TWI343261B - Injectable dosage form of flupirtine - Google Patents

Description

1343261 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域] 本發明是有關含有氟吡汀（Hupirtine )之冷凍乾燥 物，此冷凍乾燥物於製造非經腸投與用藥學組成物之用 途，用於製造含有氟吡汀之非經腸投與用藥學組成物之方 法，用於製造該含有氟吡汀之冷凍乾燥物的方法，以及使 用該冷凍乾燥物所製成之含有氟吡汀的藥學組成物。 【先前技術】 氟吡汀（Katad〇l〇ne®; 2-胺基-3-乙酯基胺基-6-(4-氟 苄基胺基）吡啶=2-胺基-3-乙氧羰基胺基- 6-(對氟苄基胺基） 吡啶）是一種中樞作用、非鴉片類的止痛劑。氟吡汀，尤 其是呈順丁烯二酸鹽者，已有多年被成功用於治療諸如神 經痛、與退化性關節疾病有關的疼痛 '頭痛、以及術後疼 痛。依據 D E 4 1 2 2 1 6 6 A 1，氟吡汀也可作爲用來控制基於 肌肉緊張或因肌肉緊張之疾病或病理症狀；DE 4327516進 一步提出以氟吡汀治療大腦缺血與神經退化性疾病；D E 1 9 5 4 ] 4 0 5 A 1提出使用氟毗汀以預防及治療與造血細胞系 統損傷有關的疾病；DE 1 004 8 9 69 A1還提出以氟吡汀用於 耳鳴的治療。氟吡汀及其生理上可利用之鹽類的製備方法 在 DE 1795858 C2 ' DE 31335Ί9 C2' 及 DE 3416609 A1 中 有相關說明。 氟吡汀以口服爲主’因此DE 93 2 1 5 74 U1提出呈錠 劑、顆粒 '或九劑之含有氟吡汀順丁烯二酸鹽爲活性成份 (2) 1343261 汀之可控 非經腸方 藥。但其 次部份的 的藥學組成物。D E 4 3】9 6 4 9 A 1則提出含有氣％ 制活性成分釋放的固態口服劑型。 不過，由於氟吡汀的止痛效果佳，因此想以 式投與氟吡汀，以達到快速的局部性或全身性％ 阻礙在於氟吡汀及其生理活性鹽難溶於水溶液和 生理耐受有機溶劑中。 DE 34丨6609 Α1提出以適當溶劑配製之呈鉍 %咁汀葡萄 糖酸鹽可注射溶液的藥學調配物，使用的溶劑；^ 其是聚乙 二醇與水的混合物或g 1 y C 0 fU r 0 1與水的混合物。 +過，其 所述注射溶液有多項嚴重缺點，因而使用聚乙〜 \ /水或 glycofuroj /水混合物配製的氟吼汀葡萄糖酸鹽k < _爲高張 性（h y p e r t ο n i c )，所以只適合肌內注射用。由於ρ η丨直低 (3 · 2至3 . 6 )且使用諸如二亞硫酸鈉與丙二醇等之賦刑 劑，因此在投與的部位也常會有刺激性。此外，其所揭示 的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液的物理穩定性不足’原因在於其 只在一段極爲有限的期間內具有安定性’只要在數週後就 會有沈澱現象產生，因而限制了產品的使用壽命。此外， 現已浮現的情形是，氟吡汀溶液的穩定性與貯存溫度也有 很大的關係。由於在較低溫時沈澱就會開始產生，因此在 氟吡汀溶液貯存期間必須維持20 °C的最低溫度，以改善其 貯存穩定性。理想的情況是，含有此種注射用溶液的安瓿 必須在2 5 °C至3 0 °C貯存，但實務上幾乎不可行。 【發明內容】 -6- (3) (3)1343261 本發明在於提供一種適於非經腸投與、沒有非經腸藥 學組成物已知缺點（尤其是在投與時會產生副作用如刺激 性）、且經過一段長時間後仍具物理及化學安定性之含有 氟吡汀的藥學組成物製造方法。 本發明透過提供一種含有呈鹼型式或呈生理耐受鹽之 氟吡汀爲活性成份的冷凍乾燥物而克服上述問題，其可用 於製造非經腸投與用之藥學組成物。 本發明意外發現，與氟吡汀注射用溶液的處理和貯存 有關的已知缺點和問題可透過使用本發明的氟吡汀冷凍乾 燥物製造非經腸投與用的液體調配物而完全消除。因此， 本發明氟吼汀冷凍乾燥物的復原（r e c ο n s t i t u t i ο η )可得到 能安定數小時、且無沈澱發生的極澄淸氟吡汀溶液。反觀 習用注射溶液，在開始溶解後氟吡汀立即沈澱。以本發明 的氟吡汀冷凍乾燥物所製成的氟吡汀溶液由於其穩定性而 可以良好的方式如注射用溶液或輸液用溶液而用於非經腸 投與。 本發明氟吡汀冷凍乾燥物的另一項意外優點在於可用 純水性介質製造液態劑型。鑒於只有含高量有機溶劑如丙 二醇的溶劑系統（而非純水性介質）可用於製造習用的注 射用氟吡汀溶液，本發明的氟吡汀冷凍乾燥物可溶於水性 系統，因此並不需要使用有機溶劑或助溶物質 (s ο 1 u b i 1 i z i n g s u b s t a n c e s )使其溶解。本發明的氣Dtt汀冷 凍乾燥物還具有的優點在於溶解該冷凍乾燥物時並不需要 加熱，原因在於其即使在室溫下仍可快速溶解。 -7 - "Γ^Ζ/U 1

另一項優點在於本發明 /或稀釋，所以本發明的氣4凍乾燥物可依需要復原及 內或靜脈內注射用溶液，也2冷凍乾燥物可用於製造肌 ^ ^ ^ j用於製備輸液用溶液。在這 方面，復原的水性製劑也可 仕k 的潜A物。丨Η·插 b Q以用作慣用於輸液之溶液 日0混口物。此種使用型式 H ^ Φ ^ -Γ- ^ 5、肩要進行與其他治療過程有 關e全身注疼痛處理的患者 q特別有利。由於本發明之 冷凍乾燥物具有快速溶解的特 復原。 ® ’因此可在就要使用之前 【實施方式】 本發明中「冷凍乾燥物」弯 〜〗曰在咼度真空 '深度冷茂 狀態下乾燥（藉由將溶劑冷凍' 、 裕劑在冷凍狀態下萆發） 所得到的物質。以此方式得到 ' J〜冷凍乾燥物爲多孔性且保 ί寸其原有的體積。其於冷凍乾纟品$ & & κ 才早乙心後的代謝功能、酶功能' 及/或生物活性中止。 本發明中的「藥學組成物 」α 醫藥」意指用於設 斷、治療、及/或預防目的之泡+ n 」< 如Q物，亦即促進或回復^ 類或動物健康、包括至少一種會产 1S曰產生治撩效果之天然或爸 成活性成分的混合物。 此藥學組成物可包括此技術領域中常用的添加劑，依 如安定劑、製造助劑、離型劑（reuase agenls) '乳仙 劑'淸潔劑、抗氧化劑、成餅劑、邱宜仙田Μ 现其他用於製造藥學桂 成物（尤其是液體劑型）的物質。 本發明較佳實施態樣中，所要製Ί的琢 必：拉的棊學組成物爲外 -8- (5) (5)1343261 經腸投與用的液態藥學組成物。 「非經腸投與用（之）劑型或藥學組成物」意指避免 經過胃腸道投與之無菌藥學組成物。非經腸投與相較於Q 服投與的優點在於可以快速開始產生作用、可顯著避免諸 如嘔吐或刺激胃腸等副作用 '活性成分不會有在胃腸內失 去活性的情形、可用於對經由胃腸道通常吸收不足的活性 成分進行投與、投與後的活性成分血中含量可事先計算、 可避免所謂的首渡效應（first pass effect )。 非經腸投與用藥學組成物特別是指注射用溶液與輸液 用溶液。「注射液（injections )」或「注射用溶液」是小 體積的製劑’尤其是1至20nil者，係以溶液 '懸浮液或 乳化液的型式投與；「輸注液.,或「輸液用溶液」則以大 於I 0 0 m 1的體積投與。最常見的非經腸投與途徑爲靜脈 內（i. v .)、肌內（i. m .) '以及皮下（s . c .)投與。靜脈 內投與方式可以使藉其他非經腸投與途徑會產生組織刺激 性的活性成分能夠快速供應、投與。利用肌內及皮下注射 時，必須考慮到體內水分平衡（isohydria )與等張性，否 則會出現局部耐受不良的跡象。 因此本發明所提供利用本發明冷凍乾燥物所製成的非 經腸投與用藥學組成物可爲注射用溶液或輸液用溶液。 本發明冷凍乾燥物中的氟吡汀可呈鹼或生理耐受鹽， 在一較佳實施態樣中’本發明冷凍乾燥物含有至少I 0 0 m g 氟吡汀，此含量是以氟吡汀鹼計算。 氟吡汀之「生理耐受鹽」特別意指呈酸加成鹽且具有 -9 - (6) (6)1343261 治療指數而該治療指數的特徵在於氟吡汀鹽對治療效果與 致死效果的敏感曲線之間的距離夠大者。 用於製備生理耐受氟吡汀鹽的適當酸例子包括氫鹵 酸，硫酸，磷酸，硝酸，過氯酸，脂族、脂環族、芳族、 或雜環系列之有機單羧酸、二羧酸或三羧酸，以及磺酸 類。較佳的例子爲甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羥乙酸、 乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二 酸、反丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、苯基乙酸、 苯甲酸、對胺基柳酸、e m b ο n i c a c i d、甲擴酸、乙磺酸、 經基乙橫酸 '乙嫌i黃酸（ethylenesulphonic acid) '齒苯 磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸、及氫氯酸。特佳者爲 葡萄糖酸。 在本發明較佳實施態樣中，該生理耐受氟吡汀鹽爲氟 吡汀的甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、羥乙酸鹽、 乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸 鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、苯基乙酸鹽、苯甲酸鹽、 em bon ate、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乙烯磺 酸鹽、鹵苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、胺基苯磺酸 鹽、或鹽酸鹽。在特佳實施態樣中，該生理耐受氟吡汀鹽 爲氟吡汀的葡萄糖酸鹽。 本發明提供之氟吡汀冷凍乾燥物所含生理耐受氟吡汀 鹽的酸成分量以1 〇 〇 ni g氣吼汀計爲6 0 m g至 6 5 0 m g，以 200m g至400mg爲較佳。 在本發明的一較佳實施態樣中，氟吡汀冷凍乾燥物還 -10 - (7) (7)1343261 含有至少一種成餅劑。「成餅劑」或「疏鬆劑（bulking agent )」是指一種在材料冷凍乾燥期間或之後有助於形成 具有極大內部表面積之多孔餅狀物的藥劑。在一較佳實施 態樣中’本發明的氟吡汀冷凍乾燥物含有甘露糖醇、蔗糖 或甘胺酸作爲成餅劑。成餅劑在本發明氟吡汀冷凍乾燥物 中的含量以lOOmg氟吡汀計爲1〇111§至1000mg，以3〇mg 至300mg爲較佳。 在本發明的又一較佳實施態樣中，氟吡汀冷凍乾燥物 還含有至少一種抗氧化劑。「抗氧化劑」意指能夠抑制、 延遲或壓制物質（尤其是活性成分）氧化的賦形劑 (excipients )。抗氧化劑可爲自由基淸除劑（free radical scavengers ) 、 可易於氧化的物質或增效劑 (s y n e r g i s t s )。自由基中間物常在有機化合物的氧化反應 中產生，具有立體障礙酚系基的賦形劑容易將氫自由基轉 移到這些中間物’其本身即形成較爲穩定的分子，此即中 斷了氧化鏈反應。自由基淸除劑是特別用在非水性的親脂 系統（lipophilic systems)。相較之下，可易於氧化的物 質主要是用在水性系統，係利用待保護物質均具有特定氧 化電位之事實。此時’要用的抗氧化劑比要保護的物質具 有明顯較低的氧化電位’當有氧時，該抗氧化劑比該待保 護之物質更容易被氧化’同時該易於氧化的賦形劑係作爲 質子供體’因此有穩定作用。這類型的藥學可利用物質例 子如抗壞血酸的標準氧化電位爲 -〇.G4V ;亞硫酸氫鹽與 亞硫酸鹽的標準氧化電位爲 + 0 . I 2 V。增效劑包括一些賦 -11 - (8) 1343261 形劑，其藉由使已被氧化的賦形劑分子再生、使微 屬錯合、使屬於氧化中間物的過氧化物分解、或藉 抑制氧化的pH而有助於抗氧化劑的作用。 在一較佳實施態樣中，本發明之氟吡汀冷凍乾 有亞硫酸氫鈉或抗壞血酸作爲抗氧化劑。抗氧化劑 明氟吡汀冷凍乾燥物中的含量以〗〇〇mg氟吡汀計焉 至l〇mg’以2mg至5mg爲特佳。 在本發明的又一較佳實施態樣中，氣吡汀冷凍 還含有至少一種淸潔劑。「淸潔劑」意指有機表面 質’其可具有陰離子性、陽離子性、 (ampholytic ) '或非離子性結構。淸潔劑亦稱爲 性劑。製藥上，陽離子界面活性劑主要是用作 (Preservatives)或消毒劑（disinfectants)。界面 也可用作W/0或0/W型乳化劑、濕潤劑、助溶劑 安定劑、或防沫劑。針對特定作業的淸潔劑選擇係 #爲淸潔劑之化合物中親水基與親脂基的化學組成 在於其決定了對所存在相的親和性）以及H L B値， 於熔點或固化點、以及黏度。 在一較佳實施態樣中，本發明之冷凍乾燥物含 烧基吡咯啶酮作爲淸潔劑。聚乙烯基吡咯啶酮是乙 略Β定酮的聚合產物，市面上有一系列具有不同分子 分子鏈長度部份的產品。聚乙烯基吡咯啶酮的突出 於其於水中以及極性有機溶劑（如醇類、二醇類等 的 '溶解度均佳。在本發明中，淸潔劑（尤其是聚乙 量重金 由設定 燥物含 在本發 丨 0 · 5 m g 乾燥物 活性物 兩性 界面活 保存劑 活性劑 、泡沫 取決於 (原因 也取決 有聚乙 烯基吡 大小或 性質在 )之中 烯基吡 -12- (11) (11)1343261 酸、擴胺酸、及氫氯酸。在一較佳實施態樣中，所要製備 的冷凍乾燥物含有氟吡汀葡萄糖酸鹽，因此把氟吡汀鹼溶 在葡萄糖酸溶液裡以製成含有氟吡汀葡萄糖酸鹽的冷凍乾 燥物。 在本發明的一較佳實施態樣中，把用於溶解氟吡汀鹼 的水性介質如水或酸溶液加熱到高於室溫之溫度，並在添 加該氟吡汀鹼之前維持在該溫度。惟有在加熱之後，才把 氟吼汀加入加熱後的水性介質裡並溶解。在一較佳實施態 樣中’係將水性介質加熱到3 0 °c至9 0 t：溫度，以7 0 °C爲 特佳。將氟吡汀加入加熱的水性介質時可一倂攪拌，直到 氟吡汀完全溶解爲止。 接著把依此方式配製而成的氟吡汀溶液加以過濾，在 這方面，以使用孔洞寬度0.2 μ m的過濾器爲特佳。然後 把經過過濾而含有氟吡汀的溶液置於冷凍乾燥瓶裡，再用 冷凍乾燥塞塞住。把冷凍乾燥瓶貯放於-4 5。(：下使該氟吡 汀溶液冷凍。 本發明的貫際冷凍乾燥包括主要乾燥（main drying) 以及後乾燥（a f t e r - d r y i n g )。在一較佳實施態樣中，主要 乾燥是在-37 °C至-23 °C之溫度及10至l〇〇m bar的壓力下 進行。在一較佳實施態樣中，後續之後乾燥是在2 7 °C、 0.0 0 0】m b a r壓力下進行。冷凍乾燥之後，使冷凍乾燥器通 A，然後宜在氮氣氛下對該含有氟吡汀冷凍乾燥物的瓶子 進行無菌封瓶。 本發明亦有關非經腸投與用的液態藥學組成物，其可 -15- (12) (12)1343261 透過本發明的氟吡汀冷凍乾燥物獲得。 藉由以下實施例詳細說明本發明。 實施例1 :含氟吡汀之冷凍乾燥物的製造 將7 _ 8 1 g葡萄糖酸d -內酯溶於7 〇 m 1水中，然後加熱 至7 0。°C。在該溫度下攪拌之同時’添加3 . 3 3 g氟吡汀並 攪拌直到完全溶解爲止。把依此方式得到的混合物透過孔 洞寬度0 · 2 μ m的過濾器加以過濾。過濾後，將溶液裝入 冷凍乾燥瓶內並用適當的冷凍乾燥塞塞住。把瓶子貯放 於-4 5 °C下使其內容物冷凍。冷凍乾燥法的主要乾燥是在-37°C至- 23°C之溫度及1〇〇至lOmbar的壓力下進行，然後 在27°C、〇.〇〇〇 1 mbar下進行後乾燥。乾燥後將冷凍乾燥器 通氮氣，然後在氮氣氛下封瓶。 實施例2 :含氟吡汀之冷凍乾燥物的製造 將7.81 g葡萄糖酸d-內酯溶於70ml水中，然後加熱 至7(T°C。在該溫度下攪拌之同時，添加4.〇 g甘露糖醇及 3.3 3 g氟吡汀並攪拌直到加入的化合物完全溶解爲止。把 依此方式得到的混合物透過孔洞寬度〇.2 μ m的過濾器加 以過濾。過濾後，將溶液裝入冷凍乾燥瓶內並用適當的冷 凍乾燥塞塞住。把瓶子貯放於-4 5 °C下使其內容物冷凍。 冷凍乾燥法的主要乾燥是在-37°C至-23°C之溫度及1〇〇 至lOmbar的壓力下進行，然後在27°C、O.OOOlmbar下進 行後乾燥。乾燥後將冷凍乾燥器通氮氣’然後在氮氣氛下 -16 - (13) 1343261 封瓶。 貿施例3 :含氟吡汀之冷凍乾燥物的製造 將7 . 8 I g葡萄糖酸d -內酯溶於7 0 m I水中 至7 〇 °C 。在該溫度下攪拌之同時，添加7 . 5 g 聚乙烯基吡咯啶嗣（M W約 ]1 5 0 0 : c ο 11 i d BASF )及 3 · 3 3 g氟吡汀。攪拌該溶液直到力口 全溶解爲止。把依此方式得到的混合物透過孔 μ m的過濾器加以過濾。過濾後，將溶液裝入 內並用適當的冷凍乾燥塞塞住d把瓶子貯放於 其內容物冷凍。冷凍乾燥法的主要乾燥是在 -Τ：之溫度及I 00至]Ombar的壓力下進行，然 O.OOOImbar下進行後乾燥。乾燥後將冷凍乾燥 然後在氮氣氛下封瓶。 實施例4 :氟吡汀冷凍乾燥物組成 一瓶中含有： 1 0 0.0 0 m g 氟D比汀 25 7.S5mg葡萄糖酸 300.00 mg甘露糖醇 實施例5 :氟吡汀冷凍乾燥物組成 一瓶中含有： 1 00. 〇〇mg 氟毗汀 ，然後加熱 蔗糖、〇. 4 g one P F] 7 ； 入的物質完 ,洞寬度0.2 冷凍乾燥瓶 -4 5 °C下使 .37。。至-2 3 後在2 7 °C 、 器通氮氣1 -17 -

Claims (1)

1343261 丨公告本 年月日修(^)正本 99. 12. 3 1 -- 附件5A :第093117391號申請專利範圍修正本 民國99年12月31日修正 申請專利範圍 1. 一種冷凍乾燥物，其包含呈鹼型式或呈生理耐受 鹽的活性成分氟毗汀（flupirtine )且可用於製造非經腸 投與用的藥學組成物。 2. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥物，其還包含至

少一種成餅劑（cake-forming agent)。 3. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥物’其還包含至 少一種抗氧化劑。 4. 如申請專利範圍第2項之冷凍乾燥物，其還包含至 少一種抗氧化劑。 5. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥物，其還包含清 潔劑。

6. 如申請專利範圍第2項之冷凍乾燥物，其還包含清 潔劑。 7. 如申請專利範圍第3項之冷凍乾燥物，其還包含清 潔劑。 8. 如申請專利範圍第4項之冷凍乾燥物，其還包含清 潔劑。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之冷凍乾燥物 ，包含至少lOOmg之氟吡汀。 1 〇.如申請專利範圍第1至8項中任一項之冷凍乾燥物 ，其中該生理耐受鹽爲氟吡汀的酸加成鹽。 1343261 11 ·如申請專利範圍第1 〇項之冷凍乾燥物，其中該鹽 -的酸部份係選自由葡萄糖酸 '甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸 -、羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、苯 基乙酸、苯甲酸、對胺基柳酸、embonic acid、甲磺酸、 乙擴酸、經基乙擴酸、乙燃確酸（ethylenesulphonic acid )、鹵苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸、及氫氯酸所 φ組成的群組》 12.如申請專利範圍第1〇項之冷凍乾燥物，其中該鹽 之酸部份的含量以100mg氟吡汀計爲60mg至650mg。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之冷凍乾燥物，其中該鹽 之酸部份的含量以100mg氟吡汀計爲200mg至400mg。 1 4.如申請專利範圍第2至8項中任一項之冷凍乾燥物 ，其中該成餅劑爲甘露糖醇、蔗糖、或甘胺酸。 1 5 .如申請專利範圍第2至8項中任一項之冷凍乾燥物 φ ，其中該成餅劑的含量以100mg氟吡汀計爲l〇mg至l〇〇〇mg 〇 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之冷凍乾燥物’其中該成 餅劑的含量以1 0 0 m g氟吡汀計爲3 0 m g至3 0 0 m g。 17.如申請專利範圍第3至8項中任一項之冷凍乾燥物 ，其中該抗氧化劑爲亞硫酸氫鈉或抗壞血酸。 1 8 .如申請專利範圍第3至8項中任一項之冷凍乾燥物 ’其中該抗氧化劑的含量以l〇〇mg氟吡汀計爲0.5mg至 1 Omg 〇 -2- 1343261 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之冷凍乾燥物’其中該抗 氧化劑的含量以1 OOmg氟吡汀計爲2m g至5 mg。 2 0.如申請專利範圍第5至8項中任一項之冷凍乾燥物 ，其中該清潔劑爲聚乙烯基吡咯啶酮。 21.如申請專利範圍第5至8項中任一項之冷凍乾燥物 ，其中該清潔劑的含量以100mg氟吡汀計爲l〇mg至150mg 〇 2 2.如申請專利範圍第21項之冷凍乾燥物，其中該清 潔劑的含量以l〇〇mg氟吡汀計爲10mg至50mg。 23 .如申請專利範圍第1至8項中任一項之冷凍乾燥物 ，其中該非經腸投與用之藥學組成物爲注射用溶液或輸液 用溶液。 2 4. —種如申請專利範圍第1至23項中任一項之氟吡 汀冷凍乾燥物的用途，係用於製造非經腸投與用的藥學組 成物。 25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該冷凍乾燥 物係溶解於水性介質及/或有機溶劑中，而得到該非經腸 投與用的藥學組成物。 26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該冷凍乾燥 物係溶解於注射液用水中。 27. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該冷凍乾燥 物係溶解於緩衝溶液中。 28. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該冷凍乾燥 物係溶解於水/溶劑混合物中。 1343261 2 9.如申請專利範圍第25至28項中任一項之用途，其 •中該冷凍乾燥物係於室溫下溶解。 • 3 0. 一種用於製造含有氟吡汀之非經腸投與用藥學組 成物的方法，其中將申請專利範圍第1至2 3項中任一項之 含有氟吡汀的冷凍乾燥物溶於水性介質及/或有機溶劑中 ’而得到可供即時使用的液態藥學組成物。 3 1 .如申請專利範圍第3 0項之方法，其中該冷凍乾燥 φ物係溶於注射液用水中。 32. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該冷凍乾燥 物係溶於緩衝溶液中。 33. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該冷凍乾燥 物係溶於水/溶劑混合物中。 34. 如申請專利範圍第30至33項中任一項之方法，其 中該冷凍乾燥物係於室溫下溶解。 35. 如申請專利範圍第30至33項中任一項之方法，其 鲁中該非經腸投與用之藥學組成物爲注射用溶液。 36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該注射用溶 液可以靜脈內方式投與。 37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該冷凍乾燥 物係溶於3至20ml之注射液用水中，以製備該可以靜脈內 方式投與之注射用溶液。 38. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該冷凍乾燥 物係溶於9至15ml之注射液用水中，以製備該可以靜脈內 方式投與之注射用溶液。 -4- 1343261 3 9 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中該注射用溶 液可以肌內方式投與。 ♦ 40.如申請專利範圍第39項之方法，其中該冷凍乾燥 . 物係溶於3 ml的注射液用水中，以製備該可以肌內方式投 與之注射用溶液。 4 1.如申請專利範圍第30至33項中任一項之方法，其 中該非經腸投與用之藥學組成物爲輸液用溶液。 42. —種用於製造申請專利範圍第1至23項中任一項 φ 之含有氟吡汀之冷凍乾燥物的方法，包括： a. 藉由將氟吡汀鹼加入水性介質裡並使其在該介質 中溶解而製備氟吡汀溶液：以及 b. 將所得氟吡汀溶液冷凍乾燥。 43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該氟吡汀溶 液是在水中製備。 4 4.如申請專利範圍第42項之方法，其中該氟吡汀溶 液是在酸水溶液中製備。 φ 45.如申請專利範圍第44項之方法，其中該酸溶液是 藉由將選自由葡萄糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羥 乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁 烯二酸、反丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、苯基乙 酸、苯甲酸、對胺基柳酸、embonic acid、甲磺酸、乙磺 酸、羥基乙磺酸、乙烯磺酸、鹵苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺 酸、磺胺酸、及氫氯酸所組成群組的酸溶在水裡所製備而 成的。 -5- 1343261 46. 如申請專利範圍第42項之方法’其中將該用於溶 .解氟吡汀鹼的水性介質加熱至高於室溫之溫度，然後添加 .氟吡汀鹼。 47. 如申請專利範圍第46項之方法’其中將該水性介 質加熱至30t至90°C之溫度。 48. 如申請專利範圍第47項之方法’其中將該水性介 質加熱至。 φ 49.如申請專利範圍第42項之方法，其中將該氟吡汀 鹼加入該選擇性經過加熱的水性介質裡同時攪拌，並藉攪 拌使其溶解。 5 0.如申請專利範圍第42項之方法，其中在冷凍乾燥 之前，把製得的氟吡汀溶液加以過濾。 5 1 .如申請專利範圍第50項之方法，其中使用孔隙寬 度0.2 μ m之過爐器進行該過濾、。 52. 如申請專利範圍第42項之方法，其中在過濾之後 φ ，把氟吡汀溶液分配到冷凍乾燥瓶裡，再對該冷凍乾燥瓶 給與冷凍乾燥塞。 53. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該氟吡汀溶 液是在-45 °C下貯存。 54. 如申請專利範圍第42至53項中任一項之方法，其 中該冷凍乾燥包括主要乾燥與後乾燥。 5 5.如申請專利範圍第54項之方法，其中該主要乾燥 ‘係於-37°C至-23°C之溫度、10至lOOmbar之壓力下進行。 56.如申請專利範圍第54項之方法，其中該後乾燥係 -6- 1343261 於27°C之溫度、〇.0〇〇imbar之壓力下進行。 57.如申請專利範圍第42至53項中任一項之方法，其 中在冷凍乾燥後，於氮氣氛下封閉該等含有冷凍乾燥物的 瓶子。 5 8 ·—種用於非經腸投與之含有氟吡汀的液態藥學組 成物，其可藉由將申請專利範圍第1至23項中任一項之含 有氟吡汀的冷凍乾燥物加以溶解而製得。