TWI361688B - Process for the preparation of isothiazole derivatives - Google Patents
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Description
(1) 13616^8 ' 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於製備異噻唑衍生物類之方法，該異噻唑衍 生物類可用於治療哺乳動物之過度增生疾病，諸如癌症。 已知多肽生長因子（諸如血管內皮生長因子（VEGF)，其對 人類含有插入功能部位之激酶受體（KDR)或鼠胎兒肝激酶 l(FLK-l)受體具有高親和性）與內皮細胞之增生（特別是血 φ 管形成和血管發生）有關。本發明提供製備能與該 KDR/FLK-1受體結合或調節該KDR/FLK-1受體之化合物 的方法。該化合物可用於治療與血管形成或血管發生有關 之病症，諸如糖尿病、糖尿病性視網膜病變、血管瘤、神 經膠瘤、黑色素瘤、Kaposi氏肉瘤以及卵巢癌、乳癌、肺 癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌及表皮癌》 本發明亦關於製備可轉化爲上述異噻唑衍生物類之中 間產物的方法及所製備之中間產物。 【先前技術】 製備異噻唑衍生物類及彼等之中間產物的方法已揭示 於 PCT W0 99/62890 ( 1 999 年 12 月 9 曰公開）及 USP 6,235,764 (2 001 年 5 月 22 日發證）、USP 6,380,214 (2002 年4月30日發證）及USP 6,548,526 (2003年4月15日發 證）中。製備作爲除草劑之3-烷氧基異噻唑衍生物類的方 法已揭示於USP 4,0 5 9,43 3 ( 1 97 7年1 1月22曰發證）中》 ’製備5-胺基-3-羥基（烷氧基、-胺基-)異噻唑類之方法已揭 -5- Ι3616ξ8 示於文獻 Chemische Berichte ( 1 964)，97(11)，3106-17 中 【發明內容】 發明簡述 本發明關於製備式I化合物
或其醫藥上可接受之鹽、前藥、水合物或溶劑化物之方法 ，其中 R1 係 H、Cmo 烷基、C2.1()烯基、C2.1Q 炔基、-C(0)(C丨-丨 〇 烷基）、.（CH2)t(C6.丨 〇 芳基）、-(CH2)t(4 至 10 節 雜環基）' -C(0)(CH2)t(C6.1G 芳基）或-C(0)(CH2)t(4 至 10 節雜環基），其中t係0至5之整數；該烷基可選擇地包括 1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個0原子 、2個S原子、或丨個〇原子和s原子並不直接連接；該 R之方基和雜環基可選擇與C6.1G芳基、C5.8飽和環基或 4至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 0)取代；且，上述Rl之基團（除了 Η之外） 可選擇經1至3個R4基團取代； R2選自R1定義中所述之取代基、_s〇2(CH2)i(C6 芳 (3) Ι3616ξ8 基）、-S02(CH2),(4至10節雜環基）或- OR5，其中t係Ο至 5之整數，且上述R2之基團可選擇經1至3個R4基團取 代； 或和R2與其各別連接之氮一起形成4至1〇節飽 和單環或多環或5至10節雜芳環，其中該飽和環和雜芳 環可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜原子（除 了與R1和R2連接之氮），該_N(R6)_可選擇地爲^N — 或 _N = ( # 其中R1和R2 —起形成該雜芳基），該飽和環藉由包括1或 2個碳碳雙鍵可選擇地爲部分未飽和，且該飽和環和雜芳 環（包括該-N(R6)·之R6基團）可選擇經丨至3個R4基團取 代； R3 係 Η、Cmq 烷基、C2.1C)烯基、C2.1G 炔基 ' -(<：112)1((：6-丨。芳基）或-((：1^2)1(4至10節雜環基），其中“系 〇至5之整數，·該烷基可選擇地包括1或2個選自0、S 或- N(R6)-之雜部分，唯其2個0原子、2個S原子、或1 # 個0原子和s原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基 可選擇與C6-1()芳基、c5-8飽和環基或4至10節雜環基稠 合；上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 0)取 代；上述R3基團之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或 三鍵，其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇 經1至5個R4基團取代； 每個R4各別選自鹵、C】.丨〇烷基、C2.】〇烯基、C2.,〇炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇尺5、· NR6C(0)0R5、-NR6S〇2R5、-S02NR5R6、-NR6C(0)R5、- (4) 13616^8 C(0)NR5R6、-NR5R6、-S(〇)jR7 (其中 j 係 〇 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)t〇R6、-(CH2)i(C6」。芳基）、.sKCHOd C6.10 芳基）、KCHzMCV,。芳基）、-〇(CH2),(C6_10 芳基） 、-(CH2)t(4至i〇節雜環基）或- (cW^OR6，其中m係1 至5之整數且t係0至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個0原子、 2個S原子、或1個〇原子和S原子並不直接連接；該R4 # 之芳基和雜環基可選擇與C6.1Q芳基、C5.8飽和環基或4 至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 0)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮塞、_Nr6s〇2r5 ' -S 0 2 N R5 R6、- N R 6 C ( 0) R5、- c ( 〇) n R5 R6、_ n R5 R6、- (CR6R7)mOR6 (其中m係1至5之整數）、_〇r5或r5定義 中所述之取代基； • 每個R5各別選自H、Cmo烷基、-(CH2)t(C6_1G芳基） 或- (CH2)t(4至10節雜環基）’其中t係〇至5之整數；該 院基可選擇地包括1或2個選自〇、s或_n(R6) -之雜部分 ’唯其2個0原子、2個S原子、或丨個〇原子和s原子 並不直接連接；該R5之芳基和雜環基可選擇與芳基 ' C5·8飽和環基或4至10節雜環基稠合；且，上述…之 : 取代基（除了 Η之外）可選擇經丨至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、C| 6 院基或 ~ 8 - (5) Ι36ΐ6ξ8 «
Ch6烷氧基；且 R6和R7各別爲Η或Cb6烷基； 該方法包含令式Π之化合物
Η 其中 R8 係 H、C,·,。烷基 '-(：(0)((：,.!〇 烷基）、-C(〇)(C6.10 芳基）、-C(0)(4 至 10 節雜環基）、-(CH2)t(C6_1G 芳基）、 -(CH2)t(4 至 10 節雜環基）、-(：(0)0((：!·】(）烷基）、 -C(〇)〇(C6.1(>芳基）或- C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與C6_1G芳基 稠合；上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代，該取代基各別選自鹵、三氟甲基、Cu烷氧基、 ^ 烷基或硝基；且R1、R2、R3、R4' R5、R6及R7係如 則揭式I之化合物中所定義者； 於溶劑中與氨源反應以生成式I之化合物。該反應適 宜地係在約-50°C至約150°C之溫度及約大氣壓至約200 psi之壓力（較適宜地係在約50°C至約70°C之溫度及約10 psi至約40 psi之壓力，且更適宜地係在約30〇C至約 5〇°C之溫度及約45 psi至約80 psi之壓力）下進行。該氨 '源適宜地係無水氨，但該氨源對本發明成功與否並不具決 定性。其他非限制性氨源包括氫氧化銨、液態氨、氯化銨 -9- (6) I3616§8 、氨基鈉及甲醯胺。 適宜地係在溶劑之存在下進行該反應，該溶劑係諸如 Ci·4醇（例如甲醇、乙醇、丙醇及2 -丙醇）、偶極對質子情 性溶劑（例如二甲亞碾、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及 1·甲基-2-吡咯啶酮）、醚（例如四氫呋喃、二異丙醚、甲基 特丁醚、二噁烷及2 -甲基四氫呋喃）、水或至少2種前述 溶劑之混合物。特別適宜的是四氫呋喃和甲醇或彼之混合 • 物。 本發明之較佳體系關於該等方法和化合物（其中R2係 Η且R1係可選擇經1或2個取代基取代之烷基，該 取代基各別選自-NR5R6、-NR5(CR6R7),〇R6 或-(CH2i,(4、至 10節雜環基），其中t係0至5之整數）。於另一較佳體系 中’ R1選自丙基、丁基、戊基或己基且可選擇經二甲基胺 基、羥基、吡咯啶基、嗎啉並或乙基-(2-羥基·乙基）胺基 取代，且R2係Η。 • 於另一較佳體系中，R2係Η且R1係-(CH2)t(4至10 節雜環基），其中t係0至5之整數，該雜環基可選擇與 C6-】Q芳基、C5-8飽和環基或4至1〇節雜環基稠合’且該 Rl基團（包括該R1基團之任何稠合部分）可經1或2個取 代基取代’該取代基各別選自C ! ·4烷基、羥基或羥基甲基 0 於另一較佳體系中，R2係Η且R1基圑之4至1 0節 雜環部分（當該R1基團之符號t係介於2至5之間）可爲嗎 啉並、吡咯啶基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基或2，5 -二氮雜 -10 - (7) I3016S8 雙環[2.2.1]庚-2-基，且該R1基團可選擇經羥基、羥基甲 基或甲基取代。 本發明之較佳體系關於該等方法和化合物（其中113係-(CH2)t(C6-1()芳基），其中t係1至3之整數，且該R3基團 可選擇經1至4個R4基團取代）。於另一較佳體系中，R3 係可選擇經1至4個鹵取代基取代之苄基。 於一較佳體系中，本發明關於該等方法和化合物（其 •中 R2 係 Η、R1 係- (CH2)4-1-吡咯啶 ' R3 係 2,6-二氟-4-溴 苄基且R8係甲基）。適宜地，於該較佳體系中，式II化合 物係於50至70°C和10至40 psi下與甲醇中之無水氨反 應。較爲適宜地，於該較佳體系中，式II化合物係於3 0 至50°C和45至80 psi下與甲醇和四氫呋喃中之無水氨反 應。 本發明之另一較佳體系關於該等方法，其中該式I化 合物選自 • 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1_基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺： 5-{3-[3-(4-甲基·哌嗪-1-基）丙基]脲基}-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）異噻唑·4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-(3-{4-[乙基-(2-羥基乙基） 胺基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2-氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪_1_基）丙 基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2，5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基） -11 - (8) (8)I3616§8 哌嗪-1-基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(6-二甲基胺基-己基） 脲基]異噻唑羧醯胺； 3-(2-氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(5-異丙基胺基-戊基）脲 基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺鹽酸鹽； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） 丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯- 2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(l-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4 -甲基苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-卜基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-羥基-5-〇比咯啶-1-基 ]戊基-脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3,4-二羥基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(3,4-二羥基-吡略 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5 -二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(2 -羥基甲基-D比咯 -12- (9) (9)13616^8 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3-羥基-吡咯啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4 -漠- 2,6 -—每爷氧基）-5-{3-[4-卩比略D疋-1-基-丁基] 脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-羥基-5-哌啶-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3-羥基-5-哌啶-1-基）戊基]脲基}異噻唑-4_羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-哌啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[乙基- (2-羥基-乙 基）胺基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(5-羥基-6-哌啶-1-基） 己基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-溴-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-羥基-5-口比咯啶-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4 -甲 -13- (10) 基卡氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(3-羥基-5-卩H；咯啶-1-基-戊基）脲基]·3·(2,3,6·三 氣甲基苄氧基）-異噻唑-4_羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2,5-二氮雜 雙環[2·2·1]庚·2·基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[2·(卜甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧醯胺： 3-(4-氯_2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 5-{3-[2-(1-甲基·吡咯啶-2-基）乙基]脲基}-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）_異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(4-二甲基胺基丁基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑·4-羧醯胺； 5-[3-(3-二甲基胺基丙基）脲基]-3-(2，3,6-三氟_4_甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5_[3、（3 -經基-5-異丙基胺基戊基）脲基]-3-(2,3,6-二氣-4_甲基卡氧基）-異噻唑_4_羧醯胺； 5-[3、（3·異丙基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）骞噻唑-4-羧醯胺； 5-{3、[4·(4_ 甲基-哌嗪-]_基）丁基]脲基}-3-(2,3,6-三 -14 - (11) (11)13^1638 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]丁基}脲基）-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5·[3-(3-咄咯啶-1-基-丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(4-羥基-5-哌啶-1-基-戊基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基）脲 基]異噻唑-4-羧醯胺； 5-(3-{4-[乙基-(2-羥基乙基）-胺基]丁基}脲基）-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醢胺； 3-(4-氯-(2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2·羥基甲基-哌 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(3-羥基-5-吼咯啶-1· 基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） 丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-二甲基胺基丁基） 脲基]異噻唑-4·羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-二甲基胺基丙基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-溴-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 -15- (12) (12)1361688 )脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯·2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基> 脲基]異噻唑-4·羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟；氧基）-5-(3-{3-[乙基-(2-羥基-乙基 )胺基]丙基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯- 2,3,6-三氟苄氧基）-5-(3-{3-[乙基_(2·經基-乙 基）胺基]丙基}脲基）異噻唑_4·羧醯胺； 5-[3-(3 -甲基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基：^ 氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(3-胺基丙基）-3 -甲基-脲基]-3-(2,3,6-三氟甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(4-二乙基胺基丁基）-脲基]-3-(2,3,6-三氟-4_甲基 苄氧基）·異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-吡咯啶- I·基-丙基 )脤基]異噻唑-4-殘醯胺； 3-(3-氯-2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-二甲基胺基 丁基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 5-(3-{4-[二-(2-羥基-乙基）胺基]丁基}脲基-(2,6·二 氟-4-甲基；氧基）·異噻唑-4·羧醯胺； 及該等化合物之醫藥上可接受之鹽、前藥、水合物及溶齊u 化物。 於特別較佳體系中，本發明涉及該等方法，其 I化合物係3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯陡.^基. 丁基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺及其醫藥上可接受之鹽、 (13) 1301638 、水合物及溶劑化物。 本發明亦關於製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽 的方法，
R3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如上述式I所 定義者；該方法包含 (1)在添加鹼或不添加鹼之條件下，令式iv化合物
(其中R3，R4、R5、R6、R7及R8係如上述式Π所定義者） 與羰基源反應，並隨後加入式ΠΙ化合物
III hnr'r2 (其中R1及R2係如上述式II所定義者）於溶劑中以生成式 11化合物；或 (2)在添加鹼或不添加鹼之條件下，令式ΠΙ化合物 -17 - (14) 13.61688 ' 與羰基源反應，並隨後加入式IV化合物於溶劑中以生成 式II化合物。 該羰基源可爲熟習此技藝之人士所習知之任何適當的 羰基源。於較佳體系中，該羰基源係如式R’ocox’所示’ 其中尺’係G.4烷基或c6-1()芳基，且X’係離去基（諸如氯 基）。可選擇地，該適當羰基源之其他非限制性實例包括 1,1’-羰基二咪唑和二碳酸二特丁酯（在4·二甲基胺基吡啶 Φ 和光氣或其同等物（諸如雙光氣或三光氣）之存在下）。 可在約-78°C至約100°C(適宜地約15°c至約25°C)溫 度下進行該反應。 該反應可使用熟習此技藝之人士所習知之任何適當的 鹼。該適當鹸之非限制性實例包括叔胺（例如三乙胺、二 異丙基乙胺、吡啶及4 -二甲基胺基吡啶）、鹼金屬碳酸鹽 及鹼金屬碳酸氫鹽。 該反應可於熟習此技藝之人士所習知之任何適當溶劑 # 中進行。適宜地，在鹵化烴溶劑（諸如二氯甲烷或氯仿）、 醚（諸如四氫呋喃、二異丙醚 '甲基特丁醚及二甲基四氫 呋喃）、偶極對質子惰性溶劑（諸如二甲亞颯、二甲基甲醯 胺、1-甲基-2-吡咯啶酮及二甲基乙醯胺）及彼等之混合物 的存在下進行該反應。 於較佳體系中，有約_78°C至約20°C之溫度下，令式 IV化合物與二氯甲烷中之三光氣和三乙胺反應，隨後加 入式ΠΙ化合物（適宜的是式III化合物，其中係Η且 R2係-(CH2)4-1-吡咯啶）以生成式II化合物。 -18 - (15) 13^1688 於更爲適當之較佳體系中，本發明涉及該等方法，# 中該式II化合物係3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）_5_[3.(4·啡咯 啶-1-基-丁基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯。 於更爲適當之較佳體系中，在約-10°C至約i〇〇c之溫 度下’令式III化合物（其中R1係Η且R2係- (CH2)4-1·吼 咯啶）與四氫呋喃中之1，1’-羰基二咪唑反應，將所產生之 化合物於約15°C至約25°C之溫度下加入至二甲亞碾中之 φ 式IV化合物和碳酸鉀以生成式II化合物，其適宜地係3_ (4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基）脲基]異 噻唑-4-羧酸甲酯。 本發明之另一較佳體系涉及該等方法，其中該式II化 合物係選自 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）丙基]脲基}_3_(2,3,6-三 鲁 氟<-4 -甲基卡.氧基）-異噻Π坐·4_殘酸甲醋； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-(3-{4-[乙基-(2-羥基乙基） 胺基]丁基}脲基）異噻唑_4-羧酸甲酯； 3-(2-氟·4 -甲基苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基·哌嗪-1-基）丙 基]脲基}異噻唑-4·羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟·4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基） 峨嗪-1-基]丁基}脈基）異噻哗-4-孩酸甲醋； 3·(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）_5_[3_(6_二甲基胺基-己基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； -19- (16) 1361688 3-(2-氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(5-異丙基胺基-戊基）脲 基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯鹽酸鹽； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑羧酸甲酯； 3-(4-氯- 2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） • 丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(1-甲基-吡咯啶-2· 基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脤基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-羥基-5-〇比咯啶-1-基 # ]戊基-脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3,4-二羥基-卩比咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(3,4-二羥基-咄咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-咄咯 啶-】-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吡咯 啶基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； -20- (17) I3j516§8 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3-羥基-吡咯啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-吡咯啶-1-基-丁基] 脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4 -甲基苄氧基）-5-[3-(4-羥基-5-哌啶-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4 -甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3-羥基-5-哌啶· φ 1-基）戊基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯- 2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-哌啶-]-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[乙基- (2-羥基-乙 基）胺基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(5-羥基-6-哌啶-1-基） 已基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{ 3-[3-(4 -甲基-哌嗪-1-# 基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-羥基-5-吡咯啶-]-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-羥基- 5-¾咯啶-1-基-戊基）脲基]-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； -21 - (18) 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2:5-二氮雜 雙環[2·2·1]庚·2-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯‘2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）丙基]脲基}異噻唑羧酸甲酯； 3-(4 -氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4·羧酸甲酯； 5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）_異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(4-二甲基胺基丁基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-二甲基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-羥基-5-異丙基胺基戊基）脲基]-3-(2,3,6-三氟- 4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-異丙基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-{3-[4-(4 -甲基-哌嗪-1-基）丁基]脲基}-3_(2,3,6'二 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-(3-{4-[4-(2 -羥基乙基）-哌嗪-1 -基]丁基丨脲基）-3_ (2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）·異噻唑-4-羧酸甲酯； -22- (19) I3j51688 5-[3-(3-吡咯啶·！-基-丙基）脲基]-3·(2,3,6-三氟-4·甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(4-羥基-5-哌啶-1-基-戊基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-心甲基苄氧基）-異噻唑-4_羧酸甲酯； 3-(4-氯_2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基）脲 基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-(3-{4-[乙基-(2-羥基乙基）-胺基]丁基}脲基）-3· φ (2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯： 3-(4-氯-(2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-哌 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯： 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(3-羥基-5-吡咯啶-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,6-二氟；氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） 丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6 -二氟-4 -甲基节氧基）-5-{3-[2-(I -甲基-D比略D定_ 2 -基）乙基]脲基}異噻哩-4_竣酸甲醋； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）·5_[3-(4-二甲基胺基丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）_5_[3-(3-二甲基胺基丙基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4·溴-2,3,6-三氟苄氧基）_5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； -23- (20) Ι3]51688 3-(4-氯- 2,6·二氟苄氧基）·5-(3-{3-[乙基- (2-羥基-乙基 )胺基]丙基}脲基）異噻唑-4·羧酸甲酯； 3-(4 -氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-(3-{3-[乙基-(2-羥基-乙 基）胺基]丙基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 5·[3-(3-甲基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄 氧基）·異噻唑-4-羧酸甲酯： 5-[3-(3-胺基丙基）-3 -甲基-脲基]_3-(2,3,6-三氟-4 -甲 φ 基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(4-二乙基胺基丁基）_脲基]·3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-吡咯啶-1-基-丙基 )脲基]異噻唑_4_羧酸甲酯； 3-(3-氯-2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-二甲基胺基 丁基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-(3-{4-[二-(2-羥基-乙基）胺基]丁基）脲基）_3_(2,6_二 ® 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 及該等化合物之醫藥上可接受之鹽。 本發明亦關於製備式IV化合物或其醫藥上可接受之 鹽的方法，
IV 其中R3 ' R4、R5、R6、R7及R8係如上述所定義者；該方 -24- (21) 1361688 法包含令式v化合物
其中R3、R4、R5、R6、R7及R8係如上述所定義者；r9係 Φ 烷基、C6-1G芳基或4至1〇節雜環，該R9之芳基和 雜環可選擇地與C6.1()芳基稠合，且上述該R9之芳基和雜 環係各別可選擇經1至2個取代基取代，該取代基各別選 自鹵、三氟甲基、C!-6烷氧基、Cl6烷基或硝基；且η係 0、1 或 2 ; 於溶劑中與氨源反應以生成式IV化合物。適宜地， 該反應係於約-5 0°C至約〗5 0 °C之溫度和約大氣壓至約 200 psi之壓力（較適宜地係於約20°C至約60°C之溫度和 • 約大氣壓至約50 psi之壓力，更爲適宜地係於約40eC至 約5 0°C之溫度和約45至50 psi之壓力）下進行。該氨源 適宜地係無水氨，但該氨源對本發明成功與否並不具決定 性。其他非限制性氨源包括氫氧化銨和液態氨。 適宜地係在溶劑（諸如水、C】·4烷醇（例如甲醇、乙醇 、丙醇及異丙醇）、醚（例如四氫呋喃、二異丙醚、甲基特 丁醚、二噁烷及2-甲基四氫呋喃）、及偶極對質子惰性溶 劑（例如二甲亞颯 '二甲基甲醯胺、1 _甲基· 2 -吡咯啶酮及 二甲基乙醯胺））之存在下進行該反應》 -25- (22) 1361688 ' 本發明之較佳體系涉及該等方法，其中式V化合物係 於溶劑中與氨源反應以生成式IV化合物，且其中R3係-(CH2MC6-,〇芳基），其中t係1至3之整數且該R3基團可 選擇經1至4個R4基團取代。於另一較佳體系中，R3係 可選擇經1至4個鹵取代基取代之苄基。 於較佳體系中，本發明涉及該等方法，其中式V化合 物係於溶劑中與氨源反應以生成式IV化合物，其中R3係 • 2,6-二氟-4-溴苄基、R8係甲基、R9係甲基且η係2。於該 較佳體系中，式V化合物適宜地係於20°C至6 0°C和大氣 壓至50 psi之條件下且於甲醇或二甲亞颯中與無水氨反應 。更爲適宜地，於該較佳體系中，式V化合物係於四氫呋 喃中且適宜地係於約40°Ci至約50〇C和45至55 psi之條 件下與無水氨反應。 於特別適宜之較佳體系中，本發明涉及該等方法，其 中該式IV化合物係5-胺基-3-(4-溴- 2,6-二氟苄氧基）-異噻 籲唑·4-羧酸甲酯。 本發明亦關於製備式V化合物或其醫藥上可接受之鹽 的方法，
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9係如上述所定義者， -26- (23) 1361688 且η係0、1或2;該方法包含在溶劑中且於酸、鹼或 Mitsunobu 反應劑汉，31>和 r”〇c(〇)N = NC(0)OR”（其中每個 R’和R”各別爲（^_4烷基或C6.1()芳基，且其中該R，和R” 之烷基和芳基可選擇經1至3個R10基團取代）之存在下， 令式VII化合物 HO、 C02R8
W
VII N、s^S(0)nR9 其中η、R8及R9係如上述所定義者； 與式VI化合物
r3x VI 反應以生成式V化合物，其中R3係如上述所定義者 且X係鹵（諸如氯、溴或碘）、羥基、C!.4烷基磺酸酯、芳 基磺酸酯（諸如甲苯磺酸酯、對硝基苯磺酸酯（nosylate)、 苯磺酸酯或對溴苯磺酸酯）或亞胺酸酯（諸如三氯甲基亞胺 酸酯）； 其中R1G係烷基、Ch1Q烯基、C2.1()炔基、硝基 、三氟甲基、三氟甲氧基、-〇R5、-nr6c(o)〇r5、 -nr6so2r5、-so2nr5r6 ' -nr6c(o)r5、-c(o)nr5r6、 -NR5R6、-S(0)jR7 (其中j係0至2之整數）、 -NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6.,0 芳基）、-SO2(CH2)t(C6.10 -27- (24) 1361688 芳基）、-S(CH2)t(C6.i。芳基）、-〇(CH2)t(C6io 芳基）、 -(CH2)t(4至ι〇節雜環基）或_(CR6R7)m〇R6，其中m係1至 5之整數且t係〇至5之整數；該Cl_,c烷基可選擇地含有 1.或2個選自〇、s或之雜部分，唯其2個Ο原子 、2個S原子、或1個〇原子和s原子並不直接連接： 該- (CHOKCV,。芳基）、-SC^chjjCh❶芳基）、 芳基）、-〇(CH2)t(C6.1()芳基）及至 # W節雜環基）係可選擇與C6-1Q芳基、C5-8飽和環基或4至 1〇節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇 經酮基（ = 0)取代，·且，上述基團之烷基、芳基及雜環 基部分可選擇經丨至3個取代基取代，該取代基各別選自 硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR6S02R5 ' -so2nr5r6 、-NR6C(0)R5、-C(0)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6 (其 中m係1至5之整數）、-OR5或R5定義中所述之取代基， 其中R5、R6及R7係如上述所定義者，唯其R5、R6及R7 ® 不可同時爲Η。當X係鹵或磺酸酯時，典型上係使用鹼。 適當鹼之非限制性實例包括鹼金屬碳酸鹽、鹸金屬氫氧化 物 '鹼土金屬碳酸鹽、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬Ci.4烷 氧化物、鹼金屬氫化物及叔胺（諸如三乙胺、二異丙基乙 胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)及1,5-二氮 雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN))。當X係亞胺酸酯時，典型 上係使用酸。適當酸之非限制性實例包括無機酸（諸如氫 氯酸和硫酸）' Bronsted氏酸（諸如三氟甲烷磺酸）或Lewis 式酸（諸如三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷酯、過渡金屬氯化 -28- (25) 1361688 * 物（例如SnCl4和TiCl4) ' BF3醚酯及鑭化物三氟甲烷磺酸 酯（例如Sc(OTf)3和Ln(OTf)3))。當X係羥基時，適宜地 係使用Mitsunobu反應劑R’3p和R，’〇c(〇)〇R”。適宜之反 應劑係其中R’係Cb4烷基或C,-4芳基且尺”係Ci.4烷基或 芳基者。較適宜之反應劑係其中R’係苯基且R”係乙 基或異丙基者。 可於約- 20°C至約i〇〇°c(適宜地約15°C至約35°C)之 # 溫度下進行該反應。 於溶劑之存在下進行該反應亦爲適宜的。適宜地，當 X係鹵、磺酸酯或羥基時，該溶劑係鹵化烴溶劑（諸如二 氯甲烷或氯仿）、醚（諸如四氫呋喃、二異丙醚 '甲基特丁 醚、二噁烷或2-甲基四氫呋喃）或偶極對質子惰性溶劑（諸 如二甲亞碾、二甲基甲醯胺、丨_甲基-2_吡咯啶酮及二甲基 乙醯胺）。適宜地，當X係亞胺酸酯時，該溶劑係極性溶 劑（諸如硝基甲烷、乙腈或2,2，2-三氟乙醇）或鹵化烴溶劑（ B諸如二氯甲烷或氯仿）。 本發明之較佳體系涉及該等方法，其中於偶極對質子 惰性溶劑中且在鹼金屬碳酸鹽鹼之存在下，令式VII化合 物與式VI化合物（其中X係芳基磺酸酯）反應，生成式V 化合物。特別適宜的是其中R3係2,6-二氟-4-溴卡基；χ 係對甲苯磺酸酯’· R8係甲基；R9係甲基；η係2 ;該驗金 屬碳酸鹽鹼係碳酸鉀；且，該溶劑係二甲亞颯。該適宜之 方法可於約1 5°C至約3 5°C之溫度下進行。 於特別適宜之較佳體系中，本發明涉及該等方法，其 -29- (26) 1361688 中該式V化合物係3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）_5_甲烷磺醯 基-異噻唑-4-羧酸甲酯。 本發明亦關於式Ila、lVa或Va化合物，其係用於製 備式I之異噻哩衍生物類’該異噻唑衍生物類係用於結合 或調節KDR/FLK-1受體。 本發明關於式II a化合物
或其醫藥上可接受之鹽；其中 R1 係 H、院基、c2.1()烯基、Cno 炔基、-CCOMCuo 院基）、_(CH2)t(C6.1()芳基）、_(CH2)t(4 至 1〇 節 雜環基）' -C (0) (C Η 2) t (C 6 ·! 〇 芳基）或· c (〇) (c H 2) t (4 至】〇 鲁節雜環基），其中tf系。至5之整數；該垸基可選擇地包括 1或2個进自〇、3或_N(R6)之雜部分，唯其2個〇原子 、2個S原子、或丨個0原子和s原子並不直接連接；該 R1之芳基和雜環基可選擇與C6 iG芳基、C5 8飽和環基或 4至10節雜環基循合；上述雜環部分之^ 2個碳原子可 进擇經酮基（-0)取代：且，上述Rl之基團（除了 H之外） 可選擇經1至3個R4基團取代； “選自…定義中所述之取代基〜^^士爪^丨^芳 基）、-S02(CH2),(4至1〇節雜環基）或·〇κ5，其中t係〇至 -30- (27) 1361688 ' 5之整數，且上述R2之基團可選擇經1至3個R4基團取 代； 或R1和R2與其各別連接之氮一起形成4至10節飽 和單環或多環或5至10節雜芳環，其中該飽和環和雜芳 環可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜原子（除 了與R1和R2連接之氮），該-N(R6)-可選擇地爲=N-或-N = ( 其中R1和R2 —起形成該雜芳基），該飽和環藉由包括1或 • 2個碳碳雙鍵可選擇地爲部分未飽和，且該飽和環和雜芳 環（包括該-N(R6)-之R6基團）可選擇經1至3個R4基團取 代： R 係 H、Cl-ίο院基、〇2-丨0嫌基、C2-10诀基、-(CH2)t(C6.1G芳基）或- (CH2)t(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該烷基可選擇地包括I或2個選自〇、S 或-N(R6)-之雜部分，唯其2個〇原子、2個s原子、或1 個〇原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基 鲁可選擇與C6-i〇芳基、C5-8飽和環基或4至1〇節雜環基稠 合；上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（=0)取 代；上述R3基團之-(CH2)tjR分可選擇地包括碳碳雙鍵或 三鍵’其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇 經1至5個R4基團取代； 每個R4各別選自鹵、Cl_1G烷基、c2-1()烯基、c2_10炔 基、硝基、三氟甲基 '三氟甲氧基 '疊氮基、_〇115、_ NR C(0)0R5、-NR6S〇2r5、_s〇2Nr5r6、_NR6c(〇)R5、_ <：(0)ΜΚ5Ι16 ' _KR5；R6、-S(〇)jR7 (其中 j 係 〇 至 2 之整數） -31 - (28) 1361688 、-NR^CR6R7)t〇R6、-(CH2),(C6.,。芳基）'.S〇2(CH2)1( c6-1D 方基）、-s(ch2)i(c6 丨。芳基）、〇(CH2)i(C6 丨〇 芳基） ' -(CH2),(4 至]0 節雜環基）或-(CR6R7)m〇R6，其中 m 係 1 至5之整數且t係〇至5之整數；該烷基可選擇地含有】 或2個選自0、S或·N(R<i)之雜部分唯其2個〇原子、 2個S原子 '或1個〇原子和δ原子並不直接連接：該R4 之芳基和雜環基可選擇與C6.,〇芳基' C5 8飽和環基或4 至10節雜環基铜合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 〇)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、二氟甲基 '三氟甲氧基、疊氮基、·ΝΙι63〇2ΐι5 、-S02NR5R6、-NR6C(〇)R5、-C(0)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6 (其中m係i至5之整數）、_〇R5或R5定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自H、C丨·丨〇烷基、_(CH2),(C6·丨〇芳基） ® 或_(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係〇至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自〇、s或-N(R6)-之雜部分 ’唯其2個Ο原子、2個S原子、或丨個〇原子和s原子 並不直接連接：該R5之芳基和雜環基可選擇與C6.1Q芳基 、C5-8飽和環基或4至1〇節雜環基稠合；且，上述R5之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、· NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基 ' d.6 烷基或 c 1 - 6院氧基； •32- (29) 1361688 R6和R7各別爲Η或Ci.6烷基；且 R8 係 Η、C|-1G 垸基、-C(0)(Ci-|〇 院基）、-C(0)(C6-|〇 芳基）、-c(0)(4 至 10 節雜環基）、-(CH2),(C6-I()芳基）' -(CH2)丨（4 至 10節雜環基）、-C(0)0(C|·丨〇烷基）、-C(〇)〇(C6.,〇芳基）或-C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與C6.1G芳基 稠合；上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 # 取代，該取代基各別選自鹵、三氟甲基、C!-6烷氧基、 C j ·6烷基或硝基，唯其當同時R 1係Η、R2係吡咯啶-〗-基-丁基且尺3係h-3烷基時，R8不爲乙基》 本發明之較佳體系關於式Ila化合物（其中R2係Η且 R 1係可選擇經1或2個取代基取代之C !-】〇烷基，該取代 基各別選自-NR5R6、-NR^CI^R'OR6 或-(CH2),(4 至 10 節雜環基），其中t係0至5之整數）。於另—較佳體系中 ’ R1選自丙基'丁基、戊基或己基且可選擇經.二甲基胺基 ® '羥基、吡咯啶基、嗎啉並或乙基- (2-羥基-乙基）胺基取 代，且R2係Η。 於另一較佳體系中，本發明關於式Ila化合物（其中 R2係Η且R1係-(CH2M4至1〇節雜環基），其中t係〇至 5之整數，該雜環基可選擇與C6.1()芳基、C5.8飽和環基或 4至10節雜環基稠合，且該Ri基團（包括該Ri基團之任 何稠合部分）可經1或2個取代基取代，該取代基各別選 自I.4烷基、羥基或羥基甲基）。於該較佳體系中，適宜 地該R1基團之4至1 0節雜環選自嗎啉並、吡咯啶基、咪 -33- (30) 1361688 唑基、哌嗪基、哌啶基或2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基， 且該R·基團可選擇經羥基、羥基甲基或甲基取代及該Rl 基團之符號t係介於2至5之間。 本發明之較佳體系關於式11a化合物（其中r3係-(CH2),(C6-i〇芳基），其中t係1至3之整數’·且該r3基團 可選擇經1至4個R4基團取代）。於該較佳體系中，適宜 地R3係可選擇經1至4個鹵取代基取代之苄基。 於一較佳體系中，本發明關於式Ila化合物（其中R2 係H、R1係- (CH2)4-1-吼略D定、R3係2,6 -二氮-4-漠节基且 R8係甲基）。 本發明之另一較佳體系關於式IVa化合物
或其醫藥上可接受之鹽；其中 R3係 H、Cm。院基、C2-1。嫌基' C2-1G块基、_ (CH2)t(C6-1()芳基）或-(CH2),(4至10節雜環基）’其中t係
〇至5之整數；該烷基可選擇地包括1或2個選自〇、S 或-N(R6)、之雜部分，唯其2個0原子、2個S原子、或j 個0原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基 可選擇與Crn芳基、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠 合：上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 〇)取 代；上述R3基團之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或 -34- (31) 1361688 三鍵’其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇 經1至5個R4基團取代； 每個R4各別選自鹵、院基、C2-10稀基、C2-I0炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-0115'-NR6C(0)0R5、-NR6s〇2r5、-S02NR5R6、-NR6C(0)R5、· C(0)NR5R6、-NR5R6、(其中 j 係 0 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)t〇R6、-(CH2)t(C6 】。芳基）、_S〇2(CH2)t(
C6-10 芳基）、-S(CH2)t(c6-10 芳基）、-〇(CH2)t(C6.10 芳基） 、-(CH2)t(4至l〇節雜環基）或_(CR6R7)m〇R6，其中爪係1 至5之整數且t係〇至5之整數；該烷基可選擇地含有i 或2個選自〇、5或_>1(116)_之雜部分，唯其2個〇原子' 2個S原子1】個〇原子和s原子並不直接連接；該汉4 之芳基和雜環基可選擇與C6,n^；a· 6'1G方基、C5-8飽和環基或4 至10節雜環基稠合；上述雜環邱公 孩部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（=0)取代；且，上述d4 t 逨11基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取 、ΒΒ ή汹甘 一e m甘 匕 基取代’該取代基各別 疊氮基、-nr6so2r5 6 7 6 -C(〇)NR5R6、-NR5R6、· (CR6R7)mOR6 (其中 m 係 1 至 5 《整數）、5 中所述之取代基； 選自硝基、二氟甲基、三氟甲氧基、 t〜 ' -S02NR5R6 ' -NR6C(0)R5 OR5或R5定義 ' (c Η 2 ) t ( c 6 - ! 〇 芳基） 〇至5之整數；該 或-N(R6)-之雜部分 個〇原子和s原子 每個R5各別選自Η、CUl〇焼基、 或-((：Η2Μ4至10節雜環基），宜由 〆、+ t侍 烷基可選擇地包括1或2個選自〇、
S ，唯其2個0原子、2個S原子、或1 -35 - (32) (32)1361688 並不直接連接；該r5之芳基和雜環基可選擇與C6.1Q芳基 、c5_8飽和環基或4至丨〇節雜環基稠合；且’上述r5之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代’該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、· NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、C,.6 烷基或 6.6烷氧基； R6和R7各別爲Η或Cu烷基；且 R8 係 H、C,.,。烷基、烷基）、，C(O)(C6-l0 芳基）、-C(0)(4 至 1〇 節雜環基）、芳基）、- (CUM至丨0節雜環基）、-C(0)0(C,.IQ烷基）、- c(〇)〇(C6_1()芳基）或- C(0)〇(4至10節雜環基），其中t係 0至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與C6_ie芳基 稠合；上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代’該取代基各別選自鹵 '三氟甲基、¢:,-6烷氧基、 G-6烷基或硝基，唯其當R3係Cl.3烷基時，R8不爲乙基 〇 於適宜之式IVa化合物中，R3係_(CH2)t(C6lQ芳基） ’其中t係I至3之整數，且該R3可選擇經】至4個R4 基團取代；且較適宜地R3係可選擇經】至4個齒取代基 取代之苄基。 於一較佳體系中，本發明關於式IV a化合物，其中R3 係2,6-二氟-4-溴苄基且R8係甲基。 本發明之另一較佳體系關於式Va化合物 -36 - (33) 1361688
或其醫藥上可接受之鹽；其中 R 係 Ci_1()院基、C2-1。烧基、C2-I0 炔基、-(CH2M C6-10芳基）或-(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係〇至5 • 之整數，該院基可選擇地包括1或2個選自0、S或_ N(R6)-之雜部分’唯其2個〇原子、2個s原子、或1個 0原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基可 選擇與Cm芳基、c5-8飽和環基或4至1〇節雜環基稠合 :上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 〇)取代 ’·上述R3基團之_(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或三 鍵’其中ί係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇經i 至5個R4基團取代； • 每個R4各別選自鹵、Cl-1G烷基、C2-1Q烯基、C2.1〇炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、_0115、_ NR6C(0)0R5、-NR6S02R5、-S02NR5R6、-NR6C(0)R5、- c(o)nh5r6、-nW、-S(〇)jR7 (其中 j 係 〇 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)t〇R6、_(CH2)|(C6 1〇 芳基）、_s〇2(CH2)i( C6-1G 芳基）、KCHaWCt,❶芳基）、-〇(CH2)t(C6.1()芳基） 、-(CH2)((4至1〇節雜環基）或_(CR6R7)m〇R6，其中⑴係1 至5之整數且t係〇至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自〇、S或-N(R6)_之雜部分，唯其2個〇原子、 -37- (34) 1361688 2個S原子 '或1個〇原子和s原子並不直接連接；該R4 之芳基和雜環基可選擇與芳基、Cs 8飽和環基或4 至10節雜環基稠合·’上述雜環部分之丨或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 〇)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、二氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、_Nr6s〇2r5 -S02NR5R ' -NR6C(〇)R5 , -C(0)NR5R6 ' -NR5R6 ' - 春（CR6R7)mOR6 (其中m係1至5之整數）、〇115或r5定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自H' Cmo烷基' -(CH2)t(C61{)芳基） 或- (CH2)t(4至10節雜環基）’其中t係〇至5之整數；該 垸基可選擇地包括1或2個選自〇、s或-N(R6) -之雜部分 ，唯其2個0原子、2個S原子 '或1個〇原子和3原子 並不直接連接，該R5之芳基和雜環基可選擇與C6_1()芳基 、Cs·8飽和環基或4至1〇節雜環基稠合；且，上述…之 ® 取代基（除了 H之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6C(〇)R7、-C(0)NR6r7、_nr6r7、羥基、Ci 6 烷基或 C丨-6烷氧基； R6和R7各別爲Η或（^-6烷基； R8 係 Η、烷基、-C(0)(Ci 1〇 烷基）、_c(〇)(C6 ι〇 芳基）、-C(0)(4 至 10 節雜環基）、.（CH2)t(C6 芳基）、_ (CH2),(4 至 10 節雜環基）、_c(〇)〇(Ci 院基）、· C(O)O(C6-,0芳基）或-<：(0)〇(4至10節雜環基），其中η系 -38- (35) 1361688 0至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與c6_l()芳基 稠合：上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代’該取代基各別選自鹵、三氟甲基、C,-6烷氧基、 烷基或硝基； R9係C丨.10烷基、C6_丨〇芳基或4至節雜環基，該 r9之芳基和雜環基可選擇與C6-1G芳基稠合；上述R9之芳 基和雜環基可選擇經1至2個取代基取代，該取代基各別 ® 選自鹵、三氟甲基、C|-6烷氧基、CU6烷基或硝基；且 η係1或2 » 於適宜之式Va化合物中’r3係_(cH2)t(C6_1()芳基）， 其中t係1至3之整數，且該R3可選擇經！至4個R4基 團取代；且較適宜地R3係可選擇經1至4個鹵取代基取 代之苄基，更爲適宜地R8和R9係甲基。 於更爲適宜之較佳體系中，本發明關於式Va化合物 ，其中η係2、R3係2,6-二氟-4-溴苄基、R8係甲基且 ♦係甲基。 於一較佳體系中’令式Ila化合物於溶劑中與氨源反 應以製備上述之式I化合物。 於另一較佳體系中’製備上述之式II化合物係藉由在 添加鹼或不添加鹼之條件下，令式IVa化合物與碳基源反 應，並隨後加入上述之式111化合物於溶劑中，或可選擇 地在添加鹼或不添加鹼之條件下，令式111化合物與羰基 源反應，並隨後加入式IVa化合物於溶劑中以生成式n化 合物。 -39- (36) (36)1361688 再於另一較佳體系中，令式Va化合物於溶劑中與氨 源反應以製備上述之式IV化合物》 於本發明中，除非另有說明，“鹵素/鹵”包括氟、氯、 溴或碘。適宜之鹵係氟、氯或溴。 “烷基”，除非另有說明，包括具有直鏈 '環狀或支鏈 部分之飽和單價烴基。應瞭解的是，該烷基之環狀部分至 少需要3個碳原子。 “烯基”，除非另有說明，包括具有至少1個碳碳雙鍵 和上述“烷基”定義中所述的直鏈、環狀或支鏈部分之單價 烴基。 “炔基”，除非另有說明，包括具有至少1個碳碳三鍵 和上述“烷基”定義中所述的直鏈、環狀或支鏈部分之單價 烴基。 “烷氧基”，除非另有說明，包括0-烷基，其中烷基係 如上述所定義者。 “芳基”，除非另有說明，包括源自芳香族烴並藉由除 去1個氫原子所生成之有機基團，諸如苯基或萘基。 “雜芳基”’除非另有說明，包括自含有1或多個各別 選自0、S或N之雜原子的雜芳香族烴經除去其環上碳原 子之1個氫原子所衍生之有機基團。雜芳基於其環系統上 必須具有至少5個原子且可選擇經〇至2個取代基取代， 該取代基各別選自鹵、三氟甲基、Cr6烷氧基、Cl_6院基 或硝基》 “4至1 0節雜環基”，除非另有說明，包括含有1或多 -40- (37) 1361688 ’ 個各別選自Ο ' S或N之雜原子的芳香族和非芳香 基，其中每個雜環基於其環系統上具有4至1〇個 非芳香族雜環基包括於其環系統上僅具有4個原子 ，但是芳香族雜環基於其環系統上必須具有至少5 » 4節雜環基之實例係吖丁啶基（衍生自吖丁啶）。5 基之實例係噻唑基且1 0節雜環基之實例係喹啉基 香族雜環基之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫 φ 、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶並、.嗎啉並 嗎啉並、噻噁烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧雜環丁 硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環 、氮氧雜環庚三烯基、二氮雜環庚三烯基、氮硫雜 烯基、丨，2,3,6-四氫Dtt啶基、2-吡咯基、3·吡咯基、 基、2H -呋喃基、4H -呋喃基、二噁烷基、1，3 -二噁 、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫吡喃基 噻嗯基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑 ® 3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3 基及喹嗪基。芳香族雜環基之實例係吡啶基 '咪唑 啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基 '四唑基、呋喃基 基、異噁唑基 '噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯 啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃 啉基、吲唑基、吲哚嗪基（indolizinyl)、酞嗪基' .、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基 唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基 '苯並噻 苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、蔡啶基及呋喃 族雜環 原子。 之基團 個原子 節雜環 。非芳 噻嗯基 '硫代 烷基、 庚烷基 環庚三 吲哚滿 茂烷基 、二氫 烷基、 Η ·吲哚 基、嘧 、噻嗯 基、喹 基、噌 噠嗪基 '噻二 唑基、 並吡啶 -41 - (38) 1361688 ' 基。上述之基團，如衍生自前揭化合物者，如可能地可爲 N-連接或C-連接。例如，衍生自Dtt咯之基團可爲吡咯·ΐ-基（Ν-連接）或吡咯-3-基（C-連接）。 “飽和環基”，除非另有說明，包括非芳香族完全飽和 環部分，其中烷基係如上述所定義者。 “醫藥上可接受之鹽（類）”，除非另有說明，包括可存 在於本發明之化合物中的酸基或鹼基之鹽。本性爲鹼性的 Φ 本發明之化合物能夠與各種不同之無機酸和有機酸形成各 種不同之鹽。可用於製備本發明之該鹼性化合物的醫藥上 可接受之酸加成鹽的酸係形成非毒性酸加成鹽之酸，該非 毒性酸加成鹽係含有藥理上可接受之陰離子的鹽，諸如氫 氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、·乙酸鹽、乳酸鹽、 水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽 、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽 ® 酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、蔗糖鹽 '甲酸 鹽、苯甲酸鹽、谷胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯 磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及派莫鹽[即1，1亞甲基-二（2-羥 基-3-萘酸鹽）]。 本性爲酸性的本發明之化合物能夠與各種不同之藥理 上可接受的陽離子形成鹼鹽。該鹼鹽之實例包括鹼金屬或 驗土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。 “溶劑化物”包括本發明之化合物或其鹽，其進一步包 括藉由非共價分子間力所結合之化學計量或非化學計量的 • 42- (39) 13.61688 溶劑。適宜之溶劑係具揮發性 '非毒性及/或可接受局部 投遞至人體。 “水合物”係指本發明之化合物或其鹽，其進一步包括 藉由非共價分子間力所結合之化學計量或非化學計量的水 〇 本發明之某些化合物可具有不對稱中心，因此顯現不 同之對映異構型式。本發明關於本發明之化合物的所有光 • 學異構物和立體異構物及彼等之混合物的用途。本發明之 化合物亦可爲互變異構體》本發明關於所有該互變異構體 及其混合物的用途。 本發明亦包括經同位素標記之化合物及其醫藥上可接 受之鹽，該化合物係如式I、II、Ila、IV、IVa、V及Va 所示，但是其中1或多個原子係由具有不同於天然通常存 在之原子質量或質量數的原子所替代。可倂入本發明之化 合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯之 ® 同位素，分別諸如2H、3H、丨3c、14c、丨5n、丨8〇、17〇、 35S、1SF及36CI。含有上述同位素及/或其他原子之同位素 的本發明之化合物、其前藥及該化合物或該前藥的醫藥上 可接受之鹽係屬本發明之範疇。本發明之某些經同位素標 記的化合物（例如併有放射活性同位素（諸如3H和14c)者） 係用於藥物及/或基質組織分佈分析。同位素和I4C係 特別適宜的，因其易於製備並可偵測。再者，經較重同位 素（諸如2h)取代可提供因較佳代謝安定性所導致之某些治 療優異性（例如增加之活體內半生期或減輕劑量需要），因 -43- (40) 1361688 此在某些情況下係較爲適宜的。通常藉由實施下述反應圖 及/或實施例和製備例中所揭示之方法，利用可易於獲得 之經同位素標記的反應劑取代未經同位素標記的反應劑， 可製備本發明式I之經同位素標記的化合物及其前藥。 具有自由胺基、醯胺基、羥基或羧基之式I化合物可 轉化爲前藥。前藥包括化合物，其中胺基酸殘基、或2個 或多個（例如2、3或4個）胺基酸殘基之多肽鏈係經醯胺鍵 • 結或酯鍵結與式I化合物之自由胺基、羥基或羧基共價連 接。該胺基酸殘基包括但不限於一般藉由3個字母符號所 表示之20個天然存在之胺基酸，且亦包括4-羥基脯胺酸 、羥基離胺酸、偶胺酸（demosine)、異偶胺酸 (isodemosine)、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲 硫胺酸碾。 其他類型之前藥亦包括在內。例如，自由羧基可衍生 ® 爲醯胺或烷酯。該醯胺和酯部分可倂入基團，其包括但不 限於醚、胺及羧酸官能基。利用基團（其包括但不限於半 琥珀酸酯' 磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧羰 基）可使自由羥基衍生化（參閱文獻D. Fleisher，R_ Bong， B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews ( 1 996) 19s 1 15)。亦包括羥基和胺基之氨基甲酸酯前藥、及碳酸 酯前藥和羥基之硫酸酯。亦包含羥基之衍生化，如（醯氧 基）甲醚和（醯氧基）乙醚，其中該醯基可爲烷酯，其可選擇 經基團（其包括但不限於醚、胺及羧酸官能基）取代，或其 -44 - (41) 1361688 中該醯基係上述之胺基酸醚。此類前藥係描述於文獻R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1 996) 39, 1 0 o 本文所述及之所有專利 '專利申請案 '國際申請公開 案及科學文獻係併入本申請案中作爲參考。 發明詳述 式Ϊ化合物作爲結合或調節KDR/FLK-1受體之藥劑 ’因此係用於治療哺乳動物之過度增生疾病，諸如癌症。 本發明之方法於第一方面係關於製備式I之異噻唑衍 生物。依據下述之反應圖和討論可製備該式丨化合物。除 非另有說明’下述反應圖和討論中之R1、R2、R3、R4、R5 、R6、R7、R8、R9及Rie係如上述所定義者。 反應圖1
Re〇2C^^C〇2R8 XIII
XI c H〇wC02R* d ^>-SRe S(〇)„Rb
VII r3x
VI
-45- 1361688 參閱上述之反應圖1，製備式i化合物可藉由令丙二 酸二酯（XIII)與鹼和二硫化碳反應（步驟a)，隨後再與烷化 劑反應以提供（烷基）硫烷基-乙烯硫赶陰離子（XI)(步驟b) 。利用親電子性胺化劑胺化該（烷基）硫烷基-乙烯硫赶陰離 子，生成5-(烷基）硫烷基異噻唑（VIII)(步驟〇。於適當溶 劑中，利用氧化劑氧化該異噻唑（VIII)，生成5-(烷基）磺 醯基異噻唑（當η爲2)或5-(烷基）亞磺醯基異噻唑（當n爲 • Π(步驟d)。可選擇地，利用適當之保護基（PG)可保護該 異噻唑（VIII)以生成式X化合物（步驟e)，其隨後可於適當 溶劑中與氧化劑反應以製備式IX化合物（步驟f)。該式IX 化合物可經去保護以生成5-(烷基）磺醯基（或亞磺醯基）異 噻唑化合物（VII)。其反應機構示於下述之反應圖2。 反應圖2
-46 - 1361688 再參閱反應圖1，典型上於鹸性條件下，令該5-(烷基 )磺醯基/亞磺醯基異噻唑（VII)與式R3X化合物（VI)反應以 生成異噻唑（V)，其於該異噻唑之第3位置上具有烷氧基 官能基（步驟h)。當該化合物VI係甲苯磺酸酯且反應條件 包括偶極對質子惰性溶劑中之鹼時，該反應係特別且不可 預期地具有優異性。該反應條件下所進行之反應顯現不尋 常高之〇:N選擇性，其中是在羥基而非在該異噻唑環上之 φ 氮原子進行烷化反應。於適當之條件下，〇:N選擇性約爲 比例35:1 0:N選擇性。
文獻已報告各種不同之經取代的3 -羥基異噻唑類之烷 化反應。利用各種不同之親電子劑（院基齒化物、院基硫 酸酯及重氮甲烷）、溶劑（水、丙酮、DMSO、DMF、MeCN 及 DME)及鹼（NaOH、K2CO3、Li2C03 及 Ag2C03)’ 在所有 案例中可觀察到0 -和N -烷基化產物之混合物。例如’文 獻 Tetrahedron，1 970,（26)，2497-2500 報告 3-羥基異噻唑 # 之烷基化的完整硏究： 溶劑 M2CO3
47- (44)1361688 RX Μ DMSO (0:Ν) DMF (0:Ν) MeCN (0:Ν) DME (0:Ν) Mel Κ 46:54 41:59 40:60 20:80 Ag 68:32 - - - Li -34:66 17:83 - - Etl Κ 25:25 77:23 70:30 50:50 Li - 55:45 - - PrBr Κ 78:22 80:20 80:20 - iPrBr Κ 88:12 - 86:14 - BnCI Κ 68:32 59:41 45:55 34:66
證實具有低〇:N選擇性之3-羥基異噻唑之烷基化反 應的其他文獻包括：
Me2S〇4 NaOH, H20
76% 産串，1:3 0:N
Aust. J. Chem. 1977, 1816-1818
CH2N2l Et2〇 --- 76% 產率，1.1:1 0:N
C]CH2C02Et K2C03, Me2CO
BioOrg. Med. Chem., 1997, 5⑹.1569-1576
-^ 57% 產率，1.2:1 0:N
Acta Chem. Scand ser. B 1976, (30), 781-785
Mel, K2C03( Me2CO -- 68% O (未分離出N異横物) J. Med. Chem. 1997, 40(4), 520-527 對下述實施例7之實驗步驟所描述之反應條件，本發 明方法中之烷基化步驟（步驟h)具有非常高（即約35:1)之 Ο :N選擇性，該比例値係甚高於引述文獻所記載之選擇性 比例値。 再次參閱反應圖1，於適當之溶劑中，令經烷氧基化 之異噻唑（V)與氨源反應，將該異噻唑之第5位置上的磺 -48- (45) IS61688 • 醯基/亞磺醯基部分轉化爲一級胺（IV)(步驟i)。於適當之 溶劑中，在添加鹼或不添加鹼之條件下，可令式IV化合 物與二級胺和羰基源結合以生成式II化合物，該反應係利 用脲基官能基替代該異噻唑之第5位置上的一級胺。第二 個反應係利用氨源將該烷基酯轉化爲醯胺，生成式I化合 物。 反應圖1所使用之起始物係易於購得之商品或係利用 # 此技藝習知之方法所能易於製得者。 反應圖所說明之每一個反應中，除非另有說明，壓力 係不具關鍵性。通常約0 · 5至約5大氣壓之壓力係可接受 的，且周壓（即約1大氣壓）係方便適宜的。 下述之實施例和製備例係進一步說明並例示本發明之 化合物、製備彼等化合物之方法及本發明之方法。應瞭解 的是，本發明之範圍絕非受限於下述實施例和製備例之範 圍。在下述之實施例中，除非另有說明，具有單一旋光中 ® 心之分子係以消旋混合物之型式存在。除非另有說明，具 有2或多個旋光中心之分子係以非對映異構物之消旋混合 物的型式存在。藉由熟習此技藝之人士所習知之方法，可 得到單一對映異構物/非對映異構物。 本發明藉由下述之實施例加以說明。然而，應瞭解的 是’本發明並不受限於下述實施例之特定細節。 【實施方式】 實施例1 -49 - (46) 1361688 製備2,2-二-甲氧羰基-ΐ·甲基硫烷基-乙烯硫赶陰離子
Me〇2C^^C〇2Me DBU, CS2. Me2S04
Me02C
CH3CN 5-25°C XC02Me SMe 先後將乙腈（240 ml, 6體積）和1，8-二氮雜雙環[5.4.0] 十一碳-7-烯（2.1當量，96.8 g)載入反應槽中。氮氣下冷卻 φ 該混合物至5°C。於10至1 5分鐘之時間，加入丙二酸二 甲酯（1.0當量，40.0 g)。令該混合物於5°C下達30至45 分鐘。於10至15分鐘之時間，加入二硫化碳（1.0當量， 23.1 g)，隨後令該混合物於5°C下達60至70分鐘。於 10至15分鐘之時間，加入硫酸二甲酯（1.05當量，40.1 g) ，隨後令該混合物於5 °C下達1 6小時。以超過3 0分鐘之 時間，將含有2,2-二-甲氧羰基-1-甲基硫烷基-乙烯硫赶陰 離子之混合物最終加熱至25°C ’並於25°C下維持1至2 φ 小時。 實施例2 製備3-羥基-5-甲基硫烷基-異噻唑_心羧酸甲酯
Me02C^C〇2Me
T 'S SMe h2noso3h； h3o+ NaHC03
5-25。C HO C02Me 將水（280 ml，7體積）和碳酸氫鈉（1.5當量，38·2 g)載 -50- (47) 13-61688 入個別之反應槽中。氮氣下冷卻該水/碳酸氫鈉混合物至 5°C。以超過5分鐘之時間，加入羥基胺_〇_磺酸（1 2當量， 41.1 g)’隨後攪拌該混合物15至30分鐘。以超過60至 70分鐘之時間’加入得自實施例1之2,2 -二-甲氧羰基-1-甲基硫烷基-乙烯硫赶陰離子/乙腈溶液。以超過1小時之 時間，加熱該混合物至2 5 ° C，隨後於2 5。C下維持1 6小時 。藉由真空蒸餾（130 Torr ’ 50°C)除去大部分之乙腈。冷 卻殘餘物至室溫，並藉由加入3 7 % H C1 (3 2 m 1)酸化至p Η 約1。於25°C下令該固體粒化達！ 6小時。過濾漿泥，並 先後利用水（3 X 1〇〇 ml)、乙酸乙酯：己烷（1:3，2 00 ml (v/v))及乙酸乙酯：己烷（1:3，100 ml (v/v))沖洗濾餅。於真 空烘箱中乾燥該濕濾餅（50.5 g)達16小時，生成3-羥基-5-甲基硫烷基·異噻唑-4-羧酸甲酯（45 _4 g, 73 %產率）。 'H NMR: (DMSO-d6) 5 11.92 (s > 1 Η) ； 3.74 (s > 3Η)， 2.53 (s - 3H) 。MS: (API-ES pos) 206 (M + H)+，基底値。 實施例3 製備3-甲氧羰基氧-5-甲基硫烷基-異噻唑-4-羧酸甲酯
三乙胺 氯甲酸甲酯 ch3cn
0-25°C 將3-羥基-5-甲基硫烷基-異噻唑-4-羧酸甲酯（1.00當 量，10.0 g)和二氯甲院（100 ηι丨，10體積）載入燒瓶中’並靜 -51 - (48) 1361688 • 置於25。(：和氮氣下。加入三乙胺（1·〇當量，6.78 ml，4.88 g)。生成橙色溶液，隨後冷卻至〇°C。以超過3分鐘之時 間，加入氯甲酸甲酯（1.0當量，3.74 ml，4.56 g)。於25°C 下攪拌該混合物2小時，隨後先後經水（5〇 ml, 5體積）和 鹽水（5 0 ml, 5體積）沖洗。利用乙腈（1〇〇 ml, 10體積）置換 溶劑，生成含有3 -甲氧羯基氧-5-甲基硫院基-異噻哩-4-殘 酸甲酯之黃褐色漿泥。 實施例4 製備5-甲烷磺醯基-3-甲氧羰基氧-異噻唑-4-羧酸甲酯 0
MeC^V/O舞脈過氧德 V。、/C〇2Me
- Me0 VY S SMe (cf3C(〇))2〇 N、s入 S02Me
0-25°C 令3-甲氧羰基氧-5-甲基硫烷基-異噻唑-4-羧酸甲醋發 泥冷卻至〇°C，隨後加入脲過氧化氫加成化合物（2 _ 8當量. 12.8 g)。以超過20分鐘之時間逐滴地加入三氟乙酸酐（28 當量，19.2 ml，28.4 g)。0°C下攪拌該混合物45分鐘，經 亞硫酸氫鈉（2_0當量，10_0 g)之水（90 ml, 9體積）溶液驟冷 ，並於25°C下進行攪拌。真空下除去大部分之乙腈，先 後使用100 ml和50 ml二氯甲烷萃取水性殘餘物，生成 5-甲烷磺醯基-3-甲氧羰基氧-異噻唑_4·羧酸甲酯。 -52- (49) 1361688 實施例5 製備3-羥基-5-甲烷磺醯基-異噻唑-4-羧酸甲酯
^-0 C02Me MeO
S〇2Me ch3oh/h2so4
(98%) 65°C HO C02Me N、s入·'S02Me 結合5-甲烷磺醯基-3·甲氧羰基氧-異噻唑-4-羧酸甲酯 Φ /二氯甲烷萃取液，隨後經甲醇（150 ml，]5體積）置換。加 入98%硫酸（50 ml5 5體積）之水（1〇〇 ml, 10體積）溶液，隨 後於65°C下加熱該混合物6小時。隨著時間該泡沫狀漿 泥轉爲澄清溶液，其中存有某些不溶之白色固體。冷卻該 混合物至25°C並進行攪拌16小時。真空下除去大部分之 甲醇。利用二氯甲烷（100 ml)萃取該水性殘餘物1次，再 利用二氯甲烷（5 〇 m 1)萃取該水性殘餘物2次。於無水硫酸 鎂上乾燥該結合之二氯甲烷萃取液並進行過濾。利用.己烷 • (100 ml, 10體積）置換該二氯甲烷，並於25°C下進行攪拌 直至形成固體。過濾該固體，.該濾餅經己烷輕洗及經乾燥 後，生成3 -羥基-5-甲烷磺醯基-異噻唑-4-羧酸甲酯（9.27 g，8 0% 產率）。NMR: (DMSO-d6) 5 13.07 (s > 1 Η); 3.83 (s，3Η) - 3.55 (s，3H) 。MS: (API-ES pos) 238 (M + H) + ; 206 (M-MeO)+，基底値。 實施例6 製備甲苯-4-磺酸4-溴- 2 56-二氟苄酯 -53- (50) IS61688
於氮氣下和燒瓶中，將（4-溴-2,6-二氟苯基）甲醇（1.10 當量s 19.1 g)置入二氯甲烷（185 ml，10體積）中，並加入對 甲苯磺酸酐（1 .1當量，28.9 g)。冷卻該混合物至〇°C，並 φ 以超過20分鐘之時間逐滴地加入三乙胺（].2當量，13.0 ml，9.4 7 g)。加熱該混合物至25°C並進行攪拌1小時。先 後利用1 8 5 m 1和9 2.5 m 1之1 N H C 1沖洗該混合物。濃縮 含有甲苯-4-磺酸4-溴-2,6-二氟苄酯之有機層至約55至60 m I。 實施例7 製備3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-甲烷磺醯基-異噻唑-4-羧 φ 酸甲醋
於單獨之反應槽中，將3-羥基-5-甲烷磺醯基-異噻唑· 4-羧酸甲酯（1.00當量，18.5 g)置入二甲亞颯（185 ml，10體 積）中，並加入碳酸鉀（1.0當量，10·8 g)。以超過1小時之 -54- (51) 1361688 ' 時間，逐滴地將得自實施例6之甲苯-4-磺酸4-溴·2,6-二 氟苄酯/二氯甲烷溶液加入至該3-羥基-5-甲烷磺醯基-異噻 唑-4-羧酸甲酯/碳酸鉀/二甲亞諷漿泥中。於25°C下攪拌 該混合物1 6 · 5小時。先後加入二氯甲烷（1 8 5 m 1，I 〇體積） 和水（185 ml, 10體積），隨後分離相層。於硫酸鎂上乾燥 有機層並進行過濾。真空下除去該二氯甲垸以生成橙色糊 狀物。利用〗〇體積之1:1 EtOAc:己烷（v/v)稀釋該橙色糊 # 狀物，並於25°C下攪拌16小時。過濾該混合物，該濾餅 經55至60 ml之1:1 EtOAc··己烷（Wv)沖洗並經乾燥後， 生成3-(4 -溴-2,6 -二氟苄氧基）-5-甲烷磺醯基-異噻唑-4-羧 酸甲酯（24.22 g，70%產率）。NMR: (DMSO-d6) ό 7.57 (m，2H)5.46 (s’ 2H) ; 3.80 (s，3H) ，3.57 (s，3H) 。MS: (API-ES pos) 442/444 (M + H) + ; 205/207 (1，5-二氟- 3-溴箪鏺離子），基底値。 ®實施例8 製備5 -胺基- 3- (4 -溴-2,6 -二氣_卡氧基）·異噻唑-4·羧酸甲酯
於1 L高壓滅菌器中’將3-(4 -溴-2,6 -二氟苄氧基）-5-甲院擴醯基-異噻唑-4 -殘酸甲醋（1.00當量：28.0 g)置入四 -55- (52) 1361688 ' 氫呋喃（840 ml, 30體積）中。令該容器真空，加熱至50°C ，隨後置入45 psi無水氣氣。攪拌（600 rpm)該混合物3天 ，隨後再攪拌（1〇〇〇 rpm)該混合物21小時。冷卻該混合物 至25 °C，經氮氣清洗，隨後利用旋轉蒸發器除去四氫呋 喃。將60··40乙腈/水（v/v)溶液（240 ml，10體積，相對於 理論產物質量）加入至殘餘物中。加熱該漿泥至70 °C達1 小時，並隨後於25 °C下隔夜攪拌。過濾該漿泥，並利用 ® 60:40乙腈/水（v/v)(4〇 ml)輕洗該濾餅。經真空下乾燥該固 體，生成5-胺基-3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-異噻唑-4-羧酸 甲酯（21.55宮，90%產率）。|11\1^1^:(〇1\45〇-(]6) <5 7.87 (s，2H) ; 7.52 (m，2H) ; 5.26 (s，2H) ; 3.60 (s，3H)。 MS: (API-ES pos) 3 7 9/3 8 1 (M + H) + ; 205/207 (1，5-二氟-3-溴箪鎰離子），基底値。 實施例9 製備咪唑-1-羧酸（4-吡咯啶-i_基-丁基）-醯胺
THF, 1,1·-羰基二咪唑 0-20°C 於氮氣下和燒瓶中，將4-吡咯啶-1 -基-丁胺（1 .3當量， 10.1 g)置入四氫呋喃（105 ml，5體積）中。冷卻該混合物至 〇 °C’並加入1，1’·羰基二咪唑（1·3當量，n.6 於〇。(： 下攪拌該混合物2 0分鐘，隨後以超過1 〇分鐘之時間回溫 -56- (53) 1361688 至20 °C’並於20 °C下維持30分鐘。 實施例1 0 製備3-(4-溴-2,6-二贏苄氧基）-5-[3-(4-吡略陡·1-基-丁基） 脲基]-異噻唑-4-羧酸甲酯
將二甲亞颯（105 ml, 5體積）加入至該咪唑-]·羧酸（4· 批格Π定-I-基-丁基）-醒胺/四氫D夫喃混合物中，並藉由真空 下蒸餾以除去該四氫呋喃。冷卻該混合物至2〇 ，隨後 先後加入5 -胺基_3·(4 -溴-2,6 -二氟苄氧基）-異噻唑-4-羧酸 甲酯（〗.00當量，21 ·0 g)和碳酸鉀（2.0當量，15.2 g)。於 • 20°C下攪拌該混合物21.5小時。先後加入乙酸乙酯（210 ml, 10體積）和水（210 ml，10體積）。於20°C下攪拌該漿 泥達3至4小時。過濾該固體，並利用乙酸乙酯（63.0 ml, 3體積）輕洗該濾餅。於真空烘箱中乾燥該固體達17小時 ，生成 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁 基）脲基]•異噻唑-4-羧酸甲酯（27.36 g，90 %產率）。 'H NMR： (DMSO-d6) <510.38 (s > 1 Η) ; 8.11 (m . l Η)； 7.54 (m，2H) ; 5.30 (s，2H) ; 3.70 (s，3H) ; 3.12 (m， 2H) ; 2.48 (m，6H) ; ] .63 (m，4H) ; 1.44 (m ’ 4H) 〇 MS: -57- (54) 13*61688 (API-ES pos):54 7/549 (M + H)+，基底値。 實施例1 1 製備3-(4-溴-2,6-二氟爷氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]-異噻唑-4·羧醯胺
〇 於1 L高壓滅菌器中，令3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5- [.3-(4-吡咯啶-1-基-丁基）脲基]-異噻唑-4-羧酸甲酯（1.00當 量，27.0 g)於甲醇（270 ml, 10體積）和四氫呋喃（2 70 m】，1〇 體積）中形成漿泥。冷卻該混合物至0 °C並於600 rpm下 進行攪拌。小心地載入無水氨氣，同時保持溫度低於1 〇 φ °C。一旦達到約1 0 psi之穩定壓力時，加熱該混合物至 40°C。壓力增力口至約45 psi。調整壓力至50 psi，並於40 °C和60 0 rpm下攪拌90小時。隨後調整攪拌速率至100〇 rpm並再攪拌24小時。藉由抽真空以除去氨氣，冷卻該 混合物至20 °C，隨後移出該反應槽。過濾該混合物以除 去不溶之固體（非相關產物）。該濾液經2-丙醇（2 70 ml，1() 體積）稀釋，並於大氣下蒸餾該四氫呋喃和甲醇。加入額 外之2-丙醇（13 5 ml，5體積），隨後蒸餾該混合物至總體積 約2 5 0 ml。冷卻該漿泥至20 °C並攪拌1 8小時。過濾該 固體並經真空下乾燥後，生成3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5_ -58- (55) 13*61688 g： 18 [3-(4-吡咯啶-1-基-丁基）脲基]-異噻唑-4-羧醯胺（19.9 76%產率）。lH^JMR:(DMSO.d6) <5 10.98 (s 1H) ; 8. (m > 1H) ; 7.55 (m > 3H) ; 6.80 (s 1H) ; 5.41 (s > 2H) 3.08 (m，2H) ; 2.47 (m，6H) ; 1.62 (m，4H) ; 1.42 (m 4H) 。MS: (API-ES pos) 532/534 (M + H)+，基底値。
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Claims (1)
1361688
附件5A :第094128618號申請專利範圍修正本 民國100年12月28日修正 十、申請專利範圍 1 . 一種製備式I化合物
或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中 R1係 H、（：〗.！〇烷棊、C2.1Q烯基、C2-1C)炔基、-qOKCM◦烷基）、-(CH2)t(C6.I()芳基）、-(CH2)t(4 至 10 節 雜環基）、-C(0)(CH2)t(C6_1{)芳基）或 _C(0)(CH2)t(4 至 1〇 節雜環基），其中t係0至5之整數；該烷基可選擇地包括 1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個〇原子 、2個S原子、或1個Ο原子和S原子並不直接連接；該 R1之芳基和雜環基可選擇與C6-1G芳基、C5.8飽和環基或 4至10節雜環基稠合：上述雜環部分之1或2個碳原子可 V ‘ 選擇經酮基（ = 0)取代；且，上述R1之基團（除了 Η之外） 可選擇經1至3個R4基團取代； R2選自R1定義中所述之取代基、-SO2(CH2)t(C6_10芳 基）、-S02(CH2)t(4至10節雜環基）或- OR5，其中t係〇至 5之整數，且上述R2之基團可選擇經1至3個R4基團取 代； 1361688 或R1和R2與其各別連接之氮一起形成4至10節飽 和單環或多環或5至10節雜芳環，其中該飽和環和雜芳 環可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜原子（除 了與R1和R2連接之氮），該-N(R6)-可選擇地爲=N-或-N = ( 其中R1和r2 —起形成該雜芳基），該飽和環藉由包括1或 2個碳碳雙鍵可選擇地爲部分未飽和，且該飽和環和雜芳 環（包括該-N(R6)-之R6基團）可選擇經1至3個R4基團取 代： R3係 Η、C丨-丨〇烷基、C2-10烯基、C2·丨。炔基、-(CH2)t(C6.1Q芳基）或-(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該烷基可選擇地包括1或2個選自0、S 或-N(R6)-之雜部分，唯其2個Ο原子、2個S原子、或1 個〇原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基 可選擇與C6.1G芳基、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠 合：上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 〇)取 代；上述R3基團之-(CH2)「部分可選擇地包括碳碳雙鍵或 三鍵，其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇 經1至5個R4基團取代； 每個R4各別選自鹵、C丨-丨〇烷基^ C2·丨〇烯基、C2_丨〇炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇尺5、-nr6c(o)or5、-nr6so2r5、-so2nr5r6.、-nr6c(o)r5、- C(0)NR5R6、-NR5R6、-S(0)jR7 (其中 j 係 〇 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)t〇R6、-(CH2)t(C6-,〇 芳基）、-S02(CH2)t( C6·,。芳基）、-SiCHdKCw。芳基）、-CKCHzMCh。芳基） 1361688 、-(CH2),(4 至 10 節雜環基）或-(CR6R7)m〇R6，其中 m 係 1 至5之整數且t係0至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個〇原子、 2個S原子、或1個0原子和S原子並不直接連接；該R4 之芳基和雜環基可選擇與C6.1G芳基、c5.8飽和環基或4 至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 〇)取代；且’上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr6so2r5 、-so2nr5r6、-NR6C(0)R5、-C(〇)NR5R6、-nr5r6、- (CR6R7)mOR6 (其中m係1至5之整數）、-〇R5或R5定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自H'Cmo烷基、-(CH2)t(C6-10芳基） 或- (CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自〇、S或-N(R6)-之雜部分 ，唯其2個0原子、2個S原子、或1個〇原子和S原子 並不直接連接；該R5之芳基和雜環基可選擇與C6_1()芳基 、（：5.8飽和環基或4至10節雜環基稠合；且，上述R5之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、c[.6 烷基或 C 1 . 6院氧基：且 R6和R7各別爲Η或Ci_6烷基； 該方法包含令式Π之化合物 -3- 1361688
其中 R8 係 H、Ci.i。院基、-C(0)(Ci.i。院基）、-C(0)(C6-i〇 芳基）' -C(0)(4 至 10 節雜環基）、-(CH2)t(C6-1()芳基）、· (CH2)t(4 至 10 節雜環基）、-(:(0)0(0^0 烷基）、-C(0)0(C6.1()芳基）或- C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與c6.1()芳基 稠合：上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代，該取代基各別選自鹵、三氟甲基、¢:,-6烷氧基、 Cm烷基或硝基；且R1、R2 ' R3、R4、R5、R6及R7係如 前揭式I之化合物中所定義者； 於溶劑中與氨源反應以生成式I化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中該式I化合物 選自 3-(4-溴-2,6-二氟；氧基）-5-[3-(4-吼略0定-1_基_丁基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 5-{3-[3-(4-甲基-哌嗦-1-基）丙基]腺基3 6-二 氟-4-甲基苄氧基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4_氯-2,6_二氟苄氧基）-5_(3_{4-[乙基-(2、淫基乙基） 胺基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺： ，-㈠-氟-一甲基苄氧基丨一-^-^-㈠-甲基-哌嘴丨^丙 基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺： 1361688 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基） 哌嗪-1-基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3·(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(6-二甲基胺基-己基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2-氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(5-異丙基胺基-戊基）脲 基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡略啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺鹽酸鹽； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） 丙基]脲基}異噻唑-4-羧醢胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(l-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-羥基-5-吼咯啶-1-基 ]戊基-脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3,4-二羥基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(3,4-二羥基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 1361688 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吼咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺： 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺： 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3-羥基-吡咯啶· 1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-吡咯啶-1-基-丁基] 脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6· 一每-4 -甲基爷氧基）-5-[3-(4 -經基-5 -峨H疋-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3-羥基-5-哌啶-1-基）戊基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-哌啶· 1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[乙基- (2-羥基-乙 基）胺基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(5-羥基-6-哌啶-1-基） 己基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺： 3-(4-溴-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[3-(4 -甲基-哌嗪-1-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-羥基-5-卩比咯啶-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； -6- 1361688 5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基）脲基]·3-(2,3,6·三氟·4-甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5_[3-(3-羥基-5-¾咯啶-1-基-戊基）脲基]-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）_異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2,5-二氮雜 雙環[2.2.1]庚·2-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吡咯 啶-1-基）丁基]赇基}異噻唑-4-羧醯胺； 5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(4-二甲基胺基丁基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(3-二甲基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(3-羥基-5-異丙基胺基戊基）脲基]-3-(2,3,6-三氟- ;基 胺m 醯基 -^丙 -4-基 唑胺 噻基 -M丙 )-異 基3-氧-( 一卞-[3 基 5 甲 基 甲 ― 4 I 氟 三 苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 1361688 5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）丁基]脲基}-3·(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]丁基}脲基）-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(3-吡咯啶-1-基-丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4 -甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺： 5·[3·(4-羥基-5-哌啶-1-基-戊基）脲基]-3·(2,3,6-三氟-4·甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基）脲 基]異噻唑-4-羧醯胺； 5-(3-{4-[乙基-(2-羥基乙基）-胺基]丁基}脲基）-3-(2,3,6·三氟-4-甲基苄氧基）-異唾唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-(2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-哌 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺： 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(3-羥基-5-卩比咯啶-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） 丙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-二甲基胺基丁基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-二甲基胺基丙基） 脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 1361688 3-(4-溴-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟爷氧基）-5-[3-(4-咪吨-1-基-丁基） 脲基]異噻唑·4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-(3-{3-[乙基-(2-羥基-乙基 )胺基]丙基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-(3-{3-[乙基- (2-羥基-乙 基）胺基]丙基}脲基）異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(3-甲基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4_甲基苄 氧基）-異噻唑.4-羧醯胺； 5-[3-(3-胺基丙基）-3 -甲基-脲基]-3-(2,3,6-三氟-4 -甲 基苄氧基）·異噻唑-4-羧醯胺； 5-[3-(4-二乙基胺基丁基）-脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧醯胺； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-吡咯啶-1-基-丙基 )脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 3-(3-氯- 2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-二甲基胺基 丁基）脲基]異噻唑-4-羧醯胺； 5-(3-{ 4-[二-(2-羥基-乙基）胺基]丁基}脲基）-3-(2,6-二 氟-4-甲基；氧基）-異嗟哩_4_竣醯胺； 及該等化合物之醫藥上可接受之鹽。 3. —種製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之方 法， 1361688 R3
NR1R2 其中 R1係Η、c,.〗0烷基、c2·丨0烯基、C2-丨0炔基、-C(〇)(Ci-io 烷基）、-(CH2)t(C6.i〇 芳基）、-(CH2)t(4 至 10 節 雜環基）、-C(0)(CH2)t(C6-1Q 芳基）或-C(0)(CH2),(4 至 10 節雜環基）’其中t係〇至5之整數；該烷基可選擇地包括 1或2個選自〇、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個Ο原子 、2個S原子、或1個〇原子和S原子並不直接連接；該 R1之芳基和雜環基可選擇與C6-1()芳基、C5_8飽和環基或 4至1〇節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 〇)取代；且，上述R1之基團（除了 Η之外） 可選擇經1至3個R4基團取代； R2選自R1定義中所述之取代基、-S02(CH2)t(C6-1()芳 基）、-S02(CH2)t(4至1〇節雜環基）或- OR5，其中t係0至 5之整數，且上述R2之基團可選擇經1至3個R4基團取 代； 或R1和R2與其各別連接之氮一起形成4至10節飽 和單環或多環或5至10節雜芳環，其中該飽和環和雜芳 環可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜原子（除 了與R1和R2連接之氮），該-N(R6)-可選擇地爲=N-或-N = ( 其中R1和R2 —起形成該雜芳基），該飽和環藉由包括1或 -10- 1361688 2個碳碳雙鍵可選擇地爲部分未飽和，且該飽和環和雜芳 環（包括該-N(R6)-之R6基團）可選擇經1至3個R4基團取 代； R3係 Η、C丨.丨〇烷基、C2-丨〇烯基、C2.丨0炔基、-(CH2)t(C6-1G芳基）或- (CH2)t(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該烷基可選擇地包括1或2個選自0、S 或-N(R6)-之雜部分，唯其2個Ο原子、2個S原子、或1 個0原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基 可選擇與C6.ie芳基、C5-8飽和環基或4至10節雜環基稠 合；上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 〇)取 代；上述R3基團之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或 三鍵，其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇 經1至5個R4基團取代； 每個R4各別選自鹵、C^G烷基、C2-10烯基、€2-10炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇尺5、-NR6C(0)0R5 ' -NR6S02R5 ' -S02NR5R6 ' -NR6C(0)R5 ' -C(0)NR5R6、-NR5R6、-S(0)jR7 (其中 j 係 o 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)t〇R6、-(CH2)t(C6.丨。芳基）、-S02(CH2)t( C6-1()芳基）、-S(CH2)t(C6.1()芳基）、·◦(CDKCho 芳基） 、-(CH2)t(4 至 10 節雜環基）或-(CR6R7)mOR6 ’ 其中 m 係 1 至5之整數且t係〇至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個〇原子、 2個s原子、或1個〇原子和s原子並不直接連接；該r4 之芳基和雜環基可選擇與C6-1G芳基、C5-8飽和環基或4 -11 - 1361688 至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 〇)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6S02R5 ' -S02NR5R6 ' -NR6C(0)R5 ' -C(0)NRsR6 ' -NR5R6 ' - (CR6R7)mOR6 (其中m係1至5之整數）、-〇R5或R5定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自H、C丨·丨0烷基、-(CH2)t(C6-丨0芳基） 或- (CH2)t(4至10節雜環基）’其中t係〇至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自〇、S或-N(r6)·之雜部分 ，唯其2個0原子、2個S原子 '或1個〇原子和S原子 並不直接連接；該R5之芳基和雜環基可選擇與C6.1Q芳基 、C5_8飽和環基或4至10節雜環基稠合；且，上述R5之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、C,.6 烷基或 Cu烷氧基； R6和R7各別爲Η或Cu烷基： R8 係 Η、Ci-io 院基、-C(0)(Ci.i〇 院基）、-C(0)(C6-i〇 芳基）、-C(0)(4至10節雜環基）、-(CHOJCw。芳基）、-(CH2)t(4 至 10 節雜環基）、烷基）、-C(0)0(C6.IQ芳基）或- C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數：該R8之芳基和雜環基可選擇與C6-IG芳基 稠合：上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 -12- 1361688 取代’該取代基各別選自鹵、三氟甲基' (^.6烷氧基、 烷基或硝基； 該方法包含 (1 )在添加鹼或不添加鹼之條件下，令式IV化合物
(其中R3 ' R4 ' R5 ' R6、R7及R8係如上述式Π中所定義 者）與羰基源反應，並隨後加入式III化合物 HNR'R (其中R1及R2係如上述式II中所定義者）於溶劑中以生成 式11化合物；或 (2)在添加鹼或不添加鹼之條件下，令式III化合物 與羰基源反應，並隨後加入式IV化合物於溶劑中以生成 式II化合物。 4.如申請專利範圍第3項之方法，其中該式II化合 物選自 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 5_{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）丙基]脲基}-3-(2,3,6-三 -13- 1361688 氟_4-甲基苄氧基）·異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2’6-二氟苄氧基）-5-(3-{4-[乙基-(2__基乙基） 胺基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2 -氟-4 -甲基；氧基）-5·{3-[3-(4 -甲基-呢嘴丨基）丙 基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯： 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3·{4-[4-(2-殘基乙基） 哌嗪-1-基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基爷氧基）-5-[3-(6-二甲基胺基-己基） 脲基]異噻唑_4·羧酸甲酯； 3-(2-氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(5-異丙基胺基-戊基）脲 基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-卜基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯鹽酸鹽； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） 丙基]脲基}異噻唑-4·羧酸甲酯； 3-(4-氯- 2,6·二氟苄氧基）-5-{3-[3·(l-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1_基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[4·(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-羥基-5-〇比咯啶-1-基 -14- 1361688 ]戊基-脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3,4-二羥基-〇比咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(3，4-二羥基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-口比咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-吡咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟·4 -甲基苄氧基）· 5-{3-[4-(3-羥基-吡略啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-吡略啶-1-基-丁基] 脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2，6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-羥基-5-哌啶-1-基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[4-(3-羥基-5-哌啶-1-基）戊基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-哌啶-l-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,5-二氟-4-甲基苄氧基）-5-(3-{4-[乙基- (2-羥基-乙 基）胺基]丁基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯- 2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(5-羥基-6-哌啶-1-基） 己基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1- -15- 1361688 基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6 -二氟-4-甲基；氧基）-5-{3-[3-(4 -甲基-峨嗪-1· 基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6- 一氣-4 -甲基爷氧基）-5-[3-(3 -經基-5-口比略陡-1_ 基-戊基）脲基]異噻唑羧酸甲酯； 5-[3-(4-〇比略陡-1-基-丁基）脈基]-3-(2,3,6 -三氟-4 -甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-羥基-5-批咯啶-1-基-戊基）脲基]_3-(2,3,6_三 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟〒:氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2,5-二氮雜 雙環[2.2.1]庚-2-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[3-(5-甲基-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基）丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4·氯- 2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基）乙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯- 2,3,6-二氣卡氧基）-5-[3-(4 -卩比格卩定-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-卩比咯 啶-1-基）丁基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-{3-[2-(1-甲基-毗咯啶-2-基）乙基]脲基}-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基；氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(4-二甲基胺基丁基）脲基]-3-(2，3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-二甲基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 -16- 1361688 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-羥基-5-異丙基胺基戊基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； . 5-[3-(3-異丙基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）丁基]脲基}-3-(2,3,6-三 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-(3-{4-[4-(2-羥基乙基）-哌嗪-1-基]丁基}脲基）-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-吡咯啶-1-基-丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4 -甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(4-羥基-5-哌啶-1 -基-戊基）脲基]-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基）脲 基]異噻唑-4-羧酸甲酯； . 5-(3-{4-[乙基-(2 -羥基乙基）-胺基]丁基}脲基）-3-(2,3,6-三氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-(2,3,6-三氟苄氧基）-5-{3-[4-(2-羥基甲基-哌 啶-1-基）丁基]脤基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯- 2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(3-羥基-5-吡咯啶-1-· 基-戊基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基） 丙基]脲基}異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯啶- -17- 1361688 2-基）乙基]脲基}異噻吨·4_竣酸甲醋； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5_[3-(4-二甲基胺基丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲醋； 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-二甲基胺基丙基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3_(4-溴-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基-丁基 )脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基） 脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(4-氯-2,6-二氟苄氧基）_5-(3-{3-[乙基-(2-羥基-乙基 )胺基]丙基}脲基）異噻唑羧酸甲酯： 3-(4-氯-2,3,6-三氟苄氧基）-5-(3-{3-[乙基-(2-羥基-乙 基）胺基]丙基}脲基）異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-甲基胺基丙基）脲基]-3-(2,3,6-三氟·4-甲基苄 氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(3-胺基丙基）-3-甲基-脲基]-3-(2，3,6-三氟-4-甲 基苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-[3-(4-二乙基胺基丁基）-脲基]_3-(2,3,6-三氟-4-甲基 苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯； . 3-(2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(3-吡咯啶-1-基-丙基 )脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 3-(3-氯-2,6-二氟-4-甲基苄氧基）-5-[3-(4-二甲基胺基 丁基）脲基]異噻唑-4-羧酸甲酯； 5-(3-{4-[二-(2-羥基-乙基）胺基]丁基}脲基）-3-(2,6-二 -18- 1361688 氟-4-甲基苄氧基）-異噻唑-4-殘酸甲酯； 及該等化合物之醫藥上可接受之鹽》 5.—種製備式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽之方 法，
其中 R3 係 Cwo 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、-(CH2)t( C6-1Q芳基）或-(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5 之整數；該烷基可選擇地包括1或2個選自 0、3或-N(R6)-之雜部分，唯其2個0原子、2個S原子、或1·個 〇原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基可 選擇與C6.1Q芳基、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠合 :上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 0)取代 :上述R3基團之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或三 鍵’其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇經1 至5個R4基團取代； 每個R4各別選自鹵、烷基、。烯基、C2-10炔 基 '硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-0尺5、-NR6C(0)OR5、_NR6S02R5、-S〇2NR5R6、-NR6C(0)R5、-C(0)NR5R6、_nr5R6、-S(0)jR7 (其中 j 係 〇 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)t0R6、-(CH2)t(C6.10 芳基）、-S02(CH2)t( -19- 1361688 C6-1()芳基）、-S(CH2)t(C6.10 芳基）、-〇(CH2)t(C6-10 芳基） 、-(CH2)t(4至10節雜環基）或-(cWfUOR6，其中m係1 至5之整數且t係0至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個〇原子、 2個S原子、或1個Ο原子和S原子並不直接連接；該R4 之芳基和雜環基可選擇與C6_1()芳基、C5.8飽和環基或4 至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 〇)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-nr6so2r5 、-S02NR5R6 ' -NR6C(0)R5、-C(0)NR5R6 ' -NRSR6 _ ' - (CI^R^mOR6 (其中m係1至5之整數）、-OR5或R5定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自H'Cwo烷基、-(CH2)t(C6.1()芳基） 或-(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分 ，唯其2個0原子、2個S原子、或1個Ο原子和S原子 並不直接連接；該R5之芳基和雜環基可選擇與C6_1()芳基 、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠合；且，上述R5之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、Ci.6 烷基或 Ci.6烷氧基； R6和R7各別爲Η或Cu烷基； -20- 1361688 R8 係 Η、Cuo 烷基、-(：(0)((：,-,〇 烷基）、-C(O)(C6.10 芳基）、-C(〇)(4 至 10 節雜環基）、-(CH2)t(C6.1Q 芳基）、-(CH2)t(4 至 1〇 節雜環基）、_C(0)0(Cl.1()烷基）、. C(0)0(C6-1()芳基）或- C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 0至5之整數；該R*之芳基和雜環基可選擇與c6_1G芳基 循合；上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代’該取代基各別選自鹵、三氟甲基、Cb6烷氧基、 C 1 - 6烷基或硝基； 該方法包含令式V化合物
其中R3、R4、R5、R6、R7及r8係如上述所定義者；r9係 ci-io烷基、芳基或4至10節雜環，該R9之芳基和 雜環可選擇地與C6_1()芳基稠合，且上述該R9之芳基和雜 環係各別可選擇經1至2個取代基取代，該取代基各別選 自鹵、二氟甲基、Cu烷氧基、Cu烷基或硝基；且η係 0、1 或 2 ;, 於溶劑中與氨源反應以生成式IV化合物。 6. 如申sra專利範圍第5項之方法’其中該式ιν化合 物係5-胺基-3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）_異噻唑_4_羧酸甲酯 〇 7. —種製備式V化合物或其醫藥上可接受之鹽之方 1361688 法，
其中 R3 係 Cmo 院基、C2-10 烯基、C2-10p 基、-(CH2)t( C6-i〇芳基）或- (CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5 之整數；該烷基可選擇地包括1或2個選自 0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個0原子、2個S原子、或1個 〇原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基可 選擇與C6.1Q芳基、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠合 :上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 0)取代 :上述R3基團之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或三 鍵，其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇經1 至5個R4基團取代： 每個R4各別選自鹵、C丨-丨〇烷基、C2_丨〇烯基、C2.丨〇炔 基、硝基、二氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇尺5、- nr6c(o)or5、-nr6so2r5、-so2nr5r6、-nr6c(o)r5、- c(o)nr5r6、-nr5r6、(其中 j 係 〇 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)t〇R6、-(CH2)t(C6-10 芳基）、-S02(CH2)t( C6·,。芳基）、-SCCHOjCn。芳基）、_〇(CH2)t(C6i。芳基） 、-((：112)1(4至10節雜環基）或_((：116117)[11〇116，其中111係1 至5之整數且t係〇至5之整數：該烷基可選擇地含有1 -22- 1361688 或2個選自0、S或-N(R6)·之雜部分，唯其2個〇原子、 2個S原子、或1個Ο原子和s原子並不直接連接；該R4 之芳基和雜環基可選擇與C^le芳基、C5_8飽和環基或4 至10節雜環基糖合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（=〇)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR6S〇2R5 、-S〇2NR5R6、-NR6C(0)R5、_c(〇)NR5R6、-NR5R6、_ (0116117)1„0116(其中111係1至5之整數）、_〇115或115定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自H、Cuo烷基、-(CH2)t(C6-i〇芳基） 或- (CH2)t(4至10節雜環基），其中t係〇至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自〇、S或-N(R6)-之雜部分 ，唯其2個0原子、2個S原子、或1個〇原子和S原子 並不直接連接：該R5之芳基和雜環基可選擇與C6_1Q芳基 、（：5·8飽和環基或4至10節雜環基稠合；且，上述R5之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、經基、Cl_6 烷基或 c I - 6院氧基； R6和R7各別爲Η或C丨·6烷基； R8 係 Η、Cm。烷基、-(^(OHCuo 烷基）' _C(O)(C6-10 芳基）、-C(0)(4 至 10 節雜環基）、-(CH2)t(C6.1Q 芳基）、-(CH2)t(4 至 10 節雜環基）、-<：(0)0((：,.!()烷基）、- -23- “61688 C(0)〇(C6.1〇芳基）或- C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與c6_|()芳基 稠合：上述R8之芳基和雜環基可選擇經丨至2個取代基 取代’該取代基各別選自鹵、三氟甲基、Ci6烷氧基、 Ci-6烷基或硝基； 汉9係院基、C6-1()芳基或4至1〇節雜環，該R9 之芳基和雜環可選擇地與C：6_1Q#基稠合，且上述該尺9之 個取代基取代，該取代 芳基和雜環係各別可選擇經1至2 基各別選自_、三氟甲基、Cl.6燒氧基、C"院基或硝基 :且 η係0、1或2 ; 該方法包·含在溶劑中且於酸、鹼或R，3p和 R”〇C(〇)N = NC(〇)〇R”（其中每個R’和R，，各別爲Ci-4烷基 或第一個Cm芳基）之存在下，令式νπ化合物 HO CO〇R8
s々S(0)nF^ VII 其中η、R8及R9係如上述所定義者； 與式VI化合物 VI r3x 反應以生成式V化合物，其中R3係如上述所定義者 -24- 1361688 且x係鹵、羥基、α·4烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或亞胺酸 酯； 其中該R’和R”之烷基和芳基可選擇經取代基取代’ 該取代基選自Cmo烷基、C2.1G烯基、Cn。炔基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-〇尺5、以116(：(0)0尺5、-NR6S02R5 ' -S〇2NR5R6 ' -NR6C(0)R5 ' -C(0)NR5R6 ' - NR5R6、-S(0)jR7 (其中 j 係 〇 至 2 之整數）、- NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-10 芳基）、-SO2(CH2)t(C6.10 芳基）、-S(CH2)t(C6-i〇 芳基）、-〇(CH2)t(C6.10 芳基）、-(CH2)t(4至10節雜瓌基）或-(CWVUOR6，其中m係1至 5之整數且t係〇至5之整數；該烷基可選擇地含有 1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個Ο原子 、2個S原子、或1個〇原子和S原子並不直接連接； 該-(CH2)t(C6-1()芳基）、-SCMCHOKCe·,。芳基）、-SiCHdJCM。芳基）、-CKCHdaCu。芳基）及 _(CH2)t(4 至 10節雜環基）係可選擇與第二個C6_1Q芳基、c5.8飽和環基 或4至10節雜環基稠合：上述雜環部分之1或2個碳原 子可選擇經酮基（ = 0)取代；且’上述該等基團之烷基、芳 基及雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基 各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR6S02R5、-S02NR5R6 、 -NR6C(〇)R5 、 -C(0)NR5R6 、 -NR5R6 、 - (CR6R7)mOR6 (其中m係1至5之整數）、_〇115或R5定義 中所述之取代基，其中R5 ' r6及R7係如上述所定義者， 唯其R5、R6及R7不可同時爲H。 -25- 1361688 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該式V化合 物係3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5·甲烷磺醯基-異噻唑-4-羧 酸甲醋。 9. —種式Ila化合物
NR1R2 N Η 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R1 係 Η、C,·,。烷基、C2.1()烯基、C2·,。炔基、· (：(0)((：,-,。烷基）' -(CH2)t(C6-1()芳基）、-(CH2)t(4 至 1〇 節 雜環基）、-C(0)(CH2)t(C6-1()芳基）或-C(0)(CH2)t(4 至 1〇 節雜環基），其中t係0至5之整數；該烷基可選擇地包括 1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個〇原子 、2個S原子、或1個Ο原子和S原子並不直接連接；該 R1之芳基和雜環基可選擇與C6-1Q芳基、C5.8飽和環基或 4至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 0)取代；且，上述R1之基團（除了 Η之外） 可選擇經1至3個R4基團取代； R2選自R1定義中所述之取代基、-S02(CH2)t(C6-1Q芳 基）、-S02(CH2)t(4至10節雜環基）或- OR5，其中t係〇至 5之整數’且上述R2之基團可選擇經1至3個R4基團取 代： 或R1和R2與其各別連接之氮—起形成4至1〇節飽 1361688 和單環或多環或5至10節雜芳環，其中該飽和環和雜芳 環可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜原子（除 了與R1和R2連接之氮），該-N(R6)·可選擇地爲=N-或-N = ( 其中R1和R2 —起形成該雜芳基），該飽和環藉由包括1或 2個碳碳雙鍵可選擇地爲部分未飽和，且該飽和環和雜芳 環（包括該-N(R6)-之R6基團）可選擇經1至3個R4基團取 代； R3 係 Η、C2-1()烯基、Cw。炔基、-(dMCn。芳基） 或-(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分 ，唯其2個Ο原子、2個S原子、或1個Ο原子和S原子 並不直接連接：該R3之芳基和雜環基可選擇與芳基 、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠合；上述雜環部分 之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 0)取代；上述R3基團 之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵、或三鍵，其中t係2 至5之整數，且上述R3之基團可選擇經1至5個R4基團 取代； 每個R4各別選自鹵、烷基、C2-1()烯基、C2-10炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR5、-NR6C(0)0R5、-NR6S02R5、-S02NR5R6、-NR6C(0)R5、-C(0)NR5R6、-NR5R6' -S(0)jR7 (其中 j 係 0 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6.10 芳基）、-S02(CH2)t( C6·!。芳基）' -SiCHOdCw。芳基）、-CKCHOKCn。芳基） 、-(CH2)t(4 至 10 節雜環基）或- (CR6R7)mOR6，其中 m 係 1 -27- 1361688 至5之整數且t係0至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自0、S或-N(R6)·之雜部分，唯其2個〇原子、 2個S原子、或1個Ο原子和S原子並不直接連接：該r4 之芳基和雜環基可選擇與C6.1()芳基、C5.8飽和環基或4 至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 〇)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR6S〇2r5 、-so2nr5r6、-nr6c(o)r5、-c(0)nr5r6、-Nr5R6、_ (CR6R7)mOR6 (其中m係1至5之整數）、-〇R5或定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自H、Cmq烷基、-(CH2)t(C6.1G芳基） 或-(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5之整數；該 院基可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分 ，唯其2個0原子、2個S原子、或1個〇原子和s原子 並不直接連接；該R5之芳基和雜環基可選擇與C6_1G芳基 、飽和環基或4至10節雜環基稠合：且，上述…之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基，三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、· NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、CU6 烷基或 c 1.6垸氧基； R0和R7各別爲Η或Cu烷基；且 R8 係 Η、Ch10 烷基、-(：(0)((：,·,〇 烷基）、-C(〇Mc6 i。 芳基）、-C(0)(4 至 10 節雜環基）、-(CH2)t(C6·,。芳基）、_ -28- 1361688 (CH2)t(4 至 10 節雜環基）、-(：(◦)0((：「〖〇 烷基）'-c(〇)〇(C6.1()芳基）或-C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 0至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與C6-1()芳基 稠合；上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代，該取代基各別選自鹵、三氟甲基、C,-6烷氧基、 Cl-6烷基或硝基，唯其當同時R1係Η、R2係吡咯啶-l-基-丁基且尺3係Ci-3烷基時，R8不爲乙基。 10.如申請專利範圍第9項之式Ila化合物，其係3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基·丁基）脲基]· 異噻唑-4-羧酸甲酯。 1 1 . 一種式IVa化合物
或其醫藥上可接受之鹽；其中 R3 係 Η、C2·,。烯基、Cn。炔基、-(CH2)t(C6.1Q 芳基） 或- (CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分 ，唯其2個Ο原子、2個S原子、或1個0原子和S原子 並不直接連接；該R3之芳基和雜環基可選擇與C6_IG芳基 、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠合；上述雜環部分 之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 0)取代；上述R3基團 之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或三鍵，其中t係2 1361688 至5之整數，且上述R3之基團可選擇經1至5個R4基團 取代： 每個R4各別選自鹵、C丨-丨〇烷基、C2_丨〇烯基、（：2-丨〇炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR5、_ nr6c(o)or5 ' -nr6so2r5、-so2nr5r6、-nr6c(o)r5、- C(0)NR5R6、-NR5R6、-S(0)jR7 (其中 j 係 0 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6.10 芳基）、-S〇2(CH2)t( C6.10 芳基）、-S(CH2)t(C6-10 芳基）' -〇(CH2)t(C6-l0 芳基） 、-(CH2)t(4 至 10 節雜環基）或-(CR6R7)mOR6，其中 m 係 1 至5之整數且t係0至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自Ο、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個Ο原子、 2個S原子、或1個Ο原子和S原子並不直接連接：該R4 之芳基和雜環基可選擇與C6.1G芳基、C5.8飽和環基或4 至10節雜環基稠合：上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 0)取代；且，上述R4基團之烷基、芳基及 雜環基部分可選擇經1至3個取代基取代，該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6S02R5 、-so2nr5r6、-nr6c(o)r5、-c(o)nr5r6、-nr5r6、-(CR6R7)mOR6 (其中m係1至5之整數）、-OR5或R5定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自Η、Cmg烷基、-(CH2)t(C6.1{)芳基） 或_(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係0至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自0、S或-N(R6)-之雜部分 ，唯其2個0原子、2個S原子、或1個Ο原子和S原子 -30- 1361688 並不直接連接：該R5之芳基和雜環基可選擇與c6_1Q芳基 、cs.8飽和環基或4至10節雜環基稠合；且，上述R5之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、Cl.6 烷基或 C I - 6垸氧基； R6和R7各別爲Η或Ci.6烷基；且 R8 係 Η、Cm。烷基、-(:(0)((:,.10 烷基）、-C(O)(C6-10 芳基）、-C(0)(4至10節雜環基）、-(ChMCM。芳基）、- (CH2)t(4 至 10 節雜環基）、烷基）、- C(0)〇(C6-1()芳基）或- C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 0至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與C6-IG芳基 稠合；上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代，該取代基各別選自鹵、三氟甲基、烷氧基、 Ci-6烷基或硝基，唯其當113係Cu烷基時’ R8不爲乙基 〇 12. 如申請專利範圍第1 1項之式ϊVa化合物，其係 5-胺基-3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-異噻唑-4-羧酸甲酯。 13. —種式Va化合物
-31 - 1361688 或其醫藥上可接受之鹽：其中 R3 係 Cmo 烷基、c2.10 烯基、C2-1()炔基、-(CH2)t( C6-10芳基）或-(CH2),(4至10節雜環基），其中t係0至5 之整數：該烷基可選擇地包括1或2個選自 0、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個0原子、2個S原子、或1個 〇原子和S原子並不直接連接；該R3之芳基和雜環基可 選擇與C6_1G芳基、C5.8飽和環基或4至10節雜環基稠合 :上述雜環部分之1或2個碳原子可選擇經酮基（ = 0)取代 :上述R3基團之-(CH2)t-部分可選擇地包括碳碳雙鍵或三 鍵，其中t係2至5之整數，且上述R3之基團可選擇經1 至5個R4基團取代； 每個R4各別選自鹵、烷基、C2_1()烯基、C2.l0炔 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇115'-NR6C(0)0R5、-NR6S02R5、-S02NR5R6、-NR6C(0)R5、-C(0)NR5R6、-NR5R6、-S(0)jR7 (其中 j 係 0 至 2 之整數） 、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6·,。芳基）、-S02(CH2)t( C6.10 芳基）、-S(CH2)t(C6.10 芳基）、·CHCHd^Cwo 芳基） 、-(CH2)t(4 至 10 節雜環基）或-(CR6R7)mOR6，其中 m 係 1 至5之整數且t係0至5之整數；該烷基可選擇地含有1 或2個選自〇、S或-N(R6)-之雜部分，唯其2個0原子、 2個S原子、或1個〇原子和S原子並不直接連接；該R4 之芳基和雜環基可選擇與C6.1G芳基、C5.8飽和環基或4 至10節雜環基稠合；上述雜環部分之1或2個碳原子可 選擇經酮基（ = 0)取代：且，上述R4基團之烷基、芳基及 -32- 1361688 雜環基部分可選擇經…個取代基取代該取代基各別 選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR0s〇2R5 、-S〇2nr5r6、-nr6c(〇)r5、-c(〇)nr5r6、nr5r6 (CR6R7)m〇R6 (其中m係i至5之整數）、_〇115或r5定義 中所述之取代基； 每個R5各別選自Η、Cu。烷基、❶芳基） 或-(CH2)t(4至10節雜環基），其中t係〇至5之整數；該 烷基可選擇地包括1或2個選自〇、8或_1^(116)之雜部分 ’唯其2個0原子、2個S原子、或1個〇原子和s原子 並不直接連接：該R5之芳基和雜環基可選擇與C6_1()芳基 、C5·8飽和環基或4至10節雜環基稠合；且，上述…之 取代基（除了 Η之外）可選擇經1至3個取代基取代，該取 代基各別選自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、曼氮基、_ NR6C(0)R7、-C(0)NR6R7、-NR6R7、羥基、Cl.6 院基或 c 1 . 6院氧基； R6和R7各別爲Η或Cm烷基； R8 係 H、Ci.i。院基、·(：（0)((：!.!。院基）、-c(〇)(c6.10 芳基）、-C(0)(4 至 10 節雜環基）、-(CH2)t(C6.1Q 芳基）、· (CH2)t(4 至 10 節雜環基）、-(:(0)0((:^ 烷基）、-C(0)0(C6.1()芳基）或-C(0)0(4至10節雜環基），其中t係 〇至5之整數；該R8之芳基和雜環基可選擇與c6-1()芳基 稠合；上述R8之芳基和雜環基可選擇經1至2個取代基 取代，該取代基各別選自鹵、三氟甲基、Ci.6烷氧基、 C 1 - 6院基或硝基； -33- 1361688 R9係〇烷基、C6-1Q芳基或4至10節雜環基，該 R9之芳基和雜環基可選擇與C6_1()芳基稠合；上述R9之芳 基和雜環基可選擇經1至2個取代基取代，該取代基各別 選自鹵、三氟甲基、C,-6烷氧基、（^-6烷基或硝基：且 η係1或2。 14.如申請專利範圍第13項之式Va化合物，其係3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基）-5-甲烷磺醯基-異噻唑-4-羧酸甲酯 -34-
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