ME01105B - Upotreba supstituisanih kinolinskih derivata za tretman bolesti uzrokovanih mikobakterijama otpornima na lekove - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstituisanih kinolinskih derivata za inhibiranje rasta sojeva Mycobacterium koji su otporni na lekove uključujući i inhibiciju rasta sojeva Mycobacterium koji su otporni na više lekova. Supstituisani kinolinski derivati mogu da budu upotrebljeni za tretman ili prevenciju bolesti uzrokovanih zbog otpornosti mikobakterija na lekove, posebno zbog otpornosti mikobakterija na veći broj lekova. Tačnije, ovi kinolinski derivati mogu da se upotrebe za tretman i prevenciju bolesti uzrokovanih zbog otpornosti mikobakterija na lekove uključujući i Mycobcicterium tuberculo.sis koji je otporan na više lekova. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju (a) supstituisanih kinolinskih derivata prema ovom pronalasku i (b) jednog ili više anti-mikobakterijskih agenasa.

POZADINA PRONALASKA

Mvcobacterium tuberculosis je uzročnik tuberkuloze (TB), veoma ozbiljna i potencijalno smrtonosna infekcija u svetskim granicama. Procene Svetske medicinske organizacije pokazuju da više od 8 miliona ljudi se susreće sa TB svake godine, a 2 miliona ljudi umire godišnje od tuberkuloze. U zadnjoj dekadi, TB je porasla za 20% u svetskim granicama najviše kod najsiromašnijih klasa. Kada bi se ovakav trend nastavio. TB frekvencija bi porasla za 41% u sledećih dvadeset godina. Pedeset godina od pojave efikasne hemoterapije, TB, nakon A1DS, ostaje najraširenija zarazna bolest i razlog smrti starijih ljudi na svetu. Ono šta dodatno komplicira epidemiju TB je i plima sojeva koji su otporni na veći broj lekova i smrtonosna simbioza sa HIV. Ljudi koje su HlV-pozitivni i zaraženi TB imaju 30 puta veću šansu da razviju aktivnu TB nego ljudi koji su HlV-negativni, a dodatno TB je i odgovorna za smrt jednog od tri čoveka sa HIV/AIDS infekcijama u svetskim granicama.

Postojeći načini za tretman tuberkuloze uključuju kombinovanje više agenasa. Na primer, tretman koji preporuči Američki javni servis za zdravlje je kombinacija izoniazida, rifampicina i pirazinamida tokom dva meseca, nakon čega sledi izoniazid i rifampicin tokom dodatna četiri meseca. Ovi lekovi se stalno uzimaju tokom dodatnih sedam meseci kod pacijenata inficiranih sa HIV. Za pacijente inficirane sa sojevima M. tuberculosis koji su otporni na više lekova, dodaju se i agensi poput etambutola, streptomicina, kanamicina. amikacina, kapreomicina, etionamida, cikloserina, ciprofoksacina i ofloksacina u kombinovanoj terapiji. Ne postoji pojedini agens koji je efikasan u kliničkom tretmanu tuberkuloze, niti bilo kakva kombinacija agenasa koja da je mogućnost terapije koja traje manje od šest meseci.

Postoji velika medicinska potreba za novim lekovima koji bi poboljšali postojeći tretman omogućujući tretmane koji bi olakšali pacijentu i smanjili rezistentnost. Kraći tretmani i takvi koji zahtevaju manje nadzora su najbolji način da se ovo postigne. Najveća korist tretmana nastupa tokom prva dva meseca, tokom intenzivne ili baktericidne faze kada se daju zajedno četiri leka; bakterijska napast je u velikoj meri suzbijena i pacijenti nisu više inficirani. Faza od 4 do 6 meseci u kontinuitetu ili faza sterilizacije je potrebna kako bi se odstranili otporni mikroorganizmi i kako bi se smanjio rizik njihovog povratka. Potencijalni lek za sterilizaciju koji smanjuje trajanje tretmana na 2 meseca ili manje, bio bi od veoma velike koristi. Lekovi koji bi ubrzali dostupnost omogućujući manje intenzivni nadzor, takođe su neophodni. Očito, jedinjenje koji smanjuje ukupno trajanje tretmana i frekvenciju primene leka bi donelo veliku korist.

Ono šta krajnje komplikuje TB epidemiju je veoma velika prisutnost sojeva koji su otporni na više lekova (MDR-TB). Najviše četiri procenta svih slučaja na svetu se smatraju MDR-TB - takvi koji su otporni na najefikasnije lekove normalnog tretmana sa četiri leka i na izoniazid i rifampicin. MDR-TB je smrtonosan kada se ne leći, ali može da odgovarajuće je lečen normalnom terapijom, tako da tretman zahteva do čak 2 godine tretmana sa lekovima „drugog fronta". Ovi lekovi su često otrovni, skupi i slabo efikasni. U nedostatku efikasne terapije, infektivni pacijenti sa MDR-TB stalno šire zarazu šta dovodi do porasta infekcija sa MDR-TB. Postoji visoka medicinska potreba za lekovima koji pokazuju aktivnost protiv otpornih i/ili MDR sojeva.

Termin „otporan na lek” kako se ovde koristi, dobro je poznat profesionalcima u mikrobiologiji. Mikobakterija otporna na lek je mikobakterija koja više nije osetljiva na najmanje jedan ranije efikasni lek; koja je razvila sposobnost prevazilaženja antibiotskog napada najmanje jednog ranije efikasnog leka. Soj koji je otporan na lek može tu sposobnost da prenese na potomstvo. Ovakva otpornost može da se pojavi zbog slučajne genske mutacije u bakterijskoj ćeliji koja menja osetljivost na pojedini lek ili na više lekova.

MDR tuberculosis je specifična forma soja tuberculosis koja je otporna na najmanje izoniazid i rifampicin (sa ili bez otpornosti na druge lekove), a koji su momentalno najjači lekovi protiv

TB. Tako, kada se ovdc koristi termin „otporan na lek" to uključuje i sojeve otporne na više lekova.

Neočekivano, bilo je pronađeno da supstituisani kinolinski derivati iz ovoga pronalaska su veoma korisni u inhibiranju rasta sojeva mikobakterija otpornih na lekove, a posebno otpornih na više lekova, pa zato i korisni za tretman bolesti uzrokovanih sojevima mikobakterija otpornih na lek, a posebno takvih koji su otporni na više lekova, a posebno za tretman bolesti uzrokovanih sojevima koji su otporni na lek, a posebno na više lekova kao Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avintn, M. fortuitum, M. leprae te M. marinum, a posebno Mycobacterium tuberculosis.

Supstituisani kinolinski derivati povezani sa ovim pronalaskom bili su ranije prijavljeni u WO 2004/011436. Pomenuti dokument prikazuje anti-mikobakterijska svojstva supstituisanih kinolinskih derivata protiv osetljivih i neotpornih sojeva Mycobacterium, ali ništa ne govori o njihovoj aktivnosti protiv sojeva Mycobacterium koji su otporni na lek, posebno na one koji su otporni na više lekova.

Tako, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstituisanih kinolinskih derivata za pripremu leka za tretman životinja koje mogu da regulišu telesnu toplinu, a koje su inficirane sa sojevima Mycobacterium koji su otporni na lek pri čemu supstituisani kinolinski derivat predstavlja jedinjenje s Formulom (Ia) ili Formulom (lb)

ili njegova farmaceutski korisna kiselinska ili bazna adicijona sol, stereohemijska izomerna forma, tautomerna forma ili TV-oksid, gde:

R1 je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkoksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil, ili di(Ar)alkil; p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;

R2 je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio,

mono ili di(alkil)amino ili radikal sa formulom

gde Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil;

R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil;

q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;

R4 i R3 svaki nezavisno je vodonik, alkil ili benzil; ili

R4 i R3 zajedno i uključujući i N kome su spojeni, mogu da formiraju radikal

izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, 2H-pirolila, 2-pirolinila, 3-pirolinila, pirolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila i tiomorfolinila, ponekad supstituisan sa alkilom, halo, haloalkilom, hidroksi, alkiloksi, amino, mono ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkilom, alkiltioalkilom i pirimidinilom;

R5 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili

dva bliska

R6 radikala mogu da budu uzeti zajedno da bi formirali dvovalentan radikal sa formulom -CH=CH-CH=CH-;

r je ceo broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i

R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het;

R8 je vodonik ili alkil;

R9 je okso; ili

R8 i R9 zajedno formiraju radikal =N-CH=CH-;

alkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenova atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma spojenih na pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; gde svaki ugljenov atom može da je ponekad supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso;

Ar je homocikal izabran iz grupe koja obuhvata fenil, naftil, acenaftil,

tetrahidronaftil, svaki ponekad supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karbonil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono ili dalkilaminokarbonil;

Het je monocikal izabran iz grupe koja obuhvata H-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata kinolinol, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monocikal i biciklički heterocikal mogu ponekad da budu supstituisani na

ugljenovom atomu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi;

halo Je supstituent izabran iz grupe koja obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo

i

haloalkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima

od 1 do 6 ugljenovih atoma ili ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma, gde jedan ili više ugljenovih atoma su supstituisani sa jednim ili više halo-atoma.

Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu supstituisanih kinolinskih derivata za pripremu lekova za tretman infekcije sa sojevima Mycobacterium koji su otporni na lek, a gde supstituisani kinolinski derivat je jedinjenje sa Formulom (la) ili Formulom (lb).

Jedinjenja sa Formulama (Ia) i (lb) se međusobno preklapaju u tome da jedinjenje sa Formulom (lb) sa R9 koji odgovara okso je tautomerne ekvivalent jedinjenju sa Formulom (Ia) gde R2 odgovara hidroksi (keto-enolna tautomerija).

U granicama ovog pronalaska, alkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od I do 6 atoma; ili je ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 od 6 ugljenovih atoma; ili je ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma koji su spojeni sa pravolančanim ili razgranatim zasićenim ugljenovodoničnim radikalom koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; gde svaki ugljenov atom može ponekad da je supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso.

Bolje je da alkil je metil, etil ili cikloheksilmetil.

U granicama ovog pronalaska, Ar je homocikal izabran iz grupe koja obuhvata fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki je ponekad supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono ili dialkilaminokarbonil. Bolje je da Ar je naftil ili fenil, svaki ponekad supstituisan sa 1 ili 2 halo supstituenta.

U granicama ovog pronalaska, Het je monociklički heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata H-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata kinolinil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal ponekad može da je supstituisan na ugljenovom atomu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi. Bolje je da Het je tienil.

U granicama ovog pronalaska, halo je supstituent izabran iz grupe koja obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo, a haloalkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma ili je ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma, gde jedan ili više ugljenovih atoma je supstituisano sa jednim ili više halo-atoma. Bolje je da halo je bromo, fluoro ili hloro, takođe je bolje da heteroalkil je trifluorometil. Kada je alkil supstituisan sa više od jednog halo atoma, svaki halo atom može da je isti ili različiti.

Posebno, pronalazak se odnosi na upotrebu ovde navedenih jedinjenja sa Formulom (la) ili (lb)

ili njihova farmaceutski korisna kiselinska ili bazna adicijona sol, stereohemijska izomerna forma, tautomerna forma ili N-oksid, gde:

R1 je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkoksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil, ili di(Ar)alkil; p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;

R2 je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal sa formulom

gde Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil;

R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil;

q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;

R4 i R3 svaki nezavisno je vodonik, alkil ili benzil; ili

R4 i R3 zajedno i uključujući i N kome su spojeni, mogu da formiraju radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, 2H-pirolila, 2-pirolinila, 3-pirolinila, pirolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila i tiomorfolinila, ponekad supstituisan sa alkilom, halo, haloalkilom, hidroksi, alkiloksi, amino, mono ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkilom, alkiltioalkilom i pirimidinilom;

R6 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiitioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva bliska R6 radikala mogu da budu uzeta zajedno da bi formirali dvovalentan radikal sa formulom =C-C=C=C-; r je ceo broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i

R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het;

R je vodonik ili alkil;

R9 je okso; ili

R8 i R9 zajedno formiraju radikal =N-CH=CH-;

alkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima

od 1 do 6 ugljenovih atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenova atoma; ili

predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma spojenih na pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; gde svaki ugljenov atom može da je ponekad supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso;

Ar je homocikal izabran iz grupe koja obuhvata fenil, naftil, acenaftil,

tetrahidronaftil, svaki ponekad supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karbonil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono ili dalkilaminokarbonil;

Het je monocikal izabran iz grupe koja obuhvata N-fenoksipiperidinil,

pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izooksazolil. tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata kinolinol, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil. benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monocikal i biciklički heterocikal mogu ponekad da budu supstituisani na ugljenovom atomu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi;

halo je supstituent izabran iz grupe koja obuhvata fluoro. hloro. bromo i jodo

i

haloalkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koii ima od 1 do 6 ugljenovih atoma ili ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma, gde jedan ili više ugljenovih atoma su supstituisani sa jednim ili više halo-atoma.

Ovaj pronalazak takođe se odnosi na upotrebu ovdje navedenih jedinjenja sa

Formulom (la) ili (lb) gde

R1 je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi,

alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil, ili di(Ar)alkil;

p je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4;

R2 je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio,

mono ili di(alkil)amino ili radikal sa formulom

gde Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil;

R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil;

q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;

R4 i R5 svaki nezavisno je vodonik, alkil ili benzil; ili

R4 i R5 zajedno i uključujući i N kome su spojeni, mogu da formiraju radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, 2H-pirolila, 2-pirolinila, 3-pirolinila, pirolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila i tiomorfolinila, ponekad supstituisan sa alkilom, halo, haloalkilom, hidroksi, alkiloksi, amino, mono ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkilom, alkiltioalkilom i pirimidinilom;

R6 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio,

alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil;

r je ceo broj jednak 1. 2, 3, 4 ili 5; i

R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het;

R8 je vodonik ili alkil;

R9 je okso; ili

R8 i R9 zajedno formiraju radikal =N-CH=CH-;

alkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima

od 1 do 6 ugljenovih atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenova atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma spojenih na pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; gde svaki ugljenov atom može da je ponekad supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso;

Ar je homocikal izabran iz grupe koja obuhvata fenil, naftil, acenaftil,

tetrahidronaftil, svaki ponekad supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono ili dalkilaminokarbonil;

Het je monocikal izabran iz grupe koja obuhvata N-fenoksipiperidinil,

pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata kinolinil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monocikal i biciklički heterocikal mogu ponekad da budu supstituisani na ugljenovom atomu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi;

halo je supstituent izabran iz grupe koja obuhvata fluoro, hloro, bromo i iodo

i

haloalkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma ili ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma, gde jedan ili više ugljenovih atoma su supstituisani sa jednim ili više halo-atoma.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu ovdje navedenih jedinjenja sa Formulom (Ia) ili (lb) gde:

R je vodonik, halo, cijano, Ar, Het, alkil i alkoksi;

p je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;

R2 je vodonik, hidroksi, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio ili radikal sa

formulom

gde Y je O;

R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, ili Het;

q je ceo broj jednak nuli, 1, 2, ili 3;

R4 i R5 svaki nezavisno je vodonik, alkil ili benzil; ili

R4 i R5 zajedno i uključujući i N kome su spojeni, mogu da formiraju radikal

izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, imidazolila, tiazolila, piperidinila, piperazinila, pirazinila, morfolinila i tiomorfolinila, ponekad supstituisan sa alkilom i pirimidinilom;

R6 je vodonik, halo, halo ili alkil; ili

dva bliska R6 radikala mogu da budu uzeta zajedno da bi formirali dvovalentan

radikal sa formulom -CH=CH-CH=CH-;

r je ceo broj jednak 1; i

R7 je vodonik;

R8 je vodonik ili alkil;

R9 je okso; ili

R8 i R9 zajedno formiraju radikal =N-CH=CH-;

alkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima

od 1 do 6 ugljenovih atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenova atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma spojenih na pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; gde svaki ugljenov atom može da je ponekad supstituisan sa halo ili hidroksi;

Ar je homocikal izabran iz grupe koja obuhvata fenil, naftil, acenaftil,

tetrahidronaftil, svaki ponekad supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, haloalkil, cijano, alkiloksi i morfolinil;

Het je monocikal izabran iz grupe koja obuhvata A-fenoksipiperidinil,

furanil, tienil, piridinil, pirimidinil, ili je biciklički heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monocikal i biciklički heterocikal može

ponekad da je supstituisan na ugljenovom atomu sa 1, 2 ili 3 alkil supstituenta; i

halo je supstituent izabran iz grupe koja obuhvata fluoro, hloro i bromo.

Za jedinjenja prema Formuli (Ia) i (lb), bolje je R1 da je vodonik, halo, Ar, alkil ili alkiloksi. Još je bolje R1 da je halo. Najbolje je R1 da je bromo.

Bolje je da je p jednak 1.

Bolje je R2 da je vodonik, alkiloksi ili alkiltio. Još je bolje R2 da je alkiloksi, posebno CMalkiloksi. Najbolje je R2 da je metiloksi.

C1-4alkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 4 ugljenova atoma kao na primer metil, etil, propil, 2-metil-etil i si.

Bolje je R3 da je naftil, fenil ili tienil, svaki ponekad supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, a koji su halo ili haloalkil, a još bolje halo. Takođe je bolje R3 da je naftil ili fenil, svaki ponekad supstituisan sa halo, bolje sa 3-fluoro. Još bolje je R3 da je naftil ili fenil. Najbolje je R3 da je naftil.

Dobro je q da je jednak nuli, 1 ili 2. Još je bolje q da je 1.

Dobro je R4 i R\ svaki nezavisno da su vodonik ili alkil, posebno vodonik ili C1-4 alkil, a bolje C1-4 alkil, još bolje vodonik, metil ili etil, a najbolje metil.

C1-4 alkil je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 4 ugljenova atoma kao na primer metil, etil, propil, 2-metil-etil i si.

Dobro je da R4 i R5 zajedno i uključujući i N na kojeg su spojeni, formiraju radikal izabran iz grupe koja obuhvata imidazol, tiazolil, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil, ponekad supstituisan sa alkilom, halo, haloalkilom, hidroksi, alkiloksi. alkiltio, alkiloksialkilom ili alkiltioalkilom, posebno supstituisan sa alkilom, a najbolje supstituisan sa metilom ili etilom.

Dobro je R6 da je vodonik, alkil ili halo. Još bolje je R6 da je vodonik. Dobro je r da je 0, 1 ili 2.

Dobro je R7 da je vodonik ili metil, još je bolje da je vodonik.

Za jedinjenja prema Formuli (lb), dobro je R8 da je alkil, bolje metil, a R9 da je kisik.

Interesantna grupa jedinjenja je grupa jedinjenja prema formuli (Ia), njihove farmaceutski korisne kiselinske ili bazne adicijone soli, stereohemijske izomerne forme, tautomeme forme ili N-okside.

Interesantna grupa jedinjenja je grupa jedinjenja sa Formulom (Ia), njihove farmaceutski korisne kiselinske ili bazne adicijone soli, stereohemijske izomerne forme, tautomerne forme ili N-okside, gde R1 je vodonik, halo, Ar, alkil ili alkiloksi, p = 1, R2je vodonik, alkiloksi ili alkiltio, R3 je naftil, fenil ili tienil, svaki ponekad supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halo i haloalkil, q = 0, 1, 2 ili 3, R4 i R5 svaki nezavisno je vodonik ili alkil ili R4 i R5 zajedno i uključujući N kojemu su spojeni, formiraju radikal izabran iz grupe koja obuhvata imidazolil, tiazolil, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil, R6 je vodonik, alkil ili halo, r je jednak 0 ili 1, a R7 je vodonik.

Važna jedinjenja su:

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinoIin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol;

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol, koji odgovara 6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanolu;

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol;

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol;

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-l-fenil-butan-2-ol;

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-l-β-tolil-butan-2-

ol;

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-l-feniI-butan-2-ol; te

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-l-fenil-butan-2-ol.

kao i njihove farmaceutski korisne kiselinske ili bazne adicijone soli, stereohemijske izomeme forme, tautomerne forme ili N-oksidi.

Još važnija su jedinjenja

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-iI)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-l-fenil-butan-2-oI;

o l-(6-bromo-2-metoksi-kinoIin-3-il)-4-dimetiIamino-2-fenil-l-fenil-butan-2-oI;

o 1 -(6-broino-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimeti lam i no-2-naftalen-1 -i l-1 -feni l-butan-2-ol, koji odgovara 6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etiI]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanolu;

kao i njihove farmaceutski korisne kiselinske ili bazne adicijone soli, stereohemijske izomerne forme, tautomeme forme ili N-oksidi.

Alternativno hemijsko ime za l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -ii-1 -1 -fenil-butan-2-ol je 6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-1 -

naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol. Pomenuto jedinjenje takođe može da se prikaže kako sledi:

Još je bolje da jedinjenje je jedno od sledećih:

6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-I-naftaleniI-β-fenil-3-kinolinetanol, njegova farmaceutski korisna kiselinska ili bazna adicijona sol. stereohemijska izomerna forma, tautomerna forma ili N-oksid;

6-bromo-α-[2-(dimetiIamino)etiI]-2-metoksi-α-l-naftaleniI-β-fenii-3-kinolinetanol, njegova farmaceutski korisna kiselinska adicijona sol ili 6-bromo-α-[2-(dimetiIamino)etil]-2-metoksi-α-1 -naftaIeniI-β-fenil-3-kinolinetanol ili njegova stereohemijska izomerna forma; ili

6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-feniI-3-kinolinetanol, ili njegov N-oksid; ili

(aS, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-

kinolinetanol, odnosno jedinjenje 12 ili njegova farmaceutski korisna kiselinska adicijona sol; ili

(aS,βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-1-naftalenil-β-feniI-3-kinolinetanol, odnosno jedinjenje 12.

Tako, najbolje je da jedinjenje je (aS, PR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol, a koje odgovara (1R, 2S)-l-(6-bromo-2-metoksi-kinoIin-3-il)-4-dimetil-amino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol.

Pomenuto jedinjenje takođe može da se prikaže kao:

Farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli su definisane tako da obuhvataju terapeutski aktivnu ne-toksičnu kiselinsku adicijonu sol, a koje jedinjenje prema Formuli (Ia) i (lb) može da formira. Pomenuta kiselinska adicijona sol može da se dobije tretiranjem bazne forme jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) sa odgovarajućom kiselinom, na primer anorganskom kiselinom poput halovodonične kiseline, posebno hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne, nitratne i fosforne kiseline; poput organskih kiselina, kao octene kiseline, hidroksioctene kiseline, propanoične kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, oksalne kiseline, malonske kiseline, sukcinske kiseline, maleične kiseline, fumarne kiseline, malične kiseline, tartarne kiseline, limunske kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, ciklamske kiseline, salicilne kiseline, p-aminosalicilne i pamoične kiseline.

Jedinjenja prema bilo kojoj od Formula (la) i (lb), a koje sadrže kisele protone, takođe mogu da budu konvertovani u svoje terapeutski aktivne ne-toksične bazne adicijone soli tretmanom sa odgovarajućom organskom i anorganskom bazom. Odgovarajuće bazne forme obuhvataju, na primer amonijeve soli, soli alkalnih ili zemno-alkalnih metala, posebno litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma i kalcijuma, soli organskih baza, poput benzatina, jV-metil-D-glukamina, hibramina i soli sa amino kiselinama, na primer argininom i lizinom.

Pomenute kiselinske ili bazen adicijonc soli mogu da budu konvertovane u slobodne forme tretmanom sa odgovarajućom bazom ili kiselinom.

Termin adicijona sol, kako se ovde koristi, takođe obuhvata rastvorljive forme koje jedinjenja prema Formuli (Ia) ili (lb), kao i njihove solne forme, mogu da formiraju. Takve rastvorljive forme su na primer, hidrati i alkoholati.

Termin „stereohemijske izomerne forme“, kako se ovde koristi definiše sve moguće izomerne forme koje jedinjenja sa Formulom (la) i (lb) mogu da stvore. Osim ako nije drugačije pomenuto ili navedeno, hemijska oznaka jedinjenja označava mešavinu svih mogućih stereohemijskih izomernih formi, pri čemu pomenute mešavine sadrže sve dijastereoizomere i enantiomere osnovnih molekulskih struktura. Posebno, stereogeni centri mogu da imaju R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličkim (delimično) zasićenim radikalima mogu da poseduju ili cis- ili trans-konfiguraciju. Stereohemijske izomerne forme jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) su uključene.

Sledeći konvenciju nomenklature CAS, kada su dva stereogena centra sa poznatom apsolutnom konfiguracijom prisutna u jednoj molekuli, jedan R ili S deskriptor, koji se pripisuje (na osnovu pravila Cahn-Ingold-Prelog) hiralnom centru koji ima manji redni broj predstavlja referentni centar. Konfiguracija drugog stereogenog centra je opisana koristeći relativne deskriptore [R*, R*] ili [S*, S*], gde R* uvek je određen kao referentni centar, a [R*, R*] označava centre sa istom hiralnosti, dok [R*, S*] centre sa različitom hiralnosti. Na primer, ako hiralni centar koji ima manji redni broj u molekuli, ima S konfiguraciju, a drugi centar je R, stereo deskriptor bi trebao da bude specifikovan kao S-[R*, S1*]. Ukoliko se koriste ,,α" i β": položaj supstituenta sa najvišim prioritetom na asimetričnom ugljenovom atomu u prstenu koji ima najmanji redni broj arbitražno se uvek nalazi u ,,α" položaju ako se uzme u obzir glavna ravnina koja je određena sistemom prstena. Položaj supstituenta sa najvišim prioritetom na drugom asimetričnom ugljenovom atomu u sistemu prstena, a koji je relativan na položaj supstituenta sa najvišim prioritetom na referentnom atomu je označen kao ,,α", ali samo kada se nalazi na istoj strani glavne ravnine koja je određena sistemom prstena, ili je označen ,,β'' ako se nalazi na drugoj strani glavne ravnine koja je određena sistemom prstena.

Jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) i neki od intermedijera uvek imaju najmanje dva stereogena centra u svojoj strukturi šta može da dovede do najmanje 4 stereohemijske različite strukture.

Tautomerne forme jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) obuhvataju ona jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) gde jedna enolna grupa je konvertovana u keto grupu (keto-enolna tautomerija).

N-oksidne forme jedinjenja prema Formulama (Ia) i (lb) obuhvataju ona jedinjenja sa Formulama (Ia) i (lb) gde je jedan ili nekoliko tercijarnih azotovih atoma oksidovano do tako zvane N-okside.

Jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) pripremljena kao šta će da bude kanije objašnjeno mogu da budu sintetizovana u formi racemičnih mešavina enatiomera koji mogu da budu odvojeni jedan od drugoga uz pomoć procedura razdvajanja koje su poznate stanju tehnike. Racemična jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) mogu da budu konvertovana u odgovarajuće dijastereoizomerne solne forme reakcijom sa odgovarajućom hiralnom kiselinom. Pomenute dijastereoizomerne solne forme su nakon toga razdvojeni, na primer selektivnom ili frakcijonom kristalizacijom, a enantiomeri su oslobođeni uz pomoć alkalija. Alternativan način odvajanja enantiomernih formi jedinjenja sa Formulom (Ia) i (lb) uključuju tekuću hromatografiju koja koristi hiralnu stacionarnu fazu. Pomenute čiste stereohemijske izomerne forme takođe mogu da budu izvedene iz odgovarajućih čistih stereohemijskih izomernih formi odgovarajućeg početnog materijala, pod uslovom da se reakcija provodi stereohemijski. Kada je potreban specifičan stereoizomer, pomenuta jedinjenja će da budu sintetizovana stereospecifičnim procedurama pripreme. Ove procedure trebaju da uključe enantiomerno čiste početne materije.

Pronalazak se takođe odnosi na derivatna jedinjenja (obično nazvani „pro-lekovi") farmakološki aktivnih jedinjenja prema pronalasku, a koja se u uslovima in vivo razgrađuju tako da daju jedinjenja ovoga pronalaska. Pro-lekovi su obično (ali ne uvek) manje aktivni prema targetnom receptom upoređeno sa jedinjenjima u koje se raspadaju. Pro-lekovi su posebno korisni kada željeno jedinjenje ima hemijske ili fizičke karakteristike koji otežavaju njegovu primenu ili je čine neefikasnom. Na primer, traženo jedinjenje može ponekad da bude veoma slabo rastvorljivo, može da bude slabo prenosivo kroz mukozni epitelium ili može da ima veoma kratak polu-život u plazmi. Za daljnju diskusiju o pro-lekovitna može da se pogleda Stella, V. J. et. al., ,,Prodrugs“, Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176. i Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.

Pro-lekovi farmaceutski aktivnog jedinjenja prema ovog pronalaska opšte su jedinjenja prema Formulama (Ia) i (lb), njihova farmaceutski korisna kiselinska ili bazna adicijona sol, stereohemijska izomerna forma, tautomerna forma i /f-oksid, koji imaju jednu kiselinsku grupu koja je esterifikovana ili amidovana. U takvim esterifikovanim kiselinskim grupama su grupe sa formulom -COORx, gde Rxje Ci^alkil, fenil, benzil ili jedna od sledećih grupa:

Amidovane grupe uključuju grupe sa formulom -CONRyRz, gde Ry je H, Ci^alkil, fenil ili benzil, a Rz je -OH, H, C1-4alkil, fenil ili benzil.

Jedinjenja prema pronalasku koja poseduju amino grupu mogu da budu derivatizovana sa ketonom ili sa aldehidom poput formaldehida kako bi stvorile Manihovu bazu. Baza će posle toga da bude hidrolizovana u vodenom rastvoru uz pomoć kinetike prvoga reda.

Interesantna izvedba ovoga pronalaska je upotreba supstituisanih kinolinskih derivata prema Formuli (Ia) ili Formuli (lb), posebno (aS, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola za pripremanje leka za tretman infekcije sa sojem Mycobacterium koji je otporan na lek kao šta je ovdje navedeno, a gde soj Mycobacterium koji je otporan na lek je soj M. tuberculosis otporan na lek.

Dopunski interesantna izvedba ovoga pronalaska je upotreba supstituisanog kinolinskog derivata prema Formuli (Ia) ili Formuli (lb), posebno (aS, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola za pripremu leka za tretman čoveka koji je inficiran sa sojem Mycobacterium koji je otporan na lek. a posebno sojem M. tuberculosis otporan na lek.

Dopunski interesantna izvedba ovoga pronalaska je upotreba supstituisanog kinolinskog derivata prema Formuli (Ia) ili Formuli (lb), posebno (aS, |3R)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola za pripremu leka za tretman infekcije sa sojem Mycobacterium koji je otporan na više lekova, a posebno sa sojem M. tuberculosis otporan na više lekova, gde se lek priprema za tretman sisara, uključujući i čoveka, koji je inficiran sa sojem Mycobacterium koji je otporan na više lekova, a posebno sa sojem M. tuberculosis otporan na više lekova.

Kao šta je pomenuto, jedinjenja sa formulama (Ia) i (lb) mogu da se koriste za tretman bolesti uzrokovane sojevima Mycobacterium otpornima na lek, uključujući i takve koje su otporne na više lekova. Tačna doza i frekvencija primene leka zavisi o specifičnom jedinjenju sa formulom (Ia) ili (lb), stanjem koje se tretira, težina samog tretiranog stanja, dobi, telesnoj težini i opšteg fizičkog stanja pojedinog pacijenta kao i drugih lekova koje pacijent može da uzima, kao staje sve ovo poznato stručnjacima. Dalje, očito je da pomenute efikasne dnevne količine mogu da budu smanjene ili povećane šta zavisi od odgovora tretiranog subjekta i/ili zavisno o proceni doktora koji prepisuje jedinjenja ovog pronalaska.

Uzimajući u obzir fakt da jedinjenja sa formulom (Ia) i (lb) su aktivni protiv sojeva Mycobacterium koji su otporni na lek ili na više lekova, ova jedinjenja mogu da se kombinuju sa drugim anti-mikobakterijskim agensima, a sve u cilju efikasne borbe protiv mikobakterijskih bolest.

Zato, ovaj pronalazak takođe se odnosi na kombinacije (a) jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb), posebno (aS, pR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naffalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijonu sol i (b) jednog ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa.

Ovaj pronalazak takođe se odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb), posebno (aS, PR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijonu sol i (b) jednog ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa za upotrebu kao lek.

Farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljivog kerijera i. kao aktivan sastojak, terapijski efikasnu količinu (a) jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb), posebno (aS, PR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naffalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijonu sol i (b) jednog ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa, takođe je uključena u ovaj pronalazak.

Ovaj pronalazak takođe se odnosi na upotrebu kombinacije ili farmaceutske kompozicije, kao staje ovde opisano, za tretman infekcije sa sojem Mycobacterium koji je otporan na lek, posebno sa sojem M. tuberculosis koji je otporan na lek.

Ranije opisana kombinacija ili farmaceutska kompozicija takođe može da se koristi u tretmanu infekcije sa osetljivim sojevima Mvcobacterium, posebno osetljivim sojem M. tuberculosis.

U ranije opisanoj kombinaciji ili farmaceutskoj kompoziciji, jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb) bolje je da je jedinjenje sa formulom (Ia).

Drugi mikobakterijski agensi koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjima sa formulom (Ia) ili (lb) su na primer rifampicin (= rifampin), izoniazid, pirazinamid, amikacin, etionamid, moksifloksacin, etambutol, streptomicin, para-aminosalicilna kiselina, cikloserin, kapreomicin, kanamicin, tioacetazon, PA-824, kinoloni/fluorokinoloni kao na primer ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin, makrolidi poput klaritromicin, klofazimin, amoksicilin sa klavulanskom kiselinom, rifamicini, rifabutin, rifapentin.

Dobro je da opisana jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb), a posebno (aS, |3R)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol se kombinuju sa rifapentinom i moksifloksacinom.

Druga interesantna kombinacija iz ovog pronalaska je kombinacija (a) jedinjenja sa

formulom (Ia) ili (lb), posebno (aS, PR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanoIa ili njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i (b) jednog ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa, gde spomenuti drugi anti-mikobakterijski agensi obuhvataju pirazinamid. Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb), posebno (aS, pR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i pirazinamida, a ponekad sa jednim ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa. Primeri za ove kombinacije su kombinacije (aS, PR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i pirazinamida; kombinacije (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i pirazinamida i rifampetina; kombinacije (aS, pR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l -naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili

njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i pirazinamida i izoniazida; kombinacije (aS, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-1 -naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i pirazinamida i moksifloksacina; kombinacije (aS, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanola ili njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i pirazinamida i rifampina. Pronađeno je da jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb), posebno (aS, PR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol ili njegove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli i pirazinamid su sinergistični.

Takođe, interesantne kombinacije su one kombinacije koje obuhvataju jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb), kao štaje navedeno u Tabelama 11 i 12.

Farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi kerijer i, kao aktivna materija, terapijski efikasnu količinu aktivnih sastojaka navedenih u ranije opisanim kombinacijama, takođe je uključena u ovom pronalasku.

Momentalna farmaceutska kompozicija takođe može da poseduje različite farmaceutske forme za primenu. Kao odgovarajuće kombinacije mogu da budu navedene sve kompozicije koje se obično koriste za sistematsku primenu lekova. Za pripremu farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalazaka, efikasna količina pojedinog jedinjenja, ponekad u formi adicijone soli, kao aktivna materija je kombinovana u tesnoj mešavini sa farmaceutski prihvatljivim kerijerom, a koji kerijer može da ima široku lepezu formi šta zavisi od forme kompozicije koja je dobra za primenu. Ove farmaceutske kompozicije su dobre u pojedinačnim dozama pogodnima, posebno za oralnu primenu ili parenteralnom injekcijom. Na primer, tokom pripreme kompozicija za oralnu primenu, može da se koristi bilo koji od običnih medijuma, kao na primer voda, ulja, glikoli, alkoholi i si., a za primenu tečnih oralnih kompozicija mogu da se koriste suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili tvrdi kerijeri poput razne vrste škroba, šećera, kaolina, razređivača, podmazivača, spojnika, agenasa za raspadanje i si, a u slučaju praha, pilule, kapsule i tablete. Zbog jednostavnog načina primene, tablete i kapsule su najtraženije forme za oralnu primenu u kojem slučaju tvrdi farmaceutski kerijeri su svakako uključeni. Za parenteralne kompozicije, kerijer se obično sastoji od sterilne vode, barem u najvećoj meri, ali se primenjuju i drugi sastojci, poput agenasa za poboljšanje rastvorljivosti, koji takođe mobu da budu upotrebljeni. Rastvori za injektiranje mogu da budu priređeni tako da kerijer obuhvata slani rastvor, rastvor glikoze ili mešavinu slanog rastvora i rastvora glikoze. Suspenzije za injekcije takođe mogu da budu pripremljene tako da se koriste tečni kerijeri, agensi za poboljšanje rastvorljivosti i si. Takođe su uključeni i tvrdi preparati, a koji se neposredno pre primene moraju da prevedu u tečnu formu.

Zavisno o načinu primene, farmaceutska kompozicija će težinski da sadrži od 0.05 do 99%, bolje od 0.1 do 70% aktivnog sastojaka i takođe težinski od 1 do 99.95%, a bolje od 30 do 99.9% farmaceutski prihvatljivog kerijera, pri čemu svi procenti se određuju na ukupnu kompoziciju.

Razmer ..težina težini" jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb) i (b) drugog anti-mikobakterijskog agenasa (ili više njih) kada je predstavljena kao kombinacija može da bude izračunat od strane stručnjaka. Pomenuti razmer te tačna doza i frekvencija primene zavisi od pojedinog jedinjenja sa formulom (la) ili (lb) i drugog (drugih) anti-mikobakterijskog agenasa koji se koristi, od pojedinog stanja koje se tretira, od ozbiljnosti stanja koje se tretira, dobi, telesnoj težini i opšteg fizičkog stanja pojedinog pacijenta, kao i od drugih lekova koje pacijent može da uzima, a šta je već poznato stručnjacima. Dalje, očito je da efikasna dnevna doza može da bude smanjena ili povećana zavisno od odgovora tretiranog subjekta i/ili zavisno od procene doktora koji prepisuje jedinjenja iz ovoga pronalaska.

Jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb) i jedan ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa mogu da se kombinuju u jednom preparatu ili mogu da budu pripremljeni u posebnim preparatima tako da mogu da budu davani odjednom, pojedinačno ili sukcesivno. Tako, ovaj pronalazak takođe se odnosi na produkt koji sadrži (a) jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb) i (b) jedan ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sukcesivnu upotrebu tokom tretmana mikobakterijskih bolesti.

Farmaceutska kompozicija može dopunski da sadrži različite druge sastojke poznate stanju tehnike, na primer, podmazivač, agens za stabilizaciju, agens za puferovanje, agens za emulzovanje, agens koji reguliše viskozitet, agens koji smanjuje površnu napetost, konzervans, agens za poboljšanje okusa ili kolorant.

Posebno je korisno spomenute farmaceutske kompozicije pripremiti u posebnim dozama šta olakšava njihovu primenu i uniformisa doziranje. Pojedina dozna forma, kao šta se ovde koristi, odnosi se na fizički odvojene jedinice koje su pogodne za pojedino doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži pre određenu količinu aktivnog sastojaka za koju se zna da će da dovede do traženog terapijskog efekta u suradnji sa neophodnim farmaceutskim kerijerom. Primeri za takve dozne jedinice su tablete (uključujući zamotane ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakovanja praha, vafle, čepiće, rastvori ili suspenzije za injekcije i si. i odgovarajuća njihova ukupna pakovanja.

Dnevna doza jedinjenja prema ovoga pronalaska varira o pojedinom jedinjenju, načinu primene, željenom tretmanu i mikobakteriološkoj bolesti. Međutim, opšte, zadovoljavajući rezultati mogu da se postignu kada se jedinjenje iz ovog pronalaska da je u dnevnoj dozi koja ne prelazi količinu od 1 grama tj. u rasponu od 10 do 50 mg/kg telesne težine.

Jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb) i njihova priprema su opisani u WO 2004/01 1436.

Za neka jedinjenja, apsolutna stereohemijska konfiguracija stereogenog ugljenovog (ugljenovih) atoma nije bila eksperimentalno određena. U takvim slučajevima, sterohemijska izomerna forma koja je prva izolovana je označena kao ,,α", a druga kao „B”. bez da se pažnja pridaje na faktičku stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenute ..A" i ,.B“ izomerne forme mogu da budu određene od strane stručnjaka uz pomoć procedura koje su poznate stanju tehnike, kao na primer difrakcija X-zraka.

U slučaju da su ,,A“ i ,,B“ stereoizomerne mešavine, tada iste mogu da budu razdvojene pri čemu će odgovarajuće prve izolirane frakcije budi označene kao ,,A1“ i ,,B1“, a druge kao ,,A2“ i ,,B2“, bez da se dalje vodi briga o faktičkoj stereohemijskoj konfiguraciji.

Sledeće Tabele pokazuju jedinjenja sa formulom (Ia) i (lb), a sva mogu da budu pripremljena prema procedurama koje su opisane u WO 2004/011436.

Farmakološki primeri

Procedura u listovima in vivo za testiranje jedinjenja protiv otpornih sojeva Mvcobcicterium.

Aktivnost u uslovima in vivo bila je postignuta određivanjem minimalne inhibitorne koncentracije (MIC : MIC je najmanja koncentracija koja inhibira više od 99% bakterijskog rasta na kontrolnoj podlozi bez antibiotika) na krutoj podlozi.

Za test u uslovima in vivo bio je korišten sledeći medijum: Medijum 7H11 obogaćen sa 10% Oleinskom kiselinom Albumin dekstroza katalaza (OADC).

Kao inokulum je korišteno: dva odgovarajuća razređenja 10% OADC-obogaćenog medijuma 7H9 koji je bio star 3 do 14 dana zavisno od vrste mikobakterija (konačni inokulum = otprilike 102 do 104 cfu (jedinice koje formiraju kolonije)).

Inkubacije su provedene na 30° C ili 37° C tokom 3 do 42 dana zavisno od vrste mikobakterija.

Tabele 7 i 8 prikazuju MIC (mg/L) protiv različitih kliničkih izolata rezistentnih mikobatrerijskih sojeva. Tabele 9 i 10 prikazuju MIC (mg/L) protiv različitih izolata mikobakterijskih sojeva otpornih na fluorokinoline. U Tabelama rifampin i ofloksacin su uključeni kao reference.

Tabela 7:

Tabela 8:

Tabela 9:

Tabela 10:

Iz ovih rezultata može da se zaključi da su predstavljena jedinjenja visoko aktivni protiv mikobakterijskih sojeva koji su otporni na lekove. Ne postoji dokaz za unakrsnu otpornost na anti-tuberkulozne lekove: izoniazid, firampin, streptomicin, ctambutol i pirazinamid.

U sličnom svetlu, ne postoji dokaz za unakrsnu otpornost na fluorokinoline.

Jedinjenje 12 je takođe testirano protiv dva soja M. tuberculosis koja su otporna na više lekova, jedan je otporan na izoniazid 10 mg/L i rifampin, a drugi na izoniazid 0.2 mg/L i na rifampin. Vrednosti MIC koje su određene za jedinjenje 12 za oba soja su 0.03 mg/L.

Procedura u uslovima in vivo za testiranje kombinacija protiv M. tuberculosis u inficiranim miševima.

Četiri sedmice stari miševi soja Svviss bili su intravenozno inficirani sa 5 * 106 CFU M. tuberculosis, soja H37Rv. Nakon Dl i D14 od infekcije, deset miševa je bilo žrtvovano kako bi se odredile osnovne vrednosti za težinu spline i broj CFU u splini i plućima posle inokulacije i na samom početku tretmana. Preostali miševi su preseljeni u sledeću grupu koja je podvrgnuta drugačijem tretmanu: jedna netretirana kontrolna grupa koja je potrebna za posmatranje preživljenja, dve pozitivne kontrolne grupe, jedna koja je podvrgnuta osetljivoj tuberkulozi, a koja je tretirana tokom 2 meseca sa 25 mg/kg izoniazida, 10 mg/kg firampina, 150 mg/kg pirazinamida dnevno i još jedna grupa koja je zaražena sojem mikobakterija koji je otporan na više lekova, a koja je tretirana tokom 2 meseca sa 150 mg/kg amikacina. 50 mg/kg etionamida, 100 mg/kg moksofloksacina i 150 mg/kg pirazinamida dnevno. Ove negativne kontrolne grupe su bile tretirane tokom 2 meseca sa jednim od sledećih lekova. 10 mg/kg rifampina, 100 mg/kg moksofloksacina i 25 mg/kg jedinjenja 12 dnevno. Sve testirane grupe, s osetljivom tuberkulozom ili tuberkulozom MDR se nalaze prikazani u Tabeli 1 1. Sve grupe su sadržavale deset miševa, a bile su tretirane tokom 8 sedmica od Dl4 pa do D70 i to pet dana u sedmici. Parametri koji su bili korišteni za procenu složenosti infekcije i efikasnosti tretmana su bili kako sledi: rata preživljenja, težina spline, prisutnosti velikih plućnih lezija i broj CFU u splini i u plućima.

Rata preživljenja: Netretirani miševi su počeli umirati 21 dana posle infekcije, a svi ostali miševi tek 28 dana posle infekcije. Svi tretmani su mogli da spreče smrtnost miševa, a nekoliko miševa je umrlo pogreškom zbog nasilnog hranjenja.

Sledeća Tabela prikazuje rezultate eksperimenta od 2 meseca.

Tabela 12: Srednja težina spline i broj CFU po splini i pluća miševa koii su bili inficirani sa M. tuberculosis i tretirani sa različitim tretmanima tokom 2 meseca

a: Osim pretretmanske vrednosti koje su bile dobivene iz miševa koji su žrtvovani 14 dana posle inokulacije, ostali rezultati su bili dobiveni iz miševa koji su bili žrtvovani 42 dana posle inokulacije. Tretman je započeo 14 dana, a bio je primenjivan pet puta sedmično tokom četiri sedmice. Izoniazid (H), rifampin (R), moksifloksacin (M), pirazinamid (Z), jedinjenje 12 (J), amikacin (A), etionamid (Et).

Testiranje u uslovima in vivo osetljivosti na jedinjenja 12 kod potpuno osetljivih i kod sojeva M. tuberculosis otpornih na više lekova u proceduri na krutoj podlozi.

Osetljivost na jedinjenje 12 kod M. tuberculosis, soja 73 je bila testirana postupkom na krutoj podlozi (ploče agara). Sojevi koji su testirani su uključivali i sojeve (41) koji su potpuno osetljivi na obične anti-tuberkulozne lekove kao i sojeve (32) koji su otporni na više lekova (MDR) tj. sojeve koji su otporni najmanje na rifampin i izoniazid.

Ploče agara su bile natopljene sa rastvorom koji je sadržavao jedinjenje 12 u koncentraciji koja se kretala od 0.002 mg/L pa do 0.256 mg/L (8 različitih testiranih koncentracija). Izolati M. tuberculosis su bili kultivirani na svaku agarsku ploču, a ploče su bile zapečaćene i inkubirane na 36° C tokom 3 sedmice.

Rast izolata je bio promatran tokom 3 sedmice posle inokulacije, a MIC izolata je bio određen kao prva koncentracija kod koje nije bio primećen rast.

Za sve testirane sojeve, rast nije bio primećen kod koncentracija viših od 0.064 mg/L, a većina sojeva je pokazala MIC od 0.032 mg/L.

Nije bila primećena razlika između vrednosti MIC kod potpuno osetljivih i kod MDR sojeva M. tuberculosis.

Testiranje u uslovima in vivo osetljivosti M. tuberculosis na jedinjenje 12 u kombinaciji sa drugim anti-tuberkuloznim agensima.

[0088] Miševi soja Swiss su bili inokulisani intravenozno sa IO6 log jedinica koje daju kolonije (CFU) soja H37Rv. Dodano je jedinjenje 12 (J) uz pomoć prisilnog hranjenja 5 dana/sedmici (jedan dan za jednu tretiranu skupinu) ili jednom sedmično od 14. pa do 70. dana nakon inokulacije, u formi monoterapije ili zajedničke terapije sa izoniazidom (H), rifampinom (R), pirazinamidom (Z) ili moksifloksacinom (M). Bio je određen CFU broj u plućima nakon 1 ili 2 meseca tretmana. Rezultati su sakupljeni i predstavljeni u Tabelama 13 i 14.

Tabela 13: Rezultati režima „jedna grupa na dan“ nakon 1 ili 2 meseca

% pozitivni

Claims (41)

1. Upotreba supstituisanog kinolinskog derivata, naznačena time, da se derivat koristi za proizvodnju leka za tretman infekcije sojem Mycobacterium koji je otporan na lek, a gde supstituisani kinolinski derivat je jedinjenje prema Formuli (Ia) ili Formuli (lb) ili njegova farmaceutski korisna kiselinska ili bazna adicijona sol, stereohemijska izomerna forma, tautomerna forma ili N-oksid, gde: R1    je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkoksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p    je ceo broj jednak 1, 2, 3 ili 4; R2    je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal sa formulom gde Y je CH2, O, S, NH ili N-alkil; R3    je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil; q    je ceo broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R4 i R5    svaki nezavisno je vodonik, alkil ili benzil; ili R4 i R5    zajedno i uključujući i N kome su spojeni, mogu da formiraju radikal izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, 2H-piroliIa, 2-pirolinila, 3-pirolinila, pirolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila i tiomorfolinila, ponekad supstituisan sa alkilom, halo, haloalkilom, hidroksi, alkiloksi, amino, mono ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkilom, alkiltioalkilom i pirimidinilom; R6    je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R6 radikala mogu da budu uzeta zajedno da bi formirali dvovalentan radikal sa formulom -CH=CH-CH=CH-; r    je ceo broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5; i R7    je vodonik, alkil, Ar ili Het; R8    je vodonik ili alkil; R9    je okso; ili R8 i R9    zajedno formiraju radikal =N-CH=CH-; alkil    je pravolančani ili razgranati zasićeni    ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenova atoma; ili predstavlja ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma spojena na pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma; gde svaki ugljenov atom može da bude ponekad supstituisan sa halo, hidroksi, alkiloksi ili okso; Ar    je homocikal izabran iz grupe koja obuhvata fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki ponekad supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, a svaki supstituent je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karbonil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono ili dalkilaminokarbonil; Het    je monocikal izabran iz grupe koja obuhvata N-fenoksipiperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal izabran iz grupe koja obuhvata kinolinol, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil ili benzo[l,3]dioksolil; svaki monocikal i biciklički heterocikal mogu ponekad da budu supstituisani na ugljenovom atomu sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halo, hidroksi, alkil ili alkiloksi; halo    je supstituent izabran iz grupe koja obuhvata fluoro. hloro. bromo i jodo i haloalkil    je pravolančani ili razgranati zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 1 do 6 ugljenovih atoma ili ciklički zasićeni ugljenovodonični radikal koji ima od 3 do 6 ugljenovih atoma, gde jedan ili više ugljenovih atoma su supstituisani sa jednim ili više halo-atoma.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time. da R6 u Formuli (ia) ili (lb) je vodonik, halo, haloalkil. hidroksi. Ar. alkil, alkiloksi. alkiltio, alkiloksialkil. alkiItioalkil. Ar- alkil ili di(Ar)alkil.

3. Upotreba prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time. da u Formuli (la) ili (lb). R1 je halo.

4. Upotreba prema zahtevu 3, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R1 je bromo.

5. Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), p je jednak 1.

6. Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R2 je alkoksi.

7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R2 je C1-4alkiloksi.

8.    Upotreba prema zahtevu 7, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R2 je metiloksi.

9.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R3 je naftil ili fenil, svaki ponekad supstituisan sa halo.

10.    Upotreba prema zahtevu 9, naznačena time, da R3 je naftil.

11.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), q je jedan 1.

12.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R4 i R5, svaki nezavisno su vodonik ili alkil.

13. Upotreba prema zahtevu 12, naznačena time, da R4 i R5, svaki nezavisno su C1-4alkil.

14. Upotreba prema zahtevu 13, naznačena time, da R4 i R5, svaki nezavisno su metil.

15.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R6 je vodonik.

16.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), R7 je vodonik.

17.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (la) ili (lb), haloalkil je trifluorometil.

18.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da u Formuli (Ia) ili (lb), alkil je metil ili etil.

19.    Upotreba prema bilo kojem od ranijih zahteva, naznačena time, da supstituisan i kinolinski derivat je jedinjenje prema Formuli (Ia).

20.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, da supstituisani kinolinski derivat je jedinjenje prema Formuli (Ia) u kojoj R1 je vodonik, halo, Ar, alkil ili atkiloksi. p = 1, R2 je vodonik. alkiloksi ili alkiltio, R3 je naftil, fenil ili tienil, svaki ponekad supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja obuhvata halo i haloalkil. q = 0, 1, 2 ili 3, R4 i R5 svaki nezavisno su vodonik ili alkil ili R4 i R5 zajedno i uključujući i N kojemu su spojeni formiraju radikal izabran iz grupe koja obuhvata imidazol, triazol, piperidinil, piperazinil i tiomorfolinil, R6 je vodonik, alkil ili halo. r je jednak 0 ili 1, a R7 je vodonik.

21.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, da je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata: o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-iI)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-l-feniI-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-l-fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-l-fenil-butan-2-ol; o 1 -(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1 -ii-1 -β-tolil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-l-fenil-butan 2-ol; te o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1 -fenil-butan-2-ol, kao i njihove farmaceutski korisne kiselinske ili bazne adicijone soli, stereohemijske izomeme forme, tautomerne forme ili N-oksidi.

22.    Upotreba prema zahtevu 21, naznačena time, da je jedinjenje izabrano iz grupe koja obuhvata: o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-l-fenil-butan-2-ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-l-fenil-butan-2ol; o l-(6-bromo-2-metoksi-kinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-l-il-l-fenil-butan-2-ol; kao i njihove farmaceutski korisne kiselinske ili bazne adicijone soli, stereohemijske izomeme forme, tautomerne forme ili N-oksidi.

23.    Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, da jedinjenje je zapravo 6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-1 -naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol,    njegova farmaceutski korisna kiselinska ili bazna adicijona sol, stereohemijska izomerna forma ili N-oksid.

24.    Upotreba prema zahtevn 23, naznačena time, da jedinjenje je zapravo 6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3kinolinetanol    ili    njegova farmaceutski korisna kiselinska adicijona sol.

25.    Upotreba prema zahtevu 23, naznačena time, da jedinjenje je zapravo 6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-1-naftalenil-β-fenil-3 kinolinetanol    ili    njegova stereohemijski izomerna forma.

26.    Upotreba prema zahtevu 23, naznačena time, da jedinjenje je zapravo 6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol ili njegov N-oksid.

27.    Upotreba prema zahtevu 23, naznačena time, da jedinjenje je zapravo (aS, PR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol ili njegova farmaceutski korisna kiselinska adicijona sol.

28.    Upotreba prema zahtevu 27, naznačena time, da jedinjenje je zapravo (aS, βR)-6-bromo-α-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol.

29.    Upotreba supstituisanih kinolinskih derivata, naznačena time, da se derivati koriste u proizvodnji leka za tretman infekcije sa sojem Mycobacterium koji je otporan na lek, a gde supstituisani kinolinski derivati imaju sledeću strukturu: ili njihove farmaceutski korisne kiselinske adicijone soli.

30.    Upotreba    prema    bilo    kojem    od    ranijih    zahteva,    naznačena    time,    da soj Mycobacterium koji je otporan na lek je zapravo otporan na više lekova.

31.    Upotreba    prema    bilo    kojem    od    ranijih    zahteva,    naznačena    time,    da    soj Mycobacterium je soj Mycobacterium tuberculosis.

32.    Kompozicija, naznačena time, da se sastoji od (a) jedinjenja sa formulom (la) ili (lb) prema bilo    kojem od zahteva od 1 do 29 i (b) jednog ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa.

33.    Kompozicija, naznačena time, da se sastoji od (a) jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb) prema bilo kojem od zahteva od    1 do    29 i (b) jednog    ili    više    drugih    anti-mikobakterijskih agenasa za upotrebu kao lek.

34.    Farmaceutska kompozicija, naznačena time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv kerijer i, kao aktivni sastojak, terapijski efikasnu količinu (a) jedinjenja sa formulom (Ia) ili (lb) kako je navedeno u zahtevima od 1 do 29 i (b) jedan ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa.

35.    Produkt, naznačen time, da obuhvata    (a) jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb) kao    šta je navedeno u    bilo kojem od zahteva    od 1    do    29 i (b) jedan    ili    više    drugih    anti-mikobakterijskih agenasa kao kombinirani preparat za istovremenu, odvojenu ili sukcesivnu upotrebu u tretmanu mikobakterijskih bolesti.

36.    Kompozicija, farmaceutska kompozicija ili produkt, kao šta je navedeno u zahtevima 32 do 35, naznačeni time, da pomenuti jedan ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa obuhvataju pirazinamid.

37.    Kompozicija, farmaceutska kompozicija ili produkt, kao šta je navedeno u zahtevima 32 do 35, naznačeni time, da pomenuti jedan ili više drugih anti-mikobakterijskih agenasa su izabrani između rifampicina (=rifampin); izoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida; moksifloksacina; etambutanola; streptomicina; para-aminosalicilne kiseline; cikloserina; kapreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824: kinolona/fluorokinolona poput ofloksacina, ciprofloksacina, sparfloksacina, makrolida poput klaritromicina, klofazamina, amoksicilina, sa klavulanskom kiselinom: rifamicina; rifabutina; rifapentina.

38.    Kompozicija, farmaceutska kompozicija ili produkt, kao šta je navedeno u zahtevima 32 do 37, naznačeni time, da jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb) je (aS, βR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol ili njegova farmaceutski korisna kiselinska adicijona sol.

39.    Kompozicija, farmaceutska kompozicija ili produkt, kao šta je navedeno u zahtevima 32 do 38, naznačeni time, da jedinjenje sa formulom (Ia) ili (lb) je (aS, PR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoksi-α-l-naftalenil-β-fenil-3-kinolinetanol.

40.    Upotreba kompozicije, farmaceutske kompozicije ili produkta, kao staje navedeno u zahtevima 32 do 39, naznačena time, da se pomenuti koriste kao lek za tretman infekcije sa sojem Mycobacterium koji je otporan na lek.

41.    Upotreba prema zahtevu 40, naznačena time, da soj Mycobacterium koji je otporan na lek je soj Mycobacterium tuberculosis koji je otporan na lek.