HK1111359B - 製備異噻唑衍生物的方法 - Google Patents
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发明背景
本发明涉及制备用于治疗哺乳动物中的过度增生病症(如癌症)的异噻唑衍生物的方法。已知的是，多肽生长因子(例如对含有人类激酶插入区域受体(KDR)或鼠类胎儿肝脏激酶1(FLK-1)受体具有高亲合性的血管内皮生长因子(VEGF))与内皮细胞的增生相关，更具体地与血管生成和血管发生相关。本发明提供了制备能够结合或调节KDR/FLK-1受体的化合物。该化合物可用于治疗与血管生成或血管发生相关的疾病，例如糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质病、黑色素瘤、Kaposi肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
本发明还涉及制备中间体的方法以及所制备的中间体，所述中间体可被转化为上述异噻唑衍生物。制备异噻唑衍生物及其中间体的方法已被公开在1999年12月9日出版的国际专利公开WO 99/62890以及分别在2001年5月22日、2002年4月30日和2003年4月15日授权的美国专利No.6235764、6380214和6548526中。制备作为除草剂的3-烷氧基异噻唑衍生物的方法已被公开在1977年11月22日授权的美国专利No.4059433。制备5-氨基-3-羟基(烷氧基，氨基)异噻唑的方法已被公开在ChemischeBerichte(1964)，97(11)，3106-17。
发明概述
本发明涉及制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物的方法，
其中，
R1为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)或-C(O)(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R1基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R1基(除H以外)可选地被1-3个R4基取代；
R2选自在R1的定义中所列的取代基、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(4-10元杂环)和OR5，t为0-5的整数，并且上述R2基可选地被1-3个R4基取代；
或者，R1和R2可以与它们所连接的氮共同形成4-10元饱和单环或多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环与杂芳环除与R1和R2相连的氮以外还可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，所述-N(R6)-可选地为＝N-或-N＝，其与R1和R2共同作为所述杂芳基，所述饱和环可选地通过引入1或2个碳-碳双键而被部分地不饱和化，所述饱和环与杂芳环(包括所述-N(R6)-的R6基)可选地被1-3个R4基取代；
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R3基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R3基的-(CH2)t-可选地包含碳-碳双键或三键，其中t为2-5的整数，上述R3基可选地被1-5个R4基取代；
每个R4独立地选自卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR5、-NR6C(O)OR5、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)jR7(其中j为0-2的整数)、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)和-(CR6R7)mOR6，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R4基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R4基的烷基、芳基和杂环部分可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6(其中m为1-5的整数)、OR5和在R5的定义中所列的取代基；
每个R5独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R5基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述R5基(除H以外)可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
每个R6和R7独立地为H或C1-C6烷基；
所述方法包括使式II的化合物与氨源在溶剂中反应，以得到式I的化合物。
其中，R8为H、C1-C10烷基、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(4-10元杂环)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-C(O)O(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述芳基和杂环R8基可选地稠合到C6-C10芳基上；上述芳基和杂环R8基可选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和硝基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上对式I的化合物所定义，
所述反应优选在约-50℃与约150℃之间的温度和约大气压与约200psi之间的压力下进行，更优选在约50℃-约70℃和约10-约40psi下，还更优选在约30℃-约50℃和约45-约80psi下。所述氨源优选为无水氨，但氨源对于本发明并不关键。其它非限制性的氨源包括氢氧化铵、液氨、氯化铵、氨基钠和甲酰胺。
该反应优选在溶剂的存在下进行，所述溶剂例如是C1-C4醇(例如甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇)、偶极非质子溶剂(例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮)、醚(例如四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、2-甲基四氢呋喃)、水或上述至少两种的混合物。四氢呋喃和甲醇或其混合物是特别优选的。
本发明的一种实施方式涉及如下方法和化合物：其中R2为H，R1为可选地被1或2个取代基取代的C1-C10烷基，所述取代基独立地选自-NR5R6、-NR5(CR6R7)tOR6和-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数。在另一种实施方式中，R1选自丙基、丁基、戊基和己基，并且可以可选地被二甲基氨基、羟基、吡咯烷基、吗啉基和乙基-(2-羟基-乙基)-氨基取代，R2为H。
在另一种实施方式中，R2为H，R1为-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数，所述杂环基可选地稠合至C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上，R1基(包括所述R1基的任何稠合部分)可以被1或2个独立地选自C1-C4烷基、羟基和羟甲基的取代基取代。
在另一种实施方式中，R2为H，R1基的4-10元杂环部分(当R1基的变量t为2-5时)可以为吗啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基和2，5-二氮-双环[2.2.1]庚-2-基中的任何一个，R1基可选地被羟基、羟甲基和甲基取代。
本发明的一种实施方式涉及如下方法和化合物：其中R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1-3的整数，R3基可选地被1-4个R4基取代。在另一种实施方式中，R3为可选地被1-4个卤素取代基取代的苯甲基。
在一种优选实施方式中，本发明涉及如下方法和化合物：其中R2为H，R1为-(CH2)4-1-吡咯烷，R3为2，6-二氟-4-溴苯甲基，R8为甲基。优选地，在此实施方式中，在50-70℃、10-40psi下，式II的化合物与无水氨在甲醇中反应。还更优选地，在此实施方式中，在30-50℃、45-80psi下，式II的化合物与无水氨在甲醇和四氢呋喃中反应。
本发明的另一种实施方式涉及的那些方法中，式I的化合物选自：
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基]-脲基}-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2-氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-(3-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基-脲基)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(6-二甲基氨基-己基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2-氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(5-异丙基氨基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺的盐酸盐；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基)-戊基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(5-羟基-6-哌啶-1-基)-己基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-溴-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基)-戊基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-戊基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(4-二甲基氨基-丁基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(3-羟基-5-异丙基氨基-戊基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(3-异丙基氨基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-脲基}-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基}-脲基)-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(4-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5[3-(4-咪唑-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-二甲基氨基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-溴-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-二氟-苯甲基氧)-5-(3-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-(3-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(3-甲基氨基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(3-氨基-丙基)-3-甲基-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-[3-(4-二乙基氨基-丁基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(3-氯-2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-二甲基氨基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
5-(3-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸酰胺；
以及所述化合物的药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物。
在一种特别优选的实施方式中，本发明涉及的那些方法中，式I的化合物为3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺及其药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物。
本发明还涉及制备式II的化合物或其药学上可接受的盐的方法；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如以上对式I所定义；所述方法包括
(1)在添加碱或不添加碱的条件下，使式IV的化合物与羰基源反应，然后在溶剂中添加式III的化合物，以得到式II的化合物，
其中，R3、R4、R5、R6、R7和R8如以上对式II所定义，
HNR1R2 III
其中，R1和R2如以上对式II所定义；或
(2)在添加碱或不添加碱的条件下，使式III的化合物与羰基源反应，然后在溶剂中添加式IV的化合物，以得到式II的化合物。
所述羰基源可以是本领域技术人员已知的任何合适的羰基源。在一种实施方式中，羰基源由下式表示
R’OCOX’
其中，R’为C1-C4烷基或C6-C10芳基，X’为离去基团，例如氯基。或者，合适的羰基源的非限制性实例包括1，1’-羰基二咪唑、4-二甲基氨基吡啶存在下的二叔丁基二碳酸酯以及光气或其等价物例如双光气或三光气。
所述反应可在约-78℃至约100℃、优选约15℃至约25℃的温度下进行。
所述反应可使用本领域技术人员已知的任何合适的碱。合适的碱的非限制性实例包括叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶)、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。
所述反应可以在本领域技术人员已知的任何合适的溶剂中发生。优选地，反应在以下溶剂及其混合物的存在下进行：卤化烃溶剂，例如二氯甲烷或氯仿；醚，例如四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁醚和2-甲基四氢呋喃；偶极非质子溶剂，例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
在一种优选的实施方式中，在约-78℃至约20℃的温度下，在二氯甲烷中用三光气和三乙胺来处理式IV的化合物，然后添加式III的化合物，优选添加其中R1为H且R2为-(CH2)4-1-吡咯烷基的式III的化合物，以得到式II的化合物。
在一种更优选的实施方式中，本发明涉及的那些方法中，式II的化合物为3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯。
在一种更优选的实施方式中，在约-10℃至约10℃的温度下，在四氢呋喃中用1，1’-羰基二咪唑来处理其中R1为H且R2为-(CH2)4-1-吡咯烷基的式III的化合物，所生成的产物在约15℃-约25℃的温度下被添加至二甲基亚砜和碳酸钾中的式IV的化合物，以得到式II的化合物，其优选为3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯。
本发明的另一种实施方式涉及的那些方法中，式II的化合物选自：
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基]-脲基}-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2-氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-(3-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基-脲基)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(6-二甲基氨基-己基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2-氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(5-异丙基氨基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯的盐酸盐；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基)-戊基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[4-(3-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，5-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(5-羟基-6-哌啶-1-基)-己基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-溴-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基)-戊基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-戊基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(4-二甲基氨基-丁基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(3-羟基-5-异丙基氨基-戊基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(3-异丙基氨基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-脲基}-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基}-脲基)-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(4-羟基-5-哌啶-1-基-戊基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5[3-(4-咪唑-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-(3-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-{3-[4-(2-羟甲基-哌啶-1-基)-丁基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-戊基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-脲基}-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-二甲基氨基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-溴-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-咪唑-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-二氟-苯甲基氧)-5-(3-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，3，6-三氟-苯甲基氧)-5-(3-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-脲基)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(3-甲基氨基-丙基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(3-氨基-丙基)-3-甲基-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-[3-(4-二乙基氨基-丁基)-脲基]-3-(2，3，6-三氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(3-氯-2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-5-[3-(4-二甲基氨基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
5-(3-{4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-丁基}-脲基)-3-(2，6-二氟-4-甲基-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯；
及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及制备式IV的化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中，R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如上；
所述方法包括使式V的化合物与氨源在溶剂中反应以得到式IV的化合物，
其中，R3、R4、R5、R6、R7和R8定义如上；R9为C1-C10烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环，所述芳基和杂环R9基可选地稠合到C6-C10芳基上；上述芳基和杂环R9基可选地被1-2个取代基独立地取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和硝基；n为0、1或2。
所述反应优选在约-50℃与约150℃之间的温度和约大气压与约200psi之间的压力下进行，更优选在约20℃-约60℃和约大气压-约50psi下，还更优选在约40℃-约50℃和约45-约55psi下进行。所述氨源优选为无水氨，但氨源对于本发明并不关键。其它非限制性的氨源包括氢氧化铵和液氨。
该反应优选在溶剂的存在下进行，所述溶剂例如是水、C1-C4醇(例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇)、醚(例如四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、2-甲基四氢呋喃)、偶极非质子溶剂(例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺)。
本发明的一种实施方式涉及如下方法：其中式V的化合物与氨源在溶剂中反应，以得到式IV的化合物，其中R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1-3的整数，R3基可选地被1-4个R4基取代。在另一个实施方式中R3基为可选地被1-4个卤取代基取代的苯甲基。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及如下方法和化合物：其中式V的化合物与氨源在溶剂中反应，以得到式IV的化合物，其中R3为2，6-二氟-4-溴苯甲基，R8为甲基，R9为甲基，n为2。优选地，在此实施方式中，在20-60℃、大气压-50psi下，式V的化合物与无水氨在甲醇或二甲基亚砜中反应。还更优选地，在此实施方式中，在40-50℃、45-55psi下，式V的化合物与无水氨在四氢呋喃中反应。
在一种特别优选的实施方式中，本发明涉及的那些方法中，式IV的化合物为5-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯。
本发明还涉及制备式V的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义如上；n为0、1或2；
所述方法包括使式VII的化合物与式VI的化合物在溶剂中反应，以得到式V的化合物
其中，n、R8和R9定义如上；
R3X VI
其中，R3定义如上，X为卤素(例如氯、溴或碘)、羟基、C1-C4烷基磺酸酯、芳基磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、苯磺酸酯、溴苯磺酸酯)、或亚胺酸酯(例如三氯甲基亚胺酸酯)；
所述反应在酸、碱或Mitsunobu试剂R’3P与R”OC(O)N＝NC(O)OR”的存在下进行，其中每个R’和R”独立地为C1-C4烷基或C6-C10芳基，并且其中所述R’和R”烷基和芳基可选地被1-3个R10基取代；
R10为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR5、-NR6C(O)OR5、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)jR7(其中j为0-2的整数)、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)和-(CR6R7)mOR6，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述C1-C10烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(4-10元杂环)基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R10基的烷基、芳基和杂环部分可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6(其中m为1-5的整数)、OR5和在R5的定义中所列的取代基，其中R5、R6和R7定义如上，条件是R5、R6和R7不能为H。当X为卤素或磺酸酯时，通常要使用碱。合适的碱的非限制性实例包括碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱金属C1-C4烷氧化物、碱金属氢化物和叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(“DBU”)和1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯(“DBN”)。当X为亚胺酸酯时，通常使用酸。酸的非限制性实例包括矿物酸，例如盐酸和硫酸；Bronsted酸，例如三氟甲磺酸；或Lewis酸，例如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯、过渡金属氯化物(例如SnCl4、TiCl4)、BF3醚化物和镧系的三氟甲磺酸化物(例如Sc(OTf)3和Ln(OTf)3)。当X为羟基时，优选使用Mitsunobu试剂R’3P和R”OC(O)OR”。在优选的试剂中，R’为C1-C4烷基或C1-C4芳基，R”为C1-C4烷基或C1-C4芳基。在更优选的试剂中，R’为苯基，R”为乙基或异丙基。
所述反应可以在约-20℃至约100℃、优选在约15℃至约35℃的温度下进行。
所述反应还可以在溶剂的存在下进行。优选地，当X为卤素、磺酸酯或羟基时，所述溶剂为卤化烃溶剂，例如二氯甲烷或氯仿；醚，例如四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁醚或2-甲基四氢呋喃；或偶极非质子溶剂，例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。优选地，当X为亚胺酸酯时，所述溶剂为极性溶剂，例如硝基甲烷、乙腈或2，2，2-三氟甲醇或诸如二氯甲烷或氯仿之类的卤化烃溶剂。
本发明的一种优选实施方式涉及如下方法：其中式VII的化合物与式VI的化合物(其中X为芳基磺酸酯)在碱金属碳酸盐碱的存在下在偶极非质子溶剂中反应，以得到式V的化合物。特别优选的是，当R3为2，6-二氟-4-溴苯甲基、X为对甲苯磺酸酯、R8为甲基、R9为甲基、n为2时，所述碱金属碳酸盐碱为碳酸钾，所述溶剂为二甲基亚砜。此优选方法可以在约15℃-约35℃下进行。
在一种特别优选的实施方式中，本发明涉及的那些方法中，式V的化合物为3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯。
本发明还涉及式IIa、IVa或Va的化合物，这些化合物可用于制备式I的异噻唑衍生物，其可用于结合或调节KDR/FLK-1受体。
本发明涉及式IIa的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)或-C(O)(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R1基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R1基(除H以外)可选地被1-3个R4基取代；
R2选自在R1的定义中所列的取代基、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(4-10元杂环)和OR5，t为0-5的整数，并且上述R2基可选地被1-3个R4基取代；
或者，R1和R2可以与它们所连接的氮共同形成4-10元饱和单环或多环或5-10元杂芳环，其中所述饱和环与杂芳环除与R1和R2相连的氮以外还可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，所述-N(R6)-可选地为＝N-或-N＝，其与R1和R2共同作为所述杂芳基，所述饱和环可选地通过引入1或2个碳-碳双键而被部分地不饱和化，所述饱和环与杂芳环(包括所述-N(R6)-的R6基)可选地被1-3个R4基取代；
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R3基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R3基的-(CH2)t-部分可选地包含碳-碳双键或三键，其中t为2-5的整数，上述R3基可选地被1-5个R4基取代；
每个R4独立地选自卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR5、-NR6C(O)OR5、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)jR7(其中j为0-2的整数)、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)和-(CR6R7)mOR6，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R4基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R4基的烷基、芳基和杂环部分可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6(其中m为1-5的整数)、OR5和在R3的定义中所列的取代基；
每个R5独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R5基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述R5基(除H以外)可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
每个R6和R7独立地为H或C1-C6烷基；
R8为H、C1-C10烷基、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(4-10元杂环)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-C(O)O(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述芳基和杂环R8基可选地稠合到C6-C10芳基上；上述芳基和杂环R8基可选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和硝基，条件是当R1为H、同时R2为吡咯烷-1-基丁基并且同时R3为C1-C3烷基时，R8不为乙基。
本发明的一种实施方式涉及式IIa的化合物，其中R2为H，R1为可选地被1或2个取代基取代的C1-C10烷基，所述取代基独立地选自-NR5R6、-NR5(CR6R7)tOR6和-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数。在另一种实施方式中，R1选自丙基、丁基、戊基和己基，并且可以可选地被二甲基氨基、羟基、吡咯烷基、吗啉基和乙基-(2-羟基-乙基)-氨基取代，R2为H。
在另一种实施方式中，本发明涉及式IIa的化合物，其中R2为H，R1为-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数，所述杂环基可选地稠合至C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上，R1基(包括所述R1基的任何稠合部分)可以被1或2个独立地选自C1-C4烷基、羟基和羟甲基的取代基取代。在此实施方式中，优选地，R1的4-10元杂环部分选自吗啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基和2，5-二氮-双环[2.2.1]庚-2-基中的一个，R1基可选地被羟基、羟甲基和甲基取代，R1基的变量t为2-5。
本发明的一种实施方式涉及式IIa的化合物，其中R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1-3的整数，R3基可选地被1-4个R4基取代。在此实施方式中，优选地，R3为可选地被1-4个卤素取代基取代的苯甲基。
在一种优选实施方式中，本发明涉及式IIa的化合物，其中R2为H，R1为-(CH2)4-1-吡咯烷，R3为2，6-二氟-4-溴苯甲基，R8为甲基。
本发明的另一种实施方式涉及式IVa的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R3基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R3基的-(CH2)t-部分可选地包含碳-碳双键或三键，其中t为2-5的整数，上述R3基可选地被1-5个R4基取代；
每个R4独立地选自卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR5、-NR6C(O)OR5、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)jR7(其中j为0-2的整数)、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)和-(CR6R7)mOR6，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R4基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R4基的烷基、芳基和杂环部分可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6(其中m为1-5的整数)、OR5和在R5的定义中所列的取代基；
每个R5独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R5基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述R5基(除H以外)可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
每个R6和R7独立地为H或C1-C6烷基；
R8为H、C1-C10烷基、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(4-10元杂环)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-C(O)O(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述芳基和杂环R8基可选地稠合到C6-C10芳基上；上述芳基和杂环R8基可选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和硝基，条件是当R3为C1-C3烷基时，R8不为乙基。
在一种优选的式IVa的化合物中，R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1-3的整数，R3基可选地被1-4个R4基取代，更优选地，R3为可选地被1-4个卤素取代基取代的苯甲基。
在一种优选实施方式中，本发明涉及式IVa的化合物，其中R3为2，6-二氟-4-溴苯甲基，R8为甲基。
本发明的另一种实施方式涉及式Va的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R3为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R3基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R3基的-(CH2)t-部分可选地包含碳-碳双键或三键，其中t为2-5的整数，上述R3基可选地被1-5个R4基取代；
每个R4独立地选自卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR5、-NR6C(O)OR5、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)jR7(其中j为0-2的整数)、-NR5(CR6R7)tOR6、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(CH2)t(C6-C10芳基)、-O(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)和-(CR6R7)mOR6，其中m为1-5的整数，t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R4基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述杂环部分中的1或2个碳原子可选地被氧代基团(＝O)取代；上述R4基的烷基、芳基和杂环部分可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R5、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-(CR6R7)mOR6(其中m为1-5的整数)、OR5和在R5的定义中所列的取代基；
每个R5独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)和-(CH2)t(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述烷基可选地包含1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子、或O原子与S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R5基可选地稠合到C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基上；上述R5基(除H以外)可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
每个R6和R7独立地为H或C1-C6烷基；
R8为H、C1-C10烷基、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(4-10元杂环)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-C(O)O(4-10元杂环)，其中t为0-5的整数；所述芳基和杂环R8基可选地稠合到C6-C10芳基上；上述芳基和杂环R8基可选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和硝基；
R9为C1-C10烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环，所述芳基和杂环R9基可选地稠合到C6-C10芳基上；上述芳基和杂环R9基可选地被1-2个取代基独立地取代，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和硝基；
n为1或2。
在一种优选的式Va的化合物中，R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1-3的整数，R3基可选地被1-4个R4基取代，更优选地，R3为可选地被1-4个卤素取代基取代的苯甲基，更优选地，R8和R9为甲基。
在一种更优选实施方式中，本发明涉及式Va的化合物，其中n为2，R3为2，6-二氟-4-溴苯甲基，R8为甲基，R9为甲基。
在一种实施方式中，如上定义的式I的化合物是通过使式IIa的化合物与氨源在溶剂中反应来制备的。
在另一种实施方式中，如上定义的式II的化合物通过以下方法制备：在溶剂中，在添加或不添加碱的条件下，使式IVa的化合物与羰基源反应，然后添加如上定义的式III的化合物；或者，在溶剂中，在添加或不添加碱的条件下，使式III的化合物与羰基源反应，然后添加式IV的化合物，以得到式II的化合物。
在另一种实施方式中，如上定义的式IV的化合物是通过使式Va的化合物与氨源在溶剂中反应来制备的。
在本发明中，除非另有说明，术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素取代基为氟、氯和溴。
除非另有说明，本文所用术语“烷基”包括具有直链、环状或支链部分的饱和单价烃基。应当理解，在所述烷基中，对于环状部分需要至少三个碳原子。
除非另有说明，本文所用术语“烯基”包括具有至少一个碳碳双键并且还具有在上面“烷基”的定义中规定的直链、环状或支链部分的单价烃基。
除非另有说明，本文所用术语“炔基”包括具有至少一个碳碳三键并且还具有在上面“烷基”的定义中规定的直链、环状或支链部分的单价烃基。
除非另有说明，本文所用术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定义如上。
除非另有说明，本文所用术语“芳基”包括芳烃失去一个氢原子而衍生的有机基团，例如苯基或萘基。
除非另有说明，本文所用术语“杂芳基”包括杂芳烃环中的碳原子失去一个氢原子而衍生的有机基团，所述杂芳烃包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基在其环系中必须具有至少5个原子，并且独立地被0-2个卤原子、三氟甲基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和硝基可选地取代。
除非另有说明，本文所用术语“4-10元杂环”包括含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳族和非芳族杂环基，其中每个杂环基在其环系中具有4-10个原子。非芳族杂环基包括在其环系仅具有4个原子的基团，但芳族杂环基必须在其环系具有至少5个原子。4元杂环基的一个实例是吖丁啶基(由吖丁啶衍生)。5元杂环基的一个实例是噻唑基，10元杂环基的一个实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基(dioxanyl)、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-二氮杂双环[3.1.0]己基、3-二氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基(furyl)、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、邻二氮杂萘基(cinnolinyl)、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹恶啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。由上面所列的化合物衍生的前述基团可以是C连接的或N连接的(如果可能的话)。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N连接)或吡咯-3-基(C连接)。
除非另有说明，本文所用术语“饱和环基”包括非芳基的、完全饱和的环状部分，其中烷基定义如上。
除非另有说明，本文所用术语“药学上可接受的盐”包括可以在本发明的化合物中存在的酸性基团或碱性基团的盐。本发明的本质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各式各样的盐。可用于制备本发明的碱性化合物的药学上可接受的加成盐的酸是可形成无毒性酸加成盐的酸，所述无毒性酸加成盐即包含药理上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、重酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。
本发明的本质上为酸性的化合物能够与各种药理上可接受的阳离子形成碱性盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。
本文所用术语“溶剂化物”包括本发明的化合物或其盐，还包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒性的，和/或对于人类局部给药能够接受。
本文所用术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，还包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间作用力结合的水。
本发明的某些化合物可以具有非对称中心，从而呈现不同的对映异构形式。本发明涉及本发明的化合物的全部光学异构体和立体异构体及其混合物的用途。本发明的化合物还可作为互变体呈现。本发明涉及全部这样的互变体及其混合物的用途。
本发明还包括同位素标记的化合物及其药学上可接受的盐，其与式I、II、IIa、IV、IVa、V和Va中所示的化合物相同，只是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子置换。可结合到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的同位素的本发明的化合物、其前体药物以及所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明的化合物，例如其中结合放射性同位素(例如3H、13C)的那些化合物，适合用于药物和/或基质组织分布研究。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素容易制备和检测，因此是特别优选的。而且，用较重的同位素(例如氘，即2H)取代，可提供特定的治疗优势，原因在于代谢稳定性更高，例如延长体内半衰期或减少所需剂量，因此在某些情形下是优选的。通常，通过进行在下面的方案和/或实施例中公开的方法，用容易获得的同位素标记的试剂取代未同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的本发明的式I的化合物及其前体药物。
具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的式I的化合物可被转化为前体药物。前体药物包括这样的化合物：其中氨基酸残基或两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键被共价键合到式I的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上。氨基酸残基包括但不限于通常以三个字母表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
本发明还包括其它类型的前体药物。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。酰胺和酯片断可以结合的基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。可用来衍生游离羟基的基团包括但不限于，半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酸氧甲基氧羰基，如D.Fleisher，R.Bong，B.H.Stewart，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19，115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物，以及碳酸酯前体药物和羟基的硫酸酯。本发明还包括将羟基衍生为(酰氧)甲基和(酰氧)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，可选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或其中酰基为上述氨基酸酯。此类型的前体药物描述在R.P.Robinson等，J.MedicinalChemistry(1996)39，10中。
在此专利申请提到的专利、专利申请、公布的国际申请和科技出版物通过引用将其整体结合在本文中。
发明详述
式I的化合物适合用作结合或调节KDR/FLK-1受体的试剂，从而可用于治疗哺乳动物中的过度增生病症，例如癌症。
本发明的方法的第一方面涉及制备式I的异噻唑衍生物。式I的化合物可以根据下面的反应方案和讨论来制备。除非另有说明，以下的反应方案和相关讨论中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10定义如上。
方案1
参考以上方案1，式I的化合物可以如下制备：用碱和二硫化碳处理丙二酸二酯(XIII)(反应a)，然后用烷基化剂处理，以提供(烷基)硫烷基-乙烯硫醇阴离子(XI)(反应b)。通过亲电胺化剂对(烷基)硫烷基-乙烯硫醇阴离子进行胺化，得到5-(烷基)硫烷基异噻唑(VIII)(反应c)。用氧化剂在合适的溶剂中对异噻唑(VIII)进行氧化，当n＝2时得到5-(烷基)磺酰基异噻唑；当n＝1时得到5-(烷基)亚磺酰基异噻唑(VII)(反应d)。或者，可以用合适的保护基(PG)将异噻唑(VIII)进行保护，以得到通式X的化合物(反应e)，然后将其用氧化剂在合适的溶剂中处理以制备通式IX的化合物(反应f)。然后将通式IX的化合物去保护，以得到5-(烷基)磺酰基异噻唑或5-(烷基)亚磺酰基异噻唑(VII)。此机理在下面的方案2中说明。
方案2
参考方案1，通常在碱性条件下，将5-(烷基)磺酰基/亚磺酰基异噻唑(VII)用通式R3X(VI)的化合物处理，以得到在异噻唑的3位(3)上具有烷氧基官能团的异噻唑(V)(反应h)。出人意料地，当化合物VI为甲苯磺酸酯，并且反应条件包括在偶极非质子溶剂中存在碱时，此反应特别有利。在这些条件下的反应以非常高的O∶N选择性进行，这时烷基化发生在羟基而非异噻唑环的氮原子上。在合适的条件下，O∶N选择性接近35∶1。
已有文献对各种取代的3-羟基异噻唑的烷基化进行了报导。其中使用了各种亲电剂(烷基卤化物、烷基硫酸盐、重氮甲烷)、溶剂(水、丙酮、DMSO、DMF、MeCN、DME)和碱(NaOH、K2CO3、Li2CO3、Ag2CO3)，但全部观察到了O-和N-烷基化产物的混合物。例如，Tetrahedron，1970：(26)，2497-2506中报导了关于3-羟基异噻唑烷基化的详尽研究：
| RX | M | DMSO(O∶N) | DMF(O∶N) | MeCN(O∶N) | DME(O∶N) |
| Mel | K | 46∶54 | 41∶59 | 40∶60 | 20∶80 |
| Ag | 68∶32 | ||||
| Li | 34∶66 | 17∶83 | |||
| Etl | K | 25∶25 | 77∶23 | 70∶30 | 50∶50 |
| RX | M | DMSO(O∶N) | DMF(O∶N) | MeCN(O∶N) | DME(O∶N) |
| Li | 55∶45 | ||||
| PrBr | K | 78∶22 | 80∶20 | 80∶20 | |
| iPrBr | K | 88∶12 | 86∶14 | ||
| BnCl | K | 68∶32 | 59∶41 | 45∶55 | 34∶66 |
其它阐述O∶N选择性较低的3-羟基异噻唑烷基化反应的文献包括：
本发明的方法中的烷基化步骤(反应h)以极高的O∶N选择性进行，即对于下面讨论的实施例7的实验方法中所述的条件，O∶N选择性约为35∶1，这远高于本文所引文献中公开的选择性比。
参考方案1，用氨源在合适的溶剂中处理经过烷基化的异噻唑(V)，使异噻唑5位(5)上的磺酰基/亚磺酰基转化为伯胺(IV)(反应I)。在添加或不添加碱的条件下，通式IV的化合物可以与仲胺和羰基源在合适的溶剂中结合，在异噻唑的5位(5)上用脲基取代伯胺，从而得到通式II的化合物。用氨源进行第二次处理，将烷基酯转化为酰胺，得到通式I的化合物。
方案1中使用的起始物料容易购得，或可采用本领域公知的方法方便地制备。
在这些方案中讨论或示出的每个反应中，除非另有说明，压力并不关键。约0.5至约5个大气压的压力通常是可以接受的，为了方便，优选环境压力，即约1个大气压。
下面的实施例和制备方法进一步说明和示例了本发明的化合物、制备这样的化合物的方法以及本发明的方法。应当理解，本发明的范围不以任何方式受限于下面的实施例和制备方法。在下面的实施例中，除非另有所指，具有单一手性中心的分子以外消旋混合物存在。除非另有所指，具有两个或多个手性中心的分子以非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。
通过以下实施例描述本发明。但应当理解，本发明并不受限于这些实施例的具体细节。
实施例1
制备2，2-双-甲氧基羰基-1-甲硫基-乙烯硫醇阴离子
在反应容器中加入乙腈(240mL，6体积)，然后加入1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(2.1当量，96.8g)。在氮气氛下将混合物冷却至5℃。用10-15分钟添加丙二酸二甲酯(1.0当量，40.0g)。在5℃下保持混合物30-45分钟。用10-15分钟添加二硫化碳(1.0当量，23.1g)，然后在5℃下保持混合物60-70分钟。用10-15分钟添加硫酸二甲酯(1.05当量，40.1g)，然后在5℃下保持混合物16小时。最后用30分钟将包含2，2-双-甲氧基羰基-1-甲硫基-乙烯硫醇阴离子的混合物加热至25℃，并在25℃下保持1-2小时。
实施例2
制备3-羟基-5-甲硫基-异噻唑-4-羧酸甲酯
在另一个反应容器中加入水(280mL，7体积)和碳酸氢钠(1.5当量，38.2g)。在氮气氛下将水/碳酸氢钠混合物冷却至5℃。用5分钟添加羟胺-O-磺酸(1.2当量，41.1g)，然后将混合物搅拌15-30分钟。用60-70分钟添加实施例1得到的2，2-双-甲氧基羰基-1-甲硫基-乙烯硫醇阴离子/乙腈溶液。用1小时将混合物加热至25℃，然后在25℃下保持16小时。通过真空蒸馏(130Torr，50℃)去除大部分乙腈。将残余物冷却至室温，通过添加37％的盐酸(32mL)酸化至pH约为1。在25℃下将固体粒化16小时。过滤浆液，将滤饼用水(3×100mL)洗涤，用200mL 1∶3的乙酸乙酯∶己烷(v/v)洗涤一次，然后用100mL 1∶3的乙酸乙酯∶己烷(v/v)洗涤一次。在真空烘箱中将湿滤饼(50.5g)干燥16小时，得到3-羟基-5-甲硫基-异噻唑-4-羧酸甲酯45.4g(收率73％)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ11.92(s，1H)；3.74(s，3H)；2.53(s，3H).MS：(API-ES pos)206(M+H)+，基准。
实施例3
制备3-甲氧基羰基氧-5-甲硫基-异噻唑-4-羧酸甲酯
在烧瓶中加入3-羟基-5-甲硫基-异噻唑-4-羧酸甲酯(1.00当量，10.0g)和二氯甲烷(100mL，10体积)，并在氮气氛下保持在25℃下。添加三乙胺(1.0当量，6.7mL，4.88g)。形成橙色溶液，将其冷却至0℃。用3分钟添加氯甲酸甲酯(1.0当量，3.74mL，4.56g)。在25℃下搅拌混合物2小时，然后先后用水(50mL，5体积)和盐水(50mL，5体积)洗涤。用乙腈(100mL，10体积)置换溶剂，得到包含3-甲氧基羰基氧-5-甲硫基-异噻唑-4-羧酸甲酯褐色浆液。
实施例4
制备5-甲烷磺酰基-3-甲氧基羰基氧-异噻唑-4-羧酸甲酯
将3-甲氧基羰基氧-5-甲硫基-异噻唑-4-羧酸甲酯浆液冷却至0℃，然后添加尿素过氧化氢加成化合物(2.8当量，12.8g)。用20分钟逐滴添加三氟乙酸酐(2.8当量，19.2mL，28.4g)。在0℃下搅拌混合物45分钟，用亚硫酸氢钠(2.0当量，10.0g)在水(90mL，9体积)的溶液使其猝灭，并在25℃下搅拌。在真空下去除大部分乙腈，然后将含水残余物用100mL二氯甲烷萃取一次，再用50mL二氯甲烷萃取一次，得到5-甲烷磺酰基-3-甲氧基羰基氧-异噻唑-4-羧酸甲酯。
实施例5
制备3-羟基-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯
将5-甲烷磺酰基-3-甲氧基羰基氧-异噻唑-4-羧酸甲酯/二氯甲烷萃取液合并，然后用甲醇(150mL，15体积)置换。添加98％的硫酸(50mL，5体积)在水(100mL，10体积)中的溶液，然后将混合物在65℃下加热6小时。泡沫浆液随时间变为含有少量不溶性白色固体的澄清溶液。将混合物冷却至25℃并搅拌16小时。在真空下去除大部分甲醇。将含水残余物用100mL二氯甲烷萃取一次，然后用50mL二氯甲烷萃取两次。合并的二氯甲烷萃取液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。用己烷(100mL，10体积)置换二氯甲烷，然后在25℃下搅拌直至固体形成。过滤固体，用己烷清洗滤饼，然后干燥，得到9.27g 3-羟基-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯(收率80％)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ13.07(s，1H)；3.83(s，3H)；3.55(s，3H).MS：(API-ES pos)：238(M+H)+，206(M-MeO)+，基准。
实施例6
制备甲苯-4-磺酸4-溴-2，6-二氟-苯甲基酯
在氮气下的烧瓶中，在二氯甲烷(185mL，10体积)中加入(4-溴-2，6-二氟-苯基)-甲醇(1.10当量，19.1g)，然后添加对甲苯磺酸酐(1.1当量，28.9g)。将混合物冷却至0℃，然后用20分钟逐滴添加三乙胺(1.2当量，13.0mL，9.47g)。将混合物加热至25℃，并搅拌1小时。然后将混合物用185mL的1N盐酸洗涤一次，再用92.5mL的1N盐酸洗涤一次。将包含甲苯-4-磺酸4-溴-2，6-二氟-苯甲基酯的有机层浓缩至约55-60mL。
实施例7
制备3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯
在另一个容器中，在二甲基亚砜(185mL，10体积)中加入3-羟基-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯(1.00当量，18.5g)，然后添加碳酸钾(1.0当量，10.8g)。用1小时在3-羟基-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯/碳酸钾/二甲基亚砜浆液中逐滴添加实施例6得到的甲苯-4-磺酸4-溴-2，6-二氟-苯甲基酯/二氯甲烷溶液。在25℃下搅拌混合物16.5小时。然后添加二氯甲烷(185mL，10体积)和水(185mL，10体积)，对层进行分离。用硫酸镁干燥有机层，然后过滤。在真空下去除二氯甲烷，留下橙色糊状物。将橙色糊状物用10体积的1∶1 EtOAc∶己烷(v/v)稀释，然后在25℃下浆化16小时。过滤混合物，用50-60mL的1∶1 EtOAc∶己烷(v/v)洗涤滤饼，然后干燥，得到24.22g 3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯(收率70％)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.57(m，2H)；5.46(s，2H)；3.80(s，3H)；3.57(s，3H).MS(API-ES pos)：442/444(M+H)+，205/207(1，5-二氟-3-溴卓鎓离子)，基准。
实施例8
制备5-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯
在1L的高压釜中，在四氢呋喃(840mL，30体积)中加入3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯(1.00当量，28.0g)。将容器抽真空，加热至50℃，然后置于45psi的无水氨气下。将混合物在600rpm下搅拌3天，然后在1000rpm下搅拌另外21小时。将混合物冷却至25℃，用氮气吹扫，然后用旋转蒸发器去除四氢呋喃。在残余物中添加60∶40乙腈/水(v/v)溶液(240mL，相对于理论产物质量10体积)。用1小时将浆液加热至70℃，然后在25℃下搅拌过夜。过滤浆液，然后用60∶40乙腈/水(v/v)(40mL)冲洗滤饼。在真空下干燥固体，得到21.55g 5-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯(收率90％)。1HNMR：(DMSO-d6)：δ7.87(s，2H)；7.52(m，2H)；5.26(s，2H)；3.60(s，3H).MS(API-ES pos)：379/381(M+H)+，205/207(1，5-二氟-3-溴卓鎓离子)，基准。
实施例9
制备咪唑-1-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺
在氮气下的烧瓶中，在四氢呋喃(105mL，5体积)中加入4-吡咯烷-1-基-丁胺(1.3当量，10.1g)。将混合物冷却至0℃，然后添加1，1’-羰基二咪唑(1.3当量，11.6g)。在0℃下搅拌混合物20分钟，然后用10分钟加热至20℃，并在20℃下保持30分钟。
实施例10
制备3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-
羧酸甲酯
在咪唑-1-羧酸(4-吡咯烷-1-基-丁基)-酰胺/四氢呋喃混合物中添加二甲基亚砜(105mL，5体积)，通过真空蒸馏去除四氢呋喃。将混合物冷却至20℃，然后添加5-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯(1.00当量，21.0g)，然后添加碳酸钾(2.0当量，15.2g)。将混合物在20℃下搅拌21.5小时。然后依次添加乙酸乙酯(210mL，10体积)和水(210mL，10体积)。在20℃下搅拌浆液3-4小时。过滤固体，然后用乙酸乙酯(63.0mL，3体积)冲洗滤饼。将固体在真空烘箱中干燥17小时，得到27.36g 3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯(收率90％)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)；8.11(m，1H)；7.54(m，2H)；5.30(s，2H)；3.70(s，3H)；3.12(m，2H)；2.48(m，6H)；1.63(m，4H)；1.44(m，4H).MS(API-ES pos)：547/549(M+H)+，基准。
实施例11
制备3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-
羧酸酰胺
在1L的高压釜中，将3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯(1.00当量，27.0g)在甲醇(270mL，10体积)和四氢呋喃(270mL，10体积)中浆化。将混合物冷却至0℃，然后在600rpm下搅拌。小心充入无水氨气，保持温度低于10℃。在保持大约10psi的稳定压力后，将混合物加热至40℃。将压力升高至约45psi。将压力调节至50psi，然后在40℃下以600rpm搅拌90小时。然后将搅拌速率调节至1000rpm并搅拌另外24小时。通过真空去除氨，将混合物冷却至20℃并转移出反应器。过滤混合物以去除不溶性固体(与产物不相关)。将滤液用2-丙醇(270mL，10体积)稀释，然后在大气压下蒸馏四氢呋喃和甲醇。添加额外的2-丙醇(135mL，5体积)，然后将混合物蒸馏至总体积约为250mL。将浆液冷却至20℃，然后搅拌18小时。将固体过滤，然后在真空下干燥，得到19.9g 3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺(收率76％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)；8.18(m，1H)；7.55(m，3H)；6.80(s，1H)；5.41(s，2H)；3.08(m，2H)；2.47(m，6H)；1.62(m，4H)；1.42(m，4H).MS(API-ES pos)：532/534(M+H)+，基准。
Claims (11)
1.制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中，
R1、R2分别独立地选自H和-(CH2)t(5元杂环)，其中t为4，所述杂环包含一个氮原子作为杂原子；
R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1；上述R3基被3个R4基取代；
每个R4独立地选自卤素；
所述方法包括使式II的化合物与氨源在溶剂中反应，以得到式I的化合物，
其中，R8为C1-C10烷基；R1、R2、R3如以上对式I的化合物所定义。
2.如权利要求1的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐选自：
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸酰胺；
以及所述化合物的药学上可接受的盐。
3.如权利要求1的方法，其中式II的化合物通过如下方法制备：
(1)在添加碱或不添加碱的条件下，使式IV的化合物与羰基源反应，然后在溶剂中添加式III的化合物，以得到式II的化合物，
其中，R3和R8如以上对式II所定义，
HNR1R2 III
其中，R1和R2如以上对式II所定义；或
(2)在添加碱或不添加碱的条件下，使式III的化合物与羰基源反应，然后在溶剂中添加式IV的化合物，以得到式II的化合物。
4.如权利要求3的方法，其中式II的化合物为3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯。
5.如权利要求3的方法，其中式II的化合物选自：
3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯；
3-(4-氯-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯。
6.如权利要求3的方法，其中式IV的化合物通过如下方法制备：
使式V的化合物与氨源在溶剂中反应以得到式IV的化合物，
其中，R3和R8如式IV中的定义；
R9为C1-C10烷基；n为2。
7.如权利要求6的方法，其中式IV的化合物为5-氨基-3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-异噻唑-4-羧酸甲酯。
8.如权利要求6的方法，其中式V的化合物通过如下方法制备：
使式VII的化合物与式VI的化合物在偶极非质子溶剂中反应，以得到式V的化合物
其中，n、R8和R9如式V中的定义；
R3X VI
其中，R3如如式V中的定义，X为甲苯磺酰基，
所述反应在碱的存在下进行。
9.如权利要求8的方法，其中所述式V为3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-甲烷磺酰基-异噻唑-4-羧酸甲酯。
10.式IIa的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2分别独立地选自H和-(CH2)t(5元杂环)，其中t为4，所述杂环包含一个氮原子作为杂原子；
R3为-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t为1；上述R3基被3个R4基取代；
每个R4独立地选自卤素；
R8为C1-C10烷基。
11.如权利要求10的式IIa的化合物，其为3-(4-溴-2，6-二氟-苯甲基氧)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-脲基]-异噻唑-4-羧酸甲酯。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60454204P | 2004-08-26 | 2004-08-26 | |
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Publications (2)
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