TWI222975B

TWI222975B - Pyridopyranoazepine derivatives, their preparation and their therapeutic application

Info

Publication number: TWI222975B
Application number: TW089103753A
Authority: TW
Inventors: Alistair Lochead; Frederic Galli; Samir Jegham; Axelle Samson
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2004-11-01
Also published as: CN1137894C; AU764625B2; PL201683B1; JP4806123B2; HK1040398B; HUP0201753A3; YU59601A; HRP20010655B1; HUP0201753A2; CA2372063A1; AU2922600A; BG65211B1; FR2790474A1; NZ513561A; SK12422001A3; HU228671B1; EE04497B1; SK284339B6; DE60001307T2; WO2000053608A1

Description

1222975 A7 B7 五、發明說明（本發明係關於通式（1)之化合物

R

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其佘 I爲氫原子，（Κ4)嫁基，苯基（C^co烷基，呋喃 (Κ4)烷基，或呋喃羥（Κ4)烷基’，爲氫或画素原子或三氟甲基’氰基，幾基，硝基，乙醯基，（Ci-cj烷基或（Ci-c6)烷氧基或通式爲1^4115之基團，其中R4爲氫原子或（C1-C4)垸基或坑醯基且爲氫原子或（Ci-C4)燒基，或者R4及R5與其攜帶者氮原子形成CU-C7環，或是爲視需要經連接於苯環之2及3位置之鹵原子或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、經基、硝基、乙醯基、（C「C6)垸基、（CrC6)垸氧基或亞甲二氧基取代之笨基或莕基，且R3爲氫或鹵素原子或（Ci-C*)燒基。通式（I)之化合物可以鹼或酸之加成鹽類之狀態存在。此外’位置5 a及1 0 a之原子爲非對稱’該化合物可以純幾何或光學異構物或後者之混合物形式存在。根據本發明，吾人可藉由説明於後之流程圖來製備通式 (1)之化合物。 -------------I I --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線- -4-

1222975 A7 B7 2 五、發明說明（經濟部智.¾財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙:¾ <度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 A7 B7

五、發明說明（）將通式（II)之2-甲基吡啶-3-醇（其中R2及Rs同上述定義) 與虎基鐘反應’再將所得之中間產物於低溫及質子惰性溶劑（如四氫呋喃）中，與1-偶氮二環[2·2·2]3-辛酮縮合。可得到通式（IV)之化合物，其可視需要根據熟習此技藝者己知之方法導入或修飾R2及R3取代基。再將通式（IV)之化合物脱水，其藉由於高溫下，在酸性介質，例如甲績酸或硫酸中進行重組而達成。得到通式（la)之化合物，其中之I及汉3取代基可能經過修飾且/或根據熟習此技藝者已知之方法導入R i取代基。通式（π)及通式（in)等啓始化合物可購得（r2 = r3 = h)可根據已知之方法製備而得。下述實例説明本發明之一些化合物之製備。於此等實例中’元素之微量分析’及I.R·和N.M.R.光譜，以及X·光繞射光譜可確定所得之化合物的結構。實例標題括弧中之數目對應於後面表格中之第1欄。於化合物之名稱中，破折號，，-”爲該字之一部份，且破折號” 只用於每一列之末端，以將該字分段；該分段號不得省略，亦不得以一般之破折號或空格取代之。實例1 (化合物No.l) 反式-5a,6,7,9,10，11-六鼠-g，i〇a—伸甲基ρ比咬并 [2，，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 1.1· 3 - [( 3 -羥吡啶-2 -基）曱基]-1 -偶氮二環_[ 2 2 2 ] 3-辛醇將52.9克（484毫莫耳）2 -曱基_3-羥吡啶溶於1300毫升之 -6 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I — — IT — — — — — --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1222975 A7 B7 蛵濟π智慧財產局工消費合作社印製 4五、發明說明（）四氫呋喃中，並於通氬氣下，將之倒入2000毫升之三頸燒瓶中。將該溶液冷卻至-56°C並將溶於環己烷之1·3Μ 1-甲基丙基鋰溶液750毫升（975毫莫耳）於3小時内，逐滴加入，將溫度維持於-5 0 °C以下。加入後，溫度可於4 5分鐘内升至_ 4乇並再將該混合物冷卻至-5 8 °C以於4 0分鐘内，將溶於250毫升四氫呋喃内之60.6克（484毫莫耳）1 -偶氮二環[2 · 2 · 2 ] 3 -辛酮逐滴加入。溫度可回升至室溫且維持攪拌20小時。將該反應混合物冷卻至4°C並加入110毫升之 3 6 %鹽酸水溶液以水解之。加入400毫升水，靜置分層並以水萃取有機層。收集水層，將該混合物冷卻至4。(：並加入濃氫氧化鈉水溶液直至p Η 8.4。將所得之沉澱物過濾並於8 0 °C下減壓乾燥。可得62.5克產物。熔點：270-272°C。 1.2. 反式- 5a，6,7,9, 10, 11-六氫-8,10a -伸甲基p 比咬幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 將2.34克（10毫莫耳）之3-[(3-羥吡啶-2-基）甲基]-1-偶鼠一 ^[2·2·2]3 -辛醇溶於1〇毫升之甲續酸中，倒入50毫升之三角瓶並於180 °C加熱4 8小時。將該混合物冷卻並倒在冰上。加入濃氫氧化鈉水溶液使之呈驗性並以氯仿萃取之。該有機層以硫酸鎂去水並於減壓下濃縮。該殘留物以碎膠管柱層析，藉由氣仿，甲醇及氨9 0 / 1 0 / 1之混合液沖提而純化。所得之產物呈鹼性型式，加入鹽酸之酒精溶液將之鹽化。可分離出丨.55克氣化氫。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - 訂： •線. 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <'·^θρ^α.一財產局S工消費合作社印製 1222975 A7 B7 5 ----- 五、發明說明（）熔點：〉30(TC。實例2 (化合物N 〇. 2 ) (5八5，1〇&11)-5&，6,7,9，1〇，11-六氫_8，1〇^伸甲基吡咬幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 2·1· (5以，10&化）-5&，6,7,9，10，11-六氫_81〇1伸甲基吡啶幷[2’，3’：5,6]哌喃[2，hd]吖庚因 (3R，5R)-(-)-0,0，-二苄醯基_L·酒石酸鹽（1 2) 將溶於50¾升乙酸乙醋之15.335克（0.0709莫耳）之反式_ 5汪，6,7,9，10，11-六氫-8，10&-伸甲基吡啶幷[2，，3，：56] 旅喃[2,3-d：K庚因倒入500毫升之三角瓶中。加又溶於5〇愛升乙§/欠乙酉曰之50.83克（0.142莫耳）之（3尺，5尺）_(-)_〇,〇、二苄酿基-L·酒石酸，將該溶劑於減壓下蒸發並將殘留物溶於酒精與水7/3之混合液885亳升中進行迴流。冷卻後，以過滤法收集所得之結晶並於5 0毫升之熱2 -丙醇中再結晶。 · 冷卻後，得到13.7克結晶。这點：145-148 C ; [a]D20 = -l〇4.3。（c = 〇.5，Me〇H)。 2.2· (5以，10&11)-5&，6,7,9，10，11-六氫_8，1〇1伸甲基说咬幷[2 ’，3 ’ ·· 5，6 ]哌喃[2,3 - d ]吖庚因氣化氫 (2:1) 將前述之化合物以碳酸钾水溶液處理，再以二氣甲燒萃取，可得3.1克（0.0143莫耳）呈驗性型式之化合物。熔點：69-7 1 °C。卜 b2〇 = 75.4〇 (c=l，MeOH) 〇 -8 - 本纸張41:¾屮中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

JaT. _線· 1222975 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）於5 0毫升之三角瓶中將此鹼溶於1〇亳升之乙醇中，如入 6¾升（0.030莫耳）之6]V[鹽酸之丙醇溶液，將該混合物於減壓下濃縮乾燥，再以40毫升之2 -丙醇溶解該殘留物，將該混合物加熱迴流並加入5毫升乙醇。冷卻後，以過濾法收集所得之結晶並於減壓下乾燥之。得到3.4克白色結晶。橡點：330°C ; [a]D20 = -85.3。（c=1 , Me〇H)。實例3 (化合物Ν ο · 4) 反式-2·溴-5&，6,7,9，10，11-六氫-8，1(^一伸甲基吡啶幷 [2 ·，3 *: 5，6 ]旅喃[2，3 - d ]吖庚因 3· 1· 3-[(6·溴_3_羥吡啶-2-基）甲基卜卜偶氮二環 [2·2·2]3-辛醇方；iw皿下，知52.23克（0.223莫耳）之3·[(3 -經π比咬基）甲基]-1 -偶氮一環[2 · 2.2 ] 3 _辛醇懸浮於5〇〇毫升之水中，並倒入1〇〇〇毫升之三角瓶内。加入26 7克（〇 669莫耳）氫氧化鈉（溶於350毫升水中）及26.5克（〇.223莫耳）溴化鉀並攪拌該混合物直至完全溶解後，再於2小時内，逐滴加入丨15 毫升（0.223莫耳）之溴。將該混合物於室溫下攪拌丨8小時，再加入2 3毫升醋酸以中和該反應混合物。於冰浴中冷卻之並將所得之沉澱物加以過濾。將母液濃縮並將所得之沉澱物於2 -丙醇中搗碎，過濾並清洗之。可得27.9克產物。熔點：215-221Χ：。 J*2* 反式 _2.溴-5&,6,7,9，1〇，11-六氫_81〇1伸甲基 -9 - 本紙適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） Γ4先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - J^T. 線- 1222975

五、發明說明（）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农峨啶幷[2 ’，3 ’ ： 5，6 ]味喃[2，3 - d ]吖庚因將6.1克之3_[(6_溴-3·羥吡啶_2·基）曱基卜丨_偶氮二環 [2·2·2]3 -辛醇及50毫升之濃硫酸置於1〇〇毫升之三角瓶内。將該混合物於13(TC加熱72小時，再冷卻至室溫並倒至冰上。於水相中加入濃氫氧化鈉水溶液使之變成ρΗ 1〇之鹼液並以氣仿萃取之。有機層以硫酸鎂去水並於減壓下濃縮。該殘留物經矽膠管柱層析以二氣甲烷，甲醇及氨 90/10/4之混合液沖提而純化。得到1.2克產物。熔點：157- 159°C。复！!£(化合物No.2 8) 反式-(-)-2 -溴-5a,6,7,9,10,11-六氫_8, 10a•伸甲基吡啶幷[2’，3，：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因溴化氫（1:1) 4l· (SaHOaR)」-溴-5a，6,7,9，l〇，ii-六氫 _8，10&-伸甲基吡啶幷[2、3’：56]哌喃[23_(1]口丫庚因（3R，5R)-(-)-〇,〇’_二爷g產基_L -酒石酸鹽 (1:2) 將〇·3克（1毫莫耳）之反式_2·溴-5a，6,7,9, 10, u -六氫_ 8, l〇a-伸曱基吡啶幷[2，，3，：5,6]哌喃[2,3-d]吖庚因溶於 1 〇毫升之乙酸乙酯，倒入5 〇毫升之三角瓶中，加入溶於3 毫升乙酸乙酯之0.358克（1毫莫耳）之0,0，-二苄醯基-L-酒石酸’將該溶劑於減壓下蒸發並使殘留物於5毫升之熱2 _ 丙醇中再結晶。冷卻後，以過濾法收集所得之結晶並於減壓下乾燥之。 -10· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請^^讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ί線. 1222975 A7

五、發明說明（）經濟部智慧时產局員工消費合作社印製得到0.12克結晶。熔點：200°C。 [汉]d2〇 = _1〇6。（c = 0.5，MeOH)。 4.2.反式溴-5&，6,7,9，1〇11_六氫_81〇3_伸甲基峨咬幷[^心辰祁义小丫庚因澳化氫 (1:1) 將前述之化合物以氫氧化鈉水溶液處理，使之轉變成驗’再以一氣甲燒卒取之。將古,*1^·^··^、、訂^.3克（1耄旲耳）之鹼於100毫升之三角瓶中，溶於30毫升之2.丙醇。加入〇36毫升（2毫旲耳）43 3%溴化氫之醋酸溶液。冷卻至4<>(：後，以過滤法收集所得之結晶並於減壓下乾燥之。得到0.25克白色結晶熔點：350-352°C ; [> ]D20: 實例5 (化合物Νο·24) 反式-(-)-2-氯-5汪，6,7,9，1〇，11_六氫-81〇卜伸甲基外匕4 幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1), 將〇·2克（0.68毫莫耳）之反式-(+ 2-溴 5a，6,7,9，10，ll -六氫^(^-伸甲基吡啶幷^，，；^」/ 喊喃[2，3 - d ]吖庚因溶於4毫升之濃鹽酸水溶液内，置於涪封之試管中，於180 °C下加熱4 8小時。將水相蒸發並將殘留物於2 -丙醇中再結晶。得到0.075克結晶。炫點：339 - 344°C ; [a ]D20 = -8 1。（c = 0.5，MeOH)。复11A(化合物Νο·27) 一 76.3。（c = 0.5，MeOH) -11 - 本紙佐K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 丨線' 1222975 A7

五、發明說明（）反式·2·氰5叫6,7,9，1〇，11-六氫-8，1(^一伸甲基吡啶幷 [2 ’，3 ’ ： 5，6 ]喊喃[2，3 - d ]吖庚因溴化氫（i : j ) 於50耄升之三角瓶中，將〇 45克（丨52毫莫耳）之反式·〕· 溴-5a, 6,7,9, 10, 11·六氫_81〇a-伸甲基吡啶幷 [2’，3’：5,6]哝喃[2,3-(1]吖庚因溶於8毫升之吡啶中，加入 0.205克（2.29耄莫耳）之氰化銅並將該混合物加熱迴流3 〇小時。加入75毫升之二氣甲烷並以45毫升之飽和氯化銨水溶液洗滌條有機層，再以7 5毫升水洗條之。於減壓下，將該有機層乾燥並濃縮後，可得所欲之產物〇·22克。將之溶於 2 -丙醇並以1當量之3 3 %溴化氫之醋酸溶液處理。冷卻後，以過滤法收集結晶並於減壓下乾燥，得到〇 2 1克產物。熔點：329-3 3 2Τ：。實例7 (化合物Νο.10) 反式- 2- (4 -甲苯基）-5&，6,7,9,1〇，11-六氫-81〇1伸甲基吡啶幷[2 ’，3 ’ ： 5，6 ]喊喃[2，3 · d ]吖庚因溴化氫（2 : 1 ) 將溶於6毫升甲苯之〇.3g(l毫莫耳）反式溴_ 5a，6,7,9，10，ll -六氫-8，1〇8-伸甲基17比淀幷[2，，3，：5,6] 承喃[2，3 - d ]吖庚因，溶於2 Μ水溶液之〇 193克（丨4毫莫耳）4-甲苯基硼酸，0.072克（0.06毫莫耳）之四個（三苯基）（phosphine palladium )鈀化膦，1毫升（2毫莫耳）之碳酸納及0.05毫升乙醇放入1 0毫升之反應器中，並將該反應器迴流加熱7 2小時。靜置分層後，將有機層置於矽膠上並以二氯甲燒，甲醇 -12- 大厂、t :¾用屮3國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -IHeJ· .線· β濟邡智慧財產局Μ工消费合作社印丨裝 1222975 A7 B7 ----- 10 ----- 五、發明說明（）及氨97/3/0.3之混合液沖提之。得到〇 31克產物，以兩當量澳化氫酸之醋酸溶液將之鹽化。熔點：355°C。實例8 (化合物Νο·5) 反式-11-曱基-5 a，6,7,9, 1〇, U_六氫_8l〇a-伸甲基吡啶幷[2’，3’：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因氣化氫（2:1) 將溶於20毫升之無水四氫呋喃之反式-5a6,7,9，l〇ii_ 六氫^(^-伸甲基吡啶幷^^:^纠哌喃口一-^吖庚因放入10〇毫升之二頸燒瓶中，將該反應物冷卻至-7 8 °C，逐滴加入2.5M溶於己烷之丁基鋰丨2毫升（3毫莫耳），並於 -78X：下持續攪拌3 0分鐘。加入019毫升（3毫莫耳）之碘甲烷，並將該混合液緩緩加熱至室溫，再加入1〇()毫升並以二氣甲烷萃取之。該有機層以硫酸鎂吸水，於減壓下蒸發並以矽膠管柱層析，藉由二氣曱烷，甲醇及氨9〇/丨〇/1之混合液沖提來純化該殘留物。所得之產物以兩當量鹽酸之 2-丙醇溶液處理並以過濾法分離出〇15克結晶。

熔點：> 330°C 宣_±12_(化合物No.9) 反式-2-呋喃-3-基-5&，6,7,9，10,11-六氫-1〇&1~1-8，1〇1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 伸甲基批唉幷[2 ’，3 ’ ： 5，6 ]嗓喃[2，3 - d ]吖庚因-1 1 -甲醇漠化氫（2 : 1 ) 以呋喃· 3 -羧醛於説明於實例8之反應條件下處理〇·43克 (2毫莫耳）之反式-5&，6,7,9，10，11-六氫-8,10^伸甲基1?比咬幷[2’53，：5,6]哌喃[2,3-(1]吖庚因。 -13- 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 Α7 __ _ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印創农 11五、發明說明（）以兩當量硼酸之醋酸溶液鹽化後，得到0 3克化合物。溶點：6 9 - 7 3。〇，含分解物。童例1 〇 (化合物No.26)反式-2,4 -二溴- 5a，6,7,9, 10, 11-六氫-8，1()a_伸甲基吡咬幷[2，3 : 5，6 ]喊喃[2，3 - d ] π丫庚因溴化氫（1 : 1) 1 0 · 1 · 3 · [ ( 4，6 ·二溴-3 _羥吡啶-2 _基）甲基]-1 ·偶氮二環 [2·2·2]3-辛醇將溶於600毫升水之24克（0.426莫耳）氫氧化鉀放入2〇〇〇笔升之二角瓶中，再於40分鐘内逐滴加入5〇.〇克（0.213莫耳）之3-[(3-羥吡啶-2_基）曱基]-1_偶氮二環[2 2 2]3_辛醇，加入600毫升含有10·93毫升（〇 213莫耳）溴及152 4克 (1.280莫耳）溴化鉀之水溶液，並將該混合物於室溫下攪拌 16小時。以醋酸將該混合物之ρΗ調至7 5，並攪拌1小時。過濾之’將所得之固體加以乾燥，再溶於丨〇〇〇毫升乙醇中’將所得之懸浮液加熱2小時。冷卻後，以過濾法收集沉殿物並乾燥之。得到21.24克固體。熔點·· 260-265°C。10.2·反式-2,4 -二溴- 5a，6,7,9, 10, 11-六氫 10a -伸甲基吡啶幷[2 ’，3 ’ ： 5,6 ]哌喃[2，3 - d ]吖庚因溴化氫 (1 : 1) 和克（25毫莫耳）之3-[(4,6-二 >臭-3-幾1?比淀-2·基）甲基]-1·偶氮二環[2.2·2]3-辛醇放入500毫升三角瓶中，加入150毫升濃硫酸及3.6克（25毫莫耳）五氧化二磷，並將該 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂-· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 A7 -、發明說明1f ) 混合物於150 °C下加熱4 8小時。冷卻之，將之倒於30〇克之冰上，以氨水將pH調至10並以氣仿萃取該混合物。有機層以硫酸鈉吸水並過濾之，於減壓下將溶劑蒸發並以矽膠管柱層析，經由98/2/0.2之氣仿，甲醇及氨混合液之沖提，將該殘留物加以純化。以一當量溴化氫酸之醋酸溶液將所得之固體鹽化後，可得3.53克溴化氫。熔點：320。(：，含分解物。下列表格説明本發明之一些化合物的化學構造及物理性質。攔中之” Ri ”及” R2”，，，C6H5”，，，C6H4” 及” C6H3” 分別代表無取代，單一取代或雙取代之苯基。並顯示取代基之種類及其位置，” C4H30,，代表呋喃-3-基基團。，，2-C10H7” 代表奈-2-基基團。” 5a，10a"-搁表示不對稱中心5a及l〇a 之構形，且” ”表示其旋光性。”鹽，，一欄中，"-”表示一化合物呈鹼狀態，"HC1 ”表示氣化氫，” HBr ”表系溴化氫， ’’ dbL 表示二苄醯-L -酒石酸鹽且” dbD ”表示二笮基-D -酒石酸鹽。並標示其酸··鹼之莫耳比。 M.p.(C)” 一搁中’ "（d)"表示含分解物之溶點。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線|屬 i::^:F %絃^射產局y、Η消赀合作社印製 15- 1222975 A7 • B7 13 五、發明說明（） :、;^^智慧^產局員工消費合作社印製 . σ\ σι OJ 裊 to Μ η X 〇 Π ffi ffi V? w K K t ffi ro X X ffi ffi w GJ + \ 1 + \ 1 + \ 1 、 C/J T 1 cn Jl) H 〇 il) •χ ω μ ro h-* ffi 〇 fO M 1 1 W o M to 1 & tr* Η» H w n M to M Μ M 2 -Ο 〇 V LO U1 1 cr> VO | Ui 〇J σ\ vo | 产、 υι 1 V to α UJ 〇 M (J1 VO 〇 M Η 办 00 〇〇〇〇 + <Γ- U1 1 cx> . U1 1 1 Η Ο u> 奋 UJ I 1 1 o II M S iD 〇 X Ω n M 2 Φ 〇 w Ω N H s 〇> o X ο II ο οι 2 Ο w 1 3

Table (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1T: (I) 6 本纸張$中Θ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222975 A7B7 14 五、發明說明（ 200 2 7 2U1 22 N 21 19 18 ILL 16 17 I- 13 DDr DDr

Cl

Cl CDr ror 2丨C】0H7 C6ii-C6H5

C65丨 TF C<T>H3丨 3、5丨(CF3)2 C6H3-3、4- (OCHO) 06H4丨3丨C〇CH3 c6Hxk丨 31-2:02 C6H1—GF3 C6H1CF3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CDr R3 (+ /丨) Τ./Λ 7/丨) (+ /丨) ( + / — ) (+ / · (+ / —) ( + /-) :4-/- ( + /-) 5cb, 1 〇<a

Hcrlr

Hror 1:1 HBr :1 HC1 HC1

dbD

dbL 1:1 HDDr 2 :: HDDr 2:1 HBr 2:1 HOTr Μ --線· 35〇丨352 329丨332 32〇s) 82 丨 85 339 丨 3έ 28〇丨281 21T217 20〇 182 35〇 3〇2 1〇2丨1〇3 31〇 260 203 s) 12〇 120—121 Μ·ρ_oc) 巧濟部智毯財產局員工消費合作社印製

c =〇.5、 Me〇H c = 0.5、SC13 丨81

c=0.5、 se〇H + 1〇8

c=〇.4, Me〇H •1〇6

c=〇.7、 Me〇H Εν) 本纸張厂、度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1222975 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 15五、發明說明（）本發明之化合物已經實驗證實其治療特性。因此，關於其與含有次單位之菸鹼酸接受體之親和性已依據説明於 Anderson 及 Arneric，Eur. J. Pharmacol (1994) 253, 261，及 Hall 等人，Brain Res· (1993) 600 127 之方法加以研究。將150至200克之雄性Sprague Dawley鼠之頭部切下並快速取出其全腦，在4 °C下，於1 5倍體積之 0.32M蔗糖溶液中均質並再以l〇〇〇g離心1 〇分鐘。丟棄沉澱物，並將上清液於4 °C下以20,000 g離心2 0分鐘。回收沉澱物並以？〇1>^1*〇1171^研磨器於4°C，15倍體積之二次蒸館水中均質，並再以8000 g離心2 0分鐘。丟棄沉澱物再將上清液及”血塊黃層”以4 0，0 0 0 g離心2 0分鐘，回收沉;殿物，於4 °C 下，將之再懸浮於15毫升之二次蒸餾水中，再以40,000g離心一次，隨後將之貯於-8 0 °C。於實驗當天，將該組織緩緩解凍並懸浮於3倍體積之緩衝液中。將150微升之此等膜懸浮液與100微升之1 nM [3H] 金鏈花素及使最終體積爲500微升之緩衝液，於試驗化合物存在或不存在之下，於4 °C下放置120分鐘。先以聚乙烯亞胺處理之再以Whatman GF/BT M濾紙過濾以停止反應，該濾紙以5毫升4 °C之緩衝液清洗兩次，以液態閃爍圖測定濾紙上保留之放射性。於1 0 // M(-)-菸鹼存在下測定非特異性結合：非特異性結合佔濾紙上所回收之總結合數的7 5到 8 5 %。對所研究之化合物的各個濃度，測定其對[3 H]-金鏈花素、特異性結合之抑制百分率，由此可計算出I C 5 〇，即該化合物抑制5 0 %特異性結合時之濃度。本發明之大部 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - · -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）絃濟部智U:?財產局員工消費合作社印製 1222975 Α7 Β7 16 五、發明說明（）份活性化合物之IC5〇介於0.08至1" Μ間。本發明之化合物對於含有π 7次單元之於驗酸接受體的親和力亦已根據説明於Marks及Collins，J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 554 及 Marks 等人，Mol· Pharmacol. (1986) 3 0 427中之方法來加以研究。將150至200克之雄性OFA鼠頭部切斷，快速取出其全月甾，於？〇1丫“〇111^研磨器中，加入15倍體積之0.32M蔗糖溶液，於4 °C下均質，再以1000g離心1 0分鐘。將沉澱物丢棄，並將上清液於4°C下以8000g離心20分鐘。取沉澱物並於PolytronT M研磨器中加入1 5倍體積之二次蒸餾水，於4 °C 下均質，再以8000g離心2 0分鐘。丟棄沉殿物並將上清液及”血塊黃層π以40,000g離心2 0分鐘。將沉澱部份於4 °C下再懸浮於1 5倍體積之二次蒸餾水中，並於-8 0 °C貯藏前，再以40,000g離心2 0分鐘。於實驗當天，將該組織緩緩解凍並懸浮於5倍體積之緩衝液中。將此膜懸浮液150微升預先於3 7 °C中放置3 0分鐘，於黑暗中，於試驗化合物存在或不存在之下。再將該膜狀物於黑暗中，於5 0微升之1 nM [3 Η] α -邦加洛毒素 (bungarotoxin)及使最終體積爲250微升之含0.05%聚乙烯亞胺的20 mM HEPES緩衝液存在下，置於37°C中60分鐘。反應之終止乃是先以0.5 %聚乙烯亞胺處理3小時，再以 Watman GF/CTM濾紙過濾之。該濾紙經兩次5毫升之4°C緩衝液洗滌，並以液態閃爍圖測定每張濾紙上所保留之放射性。非特異性結合於終濃度爲1 V Μ之α -邦加洛毒素存在 -19- 本纸張適用☆ 00家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .' -丨線· 1222975 A7 ________ B7 五、發明說明（）下足之，非特異性結合約佔濾、紙上回收之總結合數之 6 0%。對於所研究化合物之各個濃度，測定其對[3H]泛-邦加洛毒性特異性結合的抑制百分率，由此可計算出 ICw，即該化合物抑制5〇%特異性結合時之濃度。本發明之化合物的IC 5 〇値介於1至2 〇 " Μ間。本發明之化合物已同樣地根據H〇ughtling等人，Μ〇ι.

Pharmacol· (1995) 48, 280_287之方法，研究其對神經結型式之周圍菸鹼酸接受體的親和力。吾人測足一化合物將牛腎上腺膜上之[3 H] _艾巴叮 (epibatidine)取代下來的能力來表示其對該接受器之親和力。將貯存於-80°C之牛腎上腺解凍並於P〇iytr〇nTM研磨器中’加入20倍體積，pH 7.4之50 mM Tris HC1緩衝液，於 4C下均質’再將之以35,000g離心1 〇分鐘。丟棄上清液並將况;殿物於4°C下再懸浮於3 0倍體積之50 mM Tris HC1緩衝液中’以35,000g再離心1 〇分鐘之前，先行再均質化。將驭終之沉澱物於4 °C下溶於1 〇倍體積之Tris HC1緩衝液内。取1〇〇微升之膜或10毫克新鮮組織於50微升之〇 66 nM [H]-艾巴叮（epibatidine)及使最終體積爲250微升之緩衝次存在下，於受試化合物存在或不存在下，於2 4中放置 J小時。反應之終止乃是藉由以pH 7.4之50 " M Tris HC1 緩衝液於4 X：下稀釋該樣，再以〇·5 %聚乙烯亞胺處理3小時後’以Whatman GF/CTM濾紙過濾之。該濾紙經兩次5毫升〈緩衝液洗滌，並以液態閃爍圖測定濾紙上保留的放射 -20- 國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·' -丨線· .^,濟部智兑时產局員工消費合作社印1 1222975 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）性。非特異性結合於終濃度爲2 mM之（-)菸鹼存在下測疋’非特異性結合佔濾紙上回收之總結合數之3〇至4〇%。對於所研究化合物之各個濃度，測定其對[3H]_艾巴叮 (epibatidine)之特異性結合的抑制百分率，由此可計算出 ICw，即該化合物抑制5〇%特異性結合時之濃度。大部份活性化合物的ICw値介於9s2〇"M之間。則述I結果顯示本發明之相當化合物可選擇性地結合於菸鹼接受體之α 4/? 2次單元。最後將本發明之化合物進行體内試驗以證實其治療特性。因此例如’根據 Eddy 及 Leimbach，J. Pharmacol· Exp· Ther· (1953) 107, 385-393 之方法，於熱平板模式（h〇tplate model)中研％，以調查或定量其可能具有的止痛效果。使 2 0至3 0克之小鼠之足掌接觸以恆溫水槽維持溫度於57.5 t 之板上進行熱刺激。測定其舐足掌或跳起之時間爲對疼痛之反應時間。因此，以皮下或口服之途徑進行前處理之後 (母批取8隻動物進行同樣的前處理），將小鼠個別放置於該板上並測定其對疼痛之反應時間。當該動物出現疼痛現象後，JL刻將其由板上取下。最長之刺激時間爲3 〇秒。每一批足平均反應時間以平均數之標準差（sem)表示之。對整批進行無參數變異分析（kruskal-Wallis)。uWilc〇x〇n(威爾康辛）試驗進行各個試驗批次與控制組之比較。差異之統計性顯著性閥値爲5 %。反應時間顯著地增加主要導因於中心止痛效果。本發明之化合物於此试驗中以腹膜内或口服途徑顯現出 -21 - 本纪、張<度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線. 1222975 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（活性的劑量介於3至30毫克/公斤之間。此等結果指出此等化合物可應用於治療或預防與菸鹼接爻體之功能不良相關聯之病症，特別是於中央神經系統或胃腸系統之層次中。於中央神經系統之層次中，此等病症包括意識損害，更特別是記憶損害，但亦包括與阿滋海默症，病理性老化（與記憶損害有關之老化，AAMI)，巴金森氏症，蒙古症（唐氏症候群），可’少可夫氏酒精症候群及血管性癡呆（多重梗塞性癡呆，MID)有關之注意力損害。本發明之化合物亦同^ 地可f用於治療發現於巴金森氏症或其他神經性疾病，例如^ 丁頓氏舞蹈症，杜菜德氏症候群，延遲運動困難及 $攣中之運動障礙。本發明之化合物同樣可用來治療腦血 1病變及突發性腦缺氧。其可應用於治療心理病症：精神分裂痖，抑鬱，焦濾，恐懼發作，強制及著魔行爲。其可預防導因於戒煙’酒及不同之成癮性物質，例如. 古柯鹼，LSD，大麻及苯二吖庚因之徵狀。最後，其可應用於治療疼痛。 :胃=之層次中，本發明之化合物可用以治療克隆氏痖，〜腸潰瘍，腸過敏症候群及肥胖。 .、效果，本發明之化合物可以適於經腸道，非細 7、或、左皮施藥的任一組合物型式存在上鍵，硬式或軟式明膠膠囊，可飲用或可注射糖：是溶液，例如糖裝或安飯，皮下貼片等，：=:-，或複合，且每曰舍i… . 與通合的賦形劑且母日允许灸施用劑量爲0.〇1至2〇毫克/公斤。 22- ^用中國國 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨

Claims

1222975

其中 R !為氫原子或（C i」C 4 )烷基；心為氫原子，函素原子，氰基，或是視需要、經連接於苯裱心2及3位置之卣素原子、三氟甲基、三氟甲氧基 '硝基、姓基、乙醯基、（Cl_c6)烷基、（（：1-(：6)烷氧基或亞甲二氧基取代之苯基，且I為氫原子或鹵素原子，以鹼或酸之加成鹽類之狀態存在。一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法特徵為將通式（I V)之化合物其線

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1222975 A8 B8

其中R 2與R 3同於申請表子丨γ 、Τ明寻利靶圍第1項中之定義，於酸性介質中脫水接著於高涊；佳^ / Α 贫、同，皿進仃重組，得到通式（la)之化合

裝其中，視需要將R2及R3取代基加以修飾且/或導入定義於申請專利範圍第1項中之R 1取代基。、 3· 一種具有菸鹼酸接受體之親和性之醫藥組合物，其係由根據申請專利範圍第1項之化合物所組成。訂 4. 一種具有菸鹼酸接受體之親和性之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1項之化合物及賦形劑。線 -2 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）