HUP9904362A2

HUP9904362A2 - Eljárás felső légúti allergiás tünetek kezelésére hisztamin H1 és H3 receptor-antagonisták kombinációjával

Info

Publication number: HUP9904362A2
Application number: HU9904362A
Authority: HU
Inventors: John A. Hey; William Kreutner
Original assignee: Schering Corp.
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-13
Publication date: 2000-11-28
Also published as: NO990706D0; ZA977263B; TWI221768B; CZ43299A3; NZ334063A; AU722040B2; JP3638289B2; TR199900326T2; CA2263163A1; BR9711149A; PL331617A1; TW200427450A; IL128573A0; WO1998006394A1; HUP9904362A3; KR20000029975A; CO4910138A1; ATE314071T1; CN1152682C; NO990706L

Abstract

NCS = (57) A találmány tárgya az allergiás orrnyálkahártya-gyulladástüneteinek kezelésére alkalmas kombinált gyógyszerkészítmény, amelylegalább egy hisztamin H1-receptor-antagonistát és legalább egyhisztamin H3-receptor-antagonistát tartalmaz ugyanabban vagy különgyógyszeradagolási formában, továbbá eljárás az allergiásorrnyálkahártya-gyulladás tüneteinek kezelésére. A találmány szerintemlősökben az orrnyálkahártya-gyulladás tüneteinek enyhítésére vagymegszüntetésére használható gyógyszerkészítményt egy hisztamin H1-receptor-antagonista antihisztaminként hatásos mennyiségének és egyhisztamin H3-receptor-antagonista nazális dekongesztánsként hatásosmennyiségének kombinálásával állítanak elő, és a kezelést úgy végzik,hogy a hatóanyag- kombinációt ugyanabban vagy külön gyógyszer-adagolási formában adják be a páciensnek. Ó

Description

67. 390/BE

S.r..'· \K.

''•.l·'··: . >Z1 » Szál·,.α.>ι··.: iroda

,. H-1062 fii.,..: KM, Andrássy út 113.

Telefon; 34C.;-9ÍO. 34-24-323

Eljárás felső légúti allergiás tünetek kezelésére hisztamin^eceptor-antagonisták kombinációjával

A találmány tárgyát emlősök felső légúti allergiás tüneteinek kezelésére használható gyógyszerkészítmények és eljárások képezik.

A népesség nagyon nagy hányadáról tudjuk, hogy valamilyen módon szenved az allergiától. Egy adott egyed esetében az allergiás tüneteket számos környezeti tényező okozhatja, amelyek egy része állandóan jelen van, más része viszont szezonális természetű. Bár nem mindig ismerik fel, világméretekben az allergiás tünetek okozta termeléskiesés gazdaságilag igen jelentős.

A szezonális allergiás orrnyálkahártya-gyulladás (rhinitis) tipikus klinikai tünetei közé tartoznak az orrviszketés és irritáció, a tüsszögés és vizes orrfolyás, ami gyakran együtt jár az orr dugulásos állapotával (congestio). Az egész éven át tartó allergiás orrnyálkahártya-gyulladás klinikai tünetei nagyon hasonlóak, azzal az eltéréssel, hogy az orr dugulásos állapota még kifejezettebb lehet. Az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás mindkét típusánál még más tünetek is felléphetnek, például viszkető érzés a torokban és/vagy a szemekben, könnyezés, valamint ödémás duzzanat a szemek körül. Ezeknek a tüneteknek az intenzitása az alig észrevehetőtől a súlyos kimerültséget okozóig váltakozhat. Az orrnyálkahártyagyulladás más típusai is lényegében azonos tüneteket okoznak.

Az ornyálkahártya-gyulladás mechanizmusát a sejtműködés szintjén is alaposan tanulmányozták. Jól ismert, hogy más folyamatokkal együtt a mechanizmus részét képezi a szervezetben mindenütt, így a bőrben, a tüdőben, a belekben és az erek belső falában jelen levő hízósejtek szekréciós granuláiban szintetizált és tárolt hisztamin [ 2-(4-imidazolil)-etil-amin] felszabadulása. A hízósejtekben jelenlevő hisztamin a túlérzékenységi reakciók azonnali mediátora, amely az orrnyálkahártya hízósejtjeiből való felszabadulását követően elsődlegesen a ^-receptorokon fejti ki a hatását. Hisztamin hatására megindul a nyálkahártya váladékának a kiválasztása, az erek kitágulnak, megnövekszik az erek permeabi1itás a, azonkívül viszketést gerjeszt és az érzőideg stimulálása által tüsszögést vált ki. A felszabadult hisztamin még más tüneteket, többek között például hipotenziót, tachikardiát, kipirulást és fejfájást is okozhat. Bár a H₂-receptoroknak, amelyek tipikusan a gyomorsav-szekréciót fokozzák, szintén szerepük lehet az allergiás reakciókban, mai tudásunk szerint hatásuk e vonatkozásban nem tekinthető jelentősnek.

A hisztamin H₃-receptorok a szimpatikus idegvégződéseken találhatók, ahol modulálják a szimpatikus ingerületátvitelt és egy sor szerv esetében, amelyek a szimpatikus idegrendszer szabályozása alatt állnak, gyengítik a válaszreakciót. Közelebbről meghatározva, a H₃-receptorok hisztamin hatására aktiválódnak, ami azt eredményezi, hogy csökken a noradrenalin kiáramlása a rezisztenciaerekbe (artériák) és a kapacitív véredényekbe (vénák), a csökkent noradrenalinszint következtében pedig az erek kitágulnak .

Feltételezték, hogy az orrnyálkahártya-gyulladás elsődleges tünetei a Η,-receptorok aktiválásának következtében jelentkeznek, es valóban, az 1940-es évektől antihisztamin ^-receptor anta3 gonisták egész sorát, köztük a jól ismert klórfeniramin-maleátot alkalmazták ezeknek a tüneteknek az enyhítésére. Legújabban olyan H^receptor antagonista hatású gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek mellékhatásai csak mérsékelt formában jelentkeznek, és kiemelendő, hogy jelentősen sikerült csökkenteni az aluszékonyság előfordulását, valamint az antiklolinerg hatásokat. Ezt annak tudhatjuk be, hogy a legújabb hatóanyagok nagyobb szelektivitást mutatnak a f^-receptorok irányába, továbbá csak kis mértékben képesek átjutni a vér-agy gáton. Általánosságban elmondhatjuk, hogy ismereteink szerint nincs olyan ^-receptor antagonista hatóanyag, amely jelentőseb hatással volna a H₂- vagy H,-receptorokra.

A H_rreceptor antagonistákról bebizonyosodott, hogy hatékonyan alkalmazhatók a tüsszögés, viszketés, orrnyálkahárty-gyulladás és a korai allergiás válaszreakció egyéb tüneteinek megelőzésére vagy kezelésére, de nem mutatkoztak hatásosnak az orrnyálkahártya pangásos (congestio) eldugulását illetően, ami viszont jellemzően az allergiás reakció késői megnyilvánulásaként jelentkezik. Következésképpen általánossá vált, hogy egyidejűleg szimpatomimetikus aminokat, úgynevezett dekongesztáns hatóanyagokat, például fenilpropanolamint vagy pszeudoefedrint — ezek funkciójukat tekintve α-adrenoceptor agonisták — is kapott a páciens, így jó néhány kombinált készítmény létezik, amely mind H_L-receptor antagonista, mind szimpatomimetikus amin típusú, dekongesztáns hatóanyagot tartalmaz. Mindazonáltal nem minden allergiás beteg szedheti ezeket a dekongesztáns hatóanyagokat, mivel gyakran az így kezelt pácienseknél központi idegrendszeri

67.390/ΒΞ és kardiovaszkuláris mellékhatásokat, például erős izgatottságot, álmatlanságot, tachikardiát, angina pectorist és hipertóniát észleltek.

Az U.S. 5,217,986 és 5,352,707 számú szabadalmi iratokban Pomponi és munkatársai olyan vegyületekről nyilvánítják ki, hogy alkalmasak lehetnek többek között az orrnyálkahártya-gyulladás és más légúti elzáródásos tünetek kezelésére, amelyek nyilvánvalóan kötődnek a H₃-receptorokhoz, de nem mutatnak H^receptor antagonista hatást. Nem támasztják alá azonban ezt a véleményüket semmiféle klinikai megfigyeléssel vagy egyéb adattal.

Az elmondottak alapján megállapíthatjuk, miszerint nagyon is kívánatos lenne, hogy az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére alkalmas terápiás szerrel rendelkezzünk, amely megszünteti vagy enyhíti a betegség általános tüneteit, beleértve az orr eldugulását is, de nem mutat káros idegrendszeri vagy kardiovaszkuláris mellékhatásokat.

A találmány tárgya az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás tüneteinek kezelésére alkalmas kombinált gyógyszerkészítmény, amely legalább egy hisztamin q-receptor antagonista és legalább egy hisztamin H₃-receptor antagonista hatóanyagot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá eljárás az allergiás orrnyálkahártya— gyulladás tüneteinek kezelésére, ami abban áll, hogy a keringésben legalább egy H^receptor antagonista hatóanyag antihisztaminként hatásos vérszintjét tartjuk fenn, legalább egy hiszta— min Hj receptor antagonista nazális dekongesztánsként hatásos mennyiségével együtt.

A találmány célját tekintve az antihisztamin hatást az orr5 nyálkahártya-gyulladásban szenvedő páciensnél a tünetek súlyosságában klasszikusan a H_rreceptor antagonisták alkalmazásával elérhető enyhülésként értelmezzük, például — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — a tüsszentési inger gyengülése, a szem és az orr viszketésében tapasztalható kedvező változás, az orrfolyás és könnyezés csökkenése. Ez az antihisztamin hatás nem vonatkozik azonban speciálisan az orr dugulásos tüneteinek jelentős enyhülésére.

Számos kémiai anyagról tudjuk, hogy hisztamin H,-receptor antagonists hatást mutat. A sok hasznosítható vegyületet osztályokba sorolhatjuk, és úgy tartjuk számon ezeket mint etanolaminok, etilén-diaminok, alkil-aminok, fenotiazinok vagy piperidinek. Jellegzetes H,-receptor antagonisták például — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — a következők: asztemizol, azatadm, azelasztin, akrivasztin, brómfeniramin, klórfeniramin, klemasztin, ciklizin, karebasztin, ciproheptadin, karbinoxamin, dekarbetoxi-loratadin (ismert még SCH-34117 jelű vegyületkénr is), doxilamin, dimethindén, ebasztin, epinasztin, efletirizin, fexofenadin, hidroxizin, ketotrfén, loratadin, levokabasztm, mizolasztin, mekvrtazin, mianszerin, noberasztin, meklizin, norasztemizol, pikumaszt, pirilamin, promethazin, terfenadin, tripelennamin, temelasztin, trimeprazin és triprolidin. Más vegyuletek esetében is könnyen megállapíthatjuk, hogy fejtenek-e ki hatást a Η,-receptorokon, erre ismert eljárások állnak rendelkezésünkre, többek között ilyen például az, amely izolált tengerimalac-ileum hisztaminnal kiváltott összehúzódásának specifikus blokádján alapszik.

. 790/BE

A jelenleg ismert hisztamin H₃-receptor antagonistákat sokkal nehezebb kémiailag osztályozni, ezért a korlátozás szándéka nélkül soroljuk fel a következőket: tioperamid, impromidin, burimamid, klobenpropit, impentamin, mifetidin, S-szopromidin, R-szopromidin, SKF-91468, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 és klozapin. Más vegyületekről is könnyen megállapíthatjuk, hogy fejtenek-e ki hatást a H₃-receptorokon, erre ismert eljárások állnak rendelkezésünkre, többek között ilyen például a tengerimalac agyi membránjaival végzett vizsgálat, és a tengerimalac neuronális ileum-kontrakciós vizsgálat, mindkettőt részletesen leírták az U.S. 5,352,707 számú szabadalmi iratban. Egy másik, ugyancsak jól használható, patkányagyból izolált membránokkal végzett vizsgálati módszert közöltek West és munkatársai: Identification of Two H₃-Histamine Receptor Subtypes [ Molecular Pharmacology 38, 610-613 (1990)] .

Különösen alkalmas szűrővizsgálati módszernek bizonyult a tengerimalacok agyából izolált membránokhoz való kötődés mérése. Ezt a tesztet, amely kvantitatív adatokat szolgáltat arról, hogy milyen mértékben képes leszorítani a hatóanyagjelölt vegyület a szöveti kötőhelyről a radioizotóppal jelzett N^a-metil-hisztamint, Korte és munkatársai [Characterization and Tissue Distribution of H₃ Histamine Receptors in Guinea Pigs by N“-methylhistamine, Biochemical and Biophysical Research Communications 168, 979-986 (1990)] írták le. Az eredményt nanomólban (nM) kifejezve, mint K-órtékeo adjuk meg, és ezt az értéket tekinthetjük úgy, mint a H. antagonists hatóanyagnak a Η,-receptorokkal összefüggésben mért disszociációs állandóját, vagy olyan jelzőszámnak, amely az 6'.3°0 /SE antagonists hatóanyag affinitását mutatja a receptorhoz. A találmány szerzői azt tapasztalták, hogy egy adott H₃ antagonists koncentrációnak a találmány szerint hasznosítható dekongesztáns hatása megjósolható a fenti tesztben kapott eredményből, nevezetesen a hatás erősödésére lehet következtetni a Kiérték csökkenéséből. Általában 200 nM alatti Κ.-értéket tartunk szükségesek ahhoz, hogy egy hatóanyagot a találmány szerint H₃ antagonistaként lehessen alkalmazni, előnyösen azonban a kiválasztott vegyület K₃-értéke 100 nM vagy még annál is kisebb.

A felsorolt hatóanyagok bármelyikét használhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható só, észter vagy valamilyen más származék formájában is, ha az oldhatósága vagy egyéb tulajdonsága miatt, például a könnyebb formulálás kedvéért célszerűnek látszik a vegyületet így módosítani.

Anélkül, hogy a hatásmechanizmus tekintetében valamilyen elmélet mellett elköteleznénk magunkat, könnyű belátni, hogy normális esetben a légutak vérereinek szimpatikus beidegzettsége vazokonstrikcióhoz vezet, ami a légúti ellenállás és a vértolulás ellen hat. A hízósejtek aktivált állapotában és a hisztamin felszabadulásával járó folyamatokban, így az allergiás betegségekben azonban a felszabadult hisztamin a szimpatikus idegvégződeseken található H₃-receptorokon gátló hatást fejt ki a szimpatikus ingerületátvitelre, és így egyrészt ellensúlyozza a noradrenalin dekongesztáns hatását, másrészt aktiválja a H,-receptorokat, ami kiváltja az allergiás betegség egyéb tüneteit.

Az antihisztaminok, amelyek blokkolják a H,-receptorokat, nem antagonizálják a H,-receptorok által közvetített noradrenalin390/BE felszabadulásnak a gátlását, következésképpen általában nem befolyásolják a hisztaminnak a levegőáramlást korlátozó és kongesztív hatását.

Úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti hatóanyag-kombináció dekongesztáns hatása az anti-H₃ aktivitásnak tulajdonítható, aminek következtében fokozódik a noradrenalin felszabadulása, és ez az anyag természetes endogén dekongesztásként működik, csak a tolulásos helyen, nevezetesen az orrnyálkahártyán fejti ki a hatását, de sehol máshol a szervezetben, így semmiféle szisztémás kardiovaszkuláris hatást nem tapasztalunk. Az antiallergiás hatások elsődlegesen a kezelés anti-H₁ aktivitású összetevőjével magyarázhatók.

A megfelelő antihisztamin és dekongesztáns hatás eléréséhez alkalmazandó H_rreceptor antagonisták és H₃-receptor antagonisták mennyisége változó lehet a kezeléshez kiválasztott vegyületek hatékonyságától függően. Általában mindkét hatóanyagból 1 és 1000 mg közötti mennyiséget számítunk dózisonként. A hatóanyagokat összedolgozhatjuk egyetlen kombinált készítménnyé, vagy alkalmazhatjuk külön készítményekként, és akár a kombinált készítmény akár az egyedi készítmények gyógyszerformája egymástól függetlenül lehet valamely szilárd gyógyszerforma, például tabletta, kapszula, ostyátok vagy hasonló, folyékony gyógyszerforma, így oldat vagy szuszpenzió, valamint inhalációs aeroszol.

Míg a szilárd gyógyszerformák tipikusan orális gyógyszerformák, azaz szájon át veszi be a páciens, a folyékony gyógyszerformákat beadhatjuk orálisan vagy injekcióként. Más gyógyszeradagolási formák, például kúpok szintén megfelelőek lehetnek.

.390/BE

A helyes adagolást, valamint a f^-receptor antagonista és H₃-receptor antagonista hatóanyagok dózisonként! mennyiségét minden egyes kombináció esetében megfelelő klinikai vizsgálatokkal kell meghatározni. Ideális esetben mindkét hatóanyag a beadást követően azonos ideig fejti ki a hatását, ezt gyakran az eliminációs felezési idő alapján vagy a tünetmentesség klinikai megfigyelésével állapíthatjuk meg. Mindazonáltal olyan esetben, amikor egy adott kombinációban az egyes összetevők hatásidőtartama jelentősen eltér egymástól, szükséges lehet, hogy megváltoztassuk a formulálási technológiát, és olyan módszerekhez folyamodjunk, melynek révén az adott komponens szabaddá válása a készítményből szabályozott formában megy végbe, és ezáltal időben elnyújtott hatást hozhatunk létre. Ezek a módszerek a gyógyszergyártásban jól ismertek, azonban a legolcsóbb megoldásnak mégis az látszik, ha a H,- és H₃-receptor antagonista hatóanyagot külön-külön kapja a beteg, olyan adagban és olyan gyakran, ami ahhoz szükséges, hogy mindkét hatóanyag a szisztémás terápiás szintnek megfelelő mennyiségben legyen jelen a szervezetben.

A találmány további szemléltetésére szolgálnak az itt következő példák, amelyek azonban semmilyen körülmények között nem lehetnek korlátozó érvényűek az igénypontokra nézve. A példákban a komponensek arányát százalékban adjuk meg, és ez alatt mindig tömeg %-ot értünk, hacsak a szöveg nem jelzi világosan az összetételre vonatkozó eltérő meghatározást.

1. példa:

Az áramló levegővel szemben az orr légellenállásának objek3«0/BE tiv mérését alkalmaztuk a dugulásos tünetek (congestio) kiváltásának és megszüntetésének szemléltetésére.

Kifejlett macskákat intraperitoneálisan adott fenobarbitálnátrium injekcióval elaltatunk, majd a jobboldali femorális artériába és vénába kanült helyezünk, egyrészt a vizsgálati hatóanyag beadása, másrészt egy jelátalakító segítségével a vérnyomás mérése végett. Az állatokat intravénásán adott trietil-gallaminium-jodiddal paralizáljuk, és ettől kezdve egy lélegeztető készüléket alkalmazva, a környezeti levegővel mechanikusan lélegeztetjük. A nyaki nyelőcsövet izoláljuk, majd egy felfújható peremmel ellátott endotracheális csövet tolunk fel csőrszerü— en az orrgarat hátsó részébe, azután a peremet felfújjuk, így légmentes zárást hozunk létre, lehetővé téve ezáltal, hogy a nyomásváltozást az orrüregben folyamatosan mérjük. Az orr jobboldali légjáratát fogászati lenyomatkészítő masszával elzárjuk, és percenként mintegy 1,7 liter nedvesített levegőt vezetünk át a baloldali orrjáraton. Az orrjáratban uralkodó nyomást és a befúvott levegő nyomását nyomás-jelátalakítokkal regisztráljuk és elektronikusan rögzítjük.

Az orrjárat légellenállását (NAR = nasal airway resistance) úgy határozzuk meg, hogy az orrüregen belüli, vízoszlopmagasságban (cm) kifejezett nyomást elosztjuk a levegőáram liter/perc egységben megadott sebességével. 18 állaton elvégzett mérésből átlagolva a NAR alapértéke: 2,6.

A levegőáramba ezután a NAR megnövelése végett, aeroszollá alakítva, 2 percen át, 1,0% koncentrációban a hisztamin felszabadulását előidéző, Compound 48/80 néven ismert hatóanyagot (e⁷ a vegyület az N-metil-4-metoxi-fenetil-amin és formaldehid kondenzációs terméke, árusítja a Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA) tartalmazó, 0, 9%—os, vizes nátrium—klorid—oldatot vezetünk. Az ennek hatására bekövetkező változást használjuk fel arra, hogy az intravénásán, 10 perccel a Compound 48/80 hatóanyagnak a légáramba vezetése előtt beadott, különböző kísérleti anyagok dekongesztáns hatását tanulmányozzuk. Az állatok a kísérleti anyagokat szintén 0,9%-os, vizes nátrium-klorid-oldatban kapják. Az ebben a példában leírtak szerint vizsgált anyagok a következők voltak: a vivőanyag maga, vagyis 0,9%-os, vizes nátrium-klorid-oldat; fenilpropanolamin-hidroklorid, a szabad bázisra számítva 1,0 mg/kg dózisban; tioperamid-maleát, a szabad bázisra számítva 10 mg/kg dózisban; és klórfeniramin-maleát, a szabad bázisra számítva 0,8 mg/kg dózisban.

Az eredmények a következők:

Kísérleti anyag NAR

Vivőanyag9,1

Tioperamid6,7

Klórfeniramin6,0

Fenilpropanolamin2,9

Láthatjuk, hogy a szimpatomimetikus aminnak az orrnyálkahártya duzzanatát kivédő hatása szignifikáns, míg a H,- és H_?-receptor antagonisták önmagukban kétségkívül gyengébben hatnak. Csak a fenilpropanolaminnal kapott eredmény esetében állapítható meg stasztikailag értékelhető különbség a vivőanyag és a hatóanyag között.

2. példa:

Itt az 1. példa szerinti kísérletet ismételjük meg, de az állatok intravénásán különböző mennyiségű tioperamid-maleátot és állandó, a szabad bázisra számítva 0,8 mg/kg dózisnak megfelelő mennyiségű klórfeniramin-maleátot (CPA) együttesen tartalmazó oldatot kapnak.

Az eredmények a következők:

Kísérleti anyag NAR

Vivőanyag9 j

Tioperamid, 1,0 mg/kg + CPA6,1

Tioperamid, 3,0 mg/kg + CPA4,3

Tioperamid, 10 mg/kg + CPA2,2

Látható, hogy a tioperamid növekvő dózisai klórfeniramin jelenlétében szignifikáns válaszreakciót váltanak ki, míg az 1 mg/kg dózisban adott tioperamid 0,8 mg/kg klórfeniraminnal együtt nem mutat statisztikailag értékelhető különbséget a vivőanyaghoz képest. Összehasonlítva az ebben a példában kapott legjobb eredményt az 1. példa szerinti, 1,0 mg/kg fenilpropanolaminra kapott válaszreakcióval, láthatjuk, hogy a klórfeniramin 0,8 mg/kg-os és a tioperamid 10 mg/kg-os dózisainak kombinációja legalább olyan hatékony az orrnyálkahártya duzzanatát kivédő hatás tekintetében.

, példa:

Az 1. példában leírt kísérletet ismételjük meg, de itt az állatokat különböző mennyiségű klobenpropiuot csak magában, illetve állandó, a szabad bázisra számítva 0,8 mg/kg dózisnak megír 390/BE felelő mennyiségű klórfeniramin-maleátot (CPA) is tartalmazó oldattal kezeljük intravénásán.

Az eredmények a következők:

Kísérleti anyag NAR

Vivőanyag	9,1
Klobenpropit, 1,0 mg/kg	8,5
Klobenpropit, 0,3 mg/kg + CPA	2,9
Klobenpropit, 1,0 mg/kg + CPA	3,4

A klobenpropit magában nem akadályozza számottevően az orrnyálkahártya duzzanatát, de klórfeniraminnal kombinációban már hatékonynak bizonyult. A 0,3 és 1,0 mg/kg dózisban, 0,8 mg/kg klórfeniraminnal együtt adott klobenpropit a vivőanyaggal végzett kontrollkisérlethez képest statisztikailag értékelhető különbséget eredményezett.

4. példa:

Az előző példákban ismertetett kísérletek során kapott adatok alapján megvizsgáltuk, hogy az orrnyálkahártya duzzanatának kivédését célzó kezelés milyen módon hat a vérnyomásra. Azt találtuk, hogy a különböző hatóanyagok (CPA a klórfeniramint jelenti, amelyet maleátsó formájában kapnak az állatok) beadását követően a vérnyomás a következő eltérést mutatja az alapérték től :

Kísérleti anyag mmHg

Vivőanyag _j_g

Tioperamid, 10 mg/kg + CPA, 0,8 mg/kg -io

Fenilpropanolamin, 1 mg/kg +3]_

67.390.3E

A kísérleti adatokból megállapíthatjuk, hogy a tiopramid és klórfeniramin kombinációjának a vérnyomásra gyakorolt mellékhatása csekély mértékű, míg a fenilpropanolamin, amelynek az orrjárat elzáródását kivédő hatása hozzávetőleg azonos, szignifikáns vérnyomás-emelkedést okoz. Csak a fenilpropanolamin esetében mért adat különbözik statisztikailag értékelhető mértékben a vivőanyaggal kapottól.

5. példa:

A különféle hisztamin H₃-receptor antagonisták affinitását a kötőhelyekhez, tengerimalacok agyából izolált membránpreparátumon vizsgáltuk, Korte és munkatársai módszerét [Biochemical and Biophysical Research Communications 168, 979-986 (1990)] követve .

Az eredmények a következők:

Kísérleti anyag K₁ (nM)

Verongamin280

Tioperamid12

Klobenpropit0,1

Az eredményekből arra következtethetünk, hogy a verongamin. amelynek esetében a Κ.-érték nagyobb, mint 200 nM, nem alkalmazható a találmány szerinti gyakorlatnak megfelelően.

Azzal a céllal, hogy megvizsgáljuk, van-e az U.S. 5,217,986 számú szabadalmi irat állítása szerint önmagában a verongaminnak dekongesztáns hatása, elvégeztük a szóban forgó hatóanyaggal az 1. példában ismertetett kísérletet, azonban itt más vivőanyagot használtunk.

. Ϊ90/BE

Ebben a vizsgálatban a következő eredményt kaptuk: Kísérleti anyag NAR

Vivőanyag 7 g

Verongamin, 10 mg/kg 7,3

Ellentétben a fenti szabadalom állításával, a verongaminnal végzett kísérlet során kapott eredmény statisztikailag nem különbözik a vivőanyag esetében mért értéktől.

6. példa:

A 3. példa szerinti kísérletet végezzük el úgy, hogy antihisztamin hatóanyagként loratadint kapnak az állatok, 3 mg/kg dózisban, a vivőanyag 30% dimetil-szulfoxidot, 40% etanolt és 30% fiziológiás nátrium-klorid-oldatot tartalmazó elegy, a H₃-receptor antagonista hatóanyag pedig tioperamid, amelynek a dó zisa 10 mg/kg.

Az eredmények a következők:

Kísérleti anyag NAR

Vivőanyag12 6

Loratadin10 2

Loratadin + tioperamid2,1

Csak a loratadin és tioperamid kombináció esetében mért adat különbözik statisztikailag értékelhető mértékben a vivőanyaggal kapottól.

7. példa:

Az előző példa szerinti kísérletet ismételjük meg úgy, hogy hisztamrn H.-receptor antagonisfaként dekarbetoxi-loratadint kap67.390/BE nak az állatok, a dózis 1 mg/kg. Az kapott kísérleti eredmények hasonlóak.

Η₃ receptor antagonista és H₃-receptor antagonista hatóanyagok kombinációját tartalmazó tablettát a következő összetevőkből állítunk elő (a mennyiségek egy tablettára vonatkoznak):

H,-receptor antagonista

H₃-receptor antagonista

Laktóz

Kukoricakeményítő, 10%-os pép

Kukoricakeményítő, szárított

Magnézium-sztearát

A hatóanyagokat és a szárított hatásos mennyiség hatásos mennyiség

100 mg mg mg

1,25 mg kukoricakeményítő egy részét megfelelő keverőberendezésben, legalább 10-15 percig járatva a gépet, alaposan összekeverjük, majd a porkeveréket a keményítőpéppel granuláljuk. A masszát, ha szükséges, áttörjük egy 0,6 mm lyukméretű szitán, azután a granulátumot megszárítjuk, hozzákeverjük a kukoricakeményítő maradékát és a magnézium-sztearátot, és a homo gén keveréket, megfelelő présszerszámot használva, egy tablettázógépen a kívánt alakú tablettákká préseljük. Kívánt esetben a tab lettákat cukor- és/vagy viaszbevonattal láthatjuk el.

9. példa:

H,-receptor antagonista és H₃-receptor antagonista hatóanyagok kombinációját tartalmazó kapszulát a következő összetevőkből állítunk elő (a mennyiségek egy kapszulára vonatkoznak): V . 3°0 'BE

H_x-receptor antagonists

H₃-receptor antagonists

Laktóz

Kukoricakeményítő, szárított

Magnézium-sztearát hatásos mennyiség hatásos mennyiség 125 mg mg

2,5 mg

A hatóanyagokat, a laktózt és a szárított kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben, legalább 10-15 percig járatva a gépet, alaposan összekeverjük, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és további 5 percen át folytatjuk a keverést. A porkeveréket azután előzetesen meghatározott adagokban, kétrészes, megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltjük.

10. példa:

Parenterális beadásra szánt oldatot úgy állítunk elő, hogy a steril por formájában rendelkezésre álló H^receptor antagonista és H,-receptor antagonista hatóanyagok hatásos mennyiségeit U.S.P szerinti injekciós minőségű, steril vízben, vagy U.S.P szerinti injekciós minőségű, bakteriosztatikus vízben feloldjuk. Szükség esetén az oldathoz a pH beállítása végett puffer hatású adalékokat, valamint tartósítószereket adhatunk.

11. példa:

Orális beadásra szánt folyékony gyógyszerkészítményt úgy állítunk elő, hogy a ^-receptor antagonista és H₃-receptor antagonista hatóanyagok hatásos mennyiségeit olyan vizes oldatban oldjuk fel és/vagy szuszpendáljuk, amely kívánt mennyiségben az alábbi, gyógyszerészetileg elfogadható összetevőket tartalmazza· 67.390/BE édesítőszer, zamatanyag, színezőanyag, növényi olaj, valamint szuszpendálószer és/vagy sűrítőszer.

Meg kell jegyeznünk, hogy a 8-11. példákban leírtak szerint előállított gyógyszerkészítmények összetevői közül akár a H,receptor antagonista hatóanyagot, akár a H₃-receptor antagonista hatóanyagot elhagyhatjuk, ha a megfelelő hatóanyagot külön adjuk be a páciensnek. Nem szükségszerű, hogy a hatóanyagokat egyetlen kombinált gyógyszeradagolási formában kapja meg a beteg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Kombinált gyógyszerkészítmény, amely

a) egy hisztamin H_L-receptor antagonista antihisz-taminként hatásos mennyiségét; és

b) egy hisztamin H₃-receptor antagonista nazális dekongesztió biztosítására elégséges mennyiségét tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagban.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben komponensek szilárd adagolási formába vannak kombinálva.

³- Az 1 . igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben komponensek folyékony adagolási formába vannak kombinálva.

⁴ · ^Az 1- igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hisztamin Η,-receptor antagonistaként az asztemizol, azatadin, azelasztin, akrivasztin, brómfeniramin, klórfeniramin, klemasztin, ciklizin, karebasztm, ciproheptadin, karbinoxamin, dekarbetoxi-loratadin, doxilamin, difenhidramin, cetirizin, dimenhidrinát, dimethindén, ebasztin, epinasztin, efletirizin, fexofenadin, hidroxizin, ketotifén, loratadin, levokabasztin, mizolasztin, mekvitazin, mianszerin, noberasztin, meklizin, norasztemízol, pikumaszt, pirilamin, promethazin, terfenadin, tripelennamin, temelasztin, trimeprazin és triprolidin által alkotott csoportból választott hatóanyag valamelyikét vagy közülük kettő vagy több keverékét tartalmazza.

5· Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hisztamin Η,-receptor antagonistaként a tioperamid, impromidin, burimamid, klobenpropit, impentamin, mifetidin, S-szopromidin,

67 . 3 90/BE

R-szopromidin, SKF-91468, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 és klozapm által alkotott csoportból választott hatóanyag valamelyikét vagy közülük kettő vagy több keverékét tartalmazza.
6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hisztamin H^receptor antagonista loratadin.
7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a hisztamin Hpreceptor antagonista dekarbetoxi-loratadin.
8. Egy (a) hisztamin H_rreceptor antagonista antihisztamínként hatásos mennyiségének és (b) egy hisztamin H₃—receptor antagonista elégséges mennyiségének alkalmazása emlősben nazális dekongesztáns hatás biztosítására és az orrnyálkahártya-gyulladás tüneteinek enyhítésére vagy megszüntetésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

9· A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely egyetlen adagolási formában tartalmazza mind a Hj-receptor antagonistát, mind a H₃-receptor antagonistát.
10. A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek külön gyógyszeradagolási formában tartalmazzák a H,-receptor antagonistát és a H,-receptor antagonistát.
11. A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely hisztamin ^-receptor antagonistaként az asztemizol, azatadin, azelasztin, akrivasztin, brómfeniramin, klórfeniramin, klemasztin, ciklizin, karebasztin, ciproheptadin, karbinoxamin, dekarbetoxi-loratadin, doxilamin, difenhidramin, cetirizin, dimenhidrinát, dimethindén, ebasztin, epi-

67.390/BE nasztm, efletirizin, fexofenadin, hidroxizin, ketotifén, loratadin, levokabasztin, mizolasztin, mekvitazin, mianszerin, noberasztin, meklizin, norasztemizol, pikumaszt, pirilamin, promethazin, terfenadin, tripelennamin, temelasztin, trimeprazin és triprolidin által alkotott csoportból választott hatóanyag valamelyikét vagy közülük kettő vagy több keverékét tartalmazza.
12. A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely hisztamin H_x-receptor antagonista ként a tioperamid, impromidin, burimamid, klobenpropit, impentamin, mifetidin, S-szopromidin, R-szopromidin, SKF-91468, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 és klozapin által alkotott csoportból választott hatóanyag valamelyikét vagy közülük kettő vagy több keverékét tartalmazza.
13. A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a hisztamin H_T-receptor antagonists loratadin.
14. A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a hisztamin H,-receptor antagonists deksrbetoxi-loratsdin.
15. A 8 . igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a hisztamin H_?-receptor antagonista K^értéke legalább 200 nM.
16. A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a hisztamin H₃-receptor antagonists K.-értéke legalább 100 nM.

67.390/BE