TWI345467B - 4-imidazolines as taar's ligands - Google Patents

Description

1345467 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式之化合物

其中

R 為氫、低碳烷基或胺基； Χ-R1 為-CH2-、-CH(低碳烷氧基）-或-CH(OH)-;且 Y-R2為-CH2、-CH(低碳烷基）-、-CH(低碳烷氧基）-、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-CH(苯基）-或-C(低碳烷 基）2-; 或 Χ-R1 為-NH-;且 Y-R2為-CH2、-CH(低碳烷基）-、-CH(低碳烷氧基 、-CH(苯基）_或-C(低碳烷基）2-;

Ar 為苯基、萘基或苯幷β夫喃基’其環係未經取代或經 一或多個選自由以下各基組成之群之取代基取代： 低碳烷基、經函素取代之低碳烷基、鹵素、低碳燒 氧基、經齒素取代之低碳烧氧基、經基、胺基、_ 烷基胺基、嗎啉基、苯基、苄基，或經〇_苄基取 代； 或醫藥學上合適之酸加成鹽，以下化合物除外： 5-苯乙基-1//-咪唑 127116.doc 1345467 5-(2 -苯基-丙基）_ι Η-咪啥 1-(1Η-咪唾-4-基）-2-苯基-乙醇 5-(2,2-二苯基-乙基广1H_咪唑 4-(2-間-曱苯基-乙基）_出_咪唑 4-[2-(2,6-二甲基_苯基）_乙基]_1H_咪唑 4- (聯苯-2-基氧基甲基）·1Η_咪唑

5- (2-甲基-2-苯基-丙基）·ιη-咪唑 4-(2-氯-苯氧基曱基）·ιη·味唾 4-(2-氟-苯氧基甲基）_ιη-咪吐 4-鄰-甲苯基氧基甲基_1Η_咪唑 4-(3-氣-苯氧基甲基）]Η-咪唾 4-(2,6-二甲基-苯氧基甲基）_1Η_咪唑及 5曱基-4-本基硫基甲基_ 1JJ-喷唾。 舉例而言，已知化合物描述於下文提及之夂 >可文獻中 或包涵於公開化學庫中。 ’

A : 5-苯乙基-l/f-咪唑（CAS 94714-36-0) B : 5-(2-苯基-丙基）-lH-咪。坐（CAS 86347-25-3) C : 1-(1Η-咪唑-4-基）-2-苯基-乙醇（CAS 79928-10-2) D : 5-(2,2-二苯基-乙基）-lH-味唑（CAS 102390-63-6) E : 4-(2-間-甲苯基乙基）·ιη_ 咪唑（CAS 79928-27-1) F : 4-[2-(2,6-二曱基-苯基）-乙基]-1Η-咪。坐（CAS 79924-13-3) G : 4-(聯苯-2-基氧基曱基）-ΐΗ·咪唑（CAS 527696-96-4) H . 5-(2-甲基-2-苯基-丙基）-lH-味峻（Beilstein登錄號 4407995) 127116.doc 1345467 I · 4-(2-氯-苯氧基甲基）_1H_咪唑（CAS 27325 27 5) J · 4_(2_ 氟-苯氧基甲基）_1H-咪唑（caS 401-45-6) K. 4-鄰-甲苯基氧基^基_111咪唑（CAS 762177·7〇·8) L · 4-(3-氯-苯氧基甲基）_1H_ 咪唑（CAS 8〇2322_21_〇) M . 4-(2,6-二甲基-苯氧基甲基）_1H 咪唑（CAS 77145〇636) N . 5-甲基-4-苯基硫基▼基_1H_咪唑（CAS 7〇〇355 78 8) 本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體 及/或光學異構體。

此外，本發明亦涵蓋式〖化合物之所有互變異構形式。 已發現，式I化合物對微量胺相關受體（TAAR)，尤其 TAAR1具有良好親和性。 該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、躁營症、注意 力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病(諸如精神 分裂症）、神經病(諸如帕金森氏病）、神經退化性病症(諸 如阿茲海默氏病）、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用 及代謝障礙（諸如飲食障礙）、糖尿病、糖尿病併發症、肥 胖、血脂異常、能量消耗及同化病症、體溫穩定障礙及功 能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。 【先前技術】 傳統生物胺（血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴 胺、組織胺）在中樞及周邊神經系統中具有作為神經傳遞 質之重要仰[小其合成及儲存以及其在釋放後之降解及 回收受到嚴格調控。已知生物胺含詈 ^夕m ㈣3里之不均衡造成腦功能 在許多病理學條件下變化丨2_51。篦- L2 5]第—類内源胺化合物， 127116.doc 1345467 所謂微量胺（ΤΑ)在結構、代謝及次細胞定位方面與傳統生 物胺顯著重疊。ΤΑ包括ρ-酪胺、β-苯基乙胺、色胺及章魚 胺’且其以通常低於傳統生物胺之含量存在於哺乳動物神 經系統中[6]。 其異常調控與如精神分裂症及抑鬱症之各種精神疾病相 關[7]’且與如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、 物質濫用及飲食障礙之其他病狀相關[8,9]。 長期以來，僅基於人類及其他哺乳動物之CNS中解剖學 上離散之高親和性ΤΑ結合位點假定ΤΑ特異性受體 Π〇，11]。因此，咸信經由傳統生物胺之熟知機制，藉由觸 發其釋放、抑制其回收或藉由與其受體系統"交又反應"來 介導ΤΑ之藥理學效應[9,12,13]。此觀點隨近期對於GPCR 新賴家族之若干成員，即痕量胺相關受體（TAAr)的辨識 而顯著改變[7,14]。人類體内存在9種TAAR基因（包括3種 假基因）且小鼠體内存在16種基因（包括1種假基因）。TAAR 基因不含有内含子（一種例外為TAAR2含有1個内含子）， 且在同一染色體區段上彼此相鄰定位。受體基因之種系關 係與深度GPCR藥效團類似性比較及藥理學資料一致，此 表明該等受體形成三種不同之亞家族[7，14]。TAAR1為在 人類與齧齒動物之間高度保守之四種基因（TAAR卜4)的第 亞類。TA經由Ga活化TAAR1。TA之異常調控經證明引 起各種疾病之病因，該等疾病如抑鬱症、精神病、注意力 不足過動症、物質濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食障 礙、代謝障礙，且因此TAAR1配位體具有用於治療該等疾

Wll6.doc 1345467 病之高度潛能。 因此，對於增加關於微量胺相關受體之知識存在廣泛興 趣〇 所用參考文獻： 1 Deutch，A.Y.及 Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In •Fwwi/awewia/ iVewrosciewce(第 2版）（Zigmond，M.J.， Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts, J丄及 Squire, LR. 編），第 193-234 頁，Academic Press ;

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異性化合物，其製造’以本發明之化合物為主之藥劑及其 生產以及式I化合物在控制或預防以下疾病十之用途：諸 如抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力不足過動症、壓力相 關病症、精神病（諸如精神分裂症）、神經病（諸如帕金森氏 病）、神經退化性病症（諸如阿茲海默氏病）、癲癇症、偏頭 痛、高血壓、物質濫用及代謝障礙（諸如飲食障礙）、糖尿 病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化病

症、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障礙及心 血管病症。 使用本發明化合物之較佳適應症為抑鬱症、精神病、帕 金森氏病、焦慮症及注意力不足過動症（ADHD)。 【實施方式】 如本文令所用，術語”低碳烷基"表示含有1至7個碳原子 之飽和直鏈或支鏈基團，例如子基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、# 丁基、2· 丁基、第三丁基及其類似基團。 較佳烧基為具有1-4個碳原子之基團。 如本文t所用，術語”低碳烷氧基"表示其中烷基殘基如 1271I6.doc 14 1345467 上文所定義且經由氧原子連接之基團。 如本文中所用，術語"經齒素取代之低碳烷基”表示如上 所定義之烷基’其中至少一個氫原子經鹵素置換，例如 cf3、CHF2、CH2F、CH2CF3、ch2ch2cf3、ch2cf2cf3 及 其類似基團。 術語••鹵素"表示氯、破、氟及溴。

術語”醫藥學上可接受之酸加成鹽"涵蓋與無機酸及有機 酸形成之鹽，該等無機酸及有機酸諸如鹽酸、硝酸、硫 酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙 酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對曱苯磺酸及其類似 物。

較佳之式I化合物為彼等化合物，其中X-R1及Y-R2均為 CH2。該等化合物為 4-0(2-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(2·甲氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氟-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-三氟曱基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3·甲氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4- [2-(3,5-二氣-苯基）-乙基]-1Η-咪唑 5- 苯乙基-1//-咪唑 4-(2-間·曱笨基-乙基）-lH-咪唑或 4-[2-(2,6-二甲基-苯基）-乙基]_1Η-咪唑。 127116.doc • 15- 1^4^407 進一步較佳者為其中X_y為CH2且Y_R2為·CH(低碳烷基） 之化合物，例如以下化合物： 4- (2-苯基-丁基）_1H_咪唑或 5- (2-苯基-丙基）_1H咪唑。 進一步較佳者為其中x_Ri為CH2且Y_R2為〇之化合物， 例如以下化合物：

(2’3 —氯-本氧基甲基）-1JJ-味唾 4-(2,3-二氟-苯氧基甲基）·1Η咪唑 4-(3,4·二氣-笨氧基曱基）_1Η咪唑 4- (4-氣-3-氟-笨氧基曱基）_1Η_咪唑 5- (笨幷呋喃_6_基氧基甲基）_1Η_咪唑 4-鄰-甲苯基氧基甲基·1Η_咪唑 4_(3-氣-苯氧基甲基）_1Η_咪唑或 4- (2-氟-苯氧基曱基）·1Η_咪唑。

本2發明之另一實施例為式i化合物，其中x_r1為现且 Y-R2為S，例如以下化合物： 5- (2,3-一氯-苯基硫基曱基）_ι_啼嗤 4-(4-氣-苯基硫基甲基）·5甲基-1H_咪唑 4-(萘-2-基硫基甲基）·ιη_咪。坐或 曱基-4-苯基硫基甲基_1Η·_。坐。 本發明之式Ϊ化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此 項技術中已知之方法，例如藉由下文所述之方法來製備， 該方法包含： a)將下式化合物： 127116.doc -16- 1345467

去保護成下式化合物

其中該等定義係如上文所述，或 b)將下式化合物

V 麵 氫化成下式化合物

II-1 且根據步驟a)去保護成下式化合物

Ar，R‘ 1-1 其中Ar係如上文所定義且R2為氫、低碳烷基或低碳烷氧 基，或 c)將下式化合物 127116.doc •17· 1345467

Ar IX 烷基化成下式化合物

且根據步驟a)去保護成下式化合物 7飞

Ar 1-2 其中Ar係如上文所定義；或 d)使下式化合物

XI 與下式化合物

ArOH X 反應成成下式化合物

II-3 127116.doc -18- 1345467 且去保護成下式化合物

MN

其中R為低碳烷基且Ar係如上文所述，或 g)使下式化合物

ArSH X， 反應成下式化合物 II-4

且根據步驟a)去保護成下式化合物

其中Ar係如上文所定義，或 h)將下式化合物

II-4 127116.doc -20- 1345467 氧化成下式化合物

且根據步驟a)去保護成下式化合物

N^NH

1-7或

其中Ar係如上文所定義；或 i)將下式化合物 還原成下式化合物

且根據步驟a)去保護成下式化合物：

其中Ar係如上文所述且PG為常見•保護基；且 若須要，將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸 加成鹽。 式I化合物可根據如上文所述之方法變化形式及以下流 127116.doc -21 · 1345467 程1-7來製備。起始物質為市售的，為化學文獻中所已 知，或可根據此項技術中熟知之方法來製備。

程序A C-C-鍵聯化合物之合成 流程1

#腐4 :式III之醛或酮與（1-三苯曱基-1H-咪唑-4-基甲 基）-膦酸二乙酯（IV)之間的維蒂希反應可在-78°C-80°C之溫 度下，於諸如THF、二噁烷、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、 DMF、苯、曱苯或其混合物之溶劑中，藉由使用諸如 NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、 NaHMDS、KHMDS、LDA之驗進行 15 min-8 h，且若適當 視情況添加冠醚以產生内鏽鹽，且隨後在0與80°C之間的 127116.doc -22- 1345467 /μ度下將内鑌鹽與幾基化合物於相同溶劑中縮合卜Μ h的 弋το成或者，在未於-78°C-8〇t：之溫度下預先形成内 鑌现之If/兄下’可將鹼、羰基化合物及可選冠醚同時添加 至反應混合物中。 與务基酮反應之較佳條件為在室溫下使用K〇tBu作為驗 且使用THF作為溶劑，在冑溫下使膦酸醋反應^ $ min，且 隨後在80C下與羰基組份隔夜縮合來形成内鑌鹽。對於苯 甲路而。之較佳條件為在幾基化合物的存在下，在下 使用KOtBu作為驗且使用THF作為溶劑隔夜形成内錐鹽。 步猙忍：式v烯烴之還原可藉以諸如以〇2、pd_c或阮尼 錄（Raney nickel)之催化劑於諸如 Me〇H、Et〇H、jj2〇、二 噁烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2C12、CHCI3、DMF 或其 混合物之溶劑中，在常壓或高壓下經氫氣氫化或使用甲酸 銨或環己二烯作為氫來源進行轉移氫化來實現。或者，烯 烴之還原可藉由MeOH中之Mg或藉由THF或二乙醚中之 LiAlH4來實現。 對於經三取代烯烴而言之較佳程序為在常壓下於 MeOH/CH/l2中使用1〇% Pd/C作為催化劑來氫化。對於經 二取代烯烴而言之較佳程序為在常壓下於Me〇H/CHCl3/ AcOH中使用10% Pd/C作為催化劑來氫化》兩種條件均可 導致三苯曱基保護基部分損失。在此情況下，使經保護及 未經保護產物之混合物直接處於條件C。 步餚C:三苯曱基之裂解可在〇至60°c下，於諸如 CH2C12、CHC13、THF、MeOH、EtOH 或 H20之溶劑中，以 127116.doc -23· 1345467 諸如HCl、h2so4或H3P04之無機酸或諸如CF3COOH、 CHCLCOOH、HOAC或對曱苯磺酸之有機酸來實現。 較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

程序B 將於α位具有烷氧基取代基之C-C-鍵聯化合物合成為咪唑 流程2

步雜4 : 2-(第三丁基-二甲基_矽烷基）_咪唑-^磺酸二曱 基-醯(VII)之甲基化可藉由在_78。〇__4〇。〇下於諸如THF或 二乙趟之溶劑中，以諸如n-BuLi、s_BuLi或卜BuLi之強鹼 且視情況以諸如四甲基乙二胺或五甲基二乙三胺之添加劑 去質子化，繼而於-78。(：至室溫下，以諸如DMF之甲基化 親電子劑中止陰離子達1_24 h的方式實現。 較佳條件為在-78°C下以n-BuLi去質子化1〇 min，隨後 在-78°C下與DMF反應2 h。 步锣忍：經保護之甲醯基咪唑（VII)與芳基氯化鎂或溴化 127116.doc -24- 1345467 鎂（VIII)之格林納反應可藉由在-20°c至室溫下將格林納試 劑（市售或藉由標準方法自苄基氯或苄基溴及Mg製備）於諸 如二乙醚、THF或苯之溶劑中之溶液添加至醛於上文提及 溶劑中之一者裏之溶液中，且使兩種組份在室溫-回流溫 度下反應1-24 h的方式實現。 較佳條件為在室溫下將二乙醚中之格林納試劑添加至醛 於THF中之溶液中且在室溫下隔夜反應。

#雜(7:式IX之醇之烷基化可藉由在-78°C至室溫下，於 諸如THF、DMF、DMSO、甲苯或1，2-二曱氧基乙烷之合適 溶劑中，在相轉移催化劑（四烷基銨鹽）的存在下以諸如 NaH、KH、n-BuLi、KOtBu、KOH 或 NaOH及 KOH 水溶液 之驗使經基去質子化達30 min-2 h，且隨後添加烧基鹵化 物的方式完成。 較佳條件為在室溫下於THF中以NaH去質子化1 h，且在 室溫下以烷基碘隔夜進行烷基化。

#鐄2):兩個保護基（II-2)之同時裂解可在室溫-回流溫 度下，於諸如EtOH、MeOH、H20或THF之溶劑中，在諸 如HC1、HBr或H2S04之無機酸的存在下進行1-24 h而達 成。 較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

程序C C-O-鍵聯化合物之合成 127116.doc -25- 1345467 流程3

1-3

#鑕4 :經取代之苯酚與4-氣曱基-1-三苯甲基-1H-咪唑 (XI)之烷基化可在室溫-120°C下，於諸如丙酮、DMF、 DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH之溶劑及視情況（若適 當）諸如四丁基溴化銨之相轉移催化劑或諸如冠醚、四丁 基碘化銨或碘化鉀之添加劑中，使用諸如K2C03、 Cs2C03、Na2C03、NaHC03、NaOH 水溶液、KOH、 LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺之鹼進行1-24 h的 方式來完成。 較佳條件為於DMF中之K2C03裏於80°C下歷時5 h。

#猙5:三苯甲基之裂解可在0至60°C下，於諸如 CH2C12 , CHC13、THF、MeOH、EtOH 或 H20 之溶劑中，以 諸如HC1、H2S04或H3P04之無機酸或諸如CF3COOH、 CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸來實現。 較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

程序D C-C-鍵聯2_甲基-4-咪唑之合成 127116.doc -26- 胺基咪唑1-5。舉例而言，此去保護可藉由酸或鹼催化之 7解來達成’在乙醯基之情況下，最有利地藉由在諸如 醇類或水與醇類之混合物的極性溶劑中以鹽酸處理 達成。

程序F C-S-鍵聯化合物之合成 流程6

#腐^ :經取代之苯酚（X)與4-氣曱基-κ三笨甲 〇 唑（XI)之烷基化可在室溫_12(rc下，於 土 Η 布如丙_、dmf 127116.doc -28- 1345467 DMSO、乙腈、曱苯、EtOH或MeOH之溶劑及視情況（若適 當）諸如四丁基溴化銨之相轉移催化劑或諸如冠醚、四丁 基碘化銨或碘化鉀之添加劑中，使用諸如K2C03、 Cs2C03、Na2C03、NaHC03、NaOH 水溶液、KOH、 LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺之鹼進行1-24 h的 方式來完成。 較佳條件為於DMF中之K2C03裏於80°C下歷時5 h。

步雜三苯曱基之裂解可在0至60°C下，於諸如 CH2C12、CHC13、THF、MeOH、EtOH或 H20之溶劑中，以 諸如HC1、H2S04或H3P04之無機酸或諸如CF3COOH、 CHC12C00H、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸來實現。 較佳條件為於EtOH中之2 N HC1裏回流1-3 h。

:硫醚（II-4)氧化為相應亞砜（II-5)可在0°C-回流之 溫度下，於諸如CH2C12、二氯乙烷、甲苯、乙腈、MeOH 之溶劑中，藉由諸如mCPBA、2-碘氧基苯甲酸異丙酯、過 硫酸氫鉀或高碘酸鈉之氧化劑來完成。 較佳條件為於CH2C12中之1當量mCPBA裏0°C-室溫下歷 時1-5 h 。 :硫醚（II-4)氧化為相應亞砜（II-6)可在0°C-回流之 溫度下，於諸如CH2C12、二氯乙烷、甲苯、乙腈、THF、 丙酮、MeOH之溶劑中，藉由諸如mCPBA、H2〇2、過硫酸 氫钟或鶴酸鈉之氧化劑來完成。 較佳條件為於CH2C12中之2當量mCPBA裏0°C-室溫下歷 時 1-5 h。 127116.doc -29- 1345467

程序E C-N-鍵聯化合物之合成 流程7

0H A「人 〇 +

XVI

尸G -偶合劑 例如TBTU π鹼 XV" ’例如 iPr2NEt

XVIII hal=鹵素、通常為氣 PG=保護基，例如為三苯曱基

B 鹼 例如Et3N CH2CI2

XVII

LiAIH4

C

.,THF

#雜4 :經取代之芳基羧酸（XVI)與經合適保護之4-胺 基-咪唑化合物（XVII)偶合以產生醯胺化合物（IXX)可於諸 如THF、DMF或二氯甲烷之溶劑中，使用諸如四氟硼酸2-(lh-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲鏽（TBTU)或六氟硼酸 2-(lh-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基脲鑌（HBTU)或六氟硼 酸鄰（7-氮雜苯幷三唑-1-基）-n，n，n、n'-四甲基脲鑌（HATU) 之偶合劑及諸如三乙胺或乙基二異丙胺之鹼來完成。合適 之氮保護基包括第三丁氧基胺基甲酸酯（BOC)、三苯曱 127116.doc -30- 1345467 基、二甲基胺基磺醯基及三甲基矽烷基-乙基（SEM)。 較佳條件為於DMF中之TBTU及乙基二異丙胺襄40。〇下 歷時16小時，且較佳保護基為三苯甲基。 步餚5:經取代之芳基羧酸氯化物（XVIII)與經合適保護 之4-胺基-咪唑化合物（XVII)偶合以產生醯胺化合物（ιχχ) 可於諸如THF、DMF或二氯甲烷之溶劑中使用諸如吡啶、 二乙胺或乙基二異丙胺之鹼，且視情況使用諸如Ν，Ν_二甲

基甲酿胺或4-Ν，Ν-二甲基胺基吨啶（DMAP)之催化劑來完 成。 較佳條件為於二氣甲烷中之三乙胺裏室溫下歷時1 h， 且較佳保護基為三苯曱基。 步雜C:醯胺（IXX)還原為胺（ΙΙ·7)可在高溫下於諸如二 噁烷、二乙醚或四氫呋喃之溶劑中，使用諸如氫化鋁鋰之 金屬氫化物還原劑或諸如硼烷-四氫呋喃複合物之硼烷試 劑來完成。 較佳條件為於四氫呋喃中之氫化鋁鋰裏回流溫度下歷時 16 h 〇 #摩2):去保護條件視所採用保護基之性質而定，且許 多方法在此項技術中係熟知的。 在二苯甲基保護基之情況下，較佳去保護條件為於二噁 烷中之4 Μ鹽酸水溶液裏於室溫下歷時1 _2小時。 化合物之分離及純化 若須要，本文所述化合物及中間物之分離及純化可藉由 任何合適分離或純化程序來實現，諸如過濾、萃社 I 、、、〇 127116.doc 1345467 晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓 液相層析或該等程序之組合。關於合適分離程序之特定說 明可參考本文以下之製備及實例。然而’當然亦可使用其 他等效分離程序。可使用對掌性HPLC來分離式I對掌性化 合物之外消旋混合物。 式I化合物之鹽

式I化合物為鹼性的且可轉化為相應酸加成鹽。轉化可 藉由以至少化學計量之量的適當酸處理來完成，適當酸諸 如鹽酸、氫溴酸 '硫酸、硝酸、填酸及其類似物，及諸如 乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、 丁二酸、順丁稀二酸、反丁稀二酸、酒石酸、檸檬酸、苯 甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺 酸、水楊酸及其類似物之有機酸。通常將游離鹼溶解於諸 如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或曱醇及其類似物之惰 性有機溶劑中且將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持在 〇°C與50°c之間《所得鹽自發沈澱或可經極性較小之溶劑 離開溶液。 式Ϊ之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由以至少化學劑量當 量之諸如氫氡化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及 其類似物之合適鹼處理而轉化為相應游離鹼。 式I化合物及其醫藥學上適用之加成鹽具有重要之藥理 學特性。特定而言’已發現本發明之化合物對微量胺相關 受體（TAAR)，尤其對TAAR1具有良好親和性。 根據下文給出之測試評估該等化合物。 127116.doc -32- 1345467 材料及方法 TAAR表現質體及經穩定轉染細胞株之構築

如Lindemann等人所述[14]，為構築表現質體，基本上 自染色體組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序 列。使用具有1.5 mM Mg2+之擴展高保真PCR系統（Expand High Fidelity PCR System，Roche Diagnostics)，且依照製 造商說明書將經純化之PCR產物選殖至pCR2.1-T0P0選殖 載體（Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2載體 (BD Clontech，Palo Alto, California)中，且證實表現載體 之序列，之後將其引入細胞株中。

基本上如Lindemann等人（2005)所述培養HEK293細胞 (ATCC # CRL-1573)。為產生經穩定轉染之細胞株，根據 製造商說明書以具有Lipofectamine 2000 (Invitrogen)之含 有TAAR編碼序列（上文所述）之pIRESneo2表現質體轉染 HEK293 細胞，且在轉染後 24 h，以 1 mg/ml G418(Sigma， Buchs，Switzerland)補充培養基。在約10天（d)之培養時期 後，將純系分離、擴展且依照製造商提供之非乙醯化EIA 程序以cAMP Biotrak酶免疫檢定（EIA)系統（Amersham)測 試其對微量胺（所有化合物均購自Sigma)之反應性。對於 所有後續研究而言，使用在15次繼代之培養期内展現穩定 EC5Q之單株細胞株。 膜之製備及放射性配位體結合 將聚集之細胞以含有10 mM EDTA之不含Ca2+及Mg2+的 冰冷磷酸鹽緩衝鹽水沖洗，且藉由在4°C下以1000 rpm離 127116.doc -33 · 1345467 心5 min來粒化。隨後將小球以冰冷磷酸鹽緩衝鹽水洗條 兩次’且將細胞小球藉由浸潰於液態氮中立即冷凍且儲存 於-80°C下直至使用。隨後將細胞小球懸浮於含有1 〇 丑0丁八之20〇111^?£8-\&011(2〇1111^1，卩117.4)中，且藉由

Polytron(PT 3000，Kinematica)以 10,000 rpm均質化 1〇 s。 將均質物在4°C下以48,000xg離心30 min，且將小球再懸浮

於含有 0.1 mM EDTA 之 20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH

7.4)(緩衝液A)中’且藉由p〇iytron以10,000 rpm均質化1 〇 s。隨後將均質物在4°C下以48,000xg離心30 min，且將小 球再懸浮於20 ml緩衝液A中，且藉由Polytron以1〇,〇〇〇 rpm均質化1〇 s。藉由pierce方法（R〇ckf〇rd，iL)測定蛋白濃 度。隨後將均質物在4C下以48,00〇xg離心10 min，再懸浮 於每 ml 包括 MgCl2(10 mM)及 CaCl2 g 之 HEPES-NaOH(20 mM’ pH 7.0)(2 mM)(緩衝液 B)中，藉由Polytron 以 1〇,〇〇〇 rpm均質化l〇 s。

在4°C下以1 ml之最終體積進行結合檢定，且培育時間 為30 min。以等於60 nM之計算心值的濃度使用放射性配 位體[311]-外消旋-2-(1，2,3,4-四氫-1_萘基）_2-咪唑啉以得到 所添加放射性配位體總濃度約〇.1%之結合，及代表佔總結 合大致70%-80%之特異性結合。非特異性結合係定義為在 適當未經標記配位體（1〇 μΜ)之存在下[3h]_外消旋_2· (1，2,3,4-四氫-1-萘基）_2-咪唑啉的結合量。在廣泛濃度範 圍内（1 0 pM-30 μΜ)測試競爭性配位體。檢定中之最終二 甲基亞砜濃度為2%，且其並不影響放射性配位體結合。 127116.doc -34- 1345467 每一實驗重複進行兩次。所有培育均藉由經UniFilter-96板 (Packard Instrument Company)及於0.3%聚伸乙基亞胺中預 浸泡至少2 h且使用Filtermate 96細胞採集器（Packard Instrument Company)之玻璃過滤器GF/C快速過遽而終止。 隨後將管及過濾器以1 ml等分試樣之冷緩衝液B洗滌3次。 過濾器未經乾燥且浸泡於Ultima金（每孔45 μΐ，Packard Instrument Company)中，且藉由TopCount微量盤式閃爍計

數器（TopCount Microplate Scintillation Counter，Packard

Instmment Company)訝結合放射性進行計數。

如下表中所不’校佳化合物在小鼠體内對TAAR1展示 <0·1 μΜ範圍之 Ki值（μΜ)。 實例 Ki〇iM)小鼠 實例 Ki 1 0.0609 39 0.0684 5 0.0059 42 0.0041 8 —^ 0.0843 46 0.0146 11 0.0025 47 0.0103 12 ----^ 0.0097 A 0.017 13 0.0106 B 0.0728 14 0.0606 E 0.0036 16 0.0172 F 0.0693 17 0.0019 J 0.0536 20 0.043 K 0.0762 35 0.0889 L 0.044 36 0.0227 N 0.0638 37 0.0802 127116.doc •35· 1345467 幻化合物及式！化合物之醫藥學上可接受之鹽可例如以 醫藥製劑之形式用作藥劑。醫藥製劑可經口 仅兴，例如以 旋劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質明膠膠囊及軟質明膠膠 囊、浴液、礼液或懸浮液之形式。然而，投藥亦可經直腸 •(例如以栓劑之形式）、非經腸（例如以注射溶液之形式 現。 ” 式I化合物可經醫藥學上惰性之無機或有機载劑處理以 • 肖於產生醫藥製劑。例如’可使用乳糖、玉米澱粉或其衍 生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及其類似物作為鍵劑、包衣 錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之該等載劑。軟質明膠膝 囊之合適載劑例如為植物油、躐、脂肪、半固體及液體多 几醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟質 明踢膠囊之情況下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿 之合適載劑例如為水、多元醇、甘油、植物油及其類似 物。用於栓劑之合適載劑例如為天然油或硬化油、壤、脂 議•肪、半液體或液體多元醇及其類似物。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕满 齊J、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變渗透塵 之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其仍亦可含有其他治 療學上重要之物質。 含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療學上之 惰性載劑的藥劑亦為本發明之目標，如同其生產方法，該 方法包含將一或多種式Μ合物及/或醫藥學上可接受之酸 加成戚及（右須要）一或多種其他治療學上之重要物質連同 127116.doc -36· 丄 M5467 一或多種治療學上之惰性載劑一起形成草本投藥形式。 根據本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之彼 等病症，例如治療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、 焦慮症及注意力不足過動症（ADHD)。 劑量可在廣泛界限内變化，且當然在每一特定情況下將 視個別要求進行調整。在經口投藥之情況下，成人劑量可 為每天約0.01 mg至約1〇〇〇 mg通式〗之化合物或其相應量之 醫藥學上可接受之鹽。每曰劑量可以單次給藥或分次給藥 之形式投與，且另外當發現已指示時，亦可超過上限。 錠劑調配物（濕式造粒）

項目 成份 1. 式I化合物 2. 乳糖無水DTG 3. Sta-Rx 1500 4. 微晶纖維素 5. 硬脂酸鎂 總計 製造程序 mg/键劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 5 25 100 500 125 105 30 150 6 6 6 30 30 30 30 150 1 1 1 1 167 167 167 831 1 ·將項目1、2、3及4混合且以純水粒化。 2. 於50°C下乾燥顆粒物。 3. 使顆粒物穿過合適研磨裝置。 4. 添加項目5且混合3分鐘；於合適壓力機上壓縮。 127116.doc -37· 1345467 膠囊調配物 項目 1. 成份 式I化合物 mg/膠囊 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 2. 含水乳糖 159 123 148 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600

製造程序 1. 將項目1、2及3於合適混合器中混合3 〇分鐘。 2. 添加項目4及5且混合3分鐘。 3. 填充至合適膠囊中。 實驗 以下實例說明本發明，但不欲限制其範疇。 實例1

4-(2-苯基·丁基）-iH-咪唑 a) 4-(2-苯基-丁-1-稀基）q三苯甲基_1H_咪唑

於氬氣氛下’於室溫下向（1_三苯甲基_1H-咪唑_4_基曱 基）-膦酸二乙酯（1.24 g; CAS 473659-21-1)於 THF(20 ml) 中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鉀（3〇1 mg)e於室溫下攪 拌15 min後，一次性添加苯丙酮（0.3 ml)。將混合物加熱至 80 C且在彼溫度下繼續攪拌2天。將緻密懸浮液冷卻至室 127116.doc -38 · 1345467 溫且濾除固體並以THF洗務。濃縮渡液以留下深紫色黏性 油狀物。將其溶於Et〇Ac中且以鹽水洗滌。將含水相以 EtOAc反萃取。將經合併之有機物以鹽水洗滌、經MgS〇4 m 乾燥、過濾且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（石夕膠；梯度 環己烷—環己烷/Et〇Ac(3:2))純化以得到呈奶白色固體狀 之4-(2-苯基-丁-丨―烯基卜^三苯曱基_1H•咪唑（269 mg;非 完全純）。MS (ISP) : 243.2 ([Trt] + ) b) 4-(2-苯基-丁基）·1Η-咪唑

於氬氣氛下，於室溫下向4·(2·苯基·丁·丨烯基三苯 甲基-1H-咪唑（260 mg)於甲醇（5 ml)及二氯甲烷（2爪丨）中之 經攪拌溶液令添加10% Pd/C(26 mg)。隨後於氣氣氛下將 混合物於室溫下攪拌17 h。濾除催化劑且以甲醇洗滌。濃 縮攄液。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度： CH2Cl2/MeOH(9.1))純化以得到呈無色膠狀物之苯基_ 丁基）·1Η-咪唑（18 mg)。MS (Isp) : 2〇1 3 ([m+h]+) 實例2 4·(3-甲基-2-苯基-丁基）_1H_咪唑 a) 4-(3-甲基-2·苯基-丁小稀基）小三苯甲基ih•喷唑 0

127116.doc •39· 1345467 於氬氣氛下，於室溫下向（1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲 基）鱗酸一乙酷（921 mg ; CAs 於thF(2〇 ml) 中之經授拌懸浮液中添加第三丁醇鉀（241 mg)。隨後將混 合物於室溫下攪拌15 min，且一次性添加苯異丁嗣（〇25 )將混α物（澄清棕橙色溶液）加熱至80°c達2丨h ^將反 應此。物過據且將據餅以Et〇Ac洗條。濃縮遽液。將粗產 物藉由管柱層析(矽膠；梯度：環己烷-環己烷/EtOAc

(1:1))純化以得到呈橙色黏性固體狀之4-(3-甲基-2-苯基- 丁1婦基二笨曱基-1H-^ °坐（91 mg ;非完全純）。MS (ISP): 243.2 ([Trt]+) b) M3-甲基_2_笨基·丁基）小三苯甲基-ih_味唑

於二氣氛下’於室溫下向4-(3·曱基-2-苯基-丁-丨_烯基）-1 一笨甲基-1H-咪唑（87 mg)於曱醇（4 ml)及ml)中 ，攪拌'合液中添加10% pd/C( 10 mg)。隨後於氫氣氛下 物於至溫下攪拌38 h。濾除催化劑且以MeOH洗 滌/辰縮濾液以留下呈奶白色黏性固體狀之4·(3·甲基·2_ 笑其-丁甘、 土 土）_1_二苯曱基-1Η-咪唑（82 mg)，其不經進一步純 化即用於下一步驟中。MS (ISP): 243.2 ([Trt]+) c) 4 甲基-2-笨基_ 丁基）_1H•味唑 127116.doc 1345467

於氬氣氛下，於室溫下向4-(3-甲基-2-苯基-丁基）-1_三 苯甲基-1H-咪唑（80 mg)於乙醇（2 ml)中之經攪拌懸浮液中 添加2 N HC1(3 ml) »將混合物（懸浮液）加熱至回流（當達到 9〇°C時變為澄清淡黃色溶液）且攪拌2 h 30 min，隨後冷卻 至室溫且濃縮以留下淡棕色黏性固體。將其溶於H2〇中且 藉由添加 4 N NaOH鹼化至pH>12。以 CH2Cl2/MeOH(9:l)萃 取產物。將經合併之有機物經MgS04乾燥、過濾且濃縮。 將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：CH2C12 —CH2C12/ MeOH(85:15))純化以得到呈無色膠狀物之4-(3-甲基-2-苯 基-丁基）-1Η-咪唑（8 mg)。MS (ISP): 215.4 ([M+H]+) 實例3 4-(3,3-二曱基_2_苯基-丁基）-1Η-咪唑 a) 4-(3,3-一甲基-2 -苯基-丁-1_稀基）-1-三笨曱基_155_味嗤

於氬氣氛下’於室溫下向（1_三苯甲基_1H-咪唑_4·基甲 基）-膦酸二乙酯（341 mg ; CAS 473659-21-1)於 THF(7.5 ml) 中之經攪拌懸浮液中添加添加第三丁醇鉀（83 mg)。隨後 將混合物於室溫下攪拌15 min，且一次性添加2,2_二曱基 苯丙酮（〇·1 ml)。將混合物（澄清棕橙色溶液）加熱至8〇。〇且 127116.doc -41- 1345467 在彼溫度下繼續攪拌24 h。將反應混合物直接吸附於石夕膠 上。將產物藉由層析（梯度：環己烷—環己烷/Et〇Ac (65:35))分離以得到呈淡黃色固體狀之4·(3,3_二甲基_2_苯 基-丁-1-婦基）-1_三苯曱基_1只-咪吐（135 mg;非完全純）。 MS (ISP): 243.2 ([Trt]+) b) 4-(3,3-二甲基_2·苯基-丁基）_1H-咪唑

於氬氣氛下，於室溫下向4_(3,3_二甲基苯基_丁_丨_烯 基）-ι-三苯甲基-1H_咪唑（121 mg)於甲醇（5以）及二氯甲烷 (1 ml)中之經攪拌溶液中添加1〇% pd/c(i2 。將混合物 於氫氣说下（氣球）攪拌17 h。濾除催化劑且以甲醇洗滌。 濃縮濾液。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度： CH2Cl2 —CH2Cl2/Me〇H㈤））純化以得到呈無色膠狀物

(3,3-二甲基-2-苯基-丁基）咪唑（μ邮）。㈣（Isp): 229.4 ([M+H]+) 實例4 4-(1-甲氧基-2_苯基·乙基）_1H-咪唑 a) 2-(第三丁基·二甲基_矽烷基）4•甲醯基咪唑4磺酸二 曱基醯胺

127116.doc 42· 1345467 於氬氣氛下，歷經10 rnin之時間向2-(第三丁基-二甲基、 矽烷基）-咪唑-1-磺酸二曱基醯胺（1.02 g; CAS 129378-52、

5)於THF(20 ml)中之經攪拌冷卻（-78°C)溶液中逐滴添加丁 基鋰（3·3 ml ;於己烷中之1.6 Μ溶液）。攪拌30 min後，歷 經5 min之時間添加DMF( 1.3 ml)且將混合物（澄清淡黃色溶 液）於-78°C下再攪拌2 h»將混合物以飽和NhCl水溶液中 止且以EtOAc稀釋。將含水相以EtOAc反萃取。將經合併 之有機物以HiO及鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過遽且濃縮 以得到呈黏性橙色油狀物之2-(第三丁基-二曱基-石夕烧基）_ 4-甲酼基-味唾-1-場酸二甲基醯胺（1.22 g)，其不經進—步 純化即用於下一反應步驟中。MS (ISP): 318.3 ([m+H]+) b) 2-(第三丁基-二甲基-矽烷基羥基_2_苯基-乙基）_ 咪唑-1·磺酸二甲基醯胺

將节基漠（4.1 ml)逐滴添加至鎮（1()1 g)於二乙即〇如) 中之經攪拌懸浮液中。當劇烈放熱反應完成時，將上清液 溶液自固體傾析且保存於冰箱中備用。於氬氣氛下，於室 μ下將等分試樣之此溶液（丨以）逐滴添加（放熱）至2_(第= 丁基-二甲基_石夕烧基）_4-甲酿基K1-續酸二甲基酿胺 ng)於™(5 ml)中之冷卻的，冰浴）經擾拌溶液 中。當添加完成時，於室溫下隔夜繼續攪拌。將混合物藉 127116.doc •43· 1345467 由添加飽和NHUCl水溶液中止且以Et0Ac萃取。將含水相 以EtOAc反萃取。將經合併之有機物以h2〇及鹽水洗滌， 經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽 膠；梯度：環己烷—環己烷/Et〇Ac(25:75))純化以得到呈 淡黃色固體狀之2-(第三丁基-二甲基-矽烷基）_4(1羥基_2_ 苯基-乙基）-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺（168 mg)。MS (ISp)· 410.1 ([M+H]+) c) 2-(第三丁基-二甲基·矽烷基）_4_(1_甲氧基2•苯基-乙 基）-咪唑-1-磺酸二甲基醯胺

於氬氣氛下’於室溫下向2-(第三丁基-二甲基-矽烷基）_ 4-(1-羥基-2-苯基-乙基）_咪唑_卜磺酸二甲基醯胺（16〇 mg) 於THF(5 ml)中之經攪拌溶液中一次性添加NaH(18 mg ;於 礦物油中之55°/〇分散液）。於室溫下攪拌1 h後，添加 Mel(0.04 ml)且於室溫下隔夜繼續添加。將混合物以Et〇Ac 稀釋且以Ηβ洗滌。將含水相以Et〇Ac反萃取。將經合併 之有機物以Ηβ及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃 縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：環己烷—環己 烷/EtOAc(65:3 5))純化以得到呈淡黃色黏性油狀物之2_(第 三丁基-二甲基-矽烷基）·4·(1·甲氧基_2_苯基-乙基）·咪唑4-磺酸二甲基醯胺（111 mg)。MS (ISP): 424.3 ([Μ+Η]+) 127116.doc • 44 - d) 4-(1-甲氧基·2·苯基-乙基）_1H-咪唑

4_(ι_甲氧基-2 -苯基-乙基）-味嗤-1-續酸二 二甲基醯胺（105 mg)於乙醇（3 ml)中之經攪拌懸浮液中添加2NHC1(3爪丨）。 將混合物加熱至回流3 h。將混合物冷卻至室溫且濃縮以 留下/炎汽色固體，將其溶於H2〇中且藉由添加4 N NaOH使 其達到pH 12。以CHfh/MeOHAl)萃取產物。將經合併 之有機物經Mg S〇4乾燥’過渡且濃縮。將粗產物藉由管柱 層析（石夕膠；梯度：CH2CI2—CHzClz/MeOHp:〗））純化以得 到呈白色固體狀之4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基）_ih_咪唾（38 mg)。MS (ISP): 203.4 ([M+H]+)

實例S 4-[2-(2-氣-苯基）-己基】· 1Η -味嗤 a) 4-[2-(2-氯-苯基）-乙烯基]-1-三苯甲基-1Η-咪唑

於氬氣氛下’於室溫下向（1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基曱 基）-膦酸二乙酯（448 mg; CAS 473659-21-1)於 THF(7 ml) 127116.doc -45- 1345467 中之經攪拌懸浮液中添加第三丁醇鉀（1〇9 mg)&2_氯苯曱 搭（114 mg) ^將混合物（澄清棕橙色溶液）隔夜加熱至 80 C。將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將粗產物藉由管 柱層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烷/Et〇Ac(3:2))純化以 • 得到呈奶白色固體狀之4-[2-(2-氯-笨基）_乙烯基三苯曱 基-1H-咪唑（329 mg)。MS (ISP): 243.3 ([Trt]+) b) 4-[2-(2-氣苯基）_乙基]_1H咪唾

於氬氣氛下，於室溫下向4-[2-(2-氯-苯基）-乙烯基]-i_三 苯曱基-1H·咪唑（329 mg)於乙醇（7 ml)及氣仿（3 ml)中之經 攪拌混合物_添加乙酸（0.2 ml)及i〇〇/〇 Pd/C(30 mg)。將混 合物隔伏氫化（環境壓力）。濾除催化劑且以乙醇洗務。將 混合物濃縮以留下淡棕色膠狀物。將此物質溶於乙醇（3 €9 ^1)及2 N HC1(3 ml)中且加熱至回流3 he隨後將混合物冷 卻至室溫，濃縮。將殘餘固體溶於j N Na〇H(1〇 ml)中且 以CHAh/MeOH^l)萃取。將經合併之有機物經MgS〇4乾 燥，過;慮且激縮。將粗產物藉由管柱層析（石夕膠；梯度： CHAh—CHhCh/MeOH^l))純化以得到呈淡棕色膠狀物之 4-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-1H-味嗤（44 mg)。MS (ISP): 207.1 ([M+H]+) 實例6 4-[2-(2-乙基-苯基乙基卜1 η-令唾 127116.doc •46- 1345467

類似於實例5 ’使（1-三苯甲基·1Η-咪唑-4-基甲基）-膦酸 二乙酯（CAS 473659-21-1)與2·乙基苯曱醛反應，且隨後轉 化為4-[2-(2-乙基-苯基）-乙基]-1H-味吐。無色黏性油狀 物。MS (ISP): 201.3 ([M+H]+) 實例7

4-[2-(2-三氟甲基-苯基）·乙基]-1H-咪唑

類似於實例5，使（1-三苯曱基-1H-咪唑-4-基甲基）_膦酸 二乙酯（C AS 473659-21-1)與2-(三氟甲基）苯甲醛反應且隨 後轉化為4-[2-(2-三氟甲基-苯基）-乙基]-1H-咪唑。無色黏 性油狀物。MS (ISP): 241.3 ([M+H]+)

實例8 4-[2-(2-曱氧基-苯基）-乙基】-1Η-咪唑

類似於實例5 ’使（1-三苯甲基-1Η-味唾-4-基曱基）_膦酸 二乙酯（CAS 473659-2 1-1)與2-曱氧基苯甲醛反應且隨後轉 化為4-[2-(2-甲氧基-苯基）-乙基]·1Η-咪嗤。無色黏性油狀 127116.doc • 47· 1345467 物。MS (ISP): 203.1 ([M+H]+) 實例9 {2-[2-(lHH4-基）-乙基卜苯基卜二甲基_胺

類似於實例5，使（卜三苯曱基-1H-咪唑-4-基甲基）-膦酸 二乙酯（CAS 473659-21-1)與2_(N,N-二甲基胺基）苯甲醛反 應且隨後轉化為{2-[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-苯基}-二曱 基-胺。淡黃色黏性油狀物。MS (ISP): 216.3 ([M+H]+) 實例10 4-{2·[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基】-苯基}-嗎啉

類似於實例5 ’使（1-三苯曱基·咪唑-4-基甲基）-膦酸 二乙酯（CAS 473659-21-1)與2-嗎啉基苯曱醛反應且隨後轉 化為4-{2-[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基]-苯基}-嗎啉。淡黃色黏 性油狀物。MS (ISP): 258.3 ([M+H]+) 實例11 4-[2-(3-氣苯基）_乙基】-1H-咪唑

127116.doc -48- 1345467 類似於實例5，使（1-三苯曱*_1H-咪唑·4·基甲基）_膦酸 二乙酯（CAS 473659-21-1)與3_氯苯甲醛反應且隨後轉化為 4-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-11^咪嗤。奶白色固體。厘8(18?): 207.1 ([Μ+Η]+) 實例12 4-[2-(3-氟-苯基卜乙基】·1Η_咪唑

類似於實例5 ’使（1 -三笨曱基_ 1Η-味。坐-4-基甲基）-膦酸 二乙酯（CAS 473659-21-1)與3-氟苯甲醛反應且隨後轉化為 4-[2_(3-氟-苯基）-乙基]-lH-β米唾。奶白色固體。MS (ISP): 191.1 ([M+H]+) 實例13 4-[2-(3-三氟甲基-苯基乙基]-1H-咪唑

類似於實例5 ’使（1·三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基）·膦酸 二乙酯（CAS 473659-21-1)與3-(三氟甲基）苯曱醛反應且隨 後轉化為4-[2-(3-三氟甲基-苯基）_乙基]-1H-咪唑。奶白色 黏性油狀物。MS (ISP): 241.1 ([Μ+ΗΠ 實例14 4-[2-(3-甲氧基·笨基）_乙基】-1Η-咪唑 127116.doc •49· 1345467

類似於實例5，使（1-三苯甲基-1H_咪唑-4-基甲基）-膦酸 二乙酯（CAS 473659-21-1)與3-曱氧基苯甲醛反應且隨後轉 化為4-[2-(3 -甲氧基-苯基）-乙基]-1H-味吐。奶白色固體。 MS (ISP)： 203.3 ([M+H] + ) 實例15

4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基乙基】-1H-咪唑

類似於實例5，使（1-三苯甲基·1H•咪唑·4-基曱基膦酸 二乙酯（CAS 473 659-21-1)與3-(三氟曱氧基）苯甲醛反應且 隨後轉化為4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基）_乙基]_1Η-咪唑。淡 黃色黏性油狀物。MS (ISP): 257.3 ([Μ+Η]+)

實例16 4-[2-(4-氣-苯基乙基】_1Η-咪唑

類似於實例5，使（1-三苯甲基·1Η·咪唑基甲基）·膦酸 二乙酯（C AS 473 659-2 1-1)與4_氯苯曱醛反應且隨後轉化為 4-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-111-咪嗤。奶白色固體。1^!§(1|§?). 127116.doc •50· 1345467 207.1 ([M+H]+) 實例17 4-[2-(3,5-二氣-苯基）_乙基】-1H-咪唑

類似於實例5 ’使（1·三苯甲基_iH-咪唑-4-基甲基）-膦酸 二乙醋（CAS 473659-21-1)與3,5-二氯苯甲醛反應且隨後轉 化為4-[2-(3,5-二氯-苯基乙基]_1H_咪唑。奶白色固體。 MS (ISP): 241.1 ([M+H]+) 實例18 2-甲基-5-苯乙基-1H-咪唑 a) 2-甲基-5-苯已基-味嗤·ι_紛 於_30°c下向四氟硼酸亞硝鑌（0·564 g，4 83 mm〇1)於乙腈 (8 ml)中之溶液中添加4_苯基_丨_丁烯。將混合物於此溫度 下攪拌1小時，隨後小心添加0.5 。於室溫下添加飽和 氯化銨溶液且於真空下蒸發乙腈。以小量氫氧化鈉將剩餘 水溶液之pH值調整至中性，且以二氣甲烷萃取。將有機層 分離、經硫酸鎂乾燥且蒸發，將殘餘物使用急驟層析 (SiCh ’二氯曱烷/曱醇=9:1)純化以產生奶白色固體⑶々Μ g, 17%) ; MS (ISP): 202.9 ([M+H]+) 127116.doc -51- 1345467 b) 2-甲基-5-苯乙基_ιυ·咪唑

向2-甲基-5-苯乙基-咪唑_丨·酚（〇 2〇 g，ι 〇 mmol)於甲醇 (3·5 ml)中之溶液中添加氯化鈦（III)溶液（2.5 ml，15%)且將 液合物於室溫下隔夜攪拌。首先添加飽和碳酸氫鈉溶液， 隨後添加稀釋氫氧化鈉溶液以達成鹼性pH。將混合物以 二氣甲烷萃取兩次，將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥且蒸 發。將殘餘物藉由管柱層析（二氯甲烷/甲醇=9:1)純化以產 生白色固體（0.14 mg，75%) ; MS (EI): 186」。 實例19 5·苯乙基-1H-咪峻-2-基胺

於〇°c下向^乙醯基胍（1.34 g，132 mm〇1)於二甲基甲醯 胺（7 ml)中之溶液中添加^臭^·苯基丁_2酮（15匕 _〇1)於二曱基甲醯胺（7ml)中之溶液。將混合物於室溫下 隔夜撥拌且隨後蒸發溶劑。在添加乙酸乙g|/庚院（ι:ι)之 後’形成白色固體’將其遽除且以乙酸乙醋/庚烧（ι:ι)洗 務。在真空下乾燥後，將固體溶解於濃鹽酸（2叫斑甲醇 (4 _之現合物中且於8代下授拌25小時。將溶劑蒸發且 將殘餘物藉由層析(管柱：來自S — s之“。—”· NH2;溶離劑：乙酸乙酿，甲醇=1:1)純化以產生淡黃色固 127116.doc -52- 體（0.063 mg，5%) ; MS (El): 187.2 (M+.)。 實例20 4-(2,3-二氣·苯氧基甲基）-1Η·咪唑 a) 4-(2,3-二氯-苯氧基甲基）-1-三苯甲基-1Η-咪唑 0

於氬氣氛下，於室溫下向4-氯甲基-1-三苯曱基-1H-味唑 (400 mg; CAS 103057-10-9)於 DMF(5 ml)中之經搜拌溶液 中添加2,3-二氣苯酚（273 mg)及K2C03(385 mg)。將反應混 合物加熱至80°C達5 h，隨後冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且 以1 N NaOH洗務。將含水相以EtOAc反萃取。將經合併之 有機物以HzO及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。 將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烧/ EtOAc(l:l))純化以得到呈白色固體狀之4-(2,3-二氯-苯氧 基甲基）-1-三苯甲基-1H-0米0坐（360 mg)。MS (ISP): 243.3 ([Trt]+) b) 4_(2,3_二氮-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

於氬氣氛下，於室溫下向4-(2,3-二氯-苯氧基曱基广卜三 苯曱基-1H-味吐（1 50 mg)於乙醇（2 ml)中之經搜拌懸浮液中 127116.doc -53· 1345467 添加2NHC1(3斗將昆合物加熱至回流以，隨後濃縮 以留下奶白色固體。將其溶於餘和仏⑽水溶液中且以 C^C VMe0H_萃#。將經合併之有機物經乾 燥，過濾且;辰縮。將粗產物藉由管柱層析（矽膠；梯度： C^Ch — CH/h/MeOHd 1))純化以得到呈白色固體狀之4_ (2,3-二氯·苯氧基曱基）_1H_ 咪唑（65 mg)〇Ms (isp): ([M+H]+)

實例21 4-(2 -乙基-苯氧基甲基味嗅

類似於實例21，使4-氯甲基-1·三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2-乙基苯酚反應且隨後轉化為4-(2-乙基-苯 氧基甲基）-1Η-咪唑。蠟狀奶白色固體。MS (ISP): 203.1 ([m+h]+)

實例22 4-(2-異丙基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑 類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯甲基·1Η_咪唑（CAS 10305 7-1〇-9)與2-異丙基苯酚反應且隨後轉化為4_(2_異丙 基·苯氧基曱基）-1Η-味嗤。纖狀奶白色固體。MS (ISP): 217·4 ([Μ+Η]+)

127116.doc • 54- 1345467 實例23 4-(2-三氟甲基-苯氧基甲基咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯甲基_1H-咪唑（CAS 103 05 7-10-9)與2-三氟甲基苯酚反應且隨後轉化為4_(2_三 氟甲基-苯氡基甲基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 243.4 ([M+H]+) 實例24 4-(2-苄基-苯氧基甲基）_1H_味嗤

α Η \—〇

類似於實例20，使4-氣甲基-卜三苯曱基-1Η-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與2-苄基苯酚反應且隨後轉化為4_(2·苄基-苯 氧基曱基）-1Η-咪唑。蠟狀白色固體。MS (ISP): 265.1 ([M+H]+) 實例25 4-(2-曱氧基-苯氧基曱基）_1H_咪唑

類似於實例20，使4-氣曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2-甲氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(2-甲氧 127116.doc •55- 1345467 基-苯氧基甲基）-1H-咪唑。奶白色非晶形固體。MS (ISP): 205.1 ([M+H]+) 實例26 4-(2-異丙氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

Y

類似於實例20，使4-氣甲基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與2-異丙氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(2-異 丙氧基-苯氧基曱基）_1H-咪唑。奶白色固體。MS (ISP): 233.3 ([M+H]+) 實例27 4-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2-三氟甲氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(2· 三氟曱氧基-苯氧基曱基）-1Η-味嗤。奶白色固體^ MS (ISP): 259.1 ([M+H]+) 實例28 4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑 a) 4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）_；!_三苯甲基-1H-咪唑 127116.doc -56- 1345467

類似於實例20.a.，使4-氯甲基-1-三笨甲基_1H味唾 (CAS 103057-10-9)與2-苄氧基苯酚反應以得到4 (2_节氧 基-本氧基甲基）-1-二本甲基-1H-味嗤。黃色黏性油狀物。 MS (ISP): 523.5 ([M+H]+) b) 4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

將4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）-^三苯甲基_1H_咪唑（34 mg)於MeOH(2 ml)中之溶液以AcOhn] ml)處理且加熱至 7(TC達5 h。濃縮混合物。將粗產物藉由管柱層析純化以得 到呈無色非晶形固體狀之4-(2-苄氧基-苯氧基甲基）_ 唑（11 mg)。MS (ISP): 281.4 ([M+H]+)

實例29 2-(1Η-咪唑-4-基甲氧基）_苯酚

OH 在如實例20.b所述之條件下，將4_(2_苄氧基-笨氧基甲 基）·1-三苯曱基-1H-咪唑（實例28 a)轉化為2_(1H咪唑_4基 甲氧基）-笨酿·。奶白色固體。MS (ISP): 191.4 實例30 4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基）_1H咪唑 127116.doc •57· 1345467

類似於實例20，使4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與3-三氟甲基苯酚反應且隨後轉化為4-(3-三 氟甲基-苯氧基甲基）-1Η-咪峻。白色固體》MS (ISP): 243.3 ([M+H]+) 實例31 4-(3-三氟甲氧基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 1 03057-10-9)與3-三氟曱氧基苯酚反應且隨後轉化為4-(3-三氟甲氧基-苯氧基曱基）-1Η-咪唑。無色油狀物。MS (ISP): 259.0 ([M+H] + ) 實例32

[3-(1Η-咪唑·4_基甲氧基苯基]-二甲基-胺

類似於實例20，使4-氣甲基-卜三苯甲基-1Η-咪唑（CAS 103 057-10-9)與3-二甲基胺基笨酚反應且隨後轉化為[3-(1Η-咪唑-4-基曱氧基）·苯基]_二甲基-胺。奶白色固體。 MS (ISP): 218.4 ([M+H] + ) 實例33 4-[·(1Η-咪唑-4·基甲氧基）-苯基】-嗎啉 127116.doc -58 * 1345467 ^〇χχ〇 類似於實例20，使4-氯曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與3-嗎啉基苯酚反應且轉化為4-[3-(1Η-咪唑· 4-基甲氧基）-苯基]-嗎啉。白色固體。MS (ISP): 260.3 ([M+H]+) 實例34 4-(2,6-二乙基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯曱基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2,6-二乙基苯酚反應且轉化為4-(2,6-二乙 基-苯氧基曱基）_1H-咪唑。無色油狀物。MS (ISP): 231.4 ([M+H]+) 實例35

4-(2,3-二氟-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯曱基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與2,3-二氟苯酚反應且轉化為4-(2,3-二氟-苯 氧基曱基）-1Η-σ米嗤。白色固體。MS (ISP): 211.1 ([M+H]+) 實例36 4-(3,4-二氯-苯氧基甲基）-1Η-咪唑 127116.doc -59- 1345467

類似於實例20，使4-氣甲基-卜三苯甲基-1 Η-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與3,4-二氯苯酚反應且轉化為4_(3,4-二氯-苯 氧基甲基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 243.1 ([M+H]+) 實例37 4-(4-氣-3-氟-苯氧基甲基）-1Η-咪唾

類似於實例20，使4-氯甲基-卜三苯曱基-1Η-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與4-氣-3-氟苯酚反應且轉化為4-(4-氯-3-氟-笨氧基曱基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 227.1 ([M+H]+) 實例38

4-(3,4-二氟-苯氧基甲基）·1 Η-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基-1 -三苯甲基-1 Η-咪唑（CAS 103057-10-9)與3,4-二氟苯酚反應且轉化為4-(3，4-二氟-苯 氧基甲基）-1Η-咪唑。白色固體。MS (ISP): 211·1 ([M+H]+) 實例39 127116.doc • 60- 1345467 5-(苯幷呋喃-6-基氧基甲基）_1H-咪唑

類似於實例20，使4-氯甲基_丨_三苯甲基_1H•咪唑（CAS 103 057-10-9)與6-羥基苯幷呋喃反應且轉化為5_(苯幷呋喃_ 6-基氧基甲基）-1Η-咪唑。 實例40 4·(3-氣-5-氟-苯氧基子基）_1H-味嗤

類似於實例20，使4-氣甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（CAS 103057-10-9)與3-氣-5-氟苯酚反應且轉化為4-(3-氣-5-敗- 本氧基甲基）-1Η-咪峻。奶白色非晶形固體。MS (ISP): 227.1 ([m+H] + ) 實例41 5-(4-溴-2,6·二甲基-苯氧基甲基）-1Η-咪唑

類似於實例2〇，使4-氯甲基-1-三苯曱基-1H-咪唑（CAS 10305 7-10-9)與4-溴-2,6-二曱基苯酚反應且轉化為5-(4-溴- 2,6-二曱基-笨氧基曱基）-1Η-咪β坐。 實例42 5-(2,3-二氯-苯基硫基甲基）-1-咪唑 127116.doc • 61· 1345467 a) 5-(2,3-二氣_苯基硫基甲基）-1-三苯甲基-1咪唑

於氬氣氛下，以碳酸鉀（578 mg)及2,3-二氯苯硫醇（449 mg)處理4-氣甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑（600 mgl ; CAS 103057-ΐ〇·9)於dmF(12 ml)中之溶液。將反應混合物加熱 至8 0 C達5小時，隨後冷卻至室溫，溶於水中且以EtOAc萃 取°將有機層以水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。將粗產物 藉由管桎層析（矽膠；梯度：環己烷—環己烷/Et0Ac(i:i)) 純化以得到呈奶白色固體狀之5-(2,3-二氯-苯基硫基甲基）-1-三苯曱基 _1·咪唑（564 mg)。MS (ISP): 243.3 ([Trt]+) b) 5_(2,3-二氣-苯基硫基甲基）-1咪唑

類似於實例20.b，將5-(2,3-二氣-苯基硫基甲基）-1-三苯 甲基-1-咪唑轉化為5-(2,3-二氣-苯基硫基曱基）-1-咪唑。奶 白色固體。MS (ISP): 259.0 ([M+H] + ) 實例43 5·(2,3-二氣-苯亞磺醢基甲基）-i_咪唑 a) 5-(2,3-二氣-苯亞磺醯基甲基）三苯甲基“·咪唑 127116.doc •62· 1345467

於氬氣氛下，將5-(2,3-二氯-苯基硫基曱基）-1-三苯甲 基-1-咪唑（250 mg;實例42.a)於CH2C12(20 ml)中之溶液冷 卻至0°C且以間氯過苯曱酸（86 mg)處理。將反應混合物於 〇°C下攪拌3小時，隨後濃縮。將粗產物藉由管柱層析（矽 膠；梯度：CH2C12 —CH2Cl2/MeOH(98:2))純化以得到墓白 色固體狀之5-(2,3-二氯-苯亞磺醯基甲基）-1-三苯甲基-1-咪 唑（121 mg)。MS (ISP): 517.3 ([M+H]+) b) 5-(2,3-二氣-苯亞磺酿基甲基）-1-咪唑

類似於實例20.b，將5-(2,3-二氣-苯亞磺醯基甲基）-1_彡 苯曱基-1-咪唑轉化為5-(2,3-二氣-苯亞磺醯基甲基）-卜咪 唑。白色固體。MS (ISP): 275.1 ([M+H]+) 實例44 5-(2,3-二氣-苯磺醯基甲基）_1H-咪唑

類似於實例43，但在第一反應步驟中使用2當量間氯過 苯曱酸，將5-(2,3-二氯-苯基硫基甲基）_丨·三苯曱基·卜咪唑 127116.doc • 63， 1345467 (250 mg;實例42.a)轉化為5-(2,3-二氣-苯磺醯基甲基）-lH- 咪唑。白色固體。MS(ISP):291.0([M+H]+) 實例45 4-苯亞磺醢基甲基-5-甲基-1H-咪唑

類似於實例43，使用4-氯甲基-5-甲基-1-三苯曱基-iH-咪唑（CAS 106147-85-7)用於苯硫醇之烷基化來製備標題化 合物。 實例46 4-(4-氯-苯基硫基甲基）_5_甲基-1H-咪唑

類似於實例42，使用4·氣甲基_5·甲基-1-三苯甲基-1H_ 咪唑（CAS 106147-85-7)用於4-氣苯硫醇之烷基化來製備標 題化合物。 實例47 4-(萘-2-基硫基曱基）味嗤

oasJ〇NH 類似於實例42 自萘-2-硫醇起始來製備標題化合物。 實例48 苄基-(1H-咪嗅-4-基）_胺鹽酸鹽 a) N-(l-三苯甲基-1H-咪唑_4_基）-节醢胺 127116.doc -64- 1345467

向4胺基1 一本曱基味唾（〇.3〇 g，0.92 mmol)於二氯曱 烷（4 ml)中之溶液中相繼添加三乙胺（〇 19 ml，i 37 及苄醯氯（0.13 ml, 1.12 mm〇ip將反應混合物於室溫下攪 拌30 min ’隨後以二氯曱烷稀釋且相繼以水、飽和 NaHC〇3水溶液、水及飽和鹽水洗滌。將有機層分離、經 硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（溶 離劑：甲醇/二氣曱烷（〇:1〇〇至1〇:9〇))純化以產生呈橙色固 體狀之標題化合物（0.36 g，92%) ; MS (ISP): 430.3 ([M+H]+)。 b)苄基-(1-三苯甲基-1H-味峻-4-基）-胺

向N-(l-二苯曱基-1H-咪唑-4-基）-苄醯胺（0 36 g，〇83 mmol)於四氫呋喃（10 ml)中之溶液中逐份添加氫化鋁鋰 (0.16 g，4.14 mmol)。將反應混合物於80°c攪拌丨6小時，隨 後冷卻至室溫且逐滴添加水。將混合物於室溫下檀掉2 〇分 鐘且隨後以乙酸乙酯萃取。將有機層分離、以水洗條、經 硫酸鎂乾燥且於真空下濃縮。將殘餘物藉由碎膠層析（溶 離劑：曱醇/二氣曱烷（0:100至10:90))純化以產生呈白色固 體狀之標題化合物（0.15 g，44%) ; MS (ISP): 416 5 127116.doc -65- 1345467 ([M+H]+) » c)苄基-(1H-味唾-4-基）-胺鹽酸鹽

CIH

將爷基-(1·三苯甲基-1H-咪唑-4-基）-胺（015 g, 〇35 mmol)溶解於HC1於二噁烷（5 ml)中之4 Μ溶液中。將混入 物於室溫下攪拌90 min且隨後於真空下濃縮。將殘餘物以 二乙趟濕磨以產生呈奶白色固體狀之標題化合物（73 mg 100%) ; MS (ISP): 174.4 ([M+H] + )。 實例1 -48之化合物係新型的。實例a-N之化合物係已知 的。

實例A-N 使用類似於上文所述彼專程序之程序額外製備以下已知 化合物作為TAAR1促效劑：

A : 5-苯乙基-l/f-咪唑（CAS 94714-36-0) B : 5-(2•苯基-丙基）-lH-咪唑（CAS 86347-25-3) C : 1-(1H-咪唑-4-基）-2-苯基-乙醇（CAS 79928-10-2) D : 5-(2,2-二苯基·乙基）-1Η-咪唑（CAS 102390-63-6) E : 4-(2·間-甲苯基-乙基）-1Η-咪唑（CAS 79928-27-1) F : 4-〇(2,6-二甲基·苯基）-乙基]-1H-咪唑（CAS 79924-13-3) G : 4-(聯苯-2-基氧基甲基）-1Η-咪唑（CAS 527696-96-4) H : 5-(2-甲基-2-苯基-丙基）-1Η-咪》坐（Beilstein登錄號 4407995) 127116.doc •66· 1345467

I : 4-(2-氯-苯氧基曱基）-1Η-咪唑（CAS 27325-27-5) J : 4-(2-氟-苯氧基曱基）-1Η-咪唑（CAS 401-45-6) K: 4-鄰-甲苯基氧基曱基-1H-咪唑（CAS 762177-70-8) L : 4-(3-氯-笨氧基曱基）·1Η·咪唑（CAS 802322-21-0) M : 4-(2,6-二曱基-苯氧基曱基）-1Η-咪唑（CAS 771450-63-6) N : 5-甲基-4-苯基硫基曱基-1H-咪唑（CAS 700355-78-8) 127116.doc 67-

Claims (1)

1345467 ---_ • ‘ 專年⑽卜月树叫？ 十、申請專利範圍· ， 1. 一種式I化合物之用途’

其中 R 為氮、C 1 - 7_炫基或胺基，

X-R1 為-CH2_、-CH(C 卜 7-烷氧基）-或-CH(OH)-，且 Y-R2 為-CH2、-CHCCw烷基）-、-CH(CN7-烷氧基）·、_ CH(苯基）-或-0((^-7-烷基）2-; Ar 為苯基、备基或苯幷n夫喃基，該等環係經—或多 個選自由以下各基組成之群之取代基取代：Ci 7_^ 基、經鹵素取代之匚丨·7·烷基 '鹵素、C!·7-烷氧基、 經鹵素取代之Ci-7-烷氧基、羥基、胺基、二 、1 * 7 院基胺基、嗎琳基、苯基、苄基或經〇_苄基取 代； 或醫藥學上合適之酸加成鹽 其係用於製備藥物以治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注 意力不足過動症、壓力相關病症、精神病、精神分裂 症神反病、帕金森氏病（Parkinson’s disease)、神經退 化丨生病症阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)、，癲痛 症、偏頭痛、物質濫用及代謝障礙、飲食障礙、糖尿 病、糖展病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化 病症、體溫穩定障礙及功能不良、睡眠及晝夜節律障 127116-991216.doc 1345467 2. 一種式I化合物，其中該等化合物為： 4-[2-(2-氯-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(2-曱氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氟-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-三氟曱基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙基]-1H-咪唑。 3. —種製備如請求項2之式I化合物之方法，該方法包含： a)以選自第三丁氧基胺基曱酸酯（BOC)、三苯曱基、 .二曱基胺基磺醯基或三曱基矽烷基乙基（SEM)之N-保護 基將下式化合物

去保護成下式化合物

其中該等定義係如請求項1所述，或 b)將下式化合物 127116-991216.doc v1345467

氫化成下式化合物

II-1 且根據步驟a)去保護成下式化合物

Ci-7_ 炫《基或 Ci.7- 其中Ar係如請求項1所定義，且R2為氫 烧氧基’或 c)將下式化合物

Ar IX 烷基化成下式化合物

\° Ar II-2 且根據步驟a)去保護成下式化合物 127116-991216.doc 1345467 Τι

ArI-2 其中Ar係如請求項1所定義；或 d)使下式化合物 八^ XII 與乙腈反應成下式化合物

且移除該羥基成下式化合物：

其中Ar係如請求項1所定義，或 e)使下式化合物

與下式化合物 NH X Η,Ν NH 人 R 〇χΐν 反應成下式化合物 又

127116-991216.doc 1345467 且根據步驟a)去保護成下式化合物

1-5 其争厌為心^烷基且Ar係如請求項】所述，或 "、要將所獲得之遠專化合物轉化成醫藥學上可接 受之駿加成鹽。

4.如請求項2之化合物 方法製成。 其無論何時均係藉由如請求項3之 J . "-口月个哨/之式丄化合物 6·如請求項5之醫藥組合 其係用於治療抑鬱这 病、帕金森氏病、隹麿 …、慮症及注意力不U (ADHD)。 J 个疋 精神 動症

127Π 6-991216.doc