TWI221768B - Pharmaceutical composition comprising histamine H1 receptor antagonist and histamine H3 receptor antagonist providing nasal decongestant effect - Google Patents

Description

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本發明係有關治療於哺乳類呼吸道之過敏引發之反應之 組合物，及治療過敏引發之哺乳類呼吸道反應之方法。 已知過敏影響很大部分之人口。於特定人中之過敏反應 可藉由各種環境因素（其一些爲不斷地存在而其他則性質 上爲季節性地）之任何一者引起。雖然並非全然被認定， 但世界性地由於過敏性反應而損失生產力，在經濟上爲相 當重大的。 季節性過敏性鼻炎之臨床症候群典型地包括鼻癢及刺激 、打噴嚏及流鼻水，常伴隨鼻充血。常年之過敏性鼻炎臨 床症候群爲類似的，除了鼻塞可能更厲害外。任一過敏性 鼻炎亦可引起其他症候群如喉及/或眼癢、流淚及眼周圍 水腫。此等症候群於強度上可由令人厭惡之程度至令人虛 弱。其他類型之鼻炎存在同類型之症候群。 於細胞之層次，鼻炎機制已爲相當研究之主題。除了其 他過程以外，此機制已熟知包括組織胺〔2 _( 4 -咪吨基）乙 胺〕之釋放，此組織胺被合成並貯於位於全身之肥大細胞 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之分泌顆粒中，如皮膚、肺、膽及血管之襯細胞。肥大細 胞組織胺爲速發過敏性反應之介體。其自鼻黏膜中之肥大 細胞釋放及主要地透過組織胺私受體作用後，組織胺引起 黏膜分泌及血管擴張，增加血管通透性，引發搔癢且藉由 感覺-神經刺激引起噴嚏。釋放之組織胺亦可引起症候群 包括低血壓、心搏過速、潮紅及頭痛。雖然組織胺H2受體 (其典型地活化以增加胃酸分泌）亦可包含於過敏性反應， _____ _4____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 1221768 A7 __ ____B7_ 五、發明説明（2 ) 但彼等之作用目前並不認爲是重要的。 組織胺H3受體已發現於交感神經上，彼等於該處放交感 神經系統控制下調節交感神經傳導及減弱各種終器反應。 特定言之，Ha受體由組織胺之活化，及減弱非腎上腺素外 流至電阻及電容血管，引起血管擴張。 咸認爲鼻炎之主要症候群涉及於^受體之活性。事實上 ’自從1940年代藉由連續使用”抗組織胺” Hl受體拮抗劑包 括熟知藥物氯苯吡胺馬來酸鹽已提供緩解。最近開發之藥 物提供私受體拮抗劑活性且較低程度之不要之副作用，於 最値得注意者當中，爲大大降低嗜眠及抗膽碱能之作用之 影響。此被说爲得自後來之藥物對受體之較大選擇性， 及彼等降低越過血·腦屏障之能力。一般，Ηι受體拮抗劑 中無一者已知對H2或H3受體具顯著作用。 %受體拮抗劑已證明有效於預防及緩解打噴嗓發疼、鼻 漏及其他之早期過敏性反應之症候群，但並未發現很有效 於緩解鼻塞，其爲過敏性反應之後期特性。因此，通常同 時投予擬交感神經胺解除充血劑如苯基丙醇胺或假麻黃素 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，其作非爲α -腎上受體激動劑；數種合併產品給Ηι受體 挂抗劑及擬父感神經胺解除充血劑二者，爲商業上可得。 然而，非無有遭受過敏者應使用此等解除充血劑，由於彼 等常觀察到中樞神經系統及心血管副作用，其包括精神激 冲、失眠、心搏過速、狹心症及兩血壓。 美國專利5,2丨7,986及5,352,7〇7 (頒予PQmponi等）將治療情 況包括鼻炎及呼吸道充血之能力歸因於某些顯然具％受體 -5- ^ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） /08 、發明説明（ 、結合活性但該Ήw 觀察=其他之支持提供予以Γ化合物。然而，該臨床 解了 性2之-般症候群包括鼻充血提供缓 、 <神經系統或心血管作M iI < 要的。 & 用 < 治繚爲所須 發明概要 發明爲治療過敏性鼻炎之症候群之組合物，包括至少 之組：織胺:1:體拮抗劑及至少一種組織胺H3受體拮抗劑 吓匕13 A本發明者爲治療過敏性鼻炎症候群之方 H ^括於循環系統中維持抗組織胺量之至少—種組織胺 ，=隨拮抗劑、，及充分量之至少一種組織胺H3受體拮抗劑 寺疋供鼻解除充血之作用。 瑩明之詳細説明 爲了本發明之目的，"抗組織胺"作用被認爲係症狀缓解 ’其傳統上被認爲可由罹患鼻炎者藉投予氏受體拮抗劑而 得，例如（但不限於）減輕打噴嚏、眼及鼻癢、鼻漏及淚溢 。以抗組織胺作用特別地（但不包括顯著的）緩解鼻充血症 候群。 各種化學物質已知具組織胺氏受體拮抗活性。許多有用 之化合物可分類爲乙醇胺類、乙二胺類、烷胺類、吩p塞畊 類或六氫吨啶類。代表性之％受體拮抗劑包括（但不限於） :阿斯特咪唑（astemizole)、阿雜嗒啶（azatadine )、阿贅拉 斯汀（azelastine)、阿克里瓦斯汀（acrivastine)、溴苯吡胺 (brompheniramine)、氯苯 p比胺、（chlorpheniramine )、克雷馬 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 請 先 閱' 讀 背 面 之 注 意 裝 訂 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1221768 A7 __B7__ 五、發明説明（4 ) 斯汀（clemastine )、環里卩井（cyclizine )、卡雷巴斯江 (carebastine )、環丙七淀（cyproheptadine )、卡必語沙明 (carbinoxamine) 、 脱黢乙 氧基歐 拉塔淀 (descarboethoxyloratadine )(亦稱爲 SCH-34117 )、多西拉明 (doxylamine )、二甲辛典（dimethindene )、亦巴斯汀（ebastine ) 、亦匹那斯汀（epinastine )、亦飛替里卩井（efletirizine )、惠梭 惠那淀（fexofenadine)、輕基畊（hydroxyzine)、咳托替吩 (ketotifen)、羅拉塔啶（loratadine)、 左卡巴斯汀 (levocabastine)、咪也斯汀（mizolastine)、美奎塔_(mequitazine) 、明絲靈（mianserin )、諾伯阿斯汀（noberaseine)、美克里口井 (meclizine )、去甲阿斯特咪峻（norastemizole )、皮枯馬斯特 (picumast)、p比里拉明（pyrilamine)、普洛美沙"7井（promethazine)、 特芬那淀(terfenadine)、翠皮雷那明（tripelennamine)、鐵美拉斯汁 (temelastine)、翠美普拉卩井（trimeprazine)及翠普洛里淀 (triprolidine)。其他化合物可容易地藉已知方法，包括對 分離之天竺鼠迴腸之組織胺之收縮性反應之特異性阻斷評 估於受體之活性。 目前已知之組織胺H3受體拮抗劑於化學上不能輕易地分 類，但包括而該限於：p塞丕拉麥（thioperamide )、因普洛咪 淀（impromidine )、布里馬麥（burimamide )、克羅爷普洛匹特 (clobenpropit)、因片他明（impentamine)、密費替淀 (mifetidine )、S -梭普洛卩密淀（sopromidine )、R-梭普洛密淀 、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199 及克羅雜拼 (clozapine)。其他化合物可藉已知方法容易地許估，決定 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1221768 A7 B7 五、發明説明（5 ) 於h3受體之活性，其包括天竺鼠腦膜測定及天竺鼠神經原 之迴腸收縮測定，兩者皆述於美國專利5,352,707中。另外 有用之測定使用大鼠腦膜且述於W e s t等”兩H3組織胺受體 亞型之 4藍定··，Molecular Pharmacology，38 卷，610-613 頁 (1990)。 特別有用之篩選測定測定結合於天竺鼠腦膜中之部位。 此試驗詳述於Korte等，”天竺鼠中H3組織胺受體藉由ΝΛ -甲基組織胺之特性化及組織分佈，”於Biochemical and Biophysical Research Communications, 168 卷，979 〜986 頁 (1990 )，及定量了結合之放射標記之>Γ ·甲基組織胺自組 織中被候選化合物置換。結果表示爲” ％ ”値，以毫微莫耳 (ηΜ)單位表示，其値可認爲是Η3拮抗劑於Η3受體系統上 之解離常數，或拮抗對受體親和力之指標。本發明者等已 證明於彼等之發明中對於指定之Η3拮抗劑濃度之解除充血 活性可預測，當拮抗劑得自該測定之Ki値降低時增加。一 般而言，認爲K値少於約200nM爲本發明中因爲H3拮抗劑 之劑所須。更佳地爲顯示ΙΟΟηΜ以下之値之劑。 任何前述藥物可以醫藥上合宜之鹽、酯之形式或其他形 式使用，此時藥物之溶解度或其他特性應加以修飾，如供 調配方便。 雖然不希望爲任何特別之操作理論所束縛，但正常地預 期，呼吸道血管之交感神經神經支配導致血管收縮，其會 對抗呼吸道阻力而充血。然而，於肥大細胞活化及釋放組 織胺當中，如於過敏疾病中，釋放之組織胺作用於位於交 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J---II--Ί—----裝-- (請先閱讀背面之注意事^填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1221768 A7 ~~ --—___ 五、發明説明（6 ) ' -----—— 感神經末端之H3受體上，抑制交感神經之神經傳遞並阻样 去甲腎上腺素之解除充血劑作用，及活化產生其他過敏： 疾病症候群之H:受體。 ^^斷川受體之抗組織胺並不拮抗h3受體媒介之去曱腎上 腺素釋放（抑制作用，因此，一般對抗組織胺於促進呼吸 道受限及充血之作用上並無活性。 本發明之混合物之解除充血作用被認爲在於抗％活性， 其促進於鼻之充血部位釋放去甲腎上腺素，爲一天然之内 生性解除充血劑，而非促進身體之其他部位，所以無觀察到 系統性心血管作用。抗過敏作用主在於治療之抗印活:。 經投予而達抗組織胺及解除充血作用之H1受體括抗劑及 H3受體拮抗劑之作用之量，依所用之眞正化合物之活性而 異。一般，各化合物於約〗與約1000毫克之間，以一劑量 投藥。化合物可併於一單一劑量調配物中，或可以分開之 劑型投藥，這些可爲固體（如錠劑、膠囊、扁囊劑之類）、 液體（如溶液或懸浮液）或吸入氣溶膠供任一者或兩化合物 用。雖然固體化合物典型地口服，但液體可口服或注射投 藥。其他劑型如栓劑亦有用。 對於各劑量之％受體拮抗劑及％受體拮抗劑之適當量， 及適當之投藥療法，必須由適宜之臨床試驗對各混合物決 足。理想地，各藥於投藥後具有類似之作用期間，其常由 消除半生期及由症狀緩解之臨床觀察指示。然而，對於指 定之混合之成員之個別藥物之作用期間相當不同之情形， 必須泝诸於替代之調配技術’如抑制組份自調配物之釋放 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）

C請先聞讀背面之注意事填寫本VS -装·

、1T 五、發明説明（7 ) ' 一~ -~---- 動力學，以壬 张而曰，、長其活性。此等技術熟知於醫藥調配技藝。 ;:抗劑飞費之投藥療法可包括分開地投予™受體 治療含量右項要使用投藥次數及強度，維持兩劑之系統性 日月^ 、一、日下面實例説明，無論如何其並非表示限制所 !二範園。於實例中’除非本文另外明白指示，否則組 奋物 < 百分比爲重量百分比。 實例1 鼻呼吸返對氣流之阻抗之實體測量，用來證明鼻充血之 引發及緩解。 長之f田以腹膜内注射戊巴比安鈉麻醉。將右股動脈 及靜脈插導^，供以壓力換能器測量血壓及供投予藥物。 以靜脈内庄射椋:胺二乙基化破使動物麻痺，隨後使用動物 換氣器，機械性地以室内空氣換氣，分離頸的食道後，將 一圍管之氣管内管推進突進於後面之鼻咽内並灌入氣體使 形成不透氣之封口，令連續測量鼻腔内之壓力變化。右鼻 之呼吸道以齒模化合物塞住，令潮濕空氣以每分約i 7升通 過左鼻呼吸道。藉由壓力換能器，可導出鼻呼吸道壓力及 灌氣壓力並以電子式記錄。 鼻呼吸道阻抗（NAR)之測定藉由將鼻腔内之壓力（以水 之厘米表示）除以空氣流速（以每分之升數表示）。以18隻 實驗動物之測量，得平均爲2.6之NAR基線。 已知之組織胺釋放劑”化合物48/80 ”（ N -甲基對甲氧基苯 乙胺與甲酸之縮合產物，由Sigma Chemical公司（St· Louis， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1221768 A7 __ B7 五、發明説明（8 )

Missouri，USA)出售），爲於0.9%鹽水溶液中之1.0%溶液， 氣溶膠化進入空氣流中歷2分，引發增加之NAR。此作用 用來研究在引入化合物48/80以前10分，靜脈内投予動物之 各種試驗物質之解除充血作用。此等物質包括〇.9 %鹽水溶 液（正常鹽水”媒劑"），苯基丙醇胺鹽酸鹽，以1.0毫克/公 斤之自由態藥物，嘧丕拉麥馬來酸鹽，以10毫克/公斤之 自由態藥物及氯苯外b胺馬來酸鹽，以0.8毫克/公斤之自由 態藥物，所有之藥物化合物皆以於0.9 %鹽水中之溶液。 得結果如下不： 處理 NAR 媒劑 9.1 遠玉拉麥 6.7 氯苯吡胺 6.0 苯基丙醇胺 2.9 可見擬交感神經胺顯著預防充血，但單—地投予印與h3 受體拮抗劑’明白地於預防鼻充血上較差。只有苯基丙醇 胺提供與媒劑統計學上不同之結果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事^^填寫本頁} 實例2 重覆前述之實驗，但靜脈内之藥物爲受化量之噻丕拉麥 (以馬來酸鹽投藥），於溶液中與恒定量〇8毫克/公斤之氯 苯吡胺（"CPA π，以馬來酸鹽投藥）一起。 得結果如下示：

處理 N AR 媒劑 9_1 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 χΥ97公董) ------- 1221768 A7 B7 五、發明説明（9 ) 嘧丕拉麥1.0亳克/公斤+cpA 6 ! 嘧玉拉麥3.0亳克/公斤+(：ΡΑ 4.3 嘧丕拉麥10亳克/公斤+cpA 2.2 於氯苯被胺存在下，增加噻丕拉麥之劑量，有顯著之預 防充血反應’雖然’ 1毫克/公斤嘧丕拉麥與〇 8毫克/公斤 氯苯说胺之混合’與媒劑並無統計學上不同。示於此實例 中之最大反應結果’與實例1中投予丨〇毫克/公斤苯基丙 醇胺之結果比較’指示〇·8毫克/公斤氣苯吡胺與10毫克/公 斤噻丕拉麥之混合於預防鼻充血上至少爲有效的。 實例3 重覆前面實例1之實驗，但投予之靜脈内藥物爲以受化 量之克羅芊普洛匹特，單獨或與恒定之〇 8毫克/公斤之氯 苯p比胺（’’ CP A ’’，以馬來酸鹽投藥）一起之溶液。 得結果如下示： (請先閱讀背面之注意事^填寫本買) 装·

1T 處理

NAR 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 媒劑 9 i 克羅芊普洛匹特1·〇毫克/公斤 8 5 克羅苄普洛匹特0.3毫克/公斤+CpA 2 9 克羅苄普洛匹特1.0毫克/公斤+CpA 34 克羅爷普洛匹特單獨並無顯示顯著防止鼻充血，但克羅 爷普洛匹特及氣苯峨胺之混合物有效地防止鼻充血。〇3及 !.〇毫克/公斤克羅罕普洛匹特與〇·8毫克/公斤氯苯峨胺一 起投藥之結果’統計學上與媒劑者不同。 實例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（2iQx297—公5Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1221768 A7 B7 五、發明説明（10) 檢查得自前面實例之實驗之血壓數據，決定某些防止充 血之處理之作用。此等數據示於下，其中對各種藥物 (n CPA ”爲氣苯吡胺，以馬來酸鹽投藥），顯示與基線之變 化： 處理 毫米Hg 媒劑 -16 嘧丕拉麥1.0毫克/公斤+CPA 0.8毫克/公斤 -10 苯基丙醇胺1毫克/公斤 +31 數據顯示以噻丕拉麥與氯苯吡胺混合物處理對血壓具很 少之不利之作用，而苯基丙醇胺處理（其產生約同等之防 止鼻充血作用）顯著地增加血壓。只有苯基丙醇胺之結果 與媒劑者在統計學上有不同。 實例5 各種組織胺H3受體拮抗劑對結合部位之親和力藉由天竺 鼠腦膜測定，根據 Korte 等，Biochemical and Biophysical Research Communications，168卷，979-986 頁（1990)之方法測定。 結果示於下：

化合物 Ki. nM 非龍加明（Verongamine) 280 噻丕拉麥 12 克羅芊普洛匹特 〇.1 此等結果預測非龍加明，具高於200nM之値，將不能 用於本發明之實務。 爲測試於美國專利5,217,986中之陳述，即非龍加明本身 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I--^---„----衣-- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂 ^1768 發明説明（11 具解除充血活性，進彳+耜彳认今 n、 逛仃類似於則面實例1之實驗，但以不 同又媒劑。得下面結果： 處理

" NAR 媒劑 7.8 非龍加明1〇亳克/公斤 7 3 與該專利之預測相反非雜力日日、 、“ &非豳加明〈結果與媒劑者並無統 計學上之不同。 實例6 進行别面貫例3之實驗，使用羅拉他啶爲抗組織胺化合 物，以3笔克/公斤，於溶液（"媒劑”）中（其爲3〇 %二甲亞 職’ 40%乙醇及3〇〇/0正常鹽水）投藥，並使用嘧丕拉麥作爲 %受體拮抗劑，以1〇毫克/公斤。 得結果如下： 處理 NAR 媒劑 12.6 羅拉他啶 10.2 羅拉他啶+噏2拉麥 2.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 只有羅拉他啶與嘍丕拉麥之混合物之結果與媒劑者爲統 計學上不同。 實例7 重覆前面實例之實驗，使用1毫克/公斤脱羰乙氧基歐拉 嗒啶爲組織胺出拮抗劑。 得類似結果。 實例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） J--;-------裝-- (請先閲讀背面之注意事^^填寫本頁} 14- 1221768 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 藉混合下列成刀（每片待製餘編、在·， 、和）製備含^受體拮抗劑及 %受體拮抗劑之混合物之錠劑： Η:拮抗劑 有效量 有效量 100毫克 5毫克 25毫克 1.25毫克 首先將第卜第2、第3及第5之部分成分於適宜混合機 中徹底掺合至少HM5分。混合物以第4成分製粒，若須要 ’通過約0·6毫米之孔之筛。乾燥後，將顆粒與第6成分及 第5成分之剩下部分於混合機中混合至均勻，並於壓錠機 中，用適宜塑模壓成所須形狀之㈣。若須要，鍵劑可以 如糖及/或以蠟加以塗膜。 藉混合下列成分（每個待製膠囊）製備含私受體拮抗劑及 %受體拮抗劑之混合物之膠囊： H3拮抗劑 乳糖 玉米澱粉，10%糊 玉米澱粉，乾燥 硬脂酸鎂 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -裝· 訂 拮抗劑 有效量 H3拮抗劑 有效量 乳糖 125毫克 玉米澱粉，乾燥 25毫克 硬脂酸鎂 2.5毫克 .種成分於適宜混合機中徹底混合1 5分，再加第 再繼續混合5分 。將預先定好之量之混合物充填於 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x1^^ 1221768 A7 B7 五、發明説明（13 適當大小之兩片硬明膠膠囊内。 實例10 腸外落液调配物之製備，藉由溶解有效量之氏受體拮抗 劑及H3受體抬抗劑滅菌粉末於供注射用之u S .p.滅菌水或 注射用之u · s · p制菌水中。若須要可加適宜之pH緩衝劑及 /或防腐劑° 實例1 1 口服液之製備，藉由溶解及/或懸浮有效量之氏受體拮 抗劑及H3受體拮抗劑於由水所製成之溶液，其中含所須量 之下列之可安全攝食之成分：甘味劑、矯味劑、著色劑、 植物油及懸浮劑及/或增稠劑。 應注意的是，於前面實例m之任何調配物中，若活性 化合物欲分開投藥，則可省略Ηι受體拮抗劑或出受體拮抗 劑之任二者。不必以相同劑形投予此等藥物。 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 装·

、1T 略· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 公告本 申請曰期 -—-- 86,8.13 — 案 號 86111627 — 類 別 :修正補充 C4 1 專利説明書1221768 發明 新型 名稱 發明 創作 人 申請人 中文 英文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 提供鼻解除充血作用之含組織胺Ηι受體拮抗劑與組織 胺h3受體拮抗劑之醫藥組合物 PH^^CEUTICAL composition comprising fflSTAMINE Hi RECEPTOR ANTAGONIST AND fflSTAMINE H3 RECEPTOR ANTAGONIST PROVIDING -^JASAL ΡΕΓΟΝΟ^ςΤΑΝΤ FFFFrT_ 1. 威廉魯諾 2. 約翰A.海伊 1.2.美國 1.美國新澤西州西比得森市伍蘭路18號 2·美國新澤西州奴利市河泊道122號 美國先靈大藥廠 美國 美國新澤西州飢利佛市格羅賓希爾路2000號 裝 訂 線 「費合作社印製 代表人 姓 名 詹姆斯·阿·尼爾森 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（21()χ 297公董）

Claims (1)

1. 第086111627號專利申請案 A8 中文申請專利範圍替換本⑻年5月）g

   D8 #正 j補充 一種用於、冶療過敏性鼻炎症候群之醫藥組合物，其包 :組織胺Hl受體拮抗劑及組織胺H3受體拮抗劑，其特 欲在於服用後於循環系統中同時維持抗組織胺上有效 量之H i拮抗劑與足以提供鼻解除充血作用之H 3插抗劑 之量，該H3拮抗劑於天竺鼠腦膜分析具有少於2〇〇 nM 之h值。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該組合物 係以固體劑型或液體劑型口服。 3·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該組合物 為注射劑型。 4 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物 為可吸入劑型。 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物 為检劑劑型。 6 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組織胺 &受體拮抗劑係選自阿斯特咪唑、阿雜塔啶、阿贅拉 斯汀、阿克里瓦斯汀、溴苯吡胺、氣苯吡胺、克雷馬 斯汀、環里畊、卡雷巴斯汀、環丙七啶、卡必諾沙 明、脫羰乙氧基歐拉嗒啶、多西拉明、2 -苯甲氧基一 N，N-二甲基乙胺、西替里p井（cetirizine)、蕈海盆 (dimenhydrinate)、二甲辛典、亦巴斯汀、亦匹那斯、’丁、 亦飛替里畊、惠梭惠那啶、經基畊、咳托替吩、羅扭 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1221768 A B c D 六、申請專利範圍 - 合哫左卡巴斯>丁、咪唑斯汀、美奎嗒喷、明絲靈、 枭貝才斯/丁（noberastine)、美克里畊、去甲阿斯特咪 唑、皮枯馬斯特、吡里拉明、普洛美沙畊、特芬那 咬 '翠皮雷那明、鐵美拉斯汀 '翠美普拉畊、翠普洛 里啶及前述之#兩者以上之混合物《醫藥上可接受形 式。 7.根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該組織胺 &文體拮抗劑選自噻丕拉麥、因普洛咪啶、布里馬 麥、克羅芊普洛匹特、因片他明、密費替啶、弘梭普 洛嘧啶、R-梭晋洛密啶、SKF-91486、GR_175737、 2016、UCL-1199，克羅雜拼及前述任兩者以上之混合物 之醫藥上可接受形式。 8 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組織胺 H!受體拮抗劑包括羅拉塔淀。 9. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組織胺 Hi受體拮抗劑包括脫羰乙氧基羅拉塔咬。 10. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組織胺 H3受體拮抗劑具不大於200毫微莫耳之&值。 11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組織胺 %受體拮抗劑具不大於1〇〇毫微莫耳之Ki值。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)