TWI342211B - Pharmaceutical composition comprising epothilone analogs for the treatment of cancer - Google Patents

Description

1342211 A 7 _______B7_ 五' 發明説明（Ϊ") 相關申請案之交互對照 本申請案申請在2 0 0 1年1月2 5日提出的 6 0 / 2 6 4，2 2 8 及在 2 ◦◦ 1 年 5 Η 1 1 曰提出 _ 6 0 / 2 9 0 ，0 0 &之臨時申請序號之優先權，其％ 0 倂於本文供參考。 發明範圖 本發明係關於具有強化臨床功效特徵之部份依波_ 類似物的不經腸道及口服組成物。 發明背景 依波司酮是在藥學領域上具有用途之大環內酯類化合 物，例如發現具有下列結構之依波司酮A及依波司酮B :

依波tij酮B R = M e 具有類似於派利達新（P a c 1 i t a X e 1 ) (丁 A X〇L ® )之微 管安定效應且闪此具有對抗快速增生的細胞之細胞毒性活 性，例如腫瘤細胞或其他高增生性細胞疾病，見Hofle et al .,Angew . Chem . Ϊ nt . Ed. Engl · , Vol . 35,

No. 13/14’ 1567-1569(1996); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -------Ί--.-φ^. ! f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -丁 . -β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 1342211 A7 __B7 _____ 五、發明説明（2 ) 1993年5月27曰公告之W〇 93/10121及 1997年5月29曰公告之WO 97/19086。 依波司酮A及B之衍生物與類似物經合成丨.1可用於治 療多種癌症及其他不正常增生的疾病，這些類似物揭示在 Hofle et al . , Id . ; Nicolaou et al . , Angew . Chem . Int .Ed . Engl . , Vol . 36, No . 19,2097-2103(1997)；及

Au et al . , Angew . Chem . Int . Ed . Engl . , Vol . 36, No . 19, 2093-2097 (1997)。 經發現员.有有利活性之依波司削類似物可用式I代表 ------f---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 經濟+部智楚財產局員工消費合作杜印製 其中變數符號定義如下，雖然這些化合物具冇明顯的 醫療性質，由於詳述於下文之部份性質，對於從事藥劑混 合者也存在困難，根據本發明，經發現一種組成物其中上 述依波司酮類似物可安全地分散且經由注射用藥，沒有明 顯的效應損失。 而H.，許多抗癌藥劑有毒性的考量，實際上，許多有 效的抗癌藥劑因爲毒性的結果而使得整體醫療表現不良， 因此，也需要可降低或避免與抗癌藥劑相關的毒性之用藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1342211 A7 ________B7_ 五、發明説明（3 ) 方法及給藥時冏表，此方法容許利用在其他方式下無法臨 床使用之有效抗癌藥劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明槪述 本發明包括一種用於依波司酮之新穎給藥時間表，此 時間表可用於治療患有固體腿瘤之病人，特別是末期固體 腿瘤，另外，本發明組成物可用於治療及/或預防轉移性 以及初期腿瘤，在一個具體實施例中，本發明包括治療先 前接受用於固體腫瘤之放射治療及/或化學治療之病人， 也發現本發明之依波司酮化合物，特別是較佳的化合物〔 1 s -〔lR:h 3R*(E) ，7 R * 1 10S*，1 1 R * ，12R*，16S*〕〕- 7，11—二羥基—8，8， 1 0 ，1 2 ，1 6 — 五甲基一3 — 〔 1 —甲基一 2 — ( 2 一甲基—4 -唾1坐基）乙燃基〕—4 一氮雜一 1 7 —鳴一 環〔1 4 . 1 . 1 0〕十七碳—5 ，9 一二酮，可用於治 療抗放射治療或化學治療之腫瘤，本發明化合物可用於對 抗本質上或變成對派利達新沒有敏性之癌細胞及腫瘤。 經濟·部智慧財走局負工消費合作社印製 在一個具體實施例中，本發明之給藥時間表包括每週 用藥本發明之依波司酮化合物，較宜是在連續方式下每週 輸注1小時，在另一個具體實施例中，是在三週周期下毎 星期用藥，每週輸注之給藥量範圍是從1毫克/平方米至 3 0毫克/平方米且更宜是從1毫克/平方米至2 5¾克 /平方米，在另一個具體實施例中，給藥時間表包括同時 口服及靜脈用藥相同的依波司酮化合物，例如每週輸注可 本紙張尺度適用中國國家梯牟（CNS) A4规格（210Χ297公釐） -6- 1342211 A7 B7 五、發明説明（4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在L1服用藥2 0毫克/平方米或更多之後或之前進行，在 —個特定具體實施例中，用藥療法包括每週一次靜脈輸注 約1小時之二週周期是在第一次靜脈用藥周期前的當週或 最後靜脈用藥周期後的當週口服用藥一或多次之前或之後 進行，其他方法也包含在本發明，包括但不限於： (a )每日給藥經5至1 0天後至少3天不給藥； (b )每週給藥經二至十週後至少一週不給藥；及 (c )每三週給藥一次後至少一週不給藥。 本發明也包括在依波司酮用藥前、後及/或前與後使 用H i及Η 2抗組織胺，同樣地，本發明包括在單獨依波司 酮周期或Η 1及Η 2阻滯劑與依波司酮中使用其他化學藥劑 ,特別是抗腫瘤藥劑。 在另一個具體實施例中，在派利達新標準療法後使用 依波司酮給藥時間表》 經濟部智慧財度局負工消費合作社印製 根據本文所述，本發明方法包括多種癌症，在一個較 佳具體實施例中，本發明組成物是用於治療固體腿瘤包括 但不限於乳房瘤、頭及頸瘤、肉瘤、結腸直腸瘤、U Ρ Τ 、黑色素瘤、食管瘤、腎瘤、子宮頸瘤、甲狀腺瘤、肛門 瘤、卵巢及結腸瘤。 本發明之方法及組成物揭示式I代表之依波司酮類似 物之組成物及其製法： 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4現格（2丨OXW7公釐） 1342211 A7 B7 五、發明説明（5)

其中變數符號定義如下。 在本發明組成物之一個具體實施例中，先用第三丁醇 與水之混合物溶解依波司酮類似物，然後在设適化情形下 冷凍乾燥，首先用聚乙氧基化的蓖麻油表面活性劑與無水 乙醇之混合物將冷凍乾燥藥劑再組成，隨後用乳酸鹽 Ringer氏注射液稀釋成適用於用藥之濃度。 發明之詳細說明 在一個具體设施例中，本發明提供-.·嵇用於用藥式I 代表之依波司酮類似物之有用組成物： -------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製

在式I及整份申請書中使用時，Q是選自包括： — * 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - I3422ll 五、發明説明（6) A7 B7

各 Rl、R2、R3、R4、R5、R7、R11、R12、 R 1 3、R 1 4及R 1 5是獨立地選自包括铽、烷基、經取代 之烷基、芳基、經取代之芳基及雜環基，且其中R 1及R 2 是烷基，其可結合而形成環烷基； R b是選自包括氫、烷基、經取代之烷越、芳基、經取 代之芳基、環烷基、雜環基及經取代之雜環基； R 8是選自包括鉍、烷莶、經取代之烷骓、r 1 | c = 0、 R120C = ◦及 Rl3s〇2 :且 各R 9及R 1 °是獨立地選自包括氫、鹵基、烷基、經 取代之院基、芳基、雜環基、經基、R14c = ◦及 R 1 5 0 c = 〇。 下列是在本文中用於說明本發明之不同名詞之定義， 除非在特定情形下另外說明，這些定義適用於在此申諕書 中使用之名詞，包括個別或作爲更大基之一部份。 名詞"烷基〃係指視需要經取代之直鏈或支鏈飽和烴 基，含從1至約2 0個碳原子，較宜是從1至約7個碳原 子，名詞"低碳烷基"係指含從1至約4個碳原子之視需 要經取代之烷基。 名詞"經取代之烷基〃係指經例如1至4個取代基取 代之烷基，例如鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4现格（210X297公釐） I--- n I I — J 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 -9- 1342211 五、發明説明（^ -- ^ 4烷氧基、雜環氧基、酮基、烷醯鞋、芳基、芳氧 基、芳烷基、烷醯氧基、胺驻、烷胺基、芳胺菇、芳烷胺 基、h烷胺基、雜環胺基、二取代之胺基（其中在胺基上 、兩汇1取代堪是選自烷蕋、芳基或芳烷基）、烷醯基胺基 方醯基胺耦、芳烷醯骚胺基、經取代之烷醯基胺基、經 取代之芳胺基、經取代之芳烷醯基胺菡、巯基、烷硫基、 少’A基、芳院硫基、環焼硫基、雜環硫基、院蕋硫逐、芳 逐、〉」.烷基硫逐、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基 磺醯茲、磺醯胺基（例如S 0 2 N H 2 )、經取代之磺醯胺 基、硝基、氰基、梭越、13女基甲隨基（例如C 〇 n ι_.ι 2 ) 經取代之胺基甲醯基（例如C Ο N Η烷基、C ο Ν Η芳基 、CONH芳烷基或其中在氮上的兩個取代基是選自烷基 、Α站或为·院基之情形）、院酯基、芳基、經取代之芳基 、脈基及雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基 、噻哩基 '吡咯基、吡啶越、嘧啶基等，其中如上所述， 取代茲本身可再被取代，這些取代基是選自包括鹵基、院 基、烷氧基、芳描及芳烷基，本文對於烷基及經取代之院 基之定趂也適用於烷氧基之烷基部份。 名詞鹵素〃或 ''鹵基〃係指氟、級、沒及碘。 名詞、、環系統〃係指含1至3個環及至少在—個環中 含至少1個碳對碳雙鍵之視需要經取代之環系統，環系，統 过例包括但不限於芳基或部份或全部不飽和的雜環系統， 其可視需耍經取代。 名詞、、芳基〃係指單環或二環芳族烴基，在環部份含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 1342211 A7 B7 經 .濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（8 約6至約1 2個碳原子，例如苯基、萘基、聯苯基及二苯 基，其各可經取代。 名詞〃芳烷基"係指芳基經由烷基鍵結成更大的實體 ，例如苄基。 名詞w經取代之芳基〃係指例如經1至4個取代基取 代之芳基，例如烷基、經取代之烷蕋、鹵基、三氟甲基、 三氟甲氧蕋、羥基、烷氣基、環烷氧基、雜環氧基、烷醯 基、院醯氧基、fee基、院胺基、二院胺基、芳院胺基、環 烷胺基、雜環胺基、烷醯基胺基、锍基、烷硫骓、環烷硫 基、雜環硫基、脲基、硝基、瓿基、羧基、羧基烷菡、胺 基甲醯基、烷酯基、烷基硫逐、芳基硫逐、烷基磺醯基、 磺醯胺基、芳氧基等，取代基可再經一.或多個選自包括鹵 基、羥基、烷基、烷氧基、芳基、經取代之烷基經取代 之芳基及芳烷越取代。 名詞、環烷基〃係指視需要經取代之飽和環狀烴環系 統，較宜含1至3個環且每個環含3至7個碳原子，其可 再與不飽和的C 3 - C 7碳環稠合，實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十〜 碳基及金剛烷基，取代基實例包括一或多個上述烷越、或 一或多個上述作爲烷基取代基之基。 名渦雜環菡係指視需要經孢代、不飽和、部份飽 和、或完全飽和、芳族或非芳族環狀基， ----------- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 單環、7至…二環或10至15員三環系統，其在； 少-個含碳原子之環上含至少―個雜原子，含雜原子之雜

-11 - 經濟部智慧財產局8工消费合作社印製 1342211 A7 ______B7 五、發明説明（9) 環基之各環可彳f 1、2或3個選自氮原子、氧原子及硫原 子之雜原子，其中氮及硫雜原子也可視需要化且氮雜原子 也可視需要四級化，雜環基可在任何雜原子或碳原子連接 〇 單環雜環基實例包括吡咯啶基、吡咯基、吲哚基、吡 唑基、啤坦基（oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉驻 、咪唑啶基、噚唑as、腭唑啶基、異啤唑啉基、異噚唑蓺 、噻唑基、噻二唑基、喀唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基 、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、哼二唑基、六氫吡啶基 、六氫吡畊基、2 -酮基六氫吡畊基、2 -酮基六氫吡啶 裎、2 酮基吡咯啶基、2 -噚吖庚因基、吖庚因蕋、4 -六氫吡啶酮裁、吡啶基、N -酮基一吡啶甚、吡啡基、 嘧啶基、嗒哄基、四i吡喃驻、四氫硫吡喃基、四g硫π比 喃基硕、嗎福琳基、硫嗎福琳基、硫嗎福琳遙亞|ij|、硫Uj| 福啉基硕、1 ，3 —二氧戊環及四氫一 1 ，1 -二_基噻 吩基、二哼烷基、異噻唑啶基、噻坦基（thietanyl )、噻『南 基（thiiranyl )、三畊基及三唑基等。 二環雜環基W例包括苯並噻唑基、苯並-η坐基 > 苯& 噻吩基、銮寧環基、鸣啉基、喹啉基-N -氧化物、四m 異喹啉基、異鸣啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、巧丨呀、明_ 骓、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基、哮啉莛、g 、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（例如丨'f並〔 2，3 - c〕吡啶基、呋喃並〔3 ，1 一 b〕咽„定基或咲 喃並〔2 ，3 — b〕批啶基）、二氫異吲哚基、二氣〇奎口坐 ^纸張尺度適用中國國家輮率（CNS > A4規格（210X297公釐） --- -12- ----------------訂------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智«財產局員工消費合作社印製 1342211 A7 -------- B7 五、發明説明（1() C例如3 ’ 4 -二氫-4 -酮基—[I奎u坐琳基）、苯並 異噻唑基 '苯並異噚唑、苯並二啡驻、苯並呋咱基、苯 並硫吡喃基、苯並二唑基、苯並吡唑基、：氫苯並呋喃基 、γ规苯並噻吩越、二氫苯並硫吡喃基、二氫苯並硫吡喃 基碼、—氫苯並硫吡喃基、吲哚啉基、異色滿基、異吲晚 啉基、萘啶驻、萘畊基、胡椒S、嘌呤基、吡啶並吡啶基 、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並吡啶基 、噻吩並噻吩基等。 用於名詞 '環系統〃及、雜環基〃之収代基實例包括 或多種上述用於經取代之烷基或經取代之芳基及較小的 雜環基例如環氧化物 '氮丙啶等之基。 名詞％烷醯s〃係指一c (〇）一院基。 名ifi」' 經取代之烷醯基〃係指一 C ( 〇 )-..經取代之 fcd基。 名詞 ''雜原子〃是包括氧、硫及氮。 式I代表之化合物與多種有機及無機酸形成鹽類，此 種鹽類包括與氫氯酸、氫溴酸、甲烷磺酸、羥蕋乙烷磺酸 、硫酸、醋酸、三氟醋酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸及 從事藥劑混合者了解的多種其他酸類形成的鹽，這些鹽類 之形成最經由使式I代表之化合物與等量的酸在鹽沈澱的 介質中反應或在水性介質中反應且隨後蒸發。 此外，可形成兩性離子（”內鹽〃）且包括在本文使 用的名詞鹽內。 在式I代表之化合物中，特別較佳的依波司嗣類似物 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS>A4規格（210X297公釐） I 11— IJ 11 n I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 1342211 A 7 B7 五、發明説明（11) 是式 I I 代表之〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R:"， 10S*，11R*’ 12R*，16S*〕〕-7，11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二羥基-8 ’ 8 ，10 ，12 ，16— 五甲基—3 - 〔1 --甲基—2 - （ 2 甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕-4 -氮雜-7 —啤二環〔1 4 . 1 . 1 0〕十七碳—5，9 一

上述式I及I I代表之化合物在本文中也稱爲、'本發 明之依波司酮化合物〃，且其製備是揭示在1 9 9 8年 1 0月1 3曰公告之美國專利申請序號 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 09/170 ，582及1999年3月29曰公告之美 國專利申請序號0 9 / 2 8 0，1 9 1，此揭示併於本文 供參考，上述式I及I I代表之化合物可存在爲多種光學 、幾何及立體異構物，雖然本文所示之化合物是描述成一 種光學定向，本發明包括全部異構物及其混合物。 上述式I及I I代表之化合物是微管安定劑，其因此 可用於治療多種癌症及其他增生性疾病包括但不限於下列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1342211 A7 B7 五、發明説明（β 癌症，包括膀胱、乳房、結腸、腎、肝、肺、卵巢、 胰、胃、子宮頸、甲狀腺及皮膚之癌症，包括鱗狀細胞癌 » 淋巴系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血 病、急性淋巴母細胞白血病、Β -細胞淋巴瘤、Τ 細胞 淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非—Hodgkins淋巴瘤、毛細胞 淋巴瘤及Burketts淋巴瘤； 骨髓系之造血腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白血病及 前髓細胞性白血病； 間充質源之腿瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； 其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、神 經母細胞瘤及神經膠瘤； 中樞及末梢神經系統之腫瘤，包括堪形細胞瘤、神經 母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤； 間充質源之腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉 瘤；及 其他腫瘤，包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角質棘皮 瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡瘤及畸胎癌。 式I及I I代表之化合物可用於治療先前經癌症治療 的病人，以及先前未曾癌症治療的病人，實際上，本發明 之方法及組成物可用在第一線及第二線之癌症治療，而且 ，式I及I I代表之化合物可用於治療難治的癌症。 上述式I及I I代表之化合物也可抑制血管生成，因 此可影響腫瘤生長及提供腫瘤及與腫瘤相關的疾病之治療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -15- 1342211 A 7 B7 五、發明説明（id (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，式I及I I代表之化合物之此抗血管生成性質也可用於 治療與抗血管生成藥劑相關的其他情形，包括但不限於與 視網膜血管化相關的部份肓眼形式、關節炎尤其是發炎性 關節炎、多發性硬化、再狹窄及牛皮癬。 式I及I I代表之化合物可引發或抑制脫噬作用，一 種對於正常發育及穏態很重要之生理細胞死亡過程，改變 脫噬路徑導致產生多種人類疾病，式I及I I代表之化合 物作爲脫噬作用之調節劑，將可用於治療脫噬作用異常之 多種人類疾病，包括但不限於癌症及癌症前的病損、與疾 病相關的免疫回應、病毒感染、肌肉骨骼系統之變性疾病 及腎病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I及I I代表之化合物也可與上述情形相關的醫藥 治療中選擇特定用途之其他醫療藥劑調製或一起用藥，例 如，各式I及I I之化合物可與預防噁心、過敏性、及胃 刺激之藥劑例如抗催吐劑及H i與Η 2抗組織胺調製，上述 醫療藥劑當與式I及I I之化合物混合使用時，可根據 Physician’s Desk Reference ( P D R )指示的量或根據從事 此項技藝者決定的量使用。 而且，式I及I I之化合物可結合其他抗癌及細胞毒 性劑使用且可用於治療癌症或其他增生性疾病，特別有用 的是抗癌劑及細胞羝性劑之組合，其中選擇的第二種藥劑 是在不同方式或不同相之細胞週期中作用，例如S相，不 同於式I及I I之化合物其顯限期效應於G 2 - Μ相，抗癌 劑及細胞毒性劑之實例包括但不限於烷基化劑例如氮芥類 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） -16- 1342211 A7 B7 _ 五、發明説明（14) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、磺酸烷酯類、亞硝基脲、乙亞胺類及三氮烯類；抗代謝 劑例如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；抗生素 例如蒽環類抗生素、博萊黴素、絲裂黴素、更生黴素及普 利黴素（plicamycin );酶例如L 一天多醯胺酶；金合歡基 -蛋白質轉移酶抑制劑；荷爾蒙劑例如糖皮質激素、雌激 素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、及釋放黃體 化荷爾蒙的荷爾蒙拮抗劑、octreotide acetate ;微管分裂劑 例如依地納丁（ecteinascidins)或其類似物及衍生物；微管 安定劑例如派利達新（TAXOL ®)、多達新（Taxotere ® ):植物衍生的產物例如長春花鹼、依比波多素（ epipodophylloloxins )及紫杉驗；及多波酶（topoisomerase )抑制劑；雙苯丙基-蛋白質轉移酶抑制劑；及多方面的 藥劑例如羥基脲、鹽酸甲遙苄肼、雙氯苯二氯乙烷、六甲 基蜜胺、鉑配位複合物例如順鉑及碳鉑；及其他藥劑例如 抗癌及細胞毒性劑例如生物回應改良劑、生長因子；免疫 調節劑及單克隆抗體，式I及I I代表之化合物也可結合 放射性治療使用。 經濟部智慈財產局8工消费合作社印製 這些抗癌及細胞毒性劑之代表性實例包括但不限於二 氯甲基二乙胺鹽酸鹽、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、溶肉素瘤 、依富醯胺（ifosfamide )、白消安、卡氮芥、羅木丁（ lomustine)、賽氮芥、鏈脲菌素、噻替哌、達卡巴嗪、甲 胺喋呤、硫鳥嘌呤、毓基嘌呤、福達瑞冰（fludarabine )、 本達斯特丁（pentastatin)、克瑞冰（ciadi.ibin)、阿糖胞 苷、氟尿嘧啶、阿黴素鹽酸鹽、柔紅黴素、依達黴素（ 本紙張尺度適用中困國家縣（CNS ) A4胁（21〇χ297公着)" ---- -17- 1342211 A 7 B7 五、發明説明（y -------—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) idarubicin)、博萊黴素硫酸鹽、斯裂黴尜C、放線菌素d 、藏紅、赛瑞黴素（saframycins )、 快諾克新（ quinocarcins)、地克德莫（discodermolides)、長春新鹼、 長春β驗、維諾瑞拜酒石酸鹽（vinorelbine tartrate)、鬼臼 乙叉甙、鬼臼噻吩甙、派利達新、三苯氧胺、雌氮芥、雌 氮芥磷酸鈉、氟塔乙醯胺、布瑞林（buserelin)、輔胺醯胺 酸、噪D定、戴尼斯（diyneses )、左旋咪11坐、阿富拉康（ atlacon)、干擾素、白介素、阿地素（aidcsieukin)、贤克 丁 （ Π1 grastim )、薩克莫丁（ sargram〇slim )、瑞特麥（ dtuximab ) 、 B C G、全反視黃酸、依瑞諾特肯（ irinotecan)鹽酸鹽、倍他米松、吉賽特冰（gemciUbine) 鹽酸鹽、阿特胺（aUretamine )及拖普特（topoteca )及其 任何類似物或衍生物。 經濟部智慧財度局員工消費合作社印製 這類的較佳成員包括但不限於派利達新、順鉑、 碳銷、阿黴素、卡蜜諾黴素（c a r m i η 〇 m y c i η )、柔紅黴素、 胺基喋呤、甲胺喋呤、美賽喋呤（methopterin)、斯裂黴素 C、依地納丁 7 4 3、甲基斯裂黴素、5 -氟尿嘧啶、6 -毓基嘌呤、吉賽特冰、阿糖胞苷、鬼臼谒或鬼臼毒衍生 物例如鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙磷酸鹽或鬼臼噻吩甙、溶 肉素瘤、長春花鹼、長春新鹼、長春異鹼、長春鹼醯胺及 環氧長春驗。 抗癌及其他細胞毒性藥劑實例包括下列：見於 W 0 9 9 / 2 4 4 1 6之c y c 1 i η相關激酶抑制劑 及兒於W0 97/30992及 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS> A4規格（210X297公釐〉 -18- 1342211 A7 __B7 五、發明説明（ W〇9 8 / 5 4 9 6 6之雙苯丙基一蛋自質轉移酶抑制 劑。 此化合物也可與神經海素也就是對神經系統柯毒之抗 癌及細胞毒性藥劑一起或在其之後用藥。 不侷限於機制及形態學之任何理論，式I及I I代表 之化合物也可用於治療癌症以外的疾病或其他增生性疾病 ，此種情形包括但不限於病毐感染例如疱疹病毒、痘病毒 、愛潑斯坦-巴爾病毒、辛德華斯病毐及腺病毒；自發免 疫疾病例如全身性紅斑狼瘡、免疫居間影響的血管球性腎 炎、類風溼性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾疾自發免疫性 糖屎病；神經變性障礙例如阿爾茲海默氏症、A D I S -相關的癡呆、巴金森氏症、肌萎縮性側索硬化、視網膜色 素變性、脊髓性肌萎縮及小腦變性；A I D S :脊髓發育 不良徵候群；苒生障礙性貧血、局部缺血傷害相關的心肌 梗塞：中風及再灌流傷害：再狹窄；心律不整；動脈粥樣 硬化症：毒素引發或酒精引發的肝病：血液疾病例如慢性 貧血及再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統之變性疾病例如骨 關節炎及關節炎；阿斯匹靈敏性鼻竇炎；胰遜性纖維變性 ;多發性硬化：腎病：及癌症疼痛。 式I及I I代表之化合物很難調製，尤其是後者，其 在水性介質中溶解度非常低，與水性介質接觸後快速分解 ，當在溶液中時對低p Η敏感，有光敏性，是D級〃細 胞毒性，且有異常不良的溼化特性，任何一或兩個這些特 性在醫藥組成物供靜脈用藥時可以彌補，但是全部這些特 本紙張尺度ϋ用巾SH家制M CNS ) Μ胁（21GX297公釐） 一 -19 - -------—— (請先閲讀背面之注意事項再填离本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1342211 A7 _B7 五、發明説明（1分 類似物濃度是約2毫克/毫升至約4毫克/毫升之溶液， 一旦達成溶解藥劑後，所得的溶液用合適不經腸道的稀釋 劑再稀釋後注射，這些稀釋劑爲從事此項技藝者所熟知， 通常可從臨床機構得到這些稀釋劑，但是在本發明範圇內 是將本依波斯酮類似物與含足夠不經腸道稀釋劑以製備用 藥的最終濃度之第三個小瓶包裝在.一起，較佳的稀釋劑足 乳酸鹽Ringer氏注射液，用藥之最終濃度較宜含從約 0.1毫克/毫升至約0.9毫克/¾升之依波斯酮類似 物。 本發明組成物之再重組的依波斯酮類似物之最終稀釋 可與具有類似性質之其他製劑進行，例如5 %葡萄糖注射 液、乳酸鹽Ringer氏及葡萄糖注射液，注射用的無菌水等 ，但是因爲其狹窄的pH範關，pH6 . 0至pH7 . 5 ，以乳酸鹽Ringer氏注射液較佳，每1 0 0毫升乳酸鹽 Ringer氏注射液含氯化鈉ϋ S P 〇 . 6克、乳酸鈉 0 . 31克、氯化鉀USP 0 . 03克及氯化鈣· 2 Η 2 0 USP 0.02克，體積滲莫耳濃度是275 m Ο s m ο 1 / L，其非常接近等滲性。 根據本發明組成的製劑，也就是依波斯酮類似物再酒 精--表面活性劑媒劑中的溶液，進一步稀釋供用藥前可放 置約2 4小時，經發現經由使表面活性劑的濃度保持在製 成依波斯酮類似物溶液所需的最小趙，可使得因爲表面活 性劑的存在而引發的過敏反應最小化，而且，此反應之發 生約相同於其他不經腸道用藥之含彼藥劑例如環胞黴素， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐) " -22 - -------->-^^农-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1342211 經濟部智葱財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2d 本發明調製物之過敏反應觀察度明顯低於某些其他腿瘤學 藥劑例如派利達新。 本發明也關於在病人中治療癌症及其他增生性疾病之 方法，其包括將有效醫療m之式I及I I代表之一或多種 化合物用藥至病人，式I及II之化合物可靜脈或口服用 藥，較宜是同時口服及靜脈用藥，較宜式I及I I之化合 物是與一或多種添加劑一起用藥以防止噁心、超敏性或胃 刺激例如抗嘔吐劑及H i或Η 2抗組織胺。 式I及I I代表之化合物經由各靜脈灌注或[」服或兩 者之量可經由從事此項技藝者決定，且包括例如成人之給 藥量範圍是從約0 . 0 1毫克/公斤/天至約2 〇 〇毫克 /公斤/天，其可經由單次給藥或在獨立分開給藥之形式 下用藥，例如侮天從1至約4次，較宜化合物跫在劑量低 於約1 0 0毫克/公斤/天以單次劑量或約2至約4次分 開劑量下用藥，更宜是低於約2 5毫克/公斤/天，當然 任何特定病人之特定給藥範圍及給藥頻率可以改變且將決 定於多種因子包括使用的特定化合物之活性、該化合物之 代謝安定性及作用期間、物種、病患之年齡、體if、健康 情形、性別及飮食、用藥模式及時間、排泄率、藥劑組合 、及特定情形之嚴重度，較宜用於治療有上述疾病的病患 包括動物，最宜是哺乳動物例如人類，及家庭動物例如狗 、貓等。 通常式I及I I化合物是用藥直到病患顯現回應，例 如減小腫瘤大小，或直到達到劑量之限制毒性，一般從事 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-23- 1342211 A7 B7 五、發明説明（21) 此項技藝者將很容易Γ解何時病人顯現回應或何時到達劑 量之限制毒性，與式I及I丨化合物相關的常見劑逢之限 制毐性包括但不限於疲勞、關節痛/肌痛、缺乏食慾過 敏性、嗜中性白血球減少症、血小板減少症及神經毒性。 當靜脈用藥時’式I及I I化合物較宜使用本發明之 組成物用藥’通常式I及I I化合物是經由靜脈灌注從約 1 0分鐘至約3小時用藥，餃宜約3 〇分鐘至約2小時， 更宜約4 5分鐘至約9 0分鐘，且最宜約1小時，通常此 化合物是在從約0 . 5毫克/平方米至6 5毫克/平方米 之劑量下靜脈用藥，較宜約1毫克/平方米至5 〇毫克/ 平方米，更宜約2.5毫克/平方米至30毫克/平方米 ，且最宜約25毫克/平方米。 提供病患之身高或體重或兩者後，一個從事此項技藝 者很容易知道如何將劑量從毫克/公斤轉化成毫克/平方 米（見例如 Http://Www . Fda . Gov/Cder/Cancer/Anitnalframe .Htm )。 當口服用藥時，式I及I I化合物較宜結合藥學上可 接受的酸中和緩衝劑用藥，此緩衝劑可在病人胃中將酸中 和化，所以式I及I I化合物之分解率足夠降低使其停留 在胃腸道中有足夠的時間被吸收，式I及I I化合物也可 與抗酸劑用藥例如鋁及鎂之氫氧化物；碳酸鹽例如碳酸鈉 及碳酸鈣；矽酸鹽；及磷酸鹽，使在用藥式I及I I化合 物之前或之後將胃酸中和化。 在本文中使用的名詞 ''藥學上可接受的酸中和緩衝劑 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智葸財凌局員工消費合作社印製 -24- 1342211 Α7 Β7 五、發明説明（22) "係指藥學上可接受的無毒酸與酸之藥學上可接受的無毒 鹽之組合，當酸或鹼添加至溶液後，與不含緩衝劑之溶液 比較，當其添加至溶液後可提供更耐p Η變化之溶液。名 詞"藥學上可接受的酸中和緩衝劑"也包括化合物例如鹼 性化合物，當添加至酸性溶液後可中和酸病增加溶液之 pH。 在本發明之一個具體實施例中，式I及II化合物及 藥學上可接受的酸中和緩衝劑是以單一 口服劑证形式提供 且同時用藥，含式I及I I化合物組合之此單一組成物可 在固體口服劑量形式（例如片劑、膠遜劑或粉劑）或液體 口服劑量形式（例如溶液、懸浮液或酏劑）用藥，在剛要 用藥前，可以使用適當的溶劑或輔助溶劑溶解依波斯酮及 緩衝劑成份而組成此溶液或懸浮液。 例如，式I及I I化合物及藥學上可接受的酸中和緩 衝劑可在式（I )或（I I )之依波斯酮溶解在比例各約 5 8 : 1 2 : 3 0之含丙二醇：乙醇：磷酸鹽緩衝劑之液 體（例如在1莫耳濃度，約p Η 8 )之溶液下經由口服用 藥。 式I及I I化合物及藥學上可接受的酸中和緩衝劑也 可提供爲分開獨立的藥學組成物且分別用藥，其各是以固 體口服劑量形式或液體口服劑贷形式用藥，當式I及I I 化合物及藥學上可接受的酸中和緩衝劑是分別用藥時，藥 學上可接受的酸中和緩衝劑可在式I及I I化合物用藥之 前、之後或同時之前與之後用藥，較宜藥學上可接受的酸 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -25- 1342211 Α7 Β7 五、發明説明（23) 中和緩衝劑是同時在式I及I I化合物用藥之前與之後用 藥，其量足以將胃酸中和化，當藥學上可接受的酸中和緩 衝劑是在式I及I I化合物用藥之前用藥，其較宜在用藥 式I及I I化合物用藥之前約5小時內用藥，較宜在約3 小時內，更宜在約1小時內，且通宜在約1 〇分鐘內，當 藥學上可接受的酸中和緩衝劑是在式I及I I化合物用藥 之後用藥，其較宜在用藥式I及I I化合物用藥之後約5 小時內用藥，較宜在約3小時內，更宜在約1小時內，且 Μ宜在約1 0分鐘內。 式I及I I化合物也可作爲腸包衣九劑或膠囊劑用藥 ，使得延遲釋放依波斯酮直到藥學上可接受的酸中和緩衝 劑用藥之後，腸包衣九劑及膠囊劑跫包覆耐胃液中的溶、液 但是在腸中分解的物質之膠蘧劑。 通常，藥學上可接受的酸中和緩衝劑之用藥量是足以 輪送至少約2 0毫當量之酸中和作用量，較宜至少約3 〇 毫當；:¾之酸中和作用量，更宜至少約4 0毫當量之酸屮和 作用量，且最宜至少約5 0毫當量之酸中和作用量。通常 ，藥學上可接受的酸中和緩衝劑是以P Η約5至9之水溶 液用藥，較宜約6至8 . 5，且更宜約7至8，提供在所 要範圍內的Ρ Η之任何藥學上可接受的酸中和緩衝劑都可 在本發明方法中使用，較宜此藥學上可接受的酸中和緩衝 劑是二元磷酸鹽-單元磷酸鹽緩衝劑或二元磷酸鹽緩衝劑 -檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝劑。 例如，口服用藥式I及I I化合物可包括先將含無水 本紙張尺度適用中固國家標牟（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ------«.---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 -26- 1342211 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (2^ 1 I _一 元 磷 酸 鈉 (約 0 . 2莫 耳 濃 度） 、 檬 酸 鈉 二 水 口 物 ( 1 1 約 0 • 0 7 莫珥 濃度）及 無 水 俾％ 酸 ( 約 0 0 0 8 莫 耳 1 1 濃 度 ) 在 P Η約 7 · 4之 約 1 5 0 毫 升 水 溶 液 之 藥 學 上 可 1 I 諳 1 I 接 受 的 酸 中 和緩衝劑口服用藥至病人： 隨 後 將 在 比例約 先 閱 1 1 形 讀 1 8 0 : 2 0 的丙 二醇：乙 醇 系 統中 的 液 體 給 藥 式 之 式 I 背 ιέ 1 I 及 I I 化 合 物口 服用藥； 隨 後 再將 含 Λπτ 1111. JWS 水 二 元 磷 酸 鈉 ( 約 意 1 J I 0 • 2 莫 耳 濃度 )、檸檬 酸 鈉 二水 合 物 ( 約 0 * 0 7 莫 耳 事 項 再 1 1 濃 度 ) 及 脏 y» 水檸 檬酸（約 0 0 0 8 •« »· 旲 耳 濃 度 ) 在 P Η 約 填 寫 本 • 7 4 之 約 15 0毫升水溶液C ]服用藥 ! 0 頁 1 | 如 上 文 之討 論，式I 及 I I化 合 物 可 以 □ 服 % 靜 脈 或 1 I 兩 者 用 藥 具體 地說，本 發 明 方法 包 括 給 藥 草 案 例 如 每 天 1 1 I ___-» 次 經 2 至 10 天，較宜 每 3 至9 天 > 更 宜 每 4 至 8 天 且 1 訂 kk 宜 每 5 天 ，在 一個具體 實 施 例中 ， 有 3 天 至 5 週 > 較 宜 1 1 4 天 至 4 週 ，更 宜5天至 3 週 .且 最 宜 1 週 至 2 週 在周 1 I 期 之 間 沒 有 治療 ，在另一 個 具 體實 施 例 中 > 式 I 及 I I 化 1 I 合 物 可 以 □ 服、 靜脈或兩 者 用 藥， 每 天 一 次 經 3 天 9 在 周 1 t 期 之 間 較 宜 1週 至3週沒 有 治 療， 在 又 另 一 個 具 體 ΙΪ施 例 1 1 中 ， 式 I 及 I I 化合物可 以 □ 服、 靜 脈 或 兩 者 用 藥 > 每 天 1 1 一 次 經 5 天 ，在周期之間較宜1 週至3 週 沒 有 治 療 0 1 1 在 — 個 較佳 具體實施 例 中 ，用 藥 式 I 及 I I 化 合 物 之 I 治 療 周 期 是 每天 一次連續 經 5 天， 且 治 療 周 期 之 間 的 期 間 1 1 Ί 是 從 2 至 1 0天 較宜是] L週。 1 1 式 I 及 I I 化合物可 以 □ 服、 靜 脈 或 兩 者 用 藥 每 1 1 1 週 至 1 0 週 一次 ,較宜每 2 至 8週 > 更 宜 每 3 至 6 週 > 且 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公羞） -27- 1342211 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2绘 又更宜每3週。 在本發明另一個方法中，式I及I I化合物是在2 8 天週期下用藥，其中式I及I I化合物是在第丨、7及 14天靜脈內用藥且在第2 1天口服用藥，或者是，式I 及I I化合物是在28天週期下用藥，其中式I及I I化 合物是在第1天口服用藥且在第7、 1 4及2 8天靜脈內 用藥。 根據本發明方法，式I及I I化合物是用藥至病人顯 現回應，例如降低腫瘤大小，或直到到達劑量之限制毒性 〇 許多抗癌藥劑Μ神經毒性，例如已知其在中樞及末梢 神經系統造成副作用，本發明還包括式I及I I化合物在 先前用其他抗癌藥劑經歷的神經毒性病人之用途，雖然， 本發明化合物在某種劑量下也會造成神經毒性，本發明方 法可用於減低或防止此毒性。 實例 下列非限制性實例是用於說明本發明之施行。 實例1 :靜脈給藥形式 將 9.86 克〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R* ，10S*，11R*，1 2 R * · 1 6 S M〕- 7，χ χ —二羥基—8 ，8，10 ，12 ，16 —五甲基一 3 —〔 1 一甲基—2 - （2 —甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕—4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' -28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1342211 A7 B7 五、發明説明（27) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ T D )、劑量限制毒性（D L T )、藥物動力學及藥效 學，並評估化合物I I之抗腫瘤活性，病人之平均年齡（ 範圍）是5 7 ( 3 4 - 7 4 )，5個病人有乳癌，5個病 人有頭及頸癌，2個病人有肉瘤，2個病人有結腸直腸癌 ，2個病人有UPT癌，2個病人有黑色素瘤，2個病人 有食道癌，1個病人有腎癌，1個病人有子宮頸癌，1個 病人有甲狀腺癌，及1個病人有肛門癌，2 1個病人先前 接受化學治療（1 8個病人接受神經毒性藥劑且1 8個病 人接受放射線治療），先前化學治療系包括輔劑之平均數 (範圍）是2 ( 1 - 3 )。 病人在第1天口服用藥化合物I I (給藥量是2 0毫 克/平方米及更高）且在第7天開始每週3 0分鐘靜脈灌 注化合物II，病人在1、2.5、5、 1〇、20、 2 5及3 0毫克/平方米之劑S下用藥化合物I I，在治 療期問監測病人之劑量限制毒性（D L Τ )，硏究結果顯 示化合物I I可在3 0毫克/平方米之劑量下每週用藥而 沒有觀察到嚴重的毒性。 經濟部智慧財產局S工消资合作社印製 在第二個硏究中，1 2個癌症病人（5個男性及7個 女性）在2 5毫克/平方米之劑量下在第1天口服用藥化 合物I I且在第7天開始每週3 0分鐘靜脈灌注化合物 I I以評估化合物I I之神經毒性，病人之平均年齡（範 園）是5 1 ( 3 0 - 6 5 ), 4個病人有結腸直腸癌，3 個病人有乳癌，2個病人有黑色素瘤，1個病人有腎癌， 1個病人有肉瘤且1個病人有卵巢癌，1 0個病人先前接 本紙張疋度通用中國國家揉準（〇阳）/\4坑格（210><297公釐） ' -30- 1342211 A7 __B7 五、發明説明（2d» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 受化學治療（6個病人接受神經毒性藥劑且1 8個病人接 受放射線治療），先前化學治療系包括輔劑之平均數（範 圍）是2 ( 0 - 3 )，此硏究顯示化合物I I可用在先前 經化學治療系包括使用神經毒性抗癌藥劑之病人，但是在 先前經化學治療系包括使用神經毒性抗癌藥劑之病人中， 化合物I I之累積給藥劑量每次周期較宜不超過約2 〇 0 毫克/平方米。 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 此硏究還發現先前經化學治療之乳房Μ瘤及結腸腫瘤 之病人對化合物II之治療有回應，具體地說，先前用阿 地瑞黴素（adriamycin)及太特利（taxotcre)治療並用環磷 醯胺（cyclophosphamide )、5 -氟尿喃啶、胺基甲基葉酸 輔助治療；用阿地瑞黴素及太特利治療並用環磷醯胺、5 -氟尿嘧啶、胺基甲基葉酸輔助治療；或阿地瑞黴素、環 磷醯胺、5 -氟尿嘧啶用於轉移性癌症之乳癌病人對化合 物I I之治療有回應，先前用特梭（tax〇1 )及卡波普丁（ carboplatin) ; 5 -赢尿嘧H定及葉酸衍生物（leucovorin) :或依瑞諾克（irinotecan )治療之轉移性結腸癌病人對化 合物I I之治療有回應。 實例3 :化合物I I 口服用藥至癌症病人之藥物動力學 末期腫瘤的病人在3 0分鐘灌注下每週用藥化合物 I I ( 一個治療過程=每週3次靜脈用藥），病人接受1 、2.5、 5、 10、 20、 25或30毫克/平方米之 給藥劑量，在2 0毫克/平方米之給藥劑量下開始，第6 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） -31 - 1342211 A7 B7 ___ 五、發明説明（2分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 天在8 0 %丙二醇及2 〇 %乙醇（體積/體積）之媒劑中 提供單次口服劑量之化合物I I，隨後用藥檸檬酸鹽/磷 酸鹽緩衝劑（2 2 . 5克）在治療過程1前評估化合物 I I之絕對生物利用度，化合物I I在第6天之口服劑量 與化合物I 1在第1天之劑量相當，在治療過程1之第6 天及第1天得到序列血漿樣本並經由L C /M S /M S評 估藥物動力學。 樣本分析是經由添加內標至〇 . 2毫升血漿樣本，用 丙酮沈澱，然後用1 --氯丁烷萃取上淸液，取出有機層並 蒸乾，將殘留物再度組成並注射至L C / M S / M S系統 ，用乙腈：0 · 〇1莫耳濃度醋酸銨ρΗ5 · 0 (65 : 35)之移動相在YMC ODS— AQ管柱（4 . 6χ 5 0毫米，3微米）達成層析分離，經由陰m子霧化並聯 質譜儀偵測，全部分析物之標準曲線範圍是從2至5 0 0 毫微克/毫升且套入1 / X量化二次方程式回歸模式。 經濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 用於口服用藥之化合物I I是以2 5毫克/瓶之 ''瓶 內藥劑〃供應，用於組成2 5毫克/瓶化合物I I之媒劑 (緩衝劑）是8 0%丙二醇及2 0%乙醇（體積/體積） 之混合物，製備丙二醇/乙醇混合物是經由在合適的容器 中混合8 0體積組份之丙二醇與2 0體積組份之乙醇並溫 和旋轉攪拌容器直到溶液完全混合。 在化合物I I之後口服用藥之檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝 劑是在不同的瓶內供應，隨著化合物1 1使用之緩衝劑是 用注射用的水（W F I )組成。 本纸張尺度適用中國國家摞牟（CNS )八4洗格（210X297公釐） -32- 1342211 A7 ____B7 五、發明説明（3d 請 先 閲 讀 背 £} Ϊ 事 項 再 填 寫 本 頁 製備用藥至病人之化合物I I是經由使用合適的注射 針緩慢將2 . 5、5或1 0毫升丙二醇/乙醇混合物注射 至含2 5毫克/瓶化合物I I之2 0 €升瓶內，分別得到 濃度是1 0、5或2 . 5毫克/毫升，由用藥至病人之給 藥劑量決定，取出注射針並將瓶子激烈搖動1 0秒，將瓶 子放入超音波池並用超音波處理至溶液變成澄淸，根據劑 Λ將瓶子收集在一起。 與化合物I I用藥之緩衝劑是在8盎斯透明玻璃瓶內 供應並用注射用的水（W F I )組成，從緩衝劑之瓶子移 除防止孩童打開的蓋子並加入約1 4 0毫升注射用的水（ W F I )，將瓶子激烈搖動或用超音波處理並中斷搖動直 到得到透明的溶液。 在第6天口服用藥後，根據下列時間表（以開始口服 用藥後之小時：分鐘表示）將7毫升血液樣本收集至含 Κ 3 E D Τ Α 作爲抗凝結劑之 Beclon Dickinson Vacutainer 試管內（薄紫色蓋子）：給藥前、0 0 : 1 5、0 ◦: 經濟：部智慈財產局員工消費合作社印製 30、00:45、1:00、1:3 〇、2:00、3 :〇〇、4:〇〇、6:00、8:00、24:0 〇、 48 : 00及72 : 00，在第1天靜脈用藥後，根據下 列時間表（以開始靜脈灌注後之小時：分鐘表示）將7毫 升血液樣本收集至含K 3 E D Τ A作爲抗凝結劑之Becton Dickinson Vacutainer試管內（薄紫色蓋子）：給藥前、 00:15、 〇〇:30(結束灌注）、00:45、 1 ··〇〇、 1:30、 2:00、 3:00、 4:00、 6 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -33- 1342211 A7 B7 五、發明説明（3$ 表1 .病人口服及靜脈用藥化合物I I之藥物動力學 結果 劑量 20 25 30 (毫克/平方米) Ν 3 11 4 途徑 靜脈 口服 靜脈 口服 靜脈 口服 組成物 靜脈 口服用藥 靜脈 口服用藥 靜脈 口服用藥 之溶液 之溶液 之溶液 CMAX3 251 142 447 180 711 274 (毫微克/毫升) (108) (106) (189) (110) (530) (104) TMAXb 0.25 1.0 0.50 0.50 0.50 0.50 (小時） (0.25,0.25) (0.25, 1.50) (0.25,0.50) (0.25, 3.00) (0.25,0.50) (0.25, 0.75) AUC(0-TTc 796 404 848 533 1155 708 (小時毫微克/ (587) (381) (284) (577) (292) (291) 毫升） %F NA 43.5 NA 55.6 NA 62.2 (16.1) (18.4) (25.1) 平均値（S D ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財1局Η工消費合作社印製 b中間値（最小，最大） c 代表 AUC (Ο — T) 上述本發明之具體W施例僅是用於舉例，且從事此項 技藝者將了解或有能力使用特定化合物、原料及方法之其 他例行實驗方法、數字當量，全部這些相等的情形都視爲 在本發明之範圍內且包含在以下之專利申請範圍內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — -35-

Claims (1)

1342211 附件3A 第091101089號 申請專利範圍修正本 A8 B8 §5民國 六、申請專利範圍 I 一種用於調製具有下式之依波司酮類似物之方法：

(请先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 及/或其藥學上可接受鹽類、幾何、光學或立體異構物， 該方法包括： a) 溶解該依波司酮類似物於第三丁醇與水之混合物而 形成溶液，其中該混合物包括約5 0體積％或更多的第三丁 醇； b) 在足夠形成初次冷凍乾燥產物之溫度、室壓（ chamber pressure)及時間下將該溶液進行初次乾燥經； c) 在足夠形成依波司酮類似物之冷凍乾燥產物之溫度 、室壓及時間下將該初次冷凍乾燥產物進行二次乾燥經。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. —種藥學製劑，其在不同的瓶子內含有冷凍乾燥的 依波司酮類似物及一定量之溶劑，使得當該瓶子之內含物 結混合時，所得的溶液含有從2毫克/毫升至4毫克/毫 升該類似物，該溶劑含有等體積之脫水乙醇及合適的非離 子性表面活性劑之混合物，該類似物是由式I代表： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-1 - 1342211 A8 B8 C8 D8 經濟部智^財1局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍

其中： Q係選自：

Μ係選自：氧、硫' NR8及CR9ri〇. 5 各 R 1、R2、R3、、r5、R、R 丨 1、R 丨 2、R 1 3、R 1 4 及 R15係獨立地選自：氫 '烷基、經取代烷基：芳基、經取代 芳基及雜環基，且其中R1及R2係烷基，R1及R2可連接而 形成環院基； R6係選自：氫 '烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳 基、環烷基、雜環基及經取代雜環基： R8係選自：氫 '烷基、經取代烷基、、 R 丨 20C = 0 及 R13S02 ;及 各R9及R1 Q係獨立地選自：氫、鹵素、烷基、經取代 焼基、芳基、雜環基、羥基，R14C = 0及rI5〇c = o ; 及其任何溶劑化物或水合物。 3 ·如申請專利範圍第2項之藥學製劑，其中該依波司 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 2 - ---------裝------tr------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1342211 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 酮類似物係由式π代表：

(請先闐背背面之注意事項再填寫本頁) 4.如申請專利範圍第2項之藥學製劑，其中該非離子 性表面活性劑是聚乙氧基化的蓖麻油。 5 .—種形成醫藥組成物供不經腸道用藥之藥學組成物 之方法，其包括將如申請專利範圍第2、3及4項中任…項 之藥學製劑之瓶子內含物混合而形成該冷凍乾燥依波司酮 類似物之溶液，並將所得的溶液用一定量合適的不經腸道 稀釋劑稀釋，使得其中該類似物之濃度是從0.1毫克/毫升 至0.9毫克/毫升。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該稀釋劑是乳 酸鹽Ringer氏注射液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. —種供不經腸道用藥之藥學組成物，其包括有效式 I代表之化合物： 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3 _ 1342211 A8 B8 C8 D8

R7

六、申請專利範圍

其中： Q係選自： Μ係選自：氧、硫、NR8及CR9RIQ ; 各 Rl、R2、R3、R4、R5、R7、R1 I、R12、R13、R14 及 R15係獨立地選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代 芳基及雜環基，且其中R1及R2是烷基，R1及R2可連接形 成環烷基； R6係選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳 基、環烷基、雜環基及經取代雜環基； R8係選自：氫、烷基、經取代烷基、RMC = 0、 R120C = 0 及 R13S〇2 ;及 各R9及R1 ^係獨立地選自：氫、鹵素、烷基、經取代 烷基、芳基、雜環基、羥基、r14c = o及r15oc = o; 及其任何溶劑化物或水合物； 脫水醇；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4- ---------1------IT------i (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧¾產局員工消費合作社印製 1342211 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 非離子性表面活性劑。 8 .如申請專利範圍第7項之組成物，其中該表面活性 劑是聚乙氧基化的蓖麻油。 9 ·如申請專利範圍第7項之組成物，其中該表面活性 劑是Cremophor EL®表面活性劑。 10. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中式I化合 物之濃度是從2毫克/毫升至4毫克/毫升。 11. 一種供不經腸道用藥之藥學組成物，其包括有效 式Π代表之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其任何溶劑化物或水合物； 脫水醇；及 非離子性表面活性劑。 1 2. —種如申請專利範圍第7或Π項之藥學組成物用 於製備病患需以式I所示依波司酮類似物治療之藥劑的用 途： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇X 297公釐）_ 5 _ I3422li ABCD 申請專利範園

其中： Q係選自：

R,

經智慧对產局員工消費合作社印製 及 - Μ係選自··氧、硫、NR8及CR9R10 ; 各 R、R2、R3、R4、R5、R7 ' R 丨丨、RI2、Rl3、R Rl5係獨立地選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、輕取代 芳基及雜環基，且其中R1及R2是烷基，R1及R2可連接开/ 成環烷基； 7 R6係選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳 基、環烷基、雜環基及經取代雜環基； R8係選自：氫、烷基、經取代烷基、riic = 〇、 R12oc=o 及 r13so2 ;及 各R9及RIG係獨立地選自：氫、鹵素、烷基、經取代 烷基、芳基、雜環基、羥基、R14c = 0及Ri5〇c = 〇 ; 及其任何溶劑化物或水合物’其包括經由靜脈注射或灌注 至該病患以投服有效量之如申請專利範圍第5項之方法所 及 .I II I 1 I I —裝 I I I I 訂

|——1务 C碕先閎讀背面之注意事項再嗔寫本耳〕 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（2丨〇><297公釐） -6- 1342211 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 製備之藥學組成物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之用途，其中該稀釋劑是 乳酸鹽Ringer氏注射液。 1 4 · 一種如申請專利範圍第7或1 1項之藥學組成物用 於製備治療癌症之藥劑的用途。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該經由靜脈 投服至病患之藥學組成物係在不經腸道之稀釋劑中稀釋。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之用途，其中在不經腸道 之稀釋劑中之式I化合物之濃度是約〇.1毫克/毫升至〇.9 毫克/毫升。 1 7 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中式I化合物 之投服劑量約1毫克/平方公分至65毫克/平方公分》 1 8 ·如申請專利範圍第丨7項之用途，其中式I化合物 之投服劑量約4 0毫克/平方公分。 1 9 .如申請專利範圍第丨4項之用途，另外包括投服至 該病患一或多種另外藥劑以防止噁心、嘔吐、過敏或胃刺 激。 20.如申請專利範圍第19項之用途，其中該一或多種 藥劑是H!或H2抗組織胺。 2 1 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該病患先前 經癌症治療。 22. 如申請專利範圍第！ 4項之用途，其中該癌症以抗 癌化學治療係難治癒的。 23. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該癌症是固 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1342211 Α8 ， Β8 C8 __ D8 六、申請專利範圍 態腫瘤。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 24 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該組成物是 每星期或每三個星期經由靜脈投服至病患。 2 5.如申請專利範圍第24項之用途，其中式Ϊ化合物 是每星期投服的。 26 ·如申請專利範圍第24項之用途，其中式I化合物 疋母一個星期投服的。 2 7 .如申請專利範圍第2 4項之用途，另外包括投服至 該病患一或多種另外治療劑以防止噁心、嘔吐、過敏或胃 刺激。 28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該一或多種 另外治療劑是Η ,或Η 2抗組織胺。 29. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該病患先前 經癌症治療。 3 〇.如申請專利範圍第24項之用途，其中該癌症以抗 癌化學治療係難治癒的。 3 1 .如申請專利範圍第26項之用途，其中式I化合物 曰 · 經濟部智埃·'^財產局員工消"合作社印製 疋 ·

3 2.如申請專利範圍第31項之用途，其中式I化合物 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）_ 8 1342211 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之投服劑量約0.05毫克/公斤至200毫克/公斤。 33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中式I化合物 是在約1 〇分鐘至約3小時之期間投服。 34. 如申請專利範圍第3 3項之用途，其中式I化合物 之投服劑量約30毫克/公斤至65毫克/公斤。 3 5.如申請專利範圍第34項之用途，其中式I化合物 是在約3小時之期間投服。 36. —種式II所代表之依波司酮類似物及其任何溶劑 化物或水合物，用於治療需以靜脈注射或灌注有效量之如 申請專利範圍第5或6項之藥學組成物治療之病患。 37. —種式II所代表之依波司酮類似物及其任何溶劑化 物或水合物之用途，用於製造用於治療需以包括經由靜脈 注射或灌注以投服有效量之如申請專利範園第5或6項之藥 學組成物治療之病患的藥劑。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙浪尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）__ 9 -