法也可由落入此等傳統標準以外之個體實施，例如由容易肥胖之個體實施。
「藥學上可接受性」如此處使用，除非另行指示，否則係指物質或組成物必需與組成調配物、組成物之其它成分，及/或接受治療之哺乳動物於化學上及/或毒物學上可相容。
「減低血糖濃度」或「降低血糖」如此處使用，除非另行指示，否則係指本發明化合物之用量足夠提供化合物之血循環濃度夠高，而足以於哺乳動物體達成降低血糖濃度之期望效果。
「治療有效量」如此處使用，除非另行指示，否則係指本發明化合物之用量可(i)治療或預防特定疾病、病情或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病情或病症之一個或多個症狀，或(iii)預防或延遲此處所述特定疾病、病情或病症之一個或多個症狀的起點。
「治療(Treatment)」、「治療(treating)」等如此處使用，除非另行指示，否則係指逆轉、緩和、或抑制本術語適用之病症或病情的進行，或此等病症或病情之一個或多個症狀。如此處使用，依據哺乳動物較佳為人類之情況而定，此等術語也涵蓋病症或病情的起點，或與病症或病情相關聯之症狀起點，包括於患有該病症或病情之前減輕病症或病情，或其相關聯症狀之嚴重程度。如此，處理可指本發明化合物投予當投藥時並未患有該病症或病情之哺乳動物。治療也涵蓋預防病症或病情或其相關聯症狀的復發。
 較佳實施例之詳細說明
本發明提供式(1A)化合物或其藥學上可接受之鹽、組成物及藥學組成物其可用於由葡糖激酶活化所媒介之疾病、病症或病情之治療，特別為於哺乳動物較佳為人類活化葡糖激酶之化合物。
本發明化合物可藉合成途徑合成，合成途徑包括類似化學業界眾所周知特別係鑑於此處說明為眾所周知之方法。起始物料通常可得自商業來源諸如亞利胥化學公司(Aldrich Chemicals)(美國威斯康辛州密瓦基)或方便使用熟諳技藝人士眾所周知之方法製備(例如藉大致上說明於Louis F. Fieser及Mary Fieser，「有機合成試劑」，1；19，威利公司，紐約(1967年，1999年版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl. ed. Springer-Verlag，柏林，包括補遺(也可透過Beilstein線上資料庫取得)所述方法製備)。
用於舉例說明目的，後述反應圖驗證合成本發明化合物及關鍵性中間產物之可能途徑。為了對個別反應步驟做進一步細節說明，請參考後文實例章節。熟諳技藝人士了解其它適當起始物料、試劑及合成途徑也可用於合成本發明化合物及其多種衍生物。此外，藉後文說明方法製備之多種化合物可鑑於本文揭示，使用熟諳技藝人士眾所周知之習知化學進一步修改。
此處所述本發明化合物含有至少一個非對稱中心或對掌中心；因此可以不同立體異構形式存在。R及S組態係基於熟諳技藝人士對已知對掌逆轉/保持化學的了解。舉例言之，當親核基團從離去基的對側攻擊時，中間產物之對掌性進行逆轉，產物可依據附接至立體中心之基團之優先程度標示為R或S(有機化合物之立體化學，作者Ernest L. Eliel、Samuel H. Wilen，約翰威利父子公司，(1994年))。若親核基團係附接至離去基的同側，則中間產物之對掌性將保留。大部分實例中，當於立體中心的全部四個取代基之優先順序保留時，有組態逆轉，此處具有R組態之化合物變換成具有S組態之化合物。進一步發現中間產物也可為外消旋性(50:50立體異構物混合物)因而製造外消旋產物。可使用對掌分離方法來分離此等對映異構物而提供特定R異構物或S異構物。進一步發現中間產物也可為外消旋性，藉此製造外消旋產物。可用於由外消旋混合物光學分割化合物之立體異構物之技術之進一步細節說明可參考Jean Jacques Andre Collet、Samuel H. Wilen，對映異構物、外消旋物及光學分割，約翰威利父子公司(1981年)。此外，本發明涵蓋全部幾何異構物及位置異構物。例如若本發明化合物結合雙鍵或稠合環，則順式及反式形式，及混合物皆係涵蓋於本發明之範圍。
於本發明化合物之製備中，以保護基或封阻基來保護中間產物之遠端官能基(例如第一胺或第二胺)免於非期望的反應。「保護基」或「Pg」一詞係指常用來封阻或保護特定官能基同時與化合物之其它官能基反應之取代基。例如，胺保護基「Pg1 」或羧保護基「Pg2 」為附接至胺或羧基來分別阻斷或保護化合物之胺官能基或羧基官能基之取代基。適當胺保護基包括：1-第三-丁氧羰基(Boc)、醯基包括：甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、鄰-硝苯基乙醯基、鄰-硝苯氧乙醯基、三氟乙醯基、乙醯乙醯基、4-氯丁醯基、異丁醯基、鄰-硝桂皮醯基、吡啶甲醯基、醯基異硫氰酸基、胺己醯基、苄醯基等；及醯氧基包括：甲氧羰基、9-芴基-甲氧羰基、2,2,2-三氟乙氧羰基、2-三甲基矽烷基乙氧羰基、乙烯基氧羰基、丙烯基氧羰基、1,1-二甲基-丙炔基氧羰基、苄氧羰基、對-硝苄基氧羰基、2,4-二氯苄基氧羰基等。代表性羧基保護基包括：甲酯，但未限於其它烷基、苄酯、矽烷酯、或經取代之苄酯。額外羧基保護基包括：甲酯、乙酯、及第三丁酯、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二苯基甲基、二苯甲基、氰乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、硝乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基等。適當保護基及其個別用途易由熟諳技藝人士決定。有關保護基及其用途之大致說明請參考T.W. Greene，有機合成保護基，約翰威利父子公司，紐約，1991年。
「離去基」或「L」一詞如此處使用係指具有於合成有機化學習知相關聯之定義之基團，亦即於反應(例如烷化)條件下可置換之原子或基團。離去基之實例包括鹵素(例如Cl、F、Br、I)、烷基(例如甲基及乙基)、硫甲基、甲苯磺酸基、甲磺酸基等。較佳離去基為三氟甲烷磺酸基或碘基。
反應圖1至5摘述可用於製備本發明化合物之大致程序。但須了解如此處完整說明及申請專利範圍引述之本發明絕非意圖受如下反應圖或製備模式之細節所限。也可使用熟諳技藝人士已知之其它試劑及製備模式。進一步，離去基L、保護基Pg1 及Pg2 、X、Y、Z、R1 、R2 及R3 係如此處所述。反應圖1中，W表示原子諸如碳(C)、氮(N)或氧(O)，較佳為C或O，字母「m」表示具有0、1或2之數值之整數。字母「L」表示以親核基團進行親核取代之離去基，且係指鹵素(例如氯、溴、氟或碘)、三氟甲烷磺酸基、甲磺酸基、或甲苯磺酸基，較佳為三氟甲烷磺酸基。進一步，胺基係以第三丁氧羰基保護基(Pg1 )保護，羧基係以甲酯保護基(Pg2 )保護。
反應圖1說明對掌α-胺基酸(1.5)之製備，最後至活化酯(1.8)用於N-鍵聯雜環之導入。雖然反應圖1說明化合物(1.5)之製備，但此種胺基酸之取得並非僅限於此種方法。α-胺基酸也可藉熟諳技藝人士已知方法製備或可購自販賣商(例如希格瑪亞利胥公司(Sigma-Aldrich)(美國密蘇里州聖路易)；亞克斯有機公司(Acros Organics)(比利時，基爾)；福克蘭科學有限公司(Fulcrum Scientific Limited)(英國西約克夏)；及阿馬泰克化學公司(Amatek Chemical)(香港九龍城)。胺基酸酯(1.2)可藉金屬媒介之偶合反應例如鈀而由具有離去基(L，較佳為碘基(Jackson,R.F.W.等人，Org. Syn.,81,77,(2005))之經適當官能化之經胺基保護(N-Pg1 )及經羧基保護(O-Pg2 )衍生物(1.1)合成。於較佳實例中，使用鋅於惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺處理3,6-二氫-2H-哌喃-4-基三氟甲磺酸酯後，該甲磺酸酯可於PdCl2 (PPh3 )2 存在下偶合(R)-2-(第三丁氧羰基胺)-3-碘丙酸甲酯。然後於氫化條件下，(1.2)中之烯烴官能基可還原成相對應的飽和化合物(1.3)。典型氫化反應可於催化量Pd/C存在下，使用氫氣於甲醇進行。進一步移出(1.3)中之胺保護基，接著移除中間產物(1.4)之羧保護基，獲得期望胺基酸(1.5)。舉例言之，第三丁氧羰基保護基及甲酯可於酸性條件(鹽酸)下於水裂解。活化酯(1.8)可透過使用活化劑諸如三氟甲磺酐處理而由α-羥-酯(1.7)合成(Degerbeck，F.等人，J. Chem. Soc.,Perkin Trans.1,11-14,(1993))。於典型程序中，本反應可於惰性溶劑諸如無水二氯甲烷，於弱鹼諸如2,6-二甲基吡啶存在下，經由逐滴添加三氟甲磺酐至羥-酯(1.7)進行。α-羥-酯(1.7)可透過循序反應而由相對應之胺基酸(1.5)製備，首先於水，於酸存在下以亞硝酸鈉將胺基酸重氮化(McCubbin,J.A.等人，Org. Letters，8，2993-2996，(2006))，接著為酸催化(硫酸)所得羥酯(1.6)之酯化。
反應圖2說明經羧基保護之經雜取代之酯(2.4)及(2.7)之製備。
於方法A中，經由使用第三丁基鋰處理，接著與二硫化二烷基反應，由市售經鹵基取代之雜環(2.1)可獲得中間產物(2.3)(Katritzky,Alan R.等人，J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,(6),1139-45;1989)。所得硫化物(2.2)可以適當氧化劑諸如過酮一硫酸鉀(奧松(Oxone)，杜邦特用化學品公司(DuPont Specialty Chemicals)(紐澤西州深水市))或間-氯過氧苯甲酸(例如參考Bernotas,Ronald等人，生物有機及藥物化學函件，14(22)，5499-5502；2004；Kristof,T.J.等人，四面體，63，36期，8954-8961，(2007)，Kulkarni,Surendra等人，澳洲化學期刊，40(8)，1415-25；1987)氧化成相對應之碸。中間產物(2.3)可藉親核取代反應轉化成(2.4)。親核取代反應可於對掌化合物中藉由逆轉對掌中心之立體化學進行。經由使用六甲基二矽胺烷化鋰處理適當中間產物(2.3)可產生親核基團，隨後添加三氟甲磺酸酯(1.8)藉此產生經羧基保護之2-經雜取代之酯(2.4)。也可使用具有適當pKb 之其它適當鹼及其它烷化劑(例如磺酸烷酯等)(Effenberger,Franz等人，Liebigs Annalen der Chemie,(2),314-33;1986;Terasaka,Tadashi等人，生物有機及藥物化學函件，13(6)，1115-1118;2003)。Q為鹵素，較佳為Br或I。
舉例言之，4-溴-1H-咪唑(2.1)可使用第三丁基鋰處理，接著與二烷基二硫化物反應轉化成4-(烷基硫)-1H-咪唑(2.2)。中間產物(2.2)中之硫化物部分可經由於惰性溶劑諸如二氯甲烷，使用間氯過苯甲酸處理而被氧化成相對應之碸(2.3)。然後經由使用六甲基二矽胺烷化鋰於惰性溶劑諸如THF處理，接著添加三氟甲磺酸酯(1.8)，從(2.3)合成3-經取代之-2-(4-(烷基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(2.4)。
此外，透過如方法B所示，逆轉反應順序可製備化合物(2.4)。於此種情況下，首先進行以(1.8)烷化硫化物衍生物(2.2)，所得中間產物(2.5)可氧化成期望之碸(2.4)。例如，4-經取代之-1H-吡唑(2.2)可藉金屬-鹵素交換，接著於THF於低溫使用二烷基-二硫化物(例如二硫化二異丙基)處理而從4-溴-1H-吡唑(2.1)合成。4-經取代之-1H-吡唑(2.2)可使用貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰處理，接著使用活化酯(1.8)處理提供經取代之-2-(4-硫烷基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯(2.5)，其進一步使用過酮一硫酸鉀(奧松，杜邦特用化學品公司，美國紐澤西州深水市)氧化成為碸。
最後，如方法C所示，使用如此處所述之烷化化學，可由市售雜環化合物(諸如3-(三氟甲基)-1H-吡唑，(上海希諾福洛科學公司(Shanghai Sinofluoro Scientific Corporation)，中國上海))直接製備化合物(2.7)。
最終轉成醯胺(3.1)可透過酸催化之轉醯胺化反應達成。舉例言之，經α-雜環取代之酯(2.7，其中所示Pg2 部分為甲基)轉換成為醯胺(3.1)可經由於適當胺(R4 NH2 )存在下使用路易士酸處理達成，也稱作為質子惰性酸諸如AlMe3 或AlMe2 Cl。例如參考Yadav,J.S.等人，四面體函件，48卷24期，4169-4172，(1997)。其它適當路易士酸包括Al2 O3 、TiO2 、ZnCl2 、SnCl4 、TiCl4 、FeCl3 、AlMe3 、AlMe2 Cl等。
另外，本轉變可於酸性或鹼性條件下透過酯(2.7)之酯水解成相對應之羧酸(3.2)且與適當胺偶合來製造吡啶酮醯胺(亦即本發明化合物)達成。酯之水解可於鹼性或酸性條件下進行。例如，水性NaOH、KOH、或LiOH於惰性有機溶劑諸如THF或二存在下可用於鹼催化之水解。用於酸催化之水解，可使用鹽酸與水共存而有或無有機溶劑的存在。例如參考Puschl,A.等人，J. Chem. Soc.,伯金(Perkin)會報1,(21),2757-2763,(2001)。其它適當方法可用於催化水解。發現式(2.4)化合物可進行類似之酸催化之轉醯胺化反應或酯水解來用於最終經磺醯基取代之醯胺轉換。「偶合劑」一詞係指常用於偶合或接合兩個或多個特定化合物來製造單一組合化合物之化學劑。此種偶合劑包括[O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鎓]、1,1’-硫羰基二咪唑等。此外，酸(3.2)活化成醯氯，接著以適當胺處理也可提供化合物(3.1)。
反應圖4說明羥酯(1.7)之另一種製法(Alami,M.等人，Tet. Asym.,8(17),2949-2959,(1997))。由CuCl2 及LiCl於THF製備之Li2 CuCl4 可添加至冷格利亞(Grignard)試劑於THF之溶液，例如於較佳實例中環戊基溴化鎂，來形成銅酸烷基鎂。當添加(4.1)例如(2R)-縮水甘油酸甲酯接著進行水性淬熄時，形成(1.7)。
反應圖5說明合成化合物例如(5.5)之另一個途徑。中間產物(5.2)之合成方式，係經由藉混合(2.4)與具足夠強度之鹼諸如氫化鈉所形成之雜環(2.4)之陰離子親核置換(5.1)上之離去基諸如溴陰離子合成(Liu,Z.-C.等人，四面體，2005，61(33)，7967-7973)。與醛之醛醇縮合反應可透過羥基中間產物之脫水而形成烯(5.3)(Sawyer,J. S. J.Med.Chem.2005,48,893-896)。本反應係藉鹼諸如第三丁氧化鉀促進。雙鍵之還原可形成(5.4)。可使用包括Pd/C、氫氣或轉移氫化反應之方法達成，藉此使用氫氣以外之氫來源諸如甲酸銨於Pd/C共存(Ranu,B.C.等人J. Indian Chem. Soc. 1998,75(10-12),690-694)。形成(5.5)可如反應圖3詳細說明直接或透過羧酸達成。
本發明化合物可經分離且就此使用，或視需要可呈其藥學上可接受之鹽、水合物及/或溶劑合物形式投藥。例如，於本發明範圍內可將本發明化合物轉換成及呈其藥學上可接受之鹽形式使用，該藥學上可接受之鹽係根據業界眾所周知之程序由多種有機及無機酸及鹼、胺基酸之酸衍生而得、衍生自有機及無機酸之鹽及基於鹼金屬及鹼土金屬之陽離子鹽。
當本發明化合物具有自由態鹼形式時，該等化合物可製備成藥學上可接受之酸加成鹽，其製法係經由化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機酸或有機酸反應形成，例如氫鹵酸鹽諸如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽；其它無機酸及其相對應之鹽諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；及烷基磺酸鹽及一芳基磺酸鹽諸如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、及苯磺酸鹽；及其它有機酸及其相對應之鹽諸如脂肪族一羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等。此等鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。也預期涵蓋胺基酸之鹽諸如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳醛糖酸鹽等。例如參考Berge S.M.等人，藥物鹽，J. of Pharma. Sci.,66:1(1977)。
包含鹼性含氮基之本發明化合物可以下列化學劑第四化諸如(C1 -C4 )烷基鹵例如甲基-、乙基-、異丙基-、及第三丁基-氯、溴及碘；二-(C1 -C4 )烷基硫酸酯例如二甲基-、二乙基-、及二戊基-硫酸酯；(C10 -C18 )烷基鹵諸如癸基-、十二烷基-、月桂基-、肉豆蔻基-、及硬脂基-氯、溴、及碘；及芳基(C1 -C4 )烷基鹵例如苄基氯及苯乙基溴。此等鹽類允許製備本發明之水溶性及油溶性化合物。
當本發明化合物具有自由態酸形式時，經由化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之有機鹼或無機鹼反應，可製備藥學上可接受之鹼加成鹽。鹼加成鹽之非排他實例包括但非限於鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物諸如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬烷氧化物例如乙醇酸鉀及丙醇酸鈉；及多種有機鹼諸如氫氧化銨、哌啶、二乙醇胺及N-甲基麩胺。也含括本發明化合物之鋁鹽。本發明之其它鹼鹽包括但非限於：銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、及鋅鹽。有機鹼鹽包括但非限於第一胺、第二胺、及第三胺之鹽、經取代之胺包括天然經取代之胺、環狀胺之鹽，例如銨鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、甲基胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、及乙基胺鹽；及鹼性離子交換樹脂之鹽，該等離子交換樹脂諸如精胺酸、菜鹼、咖啡因、氯普羅卡因(Chloroprocaine)、膽鹼、N,N’-二苄基伸乙基二胺、二環己基胺、二乙醇胺、2-二乙基胺乙醇、2-二甲基胺乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、N-乙基啉、N-乙基哌啶、還原葡萄糖胺、及葡萄糖胺。例如參考Berge S.M.等人，藥物鹽，J. of Pharma. Sci.,66:1,(1977)。須了解自由態酸形式與其個別之鹽形式就物理性質諸如於極性溶劑之溶解度而言典型地略有差異，但用於本發明之目的就其它方面而言，鹽係相當於其個別之自由態酸形式。
全部鹽形式皆落入本發明方法有用之化合物之範圍。習知濃縮或結晶技術可用於分離鹽。
本發明之化合物及鹽可與藥學上可接受之溶劑形成溶劑合物，包括水合物形式。溶劑合物係指式(1A)表示之化合物包括其藥學上可接受之鹽，與一個或多個溶劑分子所形成之分子錯合物。大致上，溶劑合形式包括水合形式係相當於未經溶劑合形式且意圖涵蓋於本發明之範圍。藥界常用且已知對接受者無害之溶劑包括水、乙醇、甲醇、異丙醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺等。雖然以藥學上可接受之溶劑為佳，但也可使用其它溶劑，然後以藥學上可接受之溶劑置換來獲得某種同質異形體。當溶劑分子為水之錯合物稱作為水合物。溶劑合物包括水合物，被視為本發明化合物之組成物。
本發明之中間產物及化合物也可能呈不同的互變異構形式存在。互變異構物係指可交互轉換之化合物，亦即化學反應時結果導致質子之正式遷移伴隨著單鍵及相鄰雙鍵的切換(例如烯醇/酮、醯胺/醯亞胺酸、及胺/亞胺形式)或舉例說明如下
例如參考Katritzky,A.R.等人，雜環之互變異構現象，學術出版社，紐約，(1976年)。全部此等互變異構形式皆係涵蓋於本發明之範圍。
本發明也包括經同位素標示之化合物，該化合物係與對式(1A)化合物引述之化合物相同，但一個或多個原子係由具有原子量或質量數與尋常自然界所見之原子量或質量數不同的原子所置換。可分別摻混於本發明化合物之同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I、125 I及36 Cl。含有前述同位素及/或其它原子之其它同位素之式(1A)化合物係屬於本發明之範圍。
若干經同位素標示之本發明化合物例如其中摻混諸如3 H及14 C之放射性同位素之本發明化合物可用於藥物及/或酶基質組織分布檢定分析。氚化亦即3 H及碳-14亦即14 C同位素由於容易製備及其可檢測性，故為特佳。此外，以較重的同位素諸如氘亦即2 H取代，由於代謝安定性較高，因而可獲得治療優勢，例如活體內之半生期較長或劑量要求減低，如此於某些情況下為較佳。正子發射同位素諸如15 O、13 N、11 C、及18 F可用於正子發射斷層掃描術(PET)研究來檢查酶基質的占用情況。經同位素標示之本發明化合物通常係進行此處揭示之程序，經由以方便易得之經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑製備。
本發明化合物可用於治療由葡糖激酶活化所媒介之疾病、病情及/或病症；因此本發明之另一個實施例為一種藥學組成物，包含治療上有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。本發明化合物(包括其中使用之組成物及方法)也可用於此處所述治療應用藥物之製造。
典型調配物係經由混合本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑製備。適當載劑、稀釋劑及賦形劑為熟諳技藝人士眾所周知，且包括下列材料諸如碳水化合物、蠟類、水溶性及/或水溶脹性聚合物、親水性或斥水性材料、明膠、油類、溶劑、水等。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑係取決於本發明化合物之施用手段及目的。溶劑通常係基於熟諳技藝人士認知對投予哺乳動物而言為安全之溶劑。大致上，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及其它可溶解於水或可溶混於水之無毒溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇類(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物也包括一種或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、保藏劑、抗氧化劑、不透明化劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑，及可提供藥物(亦即本發明化合物或其藥學組成物)之怡人外觀或可協助藥學產物(亦即醫藥品)之製造之其它已知添加劑。
調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例言之，散裝藥物物質(亦即本發明化合物或化合物之安定化形式，(亦即與環糊精衍生物或其它已知錯合劑錯合))於前文說明之一種或多種賦形劑存在下溶解於適當溶劑。本發明化合物典型係調配成藥物劑型來提供容易控制的藥物劑量且給予病人怡人且容易處理的產物。
供施用至藥學組成物(或調配物)依據用來投予藥物之方法而定可以多種方式包裝。大致上，配送物件包括其中儲存適當形式之藥學調配物之容器。適當容器為熟諳技藝人士眾所周知且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、藥包、安瓿、塑膠袋、金屬管等材質。容器也可包括防偽總成來防止非法接近包裝內容物。此外，溶劑上方貼有標籤來說明溶劑內容物。標籤也包括適當警語。
本發明進一步提供一種於哺乳動物治療由葡糖激酶活化所媒介之疾病、病情及/或病症之方法，包括對有需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物，或包含有效量之本發明化合物及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之藥學組成物。該方法特別可用於治療由葡糖激酶活化而得利之疾病、病情及/或病症，包括：飲食障礙(例如暴食飲食障礙、厭食症、貪食症、體重減少或體重控制及肥胖)、預防基因轉殖小鼠骨骼肌由葡糖激酶表現肥胖及胰島素抗阻(Otaegui,P.J.等人，FASEB期刊，17；2097-2099，(2003))；及第二型糖尿病、胰島素抗阻症候群、胰島素抗阻、及高血糖(Poitout,V.等人，「第二型糖尿病之β細胞功能異常之綜論」，Annul. Rev.藥物，47;69-83,(1996))。
本發明之一個面相為第二型糖尿病之治療、第二型糖尿病之疾病的進行、代謝症候群(X症候群或高血糖、高血壓、肥胖、低HDL膽固醇、及高三酸甘油酯之組合)、高血糖、葡萄糖耐量減低(與胰島素抗阻相關聯之血糖異常之糖尿病前期狀態)、尿糖(由於腎臟排泄葡萄糖所導致之滲透性利尿之異常情況)、白內障、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病視網膜病變、肥胖；因肥胖而惡化之病情；高血壓；血脂異常；高胰島素血症(經常由於代謝症候群及NIDDM所引起之血中胰島素循環過量)，及糖尿病黃斑部水腫。欲治療之較佳疾病、病症或病情為第二型糖尿病、高血糖、及降低血糖。最佳為第二型糖尿病。
糖尿病一般定義為，由於胰島素激素濃度低或對胰島素效果異常抗阻，加上胰島素分泌濃度不當地加以補償，所導致之代謝失序及不當高血糖(高血糖)為特徵之症候群。糖尿病通常分成三大形式：(1)第一型、(2)第二型、及(3)妊娠糖尿病。第一型糖尿病通常係由於自體免疫摧毀胰β細胞所引起。第二型糖尿病係以標靶組織之胰島素抗阻為特徵。如此造成需要異常高量的胰島素，而當β細胞無法滿足此項需求時發展出糖尿病。妊娠糖尿病類似於第二型糖尿病，涉及胰島素抗阻；懷孕期的激素可能對遺傳上好發此種病症的婦女引發胰島素抗阻，典型地隨著嬰兒的分娩而解決。但第一型及第二型為慢性病。第一型糖尿病其中胰臟不分泌胰島素可直接使用胰島素治療，但飲食及其它生活形態的調整也構成疾病管理的一部分。第二型糖尿病可使用飲食及藥物(例如醫藥品)且經常補充胰島素的組合來管理。糖尿病可能引發多種併發症。急性併發症包括低血糖、高血糖、酮酸血症或非酮性高滲透壓昏迷。嚴重長期併發症包括但非限於：心血管病、腎衰竭、視網膜損傷、血循環減少、神經損傷、及高血壓。
本發明之又另一個面相為糖尿病相關病症諸如代謝症候群之治療。代謝症候群包括諸如血脂異常、高血壓、胰島素抗阻、冠狀動脈病、肥胖、及心衰竭等疾病、病情或病症。有關代謝症候群之進一步細節說明請參考例如Zimmet,P.Z.等人，「代謝症候群：或許病因神秘但絕非神話-國際糖尿病聯會的立場？」，糖尿病及內分泌學,7(2),(2005)；及A…berti,K.G.等人，「代謝症候群-新穎全球定義」，刺胳針,366,1059-62(2005)。較佳，投予本發明化合物比較未含藥之載媒劑對照組可提供至少一項心血管病風險因子之統計上有意義(p<0.05)降低，諸如血漿瘦素、C-反應性蛋白質(CRP)及/或膽固醇的降低。投予本發明化合物也提供血清葡萄糖濃度之統計上有意義(p<0.05)降低。
對體重約100千克之正常成人，於由約0.001毫克至約10毫克/千克體重範圍之劑量典型即足，較佳係由約0.01毫克/千克至約5.0毫克/千克，更佳係由約0.01毫克/千克至約1毫克/千克。但依據接受治療之個體、年齡及體重、期望之投藥途徑、投予之特定化合物等而定，可能需要對一般劑量範圍略做改變。對特定病人之劑量範圍及最佳劑量之測定係在由本揭示獲益之熟諳技藝人士之技巧範圍內。也發現本發明化合物可用於持續釋放調配物、控制釋放調配物、及延遲釋放調配物，該等劑型也為熟諳技藝人士眾所周知。
本發明化合物也可結合其它藥劑用於此處所述疾病、病情及/或病症的治療。因此，也提供治療方法，包括投予本發明化合物與其它藥劑的組合。可組合本發明化合物使用之其它藥劑包括抗肥胖劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、脂質降低劑、及抗高血壓劑。
適當抗肥胖劑包括類大麻酚-1(CB-1)拮抗劑(諸如瑞摩拿邦(rimonabant)、11β-羥類固醇去氫酶-1(11β-HSD型1)抑制劑、硬脂醯基-CoA去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊激肽-A(CCK-A)激動劑、單胺再吸收抑制劑(諸如喜布差明(sibutramine))、擬交感神經劑、β3 腎上腺素激性激動劑、多巴胺激動劑(諸如波摩克亭(bromocriptine))、黑素細胞-刺激激素類似物、5HT2c激動劑、黑素濃縮激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白質)、瘦素類似物、瘦素激動劑、甘丙胺素(galanin)拮抗劑、脂解酶抑制劑(諸如四氫脂抑制素，亦即歐里史泰(orlistat))、食慾抑制劑(諸如鈴蟾素(bombesin)激動劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑)、PYY3-36 (包括其類似物)、擬甲狀腺素劑、去氫表睪固酮或其類似物、糖皮質激素激動劑或拮抗劑、歐萊新(orexin)拮抗劑、升糖素狀胜肽-1激動劑、睫神經作用因子(諸如阿索金(Axokine)得自瑞吉農藥品公司(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)，美國紐約州達利鎮及寶鹼公司(Procter & Gamble Company)，美國俄亥俄州辛辛那提)、人刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑、葛瑞林(ghrelin)拮抗劑、組織胺3拮抗劑或逆激動劑、神經媒介素(neuromedin)U激動劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸選擇性MTP抑制劑，諸如德洛塔琵(dirlotapide))、鴉片類拮抗劑、歐萊新拮抗劑等。
於本發明之組合面相中使用之較佳抗肥胖劑包括CB-1拮抗劑(例如瑞摩拿邦、塔拉拿邦(taranabant)、蘇里拿邦(surinabant)、歐特拿邦(otenabant)、SLV319(CAS No. 464213-10-3)及AVE 1625(CAS No. 358970-97-5))、腸選擇性MTP抑制劑(例如德洛塔琵、米差塔琵(mitratapide)及硬里塔琵(implitapide)、R56918(CAS No. 403987)及CAS No. 913541-47-6)、CCKa激動劑(例如N-苄基-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-酮-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四吖-苯并[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺說明於PCT公告案第WO 2005/116034號或美國公告案第2005-0267100 A1號)、5HT2c激動劑(例如羅卡西林(lorcaserin))、MCR4激動劑(例如US 6,818,658所述化合物)、脂解酶抑制劑(例如西提里泰(Cetilistat))、PYY3-36 (如此處使用「PYY3-36 」包括類似物諸如PEG化PYY3-36 例如美國公告案2006/0178501所述)、鴉片劑拮抗劑(例如拿崔松(naltrexone))、油醯基-酯酮(CAS No. 180003-17-2)、歐賓皮泰(obinepitide)(TM30338)、盤林泰(pramlintide)(幸林(Symlin))、特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、黎拉古泰(liraglutide)、波摩克亭、歐里史泰、艾希拿泰(exenatide)(貝塔(Byetta))、AOD-9604(CAS No. 221231-10-3)及喜布差明。較佳本發明化合物及組合治療係結合運動及合理的膳食投予。
適當抗糖尿病劑包括乙醯-CoA羧酶-2(ACC-2)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)1或2抑制劑，磺醯脲(例如艾妥賀沙麥(acetohexamide)、克洛波帕麥(chlorpropamide)、戴比尼司(diabinese)、葛班拉麥(glibenclamide)、葛琵載(glipizide)、格布萊、葛美琵萊、葛拉載(gliclazide)、葛盤泰(glipentide)、葛葵東(gliquidone)、葛索拉麥(glisolamide)、妥拉則麥(wolazamide)、及妥布塔麥(tolbutamide)、美葛提奈(meglitinide)、α-戊基解酶抑制劑(例如坦達米泰(tendamistat)、崔史塔汀(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波斯)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿迪波辛(adiposine)、卡米葛波斯(camiglibose)、埃米葛泰(emiglitate)、米葛妥(miglitol)、佛葛波斯(voglibose)、帕迪米辛(pradimicin)-Q、及沙波史塔汀(salbostatin)、PPARγ激動劑(例如巴拉葛塔宗(balaglitazone)、西葛塔宗(ciglitazone)、達葛塔宗(darglitazone)、恩葛塔宗(englitazone)、伊沙葛塔宗(isaglitazone)、皮葛塔宗(pioglitazone)、羅西葛塔宗(rosiglitazone)及丑葛塔宗(troglitazone)、PPAR α/γ激動劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如美佛明)、升糖素狀胜肽1(GLP-1)激動劑(例如伊散定(exendin)-3及伊散定-4)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如丑杜葵明(trodusquemine)、賀提沙(hyrtiosal)萃取物、及Zhang,S.等人，今日藥物發現，12(9/10),373-381(2007)揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如瑞塞法仇(reservatrol))、二肽基胜肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如西塔葛亭(sitagliptin)、維達葛亭(vildagliptin)、阿洛葛亭(alogliptin)及沙薩葛亭(saxagliptin)、胰島素分泌類似物、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基端激酶(JNK)抑制劑、胰島素、擬胰島素、肝醣磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑及葡糖激酶活化劑。較佳抗糖尿病劑為美佛明及DPP-IV抑制劑(例如西塔葛亭、維達葛亭、阿洛葛亭及沙薩葛亭)。
適當抗高血壓劑包括但非限於α-葡萄糖苷酶抑制劑(亦即阿卡波斯)、雙胍類、胰島素、胰島素分泌抑制劑(亦即磺醯脲類(亦即葛拉載、葛美琵萊、格布萊)及非磺醯脲類(亦即奈特葛耐(nateglinide)及瑞帕葛耐(repaglinide))、噻唑啶二酮類(亦即皮葛塔宗、羅西葛塔宗)等。
適當脂質降低劑包括HMGCoA還原酶抑制劑、纖維酸酯類(fibrates)、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑、膽固醇轉移蛋白質抑制劑、醯基轉移蛋白質抑制劑、低密度脂質抗氧化劑等。
適當抗高血壓劑包括但非限於利尿劑、腎上腺素激性β-拮抗劑、腎上腺素激性α-拮抗劑、升壓素-轉化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、神經節阻斷劑、血管擴張劑等。
根據本發明方法，當本發明化合物及至少另一種藥劑共同投予時，此等投予於時間上可為循序投予或同時投予，通常以同時投予為佳。用於循序投予，本發明化合物及其它藥劑可以任一種順序投予。通常此等投予係口服投予。特佳此等投予為口服且同時投予。當本發明化合物及額外藥劑係循序投予時，各自投予可藉相同方法或不同方法，例如錠劑與糖漿劑或膠囊劑與腸道外注射或輸注。投予途徑及劑量將由臨床處方醫師決定。
用於製備此等化合物之起始物料及試劑可得自供應商諸如亞利胥化學公司(美國威斯康辛州密瓦基)、貝肯(Bachem)公司(美國加州多蘭市)、希格瑪亞利胥公司(美國密蘇里州聖路易)、亞克斯有機公司(比利時，基爾)、或蘭卡斯特合成公司(Lancaster Synthesis Ltd.)(英國莫瑞康)或可藉熟諳技藝人士眾所周知之方法遵照下列標準參考文獻所述程序製備，諸如Fieser及Fieser’s有機和程式劑，第1至17期，約翰威利父子公司，紐約州紐約，(1991年)；Rodd’s碳化合物化學，第1至5期及補遺，艾塞維爾科學出版公司(Elsevier Science Publishers)，(1989年)；有機反應，第1至40期，約翰威利父子公司，紐約州紐約，(1991年)；March J.，進階有機化學，第4版，約翰威利父子公司，紐約州紐約；及Larock，綜合有機轉換，VCH出版公司，紐約(1989年)。無水四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2 Cl2 )、及N,N-二甲基甲醯胺可以蘇耳-息爾(Sure-Seal)瓶購自亞利胥公司，且就此使用。除非另行指示，否則溶劑可使用熟諳技藝人士已知之標準方法純化。進一步，除非另行指示，否則起始物料係得自供應商且未經進一步純化即供使用。
後文說明之反應通常係於氬氣或氮氣之正壓下或使用乾燥管、於周圍溫度(除非另行陳述)於無水溶劑進行，反應瓶上裝備橡皮塞用於透過注射器導入酶基質及試劑。玻璃器皿經過烤箱乾燥及/或加熱乾燥。使用玻璃背襯二氧化矽凝膠60 F 254預先塗覆之平板(默克(Merck)亞特(Art)5719)進行及使用適當溶劑比(v/v)洗提。反應係藉TLC或LCMS檢定分析，藉起始物料的消耗來判定反應結束。使用紫外光(254奈米波長)或使用適當TLC視覺化溶劑且藉加熱活化來讓TLC板變成目測可見。急速管柱層析術(Still等人，J. Org. Chem. 43,2923,(1978))係使用二氧化矽凝膠60(默克亞特9385)或多種MPLC系統諸如拜堤(Biotage)或伊絲可(ISCO)純化系統進行。
熟諳技藝人士已知之習知分離及純化方法及/或技術可用於分離本發明化合物及其相關之多種中間產物。此等技術為熟諳技藝人士眾所周知，例如包括各類層析術(高壓液相層析術(HPLC)、使用常見吸附劑諸如二氧化矽凝膠之管柱層析術、及薄層層析術(TLC))、再結晶、及差異(亦即液-液)萃取技術。拜堤材料係購自拜堤公司(美國維吉尼亞州沙洛斯維爾)。
如下實例中之化合物結構係藉下列方法中之一種或多種證實：質磁共振光譜術、質譜術、及元素微分析。質磁共振(1 H NMR)光譜係使用布魯克(Bruker)或維瑞恩(Varian)光譜儀於300或400百萬赫茲(MHz)之場強度操作。化學位移係以距內部四甲矽烷標準品下野之每百萬份(PPM,δ)報告。另外，1 H NMR光譜係參考得自於氘化溶劑中之殘餘質子信號如下：CDCl3 =7.25ppm；DMSO-d6 =2.49ppm；C6 D6 =7.16ppm；CD3 OD=3.30ppm。質譜(MS)資料係使用亞吉潤(Agilent)質譜儀或瓦特士(Waters)麥克魅司(Micromass)光譜儀使用大氣壓化學或電子噴灑游離獲得。方法：亞葵梯(Acquity)UPLC具有於60℃於瓦特士BEH C18管柱(2.1 x 30毫米，1.75微米)上進行層析術。動相為乙腈(含0.05%三氟乙酸)及水(5-95%)二元梯度。元素微分析係由亞特蘭大微實驗室公司(Atlantic Microlab Inc.)進行，對元素所得結果係以理論值之±0.4%範圍內陳述。
本發明之實施例係藉下列實例舉例說明。但須了解，本發明之實施例並未囿限於此等實例之特定細節，熟諳技藝人士鑑於本揭示將已知或顯然易知其它變化。
前文引述之美國專利案及公告案皆係以引用方式併入此處。
關鍵中間產物之製備
下列中間產物提供方法條件之進一步細節說明。但須了解如本文完整說明且於申請專利範圍中引述之發明並非意圖受如下製備反應圖或製備模式之細節所限。下列中間產物中，Boc係指1-第三丁氧羰基，及Tf係指三氟甲磺醯基。
中間產物：(R)-甲基3-環戊基-2-羥丙酸(I-1a)
於(R)-2-胺-3-環戊基丙酸(5.0克；肯印派士國際公司(Chem-Impex International,Inc.)，美國伊利諾州烏德爾)及1M硫酸(45.1毫升)之經攪拌之溶液內，於0℃以10分鐘時間逐滴添加亞硝酸鈉(3.12克)於水(15.6毫升)之溶液。反應混合物於0℃攪拌3小時，然後於室溫攪拌2小時。然後溶液以乙醚萃取(3次)。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及濾液經濃縮獲得2.36克(I-1a)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.26-4.28(1H),1.99-2.07(1H),1.76-1.81(4H),1.60-1.62(4H),1.12-1.16(2H);LCMS對C8 H1 4O3 m/z 157.1(M-H)- 。
中間產物：(R)-甲基3-環戊基-2-羥丙酸根(I-1b)
於2.36克(I-1a)於無水甲醇(15毫升)之經攪拌溶液內於室溫添加SOCl2 (1.64毫升)。所得溶液回流加熱2小時。然後經冷卻及於減壓下濃縮。殘餘物分溶於乙酸乙酯及水性飽和碳酸氫鈉溶液。雙相混合物經分離，水性部分以乙酸乙酯萃取。組合萃取物以硫酸鎂脫水、過濾、及濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉急速管柱層析術(二氧化矽凝膠，庚烷類/乙酸乙酯)純化獲得1.5克(I-1b)呈澄清油。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ4.15-4.20(1H),3.77(3H),2.62-2.63(1H),1.97-2.05(1H),1.49-1.86(8H),1.06-1.17(2H)；LCMS對C9 H16 O3 m/z 171.6(M)+ 。
中間產物(I-1b)另外可藉後文說明之方法製備。
0.2M Li2 CuCl4 溶液製備如下：無水CuCl2 (26.9克，200莫耳)及無水LiCl(17.0克，400毫莫耳)溶解於THF(1000毫升)。混合物要求溫和加熱來完全溶解固體。冷卻後溶液已可備用。
Li2 CuCl4 溶液(0.2M於THF，125毫升，25.0毫莫耳)於-50℃以2-3分鐘時間緩慢添加至環戊基溴化鎂(2M於乙醚，135毫升，270毫莫耳；亞利胥化學公司，美國威斯康辛州密瓦基)及THF(500毫升)之懸浮液。然後允許淡灰褐色懸浮液以30分鐘時間緩慢溫熱至-10℃，此時色澤已經變成深灰色。混合物再冷卻至-78℃及透過注射器以90秒時間淨添加(R)-甲基-2-羧酸酯(25.0克，245毫莫耳；亞利胥化學公司，美國威斯康辛州密瓦基)。然後反應於-78℃攪拌20分鐘，隨後移開冰浴且讓其以30分鐘時間溫熱至-50℃。然後添加飽和NH4 Cl(水性，700毫升)及混合物攪拌30分鐘。有機層經收集，水層以乙醚(2x250毫升)萃取。組合有機層以飽和氯化銨(水性，350毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物殘餘物蒸餾(68-70℃於0.8毫巴)獲得65-70%(I-1b)呈淡黃色油。小量較低揮發性材料留在蒸餾釜內。1 H NMR(400MHz;CDCl3 ):δ4.17(1H),3.76(3H),2.67(1H),2.01(1H),1.48-1.88(8H),1.11(2H)
中間產物：(R)-甲基3-環戊基-2-(三氟甲基磺醯基氧)丙酸根(I-1c)
中間產物(I-1b)(6.37克，37.0毫莫耳)溶解於無水二氯甲烷(260毫升)及於冰浴中於氮下攪拌。添加2,6-二甲基吡啶(9.0毫升，77毫莫耳)。逐滴添加三氟甲磺酐(11毫升，65毫莫耳)於無水二氯甲烷(75毫升)。反應於冰浴攪拌60分鐘，於減壓下濃縮，及攝取於1N鹽酸及甲基第三丁基醚。水層經分離，有機層以額外1N鹽酸洗滌來確保去除全部二甲基吡啶。然後組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾，於減壓下蒸發及於高度真空乾燥獲得(I-1c)(11.3克，37毫莫耳，100%)，其未經進一步純化即刻使用；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ5.10-5.14(1 H),3.82(3 H),2.02-2.12(1 H),1.79-1.98(4 H),1.51-1.66(4 H),1.08-1.18(2 H)。
中間產物：4-(異丙基硫)-1H-吡唑(I-2a)
於4-溴-1H-吡唑(2.49克，16.9毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於THF之經攪拌之溶液內於氮下於0℃逐滴添加正丁基鋰(34.9毫升，1.6M於己烷類)。反應混合物徐緩溫熱至室溫及攪拌1小時。然後冷卻至0℃，逐滴添加二異丙基二硫化物(2.70毫升，16.9毫莫耳)及於同溫持續攪拌2小時。反應混合物倒入100毫升乙酸乙酯及50毫升冰水之二相混合物內。混合物之pH調整至約6，分離有機部分，以水、鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。然後經過濾，濾液於減壓下濃縮獲得1.88克(I-2a)。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-異丙基硫)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(1-3a)
於124毫克(I-2a)於9毫升無水THF之經攪拌之溶液內，於氮下添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰(0.784毫升，1M於己烷類)之溶液。45分鐘後，逐滴添加中間產物(I-1c)之溶液(265毫克於6毫升無水THF)及於室溫持續攪拌2小時。然後以水性飽和氯化銨淬熄及以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。所得殘餘物藉急速層析術(二氧化矽凝膠，0-100%乙酸乙酯於庚烷)純化獲得(I-3a)，m/z 297.1(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-4a1)
於0.157克(I-3a)於5毫升二氯甲烷之經攪拌之溶液內，於0℃添加三氟乙酸(0.041毫升)接著添加間-氯過苯甲酸(0.229克)。30分鐘後，移開冰浴，反應於室溫又攪拌30分鐘，隨後分溶於乙酸乙酯及水性飽和碳酸氫鈉。水性部分以乙酸乙酯萃取，組合有機相以硫酸鎂脫水。然後經過濾，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉急速管柱層析術純化(二氧化矽凝膠，0-100%乙酸乙酯於庚烷)獲得0.167克(I-4a1)呈白色固體，m/z 329.2(M+H)+。
中間產物(S)-3-環戊基-2-(4-甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-4a2)(m/z 301.2(M+H)+ )及(S)-3-環戊基-2-(4-乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-4a3)(m/z 315.4(M+H)+ )係以類似於對中間產物(I-4a1)合成所述方式，使用適當起始物料(例如分別為二甲基二硫化物或二乙基二硫化物)而由4-溴-1H-吡唑製備。
中間產物：3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑(I-5a)
於3-甲基硫-4H-1,2,4-三唑(1.00克；橡木產品公司，北卡羅萊納州西哥倫比亞)於THF(20毫升)及水(20毫升)之經攪拌之溶液內添加過酮一硫酸鉀(奧松，杜邦特用化學品公司，美國紐澤西州深水市)(10.7克)。室溫攪拌1日後，反應混合物經過濾，濾餅以THF洗滌。濾液分溶於水及乙酸乙酯，分離二層，水性部分以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾，及濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉急速層析術純化(二氧化矽，乙酸乙酯/甲醇，0-10%)獲得0.496克(I-5a)呈白色固體。m/z 148.1(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(I-5b)
於42.7毫克(I-5a)於無水THF(4毫升)之經攪拌之溶液內，於氮下添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰(0.261毫升，1M於THF)。攪拌30分鐘後，逐滴添加中間產物(I-1c)(88.3毫克)於無水THF(10毫升)之溶液。1小時後，反應以水淬熄，添加鹽水及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機相以硫酸鎂脫水及藉急速層析術純化(40+M,75:25,60:40,50:50,0:100庚烷：乙酸乙酯)獲得0.0447克(I-5b)呈澄清油；m/z 302.2(M+H)+ 。
中間產物：4-(異丙基硫)-1H-咪唑(I-6a)
於4-溴-1H-咪唑(5.0克；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於100毫升無水THF之經攪拌之溶液內，於-78℃於經烤爐乾燥之500毫升3頸圓底瓶內，使用滴液漏斗經45分鐘時間逐滴添加第三丁基鋰(48.0毫升，1.7M於戊烷)。完全添加後，混合物溫熱至約10℃至15℃歷2小時，然後冷卻至-78℃，經由套管添加二異丙基二硫化物(6.78毫升)於30毫升THF之冷(-78℃)溶液。反應攪拌16小時，允許浴溫熱。淡黃色溶液以飽和氯化銨淬熄，接著以10%鹽酸中和。分離各層，水層以THF萃取三次。組合有機層以硫酸鎂脫水及藉急速層析術純化(40+M，100:0,95:5,90:10乙酸乙酯/甲醇)獲得3.3767克(I-6a)；m/z 143.0(M+H)+ 。
中間產物：4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑(I-6b)
於1.00克(I-6a)於二氯甲烷(14毫升)之經攪拌之溶液內，於0℃添加三氟乙酸(0.54毫升)，接著分成數份添加間-氯過苯甲酸(6.07克)。添加額外10毫升二氯甲烷至混合物及持續攪拌。20分鐘後，移開冰浴，反應又於室溫攪拌30分鐘隨後添加1當量1N氫氧化鈉(7.03毫升)。混合物經濃縮及殘餘物藉急速管柱層析術純化(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷0%至10%)獲得1.19克(I-6b)；m/z 175.1(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-7a1)
於50毫克(I-6a)於無水THF(4毫升)之經攪拌之溶液內，於氮下添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰(0.260毫升，1M於THF)。攪拌30分鐘後，逐滴添加中間產物(I-1c)溶液(88毫克於3毫升無水THF)。75分鐘後，反應以水淬熄，添加鹽水及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機相以硫酸鎂脫水及藉急速層析術純化(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷，25%至100%)獲得53毫克(I-7a1)；m/z 329.1(M+H)+ 。
中間產物(S)-3-環戊基-2-(4-甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-7a2)(m/z 301.2(M+H)+ )及(S)-3-環戊基-2-(4-乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-7a3)(m/z 315.4(M+H)+ )係以類似於對中間產物(I-7a1)合成所述方式，使用適當起始物料(例如分別為二甲基二硫化物或二乙基二硫化物)而由4-溴-1H-咪唑製備。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-8a)
4-三氟甲基-1H-咪唑(5.0克，37.0毫莫耳；阿波羅科學公司(Apollo Scientific Ltd.)，英國雀夕爾伯雷布里)於室溫於氮下於無水THF(180毫升)攪拌。經由添加漏斗逐滴添加六甲基二矽胺烷化鋰(1M於THF，33.4毫升，33.4毫莫耳)。混合物於室溫攪拌50分鐘然後於冰浴急冷。已經於冰浴中急冷之(I-1c)(11.3克，37毫莫耳)於無水THF(45毫升)之溶液一次加入其中。允許反應溫熱至室溫，攪拌2小時，以飽和水性氯化銨溶液(20毫升)淬熄且允許其攪拌隔夜。水層經分離，有機層經濃縮然後以水及乙酸乙酯稀釋。有機層以稀水性磷酸、水性10%碳酸鉀及鹽水一系列洗滌。然後有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮成褐色油。含非期望幾何異構物作為小量雜質之粗產物於330克預填充二氧化矽凝膠管柱上藉層析術純化，使用10%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度至70%乙酸乙酯/庚烷洗提。產物洗提分藉打點於二氧化矽TLC平板上及使用錳酸鉀染色變成目測可見定位。TLC(1:1乙酸乙酯/庚烷，於過錳酸鉀展開)定位純質洗提分及混合洗提分。乾淨產物洗提分經組合，蒸發，於高度減壓下乾燥獲得(I-8a)呈澄清油(6.61克，22.4毫莫耳，67%)。1 H NMR(400MHz,CDC13 )δ7.57(1H),7.38(1H),4.71-4.74(1H),3.76(3H),2.01-2.14(2H),1.45-1.79(7H),1.03-1.18(2H);m/z 291.4(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(I-8b)
6N鹽酸(140毫升)添加至(I-8a)(6.61克，22.4毫莫耳)，及混合物溫熱至95℃歷16小時然後允許其冷卻。分成數份添加固體碳酸鉀(58克)將pH調整至約4。沈澱沈降出。添加乙酸乙酯，混合物攪拌至全部皆溶解為止。水層以乙酸乙酯萃取一次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾，於減壓下濃縮，及於高度真空乾燥獲得(I-8b)呈透明玻璃狀物(6.15克，21.9毫莫耳，98%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.73(1H),7.34(1H),6.85-7.15(1H),4.66-4.70(1H),1.98-2.17(2H),1.41-1.75(7H),1.01-1.19(2H);m /z 277.4(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯氯(I-8c)
於中間產物(I-8b)(0.25克，0.9毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)之懸浮液內，於室溫添加草醯氯(0.35克，2.7毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)。混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物以二氯甲烷驅趕兩次，於減壓下濃縮獲得(I-8c)(0.27克，100%)呈油，其係直接用於次一步驟。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-9al)
於3-(三氟甲基)-1H-吡唑(500毫克，3.67毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於10毫升無水THF之經攪拌之溶液內，於氮下添加六甲基二矽胺烷化鋰溶液(3.30毫升，1M於己烷類，3.3毫莫耳)。於室溫攪拌40分鐘後，逐滴添加中間產物(I-1c)(1.12克(3.67毫莫耳)於2毫升無水THF)之溶液及於室溫持續攪拌2小時。然後以水性飽和氯化銨淬熄及以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。所得殘餘物藉急速層析術純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇，0%至10%)獲得(I-9a1)；m/z 291.0(M+H)+ 。
中間產物(S)-甲基-3-環戊基-2-(4-二甲基胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-9a2)，m/z 294.2(M+H)+ 係以類似於前文對中間產物(I-9a1)之合成所述方式，從1H-吡唑-4-羧酸(亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)，二甲醯胺及中間產物(I-1c)製備。
中間產物：3,6-二氫-2H-哌喃-4-基三氟甲磺酸酯(I-10a)
於氬下，二異丙基胺(66.8克(92.5毫升)，0.66莫耳)溶解於THF(1升)及於冰/甲醇浴中冷卻至-5℃。經30分鐘時間，添加正丁基鋰(2.34M，290毫升，0.66莫耳)同時將溫度維持低於1℃。混合物於約0℃至約-5℃攪拌15分鐘，以丙酮及乾冰浴冷卻至-72℃。經15分鐘時間徐緩添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)同時將溫度維持於-78℃歷1小時。N-苯基-貳-(三氟甲基)磺醯亞胺(亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)懸浮於THF(500毫升)，及徐緩添加至該混合物同時維持溫度低於-60℃。讓混合物於冷卻浴中攪拌，溫熱至室溫隔夜。混合物於減壓下濃縮。殘餘物於50℃於己烷調成漿液(1升及250毫升)，液體於減壓下濃縮獲得(I-10a)。1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ5.74(1H),4.19(2H),3.80(2H),2.39(2H)。
中間產物：(R)-2-(第三丁氧羰基)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)丙酸甲酯(I-10b)
於苛刻無氧條件下，鋅粉(72.7克，1.11莫耳)懸浮於無水N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)，於經攪拌之溶液內添加三甲基矽烷氯(23毫升，0.18莫耳)(放熱至55℃)。混合物攪拌20分鐘，於期間上清液變成褐色。允許混合物沈降，使用真空傾析去除上清液。活性鋅粉以N,N-二甲基甲醯胺(4x50毫升)洗滌，至上清液溶劑變無色。
(R)-2-(第三丁氧羰基胺)-3-碘丙酸甲酯(橡木產品公司，美國北卡羅萊納州西哥倫比亞)(85克，0.26莫耳)於氬下溶解於N,N-二甲基甲醯胺，一次添加至活性鋅粉及迅速攪拌。約5分鐘後，混合物快速自我加熱(21-30℃歷約15秒)。停止攪拌，即刻施用冷卻浴，允許放熱反應停止於50℃。隨著溫度的平靜，移開冷卻浴，混合物於周圍溫度攪拌20分鐘及允許其沈降。上清液注入(I-10a)(60克，0.26莫耳)及PdCl2 (PPh3 )2 (5.44克，7.75毫莫耳)之預先製備的溶液內。金屬固體以N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)洗滌，洗液添加至三氟甲磺酸酯/催化劑混合物，其於50℃攪拌隔夜。溶液於減壓下濃縮及粗產物於水(500毫升)及20%乙酸乙酯於己烷(500毫升)調成漿液。混合物經過濾及分溶，水層以20%乙酸乙酯於己烷(500毫升)再度萃取。組合有機相以鹽水(500毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。獲得半粗產物呈自由流動之紅褐色油(81克)，藉無水急速層析術純化兩次(二氧化矽，乙酸乙酯及己烷類，2%至20%，接著於10%乙酸乙酯/己烷藉碳處理獲得(I-10b)：1 H NMR(CDCl3 ,300MHz):δ5.50(1H),4.95(1H),4.40(1H),4.10(2H),3.77(2H),3.73(3H),2.50(1H),2.31(1H),2.07(2H),1.43(9H)。
中間產物：(R)-2-(第三丁氧羰基)胺-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸甲酯(I-10c)
於不鏽鋼高壓鍋內，22.83克(80.0毫莫耳)(I-10b)溶解於甲醇(150毫升)，於其中添加5% Pd/C(2.3克)於甲苯(10毫升)呈漿液。高壓鍋內進給20巴氫氣及反應混合物於室溫攪拌2小時。混合物通過矽藻土過濾及濾液於減壓下濃縮獲得(I-10c)。產物未經進一步純化即用於次一步驟。1 H NMR(CDCl3 ,300MHz):δ4.92(1H),4.38(1H),3.92(2H),3.73(3H),3.35(2H),1.5-1.8(4H),1.43(9H),1.2-1.4(2H)。
中間產物：(R)-2-胺-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸(I-10d)
首先中間產物(I-10c)(22.9克，80.0毫莫耳)懸浮於6N水性鹽酸(200毫升)及於100℃加熱隔夜。混合物冷卻至室溫及以20%乙酸乙酯/己烷(100毫升)萃取去除任何非期望之有機物。水相於減壓下濃縮及與甲苯(2x200毫升)共同蒸餾，獲得(I-10d)之鹽酸鹽，產率17.9克；108%(灰白色粉末，推定以水或甲苯濕潤)：1 H NMR(d 6 -DMSO,300MHz)δ8.49(3H),3.79(3H),3.19(2H),2.44(1H),1.4-1.9(5H),1.12(2H)。
其次，(I-10d)之鹽酸鹽(11.6克，55.3毫莫耳)及環氧異丁烷(5.33毫升)於4安騰(Anton)巴爾30毫升微波小瓶內懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(120毫升)。混合物於100℃反應1小時及允許其冷卻。使用乙酸乙酯(各50毫升)將混合物由小瓶中洗出，組合及於額外量乙酸乙酯(總體積500毫升)簡短攪拌10分鐘，於該期間形成稠厚乳酪色懸浮液。固體經過濾出，使用刮匙壓碎及於50℃於真空烤爐乾燥隔夜獲得中間產物(I-10d)。
中間產物：(R)-2-羥-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸(I-10e)
中間產物(I-10d)(7.68克，44.3毫莫耳)溶解於1N硫酸(140毫升)及於氬下冷卻至0℃。NaNO2 (4.6克，66.45毫莫耳)呈於水(25毫升)之溶液逐滴導入混合物表面下方，整體攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯(100毫升)萃取。水相又以乙酸乙酯(5x100毫升)萃取。水相於氬下冷卻至0℃，及再度添加濃硫酸(3.5毫升)及NaNO2 (4.6克，66.45毫莫耳)呈於水(25毫升)之溶液及攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯(6x100毫升)萃取，如前述再度添加，攪拌隔夜及最後以乙酸乙酯(6x100毫升)萃取第三次。全部1800毫升有機層經組合及汽提獲得化合物(I-10e)，產率7.0克(91%)呈有機油。1 H NMR(CD3 OD,300MHz):δ4.20(1H),3.92(2H),3.39(2H),1.7(2H),1.6(2H),1.27(2H)。
中間產物：(R)-2-羥-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙酸甲酯(I-10f)
中間產物(I-10e)(9.0克，51毫莫耳)溶解於甲醇(100毫升)及攪拌。鹽酸噴淋入混合物歷15分鐘(放熱20℃至65℃)及全體回流7小時及允許其冷卻。混合物汽提至約1/3體積，以水(100毫升)稀釋及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。有機相經汽提，粗產物藉乾急速層析術純化(二氧化矽，乙酸乙酯及己烷類，10%至20%)獲得3.8克(I-10f)。水相以乙酸乙酯(2x200毫升)再萃取，汽提及再純化獲得額外1.2克(I-10f)：1 H NMR(CDCl3 ,300MHz):δ4.24(1H),3.95(2H),3.78(3H),3.39(2H),2.73(1H),1.83(1H),1.52-1.75(4H),1.22-1.42(1H)。
中間產物：(R)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(三氟甲基磺醯基氧)丙酸甲酯(I-10g)
中間產物(I-10f)(1.21克，6.43毫莫耳)於氮下溶解於無水二氯甲烷(60毫升)。混合物於冰浴攪拌及添加二甲基吡啶(1.6毫升)。逐滴添加三氟甲磺酐(1.95毫升，11.6毫莫耳)，及反應攪拌60分鐘然後以甲基第三丁基醚稀釋，以3:1鹽水/1N鹽酸洗三次。有機層以硫酸鎂脫水，過濾，蒸發，及於高度減壓下乾燥獲得(I-10g)，其未經進一步純化即用於隨後反應。
中間產物：(S)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-10h)
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(氟化學公司(Flourine Chemicals)，中國上海)(291毫克)於室溫於氮下攪拌於20毫升無水THF。添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰溶液(1.96毫升，1.0M於THF)。50分鐘後，添加中間產物(I-10g)(685毫克)於10毫升無水THF之溶液。反應攪拌2小時。反應以飽和氯化銨淬熄及以鹽水及乙酸乙酯稀釋。水層經萃取，乾燥，過濾，及然後濃縮。所得殘餘物經純化(康比福(Combi-flash)，瑞迪賽(Redi-sep)40克，30%乙酸乙酯/庚烷梯度至100%乙酸乙酯/庚烷)獲得(I-10h)：m/z 307.4(M+H)+ 。
中間產物：5-(甲基磺醯基)-1H-四唑(I-11a)
於5-(甲基硫)-1H-四唑(300毫克，亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於THF(15毫升)及水(15毫升)之已攪拌之溶液內加入過酮一硫酸鉀(奧松，杜邦特用化學品公司，美國紐澤西州深水市)(3.18克)。於室溫攪拌5日後，反應混合物經過濾及濾餅以THF洗滌。濾液於減壓下濃縮。粗產物NMR顯示此乃期望產物與起始物料之混合物，因此該混合物攝取於甲醇及以過酮一硫酸鉀(奧松，杜邦特用化學品公司，美國紐澤西州深水市)處理。於室溫攪拌5日後，反應混合物經過濾，濾餅以甲醇洗滌。濾液於減壓下濃縮獲得0.400克不純產物(I-11a)，呈固體，其未經純化即用於次一步驟；m/z 146.9(M-H)- 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(5-(甲基磺醯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯(I-11b)
於200毫克(I-11a)於無水THF(10毫升)之經攪拌之溶液內，於氮下添加貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰(0.276毫升，1M於THF)。攪拌40分鐘後，逐滴添加中間產物(I-1c)(414毫克)於無水THF(2毫升)之溶液。2小時後，反應以水性飽和氯化銨淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以硫酸鎂脫水及藉急速層析術純化(10克史耐普(snap)拜堤，0-10%甲醇於二氯甲烷)獲得0.180克(I-11b)呈油；m/z 303.1(M+H)+ 。
中間產物：(R)-2-胺-3-(四氫呋喃-2-基)丙酸(I-12a)
於400毫升燒杯，D-2-呋喃基丙胺酸(8.16克，52.6毫莫耳；肯印派士國際公司，伊利諾州烏德爾)於200毫升水中使用10% Pd/C(0.85克)調成漿液。燒杯置於2升不鏽鋼高壓鍋底部，進給20巴(290psi)氫氣及於室溫攪拌5小時。TLC(1:1:1:1:1甲苯/丙酮/丁-1-醇/水/乙酸)顯示剩餘若干起始物料。反應再度進給氫氣至20巴及於室溫攪拌隔夜，隨後TLC顯示不再存在有起始物料。混合物通過矽藻土襯墊過濾(襯墊以2x200毫升水洗滌)，組合濾液經汽提獲得(I-12a)呈褐色固體，其為非對映異構物之混合物(8.4克，52.8毫莫耳，100%)；1 H NMR(400MHz,TFA-d):δ4.60(2H),4.12(2H),2.58(1H),2.40(2H),2.1-2.35(4H),1.89(2H)。
中間產物：(R)-2-羥-3-(四氫呋喃-2-基)丙酸(I-12b)
中間產物(I-12a)(8.4克，52.8毫莫耳)溶解於1N硫酸(160毫升)及於冰/鹽水浴冷卻至0℃。亞硝酸鈉(5.46克，79.2毫莫耳)呈於水(20毫升)之溶液滴流入溶液表面下方，混合物攪拌隔夜，徐緩溫熱至室溫。混合物以乙酸乙酯(6x100毫升)萃取，TLC(TABWA)顯示產物於一個洗提分朝向末端拖尾，水相之TLC顯示剩餘起始物料。水相冷卻至3℃及徐緩再度添加濃硫酸(4.5毫升)，接著又於-2℃添加亞硝酸鈉(5.46克，79.2毫莫耳)於水(20毫升)。混合物溫熱至室溫隔夜，翌晨如前文說明萃取及再度添加又經三次。終萃取物顯示未含顯著量產物，水相中並無顯著起始物料。組合有機相經汽提獲得(I-12b)呈橙色油，其為非對映異構物之混合物(8.34克，52.0毫莫耳，98%)，藉NMR已知略微不純：1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ4.22(1H),4.05(1H),3.81(1H),3.69(1H),1.82-2.10(5H),1.55(1H)。
中間產物：(R)-2-羥-3-(四氫呋喃-2-基)丙酸甲酯(I-12c)
中間產物(I-12b)(4.23克，26.4毫莫耳)溶解於HPLC級甲醇(100毫升)，於其中添加1份安伯李斯特(Amberlyst)-15(4.23克)，混合物攪拌72小時。整份經過濾及汽提，1 H NMR顯示只存在有產物。混合物經組合用於另外兩次後續處理(1克，6.2毫莫耳I-12b及1.99克，12.4毫莫耳I-12b)。組合混合物通過矽藻土襯墊過濾，及襯墊以乙酸乙酯(2x100毫升)洗滌，組合濾液經汽提獲得粗產物呈黃色油(6.2克，35.6毫莫耳，79%)。粗產物藉管柱層析術純化(乙酸乙酯/己烷1：1)獲得(I-12c)呈淡黃色油，其為非對映異構物混合物(3.9克，22.4毫莫耳，43%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ4.33(1H),3.73(1H),3.73(2H),3.72(3H),1.8-2.1(5H),1.51(1H)。
中間產物：(2R)-3-(四氫呋喃-2-基)-2-(三氟甲基磺醯基氧)丙酸甲酯(I-12d)
中間產物(I-12c)(1.57克，9毫莫耳)添加至經氮氣滌淨之燒瓶內且溶解於18毫升無水二氯甲烷。溫度調整至0℃，加入2,6-二甲基吡啶(1.8毫升，16毫莫耳)，接著逐滴添加三氟甲磺酐(2.48毫升，14.8毫莫耳)。此黃色溶液於0℃攪拌45分鐘，隨後添加醚及以水與1N鹽酸(pH=1)之混合物洗滌。有機層以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水及濃縮獲得3.40克(I-12d)，呈黃色油，其為非對映異構物之混合物。未經決定其特徵即繼續進行反應。
中間產物：(R)-3-(四氫呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-12e)
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(397毫克，2.9毫莫耳)於無水THF(4毫升)於氮下攪拌，加入六甲基二矽胺烷化鋰(2.90毫升，1M於THF，2.9毫莫耳)。此於室溫呈溶液攪拌90分鐘隨後逐滴添加中間產物(I-12d)(900毫克，2.9毫莫耳)於3毫升無水THF之溶液。反應於室溫呈混合物攪拌3小時。反應以飽和氯化銨溶液淬熄及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機相以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物經層析(伊絲可，12克瑞迪賽管柱以30-50%乙酸乙酯/庚烷洗提)，獲得370毫克(43%)(I-12e)，呈黃色固體其為非對映異構物之混合物；m/z 293.1(M+H)+ 。
中間產物：(R)-2-羥-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-13a)
於50毫升圓底瓶內，2R-縮水甘油酸甲酯(2.5克，24.5毫莫耳)及吡唑(4.17克，61.2毫莫耳)溶解於工業用甲基化酒精(25毫升)及回流5小時。取出0.2毫升樣本，經汽提及藉1 H NMR測試，顯示全部2R-縮水甘油酸甲酯皆已經耗盡。允許反應冷卻，汽提及與甲醇(20毫升)共同蒸餾。粗產物黃色油(6.67克)組合得自先前實驗之130毫克粗產物，藉管柱層析術純化(20%-50%乙酸乙酯/己烷)。收集二洗提分及藉NMR分析，一次點材料含有約5%吡唑，及二次點含有約27%。二洗提分再度分開純化獲得(I-13a)呈黃色油。(2.6克，15.2毫莫耳，62%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.50(1H),7.42(1H),6.24(1H),4.55(1H),4.47(2H),3.77(3H)。
中間產物：(R)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基磺醯基氧)丙酸甲酯(I-13b)
中間產物(I-13a)(800毫克，4.7毫莫耳)稱重入燒瓶內，及於氮下溶解於無水二氯甲烷(60毫升)。混合物於冰浴攪拌，添加2,6-二甲基吡啶(1.2毫升，10毫莫耳)。逐滴添加三氟甲磺酐(1.4毫升，8.5毫莫耳)，及反應攪拌60分鐘，以甲基第三丁基醚(50毫升)稀釋，及以3:1鹽水：鹽酸洗三次。有機層以硫酸鈉脫水，過濾，於減壓下濃縮，及於高度減壓下乾燥獲得(I-13b)呈淺褐色油(1.42克，4.7毫莫耳，100%)。化合物呈粗產物用於次一步驟；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )δ7.61(1H),7.47(1H),6.27-6.37(1H),5.50-5.54(1H),4.56-4.85(2H),3.88(3H)。
中間產物：(R)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-13c)
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(640毫克，4.7毫莫耳)於室溫於氮下於無水THF(30毫升)攪拌。添加六甲基二矽胺烷化鋰(1M於THF，4.2毫升，4.2毫莫耳)。45分鐘後，添加中間產物(I-13b)(1.42克，4.7毫莫耳)於無水THF(20毫升)之溶液。反應攪拌12小時。反應以飽和氯化銨淬熄及以鹽水及乙酸乙酯萃取。添加足量水溶解沈澱的鹽類。水層以乙酸乙酯萃取，組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以100%庚烷梯度至80%乙酸乙酯/庚烷洗提。適當洗提分經組合，蒸發，及於高度減壓下乾燥，獲得(I-13c)呈黃色油(689毫克，2.39毫莫耳，57%)。m/z 289.2(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-N-(5-((S)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基)吡-2-基)-2-(4-三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺(I-14a)
於(I-8b)(167毫克，0.605毫莫耳)於3毫升無水二氯甲烷之溶液內，於0℃逐滴添加草醯氯(0.129毫升，1.45毫莫耳)，接著添加2滴N,N-二甲基甲醯胺。此於0℃攪拌5分鐘，然後於室溫攪拌60分鐘，隨後於減壓下濃縮。添加1,2-二氯乙烷及濃縮確保全部草醯氯皆已經被去除。然後此殘餘物溶解於3毫升無水二氯甲烷及調整至0℃。於分開小瓶內，(S)-5-(2,2-二甲基-1,3-二-4-基)吡-2-胺(118毫克，0.605毫莫耳)，如Chen等人US 2004/0147748製備組合二氯甲烷(2毫升)及吡啶(0.147毫升，1.82毫莫耳)。然後胺溶液添加至醯氯溶液。允許冰浴熔解，反應攪拌15小時。反應混合物以二氯甲烷(50毫升)及1N鹽酸(5毫升)稀釋，分離各層，水層以二氯甲烷萃取。組合有機層以硫酸鎂脫水及藉二氧化矽凝膠層析術純化(12克史耐普拜堤，庚烷/乙酸乙酯)獲得不純的期望物料之三個洗提分。經組合，以二氯甲烷稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉洗滌及以硫酸鎂脫水。此經過濾及於減壓下濃縮獲得76毫克(I-14a)呈油；m/z 454.1(M+H)+ 。
中間產物：3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(I-15a)
肼一水合物(4.8克，96毫莫耳)溶解於工業用甲基化酒精(160毫升)及冷卻至0℃，隨後逐滴添加三氟乙酸乙酯(14克，100毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)。然後所得反應混合物溫熱至周圍溫度及攪拌1小時。於此時間後，於減壓下去除溶劑，殘餘物再溶解於工業用甲基化酒精(100毫升)。然後添加乙酸甲脒(9.9克，95毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)，及反應混合物加熱至80℃歷2.5小時。然後反應冷卻至周圍溫度及於減壓下去除溶劑。然後於殘餘物內添加碳酸氫鈉(水性)(100毫升)，產物以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取，以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。然後粗產物藉急速層析術純化(1:3己烷/乙酸乙酯)，獲得約10克淡桃紅色油，該油於放置隔夜時結晶。然後晶體經過濾，以己烷洗滌，於烤爐中乾燥隔夜獲得(I-15a)呈無色晶體(8.73克，66%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ8.81(1H)。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸甲酯(I-15b)
中間產物(I-15a)(248毫克，1.8毫莫耳)於氬下溶解於無水THF(20毫升)，及添加六甲基二矽胺烷化鋰(1M於THF，1.62毫升，1.62毫莫耳)。然後反應混合物於周圍溫度攪拌30分鐘，隨後添加中間產物(I-1c)(550毫克，1.8毫莫耳)於THF(20毫升)之溶液，所得反應混合物於周圍溫度攪拌16小時。其後，反應經由於0℃添加氯化銨(水溶液)(10毫升)淬熄，產物以乙酸乙酯(2x40毫升)萃取，以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。然後粗產物藉急速層析術純化(2:1己烷/乙酸乙酯)獲得(I-15b)呈無色油(198毫克，42%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ8.34(1H),5.10(1H),3.78(3H),2.28-2.16(2H),1.83-1.76(1H),1.74-1.47(6H),1.21-1.04(2H)。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酸(I-15c)
6N鹽酸(10毫升)添加至中間產物(I-15b)(380毫克，1.30毫莫耳)，混合物溫熱至95℃16小時然後允許其冷卻。添加固體碳酸鉀將pH調整至約4。混合物以水及以乙酸乙酯稀釋。水層以乙酸乙酯萃取一次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾，蒸發，及於高度減壓下乾燥獲得(I-15c)；m/z 277.9(M+H)+ 。
中間產物：(R)-3-環己基-2-(三氟甲基磺醯基氧)丙酸甲酯(I-16a)
於含D-環己基丙胺酸鹽酸鹽(10克，48毫莫耳；肯印派士國際公司，伊利諾州烏德爾)之100毫升圓底瓶內添加2N硫酸(50毫升)，及經攪拌之溶液冷卻至0℃。此溶液內以5分鐘時間逐滴添加亞硝酸鈉(5克，72.2毫莫耳)於水(5毫升)之溶液。反應混合物於0℃攪拌3小時，然後允許浴熔解及回復至室溫隔夜。溶液轉移至分液漏斗，以甲基第三丁基醚萃取兩次。組合有機層以硫酸鎂脫水及濃縮，獲得6克產物與起始物料之混合物呈淺色油。水層置於原先圓底瓶內又加入4毫升濃硫酸。冷卻至0℃後，添加亞硝酸鈉(2克)於水(0.5毫升)之溶液。反應於0℃攪拌數小時隨後允許其徐緩來室溫隔夜及於室溫攪拌16小時。6克混合物溶解於2N硫酸(50毫升)，經攪拌之溶液冷卻至0℃。於此溶液內以5分鐘時間逐滴添加亞硝酸鈉(2.5克，36.1毫莫耳)於水(5毫升)之溶液。反應混合物於0℃攪拌3小時，然後允許浴熔解及來到室溫隔夜。二反應混合物經組合及移轉至分液漏斗然後以甲基第三丁基醚萃取兩次。組合有機相以硫酸鎂脫水及濃縮獲得(I-16a)(4.8克)呈淺色油；m/z 171.1(M-H)- 。
中間產物：(R)-3-環己基-2-羥丙酸甲酯(I-16b)
於中間產物(I-16a)(6.3克，36.58毫莫耳)於無水甲醇(50毫升)之溶液內逐滴添加亞磺醯氯(4.0毫升，54.9毫莫耳)，然後反應回流60分鐘。然後冷卻及於減壓下濃縮。殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉。水層以乙酸乙酯萃取，組合有機層以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得粗產物油。粗產物以二氧化矽凝膠層析術純化(拜堤40+M，以0-30%(3CV)，30%(3CV)，30-100%(1CV)，100%(2CV)乙酸乙酯/庚烷洗提)獲得(I-16b)(2.4克)呈無色油：1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ4.12-4.34(1H)，3.77(3H),2.45-2.72(1H),1.80(1H),1.42-1.75(7H),1.04-1.35(3H),0.71-1.01(2H)。
中間產物：(R)-3-環己基-2-(三氟甲基磺醯基氧)丙酸甲酯(I-16c)
2,6-二甲基吡啶(0.354毫升，3.04毫莫耳)添加至於0℃以氮氣滌淨之燒瓶內，燒瓶內含有中間產物(I-16b)(298毫克，1.6毫莫耳)於無水二氯甲烷(7毫升)。於其中添加貳(三氟甲磺酸)酐(0.469毫升，2.72毫莫耳)及攪拌40紛爭。溶液觀察為淺黃色。反應混合物經濃縮及攝取於乙醚。以食鹽水洗滌(3次)及以水性1N鹽酸洗滌(3次)。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得(I-16c)(509毫克)；m/z 319.0(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-16d)
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(204毫克，1.50毫莫耳)攝取於無水THF及以氮氣掃除。於其中添加六甲基二矽胺烷化鋰(1.50毫升，1.15毫莫耳，1M於THF)及反應於室溫呈溶液攪拌40分鐘。40分鐘後，逐滴添加中間產物(I-16c)(478毫克，1.28毫莫耳)於2毫升無水THF。於室溫攪拌2小時，此時反應轉為深黃色。2小時後，反應混合物以水性飽和氯化銨淬熄。添加乙酸乙酯及材料移轉至分液漏斗。有機層以水性1M鹽酸(3次)、水(3次)、水性碳酸氫鈉及鹽水(2次)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮成粗產物殘餘物。粗產物之純化係使用康比福/伊絲可伴侶(companion)系統(二氧化矽，使用0-60%乙酸乙酯/庚烷梯度)進行獲得(I-16d)呈黃色油；m/z 305.0(M+H)+ 。
中間產物：(S)-6-(3-環己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯(I-16e)
中間產物(I-28a)(272毫克，1.19毫莫耳)攝取於4毫升甲苯。胺觀察為不溶性。二甲基氯化鋁(1.19毫升，1.19毫莫耳)添加至此混合物。固體經溶解及溶液觀察得為亮黃/綠色。於1分鐘內，將溶液添加至50℃中間產物(I-16d)(250毫克，0.822毫莫耳)於3毫升甲苯之溶液。此黃色溶液於50℃攪拌2小時，然後又加入0.3當量二甲基氯化鋁及又攪拌1小時。中止加熱及添加水性飽和羅徹氏鹽(15毫升)及攪拌0.5小時。使用15毫升乙酸乙酯來移轉至分液漏斗。有機層以水(3次)及鹽水(2次)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮成粗產物殘餘物。粗產物之純化係使用康比福/伊絲可伴侶系統以0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度進行，獲得(I-16e)呈澄清泡沫體；m/z 501.0(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-17a)
於2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(凱瑞契美國公司(Chireach USA LLC)，加州聖地牙哥)(197毫克，1.3毫莫耳)於無水THF(8毫升)之經攪拌之溶液內，於氮下添加六甲基二矽胺烷化鋰溶液(1.24毫升，1M於己烷類，1.24毫莫耳)。於室溫攪拌45小時後，逐滴添加中間產物(I-1c)(400毫克，1.32毫莫耳)於8毫升無水THF之溶液及於室溫持續攪拌4小時。然後以水性飽和氯化銨淬熄及以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。所得殘餘物藉急速層析術純化(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯，0%至50%)獲得(I-17a)，47%產率；m/z 305.4(M+H)+ 。
中間產物：(S)-6-(3-環戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯(I-17b)
中間產物(I-28a)攝取於3毫升甲苯。胺觀察為不溶性。二甲基氯化鋁(0.44毫升，1.0M於己烷類，1.19毫莫耳)添加至此混合物。固體經溶解及溶液觀察得為亮黃/綠色。於1分鐘內，將溶液添加至50℃中間產物(I-17a)於2毫升甲苯之溶液。此黃色溶液於50℃攪拌2小時，然後又加入0.3當量1.0M二甲基氯化鋁及又攪拌1小時。中止加熱及添加水性飽和羅徹氏鹽(15毫升)及攪拌0.5小時。使用15毫升乙酸乙酯來將材料移轉至分液漏斗。有機層以水(3次)及鹽水(2次)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮成粗產物殘餘物。粗產物殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化(20-80%乙酸乙酯/庚烷)獲得(I-17b)；m/z 501.4(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-18a)
於4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(萊昂科學公司(Ryan Scientific Inc.)，北卡羅萊納州琵桑山)(197毫克，1.3毫莫耳)於無水THF(8毫升)之經攪拌之溶液內，於氮下添加六甲基二矽胺烷化鋰溶液(1.24毫升，1M於己烷類，1.24毫莫耳)。於室溫攪拌45分鐘後，逐滴添加中間產物(I-1c)(400毫克，1.32毫莫耳)於8毫升無水THF之溶液及於室溫持續攪拌4小時。然後以水性飽和氯化銨淬熄及以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。所得殘餘物藉急速層析術純化(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯0%至50%)獲得(I-18a)，70%產率；m/z 305.4(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-18b)
6N鹽酸(2毫升)添加至中間產物(I-18a)(89毫克，0.29毫莫耳)，及混合物溫熱至95℃歷16小時然後允許其冷卻。添加固體碳酸鉀將pH調整至約3。沈澱沈降出。添加乙酸乙酯，及混合物攪拌至全部皆溶解為止。水層以乙酸乙酯萃取一次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾，蒸發，及於高度減壓下乾燥獲得不純產物(I-18b)，帶有若干起始物料存在；m/z 290.9(M+ H)+ 。
中間產物：(2S)-3-環戊基-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙醯胺(I-19a)
中間產物(I-18b)(150毫克，0.54毫莫耳)於二氯甲烷於氮下以草醯氯(0.1毫升，1.1毫莫耳)及1滴N,N-二甲基甲醯胺處理。反應攪拌1小時然後濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷，以氨於二(0.5M，3毫升)處理。所得混合物加蓋及攪拌隔夜。反應混合物經濃縮獲得(I-19a)(80毫克，54%)；m/z 276.1(M+H)+ 。
中間產物：3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(I-20a)
4,4,4-三氟丁-2-酮(2.0克，16毫莫耳；阿法埃塞(Alfa Aesar)，麻州沃爾丘)及1,1-二甲氧-N,N-二甲基甲胺(4.2毫升，32毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於甲苯(13毫升)之溶液回流攪拌4小時。反應經冷卻及混合物於減壓下濃縮。粗產物殘餘物攝取於乙醇(13毫升)及添加肼(3.7毫升)。混合物於室溫攪拌隔夜，隨後於減壓下濃縮。殘餘物再溶解於乙酸乙酯及以水洗滌。水層再以乙酸乙酯萃取三次。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得不純產物(I-20a)呈紅色油(1.28克)。此未經進一步純化即供繼續反應。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.73(1H),2.42(3H)。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-20b)，(S)-3-環戊基-2-(5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-20c)
中間產物(I-20a)(150.1毫克，1.00毫莫耳)於室溫於氮下於5毫升無水THF攪拌。逐滴添加六甲基二矽胺烷化鋰溶液(1.0M於THF，0.91毫升，0.909毫莫耳)。50分鐘後，添加中間產物(I-1c)(304毫克，1.00毫莫耳)於1毫升無水THF之溶液。反應攪拌3小時。反應以飽和水性氯化銨淬熄及以乙酸乙酯萃取三次。組合有機層經濃縮及藉二氧化矽凝膠層析術純化(伊絲可12克，乙酸乙酯/庚烷30-100%)獲得(I-20b)與(I-20c)之混合物，呈黃色油(153毫克)；m/z 304.9(M+H)+ 。
中間產物：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼醯氯(I-21a)
亞磺醯氯(225毫克，1.89毫莫耳)添加至實例48化合物(150毫克，0.387毫莫耳)於二氯甲烷(1.5毫升)之溶液，及反應於室溫攪拌1小時。一整份於甲醇之LCMS顯示約67%甲酯。於反應混合物內又添加25微升亞磺醯氯，又於室溫攪拌30分鐘。蒸發去除溶劑獲得157毫克(100%)(I-21a)，呈灰白色固體。於甲醇之LCMS產生甲酯獲得m/z 395.9(M+H)+ 。
中間產物：5-胺吡-2-羧酸苄酯(I-22a)
5-胺吡-2-羧酸(493毫克，3.54毫莫耳；亞克藥品公司(Ark Pharm,Inc.)，伊利諾州利伯提維爾)於室溫於氮下於無水N,N-二甲基甲醯胺(3.0毫升)攪拌。添加固體碳酸鉀(742毫克，5.37毫莫耳)，接著添加苄基溴(0.43毫升，3.6毫莫耳)。混合物攪拌22小時然後以乙酸乙酯及水稀釋。分離各層，水層以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。殘餘物藉二氧化矽層析術純化，使用40克預先填充之管柱，以乙酸乙酯洗提。產物洗提分經組合，蒸發及於高度減壓下乾燥獲得(I-22a)(161.2毫克，0.70毫莫耳，20%)：m/z 229.9(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-23a)
6N鹽酸(4毫升)添加至中間產物(I-4a2)(189毫克，0.629毫莫耳)及混合物溫熱至95℃16小時，然後允許其冷卻至室溫。添加固體碳酸鉀將pH調整至約3。添加乙酸乙酯，混合物攪拌至全部皆溶解。水層以乙酸乙酯萃取1次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾，蒸發，及於高度減壓下乾燥獲得(I-23a)；m/z 286.8(M+H)+ 。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(I-24a)
6N鹽酸(1毫升)添加至中間產物(I-7a3)(50毫克，0.17毫莫耳)及混合物溫熱至95℃16小時，然後允許其冷卻至室溫。添加固體碳酸鉀將pH調整至約3。添加乙酸乙酯，混合物攪拌至全部皆溶解。水層以乙酸乙酯萃取1次。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾，蒸發，及於高度減壓下乾燥獲得(I-24a)；m/z 284.9(M-H)- 。
中間產物：6-胺吡啶-3-基膦酸二乙酯(I-25a)
2-胺-5-溴吡啶(5克，0.029莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)，磷酸二乙酯(5.02克，0.036莫耳)，三乙基胺(4.4克，0.043莫耳)，Pd(OAc)2 (0.78克，3.4毫莫耳)，三苯基膦(2.28克，8.7毫莫耳)於乙醇(100毫升)之混合物於氮下回流14小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指示反應完全。所得混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮，殘餘物藉製備性HPLC純化，獲得(I-25a)(4.3克，64.4%)呈白色固體；m/z 231.3(M+H)+ 。
中間產物：醯亞胺二碳酸，N-(5-甲基-2-吡啶基)-C,C’-貳(1,1-二甲基乙基)酯(I-26a)
於化合物2-胺-5-甲基吡啶(10.0克，0.092莫耳)於二氯甲烷(200毫升)之溶液內於0℃逐滴添加二異丙基乙基胺(23.86克，0.185毫莫耳)。添加後，(Boc)2 O(50.4克，0.231莫耳)於二氯甲烷(50毫升)之溶液添加至該混合物，接著添加N,N-二甲基胺吡啶(11.3克，0.092莫耳)，所得混合物於室溫攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。混合物以水性氯化銨(50毫升)洗滌，殘餘物以二氯甲烷(50毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發，殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-26a)(11.4克，40%)呈白色固體。
中間產物：醯亞胺二碳酸，N-[5-(溴甲基)-2-吡啶基]-,C,C’-貳(1,1-二甲基乙基)酯(I-26b)
中間產物(I-26a)(5克，0.016莫耳)，N-溴丁二醯亞胺(2.9克，0.016莫耳)，過氧化苯甲醯(0.37克，0.0016莫耳)於四氯化碳(70毫升)之混合物回流12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5:1)指示反應並未完全。反應混合物經過濾及濾液於減壓下濃縮。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-26b)(3.1克，49.5%)呈白色固體。
中間產物：醯亞胺二碳酸，N-[5-[(二乙氧膦基)甲基]-2-吡啶基]-,C,C’-貳(1,1-二甲基乙基)酯(I-26c)
中間產物(I-26b)(4.0克，0.01莫耳)，亞磷酸三乙酯(5.2克，31.2毫莫耳)於THF(100毫升)之混合物回流72小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應並未完全。反應混合物於減壓下濃縮及殘餘物於二氧化矽藉層析術純化，獲得(I-26c)(4.4克，95.6%)呈油。
中間產物：(6-胺吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯(I-26d)
中間產物(I-26c)(4.7克，0.011毫莫耳)及三氟乙酸(14毫升)於二氯甲烷(60毫升)之混合物於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=0:1)指示反應完全。反應混合物以水性碳酸氫鈉(100毫升)洗滌。混合物以二氯甲烷(20毫升x3)萃取。組合有機相經濃縮獲得(I-26d)(1.8克，69.7%)呈白色固體；1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.87(1H),7.37(1H),6.40(1H),4.33(2H),3.98(4H),2.90(2H),1.20(6H)。
中間產物：3-硝-1H-吡唑(I-27a)
1-硝-1H-吡唑(4.23克，37.4毫莫耳；橡木產品公司，北卡羅萊納州西哥倫比亞)於苄腈(42毫升)之溶液加熱至回流2小時。冷卻至45℃後，開始沈澱之反應混合物導入175毫升己烷類內。白色固體沈澱。藉真空過濾收集，以己烷重複清洗及於高度減壓下乾燥獲得3.85克(91%)(I-27a)呈白色固體；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ13.90(1H),8.01(1H),7.01(1H)。
中間產物：3-硝-1H-吡唑(I-27b)
中間產物(I-27a)(830毫克，7.0毫莫耳)於厚壁反應管內溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)。添加碳酸鉀(1.408克，10.19毫莫耳)及二甲基(1.016克，14.09毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)，試管以鐵氟龍螺帽密封及伴以攪拌加熱至100℃歷1小時。冷卻至室溫後，反應以水(40毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x30毫升)萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(50-60%乙酸乙酯/庚烷歷40分鐘)獲得985毫克(76%)(I-27b)呈澄清無色油。
中間產物：1-(2-甲基-2-(三乙基矽烷基氧)丙基)-3-硝-1H-吡唑(I-27c)
中間產物(I-27b)(948毫克，5.12毫莫耳)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(25毫升)及於冰浴冷卻至0℃。於其中添加氯三乙基矽烷(0.945毫升，5.63毫莫耳)及咪唑(871毫克，12.8毫莫耳)。混合物於0℃攪拌及然後允許其徐緩溫熱至室溫及攪拌2日。反應以乙酸乙酯(75毫升)稀釋及以鹽水(50毫升)洗滌。水層以乙酸乙酯(2x75毫升)萃取，組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾，蒸發，然後藉二氧化矽凝膠急速層析術純化(5-25%乙酸乙酯/庚烷類經40分鐘)獲得1.133克(I-27c)呈澄清無色油；m/z 300.0(M+H)+ 。
中間產物：1-(2-甲基-2-(三乙基矽烷基氧)丙基)-1H-吡唑-3-胺(I-27d)
於巴爾振搖器瓶內放置10%鈀/活性碳(145毫克)及乙醇(10毫升)接著放置中間產物(I-27c)(1.125克，0.65毫莫耳)於乙醇(40毫升)之溶液。然後瓶置於巴爾振搖器上於40psi氫壓歷1小時。然後反應通過矽藻土襯墊過濾及以乙醇洗滌。於減壓下濃縮獲得981毫克(96.9%)(I-27d)呈澄清淡綠色油；m/z 270.0(M+H)+ 。
中間產物：6-胺菸鹼酸苄酯(I-28a)
於6-胺菸鹼酸(100克，0.72莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於N,N-二甲基甲醯胺(700毫升)之經攪拌之懸浮液內添加碳酸鉀(150克，1.08莫耳)伴以簡短機械攪拌，反應攪拌10分鐘隨後逐份添加苄基溴(95毫升，0.80莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜，然後固體經過濾出及以乙酸乙酯徹底洗滌，於減壓下去除溶劑。濾餅溶解於水及以乙酸乙酯萃取。蒸發去除N,N-二甲基甲醯胺後，殘餘物組合乙酸乙酯萃取物(總體積2升乙酸乙酯)，及組合的有機萃取物以鹽水(5x500毫升)洗滌，脫水(硫酸鎂)及於減壓下去除溶劑。粗產物使用1:1乙醚：己烷回流30分鐘然後過濾出固體(溫熱)，以乙醚：己烷(1:1)洗滌及乾燥。固體由熱甲苯沈澱(要求熱過濾來去除二苄基化材料)及乾燥獲得(I-28a)(107.2克，65%)呈灰白色固體；1 H NMR(DMSO-d6 ):δ8.50(1H),7.82(1H),7.34-7.29(5H),6.84(2H),6.43(1H),5.23(2H)；m/z 229.4(M+H)+ 。
中間產物：5-溴吡啶-2-基胺甲酸第三丁酯(I-29a)
於2-胺-5-溴吡啶(8.65克，50毫莫耳)於THF(100毫升)之溶液於0℃於氮下添加六甲基二矽胺烷化鋰(105毫升，105毫莫耳)。於添加後，混合物於0℃攪拌30分鐘。此時，添加(BOC)2 O(12克，55毫莫耳)至反應混合物及混合物於0℃又攪拌30分鐘。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物以1N鹽酸(20毫升)洗滌，殘餘物以乙酸乙酯(50毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化，獲得(I-29a)(8克，58.6%)呈白色固體。
中間產物：亞膦酸丁酯(I-29b)
亞磷酸氫苯銨(20克，0.131莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)及正矽酸第四丁酯(28.23克，0.088莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於THF(4000毫升)之混合物於氮下回流12小時。所得混合物經冷卻獲得(I-29b)呈溶液，其未經進一步純化即直接用於次一步驟。
中間產物：甲基亞膦酸丁酯(I-29c)
於粗產物中間產物(I-29b)(400毫升THF溶液，0.131莫耳)之溶液內，於-78℃於氮下逐滴添加甲基碘(12.44克，0.087莫耳)及正丁基鋰(42毫升，0.105莫耳)。添加後，反應混合物徐緩溫熱至室溫。所得混合物於室溫攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。混合物以水性碳酸氫鈉(50毫升)洗滌，及殘餘物以乙酸乙酯(50毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化，獲得(I-29c)(4.3克，24%)呈油；1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.82(0.5H),6.48(0.5H),3.88-4.09(2H),1.59-1.66(2H),1.45-1.53(3H),1.32-1.44(2H),0.84-0.90(3H)。
中間產物：5-(乙氧(甲基)磷醯基)吡啶-2-基胺甲酸第三丁酯(I-29d)
中間產物(I-29c)(2.7克，19.8毫莫耳)，中間產物(I-29a)(5.4克，19.8毫莫耳)，三乙基胺(3.0克，29.7毫莫耳)，Pd(OAc)2 (0.533克，2.38毫莫耳)，及三苯基膦(1.56克，5.94毫莫耳)於乙醇(100毫升)之混合物於氮下回流18小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物以水洗滌及以乙酸乙酯(50毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化，獲得(I-29d)(1.8克，30.4%)呈油。
中間產物：6-胺吡啶-3-基(甲基)亞膦酸乙酯(I-29e)
中間產物(I-29d)(1.8克，0.006莫耳)及三氟乙酸(20毫升)於二氯甲烷(30毫升)之混合物於室溫攪拌12小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10:1)指示反應完全。反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉(100毫升)洗滌，混合物以二氯甲烷(20毫升x3)萃取。組合有機相經濃縮獲得(I-29e)(1.1克，91.7%)呈淺黃色固體；1 H NMR(400MHz,CDCL3 ):δ8.26-8.27(1H),7.73-7.79(1H),6.57-6.60(1H),5.88(2H),3.96-4.06(1H),3.77-3.85(1H),1.56-1.60(3H),1.18-1.25(3H)。
中間產物：6-((S)-3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基(甲基)亞膦酸乙酯(I-29f)
於中間產物(I-8c)(0.6克，2.06毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液內，於室溫添加中間產物(I-29f)(0.41克，2.06毫莫耳)及三乙基胺(0.89毫升，6.18毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物於二氧化矽藉層析術純化，獲得(I-29f)(250毫克，26.6%)呈油；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ9.98(1H),8.61(1H),8.22(1H),8.00(1H),7.71(1H),7.51(1H),5.05(1H),4.07(1H),3.82(1H),2.14(2H),1.39-1.78(10H),1.01-1.33(5H)。
中間產物：2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[e][1,3]二-4-酮(I-30a)
於水楊醯胺(20.0克，0.146莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)於2,2-二甲氧丙烷(300毫升)之溶液內添加對甲苯磺酸吡啶鎓(11.0克，0.44莫耳)及然後加熱至回流歷2小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=20:1)指示反應完全。去除溶劑，然後殘餘物攝取於乙酸乙酯(150毫升)。溶液以碳酸氫鈉洗兩次及以鹽水洗一次。有機層經乾燥及於減壓下濃縮獲得(I-30a)(26.0克，產率：93.4%)呈黃色固體，其未經任何純化即用於次一步驟。
中間產物：4-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[e][1,3](I-30b)
於中間產物(I-30a)(42.0克，0.237莫耳)於POCl3 (200毫升)之溶液內添加五氯化磷(71.95克，0.356莫耳)及於室溫攪拌1小時。然後混合物加熱至回流隔夜。於大氣壓下藉蒸餾去除溶劑，殘餘物於減壓下蒸餾(85℃至86℃，2.5毫米汞柱)獲得粗產物(I-30b)(10.2克，產率：22.7%)；1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.55-7.62(1H),7.37-7.42(1H),6.95-7.01(1H),6.80-6.85(1H),1.60-1.70(6H)。
中間產物：(1-氧-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(I-30c)
3-吡啶基乙酸乙酯(10.0克，0.061莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)及間氯過苯甲酸(36.87克，0.182莫耳)於二氯甲烷(300毫升)之溶液於室溫攪拌隔夜。TLC(二氯甲烷：甲醇=15:1)指示反應完全。反應混合物以亞硫酸鈉淬熄及然後於減壓下去除溶劑獲得粗產物。粗產物於二氧化矽藉層析術純化(二氯甲烷：甲醇=60:1→30:1→20:1)，獲得粗產物(I-30c)(15.2克，藉LC-MS 40.5%純度)呈固體。
中間產物：2-(6-(2,2-二甲基-4-酮-2H-苯并[e][1,3] -3(4H)-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(I-30d)
中間產物(I-30c)(10.0克，55.19毫莫耳)及中間產物(I-30b)(10.0克，46.36毫莫耳)於,-二氯乙烷(100毫升)之溶液回流加熱3日。TLC(二氯甲烷：甲醇=15:1)指示反應完全。於減壓下去除溶劑獲得粗產物(I-30d)(11.0克，產率：69%)呈油，其未經任何純化即用於次一步驟。
中間產物：2-(6-胺吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽(I-30e)
中間產物(I-30d)(11.0克，0.0324莫耳)於濃鹽酸(75毫升)之溶液回流隔夜。於減壓下去除溶劑。殘餘物藉凍乾獲得粗產物中間產物(I-30e)(11.0克)呈固體，其未經任何純化即用於次一步驟。
中間產物：2-(6-胺吡啶-3-基)乙酸甲酯(I-30f)
於中間產物(I-30e)(11.0克，72.36毫莫耳)於無水甲醇(80毫升)之溶液內添加濃硫酸(1.6毫升)及加熱至回流隔夜。LC-MS指示反應完全。反應混合物以飽和碳酸氫鈉鹼化至pH 8.0及以乙酸乙酯(30毫升x3)萃取。組合有機層經乾燥及於減壓下濃縮獲得粗產物，粗產物藉製備性HPLC純化獲得(I-30f)(2.2克，產率：18%)呈白色固體；1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ7.78-7.82(1H),7.40-7.50(1H),6.59-6.62(1H),3.69-3.78(3H),3.50-3.60(2H);m/z 167.3(M+H)+ 。
中間產物：(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)乙酸甲酯(I-30g)
於中間產物(I-8c)(0.33克，1.12毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液內於室溫添加中間產物(I-30f)(0.223克，0.9毫莫耳)及三乙基胺(0.48毫升，3.36毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-30h)(220毫克，46.4%)呈油；1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.29(1H),8.12(1H),8.00(1H),7.77(1H),7.45(1H),5.21(1H),3.74(5H),2.25(2H),1.80(1H),1.70(1H),1.68(3H),1.58(2H),1.35(1H),1.22(1H)。
中間產物：2-甲基-2-(1-氧-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(I-31a)
於中間產物(I-30c)(15.2克，0.084莫耳)於THF(250毫升)之溶液內於-20℃徐緩添加第三丁氧化鉀(18.81克，0.168毫莫耳)及攪拌30分鐘。逐滴添加甲基碘(23.86克，0.168莫耳)俾維持-20℃至-15℃之內部溫度。然後混合物於0℃攪拌12小時。LC-MS指示反應完全。反應混合物導入冰水(150毫升)及乙酸乙酯(150毫升)內。有機層經分離及水層以乙酸乙酯(100毫升x2)萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮獲得粗產物，其藉製備性HPLC純化獲得(I-31a)(4.0克，產率：23%)呈油；1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.40-8.47(1H),8.30-8.37(1H),7.70-7.80(1H),7.52-7.61(1H),4.08-4.15(2H),1.52-1.63(6H),1.12-1.20(3H)。
中間產物：2-(6-(2,2-二甲基-4-酮-2H-苯并[e][1,3]-3(4H)-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(I-31b)
中間產物(I-31a)(4.0克，0.019莫耳)及中間產物(1-30b)(3.135克，0.016莫耳)於1,2-二氯乙烷(50毫升)之溶液回流加熱3日。TLC(二氯甲烷：甲醇=15:1)指示反應完全。於減壓下去除溶劑獲得粗產物，粗產物藉急速層析術純化(二氯甲烷：甲醇=80:1→60:1→30:1→20:1),獲得不純產物(I-31b)(3.68克,藉LC-MS48.5%純度)呈固體。
中間產物：2-(6-胺吡啶-3-基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽(I-31c)
中間產物(I-31b)(3.68克，0.01莫耳)於濃鹽酸(30毫升)之溶液回流隔夜。於減壓下去除溶劑。殘餘物藉凍乾乾燥獲得(I-31c)(3.4克)呈固體，其未經任何純化即用於次一步驟。
中間產物：2-(6-胺吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(I-31d)
於中間產物(I-31c)(3.4克，0.019毫莫耳)於無水甲醇(25毫升)之溶液內添加濃硫酸(0.5毫升)及加熱至回流隔夜。LC-MS指示反應完全。反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉鹼化至pH 8.0及以乙酸乙酯(30毫升x3)萃取。組合有機層以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物，粗產物藉製備性HPLC純化獲得(I-31d)(0.5克，產率：14%)呈白色固體；1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ7.80-7.90(1H),7.46-7.51(1H),6.53-6.60(1H),3.60-3.70(3H),1.48-1.60(6H);m/z 195.3(M+H)+ 。
中間產物：(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)2-甲基丙酸甲酯(I-31e)
於中間產物(I-8c)(0.26克，0.88毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於室溫添加中間產物(I-31d)(0.171克，0.88毫莫耳)及三乙基胺(0.38毫升，2.64毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-31e)(240毫克，60.2%)呈淺黃色固體；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ8.37(1H),8.12(1H),8.05(1H),7.88(1H),7.84(1H),5.18(1H),3.72(3H),2.22(2H),1.85(1H),1.80(1H),1.72(3H),1.67(6H),1.61(2H),1.38(1H),1.28(1H)。
中間產物：(S)-3-環戊基-N-(5-硝吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺(I-32a)
於中間產物(I-8c)(2.13克，7.2毫莫耳)於二氯甲烷(40毫升)之溶液內於室溫添加2-胺-5-硝吡啶(1.0克，7.2毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)及三乙基胺(3.12毫升，21.6毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-32a)(1.1克，38.7%)呈淺黃色固體。
中間產物：(S)-N-(5-胺吡啶-2-基)-3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺(1-32b)
於中間產物(I-32a)(0.62毫克，1.56毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)之溶液內，於室溫添加鋅(1.02克，15.6毫莫耳)及三氯化鐵(2.53毫克，15.6毫莫耳)於水(20毫升)之溶液。混合物於氮下加熱至100℃歷3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物以水(20毫升)洗滌，混合物以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發獲得粗產物(I-32b)(0.58克，101.2%)呈淺黃色固體，其係直接用於次一步驟。
中間產物：(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)2-酮乙酸乙酯(I-32c)
於中間產物(I-32b)(粗產物0.35克，0.95毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液內於室溫添加氯酮乙酸乙酯(130毫克，0.95毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)及三乙基胺(0.41毫升，2.85毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得不純產物(I-32c)(130毫克，29.2%)呈油；1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ8.83(1H),8.52(1H),8.20(2H),8.02(1H),7.63(1H),7.45(1H),4.69(1H),4.40(2H),2.15(2H),1.40-1.65(7H),1.35(3H),1.14(2H)。
中間產物：(S)-1-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)2-甲基-1-酮丙-2-基乙酸酯(I-33a)
於中間產物(I-32b)(粗產物1.0克，2.72毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液內於室溫添加1-氯羰基-1-甲基乙基乙酸酯(448毫克，2.72毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)及三乙基胺(1.17毫升，8.16毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得不純產物(I-33a)(350毫克，26.1%)呈油；1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.51(1H),8.09(1H),7.95(2H),7.86(1H),5.13(1H),2.20(2H),2.10(3H),1.82(1H),1.75(1H),1.52-1.74(11H),1.37(1H),1.18(1H)。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(I-34a)
於中間產物(I-7a2)(0.63克，2.0毫莫耳)於THF(6.3毫升)及水(6.3毫升)之溶液內於室溫逐份添加氫氧化鋰一水合物(0.252克，6.01毫莫耳)。於添加後，混合物於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物以0.5N水性鹽酸酸化及混合物以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發獲得粗產物(I-34a)(0.55克，91.7%)呈油，其係直接用於次一步驟。
中間產物:(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯氯(I-34b)
於中間產物(I-34a)(0.35克，1.17毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於室溫添加草醯氯(0.443克，3.49毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)。混合物於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物以二氯甲烷驅趕二次及於減壓下濃縮獲得粗產物(I-34b)(0.35克，94.33%)呈油，其係直接用於次一步驟。
中間產物：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯(I-34c1)
於中間產物(I-34b)(0.35克，1.09毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於室溫添加中間產物(I-28a)(0.25克，1.9毫莫耳)及三乙基胺(0.47毫升，3.29毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，以0.5N水性鹽酸(10毫升)稀釋及以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-34c1)(100毫克，17.82%)呈油。
中間產物：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯(I-34c2)及(S)-6-(2-(4-(環丁基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-3-環戊基丙醯胺)菸鹼酸苄酯(I-34c3)係以類似於前述中間產物I-34c1之合成方式，使用適當起始物料(分別為I-7a1或I-34e)製備。
中間產物：環丁硫醇(I-34d)
於鎂(0.87克，36.2毫莫耳)於THF(20毫升)之溶液內於50℃逐滴添加環丁基溴(5.0克，37毫莫耳；亞利胥化學公司，威斯康辛州密瓦基)。於添加後，混合物回流2小時，此時鎂顯然完全耗盡。混合物冷卻至0℃，逐份添加硫(0.95克，29.6毫莫耳)至混合物，所得混合物於50℃攪拌2小時。混合物冷卻至0℃及逐份添加氫化鋰鋁(0.76克，19.95毫莫耳)至混合物。所得混合物回流30分鐘。混合物以水性氯化銨(20毫升)淬熄，添加1N鹽酸(20毫升)，及以乙醚(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及過濾獲得中間產物(I-34d)於THF及乙醚之粗產物溶液，其係直接用於次一步驟。
中間產物：1,2-二環丁基二硫烷(I-34e)
於中間產物(I-34d)於THF及乙醚之粗產物溶液內逐滴添加鈉(0.562克，0.024莫耳)於乙醇溶液，接著添加碘(I2，5.6克，0.022莫耳)。於添加後，混合物於室溫攪拌1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5:1)指示反應完全。混合物以水性亞硫酸氫鈉(50毫升)淬熄及以乙醚(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發。粗產物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-34e)(2.1克，32.6%)呈油；1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ3.48(2H),2.21(4H),2.08(4H),1.85(4H)。
中間產物：N,N-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺(I-35a)
於1H-咪唑-4-磺醯氯(0.5克，3.0毫莫耳；馬崔士科學公司(Matrix Scientific)，北卡羅萊納州哥倫比亞市)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於室溫添加二甲基胺鹽酸鹽(0.245克，3.0毫莫耳)及三乙基胺(1.3毫升，9.0毫莫耳)。混合物於室溫攪拌16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=0:1)指示反應完全。反應混合物以水性氯化銨(30毫升)洗滌及以二氯甲烷：甲醇=4:1(3x50毫升)萃取。組合有機相經濃縮及由甲醇沈澱獲得(I-35a)(0.36克，68.2%)呈白色固體；1 H NMR(400MHz,CD3 0D):δ7.74(1H),7.61(1H),2.68(6H)。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-二甲基胺磺醯基-咪唑-1-基)-丙酸甲酯(I-35b)
於中間產物(I-35a)(0.36克，2.045毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液內於室溫逐滴添加六甲基二矽胺烷化鋰(1.84毫升，1.84毫莫耳)。於添加後，混合物於室溫攪拌1小時及添加中間產物(I-1c)(0.622克，2.045毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。混合物以水性氯化銨(30毫升)淬熄及殘餘物以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-35b)(580毫克，86.4%)呈油；1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ7.96(1 H),7.90(1 H),5.17(1 H),3.78(3 H),2.76(6 H),2.20(2 H),1.72(1 H),1.68(3 H),1.55(3 H),1.23(1 H),1.10(1 H)。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-二甲基胺磺醯基-咪唑-1-基)丙酸(I-35c)
於中間產物(I-35b)(0.35克，1.06毫莫耳)於THF(3.5毫升)及水(3.5毫升)之溶液內於室溫逐份添加氫氧化鋰一水合物(133毫克，3.18毫莫耳)。於添加後，混合物於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物以0.5N水性鹽酸酸化及混合物以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發獲得粗產物(I-35c)(0.32克，95.5%)呈淺黃色固體。
中間產物：(S)-3-環戊基-2-(4-二甲基胺磺醯基-咪唑-1-基)-丙醯氯(I-35d)
於中間產物(I-35c)(0.33克，1.04毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於室溫添加草醯氯(0.397克，3.13毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)。混合物於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物以二氯甲烷驅趕二次及於減壓下濃縮獲得粗產物(I-35d)(0.35克，100%)呈油，其係直接用於次一步驟。
中間產物：6-[(S)-3-環戊基-2-(4-二甲基胺磺醯基-咪唑-1-基)-丙醯基胺]-菸鹼酸苄酯(I-35e)
於中間產物(I-35d)(0.35克，1.09毫莫耳)於二氯甲烷(15毫升)之溶液內於室溫添加中間產物(I-28a)(0.24克，1.04毫莫耳)及吡啶(0.25毫升，3.13毫莫耳)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完全。反應混合物於減壓下濃縮，添加0.5N水性鹽酸(10毫升)，及以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得(I-35e)(80毫克，14.6%)呈油。
中間產物：2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(I-36a)
於4-(三氟甲基)-1H-咪唑(10.0克，73.5毫莫耳)於THF(75毫升)之溶液內，於0℃於氮下添加氫化鈉(60%於礦油，3.25克，80.8毫莫耳)。混合物於0℃攪拌30分鐘。加入溴乙酸甲酯(1.67毫升，17.6毫莫耳)及反應於室溫攪拌3小時。LC-MS顯示反應完全。於減壓下去除溶劑。粗產物再溶解於乙醚及以飽和水性氯化銨及1N鹽酸水溶液洗滌。組合水層再以乙酸乙酯萃取三次。組合有機層以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發至固體與油之混合物。粗產物經過濾去除大部分油，固體以庚烷洗滌。此黃色固體於最小量乙醚濕磨來洗滌去除黃色雜質。材料經過濾及固體再度以乙醚濕磨。濾液經濃縮及重複先前濕磨步驟。如此獲得(I-36a)呈白色固體(9.33克，61%)；1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.53(1H),7.30(1H),4.73(2H),3.81(3H);m/z 209.0(M+H)+ 。
中間產物：3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙烯酸甲酯(I-36b)
於0.2M中間產物(I-36a)於THF之溶液內添加1.1當量1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(萊昂科學公司，北卡羅萊納州琵桑山)，及然後此溶液冷卻至0℃。於此溶液添加0.5當量第三丁氧化鉀於THF之1M溶液，及允許反應徐緩溫熱至室溫。18小時後，反應以1N鹽酸酸化，添加鹽水，以乙酸乙酯萃取三次。然後所得有機層經組合，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得粗產物(I-36b)。此材料以粗產物形式繼續進行反應。
中間產物：3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-36c1)
粗產物中間產物(I-36b)溶解於THF。然後於此溶液內添加30當量水，10當量甲酸銨，及最後添加0.1當量鈀/碳(10%)。然後此混合物加熱至回流。60分鐘後，反應接受後續處理，經由通過注射器過濾器過濾，以乙醇洗滌，以硫酸鎂脫水，及濃縮獲得粗產物(I-36c1)，其未經純化即用於次一步驟。
中間產物3-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-36c2)，及3-(1-甲基-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-36c3)係以類似於對中間產物(I-36c1)合成所述之類似方式分別由4-乙基噻唑-2-甲醛(艾西斯藥品公司(Aces Pharma,Inc.，康州布蘭德佛)及1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(萊昂科學公司，北卡羅萊納州琵桑山)製備。
實例
如下提供之化合物可使用如此處所述之程序使用市售可得之適當起始物料製備，使用熟諳技藝人士眾所周知之製法製備，或以類似於此處所述之途徑製備。
通式(1A-1)之實例1至24提供如下。
實例1：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。
於2-胺基-5-甲基吡啶(57毫克，0.531毫莫耳)於無水甲苯之經攪拌之溶液內添加AlMe3 (2.OM於甲苯，0.284毫升，0.567毫莫耳)。混合物於室溫攪拌35分鐘，然後加入中間產物(I-4a1)(83毫克，0.25毫莫耳)於二氯乙烷(2毫升)之溶液。反應混合物於80℃攪拌48小時然後冷卻至室溫，及添加飽和水性酒石酸鉀鈉四水合物。混合物以二氯甲烷萃取。組合萃取物以硫酸鎂脫水及以急速管柱層析術(二氧化矽，0-100%乙酸乙酯/庚烷)洗提獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,d6 -DMSO)δ10.94(1H),8.52(1H),8.15(1H),7.85-7.89(2H),7.57-7.60(1H),5.33-5.37(1H),3.23-3.28(1H),2.22-2.29(4H),2.01-2.08(1H),1.43-1.65(5H),1.32-1.43(2H),1.20-1.29(1H),1.13-1.16(6H),1.02-1.10(1H);m /z 405.0(M+H)+ ,403.1(M-H)- 。
實例2：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡-2-基)丙醯胺,式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例2係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及2-胺基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.48(1H),9.37(1H),8.38(1H),8.27(1H),8.09(1H),7.98(1H),5.03(1H),4.11(1H),3.14(1H),2.20-2.39(2H),2.04(2H),1.45-1.69(4H),1.33(6H),1.25(2H);m /z 392.2(M+H)+ 。
實例3：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例3係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及2-胺基-5-三氟甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.40(1H),8.56(1H),8.30(1H),8.03(2H),7.94(1H),4.98(1H),3.20(1H),2.32-2.42(1H),2.19-2.29(1H),1.72-1.85(1H),1.48-1.71(4H),1.30-1.38(6H),1.17-1.30(2H),1.04-1.16(2H);m /z 459.1(M+H)+ 。
實例4：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例4係以類似實例1之方式由中間產物I-4al及4-胺基嘧啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.39(1H),8.88(1H),8.65(1H),8.10(1H),8.01(1H),7.98(1H),4.95(1H),3.20(1H),2.37(1H),2.20(1H),1.76(1H),1.58-170(6H),1.36(6H),1.18(1H),1.02(1H);m /z 392.1(M+H)+ 。
實例5：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例5係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及2-胺基嘧啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.91(1H),8.67(1H),8.66(1H),8.18(1H),7.86(1H),7.08(1H),3.20(1H),2.22(2H),1.81(1H),1.58-166(6H),1.30-132(6H),1.23(2H),1.02(1H);m/z 392.2(M+H)+ 。
實例6：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例6係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及2-胺基-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.30(1H),9.20(1H),8.09(1H),8.06(1H),7.94(1H),5.02(1H),3.14-3.19(1H),2.49(3H),2.21-2.35(2H),1.76(1H),1.44-1.60(6H),1.29-131(6H),1.16-1.20(1H),1.08-1.14(1H);m/z 406.2(M+H)+ 。
實例7：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例7係以類似實例1之方式由中間產物1-4a1及3-胺基-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,d6 -DMSO)δ10.96(1H),8.48(1H),7.83(1H),7.53(1H),6.37(1H),5.20-5.23(1H),3.71(3H),3.22-3.28(1H),2.16-2.23(1H),1.99-2.06(1H),1.44-1.64(5H),1.36-1.44(2H),1.20-1.26(1H),1.13-1.16(6H),0.99-1.10(1H);m/z 394.0(M+H)+ ,392.1(M-H)- 。
實例8：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺,
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例8係以類似實例1之方式由中間產物I-4a2及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,d6 -DMSO)δ10.97(1H),8.55(1H),8.16(1H),7.88-7.91(2H),7.57-7.60(1H),5.34-5.36(1H),3.20(3H),2.11-2.24(4H),2.01-2.08(1H),1.58-1.64(2H),1.44-1.58(3H),1.36-1.44(2H),1.20-1.30(1H),1.04-1.11(1H);m/z 376.9(M+H)+ ,375.1(M-H)- 。
實例9：(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺,
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例9係以類似實例1之方式由中間產物I-4a2及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,d6 -DMSO)δ10.98(1H),8.51(1H),7.90(1H),7.53(1H),6.38(1H),5.18-5.22(1H),3.71(3H),3.19(3H),2.11-2.19(1H),1.99-2.06(1H),1.60-1.68(2H),1.45-1.60(3H),1.17-1.45(2H),1.17-1.26(1H),1.03-1.10(1H);m/z 366.0(M+H)+ ,364.1(M-H)- 。
實例10：(S)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例10係以類似實例1之方式由中間產物I-4a2及2-胺-5-三氟甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.31(1H),8.55(1H),8.24-8.28(1H),8.02-8.07(2H),7.90-7.97(1H),4.89-4.96(1H),3.17(3H),2.30-2.40(1H),2.18-2.28(1H),1.44-1.85(7H),1.15-1.28(1H),1.03-1.17(1H);m/z 430.9(M+H)+ ,429.0(M-H)- 。
實例11：(S)-3-環戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例11係以類似實例1之方式由中間產物I-4a2及3-胺-1-乙基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.81(1H),8.06(1H),7.98(1H),7.29(1H),6.60(1H),5.84-4.88(1H),4.00-4.08(2H),3.13(3H),2.18-2.35(2H),1.39-1.82(10H),1.01-1.24(2H);m/z 380.0(M+H)+ ,378.1(M-H)- 。
實例12：(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例12係以類似實例1之方式由中間產物I-4a2及3-胺-1-苄基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.81(1H),8.03(1H),7.98(1H),7.28-7.36(4H),7.13-7.18(1H),6.64(1H),5.17(2H),4.83-4.88(1H),3.11(3H),2.18-2.31(2H),1.72-1.81(1H),1.42-1.71(6H),1.01-1.22(2H);LCMS對C22 H27 N5 O3 S1 m/z 442.0(M+H)+ ,440.0(M-H)- 。
實例13：(S)-3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例13係以類似實例1之方式由中間產物I-4a2及4-胺嘧啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.25(1H),8.88(1H),8.62-8.65(1H),8.09-8.11(1H),8.03(2H),4.86-4.91(1H),3.15(3H),2.30-2.39(1H),2.17-2.24(1H),1.75-1.83(1H),1.44-1.74(6H),1.02-1.23(2H);m/z 364.0(M+H)+ ,362.0(M-H)- 。
實例14：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例14係以類似實例1之方式由中間產物I-4a2及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.35(1H),9.01(1H),8.12(1H),8.07(1H),8.02(1H),4.89-4.97(1H),3.12(3H),2.51(3H),2.28-2.40(1H),2.19-2.25(1H),1.75-1.82(1H),1.42-1.75(6H),1.16-1.24(1H),1.02-1.16(1H)；m/z 378.0(M+H)+ ,376.0(M-H)- 。
實例15：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(異唑-3-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 。實例15係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及3-胺異唑合成。m/z 381(M+H)+ 。
實例16：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例16係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及2-胺吡啶合成。m/z 391(M+H)+ 。
實例17：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(喹啉-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例17係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及2-胺喹啉合成。m/z 441(M+H)+ 。
實例18：(S)-3-環戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例18係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及3-胺-1-乙基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.16(1H),9.12(1H),8.05(1H),7.90(1H),7.26(1H),6.59(1H),5.27(1H),4.93-4.97(1H),4.00-4.05(2H),3.10-3.18(1H),2.14-2.28(2H),1.61-1.74(1H),1.38-1.55(7H),1.29-131(6H),1.12-1.17(1H),1.01-1.10(1H);m/z 408.2(M+H)+ 。
實例19：(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例19係以類似實例1之方式由中間產物I-4a1及3-胺-1-苄基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.00(1H),8.00(1H),7.90(1H),7.28-7.79(4H),7.14-7.16(2H),6.67(1H),5.28(2H),4.88-4.92(1H),3.11-3.18(1H),2.02-2.30(2H),1.67-1.76(1H),1.45-1.60(6H),1.30-132(6H),1.92-1247？(1H),1.06-1.18(1H);m/z 470.3(M+H)+ 。
實例20：(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例20係以類似實例1之方式由中間產物I-4a3及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.37(1H),8.11(1H),7.90(1H),7.22(1H),6.59(1H),4.95-4.99(1H),3.77(3H),3.09-3.14(2H),2.16-2.23(2H),1.40-1.75(7H),1.20-1.31(3H),0.98-1.12(2H);m/z 380.5(M+H)+ 。
實例21：(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例21係以類似實例1之方式由中間產物I-4a3及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.42(1H),8.13(2H),8.03(1H),7.94(1H),7.49(1H),4.96-4.99(1H),3.10-3.16(2H),2.27(3H),2.14-2.25(1H),1.40-1.72(8H),1.29-1.33(3H),1.00-1.16(2H);m/z 391.5(M+H)+ 。
實例22：(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺，
式(1A-1)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例22係以類似實例1之方式由中間產物I-4a3及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.31(1H),9.21(1H),8.08(2H),7.97(1H),4.97-5.00(1H),3.11-3.17(2H),2.50(3H),2.24-2.32(1H),1.44-1.77(8H),1.28-1.32(3H),1.07-1.21(2H);m/z 390.5(M-H)+ 。
實例23：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯，
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。中間產物(I-23a)(165毫克，0.576毫莫耳)於室溫於氮下於無水二氯甲烷(6毫升)攪拌。添加1滴DMF接著添加草醯氯(0.10毫升，1.15毫莫耳)。於起泡平息之後，任反應攪拌90分鐘然後蒸發。殘餘物溶解於連續兩部分1,2-二氯乙烷及蒸發去除過量草醯氯，然後溶解於無水二氯甲烷(4毫升)。中間產物(I-28a)(105毫克，0.46毫莫耳)及吡啶(0.10毫升，1.24毫莫耳)於無水二氯甲烷(6毫升)攪拌及添加至醯氯溶液。任反應攪拌18小時，以二氯甲烷及10%水性碳酸鉀稀釋，有機層經分離，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術，使用12克預先填充的管柱，以10%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度至70%乙酸乙酯洗提純化。產物洗提分經組合、蒸發、及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(182.9毫克，0.368毫莫耳，80%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.28(1H),8.93(1H),8.30-8.33(1H),8.19-8.21(1H),8.07(1H),8.03(1H),7.34-7.44(5H),5.36(2H),4.90-4.94(1H),3.13(s,3H),2.31-2.35(1H),2.21-2.25(1H),1.48-1.78(7H),1.07-1.24(2H);m/z 497.2(M+H)+ 。
實例24：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-1)其中R1a 為甲基及R4 為。實例23化合物(182毫克，0.367毫莫耳)於250毫升巴爾瓶內溶解於乙酸乙酯(3毫升)及乙醇(6毫升)。添加10%鈀/碳(20毫克)，混合物於50psi氫氣壓力下振搖90分鐘。反應經過濾、蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(134.3毫克，0.33毫莫耳，90%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ11.44(1H),8.83(1H),8.57(1H),8.23-8.26(1H),8.09-8.11(1H),7.93(1H),5.38-5.42(1H),3.20(3H),2.21-2.29(1H),2.03-2.10(1H),1.38-1.88(7H),1.20-1.31(1H),1.04-1.11(1H);m/z 404.9(M-H)- 。
通式(1A-2)之實例25-27提供如下。
實例25：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-2)其中R1a 為甲基及R4 為。於2-胺基-5-甲基吡啶(33毫克，0.307毫莫耳)於無水甲苯之經攪拌之溶液內添加AlMe3 (2.0M於甲苯，0.164毫升，0.327毫莫耳)。混合物於室溫攪拌45分鐘，然後添加44毫克(0.15毫莫耳)中間產物I-5b於二氯甲烷(2毫升)之溶液。反應混合物於80℃加熱18小時，然後冷卻至室溫及加入飽和水性酒石酸鉀鈉四水合物。混合物以二氯甲烷萃取。組合萃取物以硫酸鎂脫水及急速管柱層析術(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯，25%至80%)獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,d6 -DMSO)δ11.13(1H),9.08(1H),8.18(1H),7.85-7.92(1H),7.58-7.63(1H),5.41-5.50(1H),3.28(3H),2.20-2.31(4H),2.11-2.20(1H),1.46-1.68(5H),1.38-1.46(2H),1.21-1.32(1H),1.02-1.19(1H);m/z 378.1(M+H)+ ,376.1(M-H)- 。
實例26：(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-2)其中R1a 為甲基及R4 為。實例26係以類似實例25之方式由中間產物I-5b及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.18(1 H)8.59(1 H)7.25(1 H)6.57(1 H)5.24-5.28(1 H)3.79(3 H))3.30(3 H)2.19-2.29(2 H)1.42-1.76(5 H)1.02-1.15(2 H);m/z 365.4(M-H)+ 。
實例27：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(甲基磺醯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-2)其中R1a 為甲基及R4 為。實例27係以類似實例25之方式由中間產物I-5b及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.123(1 H),9.03(1 H),8.57(1 H),8.08(1 H),5.44-5.248(1 H),3.33(3 H),2.49(3 H),2.27-2.32(2 H),1.42-1.81(7 H),1.08-1.24(2H);m/z 377.4(M-H)+ 。
通式(1A-3)之實例28-42提供如下。
實例28：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為異丙基及R4 為。於2-胺基-5-甲基吡啶(36毫克，0.332毫莫耳)於無水甲苯之經攪拌之溶液內添加AlMe3 (2.0M於甲苯，0.177毫升，0.354毫莫耳)。混合物於室溫攪拌45分鐘，然後添加52毫克(0.158毫莫耳)中間產物I-7a1於二氯甲烷(2毫升)之溶液。反應混合物於80℃加熱16小時，然後冷卻至室溫及加入飽和水性酒石酸鉀鈉四水合物。混合物以二氯甲烷萃取。組合萃取物以硫酸鎂脫水及急速管柱層析術(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯，50%至100%)獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,d6 -DMSO)δ 10.97(1H),9.08(1H),8.17(1H),7.97-8.02(2H),7.85-7.89(1H),7.56-7.61(1H),5.18-5.5.23(1H),3.22-3.30(1H),2.22(3H),2.02-2.22(2H),1.32-1.64(7H),1.24-1.32(1H),1.10-1.15(6H),0.97-1.07(1H);m /z 404.9(M+H)+ ,403.0(M-H)- 。
實例29：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例29係以類似實例28之方式由中間產物I-7a1及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.78(1H),7.90(2H),7.26(2H),6.60(1H),6.52(1H),5.31(2H),3.79(3H),2.15(2H),1.63-1.77(2H),1.59(2H),1.47(2H),1.34-1.40(6H),1.04-1.20(1H);m/z 394.2(M+H)+ 。
實例30：(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為異丙基及R4 為。實例30係以類似實例28之方式由中間產物I-7a1及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDC13 )δ9.36(1H),9.29(1H),8.10(1H),8.03(2H),5.26-5.29(1H),3.38-3.45(1H),2.50(3H),2.08-2.19(2H),1.43-1.64(5H),1.32-1.41(8H),1.06-1.17(2H);m/z 406.2(M+H)+ 。
實例31：(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為乙基及R4 為。實例31係以類似實例28之方式由中間產物I-7a2及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.45(1H)7.92(2H)7.26(1H)6.56(1H)4.96-4.99(1H)3.75(3H)3.24-3.29(2H)2.13-2.19(1H)1.40-1.69(8H)1.25-1.31(3H)1.04-1.12(2H);m/z 380.5(M+H)+ .。
實例32：(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為乙基及R4 為。實例32係以類似實例28之方式由中間產物I-7a2及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.20(2H),7.86-7.94(3H),5.45-5.52(1H),3.23(2H),2.40(3H),2.20-2.31(1H),2.07-2.17(1H),1.38-1.92(7H),1.20-1.34(4H),1.00-1.15(1H);m/z 391.5(M+H)+ 。
實例33：(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為乙基及R4 為。實例33係以類似實例28之方式由中間產物I-7a2及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.31(1H),9.06(1H),8.11(1H),7.95(1H),7.92(1H),5.11(1H),3.30(2H),2.52(3H),2.08-2.24(2H),1.38-1.79(7H),1.32(3H),1.04-1.20(2H);m/z 390.4(M-H)- 。
實例34：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為甲基及R4 為。實例34係以類似實例28之方式由中間產物I-7a3及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ9.15(1H),8.30-8.36(1H),8.02-8.07(2H),5.27(1H),3.13(3H),2.45(3H),2.17-2.27(1H),2.05-2.16(1H),1.38-1.73(7H),1.25-1.36(1H),1.00-1.15(1H);m /z 376.4(M-H)- 。
實例35：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為甲基及R4 為。實例35係以類似實例28之方式由中間產物I-7a3及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ8.17-8.19(1H),8.03(1H),8.00(1H),7.93(1H),7.60-7.65(1H),5.23(1H),3.13(3H),2.25(3H),2.05-2.21(2H),1.36-1.71(7H),1.24-1.35(1H),1.04-1.14(1H);m /z 377.5(M+H)+ 。
實例36：(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-3)其中R1a 為甲基及R4 為。實例36係以類似實例28之方式由中間產物I-7a3及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ11.02(1H)7.99(1H)7.57(1H)6.41(1H)5.09(1H)3.74(3H)3.12(3H)2.00-2.19(2H)1.37(9H);m /z 364.4(M-H)- 。
實例37：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯，
式(1A-3)其中R1a 為甲基及R4 為。
中間產物(I-24a)(852毫克，2.98毫莫耳)於室溫於氮下於無水二氯甲烷(50毫升)攪拌。添加1滴DMF，接著添加草醯氯(0.65毫升，7.5毫莫耳)。於起泡平息之後，任反應攪拌90分鐘然後蒸發。殘餘物以連續兩份1,2-二氯乙烷再溶解及再蒸發去除未反應之草醯氯。然後殘餘物溶解於無水二氯甲烷(60毫升)，及添加中間產物(I-28a)(816毫克，3.58毫莫耳)及吡啶(0.65毫升，8.0毫莫耳)。反應於室溫於氮下攪拌18小時，以水洗兩次及以鹽水洗一次，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。殘餘物使用預先填充之80克管柱，以10%乙酸乙酯/庚烷具線性梯度至70%乙酸乙酯/庚烷洗提，藉二氧化矽凝膠層析術純化。產物洗提分經組合，蒸發，及於60℃於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(1.08克，2.17毫莫耳，73%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.92(1H),8.88(1H),8.31-8.34(1H),8.19-8.22(1H),7.89(1H),7.83(1H),7.33-7.44(5H),5.36(2H),4.92-4.95(1H),3.21(s,3H),2.15-2.19(2H),1.45-1.76(7H),1.09-1.18(2H);m/z 496.9(M+H)+ 。
實例38：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-3)其中R1a 為甲基及R4 為。實例37之化合物(1.08克，2.18毫莫耳)於巴爾瓶內溶解於乙酸乙酯(10毫升)及乙醇(20毫升)。添加10%鈀/碳(200毫克)，混合物於30psi氫壓下振搖90分鐘。混合物經過濾、蒸發、及於高度減壓下乾燥獲得透明玻璃狀物。玻璃狀物以乙醚濕磨及攪拌1小時。所得材料經過濾，以醚洗滌及於60℃於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(651.1毫克，1.60毫莫耳，73%)呈白色粉末。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ11.45(1H),8.83(1H),8.26-8.28(1H),8.09-8.12(1H),8.00-8.02(2H),5.24-5.28(1H),3.10(3H),2.10-2.19(2H),1.29-1.64(8H),1.01-1.08(1H);m/z 406.9(M+H)+ 。
實例39：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-3)其中R1a 為乙基及R4 為。於中間產物(I-34c1)(100毫克，0.196毫莫耳)於30毫升乙醇：乙酸乙酯之5：1混合物之溶液內於室溫添加Pd(OH)2 /C(50毫克)，混合物於50psi氫氣下攪拌12小時。TLC(1:1石油醚/乙酸乙酯)指示反應完成。反應混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(17.5毫克，21.2%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.81(1H),8.23(1H),8.10(1H),7.95(2H),5.11(1H),3.13(2H),2.11(2H),1.71(1H),1.58(4H),1.41(2H),1.24(1H),1.12(3H),1.08(1H);m/z 421.3(M+H)+ 。
實例40：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-3)其中R1a 為異丙基及R4 為。於中間產物(I-34c2)(80毫克，0.153毫莫耳)於20毫升乙醇：乙酸乙酯之5：1混合物之溶液內於室溫添加Pd(OH)2 /C(40毫克)，混合物於50psi氫氣下攪拌12小時。TLC(1:1石油醚/乙酸乙酯)指示反應完成。反應混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(22.7毫克，34.3%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.90(1H),8.32(1H),8.19(1H),8.03(2H),5.21(1H),3.31(1H),2.21(2H),1.80(1H),1.65(4H),1.50(2H),1.30(7H),1.12(1H);m/z 435.5(M+H)+ 。
實例41：(S)-6-(2-(4-(環丁基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-3-環戊基丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-3)其中R1a 為環丁基及R4 為。於中間產物(I-34c3)(200毫克，0.373毫莫耳)於30毫升乙醇：乙酸乙酯之5：1混合物之溶液內於室溫添加Pd(OH)2 /C(100毫克)，混合物於50psi氫氣下攪拌12小時。TLC(1:1石油醚/乙酸乙酯)指示反應完成。反應混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(66.5毫克，39.9%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.89(1H),8.31(1H),8.20(1H),8.02(2H),5.21(1H),4.04(1H),2.49(2H),2.21(4H),1.98(2H),1.80(1H),1.60(6H),1.30(1H),1.11(1H);m/z 447.5(M+H)+ .。
實例42：6-[(S)-3-環戊基-2-(4-二甲基胺基磺醯基-咪唑-1-基)-丙醯基胺]-菸鹼酸，
式(1A-3)其中R1a 為二甲基胺及R4 為。於中間產物(I-35e)(80毫克，0.152毫莫耳)於20毫升乙醇：乙酸乙酯之5：1之溶液內於室溫添加Pd(OH)2 /C(40毫克)，混合物於50psi氫氣下攪拌12小時。TLC(1:1石油醚/乙酸乙酯)指示反應完成。反應混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(5.3毫克，14.6%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.80(1H),8.22(1H),8.08(1H),7.85(2H),5.11(1H),2.65(6H),2.11(2H),2.21(4H),1.71(1H),1.58(4H),1.42(2H),1.21(1H),1.08(1H);m/z 436.4(M+H)+ 。
通式(1A-4)之實例43-67提供如下。
實例43：(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。於2-胺-N-甲基-吡唑(49.1毫克，0.506毫莫耳)於3毫升無水甲苯之經攪拌之溶液內添加AlMe3 溶液(0.270毫升，2.00M於甲苯，0.54毫莫耳)。於室溫攪拌35分鐘後，添加70毫克中間產物I-8a於2毫升無水二氯乙烷之溶液。反應加熱至80℃歷18小時。反應混合物經冷卻及與飽和羅徹氏鹽(Rochelle’s salt)共同攪拌數分鐘及以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機層以硫酸鎂脫水，過濾，濾液於減壓下濃縮。殘餘物於拜堤管柱(二氧化矽，乙酸乙酯/庚烷，50%至100%)上藉急速層析術純化。純化後之洗提分經收集，濃縮，殘餘物於乙醚濕磨獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(1H),7.91(1H),7.89(1H),7.54(1H),6.38(1H),5.02-5.05(1H),3.71(3H),2.01-2.08(2H),1.40-1.62(7H),1.20-1.22(1H),1.04-1.07(1H)；m/z 356.2(M+H)+ 。
實例44：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。實例44係以類似實例43之方式由中間產物I-8a及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.02(1H),8.07(2H),7.69(1H),7.54(2H),4.73-4.77(1H),2.28(3H),2.13-2.20(2H),1.45-1.67(7H),1.10-1.12(2H)；m/z 367.0(M+H)+ 。
實例45：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。實例45係以類似實例43之方式由中間產物I-8a及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.34(1H),8.65(1H),8.11(1H),7.72(1H),7.53(1H),4.83-4.86(1H),2.52(3H),2.21-2.24(2H),2.17(1H),1.27-1.50(6H),1.08-1.14(2H);m/z 368.0(M+H)+ 。
實例46：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸甲酯，
式(1A-4)其中R4 為。於中間產物(I-8b)(328.5毫克，1.189毫莫耳)於無水二氯甲烷(12毫升)之經攪拌之溶液內，於室溫於氮下添加草醯氯接著添加1滴DMF。反應起泡然後平息。任其攪拌90分鐘然後於減壓下蒸發。添加1,2-二氯乙烷及濃縮兩次。然後殘餘物溶解於無水二氯甲烷(10毫升)。添加6-胺菸鹼酸甲酯(221毫克，1.45毫莫耳；亞利胥化學公司(Aldrich Chemical Company,Inc.)，威斯康辛州密瓦基)，接著添加吡啶(0.21毫升，2.6毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜接著以乙酸乙酯及水稀釋。添加1M水性磷酸二氫鉀。分離各層，有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物經純化(康比福(Combi-flash)，瑞迪賽(Redi-sep)40克，45%乙酸乙酯/庚烷)獲得標題化合物呈灰白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.89(1H),8.57(1H),8.31-8.33(1H),8.24(1H),7.70(1H),7.51(1H),4.76-4.82(1H),3.92(3H),2.16-2.21(2H),1.48-1.79(7H),1.11-1.17(2H);m/z 411.1(M+H)+ 。
實例47：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯，
式(1A-4)其中R4 為。於室溫於氮下於無水二氯甲烷(400毫升)攪拌之中間產物(I-8b)(16.28克，59.8毫莫耳)內添加2滴DMF。逐滴加入草醯氯(11毫升，130毫莫耳)。於起泡平息後，任反應攪拌90分鐘然後於減壓下濃縮。連續添加兩份1,2-二氯乙烷及蒸發去除全部過量草醯氯。粗產物醯氯攝取於二氯甲烷(150毫升)及於室溫攪拌。中間產物(I-28a)(14.3克，62.5毫莫耳)及吡啶(10毫升，130毫莫耳)於400毫升無水二氯甲烷攪拌。此時添加至醯氯溶液，使用額外50毫升無水二氯甲烷來完成轉移。任混合物於室溫於氮下攪拌18小時。反應以二氯甲烷及水稀釋，添加1M水性磷酸。有機層經分離及循序以稀水性碳酸鉀及鹽水洗滌。然後以硫酸鈉脫水，過濾，及於減壓下濃縮成玻璃狀物，玻璃狀物攝取於熱乙酸乙酯及於室溫攪拌。於約30分鐘時出現沈澱。混合物攪拌16小時然後過濾。沈澱以乙酸乙酯洗滌然後以乙醚洗滌及於60℃於高度減壓下乾燥獲得標題化合物，呈白色固體(17.8克，36.6毫莫耳，61%)。母液經蒸發及於120克預先填充之管柱上，以40%乙酸乙酯/庚烷洗提，藉二氧化矽凝膠層析術純化。產物洗提分經組合，於減壓下濃縮，於高度減壓下乾燥成玻璃狀物，如前述轉變成額外產物(3.5克，7.2毫莫耳，12%，總產率73%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ11.50(1H),8.87-8.88(1H),8.29-8.32(1H),8.12-8.14(1H),7.93-7.94(2H),7.39-7.46(2H),7.30-7.37(3H),5.32(2H),5.21-5.25(1H),2.06-2.19(2H),1.26-1.63(8H),1.01-1.06(1H);m/z 487.5(M+H)+ 。
實例48：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-4)其中R4 為。實例47化合物(4.07克，8.35毫莫耳)添加至500毫升巴爾瓶，接著添加乙酸乙酯(50毫升)及乙醇(100毫升)。混合物溫熱至全部固體皆溶解，及然後冷卻至室溫。添加10% Pd/C(450毫克)，及混合物於50psi氫氣下振搖90分鐘。反應通過微纖維過濾器過濾。濾液於減壓下濃縮及於50℃於高度減壓下乾燥獲得產物，呈玻璃狀固體(3.0克，7.75毫莫耳，90.6%)。玻璃狀固體於乙醚攪拌隔夜。白色固體沈澱經過濾，以乙醚洗滌，抽取乾燥及於50℃於高度減壓下乾燥獲得標題化合物，呈白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ13.10-13.25(1H),11.44(1H),8.83(1H),8.23-8.26(1H),8.09-8.12(1H),7.94-7.95(2H),5.22-5.26(1H),2.06-2.17(2H),1.29-1.64(8H),1.04-1.07(1H)；m /z 397.3(M+H)+ 。
實例49：(S)-3-環戊基-N-(2-乙基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。實例49係以類似實例43之方式由中間產物I-8a及2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-胺(肯布吉公司(Chembridge Corporation)，美國加州聖地牙哥)合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.19(1H),7.93(1H),7.67(1H),7.49(1H),4.74(1H),4.34(2H),2.04-2.34(2H),1.67-1.84(2H),1.57-1.63(4H),1.43-1.54(4H),1.07-1,22(2H)；m /z 371.2(M+H+ )。
實例50：(S)-3-環戊基-N-(5-((S)-1,2-二羥乙基)吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。於中間產物(I-14a)(75毫克，0.16毫莫耳)於THF(2.5毫升)之溶液內添加1N鹽酸(2.4毫升)，於室溫攪拌18小時。1日後，反應以乙酸乙酯萃取兩次。組合有機相以水性飽和碳酸氫鈉洗滌及以硫酸鎂脫水。藉二氧化矽凝膠層析術純化(12克-史耐普(Snap)拜堤，庚烷/乙酸乙酯)獲得30毫克實例50呈油。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ9.28(1H),8.50(1H),7.94(1H),7.82(1H),5.16(1H),4.83(2H),4.77(1H),3.77-3.94(1H),3.66-3.77(1H),2.10-2.34(2H),1.40-1.89(7H),1.22-1.36(2H);m/z 414.1(M+H+ )。
實例51：(S)-3-環戊基-N-[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。中間產物(I-19a)(80毫克，0.29毫莫耳)，2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(69毫克，0.29毫莫耳)，碳酸銫(144毫克，0.44毫莫耳)，桑特佛司(Xantphos)(26.2毫克，0.04毫莫耳)，參(二亞苄基丙酮)鈀(14毫克，0.015毫莫耳)組合於無水已除氣之甲苯(4毫升)內。混合物於100℃攪拌12小時。反應以乙酸乙酯(50毫升)稀釋及以水(10毫升)，碳酸氫鈉(水性飽和，10毫升)，及鹽水(10毫升)洗滌及脫水(硫酸鈉)，過濾及濃縮。粗產物藉層析術純化(二氧化矽凝膠，0%至100%乙酸乙酯梯度於庚烷)獲得膠狀殘餘物，使用(乙醚/庚烷/二氯甲烷)沈澱獲得標題化合物，呈白色固體(55毫克，44%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.80(1H),8.45(1H),8.35(1H),8.22(1H),7.70(1H),7.50(1H),4.80(1H),2.16-2.25(2H),1.68-1.86(2H),1.60-1.67(2H),1.45-1.56(3H),1.08-1.28(5H);m/z 430.9(M+H)+ 。
實例52：6-[(S)-3-環戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯基胺]-菸鹼醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。中間產物(I-21a)(157毫克，0.378毫莫耳)攝取於THF(1.2毫升)及於冰水浴中冷卻。於其中添加氫氧化銨(0.8毫升)，允許其緩慢溫熱至室溫隔夜。反應混合物分溶於水及乙酸乙酯。水層以第二份乙酸乙酯萃取，組合有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。此粗產物藉急速層析術純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇，4%至10%)獲得67.7毫克(45.3%)實例52，呈黃褐色固體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.70-8.73(1H),8.09-8.19(2H),7.68(1H),7.53(1H),4.96(1H),3.30-3.33(1H),2.98(2H),2.01-2.17(1H),1.69(1H),1.40-1.62(4H),1.02-1.26(4H);m/z 396.0(M+H+ )。
實例53：(S)-5-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡-2-羧酸苄酯，
式(1A-4)其中R4 為。中間產物(I-8b)(157.5毫克，0.57毫莫耳)溶解於無水二氯甲烷(6毫升)及於室溫於氮下攪拌。添加一滴DMF，接著添加草醯氯(0.10毫升，1.18毫莫耳)。於起泡平息後，讓混合物攪拌90分鐘然後蒸發。殘餘物溶解於連續兩份1,2-二氯乙烷及蒸發去除過量草醯氯，殘餘物溶解於無水二氯甲烷(4毫升)。中間產物(I-22a)(161毫克，0.70毫莫耳)及吡啶(0.10毫升，1.24毫莫耳)溶解於無水二氯甲烷(5毫升)及添加至醯氯溶液。反應於室溫於氮下攪拌2日。然後反應以二氯甲烷及水稀釋，有機層經分離，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。殘餘物於40克預先填充管柱上使用25%乙酸乙酯/庚烷線性梯度至100%乙酸乙酯，藉二氧化矽凝膠層析術純化。產物洗提分經組合，蒸發，及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(145毫克，0.3毫莫耳，52%)呈黃色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.57(1H),8.96-8.97(1H),8.30-8.32(1H),7.69(1H),7.50(1H),7.39-7.47(2H),7.32-7.38(3H),5.45(2H),4.80-4.85(1H),2.04-2.25(2H),1.49-1.81(7H),1.11-1.18(2H)；m/z 487.9(M+H)+ 。
實例54：(S)-5-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡-2-羧酸，
式(1A-4)其中R4 為。實例53化合物(145毫克，0.3毫莫耳)於250毫升巴爾瓶內溶解於乙醇(6毫升)及乙酸乙酯(3毫升)。加入10%鈀/碳(20毫克)，反應於50psi氫下振搖90分鐘。混合物經過濾、蒸發、及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(109.2毫克，0.27毫莫耳，92%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ11.76(1H),9.33(1H),8.95(1H),7.97(2H),5.25-5.29(1H),2.17-2.25(1H),2.05-2.15(1H),1.28-1.64(8H),1.01-1.08(1H);m/z 398.3(M+H)+ 。
實例55：(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，
式(1A-4)其中R4 為。中間產物(I-8b)(145毫克，0.525毫莫耳)溶解於無水二氯甲烷(5毫升)及於室溫於氮下攪拌。添加1滴DMF，接著添加草醯氯(0.095毫升，1.1毫莫耳)。於起泡平息後，讓混合物攪拌90分鐘及然後蒸發。殘餘物溶解於連續兩份1,2-二氯乙烷及蒸發去除過量草醯氯，殘餘物溶解於無水二氯甲烷(4毫升)。2-(3-胺-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(歐克屋產品公司(Oakwood Products,Inc.)，美國北卡羅萊納州西哥倫比亞)(130毫克，0.630毫莫耳)及吡啶(0.130毫升，1.61毫莫耳)溶解於無水二氯甲烷(5毫升)及添加至醯氯溶液。反應於室溫於氮下攪拌1日。然後反應以二氯甲烷及水稀釋，有機層經分離，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。殘餘物於12克預先填充管柱上，使用50%乙酸乙酯/庚烷線性梯度至75%乙酸乙酯，藉二氧化矽凝膠層析術純化。產物洗提分經組合，蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(153毫克，68%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.36(1H),7.71(1H),7.50(1H),7.36(1H),6.74(1H),4.70-4.75(3H),4.20-4.25(2H),2.06-2.20(2H),1.43-1.77(7H),1.25-1.29(3H),1.07-1.15(2H);m/z 428.0(M+H)+ 。
實例56：(S)-3-環戊基-N-(1-(2-羥-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。於氮氣氣氛下，中間產物(I-27d)溶解於無水甲苯(4毫升)。逐滴添加三甲基鋁(2.00M於甲苯，0.488毫升)。此混合物於室溫攪拌30分鐘然後添加中間產物(I-8a)於4毫升1,2-二氯乙烷之溶液。然後反應於80℃攪拌。於21小時後，反應以飽和水性羅徹氏鹽淬熄。此反應以二氯甲烷萃取兩次。組合有機層以硫酸鎂脫水及濃縮獲得最可能為羥產物與矽烷基經保護之產物之混合材料。然後此材料溶解於無水THF(10毫升)及添加氟化四丁基銨(1.00M於THF，3.77毫升)。此於室溫攪拌2日隨後分溶於乙酸乙酯及水。水層以乙酸乙酯萃取，組合有機層以硫酸鎂脫水。藉二氧化矽凝膠層析術純化(40克ISCO，20-100%乙酸乙酯於庚烷)，接著通過粗玻璃料過濾去除任何固體，以二氯甲烷/醚濕磨數次然後以醚濕磨，獲得標題化合物呈白色固體(0.1563克)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.03(1H),7.80(1H),7.56(1H),7.33(1H),6.74(1H),4.83(1H),3.99(2H),3.93(1H),2.20-2.30(1H),2.07-2.18(1H),1.49-1.88(7H),1.09-1.21(8H);m/z 413.9(M+H)+ 。
實例57：(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸，
式(1A-4)其中R4 為。實例55化合物(153毫克，0.358毫莫耳)及氫氧化鋰(50.6毫克，1.18毫莫耳)於室溫於THF/甲醇/水(1:1:1，3毫升)攪拌2小時。反應經濃縮，加水及1N鹽酸達成約4之pH。沈降稠厚沈澱。添加乙酸乙酯，有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。混合物經過濾、蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(31.5毫克，22%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.91(1H),7.78(1H),7.52(1H),6.56(1H),5.01-5.05(1H),4.81(2H),2.13-2.17(2H),1.50-1.81(7H),1.21-1.28(1H),1.11-1.18(1H);m/z 398.0(M-H)- 。
實例58：(S)-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯，
式(1A-4)其中R4 為。於中間產物(I-8c)(0.27克，0.9毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於室溫添加中間產物(I-26d)(0.223克，0.9毫莫耳)及吡啶(0.22克，2.74毫莫耳)。混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完成。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得標題化合物(270毫克，58.7%)呈淺黃色固體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.79(1H),8.09(1H),8.03(1H),7.62(1H),7.58(1H),7.45(1H),4.73(1H),4.01(4H),3.06(2H),2.08(2H),1.70(2H),1.58(3H),1.48(2H),1.20(6H),1.10(2H);m/z 503.3(M+H)+ .。
實例59：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基膦酸二乙酯，
式(1A-4)其中R4 為。於中間產物(I-8c)(0.329克，1.12毫莫耳)於二氯甲烷(8毫升)之溶液內於室溫添加中間產物(I-25a)(0.257克，1.12毫莫耳)及吡啶(0.265克，3.36毫莫耳)。反應混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=0:1)指示反應完成。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得標題化合物(360毫克，66.2%)呈淺黃色固體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.61(1H),8.39(1H),8.15(1H),8.10(1H),7.63(1H),7.44(1H),4.71(1H),4.07(4H),2.10(2H),1.70(2H),1.58(2H),1.48(3H),1.28(6H),1.10(2H)；m /z 489.5(M+H)+ 。
實例60：(S)-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)甲基膦酸，
式(1A-4)其中R4 為。於實例58化合物(138毫克，0.27毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)之溶液內於室溫添加溴三甲基矽烷(2毫升)。混合物於室溫於氮下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。反應混合物以甲醇(2毫升)淬熄，混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(54.3毫克，47.4%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.23(1H),8.00(1H),7.98(1H),7.81(1H),7.73(1H),5.12(1H),3.06(2H),2.18(2H),1.75(1H),1.70(1H),1.61(3H),1.51(2H),1.30(1H),1.18(1H);m /z 445.5(M-H)- 。
實例61：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-磺酸，
式(1A-4)其中R4 為。於中間產物(I-8c)(0.40克，1.35毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內於室溫添加6-胺吡啶磺酸(0.236克，1.35毫莫耳；多倫多研究化學公司(Toronto Research Chemicals)，加拿大安大略省北約克)及吡啶(0.32毫升，4.1毫莫耳)。混合物於氮下回流12小時。LCMS指示起始物料並未完全耗盡。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物於二氧化矽上藉層析術純化獲得標題化合物(47.2毫克，8.1%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ):δ11.18(1H),8.50(1H),7.98(4H),7.03(1H),5.22(1H),2.18(2H),1.60(4H),1.48(3H),1.31(1H),1.11(1H)；m/z 431.4(M-H)- 。
實例62：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基膦酸，
式(1A-4)其中R4 為。於實例59化合物(170毫克，0.348毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)之溶液內於室溫添加溴三甲基矽烷(2毫升)，混合物於室溫於氮下攪拌12小時。LCMS指示反應完成。反應混合物以甲醇(2毫升)淬熄，混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(47.1毫克，30.0%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ 8.64(1H)8.15(2H)7.93(1H)7.81(1H)5.12(1H)2.18(2H)1.80(1H)1.70(4H)1.55(2H)1.30(1H)1.25(1H);m /z 431.4(M-H)- 。
實例63：6-((S)-3-環戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基(甲基)亞膦酸，
式(1A-4)其中R4 為。於中間產物(I-29f)(300毫克，0.655毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升)之溶液內於室溫添加溴三甲基矽烷(2毫升)，及混合物於室溫於氮下攪拌12小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10:1)指示反應完成。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物以水(5毫升)洗滌，及以二氯甲烷(20毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得標題化合物(132.3毫克，46.9%)呈白色固體及呈非對映異構物混合物。1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ 8.70(1H),8.28(1H),8.16(1H),8.00(1H),7.88(1H),5.21(1H),2.20(2H),1.84(1H),1.75(1H),1.70(6H),1.60(2H),1.46(1H),1.28(1H);m /z 431.4(M+H)+ 。
實例64：(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)乙酸，
式(1A-4)其中R4 為。中間產物(I-30g)(207毫克，0.488毫莫耳)及碘化鋰(649毫克，4.88毫莫耳)於乙酸乙酯(5毫升)之溶液回流24小時。LCMS指示起始物料並未完全耗盡。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(36.9毫克，18.45%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.14(1H),7.99(1H),7.85(1H),7.73(1H),7.68(1H),5.10(1H),3.54(2H),2.11(2H),1.75(1H),1.63(1H),1.55(3H),1.48(2H),1.21(1H),1.18(1H);m/z 441.4(M+H)+ 。
實例65：(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸，
式(1A-4)其中R4 為。中間產物(I-31e)(220毫克，0.486毫莫耳)及碘化鋰(647毫克，4.86毫莫耳)於乙酸乙酯(11毫升)之溶液回流72小時。LCMS指示起始物料並未完全耗盡。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉製備性HPLC純化獲得實例65(45.6毫克，21.3%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.25(1H),7.94(1H),7.85(1H),7.73(2H),5.04(1H),2.10(2H),1.73(1H),1.65(1H),1.55(3H),1.50(6H),1.48(2H),1.23(1H),1.09(1H);m/z 439.4(M+H)+ 。
實例66：(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基胺)-2-酮乙酸，
式(1A-4)其中R4 為。中間產物(I-32c)(280毫克，0.599毫莫耳)及碘化鋰(796毫克，5.99毫莫耳)於乙酸乙酯(14毫升)之溶液回流24小時。LCMS指示起始物料並未完全耗盡。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(119.1毫克，45.3%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.72(1H),8.16(2H),7.97(1H),7.85(1H),5.17(1H),2.21(2H),1.84(1H),1.75(1H),1.70(3H),1.60(2H),1.32(1H),1.18(1H);m/z 440.2(M+H)+ 。
實例67：(S)-3-環戊基-N-[5-(2-羥-2-甲基-丙醯基胺)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙醯胺，
式(1A-4)其中R4 為。於中間產物(I-33a)(350毫克，0.70毫莫耳)於甲醇(8.75毫升)及水(8.75毫升)之溶液內於室溫添加碳酸鉀(146.4毫克，1.05毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1:1)指示反應完成。反應混合物以水性氯化銨(20毫升)洗滌，混合物以乙酸乙酯(10毫升x3)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽藉層析術純化獲得標題化合物(177.9毫克，55.6%)呈白色固體。1 H NMR(400MHz,CD3 OD):δ8.63(1H),8.10(2H),7.97(1H),7.86(1H),5.14(1H),2.04(2H),1.85(1H),1.80(1H),1.70(3H),1.58(2H),1.47(6H),1.35(1H),1.20(1H);m/z 454.2(M+H)+ 。
式(1A-5)實例68-70提供如下。
實例68：(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-5)其中R4 為。於1-甲基-3-胺吡唑(1.219克，1.25毫莫耳)於二氯乙烷(2毫升)之經攪拌之溶液內，於0℃添加Al(Ch3 )2 Cl(1.0M，1.25毫升，1.25毫莫耳)及攪拌15分鐘。然後添加中間產物I-9a1(50毫克，0.16毫莫耳)於0.5毫升1,2-二氯乙烷之溶液，反應混合物於室溫攪拌16小時。混合物緩慢以20%酒石酸鉀鈉四水合物(5毫升)淬熄然後以水(30毫升)稀釋及以氯仿(30毫升)萃取。有機層以硫酸鈉脫水及濃縮。殘餘物於拜堤管柱上純化(二氧化矽，二氯甲烷/甲醇，0%至8%)獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.99(1H),7.64(1H),7.22(1H),6.60(2H),4.99(1H),3.85(3H),2.22(2H),1.73(1H),1.44-1.58(6H),1.10-1.20(1H),1.02-1.07(1H);m/z 356.2(M+H)+ 。
實例69：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-5)其中R4 為。實例69係以類似實例68之方式由中間產物I-9a1及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.31(1 H),8.94(1H),8.12(1 H),7.63(1 H),6.62(1 H),4.95-4.99(1 H),2.50(3 H),2.21-2.38(2H),1.68-1.81(1 H),1.44-1.64(4 H),1.07-1.30(4 H);m/z 367.0(M+H)+ 。
實例70：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-5)其中R4 為。實例70係以類似實例68之方式由中間產物I-9a1及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.31(1 H),8.94(1H),8.12(1 H),7.63(1 H),6.62(1 H),4.95-4.99(1 H),2.50(3 H),2.21-2.38(2 H),1.68-1.81(1 H),1.44-1.64(4 H),1.07-1.30(4 H);m/z 368.0(M+H)+ 。
式(1A-6)之實例71-73提供如下。
實例71：(S)-1-(3-環戊基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺)-1-酮丙-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺，
式(1A-6)其中R4 為。實例71係以類似實例68之方式由中間產物I-9a2及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.46(1 H),7.93(1H),7.82(1 H),7.17(1H),6.55(1 H),4.87-4.91(1 H),3.72(3 H),3.15(3 H),3.03(3 H),2.19-2.49(2 H),1.38-1.68(7 H),(1 H),1.08-1.17(1 H),0.97-1.02(1H);m/z 359.2(M+H)+ 。
實例72：(S)-1-(3-環戊基-1-(5-甲基吡啶-2-基胺)-1-酮丙-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺，
式(1A-6)其中R4 為。實例72係以類似實例68之方式由中間產物I-9a2及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ12.61(1 H),8.48(1H),8.17(2 H),8.03(1 H),7.79(1 H),5.28(1 H),3.24(3 H),3.08(3 H),2.43(3 H),2.16-2.32(2 H),1.44-1.77(6 H),1.26(2 H),1.08-1.14(1 H);m/ z 370.1(M+H)+ 。
實例73：(S)-1-(3-環戊基-1-(5-甲基吡-2-基胺)-1-酮丙-2-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺，
式(1A-6)其中R4 為。實例73係以類似實例68之方式由中間產物I-9a2及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.61(1 H),9.32(1H),8.08(1 H),7.95(1 H),7.88(1 H),4.94-4.98(1 H),3.19(3 H),3.07(3 H),2.49(3 H),2.29-2.37(2 H),1.40-1.76(7 H),1.05-1.19(2 H);m/z 371.1(M+H)+ 。
式(1A-7)之實例74-78提供如下。
實例74：(S)-N-(5-甲基吡-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-7)其中R4 為。2-胺-5-甲基吡(亞尼肯公司(Anichem LLC.,)，美國紐澤西州北布朗斯威)(48.2毫克，0.44mM)稱量入8英啢亞闊(Arqule)小瓶內及於無水甲苯(0.5毫升)攪拌。添加三甲基鋁溶液(0.23毫升，2.0M於甲苯)，反應經密封及於室溫攪拌45分鐘。1毫升整份二氯乙烷添加至63毫克(0.21毫莫耳)中間產物I-10h，反應經密封及於80℃攪拌。反應經冷卻，殘餘物以二氯甲烷及0.5M羅徹氏鹽稀釋，振搖、及讓其靜置90分鐘。反應混合物通過奧土維(Autovial)過濾器過濾去除不溶性物質。有機層通過歐泰克(Alltech)過濾器過濾及於氮下乾燥。粗產物經層析純化(管柱：菲諾米尼士(Phenomenex)路拿(Luna)(2)C18，150x4.6毫米，5微米(21.2x150毫米5微米)，梯度0.1%甲酸於水及0.1%甲酸於乙腈(5%至95%))獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.38(1H),9.05(1H),8.06(1H),7.70(1H),7.50(1H),4.92(1H),3.89-3.94(2H),3.27-3.33(2H),2.53(3H),2.04-2.18(2H),1.33-1.62(5H);m/z 384.2(M+H)+ 。
實例75：(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-7)其中R4 為。實例75係以類似實例74之方式由中間產物I-10h及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.62(1H),8.09-8.11(1H),8.02(1H),7.70(1H),7.58-7.60(1H),7.51(1H),4.87-4.91(1H),3.89-3.95(2H),3.26-3.33(2H),2.31(3H),2.02-2.17(2H),1.34-1.64(5H);m/z 383.2(M+H)+ 。
實例76：(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-7)其中R4 為。實例765係以類似實例74之方式由中間產物I-10h及3-胺-1-甲基吡唑合成。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.91(1H),7.78(1H),7.42(1H),6.47(1H),5.10-5.14(1H),3.85-3.91(2H),3.78(3H),3.28-3.35(2H),2.07-2.10(2H),1.31-1.69(5H);m/z 372.2(M+H)+ 。
實例77：(S)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-7)其中R4 為。實例76係以類似實例74之方式由中間產物I-10h及噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺(阿司塔技術公司(AstaTech,Inc.)，美國賓州必治妥)合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.49-8.51(1H),7.89-7.91(1H),7.71(1H),7.55(1H),7.35-7.38(1H),5.12-5.17(1H),3.91-3.94(2H),3.28-3.53(2H),2.24-2.31(1H),2.06-2.11(1H),1.34-1.62(5H);m/z 426.1(M+H)+ 。
實例78：(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-7)其中R4 為。實例78係以類似實例74之方式由中間產物I-10h及5-甲氧噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(梅布吉(Maybridge)，英國康沃特維雷)合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.79-7.81(1H),7.78(1H),7.54(1H),6.79-6.81(1H),5.06-5.11(1H),3.98(3H),3.91-3.97(2H),3.28-3.35(2H),2.21-2.28(1H),2.06-2.12(1H),1.31-1.62(5H);m/z 456.1(M+H)+ 。
式(1A-8)之實例79-81提供如下。
實例79：(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(5-(甲基磺醯基)-2H-四唑-2-基)丙醯胺，
式(1A-8)其中R4 為。3-胺-1-甲基吡唑(38.9毫克，0.40毫莫耳)於無水甲苯(2毫升)攪拌。添加三甲基鋁溶液(0.21毫升，2.0M於甲苯)，反應於室溫攪拌35分鐘。添加一份2毫升二氯乙烷至60毫克(0.20毫莫耳)中間產物I-11b。此溶液經添加及於80℃攪拌16小時。反應經冷卻及與水性飽和羅徹氏鹽攪拌數分鐘。以二氯甲烷萃取兩次，組合有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。粗產物之層析純化獲得13.5毫克標題化合物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.67(1H),7.26(1H),6.60(1H),5.67(1H),3.80(3H),3.42(3H),2.54-2.64(1H),2.38-2.48(1H),1.76-1.86(1H),1.55-1.76(4H),1.44-1.54(2H),1.02-1.27(2H);m/z 366.4(M-H)- 。
實例80：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(5-(甲基磺醯基)-2H-四唑-2-基)丙醯胺，
式(1A-8)其中R4 為。實例80係以類似實例79之方式由中間產物I-11b及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.02(1H),8.17(1H),7.97(1H),6.96(1H),5.62-5.74(1H),3.43(3H),2.58-2.71(1H),2.39-2.48(1H),2.37(3H),1.45-1.85(7H),1.05-1.25(2H);m/z 379.5(M+H)+ 。
實例81：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(5-(甲基磺醯基)-2H-四唑-2-基)丙醯胺,
式(1A-8)其中R4 為。實例81係以類似實例79之方式由中間產物I-11b及2-胺-5-甲基吡合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.31(1H),8.43(1H),8.14(1H),5.75(1H),3.45(3H),2.62-2.72(1H),2.55(3H),2.40-2.51(1H),1.46-1.90(7H),1.07-1.31(2H);m/z 378.4(M-H)- 。
實例82：(2S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，式(1A-9)。
於5-甲基吡啶-2-胺(205毫克，1.9毫莫耳)於4毫升二甲氧乙烷之溶液內添加氯化二甲基鋁(1.0M於己烷類，3.8毫升，1.8毫莫耳)。淺黃色溶液攪拌0.5小時後，中間產物(I-12e)(185毫克，0.63毫莫耳)於2.3毫升二甲氧乙烷之溶液添加入混合物。反應呈混合物於90℃加熱隔夜隨後冷卻至室溫。粗產物反應混合物攝取於乙酸乙酯及以0.5M水性羅徹氏鹽洗滌。水層以乙酸乙酯再萃取兩次。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化(ISCO 12克，30-60%乙酸乙酯/庚烷)獲得標題化合物，呈黃色固體及呈非對映異構物之混合物(85毫克，產率36%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ10.93(1H),8.16-8.20(1H),7.88-7.97(3H),7.59-7.65(1H),5.29-5.40(1H),3.71-3.80(1H),3.44-3.66(2H),2.28-2.46(1H),2.25(3H),2.12-2.22(1H),1.38-1.99(6H);m/z 369.1(M+H)+ 。
實例83：(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺，式(1A-10)。
5-甲基吡啶-2-胺(97毫克，0.9毫莫耳)稱量入8英啢亞闊小瓶內及於無水甲苯(1.0毫升)攪拌。添加三甲基鋁(0.44毫升，2.0M於甲苯，0.88毫莫耳)，反應經密封及於室溫攪拌45分鐘。添加中間產物(I-13c)(116.3毫克，0.40毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(2.0毫升)，及反應經密封及溫熱至80℃歷16小時。反應經冷卻及與0.5M水性羅徹氏鹽溶液(1毫升)共同振搖。添加二氯甲烷(1毫升)及混合物攪拌40分鐘。混合物經抽取過濾，及濾液之有機相通過歐泰克過濾器過濾及蒸發。材料經純化(康比福，瑞迪賽40克，1:1乙酸乙酯/庚烷梯度至100%乙酸乙酯)，推定之產物洗提分經組合及蒸發。TLC(5%甲醇/二氯甲烷)顯示殘餘物含有兩種組分。材料藉二氧化矽製備性TLC純化，使用6%甲醇/二氯甲烷展開。刮下三個狹窄且接近之帶及軋碎，化合物使用1:1乙酸乙酯/甲醇滲濾出及過濾。於氮氣流下去除溶劑。殘餘物藉LC-MS檢查來定位期望之產物質塊。含產物之材料藉LC純化(菲諾滿士(Phenomenex)吉米尼(Gemini)C18 21.2x150毫米，5微米，改性劑0.1%氫氧化銨，95%水/5%乙腈線性梯度至5%水/95%乙腈)獲得標題化合物(19.2毫克，0.053毫莫耳，13%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.06-8.08(2H),7.55-7.60(2H),7.42-7.45(2H),7.13-7.14(1H),6.16-6.17(1H),5.47-5.51(1H),4.86-4.91(1H),4.54-4.59(1H),2.31(3H);m/z 365.0(M+H)+ 。
式(1A-11)表示之實例84-89提供如下。
實例84：(S)-3-環戊基-N-(吡-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-11)其中R4 為。三甲基鋁(2M於庚烷，0.510毫升，1.02毫莫耳)於0℃於氬下添加至2-胺基吡(97毫克，1.02毫莫耳)於無水甲苯(4毫升)之溶液，所得反應混合物溫熱至周圍溫度及攪拌30分鐘。於此時間後，逐滴添加中間產物(I-15b)(99毫克，0.34毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)之溶液至反應混合物，反應加熱至回流隔夜。冷卻至周圍溫度後，反應以添加氯化銨(水性)(5毫升)淬熄，產物以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取，以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。然後藉急速層析術(2:1己烷/乙酸乙酯)達成純化，獲得標題化合物呈無色黏性油(81毫克，67%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.46(1H),8.63(1H),8.41(1H),8.38(1H),8.29(1H),5.10(1H),2.39-2.27(2H),1.66-1.79(1H),1.75-1.49(6H),1.27-1.10(2H);m/z 354.9(M+H)+ 。
實例85：(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺，
式(1A-11)其中R4 為。實例85係以類似實例84之方式由中間產物I-15b及2-胺-5-甲基吡啶合成。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.54(1H),8.41(1H),8.13(1H),8.01(1H),7.53(1H),5.04(1H),2.31-2.27(2H),2.30(3H),1.83-1.77(1H),1.75-1.58(4H),1.54-1.47(2H),1.23-1.08(2H);m/z 367.9(M+H)+ 。
實例86：(S)-6-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯，
式(1A-11)其中R4 為。中間產物(I-15c)(180毫克，0.65毫莫耳)於室溫於氮下於無水二氯甲烷(5毫升)攪拌。添加1滴二甲基甲醯胺，接著添加草醯氯(0.12毫升，1.3毫莫耳)。於起泡平息後，讓反應攪拌90分鐘然後蒸發。殘餘物再溶解於1,2-二氯乙烷及再蒸發兩次去除未反應的草醯氯，然後殘餘物溶解於無水二氯甲烷(5毫升)。中間產物(I-28a)(180毫克，0.789毫莫耳)及吡啶(0.11毫升，1.36毫莫耳)添加至醯氯溶液，反應攪拌18小時。反應以二氯甲烷及水稀釋。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾，蒸發，及殘餘物使用12克預先填充之管柱，以25%乙酸乙酯/庚烷洗提，藉二氧化矽凝膠層析術純化。產物洗提分經組合，蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(262毫克，0.537毫莫耳，83%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.95(1H),8.82(1H),8.39(1H),8.32-8.34(1H),8.17-8.19(1H),7.34-7.44(5H),5.36(2H),5.08-5.11(1H),2.28-2.33(2H),1.49-1.81(7H),1.08-1.21(2H);m/z 488.0(M+H)+ 。
實例87：(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，
式(1A-11)其中R4 為。中間產物(I-15c)(180毫克，0.65毫莫耳)於室溫於氮下於無水二氯甲烷(5毫升)攪拌。添加1滴二甲基甲醯胺，接著添加草醯氯(0.12毫升，1.3毫莫耳)。於起泡平息後，讓反應攪拌90分鐘然後蒸發。殘餘物再溶解於1,2-二氯乙烷及再蒸發兩次去除未反應的草醯氯，然後攝取於無水二氯甲烷(5.0毫升)。添加2-(3-胺-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(歐克屋產品公司，美國北卡羅萊納州西哥倫比亞)(160毫克，0.78毫莫耳)及吡啶(0.16毫升，2.0毫莫耳)，反應攪拌18小時。反應以二氯甲烷及水稀釋，及有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物使用12克預先填充之管柱，以25%乙酸乙酯/庚烷具線性梯度至50%乙酸乙酯洗提，藉二氧化矽凝膠層析術純化。產物洗提分經組合，蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(174毫克，0.406毫莫耳，62%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.48(1H),8.37(1H),7.36(1H),6.72(1H),4.99-5.03(1H),4.77(2H),4.19-4.25(2H),2.20-2.30(2H),1.46-1.81(7H),1.25-1.29(3H),1.04-1.22(2H);m/z 429.0(M+H)+ 。
實例88：(S)-6-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-11)其中R4 為。實例86之化合物(262毫克，0.537毫莫耳)於小型巴爾瓶內溶解於乙酸乙酯(4毫升)及乙醇(6毫升)。添加10%鈀/碳(40毫克)，反應於50psi氫下振搖2小時。混合物經過濾，蒸發及於50℃於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(176.3毫克，0.44毫莫耳，82%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.88-8.90(2H),8.29-8.32(1H),8.16-8.18(1H),5.42-5.47(1H),2.24-2.36(2H),1.49-1.80(7H),1.28-1.33(1H),1.14-1.17(1H);m/z 396.0(M-H)- 。
實例89：(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸，
式(1A-11)其中R4 為。實例87化合物(174毫克，0.406毫莫耳)及氫氧化鋰(57.4毫克，1.34毫莫耳)於室溫於四氫呋喃(2毫升)、甲醇(2毫升)及水(2毫升)中攪拌2小時。反應經濃縮，添加水及1N鹽酸達到約pH 4。緻密固體沈降出。添加乙酸乙酯，有機層以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。混合物經過濾，蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(160毫克，0.40毫莫耳，99%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ10.21(1H),8.40(1H),7.35(1H),6.78(1H),5.03-5.07(1H),4.75(2H),2.03-2.24(2H),1.41-1.75(7H),1.01-1.26(2H);m/z 399.0(M-H)- 。
實例90：(S)-6-(3-環己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，式(1A-12)。
中間產物(I-16e)(0.145毫克，290毫莫耳)攝取於30毫升甲醇，注射至H-方塊(H-Cube)上。於10% Pd/C卡匣上之連續氫流下以每分鐘1毫升之流速進行氫化。濾液經收集及濃縮獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.90-8.89(1H),8.32-8.29(1H),8.20-8.17(1H),7.93(1H),7.81(1H),5.28-5.24(1H),2.08-2.04(2H),1.84-1.81(1H),1.73-1.63(4H),1.18-1.16(3H),1.07-0.99(3H);m/z 411(M+H)+ 。
式(1A-13)之實例91-92提供如下。
實例91：(S)-3-環戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-13)其中R4 為。5-甲基吡啶-2-胺(96毫克，0.88毫莫耳)攝取於4毫升二甲氧乙烷及冷卻至0℃。逐滴添加氯化二甲基鋁(1.48毫莫耳，1M於己烷)。所得混合物溫熱至周圍溫度及攪拌30分鐘。然後中間產物(I-17a)(90毫克，0.3毫莫耳)於二甲氧乙烷(2毫升)之溶液透過套管添加至已活化之胺溶液。組合溶液加熱至回流隔夜。反應冷卻至室溫及藉逐滴添加水性羅徹氏鹽(濃溶液，10毫升)緩慢淬熄。混合物攪拌20分鐘隨後分離各層。有機層以水性羅徹氏鹽(10毫升)洗滌及然後以鹽水(30毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉管柱層析術純化(二氧化矽凝膠，乙酸乙酯由20%至100%於庚烷之梯度)獲得標題化合物，11%產率。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.19(1H),7.96-8.10(2H),7.53(1H),7.46(1H),4.64(1H),2.42(3H),2.25-2.32(3H),2.14-2.25(1H),2.00-2.13(1H),1.43-1.78(7H),1.04-1.30(2H);m /z 381.4(M+H)+ 。
實例92：(S)-6-(3-環戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-13)其中R4 為。中間產物(I-17b)溶解於甲醇(2毫升)然後以H-方塊於完全氫氣及1毫升/分鐘於Pd/C卡匣上氫化。TLC(10%甲醇/二氯甲烷)顯示大部分起始物料皆已經反應。反應溶液經濃縮，粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化(4克管柱，0-15%甲醇於二氯甲烷)獲得標題化合物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ11.73(1H),9.01(1H),8.54(2H),7.58(1H),5.04(1H),2.54(3H),2.17-2.31(1H),2.03-2.17(1H),1.76-1.91(2H),1.45-1.74(6H),1.27-1.44(1H),1.07-1.24(1H);m /z 411.4(M+H)+ 。
式(1A-14)之實例93-95提供如下。
實例93：(S)-3-環戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，
式(1A-14)其中R4 為。5-甲基吡啶-2-胺(144毫克，1.33毫莫耳)攝取於4毫升二甲氧乙烷及冷卻至0℃。逐滴添加氯化二甲基鋁(2.22毫莫耳，1M於己烷)。所得混合物溫熱至周圍溫度及攪拌30分鐘。然後中間產物(I-18a)(135毫克，0.44毫莫耳)於二甲氧乙烷(2毫升)之溶液透過套管添加至已活化之胺溶液。組合溶液加熱至回流隔夜。反應冷卻至室溫及藉逐滴添加水性羅徹氏鹽(濃溶液，10毫升)緩慢淬熄。混合物攪拌20分鐘隨後分離各層。有機層以水性羅徹氏鹽(10毫升)洗滌及然後以鹽水(30毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉管柱層析術純化(二氧化矽凝膠，乙酸乙酯由20%至100%於庚烷之梯度)獲得標題化合物，41%產率。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.56(1H),8.06-8.11(1H),7.99(1H),7.45-7.50(1H),7.39(1H),4.84(1H),3.66-3.74(1H),2.16-2.33(5H),2.13-2.16(3H),1.42-1.84(6H),1.01-1.21(2H);m/z 381.4(M+H)+ 。
實例94：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯，
式(1A-14)其中R4 為。中間產物(I-18b)(65毫克，0.22毫莫耳)於室溫於氮下於無水二氯甲烷(5毫升)攪拌。添加1滴二甲基甲醯胺，接著添加草醯氯(0.04毫升，0.46毫莫耳)。於起泡平息後，讓反應攪拌90分鐘然後蒸發。殘餘物再溶解於1,2-二氯乙烷及再蒸發兩次去除未反應的草醯氯，然後殘餘物攝取於無水二氯甲烷(2.5毫升)。添加中間產物(I-28a)(61.4毫克，0.269毫莫耳)及吡啶(0.048毫升，0.48毫莫耳)，及反應任其攪拌18小時。蒸發去除溶劑及殘餘物使用12克預先填充之管柱，以15%乙酸乙酯/庚烷具線性梯度至50%乙酸乙酯洗提，藉二氧化矽凝膠層析術純化。產物洗提分經組合，蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(68.4毫克，0.14毫莫耳，62%)呈白色玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.10(1H),8.93(1H),8.28-8.31(1H),8.18-8.20(1H),7.33-7.43(6H),5.33(2H),4.87-4.91(1H),2.16-2.35(5H),1.46-1.79(7H),1.05-1.20(2H);m/z 500.9(M+H)+ 。
實例95：(S)-6-(3-環戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸，
式(1A-14)其中R4 為。實例94之化合物(68毫克，0.14毫莫耳)於小型巴爾瓶內溶解於乙酸乙酯(2毫升)及乙醇(4毫升)。添加10%鈀/碳(20毫克)，反應於30psi氫下振搖90分鐘。混合物經過濾，蒸發及於高度減壓下乾燥獲得標題化合物(47毫克，0.11毫莫耳，82%)呈透明玻璃狀物。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.88(1H),8.28-8.30(1H),8.16-8.18(1H),7.77(1H),5.19-5.23(1H),2.15-2.29(5H),1.45-1.83(7H),1.08-1.30(2H);m/z 410.9(M+H)+ 。
實例96：(S)-3-環戊基-2-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，式(1A-15)。
於5-甲基吡啶-2-胺(63.6毫克，0.59毫莫耳)於1.4毫升二甲氧乙烷之溶液內添加氯化二甲基鋁(1.0M於己烷類，1.2毫升，1.2毫莫耳)。於0℃攪拌1小時後，傾倒入中間產物(I-20b)及(I-20c)(89.4毫克，0.29毫莫耳，組合)於1.5毫升二甲氧乙烷之溶液。混合物回流加熱3小時隨後冷卻及濃縮。殘餘物攝取於二氯甲烷及與飽和水性羅徹氏鹽共同攪拌1小時。分離各層及水層再以二氯甲烷萃取兩次。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠層析術純化(ISCO 12克，30-60%乙酸乙酯/庚烷)獲得實例96及實例97。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.18(1H),8.10-8.14(1H),8.02(1H),7.73(1H),7.49(1H),4.73-4.82(1H),2.40(3H),2.27(3H),2.24-2.27(1H),2.13-2.22(1H),1.37-1.81(5H),1.01-1.29(4H);m /z 381.0(M+H)+ 。
實例97：(S)-3-環戊基-2-(5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺，式(1A-16)。
經由前文對實例96所述反應製備提供標題化合物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.24(1H),8.08(1H),8.01(1H),7.84(1H),7.48(1H),4.80(1H),2.42-2.51(1H),2.41(3H),2.26(3H),2.14-2.24(1H),1.42-1.76(5H),0.97-1.32(4H);m/z 380.9(M+H)+ 。
生物學檢定分析
全長葡糖激酶(β細胞同功型)於N端加His標籤及藉Ni管柱純化接著藉尺寸排除層析術純化。320毫升管柱於廠內使用舒跑德(Superdex)75(阿默山藥品公司(Amersham Pharmacia)，美國加州卡爾斯白)製備級樹脂填充。葡萄糖係得自克爾百肯公司(Calbiochem)(美國加州聖地牙哥)及其它試劑係購自希格瑪亞利胥公司(Sigma-Aldrich)(美國密蘇里州聖路易)。
全部檢定分析皆係於康寧(Corning)384孔孔板使用史貝車麥(Spectramax)普拉斯(PLUS)分光光度計(分子裝置公司(Molecular Devices)，美國加州桑尼維爾)於室溫進行。終檢定分析體積為40微升。本檢定分析使用之緩衝液條件如下：50mM HEPES、5mM葡萄糖、2.5mM ATP、3.5mM MgCl2 、0.7mM NADH、2mM二硫赤蘚醇、1單位/毫升丙酮酸激酶/乳酸去氫酶(PK/LDH)、0.2mM丙酮酸磷烯醇(phosphoenolpyruvate)、及25mM KCl。緩衝液pH為7.1。試驗化合物於二甲亞碸溶液添加至緩衝液及藉孔板混合器混合7.5分鐘。導入檢定分析之二甲亞碸終濃度為0.25%。
葡糖激酶添加至緩衝液混合物來於有及無該化合物存在下引發反應。由於NADH的耗盡藉於340奈米之吸光比來監視反應。藉0-300秒之線性時程之斜率測定初反應速度。藉如下方程式求出最大活化百分比：%最大活化=(Va/Vo-1)x100；其中Va及Vo各自分別定義為於有及無待測化合物存在下之初反應速度。
欲測定EC50 (半最大有效濃度)及%最大活化，化合物於二甲亞碸一系列稀釋3倍。葡糖激酶活性係呈化合物濃度之函數測定。資料帶入如下方程式獲得EC50 值及%最大活化值：
Va/Vo=1+(%最大活化/100)/(1+EC50 /化合物濃度)β細胞葡糖激酶His標籤純化
生長及誘導條件：
含pBCGK(C或N His)向量之BL21(DE3)細胞(英維仇貞公司(Invitrogen Corporation)，美國加州卡爾斯白)於37℃(於2XYT)生長至OD600為0.6-1.0。經由添加異丙基硫代半乳糖苷至細胞至終濃度0.1-0.2mM然後於23℃培養隔夜誘導表現。次日，透過於4℃於5000rpm離心15分鐘收穫細胞。細胞丸粒儲存於-80℃供未來純化之用。
純化：
Ni-NTA(葵根公司(Quigan)，美國馬里蘭州德國鎮)管柱(15-50毫升)用於分離。準備兩種緩衝液，1)溶解/鎳平衡及洗滌緩衝液及2)鎳洗提緩衝液。溶解/平衡/洗滌緩衝液係製備成：25mM HEPES緩衝液於pH 7.5、250mM NaCl、20mM咪唑、及14mM β-巰乙醇作為終濃度。洗提緩衝液製備成：25mM HEPES於pH 7.5、250mM NaCl、400mM咪唑、及14mM β-巰乙醇作為終濃度。然後於使用前緩衝液以0.22微米過濾器過濾。細胞丸粒(1升培養)再懸浮於300毫升溶解/平衡緩衝液。然後使用麥可芙德公司(Microfluidics)型號110Y微硫化器(麥可芙德公司，美國麻省牛頓市)溶解細胞(3次)。使用貝克曼庫特(Beckman Coulter)型號LE-80K超離心機(貝克曼庫特公司，美國加州福樂頓)於4℃於40,000rpm離心45分鐘來離心漿液。上清液移至經冷激之燒瓶內。儲存20微升量用於凝膠分析。使用法瑪西雅(Parmacia)AKTA(GMI公司，美國明尼蘇達州蘭希)純化系統用於分離。主線道使用溶解/平衡緩衝液掃除。Ni-NTA管柱使用200毫升溶解/平衡緩衝液以5毫升/分鐘流速平衡。上清液以4毫升/分鐘載荷至管柱上及流經其中之產物收集於燒瓶。以溶解/平衡緩衝液於5毫升/分鐘流速洗滌未結合蛋白質直到紫外光達到基準線。然後使用咪唑洗提緩衝液，透過咪唑梯度20mM至400mM以320毫升從管柱洗提蛋白質。然後使用80毫升洗提緩衝液洗出任何額外蛋白質。洗提分量各自為8生，共獲得50樣本產率。洗提分藉硫酸十二烷酯鈉聚丙烯醯胺(SDS-PAGE)分析，匯集含感興趣之蛋白質之洗提分及於氮氣(60psi)下，使用10,000分子量截留(MWCO)密里波(Millipore)膜(希格瑪亞利胥公司，美國密蘇里州聖路易)超濾細胞濃縮至10毫升。使用希德士(Sedex)75蒸發光散射檢測器(320毫升)(阿默山藥品公司，瑞典烏普沙拉)，藉尺寸排除層析術(SEC)進一步純化蛋白質。SEC係使用含25mM HEPES pH 7.0、50mM NaCl、及5mM二硫赤蘚醇之450毫升過篩緩衝液平衡。然後濃縮蛋白質載荷至SEC上，於0.5毫升/分鐘使用400毫升過篩緩衝液進行洗提。洗提分各為5毫升。藉SDS-PAGE分析洗提分，匯集含蛋白質之洗提分。使用布萊佛(Bradford)檢定分析/BSA標準品測定濃度。已純化之蛋白質分成小份儲存於-80℃。
生物學資料
由如前文定義之生物學程序所得實例1-97之EC50 (μM及最大活化百分比資料係以單一數值或當樣本大小(N)大於1時以範圍示於下表。
生物學資料表：藉前述方法測定之EC50 及最大活化百分比。

Claims (9)

  1. 一種式(1C)之化合物 其中R1 為H、(C1 -C6 )烷基、經鹵基取代之(C1 -C3 )烷基、-S(O)2 (R1a )、或C(O)R1a ，此處R1a 為(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷基胺基、或二-(C1 -C3 )烷基胺基；R2 為(C3 -C6 )環烷基或含有一個N、O或S雜原子之5員至6員雜環，此處該環烷基及該雜環視需要可經以各自分別為鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-CF3 、或氰基之一至二個取代基取代；及R4 為喹啉基或含一至二個N雜原子及視需要可含一個O或S雜原子之5員至6員雜芳基，此處該雜芳基及該喹啉基視需要可經以一至二個R4a 取代，此處各個R4a 分別為視需要可經以一至三個羥基取代之(C1 -C6 )烷基、-CF3 、氰基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、胺基、(C1 -C3 )烷基胺基、二-(C1 -C3 )烷基胺基、-CO2 R4b 、-(C1 -C6 )烷基CO2 R4b 、-C(O)N(R4b )2 、-P(O)(OR4b )2 、-(C1 -C6 )烷基P(O)(OR4b )2 、-P(O)(OR4b )(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯基、-SO3 H、-NHC(O)R4c 或芳基(C1 -C6 )烷基，此處該芳基烷基之芳基視需要可經以(C1 -C6 )烷基、-CF3 、氰基、(C1 -C6 ) 烷氧基、鹵基、胺基、(C1 -C3 )烷基胺基、或二-(C1 -C3 )烷基胺基取代；R4b 於各次出現時分別為氫、(C1 -C6 )烷基或苄基；及R4c 於各次出現時分別為CO2 H或視需要可經以一至三個羥基取代之(C1 -C6 )烷基；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為H、甲基、乙基、-CF3 、-S(O)2 (R1a )、或C(O)R1a ，此處R1a 為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、(C1 -C3 )烷基胺基、或二-(C1 -C3 )烷基胺基；R2 為環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基，其各自視需要可經以鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-CF3 、或氰基取代；及R4 為吡咯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、或喹啉基，其視需要可經以一至二個R4a 取代，此處各個R4a 分別為視需要可經以一至三個羥基取代之(C1 -C6 )烷基、-CF3 、氰基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、胺基、(C1 -C3 )烷基胺基、二-(C1 -C3 )烷基胺基、-CO2 R4b 、-(C1 -C6 )烷基CO2 R4b 、-C(O)N(R4b )2 、-P(O)(OR4b )2 、-(C1 -C6 )烷基P(O)(OR4b )2 、-P(O)(OR4b )(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷基磺醯基、-SO3 H、-NHC(O)R4c 或芳基(C1 -C6 )烷基，此處該芳基烷基之芳基視需要可經以(C1 -C6 )烷基、-CF3 、氰基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、胺基、(C1 -C3 )烷基胺基、或二 -(C1 -C3 )烷基胺基取代；或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1 為H、甲基、乙基、-CF3 、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 CH2 CH3 、-S(O)2 CH(CH3 )2 、-S(O)2 環丁基、-C(O)NHCH3 、-C(O)NHCH2 CH3 、或-C(O)N(CH3 )2 ；R2 為環戊基或四氫哌喃基；及R4 為吡唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、喹啉基，或式(a)、(b)、(c)、(d)、或(e)， 此處R4a 為甲基、乙基、F、Cl、-CF3 、甲氧基、乙氧基、氰基、胺基、-CO2 H、-(C1 -C6 )烷基CO2 H、-P(O)(OH)2 、-(C1 -C6 )烷基P(O)(OH)2 、-SO3 H或苄基；或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列所組成之組群(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺； (S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡-2-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(甲基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(異丙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(2-(4-(環丁基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-3-環戊基丙醯胺)菸鹼酸；6-[(S)-3-環戊基-2-(4-二甲基胺基磺醯基-咪唑-1-基)-丙醯基胺]-菸鹼酸； (S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸甲酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸苄酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-3-環戊基-N-(2-乙基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-((S)-1,2-二羥乙基)吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙醯胺；6-[(S)-3-環戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯基胺]-菸鹼醯胺；(S)-5-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡-2-羧酸苄酯；(S)-5-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡-2-羧酸； (S)-2-(3-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；(S)-3-環戊基-N-(1-(2-羥-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-2-(3-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)-1H-吡唑-1-基)乙酸；(S)-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基膦酸二乙酯；(S)-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)甲基膦酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-磺酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基膦酸；6-((S)-3-環戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基(甲基)亞膦酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)乙酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基胺)-2-酮乙酸； (S)-3-環戊基-N-[5-(2-羥-2-甲基-丙醯基胺)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(2S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；及(S)-6-(3-環己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；或其藥學上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於由下列所組成之組群(S)-3-環戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲 基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-3-環戊基-N-(5-甲基吡-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(乙基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(2-(4-(環丁基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-3-環戊基丙醯胺)菸鹼酸；(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；(S)-2-(6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)吡啶-3-基)乙酸；及(S)-6-(3-環己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸；或其藥學上可接受之鹽。
  6. 一種藥學組成物，包含治療上有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
  7. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽的藥劑於製備一藥劑的用途，其係用於治療或延遲哺乳動物體第二型糖尿病及糖尿病相 關病症之進行或開始。
  8. 一種(S)-6-(2-(4-(環丁基磺醯基)-1H-咪唑-1-基)-3-環戊基丙醯胺)菸鹼酸之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  9. 一種(S)-6-(3-環戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙醯胺)菸鹼酸之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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