DE102017007385A1

DE102017007385A1 - Maleatfreie feste Arzneimittelformen

Info

Publication number: DE102017007385A1
Application number: DE102017007385.6A
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-08-02
Filing date: 2017-08-02
Publication date: 2019-02-07

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Maleat-freien Zubereitungen von Triaminopyridinen zur Langzeitbehandlung von Erkrankungen und Störungen des Nervensystems.

Description

Das prominenteste Beispiel für Wirkstoffe mit Triaminopyridin-Kern ist Flupirtin. Flupirtin ist der internationale Freiname (INN) von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-fluor-benzylamino)-pyridin und kann durch die folgende Strukturformel (1) dargestellt werden:
Flupirtin ist ein zentral aktives Nicht-Opioid-Analgetikum, das keine Sucht- oder Toleranzentwicklung verursacht. Es ist auch ein Muskelrelaxans. Obwohl Flupirtin an keine der bisher identifizierten NMDA-Rezeptor-Komplex-assoziierten Bindungsstellen zu binden scheint, hat es mehrere funktionelle NMDAantagonistische Eigenschaften. Es wurde auch gezeigt, dass Flupirtin die Expression des Proteins Bcl-2, von dem bekannt ist, dass es Apoptose (programmierter Zelltod) und Nekrose hemmt ( WO 97/49398 A1 ), erhöht. Flupirtin ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener).
Aufgrund dieser vielfältigen Aktivitäten hat Flupirtin ein einzigartiges pharmakologisches Wirkspektrum. Flupirtin ist nützlich bei der Behandlung und Prävention von akuten und chronischen Schmerzen ( WO 97/14415 A1 ), einschließlich neuropathischem Schmerz, Nervenschmerzen, Krebsschmerzen, vasomotorischen und Migränekopfschmerzen, postoperativen Schmerzen, posttraumatischen Schmerzen, Verbrennungsschmerzen, Erosion Schmerz, Zahnschmerz, Fibromyalgie ( WO 00/59487 A2 ) und die mit degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankungen verbundenen Schmerzen.
Flupirtin zeigt Vorteile gegenüber Opioiden. Die langfristige Anwendung von Opioiden zur Behandlung von Schmerzen führt zu Verstopfung, Übelkeit, Sedierung, Verwirrtheit, Juckreiz, Harnverhaltung, Toleranz und Abhängigkeit. Vergleichende Studien von Flupirtin mit Tramadol und Pentazocin zeigten, dass es gleich wirksam, aber ohne Nebenwirkungen der Opioide ist. (Harish S, Bhuvana K, Bengalorkar GM, Kumar T. Flupirtine: Clinical pharmacology. Journal of Anaesthesiology, Clinical Pharmacology. 2012;28(2):172-177. doi:10.4103/0970-9185.94833)
Flupirtin wird auch zur Behandlung und Vorbeugung von Muskelverspannungen, Muskelkrämpfen, Muskelsteifigkeiten und Bewegungsstörungen wie Dystonie eingesetzt ( WO 2007/128462 A1 und DE 4122166 A1 und EP 0467164 A2 ). Es ist besonders nützlich bei der Behandlung von Rückenschmerzen. Zusätzlich übt Flupirtin auch potente zyto- und neu-protektive Wirkungen aus und ist nützlich bei der Behandlung und Prävention von neurodegenerativen Störungen ( WO 95/05175 A1 ), wie Parkinson-Krankheit, Demenz einschließlich Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Enzephalopathie einschließlich AIDS-bedingter Enzephalopathie, Creutz-Feldt-Jakob-Krankheit einschließlich klassischer und neuer Varianten und Batten-Disease, auch neuronalen Ceroid-Lipofuszinose genannt, ( WO 01 / 39760 A2 ). Flupirtin findet auch Anwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Augenerkrankungen, wie Makulopathie einschließlich seniler Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom und Retinitis pigmentosa. Flupirtin wird zudem angewandt bei der Behandlung und Vorbeugung von Myokardischämie und Infarkt, zerebraler Ischämie und Infarkt, Schock und Tinnitus ( WO 02/15907 A1 ).
Andere Triaminopyridine wurden zur Behandlung von Epilepsie verwendet ( WO 95/005175 A1 and Sheridan PH et al. Pilot Study of Flupirtine in Refractory Seizures. Neurology, Vol. 36, 1986, p. 85) und als entzündungshemmende Mittel ( DE 1795858 B1 )
DE 1795858 B1 und DE 1795499 A offenbaren Triaminopyridine als freie Basen und als deren Hydrochloride. Diese Verbindungen sind jedoch von geringem kommerziellen Interesse, da sie sehr oxidationsempfindlich sind und daher eine schlechte Lagerstabilität aufweisen. Aus der EP 0160865 B1 ist Flupirtingluconat bekannt, das etwas stabiler gegen Oxidation ist. Es ist jedoch nicht für eine feste orale Darreichungsform geeignet und muss als Injektion angewendet werden.
Flupirtin-Maleat-Polymorphe können gemäß EP 199951 A2 und EP 977736 A1 hergestellt werden.
Wie oben beschrieben, wurde Flupirtin zur Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen, Nervenerkrankungen, Normalisierung des Muskeltonus, Tinnitus, überaktiver Blase, Multipler Sklerose, Fibromyalgie usw. vorgeschlagen. Die zugelassene Verwendung von Flupirtin in Europa ist zur Behandlung von Rückenschmerzen. Erfahrungsgemäß erfordert eine solche Erkrankung eine Behandlung über längere Zeiträume. Dies kann von Wochen zu Monaten oder sogar Jahren variieren. Einige Zeit nach der Markteinführung des Produkts wurden Fälle von Lebererkrankungen beobachtet und ein Zusammenhang mit der Verwendung von Flupirtin vermutet. Dies ist ein komplexes Gebiet, da dieses Arzneimittel häufig gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen verwendet wird, von denen bekannt ist, dass sie Wirkungen auf die Leber haben. Daher wurde in den Anfangsstadien nicht verstanden, welche Wirkungen Flupirtin auf die Leber hat.
Im Jahr 2012 wurde eine zwölfwöchige dreiarmige Doppelblindstudie mit 207 Patienten mit doppelter Blindprobe durchgeführt mit Flupirtin-Extended-Release-Dosis (400 mg / Tag, titriert auf 600 mg / Tag), mit Tolterodin mit verlängerter -Freisetzung (4 mg / Tag). und mit Placebo. Es zeigten sich größere Anstiege der Leberenzymwerte (mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze). Nach diesem Nachweis bei mehreren Flupirtin-exponierten Patienten wurde die Studie aufgrund dieser Effekte vorzeitig abgebrochen. Basierend auf Daten zum Studienende wurde Hepatotoxizität bei 31% der Patienten, die Flupirtin für ≥6 Wochen erhielten, nachgewiesen. Michel, Martin C., et al. „Unexpected frequent hepatotoxicity of a prescription drug, flupirtine, marketed for about 30 years.“ British journal of clinical pharmacology 73.5 (2012): 821-825.
Im Juni 2013, beschränkte die Koordinierungsgruppe für gegenseitige Anerkennung und dezentralisierte Verfahren - Human (CMDh) die Verwendung von oralen Flupirtin-Medikamenten und Zäpfchen auf die Anwendung, wo die Verwendung anderer Analgetika kontraindiziert ist und auf die niedrigst mögliche Dosis, um analgetische Wirkung und die Dauer der Behandlung zu erreichen und begrenzte sie auf maximal zwei Wochen. Die Indikation wurde folglich auf akute Schmerzen abgeändert und der Einsatz zur Behandlung von chronischen Schmerzen wurde entfernt (verbunden mit dem Bedarf an Analgetika für mehr als 3 Monate). Zusätzlich sollte die Leberfunktion der Patienten nach jeder vollen Woche der Behandlung überprüft werden und abgebrochen werden, sobald ein Patient irgendwelche Anzeichen von Leberproblemen zeigt. Flupirtin darf auch nicht bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen oder Alkoholproblemen oder bei Patienten angewendet werden, die andere Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie Leberprobleme verursachen. Folglich wurde der anfänglich vielversprechende Einsatz von Flupirtin bei einer Reihe von Krankheiten insbesondere bei chronischen Erkrankungen, die mehr als 2 Wochen dauern, eliminiert.
Die Empfehlungen folgen einem Review des Risikobewertungsausschusses für Arzneimittelsicherheit der EMA, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), in dem die berichteten Leberprobleme mit Flupirtin untersucht wurden, die von erhöhten Leberenzymwerten (erhöhte Transaminasenspiegel) bis hin zu medikamenteninduzierter Hepatitis oder sogar Leberversagen reichten. Der PRAC bewertete die verfügbaren Daten zur Lebersicherheit und stellte fest, dass bei Patienten, die das Arzneimittel zwei Wochen oder weniger eingenommen hatten, keine Fälle von Leberversagen oder Lebertransplantation gemeldet wurden.
Triaminopyridine sind stark elektronenreiche aromatische Amine. Diese Verbindungen sind oxidationsempfindlich und zeigen ein hohes Redoxpotential, gemessen durch Cyclovoltammetrie. Triaminopyridine können oxidativ zu Azachinondiiminen metabolisiert werden, welche an der hepatotoxischen Wirkung von Flupirtin beteiligt sein könnten (Lemmerhirt, Christian J.; Rombach, Mirko; Bodtke, Anja; Bednarski, Patrick J.; Link, Andreas, ChemMedChem (2015), 10(2), 368-379)
Idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) ist eine häufige Ursache für Marktrücknahme eines Arzneimittels, und obwohl selten, kann DILI zu ernsthaften klinischen Folgen wie akutem Leberversagen und der Notwendigkeit einer Lebertransplantation führen. Die Vermeidung eines iatrogenen „Schadens“, der durch eine therapeutische Absicht verursacht wird, ist eine Priorität in der Patientenversorgung (Minjun Chen, Ayako Suzuki, Jürgen Borlak, Raúl J. Andrade, M Isabel Lucena, Journal of Hepatology 2015 vol. 63,p 503-514)
DE 102011006425 A1 offenbart eine Kombination von Flupirtin und N-Acetylcystein zur Vermeidung von Nebenwirkungen auf die Leber. Jedoch haben weitere Studien gezeigt, dass die notwendige Tagesdosis der Arzneimittelkombination 1000 - 5 000 mg übersteigt, um die hepatotoxischen Wirkungen zu unterdrücken. Diese hohen täglichen Dosen führen zu einer verminderten Patientencompliance und sind nicht praktikabel.
Wir haben gefunden, dass die Wirkungen von Flupirtin auf die Leber durch die Gegenwart des Maleinsäuresalzes, das in allen festen Arzneiformen kommerziell verfügbarer Triaminopyridine verwendet wird, nachteilig erhöht werden. Dies ist überraschend, da Maleinsäure und Maleat eine sehr geringe Toxizität zeigen. Eine hepatotoxische Wirkung dieser Verbindung ist in der medizinischen Literatur nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, stabile und feste Additionssalze von Triaminopyridinen und insbesondere Verbindungen, die einen 2,3,6-Triaminopyridin-Kern wie Flupirtin enthalten, bereitzustellen, die sich durch eine verbesserte ausgewogene Mischung aus Oxidationsstabilität und Langzeitverträglichkeit auszeichnen. Langfristige Verträglichkeit bedeutet eine Behandlung über einen Zeitraum von mehr als 14 Tagen ohne hepatotoxische Wirkungen oder verringerte Wirkungen im Vergleich zur gleichen Dosis des Maleatsalzes des entsprechenden Triaminopyridins. Darüber hinaus ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Triaminopyridine wie Flupirtin-Additionssalze als aktiven Bestandteil, Verfahren zur Herstellung der Salze und pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutische Verwendungen davon bereitzustellen. Feste Flupirtinformulierungen, die eine verlängerte therapeutische Aktivität aufweisen und als Produkte zur Behandlung von Nervenerkrankungen wie Schmerzen, Muskelverspannungen, neurodegenerativen Erkrankungen oder Entzündungszuständen wirksam sind, sind wünschenswert. Insbesondere orale oder rektale oder topische Flupirtinformulierungen, die für mehr als 2 Wochen verabreicht werden können, ohne negative Lebereffekte wie Hepatotoxizität oder überhöhte Leberenzymwerte zur Behandlung von Nervenerkrankungen zu zeigen, sind wünschenswert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Vermeidung von Maleat in Kombination mit Triminopyridinen wie Flupirtin (D 9998) oder D 10527 oder D 10527, wie in DE 1795858 B1 beschrieben, nicht zu erhöhten Leberenzymwerten führt. Eine medikamenteninduzierte Leberschädigung kann vermieden werden. Dies wurde durch Vergleich von Triaminopyridin-Maleat-Salzen und seinem entsprechenden Nicht-Maleatsalz unter Verwendung eines zellbasierten Testsystems nachgewiesen:
Leberschädigung:

Der Grad der Leberschädigung wurde durch Erhöhung der Serumkonzentrationsspiegel von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) relativ zu den Standardgehalten bestimmt, gemessen durch eine optimierte UV-Methode mit dem automatischen HITACHI-Analysator (Modell 7050). Diese Enzyme werden bei einer Zellschädigung bei Membranleckage freigesetzt und ihre Erhöhung im Plasma ist charakteristisch für eine Leberschädigung (Borlak, J.; Chougule, A.; Singh, P.K. Toxicol. Vitro 2014, 28, 784-795. AND: Laine, L.; Goldkind, L.; Curtis, S.P.; Connors, L.G.; Yanqiong, Z.; Cannon, C.P. Am. J. Gastroenterol. 2009, 104, 356-362).
Eine Verringerung der Serumspiegelzunahme von ALT und AST um etwa 50% unter Verwendung der Nicht-Maleatderivate relativ zu den Maleatsalzen wird als signifikant angesehen. Tabelle 1 Enzymaktivität von LDH, ALT und AST in Serummedium 24 Stunden nach Behandlung mit F-Mal oder F-Mes und steigenden Mengen an HRP in HepG2- oder Huh7-Zellen

HepG2- Zellen
	DMSO	30xCmax F-Mal+ 10U/ml HRP	30xCmax F-Mal+ 30U/ml HRP	30xCmax F-Mal+ 90U/ml HRP	H2O2	H2O2 + 90U/ml HRP
LDH	1	1	1	1	2	1
ALT	1	3	10	39	1	9
AST	1	4	9	25	2	7
	DMSO	30xCmax F-Mes+ 10U/ml HRP	30xCmax F-Mes+ 30U/ml HRP	30xCmax F-Mes+ 90U/ml HRP	H2O2	H2O2 + 90U/ml HRP
LDH	1	1	1	1	2	1.5
ALT	1	4	8	15	1	9
AST	1	2.5	14	11	2	7

Huh7-Cells
	DMSO	30xCmax F-Mal+ 10U/ml HRP	30xCmax F-Mal+ 30U/ml HRP	30xCmax F-Mal+ 90U/ml HRP	H2O2
LDH	1	1	1	2	1
ALT	1	3	9	36	1
AST	1	3	6	22	1
	DMSO	30xCmax F-Mes+ 10U/ml HRP	30xCmax F-Mes+ 30U/ml HRP	30xCmax F-Mes+ 90U/ml HRP	H2O2
LDH	1	1	1	1.5	1.5
ALT	1	3	7	15	1
AST	1	2	5	7	1.5

Beschreibung der Experimente
Zellen und Medien: HepG2-Zellen, eine gut definierte humane Hepatoblastom-Zelllinie, wurden in Dulbecco-modifiziertem Eagle-Medium (DMEM / F12, Gibco BRL, USA) gehalten, das 10% fötales Rinderserum enthielt (FBS, Gibco BRL, USA). Die Zellen wurden basierend auf Standardprotokollen bei 37° C im Inkubator unter 5% CO 2 und 95% humifizierter Luft bis zum Experiment gezüchtet. LDH-Test: HepG2-Zellen wurden in Schalen mit 96 Vertiefungen gezüchtet, um die Freisetzung von LDH (Lactatdehydrogenase) aus nekrotischen Zellen zu bewerten, wobei das Handbuch zur Zytotoxizitätsdetektion (Roche, Mannheim, Deutschland) verwendet wurde.
Beschreibung der Zeichnungen
Die beigefügten Zeichnungen, die in die Beschreibung aufgenommen sind und einen Teil davon bilden, veranschaulichen lediglich bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Zusammen mit dem Rest der Beschreibung sollen sie dazu dienen, bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung Fachleuten auf dem Gebiet zu erläutern.
1 ist ein Balkendiagramm, das die Wirkungen des Anstiegs der Transaminasen in HepG2-Zellen nach Behandlung mit F-Mal in Gegenwart einer zunehmenden Menge an HRP (Meerrettichperoxidase) zeigt.
Humane Leberepithelzellen (HepG2) wurden mit F-Mal (Flupirtine Maleat) oder F-Mes (Flupirtin Mesilat) behandelt. Um eine Wirkung in diesem In-vitro-Test auf Lebertoxizität zu zeigen, wurden die Serumspiegel der Transaminasen ALT und AST unter Verwendung der 30-fachen Dosis der normalen therapeutischen Dosis (30xCmax) der Triaminopyridine untersucht. Zuerst wurden HepG2-Zellen mit F-Mal und steigenden Mengen HRP behandelt: 10 U / ml, 30 U / ml, 90 U / ml. Wie in 1 gezeigt, kann ein starker Anstieg der Enzymaktivität der Aminotransferase ALT und AST beobachtet werden. Abhängig von der HRP-Dosis stieg die Aktivität von ALT um Faktor 3, 10 oder 39 und um 4, 9 oder 25 für die AST-Spiegel relativ zu dem Spiegel nur mit DMSO (Standard = 1). Die Behandlung mit H₂O₂ oder HRP allein führt nur zu einem sehr geringen Anstieg der Enzymaktivität.
2 ist ein Balkendiagramm, das die Wirkungen des Anstiegs der Transaminasen in HepG2-Zellen nach Behandlung mit F-Mes in Gegenwart einer zunehmenden Menge an HRP (Meerrettichperoxidase) zeigt.
Analog zum vorherigen Experiment wurde HepG2 mit F-Mes und ansteigenden Mengen behandelt: 10 U / ml, 30 U / ml, 90 U / ml HRP. Wie in 2 gezeigt, kann eine moderate Erhöhung der Enzymaktivität der Aminotransferase ALT und AST beobachtet werden. Abhängig von der HRP-Dosis erhöhte sich die Aktivität von ALT um den Faktor 4, 8 oder 14 und die der AST-Spiegel um 3, 14 oder 11 im Verhältnis zur DMSO-Konzentration (Standard = 1).
3 ist ein Balkendiagramm, das die Wirkungen eines Anstiegs der Transaminasen in Huh7-Zellen nach Behandlung mit F-Mal in Gegenwart einer zunehmenden Menge an HRP (Meerrettichperoxidase) zeigt.
Analog zu den vorherigen Experimenten wurden Huh7-Zellen mit F-Mal und steigenden Mengen HRP behandelt: 10 U / ml, 30 U / ml, 90 U / ml. Wie in 3 gezeigt, kann ein starker Anstieg der Enzymaktivität der Aminotransferase ALT und AST beobachtet werden. Abhängig von der HRP-Dosis erhöhte sich die Aktivität von ALT um den Faktor 3, 9 oder 36 und die der AST um 3, 6 oder 22 im Vergleich zur DMSO-Konzentration (Standard = 1).
4 ist ein Balkendiagramm, das die Wirkungen des Anstiegs der Transaminasen in Huh7-Zellen nach Behandlung mit F-Mes in Gegenwart einer zunehmenden Menge an HRP (Meerrettichperoxidase) zeigt.
Analog zum vorherigen Experiment wurden Huh7-Zellen mit F-Mes und steigenden Mengen behandelt: 10 U / ml, 30 U / ml, 90 U / ml HRP. Wie in 4 gezeigt, kann ein moderater Anstieg der Enzymaktivität der Aminotransferase ALT und AST beobachtet werden. Abhängig von der HRP-Dosis stieg die Aktivität von ALT um den Faktor 3, 7 oder 15 und die der AST um 2,5, 5 oder 7 im Vergleich zur DMSO-Konzentration (Standard = 1).
Im Vergleich zu F-Mes werden die Enzymspiegel von ALT und AST unter Verwendung von F-Mal nach der Behandlung von HepG2- oder Huh7-Zellen mit steigenden Mengen an HRP in Gegenwart von Wasserperoxid nahezu verdoppelt.
Es wird gefolgert, dass durch Vermeiden von Maleat der starke Anstieg von ALT und AST in Leberzellen, beispielhaft durch HepG2- und Huh7-Zellen, nach Behandlung mit Triaminopyridinen und HPO vermieden werden kann. Die hepatotoxische Wirkung von Triaminopyridinen nach längerer Behandlung kann vermieden werden.
Im Gegensatz zu anderen Säuren, wie Salzsäure, Di- und Tricarbonsäuren und komplexeren hydroxylgruppenhaltigen Monocarbonsäuren, wie Gluconsäure, zeigen die Sulfonsäureadditionssalze von Triaminopyridinen eine wesentlich verbesserte Stabilität gegenüber Sauerstoff ( EP 2350009A1 ).
Die Vermeidung einer Kombination mit Maleat ist nicht nur vorteilhaft für Flupirtin, sondern auch für die Gruppe der 2,3,6-Triaminopyridine im Allgemeinen (Strukturen Tabelle 2).
Tabelle. 2: Strukturen von Triaminopyridinen, die als Maleat und als Nicht-Maleat zur Untersuchung der Transaminaseaktivität in Gegenwart von HRP verwendet wurden

D 9998: R1=H, R2= 4-F

D10081: R1= benzyl, R2= 4-F

D10081: R1=H; R2=3-OCH₃
Die vorliegende Erfindung ist besonders nützlich für Triaminopyridin-Säureadditionssalze mit der folgenden Formel (2), worin R eine gegebenenfalls substituierte C₁-C₁₂-Alkyl- oder eine C₆-C₁₀-Arylgruppe darstellt.
Geeignete C₁-C₁₂- Alkylgruppen für R umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylreste.
Geeignete C₆-C₁₀- Arylgruppen für R umfassen Phenyl und Naphthyl. Die C₁-C₁₂-Alkyl oder C₆-C₁₀-Arylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Substituenten sind auf dem Fachgebiet bekannt und umfassen Hydroxyl, C₁-C₄-Alkoxy, Phenoxy, Halogen, COOH, C₁-C₄-Alkyl, and Phenyl.
Pharmazeutische Formulierungen
Die Salze der Erfindung können auch vorteilhaft in festen und flüssigen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Die Salze der Erfindung sind besonders gut für feste pharmazeutische Formulierungen geeignet. Feste pharmazeutische Zusammensetzungen können als solche Zusammensetzungen definiert werden, die sich in einem nichtflüssigen Zustand befinden. Alternativ können feste pharmazeutische Zusammensetzungen als pharmazeutische Zusammensetzungen definiert werden, die oral oder rektal in den Gastrointestinaltrakt verabreicht werden. Als Alternative können feste pharmazeutische Zusammensetzungen als pharmazeutische Zusammensetzungen definiert werden, die nicht für die direkte parenterale Verabreichung geeignet sind.
Beispiele für feste pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Filmtabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Pellets, Granulate, Dragees, Suppositorien, Mikrokapseln und Lyophilisate.
Es ist jedoch bevorzugt, dass feste pharmazeutische Formulierungen, die Flupirtinsalze der Formel (2) umfassen, keine Lyophilisate sind, wenn das Flupirtinsalz ausgewählt ist aus den Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Hydroxyethansulfonat-, Halogenbenzolsulfonat-, Toluolsulfonat- und Naphthalinsulfonatsalzen.In diesem Zusammenhang bedeutet „Lyophilisat“ ein in der WO 2004/112754 beschriebenes Material, d.h. ein Material, das durch Trocknen im tiefgefrorenen Zustand unter Hochvakuum durch Einfrieren des Lösungsmittels, das im gefrorenen Zustand verdampft, erhalten wird. Ein auf diese Weise erhaltenes gefriergetrocknetes Material ist sehr porös und behält sein ursprüngliches Volumen bei. Ein solches Lyophilisat ist ein amorphes Material. Die Salze der Erfindung sind auch für flüssige pharmazeutische Formulierungen geeignet. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können als solche Zusammensetzungen definiert werden, die sich in einem flüssigen oder halbflüssigen Zustand befinden. Der Ausdruck „halbflüssig“ oder „halbflüssiger Zustand“ ist so zu verstehen, wie er im Lehrbuch Rudolf Voigt, „Pharmazeutische Technologie“, 10. Aufl., 2006, S. 373 beschrieben ist.
Beispiele für flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Cremes, Salben, Pasten, Gele. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Merkmale des festen und des flüssigen Zustands kombinieren, wie verkapselte Gele oder „Flüssigkapseln“, in denen eine Flüssigkeit oder Halbflüssigkeit durch ein geeignetes Material eingekapselt ist, um eine Formulierung zu erhalten, die für oral geeignet ist Verwaltung. Geeignete Materialien zur Herstellung von Gelen sind auf dem Fachgebiet bekannt und umfassen unter anderem Fettsäureester von Saccharose oder Glycerin.
Die Salze der vorliegenden Erfindung sind auch besonders nützlich zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung. In einem Aspekt bezüglich der Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung können die Kristalle der Erfindung auch leichter beschichtet werden, und somit werden die Formulierungsschwierigkeiten überwunden, die früheren Retardformulierungen unter Verwendung von nadelförmigen Flupirtin-Salzen innewohnen.
Weiterhin ermöglicht die verbesserte Löslichkeit einiger der Salze der Erfindung, die Freisetzungseigenschaften der Formulierung zu modulieren. Somit ist es durch Kombinieren von Salzen unterschiedlicher Löslichkeit möglich, Flupirtin-Freisetzungsprofile zu kontrollieren. In Bezug auf die oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen ist die vorliegende Erfindung daher auch auf solche Ausführungsformen gerichtet, in denen die oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen pharmazeutische Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung sind, die eine Mischung von Flupirtinsäureadditionssalzen umfassen.
In diesem Zusammenhang bedeutet eine pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung eine Zusammensetzung, in der der pharmazeutische Wirkstoff mit einer kontrollierten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird. Die Freisetzungsrate kann im Laufe der Zeit variieren.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch einen oder mehrere Hilfsstoffe umfassen, wie beispielsweise Träger, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Tenside, Sprengmittel, Weichmacher, Mittel gegen Klebrigkeit, Trübungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien und dergleichen. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, hängt die genaue Wahl der Zusatzstoffe und deren relativen Menge von der Art der pharmazeutischen Zusammensetzung, des Wirkstoffs, der Dosierung und anderen Faktoren ab.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 9749398 A1 [0002]
WO 9714415 A1 [0002]
WO 0059487 A2 [0002]
WO 2007/128462 A1 [0004]
DE 4122166 A1 [0004]
EP 0467164 A2 [0004]
WO 9505175 A1 [0004]
WO 01/39760 A2 [0004]
WO 0215907 A1 [0004]
WO 95/005175 A1 [0005]
DE 1795858 B1 [0005, 0006, 0015]
DE 1795499 A [0006]
EP 0160865 B1 [0006]
EP 199951 A2 [0007]
EP 977736 A1 [0007]
DE 102011006425 A1 [0013]
EP 2350009 A1 [0025]
WO 2004/112754 [0031]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Harish S, Bhuvana K, Bengalorkar GM, Kumar T. Flupirtine: Clinical pharmacology. Journal of Anaesthesiology, Clinical Pharmacology. 2012;28(2):172-177. doi:10.4103/0970-9185.94833) [0003]
PH et al. Pilot Study of Flupirtine in Refractory Seizures. Neurology, Vol. 36, 1986, p. 85 [0005]
Lemmerhirt, Christian J.; Rombach, Mirko; Bodtke, Anja; Bednarski, Patrick J.; Link, Andreas, ChemMedChem (2015), 10(2), 368-379 [0011]
Minjun Chen, Ayako Suzuki, Jürgen Borlak, Raúl J. Andrade, M Isabel Lucena, Journal of Hepatology 2015 vol. 63,p 503-514 [0012]
Borlak, J.; Chougule, A.; Singh, P.K. Toxicol. Vitro 2014, 28, 784-795. AND: Laine, L.; Goldkind, L.; Curtis, S.P.; Connors, L.G.; Yanqiong, Z.; Cannon, C.P. Am. J. Gastroenterol. 2009, 104, 356-362 [0016]

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Langzeittherapie eines Patienten, umfassend eine Triaminopyridinverbindung, die in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes stabilisiert ist, das ein anderes als das Maleat- oder Hydrogenalatsalz ist, wobei auch alle weiteren Komponente dieser Zusammensetzung für die Langzeittherapie oder eine der zusätzlich verwendeten Komponenten ebenfalls frei sind von Maleat oder Hydrogenmaleat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Triaminopyridinverbindung 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (4-fluor-benzylamino) -pyridin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung Flupirtinmesilatsalz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung oder Prävention von akutem und chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, Nervenschmerz, Fibromyalgie, Krebsschmerz, vasomotorischen und Migränekopfschmerzen, postoperativen Schmerzen, posttraumatischen Schmerzen, Brennschmerz, Erosionsschmerz, Zahnschmerz und der mit degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankungen verbundene Schmerz und zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Behandlung oder Vorbeugung von abnormer Muskelspannung, Muskelkrämpfen, Muskelsteifheit, Dystonie, überaktiver Blase und Tinnitus.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Demenz einschließlich Alzheimer, Chorea Huntington, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Enzephalopathie einschließlich AIDS-bezogener Enzephalopathie, Creutzfeldt Jakob einschließlich klassischer und neuer Varianten und neuronalen Ceroid-Lipofuszinose.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des Auges, wie Makulopathie einschließlich seniler Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom und Retinitis pigmentosa.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung in der Langzeittherapie einer chronischen Krankheit.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die chronische Krankheit Rückenschmerz ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die chronische Krankheit Epilepsie ist.