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KR20090081431A - 미량 아민 결합 수용체(ｔａａｒ)의 리간드로서 4-이미다졸린 - Google Patents

미량 아민 결합 수용체(ｔａａｒ)의 리간드로서 4-이미다졸린 Download PDF

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KR20090081431A
KR20090081431A KR1020097012493A KR20097012493A KR20090081431A KR 20090081431 A KR20090081431 A KR 20090081431A KR 1020097012493 A KR1020097012493 A KR 1020097012493A KR 20097012493 A KR20097012493 A KR 20097012493A KR 20090081431 A KR20090081431 A KR 20090081431A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 양호한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112009036390969-PCT00130
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬 또는 아미노이고;
X-R1은 -CH2-, -CH(저급 알콕시)- 또는 -CH(OH)-이고; Y-R2는 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -CH(저급 알콕시)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH(페닐)- 또는 -C(저급 알 킬)2-이거나; 또는
X-R1은 -NH-이고; Y-R2는 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -CH(저급 알콕시)-, -CH(페닐)- 또는 -C(저급 알킬)2-이고;
Ar은 페닐, 나프틸 또는 벤조푸란일이되, 이러한 고리는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 다이알킬아미노, 모폴린일, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 O-벤질로 치환되거나 치환되지 않는다.

Description

미량 아민 결합 수용체(ＴＡＡＲ)의 리간드로서 4-이미다졸린{4-IMIDAZOLINES AS TAAR'S LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112009036390969-PCT00001
상기 식에서,
R은 수소, 저급 알킬 또는 아미노이고;
X-R1은 -CH2-, -CH(저급 알콕시)- 또는 -CH(OH)-이고; Y-R2는 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -CH(저급 알콕시)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH(페닐)- 또는 -C(저급 알킬)2-이거나; 또는
X-R1은 -NH-이고; Y-R2는 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -CH(저급 알콕시)-, -CH(페닐)- 또는 -C(저급 알킬)2-이고;
Ar은 페닐, 나프틸 또는 벤조푸란일이되, 이러한 고리는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 다이알킬아미노, 모폴린일, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 O-벤질로 치환되거나 치환되지 않되; 단
상기 화합물은 5-펜에틸-1H-이미다졸, 5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸, 1-(1H-이미다졸-4-일)-2-페닐-에탄올, 5-(2,2-다이페닐-에틸)-1H-이미다졸, 4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸, 4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸, 4-(바이페닐-2-일옥시메틸)-1H-이미다졸, 5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-이미다졸, 4-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸, 4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-(2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸 또는 5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸이 아니다.
공지된 화합물은 예를 들어 하기 언급된 참고문헌에 기술되어 있거나, 또는 공개 화학 문헌에 포함되어 있다:
A: 5-펜에틸-1H-이미다졸(CAS 94714-36-0);
B: 5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸(CAS 86347-25-3);
C: 1-(1H-이미다졸-4-일)-2-페닐-에탄올(CAS 79928-10-2);
D: 5-(2,2-다이페닐-에틸)-1H-이미다졸(CAS 102390-63-6);
E: 4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸(CAS 79928-27-1);
F: 4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸(CAS 79924-13-3);
G: 4-(바이페닐-2-일옥시메틸)-1H-이미다졸(CAS 527696-96-4);
H: 5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-이미다졸(바일스타인 등록 번호(Beilstein Registry Number) 4407995);
I: 4-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 27325-27-5);
J: 4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 401-45-6);
K: 4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸(CAS 762177-70-8);
L: 4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 802322-21-0);
M: 4-(2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 771450-63-6);
N: 5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸(CAS 700355-78-8).
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이의 상응하는 모든 거울상이성질체 및/또는 광학적 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포괄된다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(trace amine associated receptor; TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후 이의 변성 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 이상상태하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다[문헌 2 내지 5]. 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 포유동물 신경계내에 전통적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[문헌 6].
이들의 조절곤란은 다양한 정신의학적 질병, 예컨대 정신분열증 및 우울증[문헌 7], 및 다른 이상상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애[문헌 8 및 9]와 관련된다.
오랫동안, TA-특이적인 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서의 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다[문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나, 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다[문헌 9, 12 및 13]. 이러한 관점은 최근에 미량 아민 결합 수용체(TAAR)와 같은 신규한 계열의 GPCR의 수개의 구성원의 확인에 의해 상당히 변화하였다[문헌 7 및 14]. 인간내의 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자를 포함함) 및 마우스내의 16개의 유전자(1개의 가유전자를 포함함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 별개의 아과를 형성함을 시사한다[문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간 및 설치류 사이에서 고도로 보존되는 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절곤란은 다양한 질병, 예컨대 우울증, 정신병적 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 공헌하는 것으로 나타나고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 상기 질병의 치료에 대한 높은 잠재력을 가진다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
참고 문헌
[문헌 1] Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L., and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
[문헌 2] Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
[문헌 3] Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
[문헌 4] Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;
[문헌 5] Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
[문헌 6] Usdin, E. and Sandler, M. eds. (1984), Trace amines and the brain, Dekker;
[문헌 7] Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
[문헌 8] Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
[문헌 9] Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
[문헌 10] Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
[문헌 11] McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
[문헌 12] Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
[문헌 13] Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
[문헌 14] Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 미량 아민 관련 수용체에 대한 친화도와 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 화학식 I의 범위에 속하는 신규한 특정 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명의 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X-R1 및 Y-R2가 둘다 -CH2-인 화합물이다. 이러한 화합물은 다음과 같다:
4-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
4-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
4-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
4-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
5-펜에틸-1H-이미다졸;
4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸; 또는
4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸.
X-R1이 -CH2-이고, Y-R2가 -CH(저급 알킬)-인 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이 더욱 바람직하다:
4-(2-페닐-부틸)-1H-이미다졸; 또는
5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸.
X-R1이 -CH2-이고, Y-R2가 -O-인 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이 더욱 바람직하다:
4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
5-(벤조푸란-6-일옥시메틸)-1H-이미다졸;
4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸;
4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸; 또는
4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸.
본 발명의 추가의 양태는 X-R1이 -CH2-이고, Y-R2가 -S-인 화학식 I의 화합물, 예를 들어 다음과 같은 화합물이다:
5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-이미다졸;
4-(4-클로로-페닐설판일메틸)-5-메틸-1H-이미다졸;
4-(나프탈렌-2-일설판일메틸)-1H-이미다졸; 또는
5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 II1의 화합물로 수소화하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I1의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 II2의 화합물로 알킬화하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(d) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II3의 화합물을 제조하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I3의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(e) 하기 화학식 XII의 화합물을 아세토나이트릴과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 제조하고, 하이드록시 기를 제거하여 하기 화학식 I4의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(f) 하기 화학식 XIIIa의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제조하고, 탈보호하여 하기 화학식 I5의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(g) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 Xa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II4의 화합물을 제조하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I6의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(h) 하기 화학식 II4의 화합물을 하기 화학식 II5 또는 II6의 화합물로 산화시키고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I7 또는 I8의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(i) 하기 화학식 IXX의 화합물을 하기 화학식 II7의 화합물로 환원시키고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I9의 화합물을 제조하는 단계; 및
필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 단계:
Figure 112009036390969-PCT00002
화학식 I
Figure 112009036390969-PCT00003
Figure 112009036390969-PCT00004
Figure 112009036390969-PCT00005
Figure 112009036390969-PCT00006
Figure 112009036390969-PCT00007
Figure 112009036390969-PCT00008
Figure 112009036390969-PCT00009
Figure 112009036390969-PCT00010
ArOH
Figure 112009036390969-PCT00011
Figure 112009036390969-PCT00012
Figure 112009036390969-PCT00013
Figure 112009036390969-PCT00014
Figure 112009036390969-PCT00015
Figure 112009036390969-PCT00016
Figure 112009036390969-PCT00017
Figure 112009036390969-PCT00018
Figure 112009036390969-PCT00019
ArSH
Figure 112009036390969-PCT00020
Figure 112009036390969-PCT00021
Figure 112009036390969-PCT00022
Figure 112009036390969-PCT00023
Figure 112009036390969-PCT00024
Figure 112009036390969-PCT00025
Figure 112009036390969-PCT00026
Figure 112009036390969-PCT00027
Figure 112009036390969-PCT00028
상기 식에서,
R, X-R1, Y-R2 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고;
PG는 통상적인 N-보호기이고;
화학식 V, II1 및 I1에서 R2는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
화학식 XIV 및 XV에서 R은 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 상기한 바와 같은 제조 방법 변형 및 하기 반응식 1 내지 7에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 달리 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
제조 과정 A
C-C-연결된 화합물의 합성
Figure 112009036390969-PCT00029
상기 식에서,
R2는 저급 알킬 또는 수소이다.
단계 A
화학식 III의 알데하이드 또는 케톤과 (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(IV) 사이의 위티그(Wittig) 반응을 -78 내지 80℃의 온도에서 15분 내지 8시간 동안 THF, 다이옥산, 아세토나이트릴, 1,2-다이메톡시에탄, DMF, 벤젠, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서, NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA와 같은 염기를 사용하고, 필요에 따라, 일라이드 생성을 위해 크라운 에터를 선택적으로 첨가한 후, 일라이드를 0 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 동일한 용매중에서 카본일 화합물과 축합시킴으로써 수행할 수 있다. 선택적으로, 염기, 카본일 화합물 및 선택적인 크라운 에터는 -78 내지 80℃의 온도에서 일라이드의 생성 없이 동시에 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
아릴 케톤과의 반응을 위한 바람직한 조건은 실온에서 염기로서 KOtBu 및 용매로서 THF를 사용하고, 포스폰산 에스터를 실온에서 15분 동안 반응시켜 일라이드를 형성시킨 후, 80℃에서 밤새 카본닐 성분과 축합시키는 것이다. 벤즈알데하이드를 위한 바람직한 조건은 80℃에서 밤새 염기로서 KOtBu 및 용매로서 THF를 사용하는, 카본일 화합물의 존재하의 일라이드 형성이다.
단계 B
화학식 V의 알켄의 환원은 정상 압력 또는 승압하에 수소를 사용하는 수소 화, 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 PtO2, Pd-C 또는 라니(Raney) 니켈과 같은 촉매와 함께 수소 공급원으로서 암모늄 포미에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 전이 수소화에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 알켄의 환원은 MeOH중 Mg, 또는 THF 또는 다이에틸 에터중 LiAlH4에 의해 수행될 수 있다.
삼치환된 알켄을 위한 바람직한 과정은 촉매로서 10% Pd/C를 사용하는, 정상 압력하에서의 MeOH/CH2Cl2중 수소화이다. 이치환된 알켄을 위한 바람직한 과정은 촉매로서 10% Pd/C를 사용하는, 정상 압력하에서의 MeOH/CHCl3/AcOH중 수소화이다. 조건 둘다는 트라이틸 보호기의 부분적인 손실을 야기힐 수 있다. 이러한 경우에, 보호된 생성물 및 보호되지 않은 생성물의 혼합물은 단계 C의 조건을 직접 거친다.
단계 C
트라이틸 기의 분열은 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류하에 1 내지 3시간 동안 EtOH중 2N HCl을 사용하는 것이다.
제조 과정 B
이미다졸에 대한 α 위치에 알콕시 치환기를 갖는 C-C-연결된 화합물의 합성
Figure 112009036390969-PCT00030
단계 A
2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸-아마이드(VII)의 포밀화를 -78 내지 -40℃에서 THF 또는 다이에틸 에터와 같은 용매중에서 강한 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi 또는 t-BuLi 및 선택적으로 첨가제, 예컨대 테트라메틸에틸렌 다이아민 또는 펜타메틸 다이에틸렌 트라이아민을 사용하여 탈양성자화시키고, 이어서 -78℃ 내지 실온에서 1 내지 24시간 동안 포밀화 친전자 물질, 예컨대 DMF를 사용하여 음이온을 급랭시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 -78℃에서 10분 동안 n-BuLi을 사용하여 탈양성자화시키고, 이어서 -78℃에서 2시간 동안 DMF와 반응시키는 것이다.
단계 B
보호된 포밀 이미다졸(VII)과 아릴 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이 드(VIII)의 그리그나드(Grignard) 반응은 용매, 예컨대 다이에틸 에터, THF 또는 벤젠중 그리그나드 시약(시판중이거나, 또는 표준 방법에 의해 벤질 클로라이드 또는 브로마이드 및 Mg로부터 제조됨)을 -20℃ 내지 실온에서 상기 용매중 하나중 알데하이드의 용액에 첨가하고, 2개의 성분을 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 TNF중 알데하이드의 용액에 다이에틸 에터중 그리그나드 시약을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키는 것이다.
단계 C
화학식 IX의 알콜의 알킬화는 -78℃ 내지 실온에서, 30분 내지 2시간 동안 적합한 용매, 예컨대 THF, DMF, DMSO, 톨루엔 또는 1,2-다이메톡시에탄중에서 상 이동 촉매(테트라알킬암모늄 염)의 존재하에 염기, 예컨대 NaH, KH, n-BuLi, KOtBu, KOH 또는 수성 NaOH 및 KOH를 사용하는 하이드록시 기의 탈양성자화 및 알킬 할라이드의 후속 첨가에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 THF중에서 NaH를 사용하여 탈보호하고, 실온에서 밤새 알킬 요오다이드를 사용하여 알킬화시키는 것이다.
단계 D
보호기 둘다(II2)의 동시 분열은 실온 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 EtOH, MeOH, H2O 또는 THF중에서 무기 산, 예컨대 HCl, HBr 또는 H2SO4의 존재하에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류하에 1 내지 3시간 동안 EtOH중에서 2N HCl을 사용하는 것이다.
제조 과정 C
C-O-연결된 화합물의 합성
Figure 112009036390969-PCT00031
단계 A
4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(XI)을 사용한 치환된 페놀의 알킬화는 실온 내지 120℃에서 1 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 아세톤, DMF, DMSO, 아세토나이트릴, 톨루엔, EtOH, MeOH중에서 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, 수성 NaOH, KOH, LiOH, NaH, NaOMe, NaOEt 또는 트라이에틸아민, 및 필요에 따라 선택적으로 상 이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드, 또는 첨가제, 예컨대 크라운 에터, 테트라부틸암모늄 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드를 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 5시간 동안 DMF중에서 K2CO3을 사용하는 것이다.
단계 B
트라이틸 기의 분열은 0 내지 60℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류하에 1 내지 3시간 동안 EtOH중에서 2N HCl을 사용하는 것이다.
제조 과정 D
C-C-연결된 2-메틸-4-이미다졸의 합성
Figure 112009036390969-PCT00032
적절한 올레핀, 예컨대 아릴-1-부텐(XII)을 저온에서 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴 및 나이트로소늄 플루오로보레이트와 반응시켜 샤인바움(Scheinbaum) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 1971, p. 2205]에 따라 이미다졸-N-옥사이드를 형성할 수 있다. 이미다졸 유도체 I4를 형성하기 위하여, 립슈츠(Lipshutz) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 25, 1984, p. 1319]에 기술된 바와 같이, 하이드록시 작용기를 다양한 환원제, 예컨대 레드-Al(Red-Al), 티타늄(III)-염, 리튬알루미늄하이드라이드 등을 사용하여 제거할 수 있다.
제조 과정 E
C-C-연결된 2-아미노-4-이미다졸의 합성
Figure 112009036390969-PCT00033
화학식 XIIIa의 알파-브로모케톤을 다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 보호된 구아니딘, 예컨대 아세틸구아니딘(XIV)과 반응시키고, 이어서 아미노기를 탈보호하여 2-아미노이미다졸 I5를 형성한다. 이러한 탈보호는, 예를 들어 산 또는 염기 촉매화된 가수분해에 의해, 아세틸 기의 경우, 가장 바람직하게는 극성 용매, 예컨대 물, 알콜, 또는 물 및 알콜의 혼합물중에서 염산을 사용한 처리에 의해 달성될 수 있다.
제조 과정 F
C-S-연결된 화합물의 합성
Figure 112009036390969-PCT00034
단계 A
4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(XI)을 사용한 치환된 페놀(X)의 알킬화는 실온 내지 120℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 아세톤, DMF, DMSO, 아세토나이트릴, 톨루엔, EtOH 또는 MeOH중 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, 수성 NaOH, KOH, LiOH, NaH, NaOMe, NaOEt 또는 트라이에틸아민, 및 필요에 따라 선택적으로 상 이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 첨가제, 예컨대 크라운 에터, 테트라부틸암모늄 요오다이드 또는 칼륨 요오다이 드를 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 5시간 동안 DMF중에서 K2CO3을 사용하는 것이다.
단계 B
트라이틸 기의 분열은 0 내지 60℃에서 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O중에서 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기 산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 환류하에 1 내지 3시간 동안 EtOH중에서 2N HCl을 사용하는 것이다.
단계 C
티오에터(II4)의 상응하는 설폭사이드(II5)로의 산화는 0℃ 내지 환류 온도에서 용매, 예컨대 CH2Cl2, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 MeOH중에서 산화제, 예컨대 mCPBA, 이소프로필 2-요오도옥시벤조에이트, 옥손 또는 나트륨퍼요오데이트를 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 1 내지 5시간 동안 CH2Cl2중에서 1당량의 mCPBA를 사용하는 것이다.
단계 D
티오에터(II4)의 상응하는 설폭사이드(II6)로의 산화는 0℃ 내지 환류 온도에서 용매, 예컨대 CH2Cl2, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴, THF, 아세톤 또는 MeOH중에서 산화제, 예컨대 mCPBA, H2O2, 옥손 또는 나트륨 울프람에이트를 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 1 내지 5시간 동안 CH2Cl2중에서 1당량의 mCPBA를 사용하는 것이다.
제조 과정 E
C-N-연결된 화합물의 합성
Figure 112009036390969-PCT00035
단계 A
치환된 아릴카복실산(XVI)을 적절히 보호된 4-아미노-이미다졸 화합물(XVII)과 커플링시키는 아마이드 화합물(IXX)의 제조는 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 다이 클로로메탄중에서 커플링제, 예컨대 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 에틸다이이소프로필아민을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 질소 보호기는 tert-부톡시카밤에이트(BOC), 트라이틸, 다이메틸아미노설폰일 및 트라이메틸실릴-에틸(SEM)을 포함한다.
바람직한 조건은 40℃에서 16시간 동안 DMF중에서 TBTU 및 에틸다이이소프로필아민을 사용하는 것이고, 바람직한 보호기는 트라이틸이다.
단계 B
치환된 아릴카복실산 클로라이드(XVIII)를 적절히 보호된 4-아미노-이미다졸 화합물(XVII)과 커플링시켜 아마이드 화합물(IXX)을 제조하는 것은 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 다이클로로메탄중에서 염기, 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민 또는 에틸다이이소프로필아민을 사용하고, 선택적으로 촉매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1시간 동안 다이클로로메탄중에서 트라이에틸아민을 사용하는 것이고, 바람직한 보호기는 트라이틸이다.
단계 C
아마이드(IXX)의 아민(II7)으로의 환원은 승온에서 용매, 예컨대 다이옥산, 에터 또는 테트라하이드로푸란중에서 금속 하이드라이드 환원제, 예컨대 리튬 알루 미늄 하이드라이드, 또는 보란 시약, 예컨대 보란-테트라하이드로푸란 착물을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 16시간 동안 테트라하이드로푸란중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 것이다.
단계 D
탈보호 조건은 사용된 보호기의 성질에 따라 변하고, 많은 방법이 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
트라이틸 보호기의 경우에, 바람직한 탈보호 조건은 실온에서 1 내지 2시간 동안 다이옥산중에서 4M 수성 염산을 사용하는 것이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정은 본원의 하기 제조 방법 및 실시예를 참고하여 구체적으로 예시될 수 있다. 그러나, 당연히 다른 등가의 분리 또는 단리 과정이 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황 산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 사용하는 처리에 의해 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전하거나, 또는 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카본에이트, 나트륨 바이카본에이트, 암모니아 등을 사용하여 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 양호한 친화도를 갖음이 밝혀졌다.
이러한 화합물은 하기 시험에 따라 조사되었다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 린데만(Lindemann) 등의 문헌 14에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 게놈 DNA 로부터 증식하였다. 제조사의 지시에 따라 익스펜드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System; 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하였고, 발현 벡터는 세포주에 도입되기 전에 확인된 서열이었다.
HEK293 세포(ATCC CRL-1573)를 린데만 등의 문헌(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기한 바와 같음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 후 24시간에 배양 매질을 1mg/㎖ G418(스위스 부크스 소재 시그마(Sigma))로 보충하였다. 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 EIA 과정에 따라서, 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확장하고, cAMP 바이오트랙 엔자임(Biotrak Enzyme) 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민에 대한 반응성에 대해 시험하였다(모든 화합물을 시그마로부터 구입함). 15 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사리간드 결합
합류점에서의 세포를 Ca2+ 및 Mg2+가 없고, 10mM EDTA를 함유하는 빙냉 포스 페이트 완충된 염수로 세정하고, 4℃에서 5분 동안 1,000rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 이어서, 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소에 함침시킴으로써 즉시 냉동하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 이어서, 세포 펠렛을 10mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)에 현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)(완충액 A)에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 20㎖ 완충액 A에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도를 피어스(Pierce; 미국 일리노이주 록포드 소재)의 방법에 의해 측정하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000xg로 원심분리하고, MgCl2(10mM) 및 CaCl2(2mM)를 함유하는 HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.0)(완충액 B)에 ㎖ 당 200g 단백질로 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다.
결합 분석을 1㎖의 최종 부피에서 4℃ 및 30분의 배양 시간을 사용하여 수행하였다. 방사리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 Kd 값과 동일한 농도로 사용하여, 첨가된 총 방사리간드 농도의 약 0.1%에서의 바운드 및 약 70 내지 80%의 총 결합을 나타내는 특이적인 결합을 제공하였다. 비특이적인 결합은 적절한 비표지된 리간드(10μM)의 존재하에 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의된다. 경쟁 리간드를 넓은 범위의 농도(10pM 내지 30μM)에서 시험하였다. 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이고, 이는 방사리간드 결합에 영향을 주지 않았다. 각각의 실험은 2회 수행되었다. 모든 배양은 폴리에틸렌이민 0.3%중에서 2시간 이상 동안 예비-침액된 유니필터(UniFilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통해, 필터메이트 96 셀 하베스터(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하는 신속한 여과를 통해 종결되었다. 이어서, 관 및 필터를 1㎖ 분취액의 차가운 완충액 B로 3회 세척하였다. 필터를 건조하지 않고, 울티마 골드(Ultima gold; 45㎕/웰, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)에 침액시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter; 팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이 0.1μM 미만의 범위인 TAAR1에 대한 마우스내 Ki 값(μM)을 나타낸다.
Figure 112009036390969-PCT00036
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 필요하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 가리움제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 치료적으로 유용한 다른 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계의 질환, 예를 들어 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건에 맞추어 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에, 성인을 위한 투여량은 일 당 약 0.01mg 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하 는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 상한치는 이것이 지시된 것으로 밝혀진 경우 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure 112009036390969-PCT00037
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립이 적합한 분쇄 장치를 통과하도록 한다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112009036390969-PCT00038
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
4-(2-페닐-부틸)-1H-이미다졸
(a) 4-(2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00039
칼륨 tert-부틸레이트(301mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 THF(20㎖)중 (1- 트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(1.24g; CAS 473659-21-1)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 프로피오페논(0.3㎖)을 하나의 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 2일 동안 계속 교반하였다. 압축 현탁액을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 여액을 농축하여 암자색 점성 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 3:2)로 정제하여 회백색 고체로서 4-(2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸(269mg; 완전히 순수하지 않음)을 수득하였다. MS(ISP): 243.2([Trt]+).
(b) 4-(2-페닐-부틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00040
10% Pd/C(26mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 메탄올(5㎖) 및 다이클로로메탄(2㎖)중 4-(2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸(260mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 17시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 무색 검으로서 4-(2-페닐-부틸)-1H-이미다졸(18mg)을 수득하였다. MS(ISP): 201.3([M+H]+).
실시예 2
4-(3-메틸-2-페닐-부틸)-1H-이미다졸
(a) 4-(3-메틸-2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00041
칼륨 tert-부틸레이트(241mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 THF(20㎖)중 (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(921mg; CAS 473659-21-1)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이소부티로페논(0.25㎖)을 하나의 분획으로 첨가하였다. 혼합물(투명한 갈색을 띤 주황색 용액)을 80℃까지 21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 주황색 점착성 고체로서 4-(3-메틸-2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸(91mg; 완전히 순수하지 않음)을 수득하였다. MS(ISP): 243.2([Trt]+).
(b) 4-(3-메틸-2-페닐-부틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00042
10% Pd/C(10mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 메탄올(4㎖) 및 CH2Cl2(1㎖)중 4-(3-메틸-2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸(87mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 38시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하여 후속 단계에서 추가 정제없이 사용되는 회백색 점착성 고체로서 4-(3-메틸-2-페닐-부틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(82mg)을 수득하였다. MS(ISP): 243.2([Trt]+).
(c) 4-(3-메틸-2-페닐-부틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00043
2N HCl(3㎖)을 실온에서 아르곤 대기하에 에탄올(2㎖)중 4-(3-메틸-2-페닐-부틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(80mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물(현탁액)을 가열 환류하고(90℃에 도달하는 경우 투명한 담황색 용액으로 전환됨), 2시간 30분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 농축하여 담갈색 점착성 고체를 수득하였다. 이를 H2O에 용해시키고, 4N NaOH를 첨가함으로써 pH가 12를 초과하도록 염기성화하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH 9:1로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에 서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 85:15)로 정제하여 무색 검으로서 4-(3-메틸-2-페닐-부틸)-1H-이미다졸(8mg)을 수득하였다. MS(ISP): 215.4([M+H]+).
실시예 3
4-(3,3-다이메틸-2-페닐-부틸)-1H-이미다졸
(a) 4-(3,3-다이메틸-2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00044
칼륨 tert-부틸레이트(83mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 THF(7.5㎖)중 (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(341mg; CAS 473659-21-1)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 2,2-다이메틸프로피오페논(0.1㎖)을 하나의 분획으로 첨가하였다. 혼합물(투명한 갈색을 띤 주황색 용액)을 80℃까지 가열하고, 이러한 온도에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 젤상에 직접 흡착시켰다. 생성물을 크로마토그래피(구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 65:35)로 단리하여 담황색 고체로서 4-(3,3-다이메틸-2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸(135mg; 완전히 순수하지 않음)을 수득하였다. MS(ISP): 243.2([Trt]+).
(b) 4-(3,3-다이메틸-2-페닐-부틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00045
10% Pd/C(12mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 메탄올(5㎖) 및 다이클로로메탄(1㎖)중 4-(3,3-다이메틸-2-페닐-부트-1-엔일)-1-트라이틸-1H-이미다졸(121mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에(풍선) 17시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 무색 검으로서 4-(3,3-다이메틸-2-페닐-부틸)-1H-이미다졸(25mg)을 수득하였다. MS(ISP): 229.4([M+H]+).
실시예 4
4-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸
(a) 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-포밀-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드
Figure 112009036390969-PCT00046
부틸 리튬(3.3㎖; 헥산중 1.6M 용액)을 아르곤 대기하에 THF(20㎖)중 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(1.02g; CAS 129378-52-5)의 교반되고 냉각된(-78℃) 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동 안 교반한 후, DMF(1.3㎖)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물(투명한 담황색 고체)을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 급랭시키고, EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 점성 주황색 오일로서 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-포밀-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(1.22g)를 수득하였다. MS(ISP): 318.3([M+H]+).
(b) 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-(1-하이드록시-2-페닐-에틸)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드
Figure 112009036390969-PCT00047
벤질 브로마이드(4.1㎖)를 다이에틸 에터(10㎖)중 마그네슘(1.01g)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 격렬한 발열 반응이 완료된 경우, 상청액을 고체로부터 경사분리하고, 즉시 사용가능하도록 냉장고에 보관하였다. 상기 용액의 분취액(1㎖)을 실온에서 아르곤 대기하에 THF(5㎖)중 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-포밀-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(725mg)의 냉각되고(0℃, 빙 욕) 교반된 용액에 적가하였다(발열적임). 첨가가 완료된 경우, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 25:75)로 정제하여 담황색 고체로서 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-(1-하이드록시-2-페닐-에틸)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(168mg)를 수득하였다. MS(ISP): 410.1([M+H]+).
(c) 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드
Figure 112009036390969-PCT00048
NaH(18mg; 광유중 55% 분산액)를 실온에서 아르곤 대기하에 THF(5㎖)중 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-(1-하이드록시-2-페닐-에틸)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(160mg)의 교반된 용액에 하나의 분획으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeI(0.04㎖)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 65:35)로 정제하여 담황색 점성 오일로서 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(111mg) 를 수득하였다. MS(ISP): 424.3([M+H]+).
(d) 4-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00049
2N HCl(3㎖)을 실온에서 아르곤 대기하에 에탄올(3㎖)중 2-(tert-부틸-다이메틸-실란일)-4-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-이미다졸-1-설폰산 다이메틸아마이드(105mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축하여 담황색 고체를 수득하고, 이를 H2O에 용해시키고, 4N NaOH를 첨가함으로써 pH 12가 되도록 하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH 4:1로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 4-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-1H-이미다졸(38mg)을 수득하였다. MS(ISP): 203.4([M+H]+).
실시예 5
4-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
(a) 4-[2-(2-클로로-페닐)-비닐]-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00050
칼륨 tert-부틸레이트(109mg) 및 2-클로로벤즈알데하이드(114mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 THF(7㎖)중 (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(448mg; CAS 473659-21-1)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물(투명한 갈색을 띤 주황색 용액)을 밤새 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 3:2)로 정제하여 회백색 고체로서 4-[2-(2-클로로-페닐)-비닐]-1-트라이틸-1H-이미다졸(329mg)을 수득하였다. MS(ISP): 243.3([Trt]+).
(b) 4-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00051
아세트산(0.2㎖) 및 10% Pd/C(30mg)를 실온에서 아르곤 대기하에 에탄올(7㎖) 및 클로로폼(3㎖)중 4-[2-(2-클로로-페닐)-비닐]-1-트라이틸-1H-이미다졸(329mg)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 수소화하였다(상압). 촉매를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 혼합물을 농축하여 담갈색 검을 수 득하였다. 상기 물질을 에탄올(3㎖) 및 2N HCl(3㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류하는 고체를 1N NaOH(10㎖)를 CH2Cl2/MeOH 4:1로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 담갈색 검으로서 4-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸(44mg)을 수득하였다. MS(ISP): 207.1([M+H]+).
실시예 6
4-[2-(2-에틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00052
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 2-에틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(2-에틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 무색 점성 오일. MS(ISP): 201.3([M+H]+).
실시예 7
4-[2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00053
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 무색 점성 오일. MS(ISP): 241.3([M+H]+).
실시예 8
4-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00054
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 2-메톡시벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 무색 점성 오일. MS(ISP): 203.1([M+H]+).
실시예 9
{2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-페닐}-다이메틸-아민
Figure 112009036390969-PCT00055
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 2-(N,N-다이메틸아미노)벤즈알데하이드와 반응시킨 후, {2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-페닐}-다이메틸-아민으로 전환시켰다. 담황색 점성 오일. MS(ISP): 216.3([M+H]+).
실시예 10
4-{2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-페닐}-모폴린
Figure 112009036390969-PCT00056
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 2-모폴리노벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-{2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-페닐}-모폴린으로 전환시켰다. 담황색 점성 오일. MS(ISP): 258.3([M+H]+).
실시예 11
4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00057
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 3-클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 207.1([M+H]+).
실시예 12
4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00058
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 3-플루오로벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 191.1([M+H]+).
실시예 13
4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00059
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 점성 오일. MS(ISP): 241.1([M+H]+).
실시예 14
4-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00060
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 3-메톡시벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 203.3([M+H]+).
실시예 15
4-[2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00061
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 3-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 담황색 점성 오일. MS(ISP): 257.3([M+H]+).
실시예 16
4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00062
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 4-클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 207.1([M+H]+).
실시예 17
4-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00063
실시예 5와 유사하게, (1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-포스폰산 다이에틸 에스터(CAS 473659-21-1)를 3,5-다이클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후, 4-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 241.1([M+H]+).
실시예 18
2-메틸-5-펜에틸-1H-이미다졸
(a) 2-메틸-5-펜에틸-이미다졸-1-올
Figure 112009036390969-PCT00064
4-페닐-1-부텐을 -30℃에서 아세토나이트릴(8㎖)중 나이트로소늄 테트라플루오로보레이트(0.564g, 4.83mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 0.5㎖의 물을 조심스럽게 첨가하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 실온에서 첨가하고, 아세토나이트릴을 진공중에 증발시켰다. 잔류하는 수용액의 pH를 소량의 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 중성으로 조정하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=9:1)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다(0.245g, 17%); MS(ISP): 202.9([M+H]+).
(b) 2-메틸-5-펜에틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00065
티타늄(III)-클로라이드 용액(2.5㎖, 15%)을 메탄올(3.5㎖)중 2-메틸-5-펜에틸-이미다졸-1-올(0.20g, 1.0mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 먼저 포화 나트륨 바이카본에이트 용액, 및 이어서 희석된 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 염기성 pH가 되도록 하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시 켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올=9:1)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(0.14mg, 75%); MS(EI): 186.1 (M+.).
실시예 19
5-펜에틸-1H-이미다졸-2-일아민
Figure 112009036390969-PCT00066
다이메틸폼아마이드(7㎖)중 1-브로모-4-페닐-부탄-2-온(1.5g, 6.6mmol)의 용액을 0℃에서 다이메틸폼아마이드(7㎖)중 1-아세틸구아니딘(1.34g, 13.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 첨가하면 백색 고체가 형성되고, 이를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)으로 세척하였다. 진공중에 건조한 후, 고체를 농축 염산(2㎖) 및 메탄올(4㎖)의 혼합물에 용해시키고, 85℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(칼럼: 세파티스(Separtis)로부터의 이소루트(Isolute; 등록상표명) 플래시-NH2; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올=1:1)로 정제하여 담황색 고체를 수득하였다(0.063mg, 5%); MS(EI): 187.2 (M+.).
실시예 20
4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
(a) 4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00067
2,3-다이클로로페놀(273mg) 및 K2CO3(385mg)을 실온에서 아르곤 대기하에 DMF(5㎖)중 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(400mg; CAS 103057-10-9)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 5시간 동안 가열한 후, EtOAc로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(360mg)을 수득하였다. MS(ISP): 243.3([Trt]+).
(b) 4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00068
2N HCl(3㎖)을 실온에서 아르곤 대기하에 에탄올(2㎖)중 4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(150mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 가열 환류한 후, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이를 포화 수성 Na2CO3에 용해시키고, CH2Cl2/MeOH 4:1로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 4:1)로 정제하여 백색 고체로서 4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(65mg)을 수득하였다. MS(ISP): 243.4([M+H]+).
실시예 21
4-(2-에틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00069
실시예 21과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2-에틸페놀과 반응시킨 후, 4-(2-에틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 왁스성 회백색 고체. MS(ISP): 203.1([M+H]+).
실시예 22
4-(2-이소프로필-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00070
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2-이소프로필페놀과 반응시킨 후, 4-(2-이소프로필-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 왁스성 회백색 고체. MS(ISP): 217.4([M+H]+).
실시예 23
4-(2-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00071
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2-트라이플루오로메틸페놀과 반응시킨 후, 4-(2-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 243.4([M+H]+).
실시예 24
4-(2-벤질-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00072
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2-벤질페놀과 반응시킨 후, 4-(2-벤질-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 왁스성 백색 고체. MS(ISP): 265.1([M+H]+).
실시예 25
4-(2-메톡시-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00073
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057- 10-9)을 2-메톡시페놀과 반응시킨 후, 4-(2-메톡시-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 비결정질 고체. MS(ISP): 205.1([M+H]+).
실시예 26
4-(2-이소프로폭시-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00074
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2-이소프로폭시페놀과 반응시킨 후, 4-(2-이소프로폭시-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 233.3([M+H]+).
실시예 27
4-(2-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00075
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2-트라이플루오로메톡시페놀과 반응시킨 후, 4-(2-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 259.1([M+H]+).
실시예 28
4-(2-벤질옥시-페녹시메틸)-1H-이미다졸
(a) 4-(2-벤질옥시-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00076
실시예 20 (a)와 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2-벤질옥시페놀과 반응시켜 4-(2-벤질옥시-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸을 수득하였다. 황색 점성 오일. MS(ISP): 523.5([M+H]+).
(b) 4-(2-벤질옥시-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00077
MeOH(2㎖)중 4-(2-벤질옥시-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(34mg)의 용액을 AcOH(0.1㎖)로 처리하고, 70℃까지 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 비결정질 고체로서 4-(2-벤질옥시-페녹시메틸)-1H-이미다졸(11mg)을 수득하였다. MS(ISP): 281.4([M+H]+).
실시예 29
2-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페놀
Figure 112009036390969-PCT00078
실시예 20 (b)에 기술된 조건하에, 4-(2-벤질옥시-페녹시메틸)-1-트라이틸- 1H-이미다졸(실시예 28 (a))을 2-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페놀로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 191.4([M+H]+).
실시예 30
4-(3-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00079
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 3-트라이플루오로메틸페놀과 반응시킨 후, 4-(3-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 243.3([M+H]+).
실시예 31
4-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00080
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 3-트라이플루오로메톡시페놀과 반응시킨 후, 4-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 무색 오일. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
실시예 32
[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-다이메틸-아민
Figure 112009036390969-PCT00081
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 3-다이메틸아미노페놀과 반응시킨 후, [3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-다이메틸-아민으로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 218.4([M+H]+).
실시예 33
4-[-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-모폴린
Figure 112009036390969-PCT00082
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 3-모폴리노페놀과 반응시키고, 4-[3-(1H-이미다졸-4-일메톡시)-페닐]-모폴린으로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 260.3([M+H]+).
실시예 34
4-(2,6-다이에틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00083
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2,6-다이에틸페놀과 반응시키고, 4-(2,6-다이에틸-페녹시메틸)-1H-이미다 졸로 전환시켰다. 무색 오일. MS(ISP): 231.4([M+H]+).
실시예 35
4-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00084
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 2,3-다이플루오로페놀과 반응시키고, 4-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 36
4-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00085
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 3,4-다이클로로페놀과 반응시킨 후, 4-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 243.1([M+H]+).
실시예 37
4-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00086
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 4-클로로-3-플루오로페놀과 반응시키고, 4-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 38
4-(3,4-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00087
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 3,4-다이플루오로페놀과 반응시키고, 4-(3,4-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 211.1([M+H]+).
실시예 39
5-(벤조푸란-6-일옥시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00088
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 6-하이드록시벤조푸란과 반응시키고, 5-(벤조푸란-6-일옥시메틸)-1H-이미 다졸로 전환시켰다.
실시예 40
4-(3-클로로-5-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00089
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 3-클로로-5-플루오로페놀과 반응시키고, 4-(3-클로로-5-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 비결정질 고체. MS(ISP): 227.1([M+H]+).
실시예 41
5-(4-브로모-2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00090
실시예 20과 유사하게, 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 103057-10-9)을 4-브로모-2,6-다이메틸페놀과 반응시키고, 5-(4-브로모-2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다.
실시예 42
5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-이미다졸
(a) 5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00091
DMF(12㎖)중 4-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(600mg; CAS 103057-10-9)의 용액을 아르곤 대기하에 칼륨 카본에이트(578mg) 및 2,3-다이클로로벤젠티올(449mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 회백색 고체로서 5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸(564mg)을 수득하였다. MS(ISP): 243.3([Trt]+).
(b) 5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00092
실시예 20 (b)와 유사하게, 5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸을 5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-이미다졸로 전환시켰다. 회백색 고체. MS(ISP): 259.0([M+H]+).
실시예 43
5-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-이미다졸
(a) 5-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00093
CH2Cl2(20㎖)중 5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸(250mg; 실시예 42 (a))의 용액을 아르곤 대기하에 0℃로 냉각시키고, 메타-클로로퍼벤조산(86mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 젤; 구배: CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 백색 고체로서 5-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸(121mg)을 수득하였다. MS(ISP): 517.3([M+H]+).
(b) 5-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00094
실시예 20 (b)와 유사하게, 5-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸을 5-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 275.1([M+H]+).
실시예 44
5-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00095
제 1 반응 단계에서 2당량의 메타-클로로퍼벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 43과 유사하게, 5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸(250mg; 실시예 42 (a))을 5-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS(ISP): 291.0([M+H]+).
실시예 45
4-벤젠설핀일메틸-5-메틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00096
표제 화합물을 벤젠티올을 알킬화를 위해 4-클로로메틸-5-메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 106147-85-7)을 사용하여 실시예 43과 유사하게 제조하였다.
실시예 46
4-(4-클로로-페닐설판일메틸)-5-메틸-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00097
표제 화합물을 4-클로로벤젠티올의 알킬화를 위해 4-클로로메틸-5-메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(CAS 106147-85-7)을 사용하여 실시예 42와 유사하게 제조하였다.
실시예 47
4-(나프탈렌-2-일설판일메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009036390969-PCT00098
표제 화합물을 나프탈렌-2-티올로부터 출발하여 실시예 42와 유사하게 제조하였다.
실시예 48
벤질-(1H-이미다졸-4-일)-아민 하이드로클로라이드
(a) N-(1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아마이드
Figure 112009036390969-PCT00099
트라이에틸아민(0.19㎖, 1.37mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.13㎖, 1.12mmol)를 다이클로로메탄(4㎖)중 4-아미노-1-트라이틸이미다졸(0.30g, 0.92mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 젤상 크로마토그래피(용리액: 메탄올/다이클로로메탄 0:100 내지 10:90)로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.36g, 92%); MS(ISP): 430.3([M+H]+).
(b) 벤질-(1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일)-아민
Figure 112009036390969-PCT00100
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.16g, 4.14mmol)를 테트라하이드로푸란(10㎖)중 N-(1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일)-벤즈아마이드(0.36g, 0.83mmol)의 용액에 분획식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 젤상 크로마토그래피(용리액: 메탄올/다이클로로메탄 0:100 내지 10:90)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.15g, 44%); MS(ISP): 416.5([M+H]+).
(c) 벤질-(1H-이미다졸-4-일)-아민 하이드로클로라이드
Figure 112009036390969-PCT00101
벤질-(1-트라이틸-1H-이미다졸-4-일)-아민(0.15g, 0.35mmol)을 다이옥산(5㎖)중 HCl의 4M 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 에터중에 트라이투레이션하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(73mg, 100%); MS(ISP): 174.4([M+H]+).
실시예 1 내지 48의 화합물은 신규하다. 실시예 A 내지 N의 화합물은 공지되어 있다.
실시예 A 내지 N
또한, 하기 공지된 화합물을 상기 기술된 방법과 유사한 과정을 사용하여 TAAR1 작용제로서 제조하였다:
A: 5-펜에틸-1H-이미다졸(CAS 94714-36-0);
B: 5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸(CAS 86347-25-3);
C: 1-(1H-이미다졸-4-일)-2-페닐-에탄올(CAS 79928-10-2);
D: 5-(2,2-다이페닐-에틸)-1H-이미다졸(CAS 102390-63-6);
E: 4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸(CAS 79928-27-1);
F: 4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸(CAS 79924-13-3);
G: 4-(바이페닐-2-일옥시메틸)-1H-이미다졸(CAS 527696-96-4);
H: 5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-이미다졸(바일스타인 등록 번호 4407995);
I: 4-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 27325-27-5);
J: 4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 401-45-6);
K: 4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸(CAS 762177-70-8);
L: 4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 802322-21-0);
M: 4-(2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 771450-63-6); 또는
N: 5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸(CAS 700355-78-8).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112009036390969-PCT00102
    상기 식에서,
    R은 수소, 저급 알킬 또는 아미노이고;
    X-R1은 -CH2-, -CH(저급 알콕시)- 또는 -CH(OH)-이고; Y-R2는 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -CH(저급 알콕시)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH(페닐)- 또는 -C(저급 알킬)2-이거나; 또는
    X-R1은 -NH-이고; Y-R2는 -CH2-, -CH(저급 알킬)-, -CH(저급 알콕시)-, -CH(페닐)- 또는 -C(저급 알킬)2-이고;
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 벤조푸란일이되, 이러한 고리는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 다이알킬아미노, 모폴린일, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 O-벤질로 치환되거나 치환되지 않되; 단
    상기 화합물은 5-펜에틸-1H-이미다졸, 5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸, 1-(1H-이미다졸-4-일)-2-페닐-에탄올, 5-(2,2-다이페닐-에틸)-1H-이미다졸, 4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸, 4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸, 4-(바이페닐-2-일옥시메틸)-1H-이미다졸, 5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-이미다졸, 4-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸, 4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-(2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸 또는 5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X-R1 및 Y-R2가 둘다 -CH2-인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    4-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    5-펜에틸-1H-이미다졸;
    4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸; 또는
    4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸
    인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X-R1이 -CH2-이고, Y-R2가 -CH(저급 알킬)-인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-(2-페닐-부틸)-1H-이미다졸 또는 5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X-R1이 -CH2-이고, Y-R2가 -O-인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    4-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    5-(벤조푸란-6-일옥시메틸)-1H-이미다졸;
    4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸;
    4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸; 또는
    4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
    인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X-R1이 -CH2-이고, Y-R2가 -S-인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    5-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-이미다졸;
    4-(4-클로로-페닐설판일메틸)-5-메틸-1H-이미다졸;
    4-(나프탈렌-2-일설판일메틸)-1H-이미다졸; 또는
    5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸
    인 화학식 I의 화합물.
  10. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 II1의 화합물로 수소화하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I1의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 II2의 화합물로 알킬화하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (d) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II3의 화합물을 제조하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I3의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (e) 하기 화학식 XII의 화합물을 아세토나이트릴과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 제조하고, 하이드록시 기를 제거하여 하기 화학식 I4의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (f) 하기 화학식 XIIIa의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제조하고, 탈보호하여 하기 화학식 I5의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (g) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 Xa의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II4의 화합물을 제조하고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I6의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (h) 하기 화학식 II4의 화합물을 하기 화학식 II5 또는 II6의 화합물로 산화시키고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I7 또는 I8의 화합물을 제 조하는 단계; 또는
    (i) 하기 화학식 IXX의 화합물을 하기 화학식 II7의 화합물로 환원시키고, 상기 단계 (a)에 따라 탈보호하여 하기 화학식 I9의 화합물을 제조하는 단계; 및
    필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009036390969-PCT00103
    화학식 I
    Figure 112009036390969-PCT00104
    화학식 V
    Figure 112009036390969-PCT00105
    화학식 II1
    Figure 112009036390969-PCT00106
    화학식 I1
    Figure 112009036390969-PCT00107
    화학식 IX
    Figure 112009036390969-PCT00108
    화학식 II2
    Figure 112009036390969-PCT00109
    화학식 I2
    Figure 112009036390969-PCT00110
    화학식 XI
    Figure 112009036390969-PCT00111
    화학식 X
    ArOH
    화학식 II3
    Figure 112009036390969-PCT00112
    화학식 I3
    Figure 112009036390969-PCT00113
    화학식 XII
    Figure 112009036390969-PCT00114
    화학식 XIII
    Figure 112009036390969-PCT00115
    화학식 I4
    Figure 112009036390969-PCT00116
    화학식 XIIIa
    Figure 112009036390969-PCT00117
    화학식 XIV
    Figure 112009036390969-PCT00118
    화학식 XV
    Figure 112009036390969-PCT00119
    화학식 I5
    Figure 112009036390969-PCT00120
    화학식 Xa
    ArSH
    화학식 II4
    Figure 112009036390969-PCT00121
    화학식 I6
    Figure 112009036390969-PCT00122
    화학식 II5
    Figure 112009036390969-PCT00123
    화학식 II6
    Figure 112009036390969-PCT00124
    화학식 I7
    Figure 112009036390969-PCT00125
    화학식 I8
    Figure 112009036390969-PCT00126
    화학식 IXX
    Figure 112009036390969-PCT00127
    화학식 II7
    Figure 112009036390969-PCT00128
    화학식 I9
    Figure 112009036390969-PCT00129
    상기 식에서,
    R, X-R1, Y-R2 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고;
    PG는 통상적인 N-보호기이고;
    화학식 V, II1 및 I1에서 R2는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    화학식 XIV 및 XV에서 R은 저급 알킬이다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    제 10 항에 따른 제조 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  12. 화학식 I의 화합물;
    5-펜에틸-1H-이미다졸;
    5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸;
    1-(1H-이미다졸-4-일)-2-페닐-에탄올;
    5-(2,2-다이페닐-에틸)-1H-이미다졸;
    4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸;
    4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸;
    4-(바이페닐-2-일옥시메틸)-1H-이미다졸;
    5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-이미다졸;
    4-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸;
    4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸; 및
    5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸
    로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애의 치료를 위한 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는, 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약제.
  15. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화 장애, 체온 항상성 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬 장애, 또는 심혈관 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 5-펜에틸-1H-이미다졸, 5-(2-페닐-프로필)-1H-이미다졸, 1-(1H-이미다졸-4-일)-2-페닐-에탄올, 5-(2,2-다이페닐-에틸)-1H-이미다졸, 4-(2-m-톨릴-에틸)-1H-이미다졸, 4-[2-(2,6-다이메틸-페닐)-에틸]-1H-이미다졸, 4-(바이페닐-2-일옥시메틸)-1H-이미다졸, 5-(2-메틸-2-페닐-프로필)-1H-이미다졸, 4-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-(2-플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-o-톨릴옥시메틸-1H-이미다졸, 4-(3-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸, 4-(2,6-다이메틸-페녹시메틸)-1H-이미다졸 또는 5-메틸-4-페닐설판일메틸-1H-이미다졸의 용도.
  16. 상기 정의된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2820262A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Vanderbilt University Bicyclic pyrazole compounds as allosteric modulators of mglur5 receptors
US8865725B2 (en) 2011-03-15 2014-10-21 Vanderbilt University Substituted imidazopyrimidin-5(6H)-ones as allosteric modulators of MGLUR5 receptors
AU2012229983A1 (en) * 2011-03-15 2013-10-03 Vanderbilt University Substituted imadazapyrinidin-5(6H)-ones as allosteric modulators of mGluR5 receptors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103910658B (zh) * 2013-12-23 2016-08-17 宁夏大学 一种硫醚氧化成砜的方法
WO2015165085A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) * 1956-01-17 Nxg hi
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) * 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
GB725514A (en) 1952-08-28 1955-03-02 Abbott Lab Improvements in or relating to 4(5)-aryloxymethylimidazoles and their preparation
US2778836A (en) * 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2744909A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) * 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1121054B (de) * 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3190802A (en) 1961-10-09 1965-06-22 Boehringer Sohn Ingelheim Shaving composition and method of using same
DE1150180B (de) * 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
US3377247A (en) * 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) * 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3622579A (en) * 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) * 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3660423A (en) * 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
JPS49134834A (ko) * 1973-05-07 1974-12-25
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) * 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
EP0166937B1 (en) 1984-06-06 1991-08-28 Abbott Laboratories Adrenergic compounds
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
JPS62265270A (ja) * 1986-05-13 1987-11-18 Zeria Shinyaku Kogyo Kk 新規イミダゾ−ル誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0774205B2 (ja) * 1986-12-04 1995-08-09 三井石油化学工業株式会社 新規イミダゾ−ル誘導体
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
GB2229719B (en) * 1989-03-30 1992-04-29 Farmos Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
FR2669030B1 (fr) * 1990-11-14 1992-12-31 Adir Nouveaux derives d'imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2245782T3 (es) 1993-10-13 2006-01-16 H. Joseph Horacek Formula de clonidina de liberacion prolongada.
HUT74386A (en) * 1993-11-15 1996-12-30 Schering Corp Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
CA2229123A1 (en) 1997-02-11 1998-08-11 Mitchell Irvin Steinberg Pharmaceutical agents
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
RU2235092C2 (ru) 1997-12-04 2004-08-27 Оллерган Инк. Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
JP2001526286A (ja) 1997-12-19 2001-12-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 低血糖性イミダゾリン化合物
WO1999054309A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Naphthalene derivatives, their production and use
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
EP1013243A3 (en) 1998-12-21 2002-10-16 Benoist Girard Sas Femoral component for use in replacement hip joint
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
FI20000073A0 (fi) 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
US6495464B1 (en) 2000-06-30 2002-12-17 Lam Research Corporation Method and apparatus for fixed abrasive substrate preparation and use in a cluster CMP tool
AU2001292617A1 (en) 2000-09-12 2002-03-26 Oregon Health And Science University Mammalian receptor genes and uses
DE60113563T2 (de) 2000-11-14 2006-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte 2-phenylaminoimidazolin-phenyl-ketonderivate als ip-antagonisten
IL147921A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
EP1879455A4 (en) 2005-05-03 2011-12-28 Bayer Cropscience Ag INSECTICIDES SUBSTITUTED HETEROCYCLIC AMINOALKYL AND HETEROARYL DERIVATIVES
KR20080039982A (ko) 2005-08-25 2008-05-07 쉐링 코포레이션 작용 선택적 알파2ｃ 아드레날린성 수용체 효능제로서의이미다졸 유도체
CN101535292A (zh) 2006-11-02 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为痕量胺相关受体的调节剂的取代的2-咪唑类化合物
KR101134226B1 (ko) 2006-11-16 2012-04-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 4-이미다졸
ATE509628T1 (de) 2006-12-13 2011-06-15 Hoffmann La Roche Neue 2-imidazole als liganden für trace amine associated receptors (taar)

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