EA007228B1

EA007228B1 - Аэрозольная композиция для ингаляции, содержащая соль тиотропия

Info

Publication number: EA007228B1
Application number: EA200401305A
Authority: EA
Inventors: Карин Дрексель; Барбара Никлаус-Хумке; Кристель Шмельцер; Петра Барт
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2002-04-11
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2006-08-25
Also published as: CA2473815A1; EA200401305A1; NO334915B1; HRP20040932B1; AR039286A1; TW200401653A; PT1496876E; UY27754A1; ZA200405721B; DE10216036A1; MEP54308A; ME00359B; ATE389391T1; NO20044001L; ES2303897T3; UA78994C2; BR0309080A; MXPA04009818A; SI1496876T1; JP2005531528A

Abstract

В изобретении описана не содержащая пропеллент аэрозольная композиция на основе растворенной в воде соли тиотропия. Предлагаемая в изобретении композиция наиболее пригодна для распыления действующего вещества с помощью ингалятора с целью введения в организм этого действующего вещества путем ингаляции предпочтительно при наличии таких показаний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких.

Description

Настоящее изобретение относится к аэрозольной композиции без пропеллента, содержащей растворенную в воде фармацевтически приемлемую соль тиотропия. Предлагаемая в изобретении композиция наиболее пригодна для ингаляционного введения действующего вещества за счет его распыления с помощью соответствующего распылителя. Основными показаниями для применения предлагаемой в изобретении лекарственной композиции являются астма и/или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗ Л).

Тиотропий, химическое название которого звучит как (1ос,23,43,5ос,73)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0]нонан, известен в виде тиотропийбромида из заявки ЕР 418716 АЕ Бромидная соль тиотропия имеет следующую химическую структуру:

Н

Вг (I)

Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами и известно под наименованием тиотропийбромид. Тиотропий и его соли представляют собой высокоэффективное антихолинергическое средство и поэтому могут оказывать эффективное терапевтическое действие при лечении астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Интерес с фармакологической точки зрения представляет также моногидрат тиотропийбромида. Оба этих соединения являются предпочтительными согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к вводимым в организм путем ингаляции жидким композициям, содержащим такие соединения в качестве действующего вещества, при этом предлагаемые в изобретении жидкие композиции должны удовлетворять высоким стандартам качества.

Действующие вещества для их оптимального распределения в легких целесообразно вводить в организм в виде жидкой, не содержащей пропеллентов композиции с помощью пригодных для этой цели ингаляторов. Наиболее пригодны для применения в указанных целях такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкой композиции в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого в организм путем ингаляции в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы, которые в оптимальном случае уже при однократном или двукратном приведении их в действие (за один или два хода поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, раствор действующего вещества порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно менее 20 мкл, таким образом, чтобы ингалируемая, т.е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества. Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения в организм жидкого лекарственного средства, распыляемого в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в заявке λ¥Ο 91/14468, озаглавленной Αΐοιηίζίη§ ϋενίοε апй Мейюйз, а также в заявке XV О 97/12687, в частности представлено на фиг. 6а и 6Ь этой заявки и рассмотрено в относящейся к этим чертежам части описания. В таком аэрозольном ингаляторе лекарственный раствор за счет создания высокого давления, достигающего 500 бар, переводится в способный достаточно глубоко проникать в дыхательные пути аэрозоль и распыляется. Указанные выше публикации в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. В таких ингаляторах представленные в виде раствора композиции содержатся в соответствующей емкости. При этом используемые композиции действующих веществ должны обладать достаточно высокой стабильностью при хранении и одновременно должны обладать такими свойствами, которые позволяли бы непосредственно применять их в соответствии с медицинским назначением, по возможности, без необходимости выполнять с ними какие-либо дополнительные действия. Помимо этого такие композиции не должны содержать каких-либо компонентов, взаимодействие которых с материалом, из которого изготовлены детали ингалятора, могло бы привести к его повреждению или к ухудшению фармацевтического качества раствора, соответственно образуемого из него аэрозоля.

Для распыления раствора, соответственно для его превращения в аэрозоль используется специальное сопло, описанное, например, в заявке XV О 94/07607 или XV О 99/16530. Обе эти заявки в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.

В заявке XV О 98/27959 описаны лекарственные композиции в виде растворов, предназначенные для введения в организм с помощью указанного выше ингалятора и содержащие в качестве добавки динат

- 1 007228 риевую соль эдитиновой кислоты (соответственно дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты или эдетат натрия). Согласно этой публикации с целью уменьшить вероятность возникновения каких-либо отклонений от нормы при распылении лекарственного препарата минимальная концентрация эдетата натрия в представленных в виде водного раствора лекарственных композициях, предназначенных для распыления в виде ингалируемого аэрозоля с помощью описанного выше ингалятора, преимущественно должна составлять 50 мг на 100 мл раствора. В одном из представленных в указанной заявке примеров описана композиция, содержащая тиотропийбромид с рН 3,2, соответственно 3,4. В этой композиции действующее вещество растворено в воде. При этом концентрация в ней эдетата натрия также составляет 50 мг на 100 мл раствора.

Однако в настоящее время неожиданно было установлено, что особо высокой стабильностью обладают те композиции на основе солей тиотропия в виде их раствора в воде, значение рН которых лежит ниже 3,2, предпочтительно ниже 3,1.

Помимо этого было установлено, что при распылении подобных композиций с помощью ингалятора типа ΒοφίιηαΙ® при условии, что концентрация в них используемого в качестве добавки эдетата натрия составляет от 5 до 20 мг на 100 г раствора, наблюдается меньший по сравнению с известными из уровня техники композициями с тиотропийбромидом разброс в количестве лекарственного препарата, выдаваемого одной порцией при однократном приведении в действие ингалятора. Помимо этого достигается высокое качество распыления предлагаемой в изобретении композиции. Получаемый в результате аэрозоль обладает хорошими свойствами, необходимыми для ингаляционного применения лекарственного препарата. Предлагаемая в изобретении композиция обладает, кроме того, более высокой стабильностью, а также позволяет уменьшить нагрузку на организм пациента, связанную с попаданием в него эдетата натрия.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать такую водную композицию на основе фармацевтически приемлемой соли тиотропия в качестве действующего вещества, которая удовлетворяла бы высоким стандартам, соблюдение которых обеспечивает возможность оптимального распыления раствора с помощью описанных выше ингаляторов. При этом предлагаемые в изобретении композиции на основе подобного действующего вещества должны обладать также достаточно высоким фармацевтическим качеством, т. е. они должны оставаться фармацевтически стабильными в течение длительного срока хранения, составляющего несколько лет, предпочтительно по меньшей мере 1 год, наиболее предпочтительно 2 года.

Еще одна задача изобретения состояла в разработке представленных в виде раствора не содержащих пропеллент композиций на основе солей тиотропия, распыляемых под давлением с помощью ингалятора, при этом количество лекарственного препарата, выдаваемое одной порцией в виде аэрозоля, должно лежать в определенных, постоянно воспроизводимых пределах.

Еще одна задача изобретения состояла в разработке предназначенной для введения в организм путем ингаляции, содержащей соль тиотропия композиции в виде жидкого препарата с водой в качестве растворителя, обладающего высокой стабильностью и позволяющего до минимума снизить нагрузку на организм пациента, связанную с попаданием в него химических веществ.

Согласно изобретению в составе предлагаемых в нем композиций могут использоваться все фармацевтически приемлемые соли тиотропия. Под используемым в контексте настоящего изобретения понятием соль тиотропия подразумевается также собственно тиотропий. При упоминании в настоящем описании тиотропия имеется в виду свободный катион аммония. В качестве противоиона соль тиотропия содержит соответственно анион. Под применяемыми согласно настоящему изобретению солями тиотропия предпочтительно имеются в виду соединения, которые наряду с тиотропием содержат в качестве противоиона (аниона) хлорид, бромид, иодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат и/или метилсульфат.

Согласно изобретению предпочтительной солью тиотропия является тиотропийбромид. При этом под тиотропийбромидом в контексте настоящего изобретения во всех случаях подразумеваются все возможные аморфные и кристаллические модификации тиотропийбромида. Кристаллические структуры таких кристаллических модификаций могут, например, включать молекулы растворителя. Среди всех кристаллических модификаций тиотропийбромида предпочтительны согласно изобретению те из них, которые содержат молекулы воды (гидраты). Наиболее предпочтительно применять согласно настоящему изобретению моногидрат тиотропийбромида. В состав предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно не входит никакое иное действующее вещество, которое не содержит тиотропий или не является его фармацевтически приемлемой солью.

В предлагаемых в изобретении композициях соль(-и) тиотропия присутствует(-ют) в растворенном в воде виде. Никакой иной растворитель в предлагаемых в изобретении композициях не используется. Особой отличительной чертой предлагаемой в изобретении композиции является отсутствие в ее составе пропеллентов.

Согласно изобретению предлагаемая в нем композиция предпочтительно содержит только однуединственную соль тиотропия, предпочтительно тиотропийбромид или моногидрат тиотропийбромида. Вместе с тем в состав композиции может входить также смесь различных солей тиотропия и сольватов.

- 2 007228

Концентрация соли тиотропия в пересчете на долю тиотропия в готовом лекарственном препарате зависит от целевого терапевтического эффекта. Для большинства заболеваний, при которых показано применение тиотропия, его концентрация составляет от 0,01 до 0,06 г на 100 г композиции. Поскольку плотность композиции равняется 1,00 г/см³, 100 г композиции соответствует ее объем, равный 100 мл. В контексте настоящего изобретения выражение на 100 мл или обозначение /100 мл в каждом случае, если не указано иное, соответствует концентрации действующего вещества в пересчете на 100 мл композиции. Тиотропий в предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно использовать в концентрации от 0,015 г/100 мл до 0,055 г/100 мл, более предпочтительно в концентрации от 0,02 г/100 мл до 0,05 г/100 мл. В наиболее предпочтительном варианте концентрация тиотропия в предлагаемой в изобретении композиции составляет от 0,023±0,001 г на 100 мл композиции вплоть до 0,045±0,001 г на 100 мл композиции.

Значение рН предлагаемой в изобретении композиции составляет от 2,7 до 3,1, предпочтительно от 2,8 до 3,05, более предпочтительно от 2,80 до 3,0, наиболее предпочтительно 2,9.

Значение рН устанавливают на требуемое добавлением фармакологически приемлемых кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые уже образуют с действующим веществом кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота, прежде всего, лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего, в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например в качестве вкусовых веществ или антиоксидантов, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Из числа перечисленных выше кислот в качестве особо предпочтительных следует выделить, прежде всего, соляную кислоту и лимонную кислоту.

При определенных условиях для точного оттитровывания значения рН можно также использовать фармакологически приемлемые основания. В качестве примера пригодных для применения в этих целях оснований можно назвать гидроксиды и карбонаты щелочных металлов. Предпочтительным ионом щелочного металла является натрий. При применении подобных оснований их следует выбирать с таким расчетом, чтобы и образуемые из них соли, которые в этом случае будут присутствовать в готовом лекарственном препарате, были фармакологически совместимы с соответствующей кислотой из числа указанных выше.

Согласно изобретению предлагаемая в нем композиция содержит в качестве стабилизатора или комплексообразователя эдитиновую кислоту (ЭДТК) или одну из ее известных солей, например натриевую соль ЭДТК, соответственно дигидрат динатриевой соли ЭДТК (эдетат натрия). Предпочтительно использовать эдетат натрия.

Концентрация эдетата натрия в предлагаемой в изобретении композиции составляет при этом от 5 мг/ 100 мл композиции до 20 мг/100 мл композиции, предпочтительно от 5 мг/100 мл композиции до 15 мг/ 100 мл композиции, более предпочтительно от 8 мг/100 мл композиции до 12 мг/100 мл композиции, наиболее предпочтительно 10 мг/100 мл композиции.

При применении другой соли эдитиновой кислоты или самой этой кислоты подобный комплексообразователь используют в аналогичных количествах.

Сказанное выше в отношении эдетата натрия справедливо также и в отношении иных возможных, сравнимых с ним, хотя и в меньшей степени предпочтительных по сравнению с ЭДТК или ее солями добавок, которые обладают комплексообразующими свойствами и которые можно использовать вместо него, как, например, нитрилотриуксусная кислота и ее соли.

Под комплексообразователями в контексте настоящего изобретения предпочтительно подразумеваются молекулы, который способны образовывать комплексные (координационные) связи. Такие соединения предпочтительно должны образовывать комплексы с катионами, наиболее предпочтительно с катионами металлов.

К предлагаемой в изобретении композиции можно добавлять и другие фармакологически приемлемые вспомогательные вещества.

Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, применение которого целесообразно с терапевтической точки зрения и которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав композиции совместно с действующим веществом в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такой композиции. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или, с учетом целевого терапевтического эффекта, никакого сколько-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогатель

- 3 007228 ным веществам и добавкам относятся, например, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиоксиданты и/или консерванты, позволяющие продлить срок годности готового лекарственного препарата, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия.

К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиоксиданты, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферол и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.

Консерванты могут использоваться для защиты композиции от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. В состав предлагаемой в изобретении композиции предпочтительно включать бензалконийхлорид. В этом случае концентрация бензалконийхлорида должна составлять от 5 мг/100 мл композиции до 20 мг/100 мл композиции, предпочтительно от 5 мг/100 мл композиции до 15 мг/100 мл композиции, более предпочтительно от 8 мг/100 мл композиции до 12 мг/100 мл композиции, наиболее предпочтительно 10 мг/100 мл композиции.

Предпочтительные композиции помимо растворителя, которым является вода, и соли тиотропия содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия и необходимую для регулирования значения рН кислоту, предпочтительно соляную кислоту.

Как уже упоминалось выше, тиотропийбромид описан в заявке ЕР 418716 А1.

Кристаллический моногидрат тиотропийбромида можно получать способом, который подробно описан ниже. Для получения кристаллического моногидрата в соответствии с настоящим изобретением тиотропийбромид, полученный, например, по методу, описанному в ЕР418716А1, необходимо растворить в воде, нагреть полученный раствор, подвергнуть его очистке с использованием активированного угля и после отделения активированного угля медленно кристаллизовать моногидрат тиотропийбромида при медленном охлаждении. Согласно изобретению предпочтительно работают следующим образом. Сначала в реакторе соответствующих размеров тиотропийбромид, полученный, например, по описанному в ЕР 418716 А1 методу, смешивают с растворителем. В качестве такого растворителя используют воду в количестве от 0,4 до 1,5 кг, предпочтительно от 0,6 до 1 кг, наиболее предпочтительно примерно 0,8 кг, на моль используемого тиотропийбромида. Полученную смесь нагревают при перемешивании, предпочтительно до температуры выше 50°С, наиболее предпочтительно до температуры выше 60°С. Выбор максимального значения температуры определяется температурой кипения используемого растворителя, т.е. воды. Смесь при этом предпочтительно нагревать до температуры порядка 80-90°С. Затем в этот раствор добавляют сухой или увлажненный водой активированный уголь. Активированный уголь предпочтительно использовать в количестве от 10 до 50 г, более предпочтительно от 15 до 35 г, наиболее предпочтительно примерно 25 г, на моль используемого тиотропийбромида. При необходимости активированный уголь до его добавления к содержащему тиотропийбромид раствору взмучивают в воде. Для подобного взмучивания активированного угля воду используют в количестве от 70 до 200 г, предпочтительно от 100 до 160 г, наиболее предпочтительно примерно 135 г, на моль используемого титропийбромида. Если активированный уголь до его добавления к содержащему тиотропийбромид раствору сначала взмучивают в воде, то его целесообразно затем промывать таким же количеством воды. После добавления активированного угля раствор продолжают перемешивать при постоянной температуре в течение 560 мин, предпочтительно в течение 10-30 мин, наиболее предпочтительно в течение приблизительно 15 мин, после чего полученную смесь фильтруют для отделения от нее активированного угля. Затем фильтр дополнительно промывают водой. С этой целью воду используют в количестве от 140 до 400 г, предпочтительно от 200 до 320 г, наиболее предпочтительно примерно 270 г, на моль используемого тиотропийбромида. Далее фильтрат медленно охлаждают, предпочтительно до температуры 20-25°С. Охлаждение предпочтительно проводить со скоростью, составляющей от 1 до 10°С каждые 1-30 мин, более предпочтительно от 2 до 8°С каждые 10-30 мин, наиболее предпочтительно от 3 до 5°С каждые 10-20 мин, особенно предпочтительно от 3 до 5°С приблизительно каждые 20 мин. После охлаждения до температуры 20-25°С фильтрат при необходимости можно дополнительно охладить до температуры ниже 20°С, наиболее предпочтительно до температуры порядка 10-15°С. После охлаждения смесь для полного завершения процесса кристаллизации перемешивают в течение промежутка времени, составляющего от 20 мин до 3 ч, предпочтительно от 40 мин до 2 ч, наиболее предпочтительно примерно 1 ч. Образовавшиеся кристаллы затем отделяют от растворителя путем обычной фильтрации или вакуум-фильтрации. Если полученные кристаллы требуется подвергнуть дополнительной промывке, то в качестве промывочного растворителя целесообразно использовать воду или ацетон. Такой растворитель для промывки полученных кристаллов моногидрата тиотропийбромида можно использовать в количестве от 0,1 до 1,0 л, предпочтительно от 0,2 до 0,5 л, наиболее предпочтительно примерно 0,3 л, на моль используемого тиотропийбромида. При необходимости такую стадию промывки можно провести повторно. В завершение полученный продукт сушат в вакууме или в токе нагретого циркулирующего воздуха до остаточного содержания воды, равного 2,5-4,0%.

- 4 007228

В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются также представленные в виде раствора композиции описанного выше типа, в которых используется кристаллический моногидрат тиотропийбромида, получаемый по описанной выше методике.

Для применения предлагаемых в изобретении лекарственных композиций или препаратов на основе солей тиотропия предпочтительно использовать ингалятор описанного выше типа, позволяющий без использования пропеллента получать из таких композиций предлагаемые в изобретении аэрозоли. В этом отношении следует еще раз сослаться на указанные в начале описания патентные документы, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Как уже указывалось в начале описания, в заявке \¥О 97/12687 и на прилагаемой к ней фиг. 6 рассмотрена усовершенствованная конструкция ингалятора, применение которого является предпочтительным согласно настоящему изобретению. Именно подобный ингалятор (Кекрта!®) наиболее целесообразно использовать для получения предлагаемых в изобретении ингалируемых аэрозолей с солью тиотропия в качестве действующего вещества. Пациент всегда может иметь при себе подобное устройство, которое благодаря его близкой к цилиндрической форме и подобранным по руке размерам, составляющим от менее 9 до 15 см в длину и от 2 до 4 см в ширину, удобно держать в руке и которое не занимает много места. Подобный ингалятор позволяет за счет создания высокого давления распылять через мелкие сопла строго определенный объем лекарственного препарата с образованием ингалируемых аэрозолей.

В предпочтительном варианте такой ингалятор состоит, в основном, из верхней корпусной детали, корпуса насоса, распылительной головки с соплом, стопорно-зажимного механизма, корпусной детали для размещения пружины, пружины и расходной емкости и отличается наличием корпуса насоса, который (корпус) закреплен в верхней корпусной детали и на одном конце которого расположена распылительная головка с соплом, соответственно системой сопел, полого поршня с клапанным элементом, ведомого фланца, в котором закреплен полый поршень и который расположен в верхней корпусной детали, стопорно-зажимного механизма, расположенного в верхней корпусной детали, корпусной детали с размещенной в ней пружиной, которая (корпусная деталь) смонтирована на верхней корпусной детали в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали, и нижней корпусной детали, насаженной в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины.

Указанный выше полый поршень с клапанным элементом соответствует описанному в заявке XV О 97/12687 устройству. Этот полый поршень частично выступает в цилиндр корпуса насоса и может перемещаться в этом цилиндре в осевом направлении. В этом отношении следует, прежде всего, сослаться на фиг. 1-4 указанной заявки, в частности на фиг. 3, и на соответствующие разделы описания к этой заявке. В момент освобождения или спуска пружины полый поршень с клапанным элементом создает на стороне его высокого давления приложенное к жидкости, т.е. к дозируемому раствору действующего вещества, давление величиной от 5 до 60 МПа (примерно от 50 до 600 бар), предпочтительно от 10 до 60 МПа (примерно от 100 до 600 бар). При этом объем одной порции лекарственного препарата, выдаваемой за один ход поршня, предпочтительно составляет от 10 до 50 мкл, наиболее предпочтительно от 10 до 15 мкл.

Клапанный элемент предпочтительно расположен на том конце полого поршня, который обращен к распылительной головке.

Сопло в распылительной головке предпочтительно выполнено микроструктурированным, т.е. изготовлено методами микротехники. Микроструктурированные распылительные головки описаны, например, в заявке ХУО 99/16530, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки, что относится, прежде всего, к фиг. 1 приложенных к этой заявке чертежей и к описанию этой фиг. 1.

Распылительная головка состоит, например, из двух прочно соединенных между собой пластин из стекла и/или кремния, из которых по меньшей мере в одной пластине имеется один или несколько микроструктурированных каналов, соединяющих входную сторону сопла с его выходной стороной. На выходной стороне сопла расположено по меньшей мере одно круглое или некруглое отверстие глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм, при этом предпочтительные значения глубины такого отверстия составляют от 4,5 до 6,5 мкм, а длины - от 7 до 9 мкм. При использовании нескольких, предпочтительно двух, распылительных отверстий они могут проходить в распылительной головке параллельно друг другу и тем самым формировать параллельные между собой струи или же они могут под наклоном друг к другу сходиться в направлении выходной стороны сопла. У распылительной головки по меньшей мере с двумя распылительными отверстиями на выходной стороне угол, образуемый между формируемыми ими и наклоненными друг к другу струями, может составлять от 20 до 160°, предпочтительно от 60 до 150°, прежде всего от 80 до 100°. Распылительные отверстия предпочтительно располагать на расстоянии от 10 до 200 мкм друг от друга, более предпочтительно на расстоянии от 10 до 100 мкм друг от друга, особенно предпочтительно на расстоянии от 30 до 70 мкм друг от друга. Наиболее предпочтительное

- 5 007228 расстояние между распылительными отверстиями составляет 50 мкм. В соответствии с этим струи, формируемые такими распылительными отверстиями, пересекаются непосредственно вблизи них.

Как уже указывалось выше, жидкий лекарственный состав (препарат) нагнетается к распылительной головке под давлением, достигающим на входе в нее 600 бар, предпочтительно составляющим от 200 до 300 бар, и затем распыляется через распылительные отверстия в виде ингалируемого аэрозоля. Размер капелек такого аэрозоля предпочтительно составляет до 20 мкм, предпочтительно от 3 до 10 мкм.

Стопорно-зажимной механизм содержит в качестве аккумулятора механической энергии пружину, предпочтительно цилиндрическую винтовую пружину сжатия. Подобная пружина воздействует на ведомый фланец, который представляет собой скачкообразно выталкиваемый элемент, перемещение которого определяется положением стопора. Ход ведомого фланца точно ограничен верхним и нижним упорами. Сжатие (взведение) пружины предпочтительно обеспечивается передаточным механизмом в виде преобразователя силы, например винтовой передачей, обеспечивающей поступательное перемещение звеньев, под действием внешнего крутящего момента, создаваемого при повороте верхней корпусной детали относительно находящейся в нижней корпусной детали корпусной детали для размещения пружины. В этом случае верхняя корпусная деталь и ведомый фланец содержат одно- или многозаходный клиновой механизм.

Стопор вместе с его запорными поверхностями кольцом охватывает ведомый фланец. Такой стопор представляет собой, например, упруго деформируемое в радиальном направлении кольцо из пластмассы или металла. Это кольцо расположено в плоскости, перпендикулярной продольной оси ингалятора. После сжатия или взведения пружины стопорные поверхности стопора смещаются вбок и оказываются на пути перемещения ведомого фланца, препятствуя тем самым разжиму пружины. Стопор деблокируется с помощью спусковой кнопки. Такая спусковая кнопка соединена или связана со стопором. Для спуска стопорно-зажимного механизма необходимо нажать на спусковую кнопку, сместив ее параллельно плоскости расположения указанного выше кольца, предпочтительно внутрь распылителя, что сопровождается деформированием такого деформируемого кольца в плоскости его расположения. Конструктивные особенности подобного стопорно-зажимного механизма более подробно описаны в заявке \¥О 97/20590.

Нижняя корпусная деталь насаживается в осевом направлении на корпусную деталь для размещения пружины и закрывает элементы крепления, соответственно опорные элементы, привод шпинделя и расходную емкость с жидкостью.

При приведении ингалятора в действие верхнюю корпусную деталь поворачивают относительно нижней корпусной детали, вместе с которой одновременно поворачивается и корпусная деталь для размещения пружины. При этом пружина сжимается и взводится с помощью винтовой передачи, и стопорный механизм автоматически фиксируется в застопоренном положении. Предпочтительно, чтобы угол поворота верхней корпусной детали относительно нижней корпусной детали был в целое число раз меньше 360°, например равнялся 180°. Одновременно со сжатием пружины ведомая деталь (ведомый фланец) перемещается в верхней корпусной детали на заданное расстояние, а полый поршень отводится назад внутри цилиндра в корпусе насоса, в результате чего в полость высокого давления, расположенную перед соплом, из расходной емкости всасывается определенная порция жидкости.

В ингалятор при необходимости можно последовательно вставлять и использовать несколько содержащих распыляемую жидкость сменных расходных емкостей (сменных баллончиков). Расходная емкость при этом заполнена предлагаемым в изобретении аэрозольным составом на водной основе.

Для распыления лекарственного препарата необходимо слегка надавить на спусковую кнопку. При этом стопорный механизм деблокирует ведомую деталь (ведомый фланец), освобождая ей путь. Одновременно с этим сжатая пружина, разжимаясь, перемещает поршень в цилиндр корпуса насоса. В результате жидкость выходит из сопла ингалятора в распыленном виде.

Более подробно другие конструктивные особенности такого устройства описаны в заявках \¥О 97/12683 и \УО 97/20590, которые тем самым в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Детали и элементы ингалятора (аэрозольного распылителя) выполнены с учетом их функционального назначения из соответствующего материала. Так, в частности, корпус ингалятора, а также другие его детали, если это допустимо с точки зрения выполняемой ими функции, предпочтительно выполнены из пластмассы, например, литьем под давлением. В целом же, для изготовления устройств, предназначенных для применения в медицинских целях, используют физиологически безвредные материалы.

На прилагаемых к настоящему описанию фиг. 1а и 1б, которые идентичны фиг. 6а и 6Ь заявки XV О 97/12687, показан ингалятор (ЯсхрппаС). применение которого предпочтительно для ингаляции предлагаемых в изобретении аэрозольных композиций на водной основе.

На фиг. 1а ингалятор показан в продольном разрезе со сжатой (взведенной) пружиной, а на фиг. 1б ингалятор показан в продольном разрезе с разжатой пружиной.

В верхней корпусной детали (51) размещен корпус (52) насоса, на конце которого (корпуса) расположен держатель (53) распылительной головки с соплом. В этом держателе находится распылительная головка (54) и фильтр (55). Закрепленный в ведомом фланце (56) стопорно-зажимного механизма полый поршень (57) частично выступает в цилиндр корпуса насоса. На одном из концов этого полого поршня расположен клапанный элемент (58). Полый поршень уплотнен уплотнением (59). Ведомый фланец име

- 6 007228 ет упор (60), которым ограничивается ход этого ведомого фланца внутри верхней корпусной детали при разжатой пружине. Ведомый фланец имеет также упор (61), ограничивающий ход этого ведомого фланца при сжатой пружине. После сжатия и зажима пружины стопор (62) смещается в промежуток между упором (61) и опорой (63) в верхней корпусной детали. Со стопором соединена спусковая кнопка (64). Верхняя корпусная деталь оканчивается мундштуком (65) и закрыта надеваемым на нее съемным защитным колпачком (66).

Корпусная деталь (67) вместе с размещенной в ней пружиной (68) сжатия закреплена на верхней корпусной детали с помощью фиксаторов-защелок (69) и смонтирована в поворотной опоре с возможностью поворота относительно этой верхней корпусной детали. На корпусную деталь для размещения пружины насажена нижняя корпусная деталь (70). Внутри корпусной детали для размещения пружины расположена сменная расходная емкость (71) (сменный баллончик), заполненная распыляемой жидкостью (72). Расходная емкость закрыта пробкой (73), сквозь которую проходит выступающий в расходную емкость полый поршень, погруженный одним из его концов в жидкость (в раствор действующего вещества).

В боковую наружную стенку корпусной детали для размещения пружины встроен шпиндель (74) механического счетчика. На том конце этого шпинделя, который обращен к верхней корпусной детали, расположена приводная шестерня (75). На шпинделе установлен бегунок (76).

Описанный выше ингалятор может использоваться для распыления предлагаемых в изобретении аэрозольных составов в виде пригодного для ингаляции аэрозоля.

При использовании для распыления предлагаемой в изобретении композиции описанного выше устройства (Искрила!®) порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97%, предпочтительно по меньшей мере при 98%, всех циклов приведения ингалятора в действие (ходов поршня), должна соответствовать некоторому заданному количеству лекарственного препарата при допустимом отклонении от этого количества, равном максимум 25%, предпочтительно 20%. При этом такая заданная порция композиции, выдаваемая за один ход поршня, предпочтительно составляет от 5 до 30 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг.

Для распыления предлагаемой в изобретении композиции можно, однако, использовать не только описанный выше ингалятор, но и ингаляторы иных типов, например струйные ингаляторы.

Примеры

I. Пример синтеза моногидрата тиотропийбромида.

В реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида. Смесь нагревают до 8090°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. Параллельно в 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг) эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и затем промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 3-5°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до температуры 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение 1 ч. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы в течение 2 ч сушат при 25 °С в токе азота.

Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории).

II. Примеры композиций.

Состав лекарственного препарата из расчета на 100 мл:

Пример	Количество тиотропийбромида в пересчете на долю тиотропия	Количество моногидрата тиотропийбромида	Количество бензалконийхлорида	Количество эдетата натрия	Значение рН, установленное с помощью НС1 (1н.)
1	0,045 г	-	10 мг	10 мг	2,9
2		0,057 г	10 мг	10 мг	2,9
3	0,023 г	-	10 мг	10 мг	2,9
4		0,028 г	10 мг	10 мг	2,9
5	0,045 г	-	10 мг	10 мг	2,8
6		0,057 г	10 мг	10 мг	2,8
7	0,023 г	-	10 мг	10 мг	2,8
8		0,028 г	10 мг	10 мг	2,8
9	0,045 г	-	10 мг	10 мг	3,0
10		0,057 г	10 мг	10 мг	3,0
11	0,023 г	-	10 мг	10 мг	3,0
12		0,028 г	10 мг	10 мг	3,0

Остальными компонентами являются очищенная вода, соответственно вода для инъекций с плотностью 1,00 г/см при температуре в интервале от 15 до 31°С.

-7007228

Дополнительные примеры 13-24.

Композиции имеют аналогичный примерам 1-12 состав, но содержат 9 мг эдетата натрия.

Дополнительные примеры 25-36.

Композиции имеют аналогичный примерам 1-12 состав, но содержат 11 мг эдетата натрия.

Дополнительные примеры 37-48.

Композиции имеют аналогичный примерам 1-12 состав, но содержат 9 мг бензалконийхлорида.

Дополнительные примеры 49-60.

Композиции имеют аналогичный примерам 1-12 состав, но содержат 11 мг бензалконийхлорида.

В других примерах содержание бензалконийхлорида составляет 8 или 12 мг.

В других примерах содержание эдетата натрия составляет 8 или 12 мг.

Среди представленных выше примеров наиболее предпочтительны примеры 1-4.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственная композиция, содержащая одну или несколько солей тиотропия в качестве действующего вещества в концентрации, составляющей в пересчете на тиотропий от 0,01 до 0,06 г на 100 мл композиции, при этом такая(ие) соль(и) тиотропия присутствует(ют) в лекарственной композиции в полностью растворенном виде, воду в качестве единственного растворителя, кислоту для поддержания значения рН в пределах от 2,7 до 3,1, предпочтительно от 2,8 до 3,05, фармакологически приемлемый консервант и фармакологически приемлемый комплексообразователь, и/или стабилизатор, и/или необязательно одно или несколько иных фармакологически приемлемых вспомогательных веществ, и/или необязательно одну или несколько иных фармакологически приемлемых добавок.
2. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что соль тиотропия представляет собой соль с НВг, НС1, Ш, эфиром монометилсерной кислоты, метансульфоновой кислотой и/или п-толуолсульфоновой кислотой.
3. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что действующим веществом является только тиотропийбромид.
4. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что действующим веществом является только моногидрат тиотропийбромида.
5. Лекарственная композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что комплексообразователем является эдитиновая кислота или ее фармакологически приемлемая соль.
6. Лекарственная композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что комплексообразователем является эдетат натрия.
7. Лекарственная композиция по п.6, отличающаяся тем, что эдетат натрия присутствует в количестве от 5 до 20 мг на 100 мл композиции, предпочтительно от 8 до 12 мг на 100 мл композиции.
8. Лекарственная композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что ее значение рН составляет от 2,8 до 3,0, предпочтительно 2,9.
9. Лекарственная композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что ее значение рН установлено на необходимую величину с помощью неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты.
10. Лекарственная композиция по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что концентрация в ней действующего вещества в пересчете на тиотропий составляет от 0,02 до 0,05 г на 100 мл композиции, предпочтительно от 0,023±0,001 до 0,045±0,001 г на 100 мл композиции.
11. Лекарственная композиция по одному из пп.1-10, отличающаяся тем, что она содержит бензалконийхлорид в качестве консерванта.
12. Лекарственная композиция по одному из пп.1-11, отличающаяся тем, что она помимо воды, соли тиотропия, бензалконийхлорида, эдетата натрия, соляной кислоты и необязательно хлорида натрия не содержит никаких иных вспомогательных веществ и добавок.
13. Лекарственная композиция по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что 100 мл композиции получают растворением 0,057 г моногидрата тиотропийбромида, 10 мг безводного бензалконийхлорида и 10 мг эдетата натрия в воде, используемой в количестве, недостающем до 100 мл, и 1н. соляной кислоте, используемой в количестве, достаточном для доведения значения рН до 2,9.
14. Лекарственная композиция по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что 100 мл композиции получают растворением 0,028 г моногидрата тиотропийбромида, 10 мг безводного бензалконийхлорида и 10 мг эдетата натрия в воде, используемой в количестве, недостающем до 100 мл, и 1н. соляной кислоте, используемой в количестве, достаточном для доведения значения рН до 2,9.
15. Лекарственная композиция по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что 100 мл композиции получают растворением соли тиотропия в количестве 0,045 г в пересчете на тиотропий, 10 мг безводного бензалконийхлорида и 10 мг эдетата натрия в воде, используемой в количестве, недостающем до 100 мл, и 1н. соляной кислоте, используемой в количестве, достаточном для доведения значения рН до 2,9.

- 8 007228
16. Лекарственная композиция по одному из пи. 1-12, отличающаяся тем, что 100 мл композиции получают растворением соли тиотропия в количестве 0,023 г в пересчете на тиотропий, 10 мг безводного бензалконийхлорида и 10 мг эдетата натрия в воде, используемой в количестве, недостающем до 100 мл, и 1н. соляной кислоте, используемой в количестве, достаточном для доведения значения рН до 2,9.
17. Лекарственная композиция по одному из пи. 1-16 для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для ингаляционного введения в организм.
18. Применение лекарственной композиции по любому из пи. 1-17 для распыления с помощью ингалятора согласно заявке XV О 91/14468 или ингалятора, представленного на фиг. 6а и 6Ь в заявке XV О 97/12687.
19. Применение лекарственной композиции по любому из пи. 1-17 для распыления с помощью ингалятора, который при приложении давления от 100 до 600 бар позволяет распылять через сопло по меньшей мере с одним распылительным отверстием глубиной от 2 до 10 мкм и шириной от 5 до 15 мкм определенное количество лекарственной композиции в виде ингаляционного аэрозоля.
20. Применение по и. 19, отличающееся тем, что по меньшей мере одно распылительное отверстие образовано по меньшей мере двумя распылительными отверстиями, которые под наклоном друг к другу сходятся в сторону выходного отверстия сопла, образуя между собой угол от 20 до 160°.
21. Применение по и. 19 или 20, отличающееся тем, что определенное количество распыляемой лекарственной композиции составляет от 10 до 50 мкл.
22. Применение по одному из пи.19-21, отличающееся тем, что размеры ингалятора составляют от 9 до 15 см в длину и от 2 до 4 см в ширину.
23. Применение по одному из пи. 19-22, отличающееся тем, что заданная порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97% всех циклов приведения ингалятора в действие, составляет от 5 до 30 мг при допустимом отклонении от указанных значений, равном 25%.
24. Применение по и.23, отличающееся тем, что заданная порция композиции, выдаваемая по меньшей мере при 97% всех циклов приведения ингалятора в действие, составляет от 5 до 30 мг при допустимом отклонении от указанных значений, равном 20%.
25. Применение по и.23 или 24, отличающееся тем, что выдача заданной порции композиции обеспечивается по меньшей мере при 98% всех циклов приведения ингалятора в действие.
26. Применение лекарственной композиции по любому из пи. 1-17 в качестве лекарственного средства, прежде всего, для лечения астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
27. Способ лечения астмы и/или ХОЗЛ с использованием лекарственной композиции по любому из пи. 1-17, прежде всего, с применением ингалятора по любому из пи. 18-25.
28. Способ получения лекарственной композиции по любому из пи. 1-17, заключающийся в смешении ее отдельных компонентов.