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TWI860656B - 包含異唑啉衍生物之注射用製劑及其製造方法 - Google Patents

包含異唑啉衍生物之注射用製劑及其製造方法 Download PDF

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TWI860656B
TWI860656B TW112110650A TW112110650A TWI860656B TW I860656 B TWI860656 B TW I860656B TW 112110650 A TW112110650 A TW 112110650A TW 112110650 A TW112110650 A TW 112110650A TW I860656 B TWI860656 B TW I860656B
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preparation
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injection
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TW202402275A (zh
Inventor
白宰旭
金成垣
尹廷云
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南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種注射用製劑，其包括有用於作為凋亡蛋白酶抑制劑的異㗁唑啉衍生物或其醫藥上可接受的鹽作為活性醫藥組成分(API)。 根據本發明的注射用製劑包括由高劑量API所構成的第一調配物及包括重構溶液的第二調配物，故而其可以藉由向患者投予前立即將第一調配物與第二調配物混合來製備，並穩定地含有活性-API。所以，可以預期當向患者投予時會有之有效藥物療效的優點。

Description

包含異唑啉衍生物之注射用製劑及其製造方法
本申請案主張基於2022年3月24日申請的韓國申請案第10-2022-0036549號的優先權權益，將其所有內容併入作為本說明書的一部分。
本發明關於一種注射用製劑，其包括有用於作為凋亡蛋白酶(caspase)抑制劑的異㗁唑啉衍生物或其醫藥上可接受的鹽作為活性醫藥組成分(active pharmaceutical ingredient；API)及一種其製造方法。
凋亡蛋白酶是一種半胱胺酸蛋白酶(cysteine protease)，而凋亡蛋白酶抑制劑是一種可以藉由抑制此凋亡蛋白酶的作用來控制凋亡蛋白酶的作用導致的炎症(inflammation)或細胞凋亡(apoptosis)的化合物。可以對其投予此化合物而消除或減輕症狀的疾病包括骨關節炎、類風濕性關節炎、及退行性關節炎、破壞性骨疾(destructive bone disorder)、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭(human fulminant hepatic failure)、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智症、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病、胃潰瘍等。
作為凋亡蛋白酶抑制劑，已知有各種類型的異㗁唑啉衍生物及該等異㗁唑啉衍生物的前藥(prodrug)。在該等異㗁唑啉衍生物中，(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羥基-5-側氧基四氫呋喃-3-基)-5-異丙基-3-(異喹啉-1-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-甲醯胺(下文中稱為「式1化合物」)已於肝炎病毒導致的肝病、肝纖維化、及非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)證實其之療效。
最近，已作出嘗試將式1化合物施用到與骨及關節相關的疾病，諸如骨關節炎(osteoarthritis；OA)、類風濕性關節炎、退行性關節炎、及破壞性骨疾。
在與骨及關節相關的疾病的治療中，常見的藥物投予方法是用注射器直接注入充滿滑液(synovial fluid)的關節腔(joint cavity)中。在口服投予的情況下，藥物具有全身效果，但全身副作用是不可避免的。另一方面，在向關節腔中直接投予的情況下，會有的優點是可以投予高濃度的藥物並且可以最小化全身副作用以及由於藥物的局部投予所致之直接遞送藥物的局部治療效果。
已確認式1化合物作為肝病的現有口服製劑具有治療效果，但由於式1化合物難溶於水，因而難以將其調配於注射用製劑中。
所以，需要開發一種高濃度的注射用製劑，其可以將式1的化合物作為注射劑使用。 [先前技術文件]
[專利文件] (專利文件1)韓國專利第0774999號(2007.11.02.) Isoxazoline derivatives and novel process for its preparation (專利文件2)韓國專利第2021-0102476號(2021.08.04.) Use of caspase inhibitor for alleviating or treating osteoarthritis [非專利文件] (非專利文件1) Ratziu et al., 'A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of GS-9450 in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis' HEPATOLOGY, Vol. 55, No. 2, 2012.
[技術問題]
據此，本發明的發明人已進行各種研究來解決上述問題，而作為結果，本發明所要解決的問題是衍生一種包括高含量的式1化合物作為活性醫藥組成分(API)的注射用製劑。
另外，在包括高含量的式1化合物作為活性醫藥組成分(API)的注射用製劑中，本發明所要解決的一目的是衍生一種能夠增加活性醫藥組成分的穩定性並允許長期儲存之凍乾注射用製劑。 [技術方案]
本發明提供一種注射用製劑之製造方法，其包含以下步驟：(S1)藉由將下面之式1化合物溶解在包括糖的溶劑中來製備第一溶液； (S2)藉由凍乾該第一溶液來製備呈粉末形式的第一調配物；及 (S3)製備第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液。
此外，本發明提供該注射用製劑之製造方法，其中該溶劑的pH為1或更低。
此外，本發明提供該注射用製劑之製造方法，其中該溶劑包含鹽酸、過氯酸、硝酸或硫酸。
此外，本發明提供該注射用製劑之製造方法，其中該溶劑包含二甲亞碸或三級丁醇。
此外，本發明提供該注射用製劑之製造方法，其中該糖為選自由甘露醇、乳糖、蔗糖、繭糖和山梨醇所組成群組中的至少一者。
此外，本發明提供該注射用製劑之製造方法，其中基於該溶劑計，該糖的含量為1至10%(w/w)。
此外，本發明提供該注射用製劑之製造方法，其中該表面活性劑為選自由聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65及聚山梨糖醇酯80所組成群組中的至少一者。
此外，本發明提供該注射用製劑之製造方法，其中該第二調配物中所含有的該pH調整劑為NaOH。
本發明提供一種注射用製劑，其包含：呈粉末形式的第一調配物，其包括下面之式1化合物和糖；及第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液， 。
此外，本發明提供該注射用製劑，其中該糖為選自由甘露醇、乳糖、蔗糖、繭糖和山梨醇所組成群組中的至少一者。
此外，本發明提供該注射用製劑，其中基於該溶劑計，該糖的含量為1至10%(w/w)。
此外，本發明提供該注射用製劑，其中該表面活性劑為選自由聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65及聚山梨糖醇酯80所組成群組中的至少一者。
此外，本發明提供該注射用製劑，其中該第二調配物中所含有的該pH調整劑為NaOH。
此外，本發明提供該注射用製劑，其中基於該第一調配物與該第二調配物的混合溶液計，該式1化合物的含量為1至20mg/ml。
此外，本發明提供一種注射用製劑，其中該注射用製劑是用於治療或預防選自由骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎、破壞性骨疾、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智症、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病、及胃潰瘍所組成群組中的疾病。
此外，本發明提供一種注射用製劑，其中該疾病是選自由骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎及破壞性骨疾所組成群組。
此外，本發明提供一種注射用製劑，其以其中該第一調配物係與該第二調配物混合的溶液狀態作為單一劑量使用。
此外，本發明提供一種注射用製劑，其是在將該第一調配物與該第二調配物混合後向關節腔中投予。
此外，本發明提供一種注射用製劑，其是在將該第一調配物與該第二調配物混合後的30分鐘內向關節腔中投予。
此外，本發明提供一種注射用製劑，其是在將該第一調配物與該第二調配物混合後投予一次。
本發明提供一種注射用製劑，其包含：呈粉末形式的第一調配物，其包括下面之式1化合物和糖；及第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液， 其中，當在將該第一調配物與該第二調配物混合後的30分鐘內測量下面之式2與式3化合物的含量時，該式2化合物的含量佔該式2與式3化合物的總含量的94%或更多， 。 [有益效果]
根據本發明的注射用製劑包括：第一調配物，其是凍乾調配物；及第二調配物，其包括重構溶液，並且藥物是藉由向患者投予前立即將第一調配物與第二調配物混合而製備，然後藥物在30分鐘內向患者投予。所以，可以提供一種具高含量的活性-API的注射用製劑。
另外，有可能提供一種具高穩定性的活性醫藥組成分(API)及長期儲存之凍乾注射用製劑。
[最佳模式]
下文中，將詳細描述本發明。
除非另行定義，否則本發明中使用的所有技術用語均以在與本發明相關的技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義使用。另外，雖然本說明書中描述了較佳的方法或樣品，但與其相似或均等的那些也包括在本發明的範圍中。藉由引用併入本文中的所有出版物的內容均藉由引用彼等整體而加以併入。
由於本發明的式1化合物幾乎不溶於水，因而為了找到能夠以高含量溶解式1化合物的溶劑，分析了在各種組成的溶劑中的溶解度。
作為結果，確認了式1化合物很好地溶於具有pH為9.0或更高的鹼性溶劑、具有pH為1或更低的強酸性溶劑或可以被凍乾的特定溶劑。此外，確認了在式1化合物於溶劑中溶解的同時具有減少溶液pH的性質。
另外，發現到當式1化合物於水性溶劑中溶解時，內酯環斷裂並轉化成下面之式2化合物。發現到，此時式2化合物為活性形式，但式2化合物在水溶液中迅速且不可逆地轉化成式3化合物(其為結構異構物)，而式3化合物為非活性形式，不像式2化合物，它並不顯示凋亡蛋白酶抑制活性。
另外，作為確認根據溶劑pH之從式2化合物向式3化合物的轉化率的結果，確認了在酸性溶劑中幾乎不生成式3化合物，但式3化合物卻在中性或更鹼性的溶劑中迅速生成。
所以，發現到式1化合物良好地溶於具高pH的鹼性溶劑，但已溶化合物的活性形式會在鹼性溶劑中迅速改變成非活性形式。此機制在使用式1化合物作為API的注射用製劑中降低活性組成分的純度，故而會有影響藥物療效的問題，且因為隨著式1化合物的溶解降低了溶液的pH，因而當製備對象投予用最終藥物時難以調整pH。
所以，作為研究各種注射用製劑的結果，本案發明人藉由將式1化合物溶解在pH為1或更低的強酸性溶劑或可以被凍乾的有機溶劑中，然後將其凍乾來完成一種具改善的長期儲存穩定性之包括高純度API的凍乾注射用製劑。 注射用製劑之製造方法
根據本發明的一個實施態樣，注射用製劑之製造方法包括以下之步驟： (S1)藉由將下面之式1化合物溶解在包括糖的溶劑中來製備第一溶液； (S2)藉由凍乾該第一溶液來製備呈粉末形式的第一調配物；及 (S3)製備第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液。
在本發明的一個實施態樣中，注射用製劑之製造方法可包括步驟(S1)藉由將下面之式1化合物溶解在包括糖的溶劑中來製備第一溶液： 。
溶劑可包括能夠溶解式1化合物的溶劑組成物。
溶劑可為具有pH為1或更低的溶劑。例如，其可為但不限於選自由鹽酸、過氯酸、硝酸和硫酸所組成群組中的任一者。
另外，溶劑可為二甲亞碸或三級丁醇。
當溶劑為三級丁醇時，溶劑可進一步包括蒸餾水(DW)。三級丁醇和蒸餾水可係以1:1至10:1的比例混合。例如，可將式1化合物溶解在其中三級丁醇和蒸餾水以1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1的比例混合的溶劑中。
溶劑可包括糖。糖可改善式1化合物的溶解穩定性並影響凍乾期間穩定且均一餅的形成。
具體地，糖可為但不限於選自由甘露醇、乳糖、蔗糖、繭糖和山梨醇所組成群組中的至少一者。
基於溶劑計，糖的含量可為1至10%(w/w)。
在本發明的一個實施態樣中，注射用製劑之製造方法可包含步驟(S2)藉由凍乾該第一溶液來製備呈粉末形式的第一調配物。
如本文所用，術語「凍乾」是指其中先將待乾燥材料冷凍，然後藉由在真空環境中昇華除去冰或冷凍溶劑的工序。
可藉由在-80℃下冷凍3至5小時，然後在10至20帕(Pa)下乾燥10至50小時來進行凍乾。
第一調配物可呈粉末、乾粉或親液物(lyophile)的形式。第一調配物可以儲存長的時間段並且易於調配成注射劑。另外，它完全不會傷害人體，這是因為沒有可能導致副作用的添加劑。
在本發明的一個實施態樣中，注射用製劑之製造方法可包含步驟(S3)製備第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液。
如本文所用，術語「重構」意指藉由向乾粉諸如凍乾粉添加水或溶液來使固體狀態恢復到液體狀態，而根據本發明的重構溶液是指藉由向呈粉末形式的第一調配物添加之製備液體狀態用溶液。
第二調配物可包括重構介質，其包括蒸餾水、無菌純淨水、注射用水、生理食鹽水或其組合，並且可包括在重組介質中進一步包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液。
本發明的注射用製劑可在第二調配物中包括緩衝劑。緩衝劑可為可以用於注射用製劑的常規緩衝劑，且具體實例包括但不限於磷酸鹽緩衝劑、Tris緩衝劑、及MES緩衝劑。當使用磷酸鹽緩衝劑時，其可選自由磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及其混合物所組成群組。當使用Tris緩衝劑時，可以使用TRIZMA ®緩衝劑。
基於第二調配物計，緩衝劑的濃度可為50至150mM，具體地，50至150mM、50至145mM、50至140mM、50至135mM、50至130mM、50至125mM或50至120mM。
本發明的注射用製劑可在第二調配物中包括表面活性劑。表面活性劑可幫助溶解式1化合物。表面活性劑可為可以用於注射用製劑的常規表面活性劑，並且可以使用基於環糊精或基於聚山梨糖醇酯的表面活性劑。基於聚山梨糖醇酯的表面活性劑的具體實例可為但不限於聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65、或聚山梨糖醇酯80。
基於第二調配物計，表面活性劑的濃度可為0.1至1.0%，具體地，0.1至1.0%、0.2至1.0%、0.3至1.0%、0.4至1.0%、0.1至0.9%、0.2至0.9%、0.3至0.9%或0.4至0.9%。
本發明的注射用製劑可在第二調配物中包括pH調整劑。pH調整劑可為NaOH。
基於第二調配物計，NaOH的濃度可為10至30mM，具體地，10至30mM、11至30mM、12至30mM、13至30mM、14至30mM、15至30mM、10至29mM、11至29mM、12至29mM、13至29mM、14至29mM、15至29mM、10至28mM、11至28mM、12至28mM、13至28mM、14至28mM、15至28mM、10至27mM、11至27mM、12至27mM、13至27mM、14至27mM、15至27mM、10至26mM、11至26mM、12至26mM、13至25mM、14至25mM、15至25mM、10至25mM、11至25mM、12至25mM、13至25mM、14至25mM或15至25mM。 注射用製劑
根據本發明的一個實施態樣，注射用製劑可包含：呈粉末形式的第一調配物，其包括下面之式1化合物和糖；及第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液， 。
本發明的注射用製劑可在第一調配物中包括糖。糖可改善式1化合物的溶解穩定性並影響凍乾期間穩定且均一餅的形成。
具體地，糖可為但不限於選自由甘露醇、乳糖、蔗糖、繭糖和山梨醇所組成群組中的至少一者。
基於溶劑計，糖的含量可為1至10%(w/w)。
第一調配物可呈粉末、乾粉或凍乾物(lyophilisate)的形式。第一調配物可以儲存長的時間段並且易於調配成注射劑。另外，它完全不會傷害人體，這是因為沒有可能導致副作用的添加劑。
第二調配物可包括重構介質，其包括蒸餾水、無菌純淨水、注射用水、生理食鹽水或其組合，並且可包括在重組介質中進一步包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液。
本發明的注射用製劑可在第二調配物中包括緩衝劑。緩衝劑可為可以用於注射用製劑的常規緩衝劑，且具體實例包括但不限於磷酸鹽緩衝劑、Tris緩衝劑、及MES緩衝劑。當使用磷酸鹽緩衝劑時，其可選自由磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、及其混合物所組成群組。當使用Tris緩衝劑時，可以使用TRIZMA ®緩衝劑。
基於第二調配物計，緩衝劑的濃度可為50至150mM，具體地，50至150mM、50至145mM、50至140mM、50至135mM、50至130mM、50至125mM或50至120mM。
本發明的注射用製劑可在第二調配物中包括表面活性劑。表面活性劑可幫助溶解式1化合物。表面活性劑可為可以用於注射用製劑的常規表面活性劑，並且可以使用基於環糊精或基於聚山梨糖醇酯的表面活性劑。基於聚山梨糖醇酯的表面活性劑的具體實例可為但不限於聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65、或聚山梨糖醇酯80。
基於第二調配物計，表面活性劑的濃度可為0.1至1.0%，具體地，0.1至1.0%、0.2至1.0%、0.3至1.0%、0.4至1.0%、0.1至0.9%、0.2至0.9%、0.3至0.9%或0.4至0.9%。
本發明的注射用製劑可在第二調配物中包括pH調整劑。pH調整劑可為NaOH。
基於第二調配物計，NaOH的濃度可為10至30mM，具體地，10至30mM、11至30mM、12至30mM、13至30mM、14至30mM、15至30mM、10至29mM、11至29mM、12至29mM、13至29mM、14至29mM、15至29mM、10至28mM、11至28mM、12至28mM、13至28mM、14至28mM、15至28mM、10至27mM、11至27mM、12至27mM、13至27mM、14至27mM、15至27mM、10至26mM、11至26mM、12至26mM、13至25mM、14至25mM、15至25mM、10至25mM、11至25mM、12至25mM、13至25mM、14至25mM或15至25mM。
根據本發明的一個實施態樣藉由將第一調配物與第二調配物混合的重構後溶液的pH可以為6.0至7.0。如果重構後溶液的pH不在6.0至7.0的範圍中，則當向患者投予注射用製劑時患者可能感覺疼痛，並因此可能不適合作為注射用製劑使用。
在根據本發明的一個實施態樣的注射用製劑中，藉由將第一調配物與第二調配物混合的重構後溶液的滲透壓可為350至500mOsm/kg。如果重構後溶液的滲透壓不在350至500mOsm/kg的範圍中，則當向患者投予注射用製劑時患者可能感覺疼痛，並因此可能不適合作為注射用製劑使用。
在根據本發明的一個實施態樣的注射用製劑中，式1化合物的量可取決於待投予患者的狀況、所欲治療的程度等而變化。
基於藉由將該第一調配物與該第二調配物混合的重構後溶液計，注射用製劑可係以1至20mg/ml的量包括式1化合物。具體地，基於重構後溶液(其較佳可作為單一劑量)計，式1化合物的含量可為1至20mg/ml、5至20mg/ml、10至20mg/ml、1至15mg/ml、5至15mg/ml、10至15mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。
當式1化合物的含量在小於1mg/ml的低濃度時，要注射大量注射液以展現足夠的治療效果，這可能導致難以向患者的患處投予，而當式1化合物的含量為多於20mg/ml的高濃度時，當用溶劑溶解時API可能會沉澱或當向患者的患處投予時可能會導致疼痛。
在根據本發明的一個實施態樣的注射用製劑中，可將包括式1化合物的第一調配物與第二調配物混合以獲得其中式1化合物完全溶解的透明狀態。
根據本發明的一個實施態樣的注射用製劑可以是藉由向患者投予前立即將包括式1化合物的第一調配物用包括重構溶液的第二調配物重構並在重構後向患者的患處投予該溶液而使用的。
根據本發明的一個實施態樣的注射用製劑是藉由向患者投予前立即將第一調配物與第二調配物混合而使用的，故而其可不額外地含有諸如抗氧化劑及防腐劑之用於保存的賦形劑，但在第二調配物包括重構溶液的情況下，可包括防腐劑以防止二次污染。
本發明提供了一種使用本發明的注射用製劑治療或預防凋亡蛋白酶相關疾病的方法。
「治療」意指當使用在顯現疾病症狀的對象時停止或延緩疾病的進展，而「預防」意指當使用在未顯現疾病症狀的高風險對象時停止或延緩疾病的徵兆。
本發明的「凋亡蛋白酶相關疾病」是指可以藉由抑制凋亡蛋白酶來治療或預防的疾病，例如骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎、破壞性骨、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智症、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病及胃潰瘍，但不限於上述疾病。
本發明的注射用製劑可以向需要治療或預防凋亡蛋白酶相關疾病的對象投予以治療或預防對象的疾病。
如本文中所用，用語「投予(administration)」或「投予(administering)」是指藉由注射向脊椎動物(包括哺乳動物、鳥、魚或兩棲動物)或非脊椎動物投予一劑量之本發明的注射用製劑的方法。取決於所要治療疾病的類型、疾病部位、及疾病的嚴重度，較佳投予方法可選自諸如血管內注射、皮下注射、透皮注射、肌肉內注射、脊柱注射、及皮內注射之常規注射方法。特別地，針對諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎或破壞性骨疾之與骨關節相關的疾病，可選擇向關節腔中注射。
在使用本發明的注射用製劑向關節腔中注射的情況下，可使用利用超聲波等之成像方法來引導投予，或者可預先或組合投予局部麻醉。
如本文中所用，用語「對象」是指人類或非人類哺乳動物，諸如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人類猿、或鳥。在一些實施態樣中，對象是人類。
本發明的注射用製劑是在藉由將第一調配物與第二調配物混合而製作混合溶液後的30分鐘內向對象投予。所以，本發明的注射用製劑為意圖針對單一患者輸注或投予用的單一劑量。
另外，本發明的注射用製劑也可額外地與諸如止痛藥、消炎藥、及類固醇之藥物組合投予。具體地，可與諸如下列之藥物組合投予：選自布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹靈、乙醯胺酚、吲哚美辛(indomethacin)、口服或在病灶部位服用之雙氯芬酸、美洛昔康(meloxicam)、塞來昔布(celecoxib)、吡羅昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、萘丁美酮(nabumetone)、魯美昔布(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、芬諾洛芬(fenoprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、甲芬那酸、戴福索(diflunisal)、氟維洛芬(fluvirofen)、及可多普洛菲(ketoprofen)之非類固醇消炎藥(NSAID)；諸如潑尼松、甲基培尼皮質醇之腎上腺皮質素藥物；諸如可待因、酚太尼、嗎啡及度伶丁(meperidine)之麻醉鎮痛劑；或透明質酸衍生物的注射劑。
本發明提供一種包括本發明的注射用製劑的套組。在本發明的一個實施態樣中，套組可包括：包括呈粉末形式的第一調配物及包括重構溶液之第二調配物的注射用製劑，該第一調配物包括本發明的式1化合物；投予系統，諸如用於投予該劑的一或多個注射器；及套組的使用說明，其包括如何將第一調配物與第二調配物混合，及用於治療患者的用藥指示。
在本發明的一個實施態樣中，套組可包括標籤，其指出如本文中所述之調配物及內容物是向患有諸如骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎及破壞性骨疾之與骨關節相關的疾病的患者投予。此處，考慮患者的症狀、年齡等，為患者選擇適合的劑量是落在本技術領域具有通常知識者的知識範圍內。
除非另有指明，否則說明書及申請專利範圍中使用的所有數字，在所有情形中都應理解為用術語「約」修飾，無論是否有如是般指稱。也應當理解，說明書及申請專利範圍中使用的精確數值形成本揭露的額外實施態樣。已努力確保實施例中所揭示數值的準確性。然而，任何測得數值都可以固有地含有某些來自在其各自測量技術中發現的標準偏差的誤差。 製備例
根據KR 10-0774999製備在本發明中作為API使用的式1化合物，(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羥基-5-側氧基四氫呋喃-3-基)-5-異丙基-3-(異喹啉-1-基)-4,5-二氫異噁唑-5-甲醯胺[(R)-N-((2S,3S)-2-(fluoremethyl)-2-hydroxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-5-isopropyl-3-(isoquinoline-1-yl)-4,5-dihydroisooxazol-5-carboxamide) (下文中稱為「API」)。 測試例1：製備API凍乾調配物(實施例1至8)
將API溶解在下面表1所示溶劑的組成物中以製備具有0.5mg/ml濃度的API混合物溶液，然後凍乾。藉由在-80℃下冷凍6小時，然後在10至20Pa下乾燥18小時來進行凍乾。另外，凍乾後，使用純化水將有良好地形成的餅的調配物重構。然後，在重構後，測量溶液的pH、滲透壓和API純度，且結果顯示在下面表2。
從上面表1和表2的結果，確認了在其中溶劑中含有甘露醇的實施例3、4、7和8中，凍乾後形成白色餅，這確認凍乾是成功的。另一方面，在其中溶劑中不含有甘露醇的實施例1、2、5和6中，凍乾後沒有形成餅，這確認該等調配物不適合作為凍乾調配物使用。另外，實施例3的滲透壓為303mOsm/kg，而實施例4的滲透壓為434mOsm/kg，這表明滲透壓增加是由於實施例4中的磷酸鹽緩衝劑鹽水(PBS)所致。
在實施例3和實施例4的重構後溶液中，API的純度均為100%，這確認API在強酸中維持為非常穩定。
確認了包括DMSO(一種能夠凍乾的有機溶劑)的實施例7和8適合作為凍乾調配物使用。
實施例7的重構後溶液的pH為3.87，而實施例8的重構後溶液的pH為5.79。確認了實施例8的pH接近中性是由於PBS所致。
另外，實施例7的滲透壓為346mOsm/kg，而實施例8的滲透壓為495mOsm/kg，這表明實施例8中的滲透壓增加是由於PBS所致。
假定了實施例7和8含有水分是由於DMSO的吸濕性所致，這降低了凍乾期間的純度。特別是實施例8含有50%的PBS，且純度下降得更快。 測試例2：製備API凍乾調配物(實施例9至12)
將API溶解在下面表3所示溶劑的組成物中以製備具有0.5mg/ml或5.0mg/ml濃度的API混合物溶液，然後凍乾。藉由在-80℃下冷凍4小時，然後在10至20Pa下乾燥18小時來進行凍乾。
將實施例9至12所製備凍乾調配物重構，並測量重構後API的純度及重構後溶液的pH和滲透壓。結果顯示在下面表4。用於重構上面實施例9至12所製備凍乾調配物的溶液包括50mM磷酸鈉緩衝劑(PB)或0.1M氫氧化鈉(NaOH)。藉由將磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物混合而製備pH在7.4的磷酸鈉緩衝劑。
從表3和表4的結果來看，利用含量為2.5%甘露醇的實施例9、10和12所製備凍乾調配物比利用5.0%甘露醇的實施例11所製備凍乾調配物形成較少的餅並且不具有均一形狀。使用磷酸鹽緩衝劑將實施例9和10所製備凍乾調配物重構，且均在1分鐘內良好地溶解，且重構後溶液的pH變為中性，在約7.0。在重構實施例9後，測量重構後30分鐘的溶液中API的純度為94.7%。這是因為重構後溶液的pH略低於實施例10中所具者，以致API的純度略高。
在實施例11和12所製備凍乾調配物中，觀察到重構後溶液的pH為約12或更高，並且重構後溶液中API的純度小於50%。在實施例11中，其中甘露醇含量為5.0%，重構後溶液的滲透壓為410mOsm/kg，而在實施例12中，其中甘露醇含量為2.5%，重構後溶液的滲透壓288mOsm/kg。確認了甘露醇含量是影響重構後溶液滲透壓的因素。 測試例3：API凍乾調配物(實施例9至12)的XRD圖譜分析
在以下量測條件下，測量上面實施例9至12所製備凍乾調配物的的XRD圖： -電壓：45kV，電流：40mA，掃描範圍：4˚至40˚(2θ)。
圖1為實施例9至12所製造API凍乾調配物的XRD圖譜量測結果。
在實施例9至12(其為API凍乾調配物)中，觀察到甘露醇峰，但未觀察到API粉末峰(圖1)。透過此發現，API很好地溶解在溶液中，並且很好地凍乾而轉變成無定形API。
在實施例11和12中，由於一些甘露醇峰不存在或者強度非常低，因此有可能是甘露醇也部分地轉變成無定形形式。 測試例4：測定API凍乾調配物(實施例9至12)的殘餘DMSO
在30至350℃的溫度範圍和10℃/分鐘的加熱速率的條件下，測量了實施例9和10所製備凍乾調配物的TGA。
圖2為實施例9和10所製造凍乾調配物和DMSO的TGA量測結果。
圖2中，在DMSO圖中，重量從約40℃減少直至約145℃，這確認DMSO正在蒸發。另外，實施例9和10的圖也顯示在40℃至145℃的溫度範圍中有重量減少。實施例9顯示約11%的重量損失，並且實施例10顯示出約7%的重量損失，這確認在實施例9和10二者中均留有相當量的殘餘溶劑。可能需要增加凍乾時間以減少殘餘DMSO。 測試例5：製備API凍乾調配物(實施例13至16)
將API溶解在下面表5所示溶劑的組成物中以製備具有1.0mg/ml至10.0mg/ml濃度的API混合物溶液，然後凍乾。藉由在-80℃下冷凍5小時，然後在10至20Pa下乾燥40小時來進行凍乾。
將實施例13至16所製備凍乾調配物重構，並測量重構後API的純度及重構後溶液的pH和滲透壓。結果顯示在下面表6。用於重構上面實施例13至16所製備凍乾調配物的溶液包括50mM磷酸鈉緩衝劑(PB)。藉由將磷酸氫二鈉七水合物與磷酸二氫鈉一水合物混合而製備pH在7.4的磷酸鈉緩衝劑。
從表5和表6的結果來看，實施例15中難以溶解2.5mg/ml的API，實施例15是包括HCl的溶劑。如果藉由改變重構溶液的組成進一步提高混合後的pH，則預計會透明地溶解API。與重構後立即的純度相比下，重構後溶液的pH越高，則重構後30分鐘的純度降得越多。 測試例6：API凍乾調配物(實施例14)的熱分析
在30至350℃的溫度範圍和10℃/分鐘的加熱速率的條件下，測量了實施例14所製備凍乾調配物的TGA和DSC。
圖3為(a)實施例14所製造凍乾調配物的TGA量測結果，和(b)實施例14所製造凍乾調配物的DSC量測結果。
圖3中，(a)TGA量測圖顯示在約40℃至145℃的溫度範圍(DMSO在此溫度範圍蒸發)中約1.4%的重量損失。在圖2中確認了，與實施例9和10相比，殘餘DMSO大大減少。亦即，確認了當凍乾時間增加時殘餘DMSO的量減少。
圖3中，(b)在DSC量測圖中，觀察到吸熱峰，其可視為甘露醇的熔點(165℃)。所以，這可以被解釋成意味實施例14所製備凍乾調配物中的甘露醇以結晶形式存在。 測試例7：製備API凍乾調配物(實施例17至20)
將API溶解在下面表7所示溶劑的組成物中以製備具有15.0mg/ml濃度的API混合物溶液，然後凍乾。藉由在-80℃下冷凍3小時，然後在6Pa下乾燥18小時來進行凍乾。
根據三級丁醇(TBA)與蒸餾水(DW)的比來不同地製備甘露醇含量。
由於TBA的冷凍點為26℃，因此藉由將溶劑加熱至40℃來製備API混合物溶液。
確認了實施例17至20所製備API凍乾調配物的性質。測量凍乾調配物的重構溶液的純度和pH，且結果顯示在下面表8。用於重構的溶劑包括10mM磷酸鈉緩衝劑或0.5%聚山梨糖醇酯80 (Tween 80)。
在所有上面實施例17至20所製備API凍乾調配物中，通常形成凍乾餅。關於凍乾調配物，在實施例17中，凍乾餅像棉花糖一樣脆弱，並且當重構時形成帶黃色且黏稠質地的團塊(lump)。確認了黃色團塊中包括大量的API，此係作為重構後API幾乎不溶於溶液來觀察，並且pH也約為7.0。
在上面實施例18至20中，溶液中的凍乾餅在重構後不熔化並且變得渾濁，並且存在大團塊。
在包括甘露醇的實施例18至20中，凍乾餅硬，而在沒有甘露醇的實施例17中，凍乾餅不硬。透過此，發現只有當添加填充劑(bulking agent)諸如甘露醇時才能形成凍乾調配物。 測試例8：API凍乾調配物(實施例17至20)的熱分析
在30至350℃的溫度範圍和10℃/分鐘的加熱速率的條件下，測量了實施例17至20所製備凍乾調配物的TGA和DSC。
圖4為(a)實施例17至20所製造凍乾調配物的TGA量測結果，和(b)實施例17至20所製造凍乾調配物的DSC量測結果。
圖4中，(a)在TGA量測圖中，在82℃區段(即TBA的沸點)有由於殘餘溶劑所致重量損失。
圖4中，(b)在DSC量測圖中，於實施例18至20觀察到在165℃的吸熱峰，與甘露醇的熔點峰值一致，這表明凍乾餅中存在甘露醇晶體。 測試例9：分析API凍乾調配物(實施例19)
測量了實施例19所製備調配物用重構溶液重構後60分鐘的pH、API回收率和純度變化，且結果顯示在下面表9。
從表9的結果來看，如果重構後溶液的pH太低，則API不溶解，故而藉由添加NaOH來抵消API溶解期間所降低的pH，而將API都溶解。
確認了實施例19所製備凍乾調配物在重構後60分鐘為穩定，同時確保在重構後60分鐘API的純度為94%或更高。
[圖1]為顯示實施例9至12所製造API凍乾調配物的XRD圖譜量測結果的圖。
[圖2]為顯示實施例9和10所製造凍乾調配物和DMSO的TGA量測結果的圖。
[圖3]為顯示(a)實施例14所製造凍乾調配物的TGA量測結果，和(b)實施例14所製造的凍乾調配物的DSC量測結果的圖。
[圖4]為顯示(a)實施例17至20所製造凍乾調配物的TGA量測結果，和(b)實施例17至20所製造凍乾調配物的DSC量測結果的圖。

Claims (20)

  1. 一種注射用製劑之製造方法，其包含：(S1)藉由將下面之式1化合物溶解在包括糖的溶劑中來製備第一溶液；
    Figure 112110650-A0305-02-0037-1
     (S2)藉由凍乾該第一溶液來製備呈粉末形式的第一調配物；及(S3)製備第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液，其中該溶劑的pH為1或更低。
  2. 如請求項1之注射用製劑之製造方法，其中該溶劑包含鹽酸、過氯酸、硝酸或硫酸。
  3. 如請求項1之注射用製劑之製造方法，其中該溶劑包含二甲亞碸或三級丁醇。
  4. 如請求項1之注射用製劑之製造方法，其中該糖為選自由甘露醇、乳糖、蔗糖、繭糖和山梨醇所組成群組中的至少一者。
  5. 如請求項1之注射用製劑之製造方法，其中基於該溶劑計，該糖的含量為1至10%(w/w)。
  6. 如請求項1之注射用製劑之製造方法，其中該表面活性劑為選自由聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65及聚山梨糖醇酯80所組成群組中的至少一者。
  7. 如請求項1之注射用製劑之製造方法，其中該第二調配物中所含有的該pH調整劑為NaOH。
  8. 一種注射用製劑，其包含：呈粉末形式的第一調配物，其包括式1化合物和糖，其中該式1化合物可溶解在pH為1或更低的溶劑中；及第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液，
    Figure 112110650-A0305-02-0038-2
  9. 如請求項8之注射用製劑，其中該糖為選自由甘露醇、乳糖、蔗糖、繭糖和山梨醇所組成群組中的至少一者。
  10. 如請求項8之注射用製劑，其中基於該溶劑計，該糖的含量為1至10%(w/w)。
  11. 如請求項8之注射用製劑，其中該表面活性劑為選自由聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65及聚山梨糖醇酯80所組成群組中的至少一者。
  12. 如請求項8之注射用製劑，其中該第二調配物中所含有的該pH調整劑為NaOH。
  13. 如請求項8之注射用製劑，其中基於該第一調配物與該第二調配物的混合溶液計，該式1化合物的含量為1至20mg/ml。
  14. 如請求項8之注射用製劑，其中該注射用製劑是用於治療或預防選自由骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎、破壞性骨疾、肝炎病毒導致的肝病、急性肝炎、肝硬化、肝炎病毒導致的腦損傷、人類猛爆性肝衰竭、敗血症、器官移植排斥、缺血性心臟病、失智症、中風、AIDS導致的腦損傷、糖尿病、及胃潰瘍所組成群組中的疾病。
  15. 如請求項8之注射用製劑，其中該疾病是選自由骨關節炎、類風濕性關節炎、退行性關節炎及破壞性骨疾所組成群組。
  16. 如請求項8之注射用製劑，其中該注射用製劑以其中該第一調配物係與該第二調配物混合的溶液狀態作為單一劑量使用。
  17. 如請求項8之注射用製劑，其中該注射用製劑是在將該第一調配物與該第二調配物混合後向關節腔中投予。
  18. 如請求項8之注射用製劑，其中該注射用製劑是在將該第一調配物與該第二調配物混合後的30分鐘內向關節腔中投予。
  19. 如請求項8之注射用製劑，其中該注射用製劑是在將該第一調配物與該第二調配物混合後投予一次。
  20. 一種注射用製劑，其包含：呈粉末形式的第一調配物，其包括下面之式1化合物和糖；及第二調配物，其是包括磷酸鹽緩衝劑、表面活性劑、pH調整劑或其組合的重構溶液，
    Figure 112110650-A0305-02-0040-3
     其中，當在將該第一調配物與該第二調配物混合後的30分鐘內測量下面之式2與式3化合物的含量時，該式2化合物的含量佔該式2與式3化合物的總含量的94%或更多，
    Figure 112110650-A0305-02-0040-4
    Figure 112110650-A0305-02-0041-5
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