MXPA04009818A - Formulacion de aerosol para inhalacion que contiene una sal de tiotropio. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion de aerosol, exenta de gas propulsor, de una sal farmaceuticamente aceptable de tiotropio, disuelta en agua. La formulacion de acuerdo con la invencion es apropiada, en especial, para nebulizar la sustancia activa por medio de un pulverizador, con el fin de administrar la sustancia activa mediante inhalacion, en el caso de presentarse las indicaciones de asma y/o COPD.

Description

FORMULACION DE AEROSOL PARA INHALACION QUE CONTIENE UNA SAL DE TIOTROPIO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación de aerosol, exenta de gas propulsor, de una sal farmacéuticamente aceptable de tiotropio, disuelta en agua. La formulación de acuerdo con la invención es apropiada, en especial, para nebulizar la sustancia activa por medio de un pulverizador, con el fin de administrar la sustancia activa mediante inhalación. Son indicaciones preferidas el asma y/o la COPD. El tiotropio, químicamente ( 1a .2ß . ß .5 .7ß) -7- [ (hidroxidi-2-tienilacetil) oxi] - 9.9-dimetil--3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0] nonano, es conocido en forma de bromuro de tiotropio a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 Al. La sal de bromuro de tiotropio tiene la siguiente estructura química: REF: 157435 El compuesto ..posee valiosas propiedades farmacológicas, y es conocido con el nombre de bromuro de tiotropio. El tiotropio y sus sales son anticolinérgicos muy activos, y por tanto pueden presentar una utilidad farmacéutica en la terapia del asma y/o de la COPD (del inglés "chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . También es farmacológicamente interesante el mono idrato del bromuro de tiotropio. Ambos compuestos son objetos preferidos de la presente invención. La presente invención se refiere a formulaciones líquidas de principio activo de estos compuestos, administrables por inhalación, ' y que debiendo satisfacer las formulaciones líquidas de acuerdo con la invención elevados niveles de calidad. Para conseguir una distribución óptima de principio activo de las sustancias activas en los pulmones se propone la administración de una formulación líquida, que no emplea gases propulsores, por medio de inhaladores apropiados para ello. Son especialmente apropiados aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida, con la dosis terapéuticamente necesaria, en el espacio de escasos segundos, proporcionando un aerosol adecuado para la terapia por inhalación. En el marco de la presente invención son preferidos aquellos nebulizadores en los cuales se puede nebulizar ya una cantidad tan pequeña como menos de 100 microlitros de solución de sustancia activa, preferentemente menos de 50 microlitros, y muy preferentemente menos de 20 microlitros, de preferencia con una sola embolada o con dos emboladas, para proporcionar un aerosol con un tamaño medio de partícula inferior a 20 micrómetros, preferentemente menor de 10 micrómetros, de manera tal que la fracción inhalable del aerosol corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 91/14468 "Atomizing Device and ethods, así como en la WO 97/12687, en las figuras 6a y 6b de las mismas, y en la memoria descriptiva correspondiente, se describe con detalle uno de tales dispositivos, para la administración sin gas propulsor de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para administración por inhalación. En uno de tales nebulizadores se transforma una solución medicamentosa, mediante una presión elevada de hasta 500 bares, en un aerosol que puede penetrar en los pulmones, y después es proyectado en forma de rociadura. En el marco de la presente descripción de la invención se hace referencia expresa a los documentos citados, en su totalidad. En los mencionados inhaladores las formulaciones en solución son almacenadas en un depósito. Es por ello necesario que las formulaciones utilizadas posean una estabilidad suficiente durante el almacenamiento, y estén preparadas al mismo tiempo de manera tal que puedan ser administradas directamente, en lo posible sin manipulaciones adicionales . Además, no. deben contener ningún ingrediente que pueda interaccionar con el inhalador y que pudiera dañar al inhalador o perjudicar a la calidad farmacéutica de la solución o a la calidad del aerosol producido. Para nebulizar la solución se utiliza una boquilla especial, tal como la descrita, por ejemplo, en el documento O 94/07607, o en el documento WO 99/16350. Se hace referencia con esto de manera expresa a ambos documentos. El documento WO 98/27959 describe formulaciones en solución para el inhalador antes descrito, que contienen como aditivo la sal disódica del ácido edéti.co (et ilendiaminotetra-acetato disódico dihidrato, o edetato sódico) . La memoria prefiere, para formulaciones en solución que deben ser proyectadas como rociadura con ayuda del inhalador antes descrito, formando aerosoles inhalables, una concentración mínima de 50 g de edetato sódico por 100 mi, con el fin de disminuir la incidencia de anomalías en la pulverización. Entre los ejemplos presentados se encuentra una formulación con bromuro de tiotropio con un valor de pH de 3.2 o 3.4. En esta formulación, la sustancia activa está disuelta en agua. La proporción de edetato sódico asciende también a 50 mg por 100 mi. Sorprendentemente, se ha hallado ahora, no obstante, que las formulaciones en solución acuosa de sales de tiotropio son especialmente estables si el valor de pH se sitúa por debajo de 3.2, preferentemente por debajo de 3.1. Se ha hallado además que, en comparación con la formulación con bromuro de tiotropio conocida del estado de la técnica, y en el caso de la nebulización con el inhalador Respimat®, tales formulaciones presentan una reducción de la dispersión de las cantidades administradas, si la concentración de edetato sódico se sitúa entre 5 mg y 20 mg por 100 g de formulación. La calidad de rociadura de la formulación de acuerdo con la invención es muy buena. El aerosol así generado presenta muy buenas propiedades para la administración por inhalación. Además, la formulación de acuerdo con la invención presenta una estabilidad mejorada y disminuye la cantidad de edetato sódico que se hace recibir a los pacientes. Por tanto, es una misión de la presente invención conseguir una formulación acuosa de principio activo con una sal de tiotropio farmacéuticamente aceptable, que satisfaga los elevados niveles de calidad que se precisan para poder nebulizar de manera óptima una solución por medio de los inhaladores antes mencionados. Las formulaciones de acuerdo con la invención deben tener también una calidad farmacéutica suficiente, es decir, deben ser farmacéuticamente estables a lo largo de un tiempo de almacenamiento de algunos años, preferentemente al menos un año, y más preferentemente dos años .

Otra misión .. consiste en conseguir formulaciones en solución con sales de tiotropio, exentas de gas propulsor, que son nebulizadas a presión por medio de un inhalador, en las cuales la masa administrada en el aerosol generado se sitúe de manera reproducible dentro de un intervalo definido.

Otra misión consiste en conseguir una formulación inhalable con una sal de tiotropio como formulación líquida con agua como disolvente, que sea estable y que reduzca al mínimo la cantidad de sustancias químicas que se hace recibir a los pacientes. De acuerdo con la invención, se pueden emplear para la formulación todas las sales farmacéuticamente aceptables de tiotropio. Si en el marco de la presente invención se utiliza el término "sal de tiotropio" , ha de ser entendido como referencia a tiotropio. La referencia a tiotropio corresponde al catión amonio libre. La sal de tiotropio contiene como contraión, de manera correspondiente, un anión. Por sales de tiotropio utilizables en el marco de la presente invención se han de entender con preferencia compuestos que además de tiotropio contengan como contraión (anión) cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato y/o met ilsulfato . En el marco de la presente invención se prefiere como sal el bromuro de tiotropio. Las referencias a bromuro de tiotropio han de ser entendidas en el marco de la presente invención siempre ..como referencias a todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles del bromuro de tiotropio. Por ejemplo, éstas pueden incluir dentro de la estructura cristalina, moléculas de disolvente. De todas las modificaciones cristalinas del bromuro de tiotropio son preferidas, de acuerdo con la invención, aquellas que incluyen agua (hidratos) . En el marco de la presente invención se emplea de manera especialmente preferente el monohidrato de bromuro de tiotropio. Preferentemente, la formulación no contiene otra sustancia activa que no contenga tiotropio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la formulación de acuerdo con la invención, la sal o sales de titropio se encuentran disueltas en agua. No se utiliza ningún otro disolvente. En especial, la formulación está exenta de gases propulsores. De acuerdo con la invención, la formulación contiene, preferentemente, sólo una única sal de tiotropio, preferentemente bromuro de tiotropio o monohidrato de bromuro de tiotropio. No obstante, la formulación puede contener también una mezcla de diversas sales de tiotropio y solvatos.

La concentración de la sal de tiotropio referida a la proporción de tiotropio en la Composición médica acabada, depende del efecto terapéutico pretendido. Para la mayoría de las enfermedades que responden al tiotropio, la concentración de tiotropio se sitúa entre 0.01 g por 100 g de formulación y 0.06 g por 100 g de formulación. Puesto que la densidad de la formulación es 1.00 g/cm3, los 100 g de formulación corresponden a un volumen de 100 mi. En el marco de la presente descripción de la invención, la expresión "por 100 mi" significa en cada caso "por 100 mi de formulación" , en tanto no se diga otra cosa. Se prefiere una cantidad de 0.015 g por 100 mi a 0.055 g por 100 mi, y muy preferentemente una cantidad de 0.02 g por 100 mi a 0.05 g por 100 mi, Es muy preferida una cantidad de 0.023 ± 0.001 g por 100 mi de formulación hasta 0.045 ± 0.001 g por 100 mi de formulación . El valor de pH de la formulación de acuerdo con la invención se sitúa entre 2.7 y 3.1, de manera especialmente preferente entre 2.8 y 3.05, muy preferentemente entre 2.80 y 3.0, y aún más preferentemente en 2.9. El valor de pH es ajustado mediante la adición de ácidos farmacológicamente tolerables. Son ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos a este respecto: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Son ejemplos de ácidos orgánicos especialmente apropiados: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, y otros. Son ácidos inorgánicos preferidos el ácido clorhídrico y el ücido sulfúrico. También se pueden utilizar los ácidos que forman una sal por adición de ácido ya con la sustancia activa. Entre los ácidos orgánicos se prefieren el ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico, siendo el más preferido el ácido cítrico. También se pueden emplear, eventualmente , mezclas de los ácidos mencionados, en especial en el caso de ácidos que además de sus propiedades acidificantes posean también otras propiedades, por ejemplo como sustancias saborizantes o antioxidantes, como ocurre, por ejemplo, en el caso del ácido cítrico o el ácido ascórbico. Entre los ácidos mencionados se mencionarán de manera expresa como los más preferidos el ácido clorhídrico y el ácido cítrico. Eventualmente se pueden emplear también bases farmacológicamente tolerables para el ajuste exacto del valor de pH. Son apropiadas como bases, por ejemplo, los hidróxidos de metal alcalino y los carbonatos de metal alcalino. El ión alcalino preferido es el sodio. Si se utilizan estas bases, se ha de cuidar que las sales resultantes de ello, que luego están contenidas en la formulación medicamentosa terminada, sean farmacológicamente aceptables con los ácidos antes mencionados . De acuerdo con la invención, la formulación contiene ácido edético (EDTA) o una sal conocida del mismo, por ejemplo EDTA sódico o EDTA disódico dihidrato (edetato sódico) , como estabilizador o formador de complejos. Se emplea preferentemente el edetato sódico. El contenido del mismo, referido a edetato sódico, se sitúa en este caso entre 5 mg por 100 mi de formulación y 20 mg por 100 mi de formulación, preferentemente entre 5 mg porlOO mi de formulación y 15 mg por 100 mi de formulación, muy preferentemente entre 8 mg por 100 mi de formulación y 12 mg por 100 mi de formulación, y como más preferido 10 mg por 100 mi de formulación. Si se utiliza otra sal del ácido edético, o bien el ácido en sí, se emplean cantidades análogas del formador de complejos . Lo análogo a lo ya indicado para el edetato de sodio es válido también otras posibles sustancias aditivas comparables, aunque no preferidas frente al EDTA o sus sales, tales como, por ejemplo, el ácido ni trilotriacético y sus sales, que tienen propiedades formadoras de complejos y pueden ser utilizadas en lugar de aquéllas. Por formadores de complejos se entienden en el marco de la presente invención, preferentemente, moléculas que pueden establecer uniones complejas. Preferentemente serán acomplejados mediante estos compuestos cationes, de manera especialmente preferente cationes metálicos. A la formulación de acuerdo con la invención se pueden añadir otras sustancias auxiliares farmacológicamente aceptables.

Se entienden . en este contexto por sustancias auxiliares y sustancias aditivas, cualquier sustancia farmacológicamente aceptable y terapéuticamente razonable, que no es una sustancia activa, pero que puede ser formulada junto con la sustancia activa en el disolvente farmacológicamente adecuado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. Preferentemente, estas sustancias no desarrollan ninguna acción farmacológica o, en el contexto de la terapia pretendida, ninguna acción farmacológica digna de mención o al menos ninguna acción f rmacológica indeseada. Entre las sustancias auxiliares y aditivas se cuentan, por ejemplo, otros estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o agentes conservantes, que prolongan el período de caducidad de la formulación medicamentosa acabada, sustancias saborizantes, vitaminas y/u otras sustancias aditivas conocidas en el estado de la técnica. Entre las sustancias aditivas se cuentan también sales farmacológicamente inocuas, tales como por ejemplo el cloruro sódico. Entre las sustancias auxiliares preferidas se cuentan los antioxidantes, tales como por ejemplo el ácido ascórbico, si no ha sido utilizado ya para el ajuste del valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares, que se encuentran en el organismo humano .

Pueden emplearse, sustancias conservantes para proteger a la formulación de contaminación con gérmenes patógenos. Son adecuados como conservantes los conocidos en el estado de la técnica, en especial cloruro de benzalconio o bien ácido benzoico o benzoatos, tales como el benzoato sódico, en concentraciones conocidas en el estado de la técnica. Preferentemente se añade y se mezcla cloruro de benzalconio con la formulación de acuerdo con la invención . La cantidad de cloruro de benzalconio asciende aquí a entre 5 mg por 100 mi de formulación y 20 mg por 100 mi de formulación, preferentemente entre 5 mg por 100 mi de formulación y 15 mg por 100 mi de formulación, muy preferentemente entre 8 mg por 100 mi de formulación y 12 mg por 100 mi de formulación, y sumamente preferente 10 mg por 100 mi de formulación. Las formulaciones preferidas contienen, además del agua disolvente y de la sal de tiotropio, también cloruro de benzalconio, edetato de sodio y el ácido necesario para el ajuste del valor de pH, preferentemente ácido clorhídrico. Tal como se ha mencionado al principio, el bromuro de tiotropio está descrito en el documento EP 418 716 Al. Por medio de un procedimiento de preparación, que se describe detalladamente en lo que sigue, se obtiene bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. Para preparar el monohidrato cristalino de acuerdo con la presente invención se precisa tomar en agua bromuro de tiotropio, que ha sido obtenido, por ejemplo, según la metódica de preparación publicada en el documento EP 418 716 Al, calentar, efectuar una purificación con carbón activo y, tras separar el carbón activo, cristalizar lentamente el monohidrato de bromuro de tiotropio enfriando lentamente. Se procede preferentemente tal como se describe a continuación. En un recipiente de reacción de dimensiones adecuadas se mezclan el disolvente con bromuro de tiotropio que ha sido obtenido, por ejemplo, según la metódica de preparación publicada en el documento EP 418 716 Al. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan como disolvente 0.4 a 1.5 kg de agua, preferentemente 0.6 a 1 kg, y de manera especialmente preferente alrededor de 0.8 kg. Se calienta, con agitación, la mezcla obtenida, preferentemente a una temperatura superior a 50°C, de manera especialmente preferente a una temperatura superior a 60 °C. La máxima temperatura que puede ser elegida viene determinada por el punto de ebullición del agua disolvente utilizado. Preferentemente se calienta la mezcla hasta el intervalo de temperatura de 80-90°C. En esta solución se introduce carbón activo, seco o húmedo de agua. Se emplean preferentemente, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, de 10 a 50 g de carbón activo, de manera especialmente preferente 15 a 35 g, y muy preferentemente alrededor de 25 g. Eventualmente se suspende en agua el carbón activo, antes de incorporarlo en la solución que contiene bromuro de tiotropio. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan, para suspender el carbón activo, de 70 a 200 g de agua, preferentemente 100 a 160 g, y de manera especialmente preferente alrededor de 135 g. Si se suspende previamente en agua el carbón activo, antes de incorporarlo a la solución que contiene bromuro de tiotropio, se recomienda lavar después con la misma cantidad de agua . Una vez realizada la adición de carbón activo se continúa agitando a temperatura constante entre 5 y 60 minutos, preferentemente entre 10 y 30 minutos, de manera especialmente preferente alrededor de 15 minutos, y se filtra la mezcla obtenida, con el fin de eliminar el carbón activo. A continuación se lava el filtro con agua. Para ello se utilizan, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, 140 a 400 g de agua, preferentemente 200 a 320 g, y muy preferentemente alrededor de 270 g de agua. Acto seguido se enfría lentamente el filtrado, preferentemente hasta una temperatura de 20-25°C. Se lleva a cabo el enfriamiento, preferentemente, con un ritmo de enfriamiento de 1 a 10°C cada 10 a 30 minutos, preferentemente 2 a 8°C cada 10 a 30 minutos, de manera especialmente preferente 3 a 5°C cada 10 a 20 minutos, y muy preferentemente 3 a 5°C cada aproximadamente 20 minutos. Eventualmente , tras el enfriamiento hasta 20 a 25 °C se verifica a continuación un enfriamiento adicional hasta una temperatura por debajo de 20°C, de manera especialmente preferente hasta una temperatura de 10 a 15 °C. Una vez realizado el enfriamiento se continúa agitando entre 20 minutos y 3 horas, preferentemente entre 40 minutos y 2 horas, de manera especialmente preferente alrededor de una hora, para completar la cristalización. A continuación se aislan los cristales resultantes mediante filtración o aspiración del disolvente. Si fuese necesario someter a los cristales obtenidos a un paso de lavado adicional, se recomienda emplear como disolvente agua o acetona. Para el lavado de los cristales de monohidrato de tiotropio obtenidos se emplean, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, de 0.1 a 1.0 litros de disolvente, preferentemente 0.2 a 0.5 litros, y de manera especialmente preferente alrededor de 0.3 litros. Eventualmente se puede repetir el paso de lavado. Se seca el producto obtenido, en vacío o por medio de circulación de aire caliente, hasta alcanzar un contenido de agua de 2.5-4.0%. Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones en solución del tipo antes descrito, en las cuales se emplea monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, que se puede obtener de acuerdo con la metódica antes descrita. Las formulaciones de acuerdo con la invención con sales de tiotropio se utilizan preferentemente en un inhalador del tipo que se ha descrito antes, para preparar con las mismas aerosoles exentos de gas propulsor, de acuerdo con la invención. En este punto se remitirá una vez más de manera expresa a los documentos de patente descritos al principio, a los que con esto se hace referencia. Tal como se ha mencionado antes sin entrar en detalle, en el documento WO 97/12687 y la figura 6 del mismo se presenta una forma de realización más desarrollada del inhalador preferido. Preferentemente, se puede utilizar este nebulizador ( espimat® ) para producir los aerosoles inhalables de acuerdo con la invención, con una sal de tiotropio como sustancia activa. Gracias a su forma similar a un cilindro, y un tamaño manejable, con unas dimensiones que no llegan a 9 hasta 15 cm de largo y 2 a 4 cm de ancho, cualquier paciente puede llevar consigo este dispositivo. El nebulizador proyecta como rociadura un volumen definido de la formulación, aplicando una presión elevada, y a través de pequeñas boquillas, de modo tal que se generan aerosoles inhalables. El pulverizador preferido consta esencialmente de una parte superior de la carcasa, un alojamiento de la bomba, una boquilla, un mecanismo tensor de bloqueo, un alojamiento del muelle, un muelle y un depósito de reserva, caracterizado por - un alojamiento de la bomba, que está fijado a la parte superior de... la carcasa, y que lleva en uno de sus extremos un cuerpo de boquilla con la boquilla o la disposición de boquillas, - un émbolo hueco con cuerpo de válvula - una brida terminal, en la cual está fijado el émbolo hueco, y que se encuentra en la parte superior de la carcasa, - un mecanismo de bloqueo tensor, que se encuentra en la parte superior de la carcasa, - un alojamiento para el muelle, con un muelle en su interior, que está apoyado de manera giratoria en la parte superior de la carcasa por medio de un cojinete, - una parte inferior de la carcasa, que está encajada en dirección axial al alojamiento del muelle. El émbolo hueco con cuerpo de válvula corresponde a un dispositivo publicado en el documento O 97/12687. Penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de la bomba, y está dispuesto de manera que se puede deslizar axialmente dentro del cilindro. Se hace referencia especialmente a las figuras 1-4, en especial la figura 3, y a las partes descriptivas correspondientes. En el momento de la distensión del muelle, el émbolo hueco con cuerpo de válvula ejerce sobre el fluido, es decir, la solución medida de sustancia activa, en su lado de alta presión, una presión de 5 a 60 MPa (aproximadamente 50 a 600 bares) , preferentemente 10 a 60 MPa (aproximadamente 100 a ,600 bares) . En este caso se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros por embolada, especialmente volúmenes de 10 a 20 microlitros, y muy especialmente volúmenes de 10 a 15 microlitros. El cuerpo de la válvula está acoplado preferentemente en el extremo del émbolo hueco, que está dirigido hacia el cuerpo de boquilla. Preferentemente, la boquilla del cuerpo de boquilla está microestructurada , es decir, fabricada mediante microtécnica . Se han descrito cuerpos de boquilla microestructurados , por ejemplo, en el documento WO-99/16530; se hace referencia con esto a dicha memoria en su totalidad, pero especialmente a la figura 1 y a su descripción. El cuerpo de boquilla se compone, por ejemplo, de dos placas unidas sólidamente entre si, a base de vidrio y/o silicio, de las cuales al menos una presenta uno o varios canales microestructurados, que unen el lado de entrada de la boquilla con el lado de salida de la boquilla. En el lado de salida de la boquilla se ha practicado al menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a 15 micrómetros de anchura, ascendiendo la profundidad preferentemente a 4.5 hasta 6.5 micrómetros, y la longitud a 7 hasta 9 micrómetros. En caso de existir varias aberturas de boquilla, de las cuales se prefieren dos, las direcciones de los chorros de las boquillas del cuerpo de boquilla pueden discurrir paralelamente, o bien estar dirigidos uno contra otro en el sentido de la abertura de las boquillas. En el caso de un cuerpo de boquillas con al menos dos aberturas de boquilla en el lado de salida, las direcciones de los chorros pueden estar dirigidas una contra otra en un ángulo de 20 grados hasta 160 grados, preferentemente en un ángulo de 60 a 150 grados, y de manera especialmente preferente 80 a 100 grados. Las aberturas de boquilla están separadas preferentemente por una distancia de 10 a 200 micrómetros, muy preferentemente por una distancia de 10 a 100 micrómetros, y de manera especialmente preferente 30 a 70 micrómetros. Lo más preferido son 50 micrómetros. Por consiguiente, las direcciones de los chorros chocan en la vecindad de las aberturas de las boquilla. Como ya se ha mencionado, la Composición médica líquida sale del cuerpo de boquillas con una presión inicial de hasta 600 bares, preferentemente 200 a 300 bares, y es pulverizada a través de las aberturas de las boquillas para formar un aerosol inhalable. El tamaño de partícula preferido para el aerosol se sitúa en hasta 20 micrómetros, preferentemente 3 a 10 micrómetros. El mecanismo de bloqueo tensor contiene un muelle, preferentemente un muelle de presión helicoidal cilindrico, como almacenamiento de energía mecánica. El muelle actúa sobre la brida terminal como pieza de apoyo, cuyo movimiento está determinado a través de la posición de un pasador de bloqueo. El recorrido de la brida terminal está limitado de manera precisa por un tope superior y un tope inferior. El muelle se tensa preferentemente a través de un mecanismo transformador de esfuerzo, por ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, gracias a un momento de giro externo, que se produce al girar la parte superior de la carcasa contra el alojamiento del muelle situado en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la brida terminal contienen un engranaje de cuña de uno o varios pasos . El pasador de bloqueo, con superficies de bloqueo acopladas, está dispuesto en forma de anillo en torno a la brida terminal. Se compone, por ejemplo, de un anillo en sí elásticamente deformable en sentido radial, a base de material plástico o metal. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular con respecto al eje del pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de bloqueo del pasador se interponen en el recorrido de la brida terminal, y evitan la distensión del muelle. El pasador de bloqueo se suelta por medio de un pulsador. Este pulsador de disparo está unido o acoplado al pasador de bloqueo. Para soltar el mecanismo acumulador de tensión se empuja el pulsador de disparo en dirección paralela al plano del anillo, y preferentemente hacia el interior del pulverizador; y con ello el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. En el documento O 97/20590 están descritos detalles constructivos del dispositivo de almacenamiento de tensión. La parte inferior de la carcasa se extiende en dirección axial sobre el alojamiento del muelle, y cubre el apoyo, el accionamiento del husillo, y el depósito para el fluido. Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa gira contra la parte inferior de la carcasa, arrastrando consigo la parte inferior de la carcasa el alojamiento del muelle. De este modo se puede comprimir y tensar el muelle conjuntamente a través del mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y el mecanismo de bloqueo encaja por sí solo. El ángulo de giro es, preferentemente, una fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. De manera simultánea con la tensión del muelle, se desplaza la pieza terminal dentro de la parte superior del mecanismo, en un recorrido predeterminado, empuja el émbolo hueco hacia el interior del cilindro del alojamiento de la bomba, con lo cual es aspirada una cantidad fraccionaria del fluido desde el depósito, hacia la cámara de alta presión de la boquilla.

Eventualmente , en el pulverizador se pueden insertar sucesivamente varios depósitos intercambiables, que contengan el fluido a pulverizar. El depósito contiene la preparación acuosa para aerosol de acuerdo con la invención.

El proceso de_ pulverización se inicia mediante una ligera pulsación del pulsador de disparo. Esto deja libre el camino al mecanismo de bloqueo hacia la pieza terminal . El muelle tensionado empuja el émbolo al interior del cilindro de la carcasa de la bomba. El fluido sale por la boquilla del pulverizador en forma pulverizada. En las solicitudes PCT números WO 97/12683 y WO 97/20590, a las cuales se hace referencia en su totalidad con esto, se encuentran publicados otros detalles constructivos. Los componentes del pulverizador (o nebulizador) están construidos con un material adecuado, correspondiente a la función. La carcasa del pulverizador y, en tanto lo permita la función, también otras piezas están fabricadas preferentemente con material sintético, por ejemplo en un procedimiento de moldeo por inyección. Para usos médicos se utilizan materiales fisiológicamente inertes. En las figuras la/b, que son idénticas a las figuras 6 a/b del documento WO 97/12687, se describe el nebulizador (Respimat®) con el cual pueden ser inhaladas venta osamente las preparaciones acuosas para aerosol de acuerdo con la invención . La figura la muestra una sección longitudinal a través del pulverizador, con el muelle en tensión, y la figura Ib una sección longitudinal a través del pulverizador, con el muelle sin tensión.

La parte superior (51) de la carcasa contiene el alojamiento (52) de la bomba, en cuyo extremo está dispuesto el soporte (53) para la boquilla pulverizadora . En el soporte se encuentra el cuerpo (54) de la boquilla y un filtro (55) . El émbolo hueco (57) fijado a la brida terminal (56) del mecanismo de muelle de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro de la carcasa de la bomba. El émbolo hueco lleva en su extremo el cuerpo de válvula (58) . El émbolo hueco hace un cierre estanco gracias a la empaquetadura (59) . Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) en el cual se apoya la brida terminal cuando el muelle está distendido. En la brida terminal se encuentra el tope (61) en el cual se apoya dicha brida terminal cuando el muelle está comprimido. Después de tensar el muelle se hace pasar el pasador de bloqueo (62) entre el tope (61) y un soporte (63) de la parte superior de la carcasa. El pulsador de disparo (64) está conectado con el pasador de bloqueo. La parte superior de la carcasa termina en la pieza de boca (65), y queda cubierta con la tapa protectora (66) encajable. El alojamiento (67) del muelle, con el muelle de presión (68) está dispuesto de manera que pueda girar en la parte superior de la carcasa, por medio del pestillo de cuña (69) y el cojinete. Sobre el alojamiento del muelle se desliza la parte inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se encuentra el depósito intercambiable (71) para el fluido a pulverizar (72) . El depósito está cerrado por un tapón (73) , a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito y sumerge su extremo en el fluido (reserva de solución de sustancia activa) . En la superficie envolvente del alojamiento del muelle se encuentra el husillo (74) para el mecanismo contador mecánico. En el extremo del husillo, que se dirige hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de escape (75) . Sobre el husillo se apoya la guía (76) . El nebulizador antes descrito es adecuado para nebulizar las preparaciones de aerosol de acuerdo con la invención, formando un aerosol adecuado para la inhalación. Si se nebuliza la formulación de acuerdo con la invención por medio de la técnica que se acaba de describir (Respimat®) , la masa administrada debe corresponder, en al menos 97%, y preferentemente en al menos 98%, de las veces que se acciona el inhalador (una o varias emboladas) , a una cantidad definida, con un margen de tolerancia de 25% como máximo, y preferentemente 20% de esta cantidad. Preferentemente, en cada embolada se administran entre 5 y 30 mg de formulación como una masa definida, y de manera especialmente preferente entre 5 y 20 mg . No obstante, la formulación de acuerdo con la invención puede ser nebulizada también por medio de otros inhaladores distintos de los anteriormente descritos, por ejemplo mediante inhaladores de corriente de chorro. Ej emplos I. Ejemplo de síntesis del tnonohidrato de tiotropio Dentro de un recipiente de reacción adecuado se añaden 15.0 kg de bromuro de tiotropio a 25.7 kg de agua. Se calienta la mezcla hasta 80-90°C y se agita, manteniendo constante la temperatura, hasta que se forma una solución transparente. Se suspende carbón activo (0.8 kg) , húmedo de agua, en 4.4 kg de agua. Se incorpora esta mezcla a la solución que contiene bromuro de tiotropio, y se lava con 4.3 kg de agua. Se agita la mezcla así obtenida durante al menos 15 minutos, a 80-90°C, y a continuación se filtra a través de un filtro calentado, hacia un aparato previamente calentado, con una temperatura de camisa de 70°C. Se lava el filtro con 8.6 kg de agua. Se enfría el contenido del aparato, a razón de 3-5°C cada 20 minutos, hasta una temperatura de 20-25°C. Refrigerando con agua fría se continúa enfriando el aparato hasta una temperatura de 10-15°C, y se completa la cristalización agitando durante al menos una hora más. Se aisla el cristalizado por medio de un filtro-secadero cerrado (tipo Nutsche) , y la papilla cristalina aislada se lava con 9 litros de agua fría (a 10-15°C) y con acetona fría (a 10-15 °C) . Se secan los cristales obtenidos, a 25°C y durante 2 horas en corriente de nitrógeno. Rendimiento: 13.4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86% del teórico) _ II. Ejemplos de formulación 100 mi de Composición médica contienen: El resto de los componentes son agua purificada o bien agua para inyección, con una densidad de 1.00 g/cm^ una temperatura de 15 a 31°C. Ejemplos adicionales 13 a 24: Análogos a los ejemplos l a 12, pero con 9 mg de edetato sódico Ejemplos adicionales 25 a 36: Análogos a los ejemplos 1 a 12, pero con 11 mg de edetato sódico Ejemplos adicionales 37 a 48: Análogos a los ejemplos 1 a 12 , pero con 9 mg de cloruro de benzalconio Ejemplos adicionales 49 a 60: Análogos a los ejemplos 1 a 12, pero con 11 mg de cloruro de benzalconio En otros ejemplos la cantidad de cloruro de benzalconio es 8 o bien 12 mg. En otros ejemplos la cantidad de edetato sódico es 8 o bien 12 mg. Entre los ejemplos, los más preferidos son los ejemplos 1 a 4. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVI DICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición médica caracterizada porque se compone de • una o más sales de tiotropio como sustancia activa, en una concentración, referida a tiotropio, entre 0.01 g por 100 mi de formulación y 0.06 g por 100 mi de formulación, estando presentes la o las sales de tiotropio disueltas por completo en la Composición médica, • agua como único disolvente, • ácido para ajustar un valor de pH entre 2.7 y 3.1, preferentemente entre 2.8 y 3.05, • un agente conservante farmacológicamente tolerable, • un formador de complejos y/o estabilizador farmacológicamente aceptable y/o, de manera opcional, una o varias otras sustancias auxiliares y aditivas farmacológicamente aceptables. 2. Composición médica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de tiotropio es una sal con HBr, HC1 , HI , con éster monometílico del ácido sulfúrico, con ácido metanosulfónico y/o con ácido p-toluenosulfónico
3. 3. Composición médica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa es sólo bromuro de tiotropio.
4. 4. Composición médica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa es sólo monohidrato de bromuro de tiotropio.
5. 5. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque como formador de complejos se utiliza ácido edético o una sal farmacológicamente tolerable del mismo.
6. 6. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque como formador de complejo se utiliza edetato sódico.
7. 7. Composición médica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque está contenido edetato sódico en una cantidad de 5 mg por 100 mi de formulación y 20 mg por 100 mi de formulación, preferentemente entre 8 mg por 100 mi de formulación y 12 mg por 100 mi de formulación.
8. 8. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el valor de pH se sitúa entre 2.8 y 3.0, preferentemente en 2.9.
9. 9. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el valor de pH se ajusta con un ácido inorgánico, preferentemente ácido clorhídrico. . .
10. 10. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la concentración, referida a tiotropio, se sitúa entre 0.02 g por 100 mi de formulación hasta 0.05 g por 100 mi de formulación, preferentemente entre 0.023 + 0.001 g por 100 mi de formulación hasta 0.045 ± 0.001 g por 100 mi de formulación.
11. 11. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la preparación contiene cloruro de benzalconio como agente conservante.
12. 12. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la formulación no contiene, aparte de agua, la sal de tiotropio, cloruro de benzalconio, edetato sódico, ácido clorhídrico y eventualmente cloruro sódico, ninguna otra sustancia auxiliar ni aditiva.
13. 13. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque 100 mi de la formulación se preparan disolviendo en agua 0.057 g de monohidrato de bromuro de tiotropio, 10 mg de cloruro de benzalconio anhidro, y 10 mg de edetato sódico, hasta un volumen de 100 mi, y ajustando con ácido clorhídrico 1 N un valor de pH de 2.9.
14. 14. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a. 12 , caracterizada porque 100 mi de la formulación se preparan disolviendo en agua 0.028 g de monohidrato de bromuro de tiotropio, 10 mg de cloruro de benzalconio anhidro, y 10 mg de edetato sódico, hasta un volumen de 100 mi, y ajustando con ácido clorhídrico 1 N un valor de pH de 2.9.
15. 15. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12 , caracterizada porque 100 mi de la formulación se preparan disolviendo en agua la sal de tiotropio en una cantidad de 0.045 g referida a tiotropio, 10 mg de cloruro de benzalconio anhidro, y 10 mg de edetato sódico, hasta un volumen de 100 mi, y ajustando con ácido clorhídrico 1 N un valor de pH de 2.9.
16. 16. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque 100 mi de la formulación se preparan disolviendo en agua la sal de tiotropio en una cantidad de 0.023 g referida a tiotropio, 10 mg de cloruro de benzalconio anhidro, y 10 mg de edetato sódico, hasta un volumen de 100 mi, y ajustando con ácido clorhídrico 1 N un valor de pH de 2.9.
17. 17. Composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque se usa como medicamento de administración por inhalación.
18. 18. Uso de una composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17, para nebulización en un inhalador que nebuliza-, proporcionando un aerosol inhalable, cantidades definidas, de la composición médica o formulación medicamentosa, aplicando presiones de 100 a 600 bares, a través de una boquilla con al menos una abertura de boquilla con una profundidad de 2 a 10 micrómetros y una anchura de 5 a 15 micrómetros.
19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en el cual la al menos una abertura de boquilla son al menos dos aberturas de boquilla, que están dirigidas una contra otra en un ángulo de 20 grados hasta 160 grados, en la dirección de la abertura de la boquilla.
20. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, en donde las cantidades definidas ascienden a 10 hasta 50 microlitros .
21. 21. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 18 a 20, en donde el inhalador tiene un tamaño de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de anchura.
22. 22. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 18 a 21, en el cual al menos 97% de todas las veces que se acciona el inhalador, la masa administrada de formulación se encuentra entre 5 y 30 mg, con un margen de tolerancia de 25% .
23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en el cual al menos 97% de todas las veces que se acciona el inhalador, la masa administrada de formulación se encuentra entre 5 y 30 mg, con un margen de tolerancia de 20%.
24. 24. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 22 ó 23, en donde se alcanza la masa administrada en al menos 98% de todas las veces que se acciona el inhalador. 25. Uso de una composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento, en especial para el tratamiento del asma y/o la COPD. 26. Uso de una composición médica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 17, para preparar un medicamento para tratar el asma y/o la COP, especialmente en un inhalador según una de las reivindicaciones 18 a
25. 25.