TW200427450A - Pharmaceutical composition comprising histamine H3 receptor antagonist providing nasal decongestant effect - Google Patents

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200427450 玖、發明說明： 【.發明所屬之技術領域】 本發明係有關治療於哺乳類呼吸道之過敏弓丨發之反應之 組合物’及治療過敏引發之哺乳類啤吸道反應之方法。 【先前技術】 已知過敏影響很大部分之…於特定人中之過敏反應 可精由各種環境因素（其一些為不斷地存在而其他則性質 上為季節性地）之任何-者引起。雖然並非全缝認定，但 世界性地由於過敏性反應而損失生產力，在經濟上為相當 重大的。 季即性過敏性鼻炎之臨床症候群典型地包括鼻癢及刺 激、打喷嚏及流鼻水，常伴隨鼻充血。常年之過敏性鼻炎 臨床症候群為類似的，除了鼻塞可能更厲害外。任一過敏 性鼻炎亦可引起其他症候群如喉及/或眼4、流淚及眼周圍 水腫。此等症候群於強度上可由令人厭惡之程度至令人虛 弱。其他類型之鼻炎存在同類型之症候群。 於細胞之層次，鼻炎機制已為相當研究之主題。除了其 他過程以外，此機制已熟知包括組織胺[2-(4_咪唑基）乙胺] 之釋放，此組織胺被合成並貯於位於全身之肥大細胞之分 /必顆粒中’如皮膚、肺、膽及血管之襯細胞。肥大細胞組 織胺為速發過敏性反應之介體。其自鼻黏膜中之肥大細胞 釋放及主要地透過組織胺Hl受體作用後，組織胺引起黏膜 分泌及血管擴張，增加血管通透性，引發搔癢且藉由感覺-神經刺激引起喷嚏。釋放之組織胺亦可引起症候群包括低 O:\93080 DOC -6- 200427450 ^ “搏過速、潮紅及碩痛。雖然组織胺H2受體（其典型 if ^胃^泌W可包含於過敏性反應，但彼等之 作用目前並不認為是重要的。 組織月女h3受體已發現於交感神經上，彼等於該處放交感 神經系統控制下調節交感神經傳導及減弱各種終器反應。 特疋3之’ h3文體由組織胺之活化，及減弱非腎上腺素外 流至電阻及電容血管，引起血管擴張。 咸W為鼻炎之主要症候群涉及於H1受體之活性。事實 上自k 1940年代藉由連續使用”抗組織胺”H1受體拮抗劑 包括熟知藥物氯苯口比胺馬來酸鹽已提供緩解。最近開發之 藥物提供札受體拮抗劑活性且較低程度之不要之副作用， 於取值得注意者當中，為大大降低嗜眠及抗膽碱能之作用 之影響。此被認為得自後來之藥物對H1受體之較大選擇 性，及彼等降低越過血·腦屏障之能力。―般，^受體抬抗 劑中無一者已知對H2或H3受體具顯著作用。 H〗受體拮抗劑已證明有效於預防及緩解打喷嚏發癢、鼻 漏及其他之早期過敏性反應之症候群，但並未發現很有: 於緩解鼻塞，其為過敏性反應之後期特性。因此，通常同 時投予擬交感神經胺解除充血劑如苯基㈣胺或假麻黃 素，其作非為α-腎上受體激動劑；數種合併產品給&受體 拮抗劑及擬交感神經胺解除充血劑二者，為商業上可得。 然而，非無有遭受過敏者應使用此等解除充血劑，由於彼 等常觀察到中樞神經系統及心血管副作用，其包括精神激 昂、失眠、心搏過速、狹心症及高血壓。

O:\93080.DOC 2UU427450 :、S W 5’217’986及 5,352,707(頒予 p〇mponi 等)將治療 ’月況包括鼻炎及呼吸道充血之能力歸因於某些顯然具出受 I、。合活性但該Ηι受體拮抗劑活性之化合物'然而，該臨 床硯察或其他之支持提供予以提議。 可仔對所有過敏性鼻炎之—般症候群包括鼻充血提供緩 ’但該顯現不利之神㈣統或心、血管仙之治療為所須 要的。 【發明内容】 本發明為治療過敏性鼻炎之症候群之組合物，包括至少

一種組織胺Η丨受體社yf R 一 1又體抬抗剡及至少一種組織胺％受體拮抗劑 之組合。亦包含於本發明者為治療過敏性鼻炎症候群之方 法，包括於循環系統中維持抗組織胺量之 仏受體拮抗劑，及充八旦μ , 種、、且纖fe 劑’提供鼻解除充血之作用。 -紅抗 【實施方式】 解為：：發明之目抗組織胺，，作用被認為係症狀緩 而二:傳統上被認為可由罹患鼻炎者藉投予Η丨受體拮抗劑 、：Μ如(但不限於)減輕打噴嚏、眼及鼻癢、鼻漏及淚溢。 二几組織胺作用特別地(但不包括顯著的)緩解鼻充血症候 各種化學物質已知具組織胺％受體拮抗活性。許多有用 :了刀颂為乙醇胺類、乙二胺類、烷胺類、吩噻畊 :、 蝴類。代表性之心受體拮抗劑包括(但不限 、.阿斯特咪唑（astemiz〇ie)、阿雜嗒啶（咖础♦阿贅拉斯

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汀（azelastine)、阿克里瓦斯汀（acrivastine)、漠苯p比胺 (brompheniramine)、氯苯卩比胺、（chlorpheniramine)、克雷馬斯 >'丁 (clemastine)、環里。井（cyclizine)、卡雷巴斯 >'丁（carebastine)、環 丙七°定（cyproheptadine)、卡必諾沙明（carbinoxamine)、脫戴乙氧 基歐拉塔 σ定（descarboethoxyloratadine)(亦稱為 SCH-3411 7)、多西 拉明（doxylamine)、二甲辛典（dimethindene)、亦巴斯汀（ebastine)、 亦匹那斯、;丁（qpinastine)、亦飛替里啡（efletirizine)、惠梭惠那口定 (fexofenadine) ' 經基呼（hydroxyzine)、咳托替吩（ketotifen)、羅拉 口荅σ定（loratadine)、左卡巴斯汀（levocabastine)、味σ坐斯汀 (mizolastine)、美奎塔 _ (mequitazine)、明絲靈（mianserin)、諾伯 阿斯丁（noberaseine)、美克里喷（meclizine)、去甲阿斯特味口坐 (norastemizole)、皮枯馬斯特（picumast)、p比里拉明（pyrilamine)、 普洛美沙p井（promethazine)、特芬那°定（terfenadine)、翠皮雷那明 (tripelennamine)、鐵美拉斯汀（temelastine)、翠美普拉呼 (trimeprazine)及翠普洛里唆（triprolidine)。其他化合物可容易地 藉已知方法，包括對分離之天竺鼠迴腸之組織胺之收縮性 反應之特異性阻斷評估於受體之活性。 目前已知之組織胺H3受體拮抗劑於化學上不能輕易地分 類，但包括而該限於：遠不拉麥（thioperamide)、因普洛。米 唆（impromidine)、布里馬麥（burimamide)、克羅爷普洛匹特 (dobenpropit)、因片他明（impentamine)、密費替咬（mifetidine)、 S-梭普洛嘧啶（sopromidine)、R-梭普洛密啶、SKF-91486、 GR-175737、GT-2016、UCL-1199及克羅雜拼（clozapine)。其他化 合物可藉已知方法容易地評估，決定於H3受體之活性，其 O:\93080.DOC -9- 200427450 包括天竺鼠腦膜測定及天竺鼠神經原之迴腸收縮測定，兩 者皆述於美國專利5,352,707中。另外有用之測定使用大鼠腦 膜且述於”兩H3組織胺受體亞型之鑑定’’，Molecular Pharmacology，38卷，610-613頁（1990)。 特別有用之篩選測定測定結合於天竺鼠腦膜中之部位。 此試驗詳述於Kone等，”天竺鼠中H3組織胺受體藉由Να-甲 基組織胺之特性化及組織分佈，’’於Biochemical and Biophysical Research Communications, 168卷，979〜986 頁（1990)，及定量了結 合之放射標記之Να -曱基組織胺自組織中被候選化合物置 換。結果表示為ΠΚ，值，以毫微莫耳（ηΜ)單位表示，其值 可認為是Η3拮抗劑於Η3受體系統上之解離常數，或拮抗對 受體親和力之指標。本發明者等已證明於彼等之發明中對 於指定之Η3拮抗劑濃度之解除充血活性可預測，當拮抗劑 得自該測定之Ki值降低時增加。一般而言，認為Ki值少於 約200 ηΜ為本發明中因為H3拮抗劑之劑所須。更佳地為顯 示100nM以下之Ki值之劑。 任何前述藥物可以醫藥上合宜之鹽、酯之形式或其他形 式使用，此時藥物之溶解度或其他特性應加以修飾，如供 調配方便。 雖然不希望為任何特別之操作理論所束缚，但正常地預 期，呼吸道血管之交感神經神經支配導致血管收縮，其會 對抗呼吸道阻力而充血。然而，於肥大細胞活化及釋放組 織胺當中，如於過敏疾病中，釋放之組織胺作用於位於交 感神經末端之H3受體上，抑制交感神經之神經傳遞並阻撓 O:\93080.DOC -10- 200427450 去甲腎上腺素之解除充血劑作用，及活化產生其他過敏性 疾病症候群之H i受體。 斷％又體之抗組織胺並不括抗^受體媒介之去甲腎上 &素釋放之抑制作用，因此，—般對抗組織胺於促進啤吸 Μ限及充血之作用上並無活性。 本^明之混合物之解哈古 解除充血作用被認為在於抗h3活性， 於鼻之充血部位釋放去甲腎上腺素，為—天然之内 除充㈣’而非促進身體之其他部位，所以無觀窣 =性心血管作用。抗過敏作用主在於治療之抗。活性。 予^達H織胺及解除充血作用之①受體拮抗劑及 3叉體拮抗劑之作用之量，依所用τ彳^ 伙所用之真正化合物之活性而 :° —般’各化合物於約1與約咖毫克之間，以-劑量投 樂。化合物可併於一置 t. 0 ^ 型投藥，這周配物中，或可以分開之劑 一 為口體(如鉸劑、膠囊、爲囊劑之類)、液體 Γ谷液或料液）或^轉供任—者或兩化合物用。雖 然固體化合物典型地口服，但液體可口服或注射投率。复 他劑型如栓劑亦有用。 /、 對於各劑量之H1受體拮抗劑及印受體拮抗劑之適當量， ί適當之投藥療法’必須由適宜之臨床試驗對各混合物決 疋。理想地’各藥於投藥後具有類似之作由 人月及由症狀緩解之臨床觀察指示。然而，對於指 疋㈣之成員之個別藥物之作用期間相當不同之“ 2訴諸於替代之調配技術，如抑制組份自調配物之釋放 動力學，以延長其活性。此等技術熟知於醫藥調配技蔽。

O:\93080DOC 然：’最少花費之投藥療法可包括分開地投予Η㈣受观 拮杬劑’若須要使用投藥次 3又 治療含量。 f及強度’維持兩劑之系統性 本發明另藉下面實例說明，無論如何其並非表示限制所 ^之_。於實财，除非本文料明白指*，否則組 合物之百分比為重量百分比。 實例1 鼻呼吸道對氣流之阻抗之膏俨 · 仉 < 貝體測$，用來證明鼻充血之 引發及緩解。 已成長之I苗以腹膜内注射戊巴比安鈉麻醉。將右股動脈 及靜脈插導管，供以壓力換能器測量血壓及供投予藥物。 以靜脈内4射榕胺二乙基化蛾使動物麻_，隨後使用動物 換氣器，機械性地以室内空氣換氣，分離頸的食道後，將 一圍管之氣管内管推進突進於後面之鼻咽内並灌入氣體使 形成不透氣之封口，令連續測量鼻腔内之壓力變化。右鼻 之呼吸道以齒模化合物塞住，令潮濕空氣以每分約丨·7升通 過左鼻呼吸道。藉由壓力換能器，可導出鼻呼吸道壓力及 灌氣壓力並以電子式記錄。 鼻呼吸道阻抗（NAR)之測定藉由將鼻腔内之壓力（以水之 厘米表示）除以空氣流速（以每分之升數表示）。以18隻實驗 動物之測量，得平均為2.6之NAR基線。 已知之組織胺釋放劑π化合物48/80，，（Ν-甲基對甲氧基苯 乙胺與曱醛之縮合產物，由Sigma Chemical公司（St. Louis， Missouri，USA)出售），為於0.9%鹽水溶液中之[ο%溶液，氣 O:\93080.DOC -12- 200427450 溶膠化進入空氣流中歷2分，引發增加之NAR。此作用用來 研究在引入化合物48/80以前10分，靜脈内投予動物之各種 試驗物質之解除充血作用。此等物質包括0.9%鹽水溶液（正 常鹽水π媒劑π)，苯基丙醇胺鹽酸鹽，以1.0毫克/公斤之自 由態藥物，遠丕拉麥馬來酸鹽，以10毫克/公斤之自由態藥 物及氣苯吡胺馬來酸鹽，以0.8毫克/公斤之自由態藥物，所 有之藥物化合物皆以於0.9%鹽水中之溶液。 得結果如下示： 處理 NAR 媒劑 9.1 噻丕拉麥 6.7 氣苯吡胺 6.0 苯基丙醇胺 2.9 可見擬交感神經胺顯著預防充血，但單一地投予與Η3 受體拮抗劑，明白地於預防鼻充血上較差。只有苯基丙醇 胺提供與媒劑統計學上不同之結果。 實例2 重覆前述之實驗，但靜脈内之藥物為受化量之嘧丕拉麥 (以馬來酸鹽投藥），於溶液中與恒定量0.8毫克/公斤之氯苯 吡胺（nCPAn，以馬來酸鹽投藥）一起。 得結果如下示：

處理 NAR 媒劑 9.1 4丕拉麥1.0毫克/公斤+CPA 6.1 嘧丕拉麥3.0毫克/公斤+CPA 4.3 。塞丕拉麥10毫克/公斤+CPA 2.2 O:\93080.DOC -13 - 200427450 於氣苯吡胺存在下，增加嘍 吞企孜麥之劑置，有顯著之 防充血反應，雖然，1毫克/公庁έ τt 貝 毛兄斤噯丕拉麥與0 8毫克/公斤 笨咕胺之混合，與媒劑並無統計學上不同。示於此實例： 之最大反應結果，與實例1中投予u毫克/公斤苯基二醇胺 之結果比較，指示0.8毫克/公斤Λ 毛兄/ △斤虱本吡胺與10毫克/公斤 丕拉麥之混合於預防鼻充血上至少為有效的。 實例3 重覆前面實例1之實驗，但投予之靜脈内藥物為以受化旦 之克羅爷普洛匹特，單獨或與恒uG8毫克/公斤之氣笨: 胺（"CPA”，以馬來酸鹽投藥）一起之溶液。 得結果如下示·· NAR 9.1 8.5 2.9 3.4 處理 媒劑

克羅卞普洛匹特1.0毫克/公斤 克羅+普洛匹特0.3毫克/公斤+CPA 克羅+普洛匹特1.0毫克/公斤+CPA 克羅爷普洛匹特單獨並無顯示顯著防止鼻充血，但克羅 节普洛匹特及氯苯吡胺之混合物有效地防止鼻充血。Ο」及 U毫克/公斤克羅爷普洛匹特與〇·8毫克/公斤氯苯切一起 投藥之結果，統計學上與媒劑者不同。 實例4 檢查得自前面實例之實驗之血壓數據， 狄佩决疋某些防止充 血之處理之作用。此等數據示於下，豆 、 ^ τ對各種樂物（"CPA丨, 為氣苯吡胺，以馬來酸鹽投藥），顯示與基線之變化：

O:\93080.DOC -14- 200427450 毫米Hg -16 -10 +31 處理 媒劑 嘧丕拉麥1.0毫克/公斤+CPA 0.8毫克/公斤 苯基丙醇胺1毫克/公斤 數據顯示以噻丕拉麥與氣苯吡胺混合物處理對血壓具很 少之不利之作用，而苯基丙醇胺處理（其產生約同等之防止 鼻充血作用）顯著地增加血壓。只有苯基丙醇胺之結果與媒 劑者在統計學上有不同。 實例5 各種組織胺H3受體拮抗劑對結合部位之親和力藉由天竺 鼠腦膜測定，根據Korte等，Biochemical and Biophysical Research Communications，168卷，979-986頁（1990)之方法測定。 結果示於下：

Ki, nM 280 12 0.1 化合物 非龍加明(Verongamine) 噻丕拉麥 克羅芊普洛匹特 此等結果預測非龍加明，具高於200 nM之Ki值，將不能 用於本發明之實務。 為測試於美國專利5,217,986中之陳述，即非龍加明本身 具解除充血活性，進行類似於前面實例1之實驗，但以不同 之媒劑。得下面結果：

處理 NAR 媒劑 7.8 非龍加明10毫克/公斤 7.3 與該專利之預測相反，非龍加明之結果與媒劑者並無統 O:\93080.DOC -15 - 200427450 計學上之不同。 實例6 進行前面實例3之實驗，使用羅拉他啶為抗組織胺化合 物，以3毫克/公斤，於溶液媒劑π)中（其為30%二甲亞颯， 40%乙醇及30%正常鹽水）投藥，並使用噻丕拉麥作為Η3受 體拮抗劑，以10毫克/公斤。 得結果如下： 處理 NAR 媒劑 12.6 羅拉他。定 10.2 羅拉他啶如塞不拉麥 2.1 只有羅拉他啶與噻丕拉麥之混合物之結果與媒劑者為統 計學上不同。 實例7 重覆前面實例之實驗，使用1毫克/公斤脫羰乙氧基歐拉 嗒啶為組織胺％拮抗劑。 得類似結果。 實例8 藉混合下列成分（每片待製錠劑）製備含％受體拮抗劑及 Η3受體拮抗劑之混合物之錠劑： 氏拮抗劑 有效量 Η3拮抗劑 有效量 乳糖 100毫克 玉米澱粉，10%糊 5毫克 玉米澱粉，乾燥 25毫克 硬脂酸鎂 1.25毫克 O:\93080.DOC -16- 200427450 首先將第1、第2、第3及第5之部分成分於適宜混合機中 徹底摻合至少1 〇-1 5分。混合物以第4成分製粒，若須要， 通過約0.6毫米之孔之篩。乾燥後，將顆粒與第6成分及第5 成分之剩下部分於混合機中混合至均勾，並於壓錠機中， 用適宜塑模壓成所須形狀之錠劑。若須要，錠劑可以如糖 及/或以蝶加以塗膜。 實例9

藉混合下列成分（每個待製膠囊）製備含Ηι受體拮抗劑及 H3受體拮抗劑之混合物之膠囊：

Hi拮抗劑 有效量 H3抬抗劑 有效量 礼糖 125毫克 玉米澱粉，乾燥 硬脂魏 2.5毫克 將前4種成分於適宜混合機中徹底混合1〇_15分，再加第5 ^分，再繼續混合5分。將預先定好之量之混合物充填於適 當大小之兩片硬明膠膠囊内。

實例10 腸外心液调配物之製備，藉由溶解有效量之％受體拮抗 劑及Η 3受體拮抗劑滅詩末於供注射用之卩.s · p滅菌水或 注射用之U.S.P·水巾。若須要可加適宜之阳缓衝劑及/ 或防腐劑。 實例11 效量之1^受體拮抗 ，其中含所須量之 服液之製備，藉由溶解及/或懸浮有 劑及H3受體拮抗劑於由 水所製成之溶液

O:\93080.DOC -17- 200427450 下列之可安全攝食之成分：甘味劑、矯味劑、著色劑、植 物油及懸浮劑及/或增稠劑。 應注意的是，於前面實例8-11之任何調配物中，若活性 化合物欲分開投藥，則可省略受體拮抗劑或H3受體拮抗 劑之任二者。不必以相同劑形投予此等藥物。

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Claims (1)

1. w^/45〇 格、申請專利範圍： • 種用於治療過敏性鼻炎症候群之醫藥組合物，其包含 組織胺H3受體拮抗劑，其特徵在於當與抗組織胺上有效 !之組織胺Hl受體拮抗劑共同存在時，於循環系統中維 持足以提供鼻解除充血作用之出拮抗劑之量，該H3拮抗 劑於天竺鼠腦膜分析具有少於200 nMiki值。 2·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該組合物係 以固體劑型或液體劑型口服。 3.根據申請專利範圍第“員之醫藥組合物，其中該組合物為 _ 注射劑型。 4·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該組合物為 可吸入劑型。 據申明專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物為 栓劑劑型。 6·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該、組織胺％ 受體拮抗劑係選自阿斯特咪唑、阿雜嗒啶、阿贅拉斯汀、 阿克里瓦斯、;丁、漠苯被胺、氯苯p比胺、克雷馬斯〉、丁、環# 里井、卡雷巴斯汀、環丙七啶、卡必諾沙明、脫羰乙氧 基歐拉嗒啶、多西拉明、2_笨甲氧基_N，N_二甲基乙胺、 替里井（cetirizine)、暈海靈（dimenhydrinate)、二甲辛典、亦 巴斯’丁亦匹那斯汀、亦飛替里畊、惠梭惠那啶、羥義 井亥托替吩、羅拉塔σ定、左卡巴斯汀、味σ坐斯、;丁、美 井明絲a、諾貝拉斯〉、丁（noberastine)、美克里啡、去 甲阿斯特咪唾、皮括馬斯特”比里拉明、普洛美沙啡、 O:\93080.DOC 200427450

   羅苄晋洛匹特、因片他明、密費替啶、s-梭普洛嘧啶、 、鐵美拉斯汀、翠美普拉畊、翠 皆以上之混合物之醫藥上可接受 藥組合物，其中該組織胺 因普洛咪啶、布里馬麥、克 R-板晋洛也、u定、SKF~91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199， 克羅雜拼及前 式。 W述任兩者以上之混合物之醫藥上可接受形 根據申明專利範圍第i項之醫藥組合物，其中該組織胺Η1 受體拮抗劑包括羅拉嗒啶。 9·根據申請專利範圍第^員之醫藥組合物，其中該組織胺^ 受體拮抗劑包括脫羰乙氧基羅拉嗒啶。 根據申％專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組織胺Η3 受體拮抗劑具不大於2〇〇毫微莫耳之Ki值。 根據申明專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組織胺H3 受體拮抗劑具不大於100毫微莫耳之Ki值。 O:\93080 DOC 200427450 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） O:\93080.DOC