TWI291463B - Thiazolidinedione hydrochloride hydrate, pharmaceutical composition comprising the same and process for preparing the same - Google Patents

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1291463 A7 B7 五、發明說明（3 ) 後回收所要的化合物。 適當的，該反應係在周遭溫度下進行但可使用任何方 便的溫度而產生所要的產物。 所要之化合物的回收通常包括使用例如二乙醚之適當 溶劑的結晶法。 於另一製備氫氯酸鹽水合物之方法中，將化合物⑴於 一適當含水有機溶劑，宜為丙_2_醇，之懸浮液用氫氯酸， 宜為濃氫氯酸，於任何溫度下處理，得到所要的產物，例 如’由20°C至30°C之溫度範圍，宜為周遭溫度。宜將該 反應混合物搖動或攪拌。上述最後的反應中水份的總量宜 為由約2%重量/體積至約20%重量/體積，例如10%重 量/體積。 上述製法可植入氫氯酸鹽水合物，但這並非必要。 於另一製備氫氯酸鹽水合物之方法中將一含有化合物 (I)於一適當有機溶劑中之溶液用氫氯酸處理而產生實質上 溶解的反應物，然後誘發出結晶反應而生成氫氣酸鹽水合 物。 上述最後的反應中水份的總量宜為由約2%重量/體 積至約20%重量/體積，例如10%重量/體積。 適當的有機溶劑為丙-2-醇等。適當的有機溶劑為乙腈 等。 於上述製法之一方面，例如，當有機溶劑為丙-2-醇等 時，實質上溶解之反應物宜藉著將反應於昇高溫度，例 如，由60°C至80°C之溫度範圍間，宜在65°C至75°C，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ώ9----l·—tr-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291463 時 用 時 晶 A7 發明說明（4) 如’ 70°C時進行而得到。 法之n例如’t有機溶劑為乙赌等 声，=上溶解之反應物宜藉著將反應於周遭或昇高溫 又，且在周遭溫度時進行而得到。 =士述製法之-方面’例如，當有機溶劑為丙·2醇等 „反應冷却，财至周遭溫度，而紐結晶作 且在氣氣酸鹽水合物之種晶存在之下進行。 ^士述製法之另-方面’例如’ #有機溶劑為乙腈等 且猎者添加適當的辅溶劑，例如，二乙喊， =，宜在誠溫度且宜在氫驗财合物之種晶^ 之下進行。 、如果反應中水份含量適合於氫氯酸鹽水合物之形成， 上述製法中氫氣酸可以被任何適當的氫氯化物離子來源取 代。通常水份之適當含量至少為一莫耳當量且通常超過 之，例如，為上述製法中使用之等量。 ^除非另有特別說明，氫氣酸鹽水合物之結晶作用通常 係在低溫至周遭溫度，例如由Q纟机之範圍間，例如 25C時進行；或者結晶作用可在一昇高溫度，例如由耽 至，60C之範圍間，例如耽時開始，且然後藉著將溶劑 之酿度冷卻至周遭溫度或低溫，例如由〇至扣它，例如 25 C而完成。該結晶作用可藉植入氫氯酸鹽水合物結晶而 開始，但除非另有特別說明，此舉並非必要。 化合物⑴係根據已知過程製備，例如那些揭示於Ep 〇,306,228 及 W0 94/〇5659 巾者。EP 0,306,228 及 W〇 _6· 本紙張尺絲时關規格(210χ297 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

一·!· MB MB I I ϋ ϋ I ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291463 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 94/05659中所揭示之内容係合併至}文中作為參考。 “tir’預防伴隨著糖尿病之狀況，，-詞包括治療例如 =素㈣纽孩’高騰島麵症及錄糖 尿病。 糖尿病宜指π型糖尿病。 伴隨著糖尿病之狀況包括高血糖症及胰島素抵抗性及 肥胖症。其他伴隨著糖尿病之狀況包括高血I，心血管疾 病，尤其是動脈粥樣硬化症，某些進食障礙 、 f'伴隨著，，之障礙’例如’神經性厭食症，it 者攝食過里之IV礙，例如，肥胖症及善肌癖厭食症之病串、 對於食紅攝取食物之調節作用。其他伴隨著糖尿病之= 況包括多囊㈣巢_群及義醇料讀島素抵抗性。 本文中，伴隨著糖尿病之狀況的併發症包括腎疾 尤其是伴隨著u型糖尿紐展之m包括糖尿病的& 病，血管球性腎炎，血管球性硬化，腎病徵候群 = 性腎硬化及腎疾病末期。 ^ 如前所述，本發明之化合物具備有用的治療特性 發明因此提供氫氣酸鹽水化合物而用作為活性治療性物 質。 更特別的，本發明係提供氫氣酸鹽水合物以用來 及/或預防糖尿病，伴隨著糖尿病之狀況及其某些= 症。 ^ 該氫氯酸鹽水合物可單獨給藥或宜以亦包含製藥上。 接受之載_醫藥組成物給藥。錢鹽水合物^製= 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ϋ 1 1 ·1 1 n 1^*OJ_ MB* MM MB MBS I MB* _ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291463 A7 B7 五、發明說明（ \J/ 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常係如同前述公開案中為化合物⑴揭示者。 因此，本發明亦提供一包含氫氯酸鹽水合物及製藥上 為此之可接受載體的醫藥組成物。 該氫氯酸鹽水合物通常係以單位劑量型式給藥。 該活性化合物可依任何適當的途徑給藥但經常藉口服 或非經腸胃途徑給藥。為了此等用途，該化合物一般係以 合併有製藥載體，稀釋劑及/或賦形劑之醫藥組成物型式 使用，雖然組成物之正確型式自然係依據給藥之模式而 定。 組成物係藉著掺和而製備且係適用於口服，非經腸胃 、巧藥或局。卩給藥，且因此可以為錠劑，膠囊，口服液體製 劑，粉末，顆粒，錠片，糖錠，可重組式粉末，可注射及 可灌注之溶液或懸浮液、栓劑及經皮裝置之型式。由於其 車乂便於一般使用，以口服給藥組成物較適宜，特別是成型 的口服組成物。 口服給藥用之錠劑及膠囊通常係以單位劑量呈現，且 含有習用賦形劑，例如，黏合劑，充填劑，稀釋劑，成錠 劑’潤滑劑，崩散劑，染劑，香 货禾剎及潤濕劑。該錠劑 可根據技藝熟知之方法包埋。 所使狀適當域社_較，甘露㈣，乳糖 =他類似·。適當關散劑包括灣，聚 =及凝粉衍生物，例如殿粉乙醇酸鈉。適當的潤滑劑包 月桂醯硫_。 料樂上可接㈣潤濕劑包括 (CNS)A4 ^ (210 χ 29fi： 釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1291463 五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 固態口服組成物可藉習用夕人 製備。可使用重覆的充填、成錠等方法 .t A 吧13呆而將活性試劑在使用大量充 ==成 的分布。當然，此等操作係習知 於已知技藝者。 口服液態製劑可以為，例如 ^ . 〗如’水性或油性懸浮液，溶 液，乳化液，糖漿，或酏劑，或 _ ^ 义可以於使用前與水或其他 適當載體重組之乾性產物呈現。 a 此等液態製劑可含有習用 ^劑’例㈣浮劑，例如，山梨糖醇，糖漿，甲基纖維 :、：明,’羥基乙基纖維素，羧基甲基纖維素 ，硬脂酸鋁 滅膠或氫化之可食性脂肪，乳化劑，例如，_脂，山梨 糖醇野單油_旨，或金合卿；非水性傾（其可包含可 艮1±油類）’例如，杏仁油，分餾之挪子油，油性醋類， 例如甘/由，伸丙基乙二醇，或乙基醇之g旨類；防腐劑， 例如，甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸，且如果想 要，可含有習用香味劑或染劑。 於非經腸胃給藥時，流體單位劑量型式係製成含有本 發明之化合物及一無菌載體。根據載體及濃度，該化合物 可為懸浮或溶解。非經腸胃給藥之溶液一般係藉著將活性 化合物溶解於載體及充填劑中，於填充至適當小瓶或安瓿 前殺菌並密封而製備。有利的是，輔助劑，例如，局部麻 醉劑’防腐劑及緩衝劑亦溶解於載體中。為了增進穩定 性’可將組成物於充填至小瓶後凍乾並於真空中移除水 份。 非經腸胃給藥之懸浮液實質上係依相同方式製備，除 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

五、發明說明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291463 了活性化合物係懸浮於載體中而代替了溶解且藉著在懸浮 於無菌載體之前暴露於環氧乙烷而殺菌。有利的是，組成 物中含有表面活性劑或潤濕劑以促進活性化合物之均勻分 佈。 此外，該氫氣酸鹽水合物可與其他抗糖尿病試劑，例 如’胰島素促泌素’例如，確醯脲，雙脈，例如，米甲 酉文精（metformin)，α糖苷酶抑制劑，例如，爾卡波斯 (acarbose)，召激動劑，及例如那些揭示於w〇 98/57649， W0 98/57634 ’ W0 98/57635 或 WO 98/57636 中之胰島素 合併使用。其他抗糖尿病試劑，其劑量及給藥之方法如同 於前公開案中提及者。於該組成中之氫氯酸鹽水合物的製 劑及其劑量一般係如同上述公開案中為化合物⑴所揭示 者。 如同慣例，該組成物通常會對所關係之醫藥治療寫出 或印出用法指導。 於本文中，，製藥上可接受”一詞包括人類及獸醫用之化 合物，組成物及組成份：例如，”製藥上可接受之鹽"一詞 包括獸醫可接受之鹽。 本發明又提供一種用來治療及/或預防人類或非人類 哺乳類之糖尿病，伴隨著糖尿病之狀況及其某些併發症之 方法，其包括將有效量，無毒性之氫氯酸鹽水合物給藥至 需要之人類或非人類哺乳類。 方便的，該活性組成份可如同本文於前所定義之醫藥 組成物般給藥，且此構成本發明之一特別的目的。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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發明說明（9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之另—目的提供氯氯酸鹽水合物 來治療及/或預防糖尿病，伴隨著糖尿病之壯備-種用 併發症之醫藥品的用途。 / 兄及其某些 於治療及/或預防糖尿病，伴隨著糖尿病 某些併發症時，該聽酸鹽水合物可以例 况= 述公開案中之劑量投服。 二揭不於前 本發明於上述治療中未顯示出不利的毒性效應。 下列實例係闡明本發明而非以任何方式限制之。 pLl : 5·[4-[2_(Ν_甲基-N_(2_吼咬基)胺基）乙氧基]辛基] 嗟唾烧_2,4_二_，氫氯—水合物（氫氯酸鹽水合物)之 ，備：於-含有5-[4_[2供甲基_Ν·(2_吼咬基)胺基)乙氧基] 卞基]噻唑烷-2,4-二酮（1〇克)於醋酸（1〇〇克）之溶液中加入 濃氫氣酸(10毫升)於15分鐘後，將澄清溶液用二乙醚(15〇 耄升）處理。將上層清液體傾析出來，並將殘質與新鮮二 乙醚（100毫升）一起攪拌。將液體再次傾析出來，並將該 稠油與新鮮二乙醚(50毫升）一起攪拌。將產物過濾出來並 用二乙醚清洗且於50°C真空中乾燥，得到標的化合物 (7.67克，66.5%)，熔點為i〇〇_3°C，於150-4Ό再凝固及 再熔解。 例2 ：將濃氫氣酸(1.0毫升)於21°C時加至一含有5-[‘ [2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]唼唑炫_2,4-二 酮(4·〇克)於含丙_2-醇（100毫升)及水(10毫升)之混合物中 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ —^9--------ltr---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 291463

五、發明說明（10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之經擾摔的懸浮液中。將混合物加溫至25〇c並於此溫度攪 摔1小時期間。藉過渡法收集產物，用丙-2_醇(20毫升)清 洗並於真空中乾燥，得到氫氣酸鹽水合物(3·8克）。 尤1^·將一含有ΗΗ2_(Ν·曱基·Ν_(2·。比啶基)胺基)乙氧 基]下基]噻唑烷-2,4·二酮(4·〇克），丙_2_醇（1〇〇毫升)及水 (ίο毫升）之混合物加溫至75t：並攪拌。將含水氫氯酸 (2·3Μ ’ 5.G㈣)加到此經櫈拌的懸浮液中並將產生的溶 液於1小時期間冷却至抓。將混合物植人氫氣酸鹽水合 物之結晶並攪拌3G分鐘。藉過澹法收集產物，得到白色 結晶固體之氫氣酸鹽水合物(3·9克）。 將濃氳氯酸(2·〇毫升)加至一含有5_[4_[2供甲基_ Ν-(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷_2,4_二酮(2〇克& 乙腈(20耄升)之混合物中並將混合物於21乞時攪拌直到產 ^-澄清溶液。將二乙醚(15毫升)加至_拌的溶液中接 著植入氫氯酸鹽水合物之結晶(2〇毫克）。於麟5分鐘 後，加入二乙醚(15毫升)並繼續攪拌丨小時。藉過濾法收 集產物，用二乙醚/乙腈(2 :卜2G毫升)清洗並於真空中 乾燥5小時，得到白色結晶固體之氫氯酸鹽水合物（u 克）。 * 將一含有HH2.甲基_N〇比咬基)胺基）乙氧 基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮（1〇.〇克)及丙_2_醇〇4〇毫升)之混 -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（11) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 合物攪拌並加溫至60°C。將含水氳氯酸(4M，14毫升)加 到經擾拌的混合物巾並將溫度上升至聰且維持於此溫度 10为鐘。將產生的澄清溶液於大約丨小時期間冷却至21 C。藉過濾法收集產物，用丙-2-醇(30毫升)清洗並於真空 中在五氧化二磷上乾燥20小時，得到白色結晶固體之氫 氯酸鹽水合物(1〇·4克）。 特徵資料：下列特徵資料係為氫氣酸鹽水合物生成者： Α.水份含量 其係以4·5%重量/重量用卡爾費雪(Karl Fischer)裝置 測定（一水合物之理論值為4.37%重量/重量）。 B.離子性氣 其係以8.7%重量/重量測定（一水合物之理論值為 8.61%重量/重量）。 C.紅外線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫氣酸鹽水合物之礦物油分散作用的紅外線吸收光譜 係用尼古拉710 FT-IR分光計於2cm·1解析率得到。數據 於lcm·1區間記錄。所獲得之光譜示於圖〗。波峯位置如 下：3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511， 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181， 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 及 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 291463 A7 B7 五、發明說明（i2) 505 cm' D.X-射線粉末繞射(XRPD) 下圖II所示為氫氯酸鹽水合物之XRPD圖型且表I 所示為氫氣酸鹽水合物之XRPD角及經計算之晶格間隔特 性之摘要。 用菲利浦PW 1710 X-射線粉末繞射儀(Cu X-射線源) 依下列給定之條件來產生粉末圖型： 陽極管： 發生器強度 發生器電流 起始角 終點角 步大小 每步時間：

Cu 40kV 30mA 3.5° 2Θ 35.0° 2Θ 0.020° 2Θ 2·3秒 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1291463 益 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 中用一氫氯酸鹽離子源處理；或 (b)將一含有化合物（I)於含水有機溶劑中之懸浮液於 由2(TC至30°C之溫度範圍間用氫氯酸鹽離子源 處理；或 5 (c)將一含有化合物（I)於有機溶劑之溶液用氫氯酸鹽 離子源處理而得到實質上溶解之反應物，然後誘 發結晶作用而產生氫氣酸鹽水合物；且之後回收 所要的化合物。 6. —種用於治療糖尿病、伴隨著糖尿病之狀況及其某 10 些併發症之醫藥組成物，其係包含一有效，無毒性 量之如申請專利範圍第1項的水合物及為其之製藥 上可接受的載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）