TWI363625B - Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明乃有關使用經取代的喹啉衍生物抑制具 藥物抗性的分支桿菌菌株生長（包括抑制具多重藥 物抗性的分支桿菌菌株生長）之用途。該經取代之啥 琳衍生物因此可用於治療或預防由藥物抗性，特別 是多重藥物抗性分支桿菌引起的分支桿菌疾病。詳 &之’本發明之嗤琳衍生物可用於治療或預防由藥 物抗性’包括多重藥物抗性結核桿菌 引起的分支桿菌疾 病。本發明亦有關（a)根據本發明之經取代的啥嘴衍 生物與（b)—或多種其他抗分支桿菌劑之組合物。 【先前技術】 發明背景 結核桿菌乃肺結核（TB)的病原體，肺結核係遍 佈全世界的嚴重且具有潛在致命性之感染症。根據 世界衛生組織的評估顯示，每年有超過8百萬民眾 接觸TB，及一年有2百萬民眾死於肺結核。近十年 來，全世界TB病例成長20%，最貧困的社區增加 最多。若此趨勢持續延伸，則TB發生率於未來二 十年將增加41% 〇從引入有效化療法五十年來，ΤΒ 繼AIDS之後，成為全世界成人死亡最主要的感染 起因。使TB流行病複雜化者為多重藥物抗性菌株 有上升的趨勢及與HIV致命的共生。HIV陽性且被 1363625 TB感染的人比HIV陰性者3〇倍更可能罹患活性 ΤΒ，世界上每三個罹患HIV/AIDS者，有一個係由 於TB而死亡。 治療肺結核之現行方法全部涉及多重藥劑之組 5合物。例如’美國公共衛生部門（us· pubHc Heahh Service)推薦的療法為投與異煙肼（is〇niazid)、利福 平（rifampicin)與°比畊酿胺之組合物兩個月，隨後進 一步單獨投與異煙肼與利福平四個月。對於被HIV .感染的病患，彼等藥物再繼續投與七個月。針對被 10結核桿菌多重藥物抗性菌株感染的病患，於組合治 療之外，再添加例如乙胺丁醇、鏈黴素、康黴素' 丁胺卡那黴素、捲曲黴素（Capre〇mycin)、乙硫異煙 胺、環絲胺酸、環丙沙辛（Ciprofoxacin)與歐沙辛 (ofloxacin)等藥劑。於肺結核之臨床治療上，不存 b在有效的單一藥劑，亦無少於6個月期間提供治療 _ 可能性之任何藥劑組合。 業界對於利用賦能促進病患與供應者順從性的 療程之改善目前治療之新穎藥物有高度醫藥需求。 療程較短及需要較少監督者為達到上述目的之最佳 20方式。治療的大部分好處在頭兩個月，四種藥物一 起給與之密集期（或殺細菌期），即獲得；細菌性重 擔大為減小，病患成為未被感染β 4至6個月之持 續期（或滅菌期）用來消滅存留的細菌，使復發的風 險減到最小。使治療縮減至2個月或2個月以下之 7 1363625 強效滅菌藥物將極具優勢。 進順從性之藥物亦為所带 較乂密集監督而促 I 5

10 15

總期間與藥物投與頻率㈣^门時4>治療 處。 ㈣旱的化合物將提供最大的好 MD二:：桃仃病複雜化者為多重藥物抗性菌株或 姑ϋ Μ纟率增加。高達全世界所有病例之4% :視為係職·ΤΒ_對於四種藥 物、異煙肼與利福平具抗性者。默ΤΒ未3 由標準療法無法適當治療，因此需要長達 年之第二線」藥物治療。彼等藥物常具毒性、 昂貴及具邊緣有效性。於缺乏有效治療下，具感染 力的MDR-TB病患繼續散佈疾病，製造 菌株之新錢。#界對於展料抗性及/或mdr菌 株的活性之藥物有高度醫藥需求。 上文及後文所用的「藥物抗性」一詞為熟習微 生物學人士悉知之名詞.藥物抗性分支桿菌為對至 少一種先前有效的藥物不再具敏感性之分支桿菌； 其已逐漸產生抵擋至少一種先前有效藥物的抗菌攻 擊之能力《藥物抗性菌株可傳遞該抵擋能力至其子 代。該抗性可能由於細菌細胞之無規基因變異而改 變其對單一藥物或對不同藥物之敏感性。MDR肺結 核乃由至少對異煙肼與利福平具抗性（對其他藥物 具或不具抗性）之細菌引致之特異形式之藥物抗性 肺結核’異煙肼與利福平為目前最具效力的兩種抗 1363625 TB藥物。因此，上文及後文中所用之「藥物抗性」 包含多重藥物抗性。 意外地，頃發現本發明之經取代的喹啉衍生物 對於抑制藥物抗性（特別是多重藥物抗性）分支桿菌 5 之生長非常有用，因此可用於治療由藥物抗性（特別 是多重藥物抗性）分支桿菌引起的疾病，特別是由藥 物抗性（特別是多重藥物抗性）病原性結核桿菌、牛 結核桿菌（Μ 、禽結核桿菌（M aWww)、偶發 I 分支桿菌（M. /oriwziww)、痲瘋桿菌（M. /eprae)及海 10 分支桿菌（M marz'www)，更特別是結核桿菌引起的 疾病。 關於本發明之經取代的喹啉衍生物已揭示於 WO 2004/011436。該文獻揭示經取代的啥琳衍生物 對抗敏感、易受影響的分支桿菌菌株之抗分支桿菌 15 性質，惟並未提及其對抗藥物抗性（特別是多重藥物 抗性）分支桿菌之活性。 ’【發明内容】 因此，本發明乃有關使用經取代的喹啉衍生物 製備藥劑以治療被藥物抗性分支桿菌菌株感染的溫 20 血動物之用途，其中該經取代的喹啉衍生物為根據 下式（la)或式（lb)之化合物 9 1363625

da)

其醫藥上可接受之酸或驗加成鹽、其立體異構物 型、其互變異構物型及其沁氧化物型，式中： 5 R1 為氫、鹵基、鹵烧基、氰基、經基、Ar、

Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、 | 烧硫基炫基、Ar-烧基或二（Ar)烧基； ρ 為等於1、2、3或4之整數； R2 為氫、羥基、酼基、烷氧基、烷氧基烷氧 10 基、烷硫基、單或二（烷基）胺基或具式 γ之基團（式中Y為CH2、Ο、S、Ntt 或N-烷基）； R3 為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； 1363625

ίο

q 為等於零、1、2、3或4之整數； R4與R5各自獨立地為氫、烷基或苄基；或 R4與R5—起包括與其連接的N可形成選自下述組 群之基團：吡咯啶基、2丑-吡咯基、2-吡咯 啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、 吡唑啶基、2-咪唑琳基、2·»*比唑嚇基、咪 唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、 哌畊基、咪唑啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡 畊基、三畊基、嗎啉基與硫代嗎啉基，其 視需要被烧基、齒基、鹵炫基、經基、院 氧基、胺基、單-或二烷胺基、烷硫基、烷 氧基烷基、烷硫基烷基與嘧啶基取代； R 為風、_基、鹵烧基、經基、Ar、烧基、 烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷 基、Ar-烷基或二（Ar)烧基；或 兩個鄰位的 R6基團可一起形成具式 •CH=CH-CH=CH-之二價基團； Γ 為等於1、2'3、4或5之整數；及 r7 為氫、烷基、Ar或Het ; R 為氫或烧基； R 為嗣基；或 R8與R9 一起形成基團=N-CH=CH-; 烧基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴 基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴 11 1363625 基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈 或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之 環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被鹵 基、羥基、烷氧基或酮基取代； ΑΓ為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基之同素 環，各者視需要被1、2或3個取代基取代， 各取代基獨立地選自下述組群：羥基、齒基、 氰基、硝基、胺基、單-或二烷胺基、烷基、 鹵烷基、烷氧基、齒基烷氧基、羧基、烷氧羰 基、胺羰基、嗎琳基與單-或二燒胺基羰基； Het為選自下述組群之單環雜環：沁苯氧哌啶基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、 畤唑基、異噚唑基、嘍唑基、異噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、吡畊基與嗒畊基；或為選自下述 組群之雙環雜環：喹啉基、喹喝啉基、吲哚基、 苯并咪嗤基、苯并呤唑基、苯并異呤唑基、苯 并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、2,3·二氫苯并[L4]二崎英基或苯并 [1，3]二4環戊烯基；各單環與雙環雜環可視 需要於碳原子上被1、2或3個選自鹵基、羥 基、烷基或烷氧基之取代基取代； 鹵基為選自氟、氣、溴與碘基之取代基及 齒烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽 和煙基團或具有3至6個碳原子之環狀飽 12 1363625 和烴基困’其中一或多個碳原子被一或多 個鹵原子取代。 詳言之’本發明係有關使用經取代的喹啉衍生 物製備藥劑以治療具藥物抗性的分支桿菌菌株感染 5之用途，其中該經取代的喹啉衍生物為根據式（ia) 或式（lb)之化合物。 本發明亦有關治療罹患或瀕臨被藥物抗性分支 桿菌菌株感染的病患之方法，該方法包括投與該病 患有效治療量之根據本發明之化合物或醫藥組成 10 物0 根據式（la)與式（lb)之化合物互相關連，例如， 根2據式（lb)中R9等於酮基之化合物與根據式（1&)中 r2等於羥基之化合物具互變異構對等性（酮基_烯 互變異構性）。 15 於本申請案之架構中，烷基為具有1至ό個碳 , 原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團；或為具有3至6 個碳原子之環狀飽和烴基團；或為連接於具有1至 6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6 個碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需 20要被鹵基、羥基、烷氧基或酮基取代。較佳為，烷 基係甲基、乙基或環己基子基。 於本申請案之架構中，Ar為選自苯基、萘基、 苊基、四氫萘基之同素環，各者視需要被丨、2或3 個取代基取代，各取代基獨立地選自下述組群：羥 13 1363625 基、4基、氰基、硝基、胺基、單_或二烷胺基、烷 基、齒烷基、烷氧基、齒基烷氧基、羧基、烷氧羰 基、胺羰基、嗎啉基與單·或二烷胺基羰基。較佳為，

Ar係萘基或苯基，各者視需要被丨或2個_基取代 5 基取代。 於本申請案之架構中，Het為選自下述組群之 單環雜環：W苯氧派啶基、^比洛基、σ比哇基、咪唑 基、呋喃基、噻吩基、嘮唑基、異噚唑基、噻唑基、 1 異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、Β比畊基與嗒畊基；或 10為選自下述組群之雙環雜環：喹啉基、喹嘮啉基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并畤唑基、苯并異噚唑基、 苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、2,3-二氫苯并[i，4]二畤英基或苯并[υ]二畤 環戊烯基；各單環與雙環雜環可視需要於碳原子上 15被1、2或3個選自齒基、羥基、烷基或烷氧基之取 代基取代。較佳為，Het係噻吩基。 於本申請案之架構中，鹵基為選自氟、氣、溴 與蛾基之取代基及齒烷基為具有1至6個碳原子之 直鏈或分支鏈飽和烴基團或具有3至6個碳原子之 20 環狀飽和烴基團，其中一或多個碳原子被一或多個 鹵原子取代。較佳為，鹵基係溴、氟或氯基及鹵烷 基係三氟甲基。當烷基被一個以上之齒原子取代 時’各鹵原子可相同或不同。 較佳為，本發明係有關使用如上文界定之式（la) 14 1363625

或（lb)化合物之用途

〇H .h/v 〇a) (R'ip

fcH2j^V db) 其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體異構物 5 型、其互變異構物型及其#•氧化物型，式中： R1 為氫、鹵基、鹵烧基、氰基、經基、Ar、 , Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、 烷硫基烷基、Ar-烷基或二（Ar)烷基； P 為等於1、2、3或4之整數； 10 R2 為氫、羥基、酼基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、烧硫基、單或二（烷基）胺基或具式 γ之基團（式中Y為CH2、Ο、S、NH 或N-烷基）； 15 5

10 15 為院基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； q4 為等於零、1、2、3或4之整數； ^與^ *自獨立地為氫、燒基或节基；或 與R5 一起包括與其連接的N可形成選自下述組 群之基團：吡咯啶基、2付-吡咯基、2-吡咯 琳基、3·吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、 B比唾啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪 嗅基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、 艰畊基、咪唑啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡 °井基、三畊基、嗎啉基與硫代嗎啉基，其 視需要被烷基、齒基、i烷基、羥基、烷 氧基、胺基、單-或二烷胺基、烷硫基、烷 氧基烷基、烷硫基烷基與嘧啶基取代； R6 从 為氫、豳基、鹵烧基、經基、Ar、烧基、 烧乳基、烧硫基、烧氧基烧基、烧硫基烧 基、Ar-烷基或二（Ar)烷基；或 兩個鄰位的R6基團可一起形成具式=C-C=C=C-之 一價基團； Γ 為等於1、2、3、4或5之整數；及 R 為氫、烧基、Ar或Het ; R 為氫或競•基； R9 為酮基；或 R8與R9 —起形成基團=N-CH=CH-; 烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴 16 基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴 基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈 或分支鍵飽和烴基團之具有3至6個碳原子之 環狀飽和烴基團，·其中各碳原子可視需要被鹵 基、經基、院氧基或嗣基取代；

Ar為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基之同素 環，各者視需要被1、2或3個取代基取代， 各取代基獨立地選自下述組群：羥基、_基、 氰基、硝基、胺基、單·或二烷胺基、烷基、 鹵烷基、烷氧基、齒基烷氧基、羧基、烷氧羰 基、胺羰基、嗎啉基與單-或二烷胺基羰基； Het為選自下述組群之單環雜環：Λτ_笨氧哌啶基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、 呤唑基、異啐唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、。比畊基與嗒畊基；或為選自下述 組群之雙環雜環：喹啉基、喹哼啉基、吲哚基、 苯并咪唑基、苯并喝唾基、苯并異啐唑基、苯 并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、2,3-二氫苯并[丨4]二嘮英基或苯并 [1，3]二呤環戊烯基；各單環與雙環雜環可視 需要於碳原子上被1、2或3個選自鹵基、羥 基、烷基或烷氧基之取代基取代； 鹵基為選自氟、氯、溴與破基之取代基及 鹵烧基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鍵飽 1363625 5

10

和煙基團或具有3至6個碳原子之環狀飽 和烴基團，其中一或多個碳原子被一或多 個鹵原子取代。 本發明亦有關使用如上文界定之式（la)或（lb) 化合物之用途，式中

Rl 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、

Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、 烧硫基烧基、Ar-烧基或二（Ar)烧基； Ρ 為等於1、2、3或4之整數； R 為氫、羥基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、烷硫基、單或二（烷基）胺基或具式 卜pi 乂/Y之基團（式中γ為CH2、0、S、NH 或N-烷基）； R3 為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het·烷基； q 為等於零、1、2、3或4之整數； R4與R5各自獨立地為氫、烷基或苄基·，或 R4與R5 一起包括與其連接的N可形成選自下述組 群之基團：吡咯啶基、2付-吡咯基、2-吡咯 啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、 11比嗤啶基、2-咪唑啉基、2_吡唑啉基、咪 嗤基、地唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、 哌畊基、咪唑啶基、嗒畊基、嘧啶基、0比 啡基、三畊基、嗎啉基與硫代嗎啉基，其

18 視需要被烧基、_基、豳烧基、經基、燒 氧基、胺基、單-或二烷胺基、烷硫基、烷 氧基烷基、烷硫基烷基與嘧啶基取代； R6 為氫、鹵基、鹵烧基、經基、Ar、烧基、 烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷 基、Ar-烷基或二（Ar)烷基； r 為等於1、2、3、4或5之整數；及 R7 為氫、烧基、Ar或Het ; R 為氫或烧基； R9 為酮基；或 R8與R9 —起形成基團=N-CH=CH-; 烧基為具有1至6個碳原子之直鍵或分支鍵飽和烴 基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴 基團；或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈 或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之 環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被齒 基、羥基、烷氧基或鲷基取代；

Ar為選自苯基、萘基1基、四氫萘基之同素 環，各者視需要被1、2或3個取代基取代， 各取代基獨立地選自下述組群：Μ基、_基、 氰基、硝基、胺基、單·或二烷胺基、烷基、 齒烧基、⑽基、㈣燒氧基、縣、烧氧幾 基、胺擬基、嗎琳基與單-或二燒胺基幾基； Het為選自下述組群之單環雜環：#.苯氧派咬基、 1363625 吡咯基'吡唑基、咪唑基'呋喃基、噻吩基、 呤唑基、異4唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、吡畊基與嗒畊基；或為選自下述 組群之雙環雜環：喹啉基、喹嘮啉基、吲哚基、 5 苯并咪唑基、苯并》?唑基、苯并異啐唑基、苯 并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、2,3-二氫苯并Π，4]二畤英基或苯并 [1，3]二嘮環戊烯基；各單環與雙環雜環可視 1 需要於碳原子上被1、2或3個選自鹵基、羥 10 基、烷基或烷氧基之取代基取代； 鹵基為選自氟、氣、溴與碘基之取代基及 鹵烧基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鍵飽 和烴基團或具有3至6個碳原子之環狀飽 和烴基團’其中一或多個碳原子被一或多 15 個鹵原子取代。 本發明亦有關使用如上文界定之式（Ia)或（Ib) > 化合物之用途，式中 R 為風、鹵基、氰基、Ar、Het、烧基、與烧 氧基； 20 p R2 R3 為等於零、1、2、3或4之整數； 為氫、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 硫基或具式 卜〇 之基團（式中Y為0); 為燒基、Ar、Ar·烧基或Het ; 20 1363625 q 為等於零、l、2、或3之整數； R4與R5各自獨立地為氫、烷基或苄基；或 R4與R5—起包括與其連接的N可形成選自下述組 群之基團：β比洛咬基、咪唑基、三唾基、 派咬基、略基、°比井基、嗎琳基與硫代 嗎啉基，其視需要被烷基與嘧啶基取代； R6 為氫、鹵基或烧基；或 兩個鄰位的R6基團可一起形成具式 1 -CH=CH-CH=CH-之二價基團； 10 r 為等於1之整數；及 R7 為氫； R8 為氫或烷基； R 為網基；或 R與尺9 一起形成基團=N-CH=CH-; 15烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴 .基團，或為具有3至6個碳原子之環狀飽和烴 基團，或為連接於具有1至6個碳原子之直鏈 或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個碳原子之 環狀飽和烴基團；其中各碳原子可視需要被商 2〇 基或經基取代；

Ar為選自笨基、萘基、苊基、四氫萘基之同素 環’各者視需要被卜2或3個取代基取代， 各取代基獨立地選自下述組群：i基、自炫 基、氰基、烷氧基與嗎啉基； 21 1363625

Het為選自下述組群之單環雜環：#_苯氧哌啶基、 呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或為選自 下述組群之雙環雜環：苯并噻吩基、2,3_二氫 苯并[1，4]二咩英基或苯并[13]二呤環戊烯 基；各單環與雙環雜環可視需要於碳原子上被 i、2或3個取代基取代；及 鹵基為選自氟、氣與溴基之取代基。

就根據式（la)或者式（此)之諸化合物而言，較佳 ίο 為’R為氫、鹵基、Ar、烷基或烷氧基；更佳為， R1為鹵基；最佳為，Ri為溴基。 較佳為，P等於1。 15 較佳為’R2為氫、烷氧基或烷硫基；更佳為， R2為烷氧基，特別是Cw烷氧基；最佳為，R2為甲 氧基；C!·4烷基為具有丨至4個碳原子之直鏈或分 支鏈飽和烴基團例如甲基、乙基、丙基、2_甲基乙 基等。

20 較佳為，R3為萘基、苯基或噻吩基，各者視需 要被1或2個取代基取代，該取代基較佳為齒基或 齒烷基’最佳為齒基；更佳為，尺3為萘基或苯基， 各者視需要被自基（較佳為3-氟基）取代；又更佳 為，R3為萘基或苯基；最佳為，R3為萘基。 較佳為，q等於零、1或2;更佳為，q等於卜 ，佳為，R4與R5各自獨立地為氫或烷基，特. 別是虱或烷基，更特別是Ci 4烷基，更佳為氫、 22 1363625 甲基或乙基，最佳為甲基；Cl 4烷基為具有丨至4 個碳·原子之直鍵或分支鏈餘和烴基團例如甲基、乙 基、丙基、2-甲基乙基等。 較佳為’ R4與R5—起包括與其連接的N可形 5成選自下述組群之基團：咪唑基、三唑基、哌啶基、 哌畊基與硫代嗎啉基，其視需要被烷基、南基、鹵 烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫 基烷基取代，更佳為被烷基取代，最佳為被甲基或 > 乙基取代。 10 較佳為，R6為氫、烷基或鹵基；更佳為，R6 為氫。 較佳為’r為〇、1或2。 較佳為’R7為氫或甲基，更佳為氫。 僅就根據式（lb)之化合物而言’較佳為’ r8為 15烧基，較佳為甲基及R9為氧。 _ 引人關注之一組化合物為根據式（Ia)之化合 物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體異構 物型、其互變異構物型或其；V_氧化物型》 引人關注之一組化合物為根據式（Ia)之化合 20物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體異構 物型、其互變異構物型或其八_氧化物型，其中Rl 為氫、鹵基、Ar、烷基或烷氧基，p=1，R2為氫、 烷氧基或烷硫基，R3為萘基、笨基或噻吩基，各者 視需要被1或2個選自鹵基與齒烷基之取代基取代， 1363625 q-〇jl、^或3’R4與R5各自獨立地為氫或烷基 或R與R5—起包括與其連接的^^可形成選自下述 組群之基團：味峻基、三唑基、哌啶基、哌畊基與 硫代嗎琳基，R6為氫、烧基或齒基，r等於〇或i 5 及R為氮。 較佳為，該化合物係： 〇 1-(6•溴-2-甲氧基-喹啉-3_基）_2_(3 5二氟苯 丨基)-4-一甲胺基-1-苯基-丁 _2_醇； 〇 1-(6-溴-2-甲氧基-喹嘴_3-基）-4-二曱胺基-2-萘 1〇 -1·基笨基•丁-2·醇，相當於6·溴·〇： -[2-(二甲胺 基）乙基]-2·曱氧基-α 萘基·沒_苯基_3_喹啉乙 醇； 〇 1-(6-溴·2-曱氧基-喹啉基）-2-(2,5_二氟-苯 基）_4_二f胺基-1-笨基-丁_2-醇； 15 〇 1-(6~溴_2_曱氧基-喹啉-3-基）-2-(2,3-二氟-苯 ，基）·4-二f胺基-1-苯基·丁 _2_醇； 〇 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉基）_4·二甲胺基_2_(2_ 敗-苯基）-1-苯基-丁-2-醇； 〇 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉_3_基）_4_二甲胺基_2_萘 20 -1·基-1-對甲苯基-丁-2-醇； 〇 1-(6·溴-2-甲氧基-喹啉-3-基）·^甲胺基_2•萘“_ 基· 1 -本基·丁 · 2 -醇； ο 1·(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基）-4-二甲胺基-2-(3- 說-本基）·1·苯基-丁 _2*醇；及

(D 1363625 〇 1-(6-溴·2·甲氧基-喹啉-3-基）-4-二甲胺基-2_苯基 -1-笨基·丁 ·2·醇； 其醫樂上可接受之酸或驗加成鹽、其立體異構物 型、其互變異構物型或其iv-氧化物型。 5 又更佳為，該化合物係： 〇 1-(6-溴-2-甲氧基-喧啦-3·基）-4·二甲胺基_2-(3- 氟-笨基)-1-苯基-丁-2-醇； ◦ 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基）·4-二曱胺基_2•苯基 1 -1-苯基-丁-2-醇； 10 〇 1-(6_溴-2-甲氧基-喹啉-3-基）-4-二甲胺基_2•萘 -1-基-1-本基·丁-2-醇，相當於6-溴_[2-(二曱胺 基）乙基]-2·甲氧基-α 萘基-召·苯基-3_喹啉乙 醇；

其醫藥上可接受之酸或驗加成鹽、其體構物 髮、其互變異構物型或㈣化物型：體異構物 1-(6-溴-2-甲氧基·喹啉_3-基）_4_二甲胺基_2萘 -1-基-1-苯基-丁-2-醇之替代化學名為6溴_α -[2-(二甲胺基）乙基]_2_甲氧基_α 卜萘基沒苯基 .3-喹啉乙醇，茲將該化合物示於下： 25 1363625

最佳為，該化合物係下述組群之—者·· > 6·溴-α ·[2·(二甲胺基）乙基]·2_甲氧基a j•萘基_ 点-苯基-3·喹啉乙醇、其醫藥上可接受之酸或鹼加 5成鹽、其立體異構物型、其互變異構物型或其… 氧化物型；或 6-演-[2-(二甲胺基）乙基]-2·甲氧基4-萘基_ 万-苯基-3·喹啉乙醇、或其醫藥上可接受之酸加成 鹽；或 10 6_溴_« -[2-(二甲胺基）乙基]-2-曱氧基-1-萘基_ > /5-苯基-3-喹啉乙醇、或其立體異構物型；或 6-溴-α -[2-(二甲胺基）乙基]-2-甲氧基-α -1-萘基― 召·苯基-3-喹啉乙醇、或其氧化物型；或 (a SJ R)-6-溴· α -[2-(二甲胺基）乙基]-2-甲氧基-15 α-l-萘基-冷-苯基_3_喧嚇乙醇，亦即化合物12，或 其醫藥上可接受之酸加成鹽；或 (a S，β R)-6-溴-α -[2-(二曱胺基）乙基]-2-甲氧基-α-l-萘基-/5-苯基_3_喹啉乙醇，亦即化合物12。 因此，最佳為，該化化合物係（aS，泠R)-6-溴- 26 1363625 α -[2-( —曱胺基）乙基]-2-甲氧基·1-萘基·β _苯 基-3-喹啉乙醇，相當於（ir，2S)-1_(6-溴-2-甲氧基-啥琳-3-基)-4-一曱胺基-2-秦-1-基-1-苯基-丁·2-醇， 該化合物亦如下文所示：

醫藥上可接受之酸加成鹽係界定為包括根據式 (la)或（lb)化合物可形成之具治療活性之無毒酸加 成鹽型。該酸加成鹽可藉由以適當酸例如無機酸如 氩卤酸（特別是鹽酸、氫漠酸）、硫酸、頌酸與填酸； 10 有機酸’例如’乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙 酮酸、草酸、丙二酸、破珀酸、順丁稀二酸、反丁 > 烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙橫 酸、苯續酸、對甲苯磺酸、環己院胺磺酸、水揚酸、 對胺基水楊酸與雙羥萘酸等處理根據式（ia)或（化) 15 化合物之鹼型而製得。 含酸性質子之根據式（la)或（lb)之化合物可利 用以適當有機及無機鹼處理，轉化成其具治療活性 之無毒鹼加成鹽型。適當鹼鹽型包括，例如，錢鹽、 鹼金屬及鹼土金屬鹽，特別是链、鈉、鉀、鎂與舞 27 鹽，與有機驗[例如节星（benzathine)、N-甲基-D-還 原葡萄糖胺、水巴明（hydrabamine)等鹽]形成之鹽； 及與胺基酸（例如精胺酸、離胺酸）形成之鹽。 相反地，利用以適當鹼或酸處理，可將該等酸 或驗鹽型轉化為游離型。 於本申請案架構甲所用之加成鹽一詞亦包括根 據式（la)或（lb)化合物以及其鹽可形成之溶劑合 物’此等溶劑合物為，例如，水合物及醇合物。 本文所用之「立體化學異構物型」一詞界定式 (la)或（lb)化合物可具有之所有可能之異構物型。除 非另外提及或指示，否則化合物之化學名稱代表所 有可能立體化學異構型之混合物，該混合物含有基 礎分子結構之所有非鏡像異構物與鏡像異構物。詳 言之，立體發生中心可具有R-或S-組態；二價環狀 (部分)飽和基團上之諸取代基可具有順式-或反式· 組態。式（la)或（lb)化合物之立體化學異構物型明顯 地意欲涵蓋於本發明範圍之内。 根據CAS命名慣例，當分子中出現已知絕對組 態的兩個立體發生中心時，則指定編號最小之對掌 中心（基準中心）使用Λ或S敘述符號（根據 Cahn-Ingold-Prelog順序規則）。第二個立體發生中 心之組態使用相對敘述符號或[/?*，$*]表 示，其中一直係以R*具體指明基準中心，[/?'及*] 表示具有相同對掌性之中心，則表示對掌性 不同之中心。例如，若分子中編號最小之對掌中心 具“組態而第二個中心為π，則其立體敘述符號 標明為&[及W]。若係使用”與”石”：於編號 最小的環系之不對稱碳原子上最優先取代基的位置 總是任意地在由該環系決定的平均平面之” α，，位 置；該環系中其他不對稱碳原子上最優先取代基（根 據式（I)化合物中之氫原子）的位置相對於該基準原 子上最優先取代基的位置，若係在由該環系決定的 平均平面之同侧，則命名為，，α”，若係在由該環系 決定的平均平面之另一側，則命名為，，冷，，。 式（la)或（lb)化合物及一些中間體化合物於其 結構中總是具有至少兩個立體發生中心，而導致形 成至少4個立體異構性不同之結構。 式（la)或（lb)化合物之互變異構物型意欲包括 其中例如烯醇基被轉化為酿I基（酮基_烯醇互變異構 性）之彼等式（la)或（lb)化合物。 根據式（la)或（lb)化合物之氧化物型意欲包 括其一或數個三級氮原子被氧化成所謂氧化物 之式（la)或（lb)化合物。 如下文所述程序製備之式（la)或（lb)化合物可 呈鏡像異構物之消旋混合物型予以合成，再依據技 藝已知之解析程序彼此分離。式（la)或（lb)之消旋化 合物可利用以適當對掌酸處理，轉化為對應之非鏡 像異構物鹽型。接著，將該非鏡像異構物鹽型，例 1363625 如，藉由選擇或分級結晶法分離，利用鹼使其釋出 鏡像異構物。分離式（la)或（ib)化合物之鏡像異構物 型之替代方法包括使用對掌靜止相之液相層析法。 該等純立體化學異構物型亦可衍生自純立體化學異 5 構物型之適當起始物質，只要反應之發生具立體專 一性即可。較佳為，若需要專一性立體異構物，則 可利用具立體專一性之製備方法合成該化合物；彼 等方法係有利地使用純鏡像異構型之起始物質。 1 本發明亦涵蓋根據本發明具藥理活性的化合物 10 之衍生化合物（通常稱為「前驅藥物」），其於活體 内降解獲得根據本發明之化合物。前驅藥物相較於 其降解獲得之化合物，通常（惟並非總是如此）對標 的受體之效力較低。在所需化合物具有使其投與困 難或無效之化學或物理性質時，前驅藥物特別有 15 用。例如，所需化合物可能僅微溶，難以通過黏膜 上皮遞送，或可能具有不為所欲之短的血漿半衰 > 期。有關前驅藥物之進一步討論見述於Stella，V. J. et al., <tProdrugsi,, Drug Delivery Systems^ 1985, pp. 112-176 及 1985, 29, pp. 455-473。 20 根據本發明之具藥理活性的化合物之前驅藥物 型通常具有被酯化或醯胺化之酸基之根據式（la)或 (Ib)之化合物、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、 其立體化學異構物型、其互變異構物型及其iV-氧化 物型。涵蓋於該等酯化酸基者為具式-COORx之基 30 團’其中Rx為CV6烷基、苯基、苄基或下列基團

醯胺化之基團包括具式_CONRyRz之基團，其中Ry 為H、Cu院基、苯基或苄基及尺2為_〇jj、η、（^_6 基、本基或节基。 具有胺基之根據本發明之化合物可以鲷或搭例 如曱藤衍生化，形成曼尼希鹼（Mannich base)。此驗 於水性溶液中依一級動力學原理水解。 本發明引人關注之具體實例為使用根據式（Ia) 或（lb)之經取代的喹啉衍生物’特別是（aS，々R>6_ 溴-a -[2-(二曱胺基）乙基]_2_曱氧基萘基沒_ 苯基-3-喹啉乙醇，製備藥劑以治療如上文界定之藥 物抗性分支桿菌菌株感染之用途，其中該藥物抗性 分支桿菌菌株為藥物抗性結核桿菌菌株。 本發明進一步引人關注之具體實例為使用根據 式（la)或（lb)之經取代的喹啉衍生物，特別是（aS， ^R)-6-溴-α -[2-(二甲胺基）乙基]_2_曱氧基_α小 萘基-沒_苯基-3-喹啉乙醇，製備藥劑以治療被藥物 抗性分支桿菌菌株（特別是藥物抗性結核桿菌菌株) 感染的人類之用途。 1363625 本發明又進一步引人關注之具體實例為使用根 據式（la)或（lb)之經取代的喹啉衍生物，特別是（“ Sj R)-6-漠-[2·(二甲胺基）乙基]_2•甲氧基·α小 萘基·沒·苯基-3-喹啉乙醇，製備藥劑以治療多重藥 5物抗性分支桿菌菌株（特別是多重藥物抗性結核桿 菌菌株）之感染，特別是製備藥劑以治療被多重藥物 抗性分支桿菌菌株（特別是多重藥物抗性結核桿菌 > 菌株）感染的哺乳動物（包括人類）之用途。 如上文已述，式（la)與（lb)化合物可用於治療具 10藥物抗性（包括多重藥物抗性）的分支桿菌疾病❶如 熟習此項技藝人士所悉知，投與之確實劑量與頻率 取決於所用式（la)或（lb)特定化合物、所治療之特定 症狀、所治療症狀的嚴重性、該特定病患的年齡、 體重與一般身體狀況以及病患可能服用的其他藥 15物。再者’明顯易知地，該有效日劑量視治療對象 .的反應及/或視開列本發明化合物的醫師之評估而 可增加或減少。 既知式（la)與（lb)化合物具有對抗具藥物抗性 (包括多重藥物抗性）的分支桿菌菌株之活性，本發 20 明化合物可與其他抗分支桿菌劑組合，以有效對抗 分支桿菌疾病。 因此’本發明亦有關（a)式（la)或（lb)化合物，特 別是（a S，々R)-6-溴-α -[2-(二甲胺基）乙基]·2_曱氧 基-α -1-萘基-冷-苯基-3-啥琳乙醇或其醫藥上可接 ⑧ 32 受之酸加成鹽、與（b)—或多種其他抗分支桿菌劑之 組合物。 本發明亦有關作為醫藥劑用途之（a)式（Ia)或（Ib) 化合物，特別是（a S，y5 R)-6-溴-α -[2-(二甲胺基）乙 基]-2-甲氧基萘基_沒_苯基_3_啥淋乙醇或其 醫藥上可接受之酸加成鹽、與（b)—或多種其他抗分 支桿菌劑之組合物。 本發明亦包括一種醫藥組成物，其含有醫藥上 可接受之載劑及作為活性成分之治療有效量之（a) 式（la)或（lb)化合物，特別是（α s，召R)-6-溴_ α -[2-(二甲胺基）乙基]-2-甲氧基_α q-萘基-点_苯基 -3-喹乙醇或其醫藥上可接受之酸加成鹽、與（b) 一或多種其他抗分支桿菌劑。 本發明亦有關使用如上文界定之組合物或醫藥 組成物治療藥物抗性分支桿菌菌株（特別是藥物抗 性結核桿菌菌株）感染之用途。上文界定之組合物或 醫藥組成物亦可用於治療敏感性分支桿菌菌株（特 別是敏感性結核桿菌菌株）感染。 於上文界定之組合物或醫藥組成物中，式（Ia) 或（lb)化合物較佳為式（la)化合物。 可與式（la)或（lb)化合物組合使用之其他抗分 支桿菌劑為例如利福平；異煙肼；吡哨:醯胺；丁胺 卡那黴素；乙硫異煙胺；莫西沙星（m〇xifl〇xaein); 乙胺丁醇；鏈黴素；對胺基水楊酸；環絲胺酸；捲 1363625 曲徽素’康徽素》胺硫腺；PA-824 ;啥咐嗣類/氟喧· 琳嗣類例如歐沙辛、環丙沙辛、司帕沙辛 (sparfloxacin);大環丙酯例如克拉黴素 (clarithromycin)、氣苯吩畊、羥胺苄青黴素與克拉 5 維酸（clavulanic acid);利福黴素（rifamycins);利福 布汀（rifabutin);利福喷汀（rifapentine)。 較佳為’使本發明式（la)或（lb)化合物，特別是 (a S，冷R)-6·溴-α -[2-(二甲胺基）乙基]-2-甲氧基_ 1 α-1-萘基苯基-3-喹啉乙醇，與利福喷汀及莫西 10 沙星組合。 根據本發明另一引人關注之組合物為（a)式（Ia) 或（lb)化合物’特別是（α S，沒尺)-6_溴· α _[2_(二甲胺 基）乙基]-2-曱氧基-α-1·萘基-β-苯基-3-啥琳乙醇 或其醫藥上可接受之酸加成鹽、與（b)一或多種其他 15抗分支桿菌劑之組合物’其中該一或多種其他抗分 > 支桿菌劑包含吨畊醯胺。因此，本發明亦有關式（Ia) 或（lb)化合物’特別是（α R)-6-溴-α -[2·(二曱胺 基）乙基]-2-甲氧基·α -ΐ·萘基-苯基_3_喹啉乙醇 或其醫藥上可接受之酸加成鹽、與井醯胺及視需 20要之一或多種其他抗分支桿菌劑之組合物。該等組 合物之實例為（a S，冷R)_6_漠-α _[2_(二曱胺基）乙 基]-2-曱氧基_α_ι·萘基苯基·3_喹啉乙醇或其 醫藥上可接受之酸加成鹽、與吡畊醯胺之組合物； (a S，y5R)-6·溴-α _[2·(二甲胺基）乙基]_2-曱氧基_ 1363625 α-l-萘基-石-苯基-3-喹啉乙醇或其醫藥上可接受 之酸加成鹽、與吡畊醯胺及利福喷汀之組合物；（α S，/S R)-6-溴·α _[2-(二曱胺基）乙基]_2_甲氧基 萘基-/9-苯基-3-喹琳乙醇或其醫藥上可接受之酸加 5成鹽、與°比畊醯胺及異煙肼之組合物；s，y5R)-6-溴-α -[2-(二甲胺基）乙基]·2_曱氧基小萘基_ 苯基-3-喹啉乙醇或其醫藥上可接受之酸加成鹽、與 吡畊醯胺及莫西沙星之組合物；（α s，召R)_6_溴-α > -[2-(二甲胺基）乙基]-2-曱氧基·α -ΐ_萘基-冷-苯基 10 -3·喹啉乙醇或其醫藥上可接受之酸加成鹽、與啦畊 醯胺及利福平之組合物。頃發現式（Ia)或（Ib)化合 物’特別是（aS，；5R)-6-溴-α-[2-(二曱胺基）乙 基]-2-曱氧基_α_ι_萘基_沒·苯基_3_喹啉乙醇或其 醫藥上可接受之酸加成鹽、與吡畊醯胺具有增效作 15 用。 亦引人關注之組合物為包含式（Ia)或（Ib)化合 物之如表11與12所述之組合物。 本發明亦包括一種醫藥組成物，其含有醫藥上 可接受之載劑及作為活性成分之治療有效量之列於 20上述組合物中之活性成分。 本發明醫藥組成物可具有供投與目的之各種醫 藥形式。可引用之適當組成物為一般全身性投與藥 物用之所有組成物。製備本發明醫藥組成物時，可 將有效量之作為活性成分之特定化合物（視需要呈 35 1363625 加成鹽型）與醫藥上可接受之載劑密切摻合該载劑 :投與所需製劍形式而異’可有多種形式。彼等醫 藥組成物係符合所需地呈適用於特別是經口或利用 非經腸注射投與之單位劑量型。舉例而言，於製備 5呈口服劑量型之組成物時，任何常用醫藥介質均可 使用，例如，於口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、 酏劑、乳液及溶液情形下之水、二醇類、油類、醇 類等；或於粉劑、丸劑、膠囊及錠劑情形下之固體 >载劑例如殿粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、 10黏合劑、崩解劑等。錠劑及膠囊由於容易投與而為 最有利之口服單位劑量型，此時，明顯地係使用固 體醫藥載劑。非經腸組成物之載劑通常包括至少大 部分的無菌水，惟亦可包含其他組成以，例如，幫 助溶解。注射用溶液，例如，可使用包括食鹽溶液、 15葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液混合物之載劑而製 備。也可製備注射用懸浮液，此時，可使用適當的 液體載劑、懸浮劑等。亦包括於使用前才轉化為液 體型製劑之固體型製劑。 視投與方式而定，醫藥組成物較佳為含有〇.〇5 20至99重量％，更佳為0.1至70重量％活性成分，及， 1至99.95重量％ ’更佳為30至99.9重量％醫藥上 可接受之載劑’所有百分比均以總組成物計。 組合物中式（la)或（lb)化合物及其他抗分支桿 菌劑之重量對重量比率可由熟習此項技藝人士決 36 1363625 定。如熟習此項技藝人士所悉知，該比率及投與之 確實劑量與頻率取決於所用式（la)或（ib)特定化合 物與其他抗分支桿菌劑、所治療之特定症狀、所治 療症狀的嚴重性、該特定病患的年齡、體重與一^ 5身體狀況以及病患可能服用的其他藥物。再者，明 顯易知地，該有效日劑量視治療對象的反應及/ 開列本發明化合物的醫師之評估而可增加或減少。 式（la)或（lb)化合物與一或多種其他抗分支桿 菌劑可組合於單一製劑中，或可將其調配於不同製 10劑中，俾使同時、分開或相繼投與。因此，本發明 亦有關一種含有（a)式（la)或（lb)化合物、與（b)一或 多種其他抗分支桿菌劑之產品，其為用於治療分支 桿菌疾病之供同時、分開或相繼投與之組合製劑。 醫藥組成物可附加地含有此項技藝中已知之多 15種其他成分，例如，潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳 φ 化劑、黏度調控劑、界面活性劑、防腐劑、調味劑 或著色劑。 由於容易投與及劑量之均一性，前述醫藥組成 物以調配成劑量單位型特別有利。本文所用之劑量 20單位型係指呈單位劑量之物理分立單位，各單位含 有經計算與所需醫藥載劑結合下，可產生所需治療 效果的預定量活性成分。此等劑量單位型之實例為 鍵劑（包含截痕或包衣錠劑）、膠囊、丸劑、粉包、 雙層扁片、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分離 37 1363625 倍數。當然，根據本發明化合物之日劑量視所用化 合物、投與方式、期望之治療及所治療之分支桿菌 疾病而異。然而，通常，在投與不超過1克，例如 在10至50毫克/公斤體重範圍内之曰劑量下，可獲 5 得令人滿意的結果。 式（la)與（lb)化合物及其製法見述於w〇 2004/011436，其内容併入本文以資參考。 _ 有些化合物中立體發生碳原子之絕對立體化學 組態尚未實驗確定。於彼等情形下，將首先分離出 10之立體化學異構物型命名為” A”，第二個為，，B”，而 未進一步參照實際的立體化學組態。然而，該等” A” 與B”異構物型可由熟習此項技藝人士使用技藝已 知方法’例如，X光繞射法，明確地予以鑑定。 於’’A”與”B”為立體異構物混合物之情形下，彼 15等可進一步予以分離，其中所分離出之第一個個別 φ 部分命名為’’ΑΓ，與”B1”，第二個為”ΑΓ，與”B2，’，而 未進一步參照實際的立體化學組態。 下文諸表列出式（la)與（lb)化合物，彼等化合物 全部可根據敘述於WO 2004/011436中之方法予以 2〇製備。 ⑧ 38 1363625 表1

化合物 &編號 實例 气號 R1 "MM, •'v ·. - ··· · UV. '.X. ··.·? ·-·： . .： ·— ' · Ψ·'1 -:.. .·· • · t .* »·. ·.· Γ 立體化學^及熔^ ' • ·- ······" · .·).···· 1 B1 Br och3 苯基 Η (Al); 194°C 2 B1 Br och3 苯基 Η (A2); 191°C 3 B1 Br OCH, 苯基 Η (A);200°C 4 B1 Br OCH3 笨基 Η (B); 190°C 16 B1 Br och3 4*氣笨基 Η (A);200°C 17 BI Br och3 4-氯苯基 Η (B); 190°C 20 B1 Br och3 2-噻吩基 Η (A); 96°C 21 B1 Br och3 2-售吩基 Η (B); 176°C 22 B1 ch3 OCH, 苯基 Η (A); 148°C 23 B1 ch3 och3 苯基 Η (B); 165°C 24 B1 Br och3 3-噻吩基 Η (A); 162°C 25 B1 Br och3 3-噻吩基 Η (B); 160°C 26 B1 笨基 OCft 苯基 Η (A); 174°C 27 B1 苯基 och3 苯基 Η (B); 192°C 28 B1 F och3 笨基 Η (A); 190°C 29 B1 F och3 笨基 Η (B); 166eC 30 B1 Cl och3 苯基 Η (A); 170°C 31 B1 Cl och3 苯基 Η (B); 181°C 32 B1 Br sch3 苯基 Η (A);208°C 33 B1 Br SCH, 苯基 Η (B); 196°C 34 B1 OCHj OCH3 苯基 Η (A); 165°C 35 B1 och3 OCH, 苯基 Η (B); 165°C 36 B1 Br ochl_ __________萎綦……—_ CJ (A); 197°C 37 B1 Br 〇CHs 苯基 C1 (B);221°C 38 B9 Br OCH3 3·氟苯基 Η (A); 198eC 39 B9 Br och3 3-氟苯基 Η (B); 207°C 39 1363625

化合物1 编號 .* . ..... tn 雖- R1 R1 ；；·： .··.· *- · ·· t ·* .. 立想^學.锋及熔點 108 B9 Br och3 3-氟笨基 Η (Al); 160°C 109 B9 Br och3 3-氟苯基 Η (A2); 156°C 40 B1 H och3 苯基 Η (A); 152°C 41 B1 H och3 苯基 Η (B); 160°C 42 B1 H OCHi CHi Η (A); 140°C 43 B1 H och3 ch3 Η (B); 120°C 59 Bi Br OH 苯基 Η (A); >260°C 60 B1 Br OH 苯基 Η (B);215°C 5 B2 Br (ΧΗ2αΐ5 苯基 Η (A); 162°C 6 B2 Br OCHiCifc 苯基 Η (B); 74°C 7 B3 Br H 苯基 Η (A); 98°C 8 B3 Br H 苯基 Η (B); 180°C 12 B7 Br OCH3 1-萘基 Η (Al); 118°C；ii=R,!2=S; [a Id20 =-166.98 (c=0.505克/100 毫升 於DMF中） 13 B7 Br OCH3 1-萘基 Η (A2); 120°C;a=S;b=R; [0^=+167.60 (c=0.472克/100 毫升 於DMF中） 14 B7 Br och3 1-萘基 Η (A); 210°C 15 B7 Br OCH3 1-萘基 Η (B); 244°C 45 B7 Br och3 2-蔡基 Η (A); 262°C 46 B7 Br OCH3 2·萘基 Η (B); 162°C 67 B8 Br OCH, 2,二氟苯基 Η (A); 60°C 68 B8 Br 00¾ 2t5- -_氣苯基 Η (B); 208°C 110 B8 Br 00¾ 2,5-二氟苯基 Η (Al); 167°C ill B8 Br och3 2,5--—氣苯基 Η (A2);油 69 Bl Br och3 2-氟苯基 Η (A>;油 70 Bi Br och3 2·氟笨基 Η (B);油 71 Bl Br och3 1-萘基 CHj (A); 174°C 72 Bl Br och3 1-蔡基 CHj (B); 178°C 73 Bl Br och3 1-萘基 Cl (B); 174°C 74 Bl Br OCHi 1·萘基 Cl (A); 1I0°C s 40 1363625

化合物 實例 R4 R? fc3 立體化學性及熔點/ 编珑 .· 垮號 H. . W .-. ··.0：·： . .. ... ..- i.·. . . * r. .. .'·；· · - .· :·.···.! 75 B1 Br OCHi a:> Η (A); 196°C 76 B1 Br och3 CO Η (B); 130°C 77 B1 Br och3 、、€〇 Η (A); 202°C 78 B1 Br och3 、00 Η (B); 202°C 79 B1 Br *c° 1-茶基 Η (A);>250°C 80 B1 Br och3 4-氰苯基 Η (A);224°C 81 B1 Br OCH, 4*氟苯基 Η (B); 232°C 82 B1 ch3 och3 1-萘基 Η (A); 202°C 83 B1 ch3 och3 1-茶基 Η (B); 198°C 84 B1 苯基 och3 1·蔡基 Η (A); 248°C 85 B1 笨基 och3 1-萘基 Η (B);214°C 86 B1 Br och3 -〇 Η (A); 184°C 87 B1 Br och3 -〇 Η (B); i86°C 88 B1 Br sch3 1-萘基 Η (A); 240°C 89 B1 Br och3 •"0^0 Η (A); 236°C 90 B1 Br och3 Η (B); 206°C 91 B1 H och3 1-萘基 Η (A); 178°C 92 B1 H och3 1-萘基 Η (B); I60°C 93 B1 H och3 3-氟苯基 Η (A); 178°C 94 B1 H OCHi 3-氟苯基 Η (B); 182°C 95 B1 Br och3 2-苯基乙基 _ϋ_ 一 (A); 178°C 96 Bi Br och3 2-苯基乙基 Η (B); 146°C 97 B1 〇ch3 _ 0¾ 1-萘基 _Η _ (A); 168°C 98 B1 och3 och3 1-萘基 Η (B); 154°C 113 B14 Br och3 2,3-二氟苯基 Η (A); 128°C 114 B14 Br och3 2,3- 氣苯基 Η (B); 213°C 41 1363625

化合物 Ά號 實例 鮮 t-·.· -·二，·7:: it ·..·· ·. · · · · it 立體化學性及熔點 . .··· * · . · .. * * · .* ·· · ...·.-···» ·.··____ * 115 Β15 Br och3 3,5-二氟苯基 Η (A); 192*C 116 BIS Βτ OCHj 3*5•二氟笨基 Η (B); 224°C 117 BIS Br och3 3,5-—氣苯基 Η (Al); 161°C 118 B15 Br OCHj 34_二氟苯基 Η (A2); 158°C 119 B7 Cl och3 1-萘基 Η (A);212°C 120 B7 Cl och3 1-萘基 Η (B);236°C 122 B7 Br och3 备 Η (B);227°C 127 B7 Br OCH, 5-溴-2-萘基 Η (A);226°C 130 B7 Br och3 5-溴-2-萘基 Η (B);220°C 131 B1 Br och3 όο Η (A);206°C 134 B9 och3 00¾ 3·氟苯基 Η (A); 172°C 135 69 och3 0CH3 3-氟苯基 Η (B); 182°C 143 B7 Br 00¾ 3-演-1-萘基 Η (A); 234°C 150 B7 Br och3 3-溪小萘基 Η (B); 212°C 159 B8 Br och5 2,5-二氣苯基 Η (Al); 208°C 160 Β8 Br och3 2,5-—氣苯基 Η (A2); 167°C 162 B7 Br 00¾ 6·甲氧基-2-萘基 Η (A); 206°C 163 B7 Br 00¾ 6·甲氧基-2-萘基 Η (B); 206°C 164 B9 Br 3-氣笨基 Η (A); U8°C 165 B9 Br —_\—— \ 3-氟苯基 Η (B);油 167 Β8 Br och3 2,6* 氣苯基 Η (B); 180°C 174 Β9 och3 3-氟苯基 Η (A); 159°C 175 Β9 卩、、 0CH3 3-氟苯基 Η (B); 196°C 176 Β7 Br 1-萘基 Η (A);油 179 Β9 CN 0CH3 3-氟苯基 Η (A);2I3°C 42 1363625

化合物 實例 R1 RJ '妒: .夂體化畢拄及塔點.. v.确號 .."Ά.νν i. · . · .........<· . * 180 Β9 CN och3 3-氟苯基 Η (B); 163°C 181 Β9 Br och3 Φ氟苯基 Η (A); 198°C 182 Β9 Br och3 4·氟笨基 Η (B);238°C 183 B1 Br och3 3*氟-甲基苯基 Η (A); 170°C 188 B1 Br och3 1,4·嘧啶-2·基 Η (A); 110°C 189 B1 Br och3 1*4•嘧啶-2-基 Η (B); 145°C 195 B15 Br och3 3,4~ »氣苯基 Η (A);250°C 196 B15 Br och3 3,4-二氟苯基 Η (B); 184°C 201 B1 Br och3 Η (A);214°C 202 B1 Br och3 —外 Η (B);246°C 203 B9 och3 3-氟苯基 Η (A);225°C 204 B9 och3 3-氟苯基 Η (B);216°C 205 B7 Br och3 1-萘基 F (A);213°C 206 B7 Br och3 1-萘基 F (B); 213°C 207 BIS F och3 二氟苯基 Η (A);232°C 208 B15 F och3 3,5·二氣苯基 Η (B); 188°C 212 B7 och3 1-萘基 Η (B);220eC 43 1363625 表2:

化合物 ..編珑 實例 R1 -：Vi ..vl •'ί W - f 、、-··*···-··· ·-物瑋數痒 rmmm ··..，··..·>·; · ip祕丨 ·· **· * /5 ：·... 18 B1 Br och3 苯基 ch2ch3 CH2CH3 .乙二酸鹽 (2:3); (A); 230°C 19 B1 Βγ och3 苯基 ch2ch3 ch2ch3 .乙二酸鹽 (2:3), (B); 150°C 44 B4 Br och3 苯基 Η H (A); 190°C 9 B4 Br och3 苯基 Η H (B); 204°C 141 B7 Br och3 2-萘基 ch3 ch2ch3 (A); 188°C 142 B7 Br och3 2-萘基 CH, CH2CH3 (B); 202°C 230 B12 Br och3 1-萘基 ch3 苄基 /油 147 B7 Br 〇ch3 1-萘基 ch3 CHiCHj (A); 168°C 148 B7 Br och3 1-萘基 ch3 CH2〇H3 (B);212°C 56 B13 Br OCHj.. 上蓋秦 n CHa ^ 214 B13 Br 00¾ 1·茶基 CH, H (B); 225°C 44 1363625 表3:

.· . ·. ib合物 :編號. I · 實例 鵠緣 R3 ：( . · * L - 47 B1 苯基 1·略"*^基 (A); 190°C 48 B1 笨基 1-咏咬基 (B); 210°C 128 B1 2·萘基 1·旅咬基 (A);254°C 129 B1 2-萘基 1-略咬基 (B);212°C 49 B1 笨基 基 (A); 216°C 50 B1 苯基 1-哌咬基 (B);230°C 51 B1 苯基 1-(4-甲基„) <5^ 基^ (A); 150°C 52 B1 苯基 1-(4-甲基)哌畊基 (B); 230°C 53 B1 苯基 1-(1,2,4-三唑基） (A); 180°C 54 B1 苯基 1-(1,2,4·三唑基） (B); 142°C 55 B1 苯基 硫代嗎琳基 (A);油 57 B5 苯基 (A); 244°C 10 B5 苯基 < (B); 198°C r 58 B6 苯基 IN (A); 208°C 11 B6 苯基 < (B); 208°C __________________0___________—____________ 45 1363625

化合物 编珑 實例 鵪臻 • · . · ”... R? ..¾ A 'Λ ..-..A 匕· L 東祕李姓 .···. ；·.. .； ·...·· 99 B11 1·蔡基 (Al); 218°C lN 100 B6 i-萘基 (A2);218°C 101 B6 1·萘基 +f (B); 175°C i·' 102 B5 1·蔡基 +ϊ\: (A2);210°C 103 B5 1-茶基 +ί < r (B);>250°C 121 B5 1-蔡基 +t < Γ (A1);210°C 123 B1 苯基 鳴·#基 (A); 226°C 124 B1 苯基 嗎琳基 (B);210°C 136 B7 2·萘基 4-甲基畊基 (A);188°C 137 B7 2-萘基 4·甲基噃基 (B); 232°C 139 B7 2-萘基 嗎琳基 (A);258°C 140 B7 2-萘基 喝淋基 (B);214°C 144 B7 2-萘基 吨洛咬基 (A); 238°C 145 B7 1-萘基 基 (A); 212°C 146 B7 1-茶基 1-哌啶基 (B);220°C 149 B7 1-蔡基 4-甲基畊基 (B);232°C 151 B7 3-溴-1-萘基 ‘甲基哌畊基 (A); 178°C 152 B7 3-溪-1·茶基 4*甲基哌畊基 (B);226°C 153 B7 6·溴-2-萘基 4*甲基哌畊基 (A); 208°C 154 B7 6·漢·2·茶基 4·甲基哌畊基 (B); 254°C ⑧ 46 1363625

化合物 ?編％ 實例 ;編號 R5 :-.¾ i·. · · ' L ^ .......;二.· + Λ .&體柅李蜂 -Amt ： ·.： 155 B7 6·漠·2·茶基 1-略咬基 (A);224°C 156 B7 1-萘基 4*甲基哌畊基 (A);200°C 157 B7 6·溪-2·菩基 1-°Λ略咳基 (B);220°C 158 B7 1-萘基 嗎啉基 (B);272°C 166 B7 6·漠-2-蔡基 1-痕咬基 (B); 218°C 170 B7 2·萘基 l-°tb洛咬基 (A);238°C 171 B7 2-萘基 1·吼洛咬基 (B);218°C 172 B7 1-萘基 1A4-三唑小基 /142°C 173 B7 1·萘基 U-咪唑-1-基 (A); 222°C 177 B7 6_演-2_茶基 嗎基 (A);242°C 178 B7 6-溴-2-萘基 嗎咐基 (B); 246°C 187 B7 1-萘基 U-咪唑小基 (B); 236°C 200 B7 2-萘基 -•C^O (A);254°C 209 B7 2-萘基 (B); 198°C 表4:

化合物 編號 實例 編號 R3 Q L 立體 .···· ··,···.... . 及熔 61 Bi 笨基 0 NiCH^ (A); 220°C 62 B1 笨基 0 N(CHj}2 (B); 194°C 63 Bl 苯基 2 (A); 150°C 64 B1 n…_ 一2 --... n(ch3)2 (B); 220°C 125 B7 2-萘基 2 N(CH3)2 (A); 229°C 126 B7 2-萘基 2 n(ch3)2 (B); 214°C 47 1363625

化合物 .编號 實例 編號； 署 ^ ,* β · :雄 Q r ' Ί % /.. . .立體挹率桂" :A 祿 :· · ..·-! ： 65 61 笨基 3 NfCH,)! (A); 130eC 66 B1 苯基 3 (B); 170°C 132 B7 2·萘基 2 略咬基 (A);227°C 133 B7 2-萘基 2 吡咯啶基 (B);222°C 161 B7 2-萘基 2 嗎琳基 (B);234°C 186 B7 1-萘基 2 N(CH3)2 (A); 187°C 190 B7 2-萘基 3 N(CH3)2 (A); 170°C 191 B7 2-蔡基 3 N(CH3)2 (B); 145°C 192 B7 2-萘基 2 N(CH2CH3)i (A);90°C 193 B7 2-萘基 2 N(CH2CH3)2 (B);202°C 194 B7 1-萘基 2 啦洛咬基 (B);206°C 197 B7 1-萘基 3 N(CH3)2 (A); 160°C 198 B7 2-萘基 2 嗎啉基 (A);215°C 199 B7 1-萘基 2 N(CH2CH3)2 (A); 185°C 210 B7 1-萘基 2 嗎啉基 (B); 222°C 211 B7 1-萘基 2 嗎*#·基 (A); 184°C 表5:

化合物 編號 實例 編號 R3 R8 R9 '在體花學ϋ 及靡 104 B1 苯基 -CH=CH-N= (A); 170°C 105 B1 苯基 -CH=CH-N= (B); 150°C 106 B1 苯基 ch3 =〇 (A);224°C 107 B1 …—Μ·—— CH3 _=0 (B);180eC _ 138 B7 1-萘基 H =0 CA1);>260°C 48 1363625 表6:

fb合物 f編號 ★例 鱗 -·· - -.-/V ·. ·- -··-，： ·· ：·. •_ii ··：·· • ·. ·< • ♦:.. . . :'.W·' 轉學性 ： ..· · ·- . Λ’、. ... 8 b •.. 产 . ...... ·.·..…··. . . ·; 215 B9 Η Br ch3 H 3-氟苯基 Η (A); 197eC 216 B9 Η Br ch3 H 3-氟苯基 Η (B); 158°C 217 B7 Η Η Br H 1-萘基 Η (A);212°C 218 B7 Η Η Br H 1-萘基 Η (B); 172°C 219 B9 Η Br H ch3 3-氟笨基 Η (A);220°C 220 B9 Η Br H ch3 3-氟苯基 Η (B); 179°C 221 B7 Br Η H H 1-萘基 Η (A); 170°C 224 B7 Βγ Η H H 1·萘基_ Η nos°c 222 B7 Η Βγ H H 1-萘基 Ο 3 4 (A); 155°C 223 B7 Η Βγ H H 1-萘基 Ο 3 ·4 (B);205°C 225 B7 Η Βγ ch3 H 1-萘基 Η (A);238°C 226 B7 Η Βγ ch3 H 1·萘基 Η (B);208°C 227 B15 Η Βγ ch3 H 3.5_二氟笨基 Η (A); 195°C 228 B15 Η Br CH3 H 3,5-—氣笨基 Η (B);218°C 229 B7 Η ch3 CH3 H 1-萘基 Η (A);238CC 【實施方式】 藥理實例 ⑧ 49 1363625 測試化合物對抗具抗性的分支桿菌菌株之試管内方

Ml 於固體培養基中，藉由測定最小抑制濃度 (MIC: MIC為於不含抗生素的對照培養上抑制99% 5 以上細菌生長之最低藥物濃度）評估試管内活性。 試管内試驗係使用下述培養基：以10%油酸白 蛋白葡萄糖過氧化氫酶（OADC)強化營養之7H11培 養基。接菌係使用已培養3至14天（視分支桿菌菌 種而定）的10% OADC強化營養7H9肉汁培養液之 10 二適當稀釋液[最終接菌量=約1〇2與104 Cfu (菌 落形成單位）]。於30°C或37°C培養3至42天（視分 支桿菌菌種而定）。 表7與8列出對抗具抗性的分支桿菌菌株不同 臨床分離株之諸MIC (毫克/升）。表9與10列出對 15 抗對氟喹啉酮類具抗性的分支桿菌菌株不同臨床分 離株之諸MIC (毫克/升）。表中亦包含對照用之利福 > 平與歐沙辛。 表7: 菌株 利福平 化合物12 化合物109 化合物2 結核桿菌 低量異煙肼抗性 0.5 0.06 0.12 0.25 結核桿菌 0,5 ^0.01 0.03 <0.01 髙量異煙肼抗性 結核桿菌 利福平抗性 >256 0.06 0.12 0.06 50 1363625

Ml

菌株 利福平 化合物12 结核桿菌 高量異煙肼抗性 0.25 0.01 结核桿菌 高量異煙肼抗性 0.5 0.06 结核桿菌 高量異煙肼抗性 0.12 0,03 結核桿菌 高量異煙肼抗性 <0.06 0.01 結核桿菌 高量異煙肼抗性及 鏈黴素抗性 0.25 0.01 結核桿菌 利福平抗性 256 0.03 结核桿菌 利福平抗性 16 0.03 結核桿菌 利福平抗性 256 0.01 結核桿菌 鏈黴素抗性 0.5 0.01 結核桿菌 乙胺丁醇抗性 0.25 0.01 結核桿菌 吡畊醯胺抗性 0.5 0.03 51 1363625 表9: _株 利福平 化合物12 歐沙辛 結核桿菌 1 0.06 8 (Ala83Val Ser84Pro)* 結核桿菌 2 0.12 32 (Asp87Gly)* 禽結核桿菌 16 0.007 128 (AIa83Val)* *括號間之指示標明為歐沙辛抗性原由之蛋白質變 異。

表10: 菌株 利福平 化合物u 歐沙辛 耻垢分支桿菌 {M.smegmatis) 64 0.01 8 (Asp87Gly)* 耻垢分支桿菌 64 0.01 32 (Ala83Val 與 Asp87Gly)* 耻垢分支桿菌 64 0.01 32 (Ala83VaI 與 Asp87Gly)* 耻垢分支桿菌 128 0.007 2 (Ala83Val)* 耻垢分支桿菌 ND 0.003 32 (Asp87Gly)* 偶發分支桿菌 128 0.01 1 偶發分支桿菌 128 0.007 1 (Ser84Pro)* 偶發分支桿菌 >64 0.01 1.5 (Asp87Gly)*

5 *括號間之指示標明為歐沙辛抗性原由之蛋白質變 異0 ⑧ 52 1363625 由彼等結果可斷定，本發明化合物對於藥物抗 性分支桿菌菌株具有高度活性；與抗結核病藥物： 異煙肼、利福平、鏈黴素、乙胺丁醇與吡畊醯胺並 無交叉抗藥性之證據；同樣地，與氟喹琳酮類亦無 5 交叉抗藥性之證據。 β同時針對化合物12對抗2種多重藥物抗性結核 桿菌菌株，亦即，對10毫克/升異煙肼與利福平具 抗性之菌株及對0 2毫克/升異煙肼與利福平具抗性 之菌株進行測試；獲得化合物12對此二菌株之MIC 10為0.03毫克/升。 結核椁菌威染的，丨、窟夕法赫如+ 法 以5xl〇6CFU之結核桿菌H37RV菌株從靜脈内 感染四週大的瑞士母小鼠。於感染後第1天及第14 15天，殺死10隻小鼠以測定接菌後及開始處理前之脾 籲臟重及脾與肺中CFU計數之基礎值^將其餘小鼠分 成下述處理組別：供生還偵測用之未處理對照組； 兩組正對照組，一組為每天以25毫克/公斤異煙 肼10毫克/公斤利福平、150毫克/公斤U比0井醢胺 2〇治療2個月之敏感性肺結核療法，一組為每天以15〇 亳克/公斤丁胺卡那黴素、5〇毫克/公斤乙硫異煙 胺、丨〇〇毫克/公斤莫西沙星與15〇毫克/公斤吡畊醯 胺治療2個月之多重藥物抗性肺結核療法；三個負 53 對照組以下述藥物之一者治療2個月：每天10毫克 /公斤利福平、每天_毫克/公斤莫西沙星及每天 25毫克/公斤化合物12。敏感性肺結核$ mdr肺結 核的所有測試療法均摘錄於表丨卜所有組別均含1〇 隻J鼠且於第14天至第7〇天8週期間每週治療 5天。用於評估感染的嚴重性及治療有效性之參數 為：生存率、脾重、肺損害總量及脾與肺中之CFU 計數。 、生存率：未處理小鼠於感染21天後開始死亡， 於感染後第28天全部死亡。所有處理均能防止小鼠 死亡率，極少小鼠由於意外強飼而死亡。 1363625 表11.實驗設計 死亡日期 小鼠總數 D-13 D0 1個月2個月 對照组 未處理 10 10 10 30 2利福平 10 10 20 2莫西沙星 10 10 20 2化合物12 20* 10 30 正針照组 2 RMP+INH+PZA 10 10 20 2 AMIK+ETfflO+MXFX+PZA 10 10 20 測試療法（被感性TB療法） 2RMP+INH 2RMP+化合物12 10 10 10 10 20 20 2INH+化合物12 10 10 20 2RMP+INH+化合物 Π 10 10 20 2INH+PZA+化合物 12 2RMP+PZA+化合物 12 10 10 20 10 10 20 2 RMP+INH+PZA+化合物 12 10 10 20 測試療法(抗藥性TB療法) 2 AMIK+ETHIO+PZA 2 ΑΜΙΚ+ΕΙΉΙΟ +PZA+化合物 12 10 10 20 10 10 20 2 AMIK+MXFX+PZA 10 10 20 2 AMIK +MXFX+PZA+化合物 12 10 10 20 2 AMDC+ETHIO+MXFX+PZA+ 化合物 12 10 10 20 共計 10 10 190 170 380

劑量： 利福平（RMP)= 10毫克/公斤，異煙肼（INH)= 25毫克/公斤 吡畊醯胺（PZA)=150毫克/公斤，丁胺卡那黴素（AMIK)=150毫克/公斤 5 乙硫異煙胺（ΕΤΗΙΟ) = 50毫克/公斤，莫西沙星（MXFX): 100毫克/公斤 化合物12 = 25毫克/公斤 *:血清劑量

⑧ 55 1363625 下表顯示2個月實驗結果。 表12.被結核桿菌感染並以各種處理治療2個月的 小鼠之平均脾重及每個脾與肺之CFU數 组別* 處理前

RH RJ HJ RHJ

平均 CFU(log10) R 10毫克/公斤 Μ 100毫克/公斤 J 25毫克/公斤 小鼠數 脾重 (毫克） 每脾 每牌 10 631±121 6.40±0.30 6.94±0.51 9 391±70 2.75±0.34 1.89±0.50 10 400±99 3.53±0.34 2.89±0.57 8 248±47 1.24±0.50 0.22±0.32 10 326±78 1.91±0.52 0.97±0.61 10 331±86 1.60±0.38 0.10±0.09 10 400±100 2.49±0.42 1.09±0.36 9 304±61 2.06±0.61 1.63±0.77 8 293±56 1.27±0.31 0.36±0.40 9 297±74 0.64±0.63 0.19±0.36 7 257±40 0.07±0 0.07±0 9 281±56 0.07±0 0.07±0 10 265±47 0.12±0.15 0.07±0 10 344±46 2.75±0.25 1.20+0.26 9 331±86 0.10±0.10 0.07±0 10 287±31 1.89±0.51 0.75±0.55 8 296±63 0.07±0 0.07±0 8 285±53 0.07±0 0.07±0 5 *:除了處理前之值係於接菌後第14天殺死小鼠獲 得，其餘結果均於接菌後第42天殺死小鼠獲得。自 第14天開始治療，每週投與五次，共計四週。異煙 肼（H)、利福平（R)、莫西沙星（M)、"比畊醯胺（Z)、 化合物12 (J)、丁胺卡那黴素（Α)、乙硫異煙胺（Et)。 ⑧ 56 1363625 以固體培養基試驗於試管内測試完全敏感性及多重 藥物抗性結核桿菌菌株對化合物12之敏感性 以固體培養基試驗（洋菜培養皿）測試73個結核 桿菌菌株對化合物12之敏感性。菌株群包括對標準 5 抗肺結核藥物具完全敏感性之菌株（41個）以及多重 藥物抗性（MDR)菌株，亦即，至少對利福平及異煙 肼具抗性之菌株（32個）。 使洋菜培養孤與含有濃度為0.002毫克/升至 1 0.256毫克/升不等（共測試8個不同濃度）的化合物 10 12之溶液結合。然後於每一洋菜培養皿上進行結核 桿菌單離株之平板培養，將培養皿密封，於36°C培 養3週。 接菌於培養皿3週後，分析單離株之生長，單 離株之MIC係界定為第一個未觀察到生長的濃度。 15 對所有菌株而言，高於0.064毫克/升的濃度

下，未見生長；多數菌株具有0.032毫克/升之MIC。 > 於完全敏感性及MDR結核桿^之間，未見MIC 有任何差異。 活體内測試結核桿菌對化合物12與其他抗分支桿 20 菌劑的組合物之敏感性 以106個菌落形成單位（CFU)之H37Rv菌株從 靜脈内接菌於瑞士小鼠。於接菌後第14天至第70 天，以單一治療或與異煙肼（H)、利福平（R)、吡畊 57 1363625 醯胺（Z)、或莫西沙星（Μ)組合治療方式，每週強飼 5天（一天一次治療組）或每週強飼一次。治療1或2 個月後，測定肺CFU。結果收集於表13與14。 表13 : —天一次組一及兩個月後之結杲 正結果 小鼠％

vsDO

vs DO 1個月 2個月 第2個月 之1個月減少量 之2個月減少量 DO 7.23 R 6.01 4.07 10/10 -1.22 -3.16 H 4.89 4.72 10/10 -2.34 -2.51 Z 6.17 6.43 7/7 -1.06 -0.8 M 5.51 4.3 10/10 -1.72 2.93 J 4.14 2.28 8/10 -3.09 -4.95 RH 5.07 3.12 10/10 -2.16 -4.11 RZ 5.38 1.91 8/10 -1.85 -5.32 HZ 5.47 3.93 10/10 -1.76 -3.3 RM 5.52 3.13 8/10 -1.71 41 JR 4.67 1.89 7/10 -2.56 -5.34 JH 3.75 1.91 8/10 -3.48 -5.32 JZ 1.61 0 0/10 -5.62 -7.23 JM 4.61 2.13 7/9 -2.62 -5.1 5 3.87 2.22 9/9 -3.36 -5.01 4.59 1.36 8/10 -2.64 -5.87 1.71 0.18 2/9 -5.52 -7.05 4.37 1.15 8/10 -2.86 -6.08 4.42 1.37 8/9 -2.81 -5.86 2.31 0.07 3/10 4.92 -7.16 1.44 0.03 2/9 -5.79 -7.2 58 1363625 表14 : 一天一次組兩個月後之結果 肺 CPU· 正結果小鼠％ DO 7.23 J 1,9947-0,75 9/9 Μ 6,44+/-0,5 7/7 Ρ 3,26^-0^8 10/10 JP 1,634/-0,92 8/9 JPM 1,85+/-0,7 10/10 JPH 1,4847-0,79 10/10 JPZ 0,2347-0,72 1/10

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Claims (1)

1363625 專利申請案第94丨17334號 1363625 專利申請案第94丨17334號

ROC Patent Application No.94] 17334 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二) Amended Claims in Chinese - ΕηοΙ.ΠΠ (民國100年9月28日送呈） (Submitted on September 28, 20] 1) 1. 一種使用經取代的喹啉衍生物製備藥劑以治療具藥物 抗性的分支桿菌菌株感染之用途，其中該經取代的喹啉 衍生物為根據下式（la)或式（lb)之化合物

其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立體異構物型、其 ίο 互變異構物型或其，氧化物型，式中： R1 為氫、鹵基、鹵烧基、氰基、經基、Ar、Het、 烧基、烧氧基、院硫基、烧氧基烧基、院硫 基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基； p 為等於1、2、3或4之整數； 1363625 R2 為氫、經基、疏基、烧氧基、烧氧基烧氧基、 烷硫基、單或二（烷基）胺基或具式 基團（式中Υ為CH2、0、S、ΝΗ或Ν-烷基）； R3 為烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； 5 q 為等於零、1、2、3或4之整數； R4與R5 各自獨立地為氫、烷基或苄基；或 R4與R5 —起包括與其連接的N可形成選自下述組群 10 15 之基團.σ比洛咬基、2//-17比洛基、2 -11比°各琳基、 3-σ比17各琳基、σ比ρ各基、味σ坐咬基、1σ坐σ定基、 2-咪°坐啦基、2-π比°坐琳基、0米°坐基、σ比峻基、 三〇坐基、α辰咬基、吼σ定基、娘0井基、ρ米嗤α定 基、塔°井基、°密β定基、吼σ井基、三α井基、嗎 啉基與硫代嗎啉基，其視需要被烷基、_基、 齒统基、經基、炫氧基、胺基、單-或二烧胺 基、烧硫基、烧氧基院基、院硫基烧基與。密 啶基取代； R6 為氫、鹵基、鹵烧基、經基、Ar、烧基、院 氧基、烧硫基、烧氧基烧基、烧硫基烧基、 Ar-烧基或二(Ar)烧基；或 兩個鄰位的R6基團可一起形成具式-CH=CH-CH=CH-之 二價基團； r 為等於1、2、3、4或5之整數；及 R7 為氫、烧基、Ar或Het ; 20 1363625 R8 為鼠或炫基； R9 為酮基；或 R8與R9 —起形成基團=N-CH=CH-; 烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和 5 烴基團；或為具有3至6個碳原子之環狀飽 和烴基團；或為連接於具有1至6個碳原子 之直鏈或分支鏈飽和烴基團之具有3至6個 碳原子之環狀飽和烴基團；其中各碳原子可 視需要被鹵基、羥基、烷氧基或酮基取代； ίο Ar 為選自苯基、萘基、苊基、四氫萘基之同素 環，各者視需要被1、2或3個取代基取代， 各取代基獨立地選自下述組群：羥基、_基、 氰基、硝基、胺基、單-或二烷胺基、烷基、 鹵烷基、烷氧基、鹵基烷氧基、羧基、烷氧 15 羰基、胺羰基、嗎啉基與單-或二烷胺基羰基； Het 為選自下述組群之單環雜環：#-苯氧哌啶 基、°比σ各基、π比嗅基、°米11坐基、吱喃基、。塞 吩基、崎σ坐基、異σ寻唆基、嗔σ坐基、異π塞嗤 基、吼啶基、嘧啶基、吼畊基與嗒畊基；或 20 為選自下述組群之雙環雜環：喹啉基、喹°号 啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、 苯并異呤唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4] 二啐英基或苯并[1，3]二畤環戊烯基；各單環 62 1363625 與雙環雜環可視需要於碳原子上被丨、2或3 個選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基之取代基 取代； 鹵基 為選自氟、氣、溴與峨基之取代基及 5鹵烷基 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和 烴基團或具有3至6個碳原子之環狀飽和烴 基團，其中一或多個碳原子被一或多個鹵原 子取代。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式(Ia)或(化）中之 10 R為虱、鹵基、鹵烧基、經基、Ar、院基、烧氧基、 烧硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar) 烧基。 3. 根據申請專利範圍第！或2項之用途，其中於式(Ia)或 (lb)中，R1為鹵基。 15 4.根據申請專利範圍第3項之用途，其中於式（ia)或(化) 中’ R1為溴。 5. 根據申請專利範圍第1或2之用途，其中於式(Ia)或(Ib) 中，P等於1。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中於式(Ia)或 2G (lb)中，R2為烷氧基。 7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中於式(Ia)或(化) 中，R2為C-4烷氧基。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途’其中於式(Ia)或(化) 中’ R2為甲氧基。 63 9.根據_請專利範圍第 (ib)中，R3為萘基或苯A夂水途’其_於式⑽或 I〇.根據申請專㈣要基取代。 u.根據”專鄉㈣i 之ς R為萘基。 (lb)中，巧於j。 項之用途’其中於式(la)或 12.根據申請專利範圍第 ㈣中，RlR5夂白瓶*之用逆’其中於式（la)或 13約“ 自獨立地錢或院基。 .根據申請專利範圍第12 獨立地為CM院基。 〃中R與R各自 請專利範圍第13項之用途，其 15. 根據申請專利範圍第1或2項之用途， (此）中，R6為氫。 16. 根據申請專利範圍第1或2項之用途， 15 其中於式(la)或 其中於式(la)或 其中於式(la)或 ⑽中，R7為氫。 17. 根據申請專利範圍第1或2項之用途， (Ib)中，鹵烷基為三氟曱基。 18. 根據申請專利範圍第！或2項之用途，其中於式㈣或 (此）中，烷基為曱基或乙基。 、、工 - 20 19. 根據中請專利範圍第項之用途，其中該經取代的 喳啉衍生物為根據式(la)之化合物。 20. 根據申請專利範圍第丨項之用途，其中該經取代的喳啡 衍生物為根據式(la)之化合物，其中V為氣、齒某、Ar、 烷基或烷氧基’ p為1，R2為氫、烷氧基或烷硫基，rS 64 為萘基、苯基或嗜吩基，各視需要被i或2個選自鹵基 及鹵5炫基之組群的取代基取代，q為〇、1、2或3，R4 及R各自獨立地為氫或烷基，或R4及R5 一起包括與 其連接之N形成選自下述組群之基團··咪唑基、三唑 5 基、哌啶基、哌畊基及硫代嗎啩基，R6為氫、烷基或鹵 基’Γ等於〇或1，且尺7為氫。 21.根據申請專利範圍第丨項之用途，其特徵為該化合物係 選自下述紕群： 〇H6-、;臭·2-甲氧基-啥琳_3_基>2_(3,5_二氟-苯基)斗二 ίο 曱胺基-1-笨基-丁-2-醇； 〇Κ6-溴·2-甲氧基-喹啉_3·基)_4_二曱胺基。-萘^•基 -1-苯基-丁-2-醇； Ο Η6-溴-2·甲氧基嗤啉_3_基)_2_(2,5_二氟_苯基)冰二 曱胺基-1-笨基-丁-2-醇； 15 〇卜如臭甲氧基-啥啉-3-基）-2-(2,3-二氟-苯基）_4_二 曱胺基-1-苯基··丁 _2_醇； 〇 1-(6-溴-2-曱氧基-喹啉_3_基)_4-二甲胺基·2_(2_|^^ 基)-卜苯基-丁-2-醇； 〇1-(6-溴-2-曱氧基-喹啉-3-基）_4-二曱胺基_2_萘某 2〇 -1-對曱笨基-丁-2-醇； 土 〇1-(6-溴-2-甲氧基-喹淋-3-基)·4-曱胺基_2_萘義 苯基-丁-2-醇； _ 〇1-(6-溴-2-曱氧基-喹啉-3·基)·4-二甲胺基_2_(夂 基)-1-苯基·丁-2-醇；及 65 丄叫b25 1 (6填-2-曱氧基-啥琳-3-基)-4-二曱胺基_2_苯芙 笨基-丁-2-醇； 土 5 22. w藥上可接受之酸或驗加成鹽、其立體異構物型、其 互變異構物型或其氧化物型。 ' 根據申請專利範圍第21項之用途，其中該化合物係選 自下述組群： 〇1-(6-溴·2_曱氧基_喹啉_3_基)_4_二曱胺基_2_(3_氟-笨 基Μ-笨基-丁-2-醇； ίο 〇 甲氧基-啥啉_3_基）_4_二甲胺基_2_苯基小 笨基·'丁-2-醇； 〇1 (6-/臭-2-曱氧基-啥琳_3_基）-4-二甲胺基_2_萘_1_基 -1-笨基-丁-2-醇； 15 23. 其4藥上可接受之酸或驗加成鹽、其立體異構物型、其 互變異構物型或其#_氧化物型。 24. 20 25. 根據申睛專利範圍第1項之用途，其中該化合物為6_ 溴二曱胺基）乙基]_2_曱氧基_α·^萘基_石_苯基 -3-喧琳乙醇、其醫藥上可接受之酸或鹼加成鹽、其立 體異構物型、其互變異構物型或其，氧化物型。 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該化合物為6_ 填二曱胺基）乙基]_2_曱氧基_α]_萘基_沒_苯基 -3-喹啉乙醇、或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該化合物為6_ 壤二曱胺基）乙基曱氧基_α小萘基-笨基 -3-噎琳乙醇、或其立體異構物型。 66 26. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該化合物為& 凑二F胺基）乙基]-2-曱氧基_α-1_萘基苯基 -3、喹啉乙醇、或其氧化物型。 土 5 27. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該化合物為（α S，/5 R)-6-溴· α -[2-(二甲胺基）乙基]·2_甲氧基_ α _丨萘 基-β-苯基-3-喹啉乙醇、或其醫藥上可接受之酸加 鹽。 28. 根據申請專利範圍第27項之用途，其中該化合物為 10 S，々R)-6-溴-α -[2-(二曱胺基）乙基]·2_甲氧基_ α 蔡 基笨基-3-啥琳乙醇。 29. 一種使用經取代的喳啉衍生物用於製備藥劑以治療具 藥物抗性的分支桿菌菌株感染之用途，其中該經取代的 咳啉衍生物具有下列結構： 15

或其醫藥上可接受酸加成鹽。 30. 根據申請專利範圍第1或29項之用途，其中該藥物抗 性分支桿菌菌株具有多重藥物抗性。 31. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該藥物抗性分 支桿菌菌株為結核桿菌⑽ercw/a^菌 株。 67 20 32.1363625 29項之任一項中界定之 種其他抗分支捍菌劑之 一種(a)如申請專利範圍第1至 式（la)或(lb)化合物與(b) —或多 組合物。 33. 根據中料利範圍第3G項之組合物，其中該組合 -種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑。 34. -種含有⑷如申請專利範圍第！至29項之任_ 定之式（la)或(lb)化合物、與（b)—或多種其他抗分支桿 菌劑之產品’其為用於治療分支桿菌疾病之供同時、: 開或相繼投與之組合製劑。 10 35.如申請專利範圍第32至34項之任一項之組合物或產 品，其中該一或多種其他抗分支桿菌劑包含吡啡醯胺。 36.如申請專利範圍第32至34項之任一項之組合物或產 品，其中該一或多種其他抗分支桿菌劑係選自利福平 (rifampiciti);異煙肼（isoniazid);吡畊醯胺；丁胺卡那 15 徽素（amikacin)，乙硫異煙胺（ethionamide);莫西沙星 (moxifloxacin);乙胺丁醇；鏈黴素；對胺基水揚酸；環 絲胺酸；捲曲黴素；康黴素；胺硫脲；PA-824 ;喹啉酮 類/氟喹啉酮類’例如歐沙辛、環丙沙辛、司帕沙辛 (sparfloxacin);大環丙酯類，例如克拉黴素 2〇 (clarithromycin)、氯苯吩畊、羥胺节青黴素與克拉維酸 (clavulanic acid);利福黴素（rifamycins);利福布汀 (rifabutin);利福噴汀(rifapentine)。 37.如申請專利範圍第32至34項之任一項之組合物或產 品，其中該式（la)或（ib)化合物為〇 S,冷R)-6-溴-α 68 二2仁μ基）乙基>2 tp氧基1小萘基^苯基_3_喧 乙醇或其醫藥上可接受之酸加成踏。 3δ.，申請專利範圍第32至34項之任二項之組合物或產 ，其中該式（la)或（Ib)化合物為（aS，点幻_6_溴_^ -[2仁？胺基）乙基>2^氧基.1_萘基|苯基_3 啉乙醇。 39·，申請專利範圍第37項之組合物或產品，其中該一或 夕種其他抗分支桿菌劑係包含。比σ井醜胺。 申請專利範圍第38項之組合物或產品，其中該一或 夕種其他抗分支桿菌劑係包含吼畊醯胺。 41. 一種使用如申請專利範圍第32至4〇項之任—項之組合 物或產品治療藥物抗性分支桿菌菌株感染之用途。 42. 根，申請專利範圍第41項之用途，其中該藥物抗性分 支桿菌菌株為藥物抗性結核桿菌菌株。 69