JPH0774205B2

JPH0774205B2 - 新規イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPH0774205B2
Application number: JP61287775A
Authority: JP
Inventors: 則昭木原; 郁夫冨野; 三幸武居; 高文石原
Original assignee: 三井石油化学工業株式会社
Priority date: 1986-12-04
Filing date: 1986-12-04
Publication date: 1995-08-09
Anticipated expiration: 2010-08-09
Also published as: JPS63141969A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は脳機能改善薬、抗健忘症剤、抗老人性痴呆症薬
として有用な新規イミダゾール誘導体に関する。

〔従来の技術〕

イミダゾール誘導体としては例えば特開昭56-32463号、
56-128767号、56-128768号、57-149273号、58-18365
号、58-105970号公報に記載されているものが知られて
いるが、本発明の化合物とは置換基に大きな差異が見ら
れる。またこれらの公知化合物についても脳機能改善薬
としての有用性については全く明らかにされていない。

〔発明の概要〕

本発明は一般式［Ｉ］式中、R¹は低級アルキル基であり、R²、R³はそれぞれ水
素原子、低級アルキル基またはSR⁵（ここでR⁵は水素原
子または低級アルキル基である。）であり、R⁴は置換フ
エニル基または、置換ピリジル基（ここで、置換基は、
水素原子、低級アルキル基、低級アラルキル基またはハ
ロゲン原子である。）であり、Ｘは酸素原子、硫黄原子
または、イミノ基（該イミノ基は低級アルキル基によっ
て置換されていてもよい。）であり、ｍおよびｎは、R⁴
が置換ピリジル基の場合は、ｍが１又は２、ｎが０、１
又は２であり、R⁴が置換フエニル基の場合は、ｍ、ｎは
それぞれ０、１又は２であるが、ｎとｍは同時に０でな
いものする。］で表わされる新規イミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容しうる塩類に関するものである。

〔本発明の物質〕

本発明の新規な化合物は一般式〔Ｉ〕で表わされるもの
であり、式〔Ｉ〕中のR¹、R²、R³、R⁵の低級アルキル
基、R⁴の置換基としての低級アルキル基さらにはＸがイ
ミノ基である場合の置換基としての低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など
を例示することができ、R⁴の置換基としての低級アラル
キル基としてはベンジル基、α−メチルベンジル基、
α，α−ジメチルベンジル基、フエネチル基、α，α−
ジメチルフエネチル基などを例示することができ、同様
にハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フツ素原
子などを例示することができる。R⁴の好ましいものとし
ては、後述の表１に示すもののほか次の如き基を例示す
ることができる。

２−メチルフエニル基、３−メチルフエニル基、４−メ
チルフエニル基、2,3−ジメチルフエニル基、2,4−ジメ
チルフエニル基、3,4−ジメチルフエニル基、２−クロ
ロフエニル基、2,6−ジクロロフエニル基、３−ベンジ
ルフエニル基、２−α−メチルベンジル基、４−α−メ
チルベンジル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、４
−クロル−２−ピリジル基、６−クロル−２−ピリジル
基、２−メチル−４−ピリジル基、2,6−ジメチル−４
−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基。

また、本発明の化合物は遊離の状態であつても塩の形、
たとえば酸付加塩の形になつてもよい。酸付加塩として
は塩酸、硫酸、リン酸のごとき鉱酸、酢酸、マレイン
酸、クエン酸のごとき有機酸を例示することができる。

以下に本発明の化合物を具体的に例示する。

化合物番号１４−（2,6−ジメチルフエノキシ）メチ
ル−１−メチルイミダゾール化合物番号２５−（2,6−ジメチルフエノキシ）メチ
ル−１−メチルイミダゾール化合物番号３５−（２−メチルフエノキシ）メチル−
１−メチルイミダゾール化合物番号４５−（３−メチルフエノキシ）メチル−
１−メチルイミダゾール化合物番号５５−（４−メチルフエノキシ）メチル−
１−メチルイミダゾール化合物番号６５−（２−クロロフエノキシ）メチル−
１−メチルイミダゾール化合物番号７５−（２−ブロモフエノキシ）メチル−
１−メチルイミダゾール化合物番号８４−（２−ベンジルフエノキシ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号９５−（２−ベンジルフエノキシ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号10 ５−（４−ベンジルフエノキシ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号11 ５−（２−α−メチルベンジルフエノキ
シ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号12 ５−（２−α，α−ジメチルベンジルフ
エノキシ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号13 ４−（２−メチルフエニルチオ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号14 ５−（２−メチルフエニルチオ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号15 ５−（2,6−ジメチルフエニルチオ）メ
チル−１−メチルイミダゾール化合物番号16 ５−（２−クロロフエニルチオ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号17 ５−（２−ベンジルフエニルチオ）メチ
ル−１−メチルイミダゾール化合物番号18 ５−（４−ベンジルフエニルチオ）メチ
ル−１−メチルイミダゾール化合物番号19 ４−（Ｎ−メチル−２−トルイジノ）メ
チル−１−メチルイミダゾール化合物番号20 ４−（Ｎ−メチル−2,6−キシリジノ）
メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号21 ５−（Ｎ−メチル−2,6−キシリジノ）
メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号22 ５−（Ｎ−メチル−2,6−クロロアニリ
ノ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号23 ５−（Ｎ−メチル−４−クロロアニリ
ノ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号24 ５−（2,6−キシリジノ）メチル−１−
メチルイミダゾール化合物番号25 ４−（2,6−ジメチルベンジロキシ）メ
チル−１−メチルイミダゾール化合物番号26 ５−（2,6−ジメチルベンジロキシ）メ
チル−１−メチルイミダゾール化合物番号27 ５−（２−メチルベンジロキシ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号28 ５−（４−メチルベンジロキシ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号29 ５−（２−クロロベンジロキシ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号30 ５−（２−ブロモベンジロキシ）メチル
−１−メチルイミダゾール化合物番号31 ５−（２−ベンジルベンジロキシ）メチ
ル−１−メチルイミダゾール化合物番号32 ４−（２−ピリジルアミノ）メチル−１
−メチルイミダゾール化合物番号33 ５−（２−ピリジルアミノ）メチル−１
−メチルイミダゾール化合物番号34 ５−（３−ピリジルアミノ）メチル−１
−メチルイミダゾール化合物番号35 ５−（４−ピリジルアミノ）メチル−１
−メチルイミダゾール化合物番号36 ５−（６−クロロ−２−ピリジルアミ
ノ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号37 ５−（４−クロロ−２−ピリジルアミ
ノ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号38 ５−（２−メチル−４−ピリジルアミ
ノ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号39 ５−（2,6−ジメチル−４−ピリジルア
ミノ）メチル−１−メチルイミダゾール化合物番号40 ５−（２−ピリジルオキシ）メチル−１
−メチルイミダゾール化合物番号41 ５−（２−ピリジルチオ）メチル−１−
メチルイミダゾール化合物番号42 ５−（２−ピリジルメチルオキシ）メチ
ル−１−メチルイミダゾール本発明の化合物で特に好ましいものを次の表１に挙げ
る。

〔製造方法〕一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なイミダゾール誘導体は
次の反応式に従つて製造することができる。

（１）化合物〔II〕は公知化合物であり、化合物〔II
I〕はピリジン溶媒中トリエチルアミン存在下で無水酢
酸と20〜150℃、好ましくは50〜130℃で反応させ、次い
で蒸発乾固させ、アセトニトリルやテトラヒドロフラン
（以下THFと略す）などの溶媒中、ハロゲン化アルキル
と０〜100℃、好ましくは20〜50℃で反応させることに
よつて得られる。化合物〔IV〕は化合物〔III〕を水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液で
０〜100℃、好ましくは０〜50℃で加水分解した後、チ
オニルクロリドと20〜150℃、好ましくは50〜120℃で反
応させることにより得られる。

化合物〔Ｉ〕は化合物〔IV〕と化合物〔Ｖ〕のような金
属塩をジメチルホルムアミド（以下DMFと略す）、ジメ
チルホルムアミド（以下DMSOと略す）などの溶媒中20〜
150℃、好ましくは50〜100℃で反応させることによつて
得られる。

（２）化合物〔VI〕は化合物〔II〕をジオキサン、TH
Fなどの溶媒中、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウ
ムなどと20〜150℃好ましくは50〜100℃で反応させるこ
とによつて得られる。化合物〔Ｉ〕（Ｘ＝NH）は化合物
〔VI〕と化合物〔VII〕とを反応させイミンにした後、
水酸化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させること
によつて得られる。

上記以外の化合物〔Ｉ〕についても、上記の方法に準じ
て合成することができる。

〔実施例等〕

以下、実施例等により本発明を具体的に説明する。

参考例１５−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾールの製造４−ヒドロキシメチルイミダゾール2.0g（20.3mmol）に
ピリジン10ml、トルエチルアミン10ml、無水酢酸10mlを
加え、100℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下濃
縮乾固し、残渣にアセトニトリル20ml、ヨウ化メチル10
mlを加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物を減圧下
濃縮乾固し、エタノール10mlを加え、室温で１時間攪拌
した後、濃縮し、５−アセトキシメチル−１−メチルイ
ミダゾールを褐色液体として2.70g（収率86％）得た。
これに５％水酸化ナトリウム水溶液27mlを加え、室温で
１時間攪拌した後、2N塩酸で中和し、減圧下濃縮乾固し
た。得られた残渣をエタノール、トルエンで抽出し、５
−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾールを無色結
晶として1.6g（収率82％）得た。

融点114〜116℃ 実施例１５−（2,6−ジメチルフエノキシ）メチル−１−メチル
イミダゾール「化合物番号２」の製造５−ヒドロキシメチル−１−イミダゾール1.0g（8.9mmo
l）に塩化チオニル10mlを加え、100℃で0.5時間加熱し
た。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、これに、2,6−キ
シレノールと水酸化カリウムより調製したカリウム2,6
−キシレノキシド3.6g（22.3mmol）のDMF溶液20mlを加
え、80℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮乾
固し、炭酸カリウム水溶液で中和した後、クロロホルム
抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフイー
で精製し、目的物「化合物番号１」を淡褐色結晶として
0.87g（収率45％）得た。

融点208〜212℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δppm） 2.20（s,6H）,3.72（s,3H）,4.73（s,2H）,6.99（s,4
H）,7.48（s,1H）実施例２５−（２−ベンジルフエノキシ）メチル−１−メチルイ
ミダゾール「化合物番号９」の製造実施例１においてカリウム2,6−キシレノキシドのかわ
りにナトリウム２−ベンジルフエノキシドを用いて同様
に反応を行い、目的物「化合物番号９」を淡褐色液体と
して得た（収率56％）。

融点174〜175℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δppm） 3.28（s,3H）,3.92（s,2H）,4.90（s,2H）,6.90〜7.30
（m,10H）,7.38（s,1H）実施例３５−（４−ベンジルフエノキシ）メチル−１−メチルイ
ミダゾール「化合物番号10」の製造実施例１においてカリウム2,6−キシレノキシドのかわ
りにナトリウム４−ベンジルフエノキシドを用いて同様
に反応を行い、目的物「化合物番号10」を淡黄色液体と
して得た（収率64％）。

融点172〜174℃（塩酸塩）実施例４５−（2,6−ジメチルフエニルチオ）メチル−１−メチ
ルイミダゾール「化合物番号15」の製造実施例１においてカリウム2,6−キシレノキシドのかわ
りにナトリウム2,6−ジメチルチオフエノキシドを用い
て同様に反応を行い、目的物「化合物番号15」を褐色液
体として得た（収率52％）融点230〜235℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δppm） 2.36（s,6H）,3.63（s,3H）,3.77（s,2H）,7.10（s,4
H）,7.38（s,1H）実施例５５−（Ｎ−メチル−2,6−−キシリジノ）メチル−１−
メチルイミダゾール「化合物番号21」の製造実施例１においてカリウム2,6−キシレノキシドのかわ
りにナトリウムＮ−メチル−2,6−ジメチルアニリドを
用いて同様に反応を行い、目的物「化合物番号21」を黄
色液体として得た（収率34％）。¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δppm） 2.32（s,6H）,2.76（s,3H）,3.50（s,3H）,4.16（s,2
H）,7.03（s,4H）,7.44（s,1H）実施例６５−2,6−ジエチルベンジロキシ）メチル−１−メチル
イミダゾール「化合物番号26」の製造実施例１においてカリウム2,6−キシレノキシドのかわ
りにナトリウム2,6−ジメチルベンジロキシドを用いて
同様に反応を行い、目的物「化合物番号26」を淡褐色液
体として得た（収率62％）。

融点168〜172℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δppm） 2.34（s,6H）,3.65（s,3H）,4.52（s,2H）,4.56（s,2
H）,7.06（s,4H）,7.45（s,1H）参考例２５−ホルミル−１−メチルイミダゾールの製造５−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール0.8g
（7.1mmol）、二酸化マンガン7.0gにジオキサン60mlを
加え、４時間加熱還流した。反応液を濾過し、固体をジ
オキサン50mlで２回洗浄し、濾液を合わせて減圧下濃縮
し、５−ホルミル−１−メチルイミダゾールを無色固体
として0.43g（収率53％）得た。

実施例７５−（３−ピリジルアミノ）メチル−１−メチルイミダ
ゾール「化合物番号34」の製造５−ホルミル−１−メチルイミダゾール0.3g（2.7mmo
l）、３−アミノピリジン0.3g（3.2mmol）を加工、留出
する水をぬきながら３時間加熱還流した。反応混合物を
減圧下濃縮乾固し、エタノール20mlに溶解させ、室温で
水素化ホウ素ナトリウム0.11g（2.9mmol）を約10分間で
加工、そのまま３時間攪拌した。反応混合物に2N塩酸を
加工中和した後、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグライフイーで精製し、目的物
「化合物番号34」を黄色結晶として0.15g（収率29％）
得た。

融点206〜209℃（塩酸塩）¹ H−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δppm） 3.64（s,3H）,4.27（s,2H）,7.00（s,1H）,6.9〜7.2
（m,2H）,7.40（s,1H）,7.95〜8.10（m,2H）〔作用および効果〕本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物およびその酸付加塩は優
れた抗脳虚血作用および抗低圧低酸素作用を示し、脳機
能改善剤または抗健忘症剤として有用であり、また老人
性痴呆症治療剤としても有用である。本発明に係わる化
合物は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所
望により種々の剤型として経口的又は非経口的に投与す
ることができる。

抗脳虚血試験体重22〜30gのddY系雄マウスを１群６匹使用した。被検
薬を腹腔内（i.p.）に投与し、投与30分後に断頭した。
断頭後、頭部のgasping様呼吸が停止するまでの時間を
測定し、これを有意に延長する最小の投与量を求めた。

抗低圧低酸素試験体重23〜28gのddY系雄マウスを１群７〜10匹使用した。
被検薬を腹腔内（i.p.）に投与30分後、デシケータ内に
入れ180mmHgまで減圧した後から死亡までの時間（生存
時間）を測定し、これを有意に延長する最小の投与量を
求めた。

結果を次表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 233/86 233/88 401/12 ２３３ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＭ 31/44 (56)参考文献米国特許4505918（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（15），（1972），Ｐ. 1955−1960

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］［式中、R¹は低級アルキル基であり、R²、R³はそれぞれ
水素原子、低級アルキル基またはSR⁵（ここでR⁵は水素
原子または低級アルキル基である。）であり、R⁴は置換
フエニル基または、置換ピリジル基（ここで、置換基
は、水素原子、低級アルキル基、低級アラルキル基また
はハロゲン原子である。）であり、Ｘは酸素原子、硫黄
原子または、イミノ基（該イミノ基は低級アルキル基に
よって置換されていてもよい。）であり、ｍ及びｎは、
R⁴が置換ピリジル基の場合は、ｍが１又は２、ｎが０、
１又は２であり、R⁴が置換フエニル基の場合は、ｍ、ｎ
はそれぞれ０、１又は２であるが、ｎとｍは同時に０で
ないものとする。］で表わされる新規イミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容しうる塩類。