TWI344851B - Aerosol formulation for inhalation containing a tiotropium salt - Google Patents

Description

1344851 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於溶解於水之製藥上可接受之嘍托鹽類之無 推進劑噴霧調配物。根據本發明之調配物特別適合以喷霧 器將活性物質喷霧化藉由吸入投予活性物質。較佳之適應 症為氣喘及/或COPD。 【先前技術】 遠托鹽’其化學命名為“仏邓吼^叩^七羥基二：嘧吩乙 醯）氧]-9,9-二甲基_3_雜氧冬氮陽離子三環[331〇2,4]壬烷，吾 人已知在歐洲專利申請案EP 418 716 A1中為噻托溴銨。嘧托 溴銨具有以下之化學結構

Me、+N'Me

此化合物具有珍貴的藥理特性且以嘍托溴銨之名為人所 知。嚙托及其鹽類是高度有效抗膽鹼之藥物，因此在治療 氣，或COPD(慢性阻塞性肺炎）上可冑供治療效益"塞托漠 銨單水合物在藥理上亦具有價值。 兩化合物都是本發明較佳之目的。 【發明内容】

84089-960327.DOC • 6 - 1344851 本發明係關於此等化合物之液體活性物質調配物，其可 由吸入投藥；根據本發明之液體調配物必須合乎高品質標 準。

為達成活性物質在肺臟之最佳分佈，使用合適之吸入器 將無推進氣體之液體調配物投藥為有道理的。特別適合之 吸入器為能夠在幾秒内將具有治療目的所需之劑量之少量 液體調配物噴霧化以形成適合治療性吸入之喷霧。在本發 明之範圍内，較佳之喷霧器為能夠在較佳一或兩次喷出中 ，將少於100微升，較佳是少於50微升，最佳是少於20微升 之活性物質溶液喷霧化，以形成平均顆粒大小小於20微米 ，較佳是小於10微米之喷霧，使得此喷霧之可吸入部分相 當於治療上有效之量。

這種定量之吸入性液體醫藥組合物以無推進劑方式給藥 之儀器，在例如國際專利申請WO 91/14468之“噴霧化元件與 方法”及也在WO 97/12687中，比較圖6a及6b及其相伴之敘述 有詳述。在這種喷霧器中，醫藥溶液藉由高達500巴之高壓 轉變成之噴霧，以肺臟為目標噴出。在本詳細說明之範圍 内，參考文獻清楚指的是上述所提文獻之全部内容。 在此種吸入器中，溶液調配物儲存在儲存槽。使用之活 性物質調配物在儲存時要足夠穩定是必需的，同時可直接 投藥，如果可以無須進一步處理，以配合其醫用目的。此 外，它們必須不含任何可能和吸入器反應之成分以致於損 害吸入器或溶液或產生之噴霧之藥物品質。

為將溶液喷霧化，使用特別之噴嘴，在WO 94/07607或WO

84089-960327.DOC 1344851 99/16530中已描述作為例子，其於本文特別作為參考文獻。 WO 98/27959揭示上述吸入器之溶液調配物，其包含作為 添加劑之乙二胺四乙酸的二鈉鹽（或乙二胺四乙酸二鈉二水 合物或乙一胺四乙酸二鋼（s〇dium edetate))。對使用上述之 吸入器將水落性之溶液調配物轉變為可吸入性之喷霧來說 ’本說明傾向使用最低濃度為5〇 mg/1〇〇㈤之乙二胺四乙酸 二納’以減少噴霧之異常。在本文所揭示之範例中，有一 包含p塞托溴銨之調配物其pH值為3.2或3.4。在此調配物中， 活性物質可溶解於水。乙二胺四乙酸二鈉之比例仍為5〇 mg/ 100 ml。 令人驚訝的’現在頃發現嘍托鹽溶液之水溶性調配物於 pH值低於3.2時特別穩定，較佳的為低於31。 另發現當使用Respimat®噴霧器噴霧時，如果乙二胺四乙 酸二納之量介於每100克調配物5毫克和2〇毫克之間，這類 調配物在與先前技藝中已知包含p塞托溴銨之調配物比較， 顯示釋出組成物之散佈減少。根據本發明調配物之喷霧品 質是很好的。以此法產生之噴霧對吸入給藥有非常良好之 特性。此外’根據本發明調配物具有較佳的穩定性且減少 病人對乙二胺四乙酸二鈉之負擔。 因此本發明之目的為提供一含有製藥上可接受之嘧托鹽 且合乎高標準所需之水溶性活性物質調配物，使用之前於 本文所提之吸入器以達成溶液最佳之喷霧效果。根據本發 明活性物質調配物必須具有足夠高之醫藥品質，其應有幾 年儲存期之藥物穩定性，較佳的至少一年，更佳的為兩年。

84089-960327.DOC 1344851 另一目的為提供無推進劑之包切托鹽溶液調配物，使 ^入器於壓力下將之嘴霧化，利用產生之喷霧所遞送之 組成物可再現性地落於特定之範圍内。進一步目掉為提供 以，為溶劑包含偏鹽作為液體調配物之可吸入之調配物 ’其是穩定的且減少病人對化學物質之負擔至最低程度。 =本：明’任何製藥上可接受之喧托鹽可 =了托鹽一詞使用於本發明之範圍内 對餘之參照相當㈣離之铵根陽離子。 =因此包含一陰離子作為相對離子。可用於本發明之 =圍内^储鹽較佳為包含除了以隹托為相對離子（陰離 1 ^ &離子’絲子，琪離子，甲魏根離子，對甲 冬化根離子及/或甲基硫酸根離予之化合物。 圍範Γ較佳以。塞托漠心類。在本發明範 常務必要作為所有可能之非晶態及 健溴按之參照。例如這些在其晶體結構中可 根據本發明，在所有遠托_之晶體改性 中含有水(水合物)的為較佳 為使用德溴銨單水合物。發月4圍内特別佳的 本調配物較佳為不含任何其他活 本身為製藥上可接受之鹽類。塞托之活丨生物質或 ==調配物中一種或多種之，托鹽 rr本:?广特別的是，此調配物無推進氣體。 為”塞托』：此：配物較佳為只含單，塞托鹽，較佳的 托“或魏澳按單水合物。然而，此調配物亦可能

84089-960327.DOC 含有不同嚙托鹽類與溶劑缔合物之混合物。 依據最後之藥物製備物之嘍托比例，噻托鹽之濃度決定 於所要尋求之治療效果。大部分對嘧托反應之不適，嘧托 之濃度介於每100克調配物0·01克和每100克調配物0.06克之 間。因為此調配物之密度為1 g/cm3，100克之調配物對當於 100 ml之體積。在本說明之範圍内，“每100 ml”或“/100 ml，，的 表達方式，在每種狀況下的意義為每100毫升之調配物，除 非不同的陳述。0.015 g/100 ml至0.055 g/100 ml之量為較佳的， 〇·〇2 g/l〇〇 mi至〇·〇5 g/i〇〇 mi之量為更佳的。最佳的量為從每 1〇〇毫升調配物0·023±0.001克至每1〇〇毫升調配物〇.〇45±〇.〇〇1 克。 根據本發明調配物之pH值介於2.7和3.1之間，較佳的為介 於2.8和3.05之間’更佳的為介於2.80和3.0之間，最佳的為2.9。 以添加藥理上可接受之酸調整pH值。合此目的較佳之無 機酸範例包括：氫氯酸（鹽酸）、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或 磷酸。 特別適合之有機酸範例為抗壞血酸、檸檬酸，韻果酸、 酒石酸、順丁埽二酸、琥珀酸、延胡索酸、醋酸、曱酸及/ 或丙酸等。較佳之無機酸為氫氣酸和硫酸。也可能使用與 活性物質形成酸加成鹽之酸β 在有機酸之中抗壞血酸，延胡索酸和檸檬酸為較佳的， 最佳的為檸檬酸。必要時，上述酸之混合物也可使用，特 別在除了具有酸化之性質外還具有其他性質之酸的情況下 ，例如作為調味劑或抗氧化劑之酸，例如擰檬酸與抗壞血

84089-960327.DOC -10 · 1344851 在上述所提之酸中’清楚指明氫氯酸和檸檬酸為特別佳。 必要時’藥理上可接受之鹼可用於精確地滴定pH值。適 合的驗包括例如鹼性金屬氫氧化物和鹼性金屬碳酸鹽。較 佳的驗性離子為鈉。如果使用這類的鹼，必須注意確保包 含在最後醫藥調配物之最終鹽與上述酸在藥理上是相容的。

根據本發明’此調配物包含乙二胺四乙酸（EDTA)或其— 種已知鹽類，例如乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉二 水口物’作為穩定劑或錯合物作用物。使用乙二胺四乙酸 二鈉為較佳。 根據乙二胺四乙酸二鈉之含量為介於每1〇〇毫升調配物5 笔克與每100毫升調配物20毫克之間’較佳的為介於每丨⑼毫 升調配物5毫克和每1〇〇毫升調配物15毫克之間，更佳的為 介於每100毫升調配物8毫克和每100毫升調配物12毫克之間 ’最佳的為每100毫升調配物1〇毫克。 若使用一不同乙二胺四乙酸鹽或其酸，則使用類似量之 錯合劑。 關於乙二胺四乙酸二鈉之評論亦類似應用於其他可與之 相比的可能添加物，雖然不如乙二胺四乙酸或其鹽良好， 但其具有錯合性質可作為取代使用，例如氮三乙酸及其鹽 類。 ' 在本發明之範圍内，錯合劑較佳為意指能夠進入配位共 價鍵之分子。較佳的，這些化合物應該具有錯合陽離子的 效力，最佳的是金屬離子。 84089-960327.DOC -11 · 丄 根據本發明’其他藥理上可接受之輔助劑可添加於此調 配物中。 在本又中辅助劑和添加劑意指任何藥理1可接冑，治療 上有用《物質’其不是一活性物質，但可於藥理上適合之 f劑中與活性物質—起調配，以俾改善活性物質調配物之 。口質。車父佳的，在所欲的治療狀況下，這些物質無藥理作 用或無相當的或至少無所欲的藥理作用。這些辅助劑和添 力知]匕括例如其他之穩定劑、錯合劑、抗氧化劑、及/或可 延長最終醫藥調配物保存期限之防腐劑、調味劑、維生素 及/或其他此項技藝中已知之添加劑。此添加物亦包含藥理 上可接受之鹽類’例如氯化鈉。 較佳之賦形劑包括柷氧化劑，例如抗壞血酸，但其前提 為其無用於調整pH值，維生素A、維生素E、生育醇和相似 之維生素，或人體的維生素前驅物。 可添加防腐劑以保護調配物免於病源菌之污染。適人之 防腐劑為先前技藝所已知’特別是氣化节燒鐘，或苯;酸 ’或苯甲酸鹽’例如苯甲酸納其濃度為先前技藝所知。較 佳的，根據本發明，添加氯化笮烷銨於 燒按之量™毫升調配物5毫克和每1〇〇毫：調= 毫克之間’較佳的為介於每100毫升調配物5亳克和每1〇〇毫 升調配物15毫克之間’更佳的為介於每⑽毫升調配㈣毫 克和每100毫升調配物12毫克之間’最佳的是每1〇〇毫升調配 物10毫克。 較佳的調配物除了水溶劑和喳托鹽之外，只包含氯化苄 84089-960327.DOC -12- 1344851 烷銨，乙二胺四乙酸二鈉和調整阳值所需之酸，較佳為 氯酸。 ’ 如已提過的’噻托溴銨描述ΚΕΡ418716Α1。 結晶之毺托溴銨單水合物可使用下列詳述之方法得到。 根據本發明’為了製備結晶之單水合物，用Ep 418 716 Μ 所揭示之方法所得之餘漠銨，例如首先要溶解於水，加 熱，以純化活化的活性碳，且在除去活化的活性碳後，於 緩慢降溫時嘧托溴銨單水合物則慢慢結晶。 較佳為遵守如下之步驟： 在合適空間之反應容器中，溶劑與例如由即418716奶所 示方法已得之噏托溴銨混合。 對放入之每一莫耳嘧托溴銨，使用0.4至1.5公斤的水為溶 劑，較佳為0_6至1公斤，最佳為約〇 8公斤。 加熱攪拌所得之混合物，較佳至高於5〇β(：，最佳至高於6〇 C。可選擇之最尚溫度由使用之溶劑（水）沸點所決定。較佳 的為混合物加熱至80至9〇。(：之範圍内。 活化的活性碳，不論是乾燥或用水潤溼，加入此溶液中 。較佳為10至50克，更佳為15至35克，最佳約為25克之活化 之活性碳，放入所使用之每莫耳噻托溴銨中。若需要，於 加入含有嘧托溴銨之水溶液前，用水懸浮活化的活性碳。 為懸浮活化之活性碳，對放入之每莫耳嘍托溴銨，使用7〇 至200克的水，較佳的為1〇〇至16〇克，更佳的約為135克。如 果活化之活性碳預先懸浮於水，在加入含嘧托溴銨之水溶 液前’建議用等量之水再次沖洗。

84089-960327,D〇C •13· 加入活化的活性碳後，以恆溫持續攪拌5至6〇分鐘，較佳 的為10至30分鐘’更佳的為約15分鐘，並且過濾得到之混 合物以去除活化活性碳。接著用水沖洗濾紙。對所使用之 每莫耳之》塞托溴銨，本處使用140至400克的水，較佳的為 200至320克，最佳的約為270克之》 然後將濾液緩慢冷卻至較佳為20至25。(：之溫度^冷卻較 佳的冷卻速率為每1〇至30分鐘1至1(rc，較佳的發生於每1〇 至30分鐘2至8°C ’更佳的為每1〇至20分鐘3至5。(：，最佳的约 為每20分鐘3至5°C。若需要，冷卻至2〇至25。(：可接著進一步 冷卻至20°C以下，較佳為1〇至i5°C。 冷卻完成之後持續攪拌20分鐘至3小時，較佳為40分鐘至 2小時’更佳約為1小時以完成結晶。 接著用過濾或抽氣過濾去除溶劑以分離獲得之結晶。如 果證明需要將獲得之結晶進一步清洗，建議以水或丙酮為 清洗之溶劑。為清洗獲得之嘧托溴銨單水合物結晶，〇1升 至1.0升之溶劑可使用於所放入之每莫耳嘍托溴銨，較佳為 0.2升至0.5升’更佳約為〇 3升《若必要可重複清洗步驟。獲 得的產物以真空乾燥或使用循環熱氣直至獲得2 5至4〇%之 水含量。 根據一方面’本發明因此係又關於使用上述步驟所得到 塞托漠按單水合物結晶之上述型態之溶液調配物。 根據本發明包含嘍托溴銨之醫藥調配物使用於上文中所 提疋此種吸入器為較佳，根據本發明以產生無推進劑之噴 霧。在這時候我們應再次清楚提到上文所描述之專利文件

84089-960327.DOC -14- 1344851 以為參考。 ,々開:L所提’較佳吸人器之進—步改良具體實施例揭示 於W0 97/12687及其目六。此嗔霧器（RespW&)可以有利地產 生根據本發0月包含屬托鹽為活性物質之可吸人噴霧。因為 其圓柱之形狀且小於長9至15公分寬2至4公分之手方便取握 之大小，此裝置可被病患攜帶至任何—處。此喷霧器在高 壓下由小噴嘴噴出固定體積之醫藥調配物，以產生可吸入 之噴霧。 較佳 < 喷霧器基本上由上方外殼部分，幫浦外殼部分， 喷嘴，鎖錢，彈簧外殼部分，彈簧與儲存容器所組成， 其特徵為： -固疋於上方外殼部分之幫浦外殼與一端攜帶有噴嘴或 喷嘴設計之喷嘴本體 -附有閥體之中空活塞 -位於上方外殼部分且固定中空本體之動力升起凸緣 -位於上方外殼部分之鎖住鉗結構 -帶有彈簧之彈簧外殼位於其中，利用旋轉軸承可旋轉 安裝上方外殼部分 -下方外殼邵份以軸之方向固定於彈簧外殼部分。 附有活門本體之中空活塞對當於w〇 97/12687所揭示之元 件。它部分突出於幫浦容納部分之圓柱且在圓柱中傾向軸 可移動的。特別參考圖丨至4尤其是圖3及說明相關部分。於 彈簧鬆開之時，附有活門本體之中空活塞於高壓末端施加5 至60百萬巴斯卡（約50至600巴）之壓力於溶液上，較佳為1〇 84089-960327.DOC •15- 1344851 至60百萬巴斯卡（約100至600巴），即活性物質溶液可測得之 量。較佳為10至50微升之體積，更佳為10至2〇微升之體積 ，然而每次激發10至15微升之體積為特別佳。 、 活門本體較佳安裝於面對噴嘴本體之中空活塞末端。 於喷嘴本體之喷嘴較佳為微結構，即以微工程製造。微 結構之噴嘴本體例如揭示於wo 99/16530 ;因此作為本說明 内容之參考，特別是圖1及相關之描述。 噴嘴本體包含例如兩層玻璃與/或矽緊密地固定在—起所 ，至少其中之一具有一或多個微結構孔道連結噴嘴入口末 端與出口末端^於喷嘴出口末端至少有一環形或非環形開 口，2至1〇微米深，5至15微米寬，深度較佳為梠至以微米 ，長度為7到9微米。 若喷嘴有多數開口，較佳為兩個，噴嘴本體中噴嘴之噴 霧方向可以彼此平行或於喷嘴開口方向互相相對傾斜。在 噴嘴本體之出口末端至少有兩個噴嘴開口之情況下，喷霧 之方向可以彼此相對傾斜20至16〇度之角度，較佳為6〇至15〇 度 < 角度，最佳為80至100度。噴嘴開口較佳之配置為相隔 10至200微米，較佳為相隔1〇至1〇〇微米更佳為3〇至7〇微米 。最佳為相隔50微米。 嗜霧之方向因此相遇於噴嘴開口處。 如已提到的，液態之醫藥製備物以高達6〇〇巴之進入壓力 撞擊喷嘴本體，較佳為2〇〇至3〇〇巴，經由噴嘴開口噴霧化 以形成可吸入之噴霧。較佳之噴霧顆粒大小高達2〇微米， 較佳為3至10微米。

84089-960327.DOC -16 - •貞住鉗、”„構包含—彈簧，較佳為作為儲存機械能之圓柱 7螺旋狀壓縮彈簧。此彈簧作用在作為彈簧部份之動力升 、凸’袭’其動作決定於鎖住部分之位置。動力升起凸緣之 L亍精確地被上方阻播物與下方阻擋物所限制。此彈菁由 彳上且《齒輪，如螺旋滑動齒輪，繃緊為較佳，這是由上 7外妓部分相對於τ方外殼部分中之彈簧外殼旋轉產生往 、力矩所致。在這種情況下，上方外殼部分與動力升起 凸緣含有單速或多變速齒條齒輪β /、有銜接鎖#表面之鎖住部分以環形結構園繞動力升起 彖八係由例如自然地放射狀地有彈性地可變形之塑膠 或金屬％所組成。此環安裝在與喷霧器之轴垂直的平面上 、在，住彈簧後，鎖住部分之鎖住表面滑人動力升起凸緣 4 Γ k並防止彈黉鬆開°鎖住部分由—按紅激發。激發按 平j住：分連接或配合。為激發鎖住细結構，激發按組 丁 α至％形平面，較佳為移入喷霧器，此可變形之環因 m形平面變形。鎖住甜結構之詳細構造描述於w〇 :二卜殼部分沿抽推向彈簧外殼且覆蓋軸承 與儲存容器對溶液之動力。 當噴：器運作時，外殼上方部分相對於下方部分旋轉’ 下万邵分抓住彈簧外殼與之—起。彈簧 齒輪壓縮與傾斜，鉗社槿“㈣ 猾者累旋滑動 卢乏答八叙 接。旋轉之角度較佳為36〇 K♦刀數，例如180度。當彈簧編緊同時，上 力升起元件藉—定之量移動，中 1 石暴？皮扭回於幫浦外殼

84089-960327.DOC •17· 1344851 之圓柱内，結果有些溶液從儲存容器被吸回喷嘴前面之高 壓室中。 若需要，多個包含欲噴霧化溶液之可替換儲存容器可以 一個接著一個置入噴霧器中然後使用。此儲存容器包含根 據本發明之水溶性喷霧製備物。

噴霧化過程由輕壓激發按鈕啟動。鉗結構接著為動力升 起部分開路。傾斜之彈簧將活塞推入幫浦外殼之圓柱内。 溶液以喷霧之形式由噴霧器的噴嘴出現。 此結構之進一步細節揭示於PCT申請W0 97/12683和W0 97/20590，可藉此參考。 此喷霧器之元件由適合其功能之材料製造。此噴霧器之 外殼及其他部分-若功能允許-由塑膠製造較佳，例如喷射 鑄膜。對醫藥用途，使用生理上可接受之材料。 與WO 97/12687圖6a/b相同之圖la/b，顯示使用Respimat®喷霧 器可以有利地吸入根據本發明之水溶性喷霧製備物。

圖la表示彈簧繃緊之噴霧化器縱切面，圖lb表示彈簧鬆 弛之喷霧化器縱切面。 上方外殼部分（51)包含幫浦外殼（52)，其一端裝有噴霧化 器喷嘴之固定器（53)。於抓住物中有噴嘴本體（54)與過濾器 (55)。固定於鎖住鉗結構之動力升起凸緣（56)之中空活塞（57) ，部分突出於幫浦外殼之圓柱。中空活塞於末端帶有閥體 (58)。中空活塞由墊片（59)封住。上方外殼部分之内部具有 阻擋物（60)，當彈簧鬆弛時動力升起凸緣可停於其上。阻擋 物（61)位於動力升起凸緣之上，當彈簧繃緊時，動力升起凸 84089-960327.DOC -18- 1344851 緣可停於其上。彈簧繃緊後，鎖住部件（62)於上方外殼部分 中的阻擋物（61)與撐體（63)之間滑動。激發按鈕（64)與鎖住零 件連接。上方外殼部分止於口件（65)且由可拆卸護蓋（66)封 住。

具有壓縮彈簧（68)之彈簧外殼(67)藉著卡扣榫(69)與旋轉軸 承可旋轉地安裝於上方外殼部分。下方外殼部分（70)推入彈 簧外殼。彈簧外殼内部具有可替換之儲存容器（71)可將溶液 (72)喷霧化。儲存容器由制動器（73)所封住中空活塞由此突 出進入儲存容器且末端蘸入溶液（供應活性物質溶液）。 機械式計算器之軸心（74)安裝在彈簧外殼外部。驅動小齒 輪（75)位於面對上方外殼部分之轴心末端。在軸心上為滑動 器（76)。 上述之喷霧器適合將根據本發明之噴霧製備物噴霧化以 形成適合吸入之噴霧。

若使用上述之方法（Respimat®)將根據本發明之調配物喷霧 化，排出之量，至少佔吸入器中所有激發（喷出）量97%，較 佳至少98%，應對當於一定量，其容許偏差之範圍為不超 過這量之25°/。，較佳的為20%。每次喷出所傳送的一定量， 較佳的為介於5和30毫克，更佳的為介於5和20毫克之調配 物。 然而，亦可使用非上述所提之吸入器將根據本發明之調 配物噴霧化，例如喷射流出吸入器。 【實施方式】 實例 84089-960327.DOC -19- 1344851 i.合成p塞托溴铵單水合物之實例 於合適之反應容器將15.0公斤之嘍托溴銨加入25.7公斤之 水中。混合物加熱至80至90°C且以恆溫攪拌直至形成澄清溶 液。以水潤溼之活化活性碳（0.8公斤）懸浮於4.4公斤之水， 混合物加入含有嘧托溴銨之水溶液中，且用4.3公斤之水清 洗。如此得到之混合物於80至90°C攪拌至少15分鐘，然後以 熱濾紙過濾至外圍溫度預熱至70°C之儀器中。濾紙以8.6公 斤之水清洗。此儀器之内容物以每20分鐘3至5°C之速率降 溫至20至25°C。使用冷水將此儀器進一步降溫至1〇至15°C且 攪拌至少再一小時以完成結晶。以抽氣過濾乾燥儀分離出 結晶，分離之結晶漿體以9升之冷水（10至15°C)和冷丙酮（10 至15°C)清洗。得到之結晶於氮氣流中以25°C乾燥2小時。產 量：13.4公斤之噻托溴銨單水合物（理論值之86%)。 II.調配物實例 100毫升之醫藥製備物包含： 實例 以嘧托鹽為基準 之嘧托之量 嘧托溴銨單 水合物之量 氯化苄烷銨 之量 乙二铵四 乙酸二鈉 之量 以 HC1 (IN) 調整之pH 值 1 0.045 g 胃_ _ 10 mg 10 mg 2.9 2 0.057 10 mg 10 mg 2.9 3 0.023 g 灣· 10 mg 10 mg 2.9 4 0.028 10 mg 10 mg 2.9 5 0.045g 編細· 10 mg 10 mg 2.8 6 0.057 10 mg 10 mg 2.8 7 0.023g _編 10 mg 10 mg 2.8 84089-960327.DOC -20- 1344851 8 0.028 10 mg 10 me 2 8 9 0.045g 霉_ _ 10 mg 10 mg 3 0 10 0.057 10 mg k—- ***〇 10 m〇 3 〇 11 0.023g _ 10 mg 10 me 3 0 12 0.028 10 mg —— _ 10 mg 3.0 剩下為純化的水，或溫度15°C至31°C，密度i.oo g/cm3之注 射用之水 另實例13至24 : 與實例1至12類似，但使用9毫克之乙二胺四乙酸二鈉。 另實例25至36 : 與實例1至12類似，但使用u毫克之乙二胺四乙酸二鈉。 另實例37至48 : 與範例1至12類似，但使用9毫克之氯化苄烷銨。 另實例49至60 : 與範例1至12類似，但使用u毫克之氯化苄烷銨。 於其他之範例中，氯化苄烷銨之量為8或12毫克。 於其他之範例中’乙二胺四乙酸二鈉之量為8或12毫克。 實例中’最佳為實例1至4。 【圖式簡單說明】 圖la表示彈簧繃緊之嘴霧化器縱切面，圖比表示彈簧鬆 弛之噴霧化器縱切面。 【圖式代表符號說明】 51 上方外殼 52 幫浦外殼

84089-960327.DOC •21 - 1344851 53 固定器 54 噴嘴本體 55 過濾器 56 動力升起凸緣 57 中空活塞 58 閥體 59 墊片 60 阻擋物 61 阻擋物 62 鎖住部件 63 撐體 64 激發按紐 65 口件 66 可拆卸護蓋 67 彈簧外殼 68 壓縮彈簧 69 卡扣榫 70 下方外殼部分 71 可替換儲存容器 72 液體 73 制動器 74 轴心 75 小齒輪 76 滑動器 84089-960327.DOC -22-

Claims (1)

1. rU4A^T i公告$

   )8240號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年4月） 拾、申請專利範圍 1· 一種供吸入之醫藥製備物，其係由下列所構成： •作為活性物質之》塞托漠錄（ti〇tr〇piunl bromide)，以p塞 托鹽為基準’其濃度介於每1〇〇毫升調配物〇.〇2克與每 1〇〇毫升調配物0.05克之間，該存在於該醫藥製備物中 之嘍托溴銨係以完全溶解之形式存在， •水，作為唯一的溶劑， •酸’用以調整pH值為介於2.7和3.1之間， •氣化苄烷胺（benzalkonium chloride)，其濃度介於每 1〇〇毫升調配物8毫克與每1〇〇毫升調配物12毫克之間， •乙二胺四乙酸二鈉（s〇dium edetate)，其用量介於每 1〇〇毫升調配物8毫克與每100毫升調配物12毫克之間。 2_根據申請專利範圍第丨項之供吸入之醫藥製備物，其特 徵在於該pH值介於2.8和3.05之間。 3. 根據申請專利範圍第2項之供吸入之醫藥製備物，其特 徵在於該PH值介於2.8和3.0之間。 4. 根據申請專利範圍第3項之供吸入之醫藥製備物，其特 徵在於該pH值為2.9。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之供吸入之醫藥製 備物’其特徵在於以無機酸調整pH值。 6. 根據申請專利範圍第5項之供吸入之醫藥製備物，其中 該無機酸為氫氣酸。 7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之供吸入之醫藥製 備物’其特徵在於藉由將GG57克之魏㈣單水合物、 毫克無水氯化苄烷銨及10毫克乙二胺四乙酸二鈉溶解 84089-丨 000415.doc 1344851 • · < I 於水直至100毫升，且用足夠之1N氫氯酸調整pH值至 • ，以製備100毫升調配物。 • 8.根據申請專利範圍第1至4項中任一項之供吸入之醫藥製 • 備物，其特徵在於溶解0.028克之噻托溴銨單水合物、^ 毫克無水氯化爷烧錢及10¾克乙二胺四乙酸二納於水直 * 至丨〇〇毫升，且用足夠之1N氫氣酸調整PH值至2 9，以製 借100毫升調配物。 9· 一種根據申請專利範圍第1至8項中任一項之供吸入之醫 藥製備物於製造用以治療氣喘及/或COPD之藥劑之用途。

   84089-1000415.doc 2- i i1344851 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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