TWI289559B - Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives - Google Patents

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[289559 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關具有胃底放鬆作用性質之新穎胺烷基色 滿化合物。本發明尚有關製備此等化合物之方法、含該化 合物之醫藥組合物及該化合物用為醫藥之济途。 結構上相關之胺曱基色滿衍生物揭示於Us_5,541，199 中，為適用為抗精神病劑之選擇性自體受體促效劑。其他 對之腦部5-羥基色胺受體具有親和性之結構上相 關且因此適用於治療中樞神經系統病變之胺甲基色滿衍生 物則揭示於US-5，137,901。 1993年6月16日公告之Ep_0,546,388揭示之結構上 相關之胺曱基色滿衍生物對5111^型之腦部5-羥色胺受體 及〇2型多巴胺受體具有親和性。1994年12月Μ日公告 之EP-0,628,310涵括以相同之胺曱基色滿衍生物於抑制 HIV蛋白酶上之用途。 1974年7月18日公告之DE-2,400,094揭示具有降低 血壓活性之1-〇[2-(1，4_苯並二畤烷-2-基)-2-羥乙基]-4·六 氫吡啶基-2-苯並咪唑咁酮。 1980年6月26曰公告之DE-2,852,945揭示具有抗高 血壓活性之苯並二啐烷基羥乙基六氩吡啶基咪啶酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1979年1〇月3曰公告之EP_0,004,358揭示適用為抗 抑鬱症劑及精神刺激劑之崎環烷基烷基六氫吡啶。 1982年3月24日公告之EP-0,048,218揭示具有抗抑 誉症活性之N-噚環烷基烷基六氫吡啶之N-氧化物。 1993年9月2日公告之WO-93/17017揭示作為選擇 性血管收縮劑之[(苯並二畤烷、苯並呋喃或苯並派喃）烷胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公楚） 89264A 1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（， f统基.鄉錄，勒於轉與血管放財關之病症， ’例如·偏頭痛、簇集性頭痛及與血管病 痛。 」995年2月23日公告之w〇 _3837包括亦具有 血官收縮活性之二氫苯並唆喃射衍生物。 其他、，Ό構上相關之胺甲基色滿衍生物揭示於⑼7年8 月7日Α。之W0.97/28157 ’作為剌於治療變性神經病 症之α2-腎上腺素激導性受體拮抗劑。 本發明化合物在結構上不同於前述相關技藝已知化合 物之處在於R5取代基之性質，在藥理上之相異處則在於 意外地發現此等化合物具有胃底放鬆作用性質。此外，本 發明化合物另-項有利之醫藥性質在於其血管收縮活性报 小或沒有。 在用餐期間，胃底（亦即胃的底部）會放鬆且提供一 種“貯積槽”功能。進食時胃底之適應性放鬆作用受損之 患者會對胃膨脹過度敏感且出現消化不良症狀。因此，咸 k，可使受抽之月底放鬆功能恢復正常之化合物即適用於 減輕該消化不良患者之症狀。 本發明化合物係有關式（I)化合物

其立體化學異構型、其N-氧化物型、其醫藥上可接受之 •4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I · I — l·---訂 _ — — - — I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 B7 五、發明說明（3 ) 酸加成鹽型、或其四級銨鹽，其中

Aik1為C1-4烷羰基、CM烷羰基C1-4烷基、羰基、羰基CM 烧基、或C〗·6烧一"基’其可視需要經下列基團取代· 羥基、齒素、胺基、羥基C1-4烷基、Cw烷氧基、Cm 烷氧基CV4烷基、CV4烷羰氧基、CV4烷羰氧基Cw烷 羰氧基或C3-6環烷羰氧基CN4烷氧羰氧基；

Aik2為Cm烷羰基CM烷基；經下列基團取代之CV6烷二 基：羥基、i素、胺基、羥基Ci.4烷基、烷氧 基、cv4烷氧基cv4烷基、cv4烷氧羰基、cv4烷羰氧 基、Cm烷羰氧基CV4烷氧羰氧基、或C3_6環烷羰氧 基cv4烷氧羰氧基；c3.8環烷二基，其可視需要經鹵 素、經基、經基-C^烧基、CV4烧氧基、CV4烧氧基 CV4烷基、CV4烷氧羰基、CN4烷羰氧基CV4<烷氧羰氧 基、或C3.6環烷羰氧基CV4烷氧羰氧基取代； -ZLZ2-為如下式二價基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -o-ch(r4)-ch2- (a-1)， -o-ch(r4)-ch2-o- (a-2), -o-ch(r4)-ch2-s- ㈣， -o-ch(r4)-ch2-ch2- ㈣， -o-ch(r4)-ch2-ch2-ch2- ㈣， -o-c(r4)=ch- (a-6)， -o-c(r4)=ch-ch2- (a-7)， -o-c(r4)=ch-ch2-ch2- (a-8)，或 -0-CH(R4)-CH=CH- (a-9)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289559 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其中相同或相異碳原子上之一個或二個氫原子可視需 要經羥基置換； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、R2與R3分別選自：氳、CV6烷基、C3_6烯基、Cw烧 氧基、三_甲基、三_曱氧基、產素、羥基、氰基、 硝基、胺基、CV6烷羰胺基、CV6烷氧羰基、CV4烷羰 氧基、胺羰基、單-或二(CV6烷基)胺羰基、胺基CV6 烷基、單-或二(Cw烷基)胺基CV6烷基、CV4烷羰氧 基C^4烷氧羰氧基、或C3_6環烷羰氧基CV4烷氧羰氧 基；或 當R1與R2位在相鄰碳原子上時，R1與R2可共同形成如下 式二價基： -ch2-ch2-ch2- (b-1)， -o-ch2-ch2- (b-6)， -ch2-ch2-ch2-ch2- 0>2)， -o_ch2-ch2-o- (b-7)， -CH2-CHrCH2-CH2-CH2- (b-3)， -o-ch2-ch2-ch2- (b-8)， -CH=CH-CH=CH- (b-4), -o_ch2-ch2-ch2-ch2- ㈣， -o-ch2-o- (b-5)， 其中相同或相異碳原子上之一個或二個氫原子可視需 要經羥基、CV4烷基或CH2OH置換； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為氫、CV6烷基、苯甲基、羥基CV4烷基、CV4烷氧基-Cm烷基、CV4烷氧羰基、CV4烷羰氧基CV4烷氧羰 基、C3.6環烷羰氧基CV4烷氧羰氧基，或當-Ζ^Ζ2二 價基如式(a-6)、（a-7)或(a-8)時，為一個直接鍵結； R6為氳、CV6烷基、CV4烷羰基、0^4烷氧羰基、苯甲基、 CK4烷胺羰基、心.4烷羰氧基(^_4烷氧羰基、或C3_6環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289559 A7 B7 五 、發明說明（ 燒羰氧基CV4烷氧羰氧基； 反為如下式基團

\V ,R8 R9、"〆^

N 10 (〇)n

、N N

Vs、iTR7

x(ch2)^S I —N :Ci|2)丨 R7 (c*l) (c-2) (c-3) (c-4) (c-5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n為1或2 ;P1為0，且p2為1或2 ;或p1為1或2，且p2為0 ; X為氧、硫、NR9或CHN02 ; γ為氧或硫； 為氣、C1-6烧基、C3_6壤烧基、苯基或苯甲基； 為CK6烷基、c3-6環烷基、苯基或苯甲基； 為氰基、CV6烷基、c3.6環烷基、Cw烷氧羰基或胺羰 基； R1Q為氫或CV6烷基； 或R9與R1G及其所附接之氮原子可共同形成吡咯啶基、六 氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎咁基， 其可視需要經CV4烷基或Cm烷氧基取代；且 Q為如下式二價基： -CHrCHr (d-1), -co-ch2- (d-6)， -ch2-ch2-ch2- (d-2)， -(ch2)2-co- (d-7)， -ch2-ch2-ch2-ch2- (d-3)， -co-(ch2)2- (d_8)， •CH=CH- (d-4)， •co-ch2-co- (d-9)， 中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7

1289559 B7_ 五、發明說明（6 ) -CH2-CO- (d-5)， -CHrCO-CHr (d-10)， 其中相同或相異碳原子上一個或二個氫原子可視需要 經(^_4烷基、羥基或苯基置換，或 Q為如下式二價基 % ，或 (d-ll) (d-12) 上述定義中採用之鹵素通指氟、氯、溴及碘；CV4烷 基指具有1至4個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如， 例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙 基，等等；CN6烷基指Cm烷基及具有5或6個碳原子之 更高碳數同系物，如，例如：2-曱基丁基、戊基、己基， 等等；C3_6環烷基通指環丙基、環丁基、環戊基及環己 基，C3.6稀基指具有3至6個碳原子之直鍵與分支鍵未飽 和烴基，如··丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；Cle2烷 二基指亞曱基或1，2-乙二基；CV3烷二基指含有1至3個 碳原子之直鏈或分支鏈烴基，如，例如：亞曱基、1，2-乙 二基、1，3-丙二基，及其分支異構物；Cw烷二基指含有1 至5個碳原子之二價直鏈或分支鏈烴基，如，例如：亞甲 基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁 二基、1，5-戍二基’ 及其分支異構物；CV6烷二基包括烷二基及其具有6 個碳原子之更高碳數同系物，如，例如：1，6-己二基，等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------*---------l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 等。"C0"—詞指羰基。 R5部份之一些實例為：

上文採用之“立體化學異構型，，指式⑴化合物可具有 之所有可能異構型。除非另有說明或指示，否則化合物之 化學式代表所有可能讀化學異構型之混合物，該混合物 包含基本分子結構式之所有非對映異構物及對映異構物。 更特定言之，立體中心可呈R或&組態；二價環狀（部 份）飽和基可呈順式或反式組態。含有雙鍵之化合物可在 該雙鍵上具有E或Z-立體化學性。式⑴化合物之立體化 學異構型當然涵括在本發明範圍内。 式⑴化合物中，二價基-ZlZ2-如式（a-6)、（a-7)或（a_ 8)，取代基R4為連接-AlkLNRLAlkMl5部份之直接鍵結。 上述醫藥上可接受之酸加成鹽包括式(I)化合物可以形 成之醫療活性無毒性酸加成鹽型。醫藥上可接受之酸加成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8) 鹽宜由適當酸處理該鹼型製得。適當酸包括例如：無機酸 如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氫溴酸，硫酸、硝酸、磷酸、 及類似酸類i或有機酸如，例如：乙酸、丙酸、經乙酸、 乳酸、丙酮酸、草醵（亦即乙二酸）、丙二酸、破珀酸 (亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸 檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺 酸、水楊酸、對胺基水揚酸、雙羥萘酸、及類似酸類。 反之，該鹽型可經適當鹼處理形成游離鹼型。 本文採用之式(I)化合物之四級銨鹽指由式⑴化合物之 驗性氮與適當四級化試劑（如，例如：視需要經取代之烧 基鹵化物 '芳基_化物或芳烷基鹵化物，例如：甲基埃或 辛基埃）之間反應可形成之式(I)化合物鹽。亦可使用具有 良好脫離基之其他反應物，如：三氟甲磺酸烧基酯、甲石黃 酸烧基酯、及對甲苯項酸烧基酯。四級銨鹽具有帶正電價 之氮。醫藥上可接受之抗衡離子包括氯、演、填、三氟乙 酸根及乙酸根。可利用離子交換樹脂管柱來選擇抗衡離 子。 上文中採用之“加成鹽” 一詞亦包括式⑴化合物及其 鹽可形成之溶合物。此等溶合物為例如：水合物、醇合 物，等等。 可依相關技藝已知之方法製備之式⑴化合物之N-氧 化物型包括式(I)中氮原子氧化成N-氧化物之化合物。 值得注意之化合物為彼等符合下列一項或多項限制條 件之式(I)化合物： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------tr--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 a) 二價基-ZW-如式㈤）或(a_6);或 b) —叙基-Z -Z _如式(a_2)、（卜3)、（a_4)或(a_9);特定言之 二價基-ZLZ2-如式(a-3)或(a_4);或 c) -一^貝基-Z -Z2-如式(a-4); d) R、R與R3分別選自：氫、c“6烧基、經基或函素； e) R4為氫； f) Aik A Cy烧一基，其可視需要經減取代，特定言 之 Aik1 為 _CHr ; g) 尬2為經經基取代之Cm烧二基，特定言之如為_ CH^-CHOH-CH^ ;及 / 或 h) R6為氫或笨甲基。 特定之式(I)化合物為彼等式⑴中二價基_zl_Z2_如式-CH2-CH2-(a-4)之化合物。 較佳化合物為彼等式⑴中R5為式(心丨)基團，其中χ 為氧且Q為式(d-2)或(d-5)基團之化合物。 更佳化合物為彼等式⑴中R4為氫；Alkl為_CH2_ ; Aik2 為-(：Η2_(：ΗΟΗ-(：Η2_ ; R6 為氫；R5 為式(c-1)基團其中 X為氧，R7為氫且Q為(d_2)之化合物。 其他更佳化合物為彼等式⑴中R4為氫；Alki為_ CHr ; Aik1 為-CH2-CHOH-CH2_ ; R6 為氫；R5 為式(c-1)基 團，其中X為氧，R7為氫且Q為(d_5)之化合物。 其他較佳化合物為彼等式⑴中R4為氫；Alki為_ CHOH-CHr，Aik2 為_CH2_CHOH-CHr ; R6 為氫；R5 為式 (C-1)基團，其中X為氧，R7為氫且Q為(d_2)之化合物。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10) 吏佳化合4今為1[3-[[(3,4· 一風苯並π辰喃基）曱 基]胺基]-2-羥丙基]-2,4-咪唑啶二其立體異構型或^藥 上可接受之酸加成鹽。 本發明化合物之一般製法為以式（n)中間物烷化式（m) 中間物’其中w為適當脫離基如，例如··鹵素，例如·· 氟、氯、溴、碘，或有時候w亦可為磺醯氧基卜例如： 曱磺醯氧基、苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基，及類似之反 應性脫離基。該反應可於反應惰性溶劑中進行，如，例 如：乙腈或四氫呋喃，且可視需要於合適鹼之存在下進 行，如，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、氧化鈣或三乙胺。攪拌 可加快反應速率。反應宜在室溫至反應混合物之回流溫度 間之範圍内進行，且若需要時，反應可在加壓之高壓釜中 進行。

(Π) (ΠΙ) 式(I)化合物亦可由式(IV)中間物（其中Alkr代表一個直 接鍵或烷二基)進行還原性烷化法製成，其係依相關技 藝已知之還原性烷化法，使用式（皿）中間物進行。

(IV) (ΠΙ) -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公楚） I-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(V) (ΙΠ) 1289559 該還原性烷化法可於反應惰性溶劑中（如，例如··二 氣曱烷、乙醇、甲苯、或其混合物）及於還原劑之存在下 (如，例如··氫化物，例如··氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或 一乙醯氧基氫化硼）之存在下進行。亦宜使用氫作為還原 劑併用合適催化劑如，例如··鈀/碳或铑/碳或鉑/碳。 若使用氫作為還原劑時，宜在反應混合物中添知說水劑 如，例如··第三丁醇鋁。為了防止反應物及反應產物中某 些官能基進行不必要之進一步氫化反應，亦宜添加適當之 觸媒毒劑至反應混合物中，例如··噻吩或喳啩_硫。為了 加快反應速率，反應溫度可提高至室溫至反應混合物回流 溫度之範圍内，且可視需要提高氫氣壓力。 或者，式(I)化合物之製法亦可由式（ν)醯基氯（其中 Aik1代表C1-5烷二基或一個直接鍵結)與式（冚）中間物， 於合適反應條件下反應。 H—lj^Alk^R5 --—^ (I) 该反應可在氫化條件下，使用氫氣，於合適觸媒如， 例如：鈀/碳、铑/碳或鉑//碳之存在下，於合適溶劑 如，例如：乙酸乙酯中，於氧化鎂之存在下進行。 為了防止反應物及反應產物中某些官能基進行不必要 之進-步氫化反應’亦宜添加適當之觸媒毒劑至反應混合 物中，例如·噻吩或喳唯-硫。為了加快反應速率，反應 -13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 A7 五、發明說明（12 ) 溫度可提高至室溫至反應混合物回流溫度之範圍内，且可 視需要提而氫氣壓力。 如式(I)化合物定義之式(I_a)化合物，其中Alk2代表_ CH2-CHOH-CHr，其製法可由式(γι)中間物與式⑽）中間 物於反應惰性溶劑中（如：甲醇），且可視需要於有機驗之 存在下(如：三乙胺)反應。 /CH^

ch2-ch-ch2-r5 OH (I-a) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(i)化合物亦可根據相關技藝已知之基團轉形反應， 由式⑴化合物互相轉化製得。例如：式⑴中r6為苯甲基 之，合物可依相關技藝已知之料基法轉化成式⑴中r6 為，之相應化合物19該解基法可依相關技藝 已知之方法 進行，如：使用適當觸媒，例如：麵/碳，把/碳，於適 :/合劑中如·甲醇、乙醇、2_丙醇、乙_、四氫吱喃、等 等，^仃催化性氫化作用。此外，式(I)中R6為氫之化合 物可採用相關技藝已知之方法如：還原性烧化反應， 經合適醛或_進行烷化反應。 〆式(I)化合物亦可依相關技藝上已知將三價氮轉化成其 N-氧化物型之方法，轉化成相應之n-氣化物型。該氧 -14- 本紙張尺度適M χ 2975 釐)— 訂----- 1289559 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化為由式⑴起始物與適當有機或無機過氧 環氧酸如= ' 代之笨羰基過氧酸，例如：3-氣笨# 過氧基燒酸，例如m μ 本·祕過乳酸， 如. ° 土乙馱，烷基氫過氧化物，例 :第二τ基麟氧化物。合適溶劑為例如：水、低碳數 燒醇，例如··乙醇，等算 一 ^ 寻寺，烴類，例如：甲苯、酮，例 、、曰人2_丁_ ’ _化烴類’例如··二氯甲燒’及此等溶劑之 合物。 起始物及-些中間物係已知化合物，且可自商品取得 5根據相關技藝財已知之傳統反應法製備。例如··有 許夕式（Π)或（V)中間物可根據述於WO-93/17017及WO-95/053837之相關技藝已知方法製備。 夕式⑴化合物及有些中間物可在其結構式中具有一個或 夕個立體中心，而呈R或S組態，如，例如：帶有R4取 代基之碳原子，且該碳原子連接-AlkLNR6_Alk2-R5部份。 依上述方法製備之式(I)化合物可合成對映異構物之消 旋混合物形式’依相關技藝已知之解析法互相分離。式⑴ 消旋化合物可經由與合適對掌性酸反應而轉化成相應之非 對映異構性鹽。隨後利用例如：選擇性或分段式結晶法分 離該非對映異構性鹽型，並利用鹼釋出對映異構物。另一 種分離式(I)化合物之對映異構型之方法涉及使用對掌性固 定相進行液相層析法。該純立體化學異構型亦可衍生自適 -15- 本紙張尺度適用中國國豕k準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---_— — 五、發明說明（14) 當起始物之相應之純立體化學異構型，但其限制條件為該 反應係立體專-性反應，較佳者，若需要專一性立體異構 物時，立體專-性製法合成該化合物。此等方法宜使 用對映異構性純的起始物。 式(I)化合物，其N-氧化物型、醫藥上可接受之鹽及 立體異構物型具有有利之胃底放鬆作用性質，如醫藥實例 c-1，電子恆壓器在有知覺的狗身上測定胃緊張度，，所 證明者。 此外’本發明化合物另一項有利之醫藥性質為其血管 收縮活性很小或沒有，如醫藥實例e2中“對基底動脈之 血管收縮活性所證明者。血管收縮活性會引起不要之副 作用如：影響冠狀動脈，而引起胸痛。 就本發明化合物放鬆胃底之能力而言，該化合物適用 於治療與胃底放鬆作用受阻或受損有關之病症，如，例 如：消化不良、提早飽腹感、脹腹及食慾減退。 消化不良為一種蠕動病變。其症狀係由胃部排空遲緩 或進食時胃底放鬆作用受損而引起。因胃部排空遲緩而出 現消化不良症狀之溫血動物（包括人類，本文中通常稱為 患者）通常具有正常之胃底放鬆作用，其消化不良症狀經 由投與 prokinetic agents(如，例如：希普萊德（Cisapride)) 即可緩和。患者可能出現消化不良症狀，但沒有胃部排空 問題。其消化不良症狀可能歸因於胃底過度收縮或過度敏 感’造成適應性胃底放鬆作用順應性下降及異常。過度收 縮之胃底會造成胃部順應性下降。”胃部順應性”可由胃部 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •费 ^1 ϋ I el· I ·ϋ 1 mMMm ·ϋ ϋ n mKm& 參· 1289559 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7________ 五、發明說明（15 ) 體積對胃壁所承受壓力之比例來表示。胃部順應性與胃部 緊張度有關，其係胃底部肌肉纖維緊張收縮所致。胃的底 部藉由受調控之緊張收縮（胃部緊張）而達成胃部貯積功 能。 罹患提早飽腹感之患者無法正常用餐完畢，因為他們 在可以正常用餐完畢之前已感覺飽腹。通常當一個人開始 進食時，胃部會出現適應性放鬆，亦即胃會放鬆來接受所 食入之食物。當胃部之順應性受阻時，則無法發生這種適 應性放鬆作用，而造成胃底放鬆作用受損。 新式（I )化合物之用途而言，本發明亦提供一種治療 進食時胃底放鬆作用受損之溫血動物（包括人類，本文中 通常稱為患者）之方法。因此提供一種治療方法，以減輕 患者之症狀，如，例如：消化不良、提早飽腹、脹腹及食 慾減退。 因此提供以式（I )化合物作為醫藥之用途，特定言 之，以式（I )化合物製造供治療涉及進食時胃底放鬆作用 受損之病症之醫藥上之用途。其中包括預防性及醫療性二 種處理。 胃底放鬆作用受損之症狀亦會由食入化學物質而引 起，例如：選擇性羥色胺再吸收抑制劑（SSRI’S)，如：弗 西丁（fluoxetine)、伯西丁（paroxetine)、弗赛胺（fluvo xamine)、西洛普（citalopram)及色塔寧(sertraline)。 為了製備本發明醫藥組合物，由有效量之特定化合物 (呈驗或酸加成鹽型）作為活性成份與醫藥上可接受之載體 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 «_1 a·— il· mmmmm mmmmg ϋ Βϋ ϋ Mm— i>— aMmm I 1289559 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 B7 五、發明説明（16 ) 均勻混合，依投藥所需之製劑形式而定，載體可呈多種不 同形式。此等醫藥組合物需呈適於經口投藥（較佳者）、經 直腸或非經腸式注射之單位劑型。例如：製備口服劑型組 合物時，任何常用之醫藥介質均可使用，如，例如：水、 甘醸、油、醇類，等等，用於口服液體製劑如：懸浮液、 高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等，用於散劑、丸 劑、膠囊及錠劑。錠劑與膠囊由於方便投藥，因此代表最 適赏之口服單位劑型，此時當然使用固體醫藥載體。非經 腸式組合物之載體通常包含無菌水，至少佔大部份，但亦 可包含其他成份，例如：促進溶解之成份。例如：可製備 注射液，其中載體包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生 理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮 液，其中可使用適當液體載體、懸浮劑，等等。適合經皮 式投藥之組合物中，載體可視需要包含滲透加強劑及/或 合適之濕化劑，可視需要與少量之任何性質添加物組合， 該添加物不會對皮膚造成顯著之不良影響。該添加物有助 於投與皮膚及/或協助製備所需組合物。此等組合物可依 各種不同方式投藥，例如：呈穿皮式貼布、定點貼、軟 膏。（I )之酸加成鹽由於水溶性比相應之驗型提高，因此 當然較適合製備水性組合物。 為了方便投藥及劑量均一起見’特別適宜調配呈單位 劑型之上述醫藥組合物。本說明書及申請專利範圍中採用 之單位劑型指適合單位投藥之物理性分離單位，各單位含 有經計算可產生所需醫療效果之預定量活性成份，與所需 1!!! 丨！訂·丨 ί_·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 -

五、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1289559 A7 B7 發明說明（17) 之醫藥載體組合。此等單位劑型實例為錠劑（包括有劃線 或包衣錠劑）、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙包、可注射 之溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量，等等，及其集合之多 劑量包。 經口投藥之醫藥組合物可呈固體劑型，例如：錠劑 (包括只可吞服及可嚼式錠劑）、膠囊或膜衣錠，其係依傳 1先方式，使用醫藥上可接受之賦形劑製備如：結合劑（例 如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維 素）；填料（例如：乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑 (例如：硬脂酸鎂、滑石或矽石）；崩解劑(例如：馬鈐薯澱 粉或澱粉乙醇酸鈉）；或濕化劑（例如··月桂基硫酸鈉）。錠 劑可依相關技藝習知之方法包覆。 供經口投藥用之液體製劑可呈例如：溶液、糖漿或懸 浮液形式，或可製成乾燥產物，臨用前方與水或其他合適 栽劑組合。此等液體製劑可依傳統方式製備，可視需要使 用醫藥上可接受之添加物如：懸浮劑（例如：山梨糖醇糖 漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪）； 乳化劑(例如：卵磷脂或金合歡膠）；非水性載劑(例如：杏 仁油、油性酯或乙醇）；及防腐劑（例如：對羥基苯甲酸甲 酉旨或丙酯或山梨酸）。 醫藥上可接受之甜味劑最好包括至少一種濃縮甜味劑 如··糖精、糖精鈉或糖精鈣、阿斯巴甜、阿速芬鉀、 (謂alfame potassium)、賽克美鈉（s〇dium cydamate)、阿 力甜(alitame)、一氫查耳嗣⑷心士❽chaic〇ne)甜味劑、莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 1_1 ϋ ml· 1 tamm 1 ·1 ϋ ϋ ϋ ϋ ·1· ϋ .19- 1289559

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五、發明說明（18) 尼寧（monellin)、甜菊苷（stevi〇side)或速克糖 (SuCral〇Se)(4，l，，6，-三氯-4，1，，6，-三去氧半乳糖蔗糖），以糖 精、糖精鈉或糖精鈣較佳，及視需要使用散裝甜味劑如： 山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、 葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。 濃縮甜味劑宜使用低濃度。例如：若使用糖精鈉時， 其濃度可佔最終調配物總體積之〇·〇4%至〇j%(w/v)範圍 内，最好在低劑量調配物中佔約〇·〇6〇/。，在高劑量調配物 中佔約0.08%。散裝甜味劑可有效地大量使用約1〇%至約 35%範圍，以約10%至15%(W/V)較佳。 在低劑量調配物中，可遮蔽苦味成份之醫藥上可接受 之香料為水果香料較佳，如：櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草 莓香料。組合二種香料亦會產生極佳效果。在高劑量調配 物中可能需要較濃的香料如··焦糖巧克力香料、涼薄荷香 料、幻想香料(Fantasy flavour)等等醫藥上可接受之濃烈香 料。最終組合物中各香料之含量濃度可在〇 〇5%至1%(w/v) 之範圍内。宜使用該濃烈香料之組合。較適用之香料為在 調配物之酸性條件下不會改變或喪失口味與色澤之香料。 本發明化合物亦可調配成貯積式製劑。這種長效性調 配物可利用植入法（例如：皮下或肌内）或肌内注射法投 藥。因此例如：化合物可使用合適聚合物或疏水性材料 (例如··於可接受之油中形成乳液）或離子交換樹脂調配， 或形成難溶性衍生物，例如：難溶性鹽。 本發明化合物亦可調配成供注射用之非經腸式投藥， -20- -----------------·——訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 争 本紙張尺度賴巾關家標準㈣SM4規格（210 x 297公爱） 1289559 A7

宜經靜脈内、肌内或皮下注射，例如：大丸織射或連續 靜脈内輸液。注射用調配物可形成單位劑型，例如：呈安 瓶或多劑量容器，其中添加防腐劑。組合物可於油性或水 性載劑中形成如：懸浮液、溶液或乳液之形成，且可包含 調配劑如：等張性劑、懸浮劑、安定劑及/或勻散劑。或 者，活性成份可呈粉末形式，臨用前方與合適載劑（例 如：無菌無熱原水)組合。 本發明化合物亦可調配成直腸用組合物，如：塞劑或 保留式灌腸劑，例如：含有習用之塞劑基質，如：可可奶 油或其他甘油酯。 供鼻内投藥之本發明化合物可呈例如：液體嘴液、粉 末或滴液形式使用。 本發明調配物可視需要包含抗脹氣試劑，如：西米特 康（simethicone)、α-D-半乳糖苷酶，等等。 通常，醫療有效量為約0.001毫克/公斤體重至約2 毫克/公斤體重，以約0·〇2毫克/公斤體重至約〇·5毫克 /公斤體重較佳。治療法亦包括每天投藥2至4次之活性 成份投藥療程。 實驗部份 下文說明之方法中採用下列縮寫："ACN”代表乙腈， "DCM”代表二氣曱烷。 有些化學試劑使用化學式，例如，CHfl2指二氯甲 烷，CH3OH指曱醇，NH3指氨，HC1指鹽酸，NaOH指氣 氧化納。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210><297公釐） --__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I ϋ tmmg al· ·1 ϋ 1 l:OJ· ϋ ϋ κι 11 1_1 Βϋ —Hi I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 A7 I-—------------ 五、發明說明（20) 有時候首先單離出之立體化學異構物稱為”A”，第二 稱為1Έ" ’第三個稱為”c”，第四個稱為”D”，不再另外述 及真正之立體化學組態。 A·中間物之製法 實例A.1 取含1-(2-丙烯基)-2,4-咪唑啶二_(〇力36莫耳)與3-氯 苯幾基過氧酸(0·043莫耳，70.75%)之DCM(25毫升)反應 溶液於室溫下攪拌2小時。添加亞硫酸氫鈉水溶液（以排 除過量3-氯苯羰基過氧酸），混合物攪拌1〇分鐘。添加 Na2C〇3，以DCM萃取此混合物。分離之有機層脫水，過 濾及蒸發溶劑，產生5克(89%)(±)-1-(環氧乙烷甲基>2,4_ 咪唑啶二酮（中間物U。 a)取含2_羥基嘧啶鹽酸鹽（1 : 1) (〇〇75莫耳）之甲醇 (150毫升）溶液攪拌30分鐘，然後加至含碳酸鈉 (0.075莫耳)之曱醇(20毫升)溶液中。混合物攪拌回流 丨5分鐘，冷卻至55°C。滴加N，N-雙（苯甲基)環氧乙 烷甲胺(0.075莫耳)之甲苯（160毫升）溶液，反應混合 物於50°C下授拌一夜。加水(75毫升），混合物於55 °C下攪拌15分鐘。分離有機層，以水洗滌，脫水， 過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離 | 液·· CH3〇H/CH2Cl2 97/3)。收集純溶離份，蒸發溶 劑，產生11.8克(45%)(士)-1-〔3_〔雙(苯甲基)胺基〕_ 2-羥丙基〕-2(1H)嘧啶酮（中間物2)。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n -1* i ϋ 1 β— ί · 1 ·ϋ ml· I 1 ϋ^OJ· ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 秦. 1289559

五、發明說明（21) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)取含中間物(2)(0.034莫耳)之甲醇(5〇〇毫升)溶液於噻 吩之存在下，以鈀/活性碳為觸媒進行氫化。吸收氫 氣後(1當量）’濾除觸媒，濾液蒸發。殘質經矽膠管 柱層析純化(溶離液：CH2C12/(CH30H/NH3) 95/5)二收 集純產物，蒸發溶劑，產生6.15克(7〇%)四氫-丨_〔2_ 經基-3-〔（苯甲基)胺基〕丙基〕_2(1H)，啶網（中間物 3)。 B·最終化合物之製法 實例B.1 取3,4-一氫_N_(本甲基)-2Η_1-苯並喻喃_2_甲胺(0 032 莫耳)於甲醇(100毫升）中，在室溫下授掉。滴加含中間物 (ι)(〇·〇32莫耳)之甲醇(5〇毫升)溶液，所得反應混合物於 室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化 (溶離液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1)。收集所需溶離份， 蒸發/谷劑，產生 3.5 克(27%)(±)-1-〔3-〔〔（3,4_二氫-2H-1- 本並唆喃-2-基）甲基〕（苯甲基）胺基〕_2_經丙基〕_2,4_味 唑啶二酮(化合物3)。 實例B. 2 取含3,4-二氫-2H-1-苯並哌喃-2·缓基搭(0023莫耳)與 中間物(3)(0.023莫耳)之甲醇(250毫升)混合物，於噻吩之 存在下，使用鈀/活性碳（10%)為觸媒進行氫化。吸收氫 氣(1當量)後，濾除觸媒，蒸發濾液。殘質經矽膠管柱層 析純化(溶離液·· CKCVCHsOH 99/1)。收集純溶離份，蒸 發溶劑，產生 5.9 克(62%)(士)小〔3-〔〔（3,4_二氫-2H-1-苯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------tr--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 B7 五、發明說明（24) 表F-1與F-2列出之化合物係根據上述實例之一製 備，表F-3列出一些依上述實驗部份製備之化合物之碳、 氫與氮之實驗（標題為"exp”之一欄）及理論（標題為 “theor”之一欄）元素分析值。 表F-1

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Co No. Ex. No. R6 —Aik2 - R5 物理數據 (mp.〇C) 1 Β·2 -CH2-C6H5 ?h X —ch2-ch~ch2-n^^nh - 2 B.3 H ?h X —CH2-CH-CH2-ij^JH .HC1(1:2) 3 B.l -CH2-C6H5 ?H X —ch2-ch-ch2-^ nh - 4 B.3 H ?h X —ch2-ch-ch2-n nh 5 B.3 H ?H X - CH2- (A); .HC1 (1:2) 6 B.3 H 0. ?H Λ (B);.HC1(1:1) 7 B.3 H ?h X - CH2-CH-CH2-ij^JiH (C); .HC1(1:2) 8 B.3 H ?H X 一 CH2 — CH—CH*r^ NH U (D);.HC1(1:1).H20(1:1) 13 B.l -CH2-C6H5 〇H 又 —ch2-ch~ch2-n nh (R);.HC1(1:1) -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 1289559 A7 B7 五、發明說明（25 )

Co No. Ex. No. R6 一Alk2—R5 物理數據 (mp. °C) 14 B.3 H ?H 又 —ch2-ch-ch2-n nh (R); .HC1(1:1); mp.241°C; [α]〇 =-75.62°, Ό c= 4.95毫克宠升，於(¾¾中 •C2H204代表乙二酸鹽 表F-2

*CH2—N—Alk2-R5 Co No. Ex. No. R6 一Alk2-R5 物理數據 (mp. °〇 9 B.l -ch2-c6h5 ?H 又 —CH2~CH-CH2~N nh Ό .HC1(1:1) 10 B.3 H ?H 又 —ch2-ch~ch2~n nh Ό •HC1 (1:1) 11 B.2 -CH2-C6H5 -〇H 又 一 CHj-CH - - 12 B.3 H 〇H 又 - CH2-CH-CH2H|^JH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 11111111 表F-3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Co. 氫 _ No. Exp. Theor. Exp. Theor. Exp. Theor. 2 53.30 52.05 7.11 6.94 11.04 10.71 4 52.82 54.01 5.95 6.23 11.34 11.81 5 53.29 52.04 7.60 6.94 •10.32 10.71 6 53.94 57.38 7.34 7.36 11.06 11,81 7 52.85 52.04 7.90 6.94 10.15 10.71 8 53.22 54.61 7.65 7.55 10.87 11.24 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289559 五、發明說明（26

Co. No. Exd· 10 53.¾ 12 57.44 C.醫藥實例 ~L 壓器對知覺的些' 月緊張度無法採用測壓法測定。因 ::::法可_有知覺的狗胃部緊張度= 卜即 及5式驗化合物對此緊張度之影塑。 一 恒壓器係由一個空氣喷射系統組成:其利用雙 w法式聚乙騎連接超薄聚乙稀軟袋（最A體積：土· 宅升)θ。維持在恒壓下’記錄胃内袋中空氣體積之變化， 來測量胃緊張度之變化。恒壓器可使送人胃内之 * =:壓力保持恒定(預先設定)，利用電子回饋系：ί 化袋内空氣體積。 因此’值壓器在恒定胃内壓力下，測量胃運動活性(收 縮或放鬆)隨胃内體積（下降或上升)之變化。恒壓器係由一 個鬆緊計量表利用電子轉接器連接空氣喷射〜吸氣系統組 成。該鬆緊計量表與喷射系統二者均利用雙管式聚乙烯管 連接一個超薄聚乙烯袋。撥動恒壓器來選擇保持胃内袋= 之壓力程度。 < 訓練體重7-17公斤的雌性小獵犬可以在pavi〇v籠内 女靜站立。在全身麻醉及無菌防護下，植入胃導管。自中 線剖腹後，在Latarjet神經上方2公分處，在大孤線與小 -28· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

---------tl--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289559 A7 發明說明（27) 弧線之間’依縱向切開胃壁。利用雙荷包口縫線將導管固 疋在月J上，在季肋部左下方經由一個小傷口處拉出 小狗休息2週。 實驗開始時，打開導管口，以排除任何胃酸或食物殘 渣。若必要時，以40至50毫升溫水清洗胃部。恒壓器之 超薄袋經由胃導官置入胃底。為了方便在實驗期間擁平胃 内袋，注入袋内300至400毫升體積2次。 當穩定期至長9〇分鐘期間，胃體積在恒壓ό毫米汞 柱（約0.81 kPa)下保持穩定15分鐘，經皮下(8(：)或十二 指腸内（I.D·)投與試驗化合物。通常在〇·63毫克/公斤下 筛選試驗化合物，亦即測定胃體積之變化。若在篩選過程 中，試驗化合物展現活性時，則測試其他劑量與投藥途 徑。表e-ι綜合說明經s.c^ LD·投與試驗化合物(〇·63毫 克/公斤）後之1小時觀察期内胃底放鬆時之體積最大變化 平均值。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---l· — —— 訂·！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物No. 途徑 1積變化 最大值(毫升） 化合物No. 途徑 +體積變化 最大值(毫升） 5 广 S.C. 41 14 T.D. 144 6 S.C. '146 卜14 S.C. 90 7 S.C. 34 15 I.D. 5 對基底動脈之血營收縮活性 取得豬（經戊巴比妥鈉麻醉）之基底動脈節段，固定在 器B浴中紀錄等軸張力。標本浸入克氏-亨氏溶液(Krebs_ •29· 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐〉 1289559 A7 B7 五、發明說明（28)

Henseleit solution)中。溶液保持在 37°C 下，以 95% 02·5% C〇2之混合物通氣。拉長標本，直到達2克之穩定基礎張 力為止。 添加羥色胺(3 X 10·7Μ)，使標本收縮。測定對所添加 羥色胺之反應，隨後洗掉羥色胺。重覆此過程，直到得到 穩定反應為止。隨後投與試驗化合物至器官浴中，測量標 本之收縮度。此收縮反應則以相對於先前測定對經色胺反 應之百分比表示。 ed5G值（莫耳濃度)之定義為試驗化合物使收縮反應達 羥色胺反應之50%時之濃度。由三個不同標本進行之實驗 估算ED5()值。 ----------------r---訂----II--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1289559 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 3. 4. 5. 10 15 7· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為式(c-1) 基團，其中X為氧，且Q為式(d-2)或(d-5)基團。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫； Aik1 為_CH2-，AlJc2為_CHrCHOH_CH2·，R6為氫，R5 為 式〇1)基團，其中X為氧，R7為氫，且Q為(d_2)。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氳； Aik1 為-CH2_，Aik2 為 _CHrCHOH-CH2-，R6 為氫，R5 為 式(c_l)基團，其中X為氡，R7為氫，且Q為(d-5)。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氫； Aik1 為-CHOH-CHr，Aik2 為-CHrCHOH-CHr ; R6 為 氫；R5為式(C-1)基團，其中X為氧，R7為氫，且Q為 (d-2)。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為^ 〔3_〔〔（3,4-一氣-2H-1-苯並〇底喃-2-基）甲基〕胺基〕-2-羥丙基〕-2,4-咪唑啶二酮；其立體異構型或其醫藥上 可接受酸加成鹽型。 一種治療與胃底放鬆作用受損有關的病症之醫藥組合 物，其包含醫療有效量之根據申請專利範圍第丨至6項 中任一項之化合物。 一種製備根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物之方 法，其中由醫療有效量之根據申請專利範圍第丨至6項 中任一項之化合物與醫藥上可接受之載體均勻混合。 根據申睛專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其係 用為醫藥，以治療與胃底放鬆作用受損有關的病症。 -32 -

1289559 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10· —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方 法，其中 b)以式（皿）中間物還原4生烷化式(IV)中間物，其中Aik1’ 代表一個直接鍵或Ci_5烧二基；或

/Z}' -Alkl~CHO 、Z2〆 (IV) ⑽ Aik2 - R5 (I) 10 c)由式（VI)中間物與式(YE)中間物反應，產生式(I-a)化 合物，其係如式（I )化合物之定義，其中Aik2代表- ch2-choh-ch2-; 15 4: ,7) 、Z2〆 (VI) Aik1—N-H CH-R5 Ο (νπ)

、Ζ2〆 -Ζι> -Aik (I-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 上述反應圖中，-Z^Z、、R1、R2、R3、R4、R5、R6、 Aik1與Aik2基團均如申請專利範圍第1項之定義且 W為適當脫離基。 -33 - [—N-CH2- CH- CHf*R5 R6 OH

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 /mienQea Kages or the i ：hinese (民國92年5月^9日修正並送£) (Amended & Submitted on May ^ 2003) [289559 五、發明說明（22 ) 專利申請案第89109971號 ROC Patent Appln. No. 89109971 修正之_文說明書第24,25頁-附件(四） Amended Pages of the Chinese Snecifi^tion- Ecnl. IV 並喻σ南·2-基）甲基〕（本甲基）胺基〕-2-經丙基〕四氫_ 2(1Η)-嘧啶二酮(化合物1)。 實例Β. 3 取含化合物(3)(〇·〇〇86莫耳)之甲醇（100毫升)混合物於 25°C下，使用鈀/活性碳（1克）為觸媒進行氫化。吸收氫 氣(1當量)後，濾除觸媒，蒸發濾液。殘質溶於ACN中， 經HC1/2-丙醇轉化成鹽酸鹽（1 : 1)，濾除沈澱，乾燥， 產生0·49克(士)小〔3_〔〔（3,4-二氫_21{小苯並哌喃_2_基）甲 基〕胺基-2-經丙基〕-2,4-π米唾咬二酮單鹽酸鹽（化合物 4) 〇 實例Β. 4 a) 取含2-羥基嘧啶(0·16莫耳)之甲醇(3〇〇毫升)溶液於 室溫下攪拌30分鐘。添加Na2C〇3(〇.16莫耳)之甲醇(4〇毫 升)溶液。混合物回流攪拌15分鐘，冷卻至55〇c。滴加含 N，N-雙（本甲基)-2-環氧乙烧甲胺(〇16莫耳)之甲苯(32〇毫 升)溶液，混合物於5(TC下攪拌一夜。加水（150毫升）。混 合物於55°C下攪拌15鐘。分離有機層，以水洗滌，脫 水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（溶離 液· CH2Cl2/CH3〇H97/3)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產 生26.55克(土)-^〔3_〔雙（苯甲基）胺基〕_2•羥丙基〕_ 2(1H)-嘧啶酮（中間物2)。 b) 取含中間物(4)(〇·〇73莫耳)之HC1/2-丙醇(2〇毫升)與 CH3〇H(250毫升)混合物，使用pd/c 1〇%(2克)為觸媒進行 -24- i張尺度適用中國國) 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89264A-說明（接） 1289559 2 五、發明說明（23) 0 A7 B7 氫化。吸收氫氣(3當量)後，攄除觸媒，濾液蒸發。殘質 經HPLC分離成其對映異構物（溶離液：己烧/麵 50/50 ; Chiralpak AD 1000 A 2〇微米）。收集純溶離份，蒸 發溶劑，產生4克⑷·四氫小〔2_經基_3_〔（苯曱基)胺 基〕丙基〕-2(1H)，啶嗣（中間物5)。 C)取含〔S-(R*，R*)〕_3,4_二氫_2_環氧乙烧基_2职_苯 並《(〇._莫耳)與中間物5(0 _莫耳)之乙醇(25毫升） 混合物回流游2小時。蒸發_，殘質經肌C純化 (溶離液：己烷/乙醇70/30 ; chiracel OJ 2〇微米）。收集純 溶離份，蒸發溶劑，產生丨.7克〔S(A)〕小〔3_〔〔2_(3,4_ 二氫-2H-1-苯並哌喃_2_基〕_2_羥基乙基〕（苯甲基)胺基〕_ 2-羥丙基〕四氫-2(1H)_嘧啶酮（中間物6)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d)取含中間物(6)(0.004莫耳)之Ch3〇H(1〇〇毫升)混合 物以Pd/C 10%(0·5克)為觸媒進行氫化。吸收氫氣（丨當量） 後，濾除觸媒。反應混合物經HC1/2-丙酮轉化成鹽酸鹽 (1 · 1)。添加DIPE。濾、除沈澱，乾燥，產生0.69克 〔S(A)〕-1-〔3_〔〔2-(3,4_二氫-2Η-1-苯並哌喃_2_基)_2_羥 基乙基〕胺基〕-2-經丙基〕四氫-2(1H)-喊咬_單鹽酸鹽二 水合物(mp 138°C)(化合物15)。

-25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289359 六、申請專利範圍 A8 B8 專利申請案第89109971號 C8 ^ X ,λ ^ ^oc Patent Appln. No. 89109971 D8 U正後無P線之申請專利範圍中文本替換頁-附#(四〕 — Amended Claims in Chinese Enel. ΓΙΥΚ 95年5 ¾ |4·曰送呈) (Submitted on September I f , 2006) 10 15 種式（I)化合物

Alk^R5 (I)， 其立體化學異構型、或其醫藥上可接受之酸加成鹽型， 其中 Aik1為Cu燒二基，其可視需要經羥基取代； Aik2為經羥基取代之c!.6烷二基； -Ζ^Ζ2-為如下式之基；· -〇-CH(R4)-CH2-CH2- (a.4); R1、R2、R3、R4及R7分別獨立地為氩； R6為氫、CN6烷基或苯甲基； R5為如下式基團I R, i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (c-1) X為氧；且 Q為如下式二價基： -ch2-ch2- (d-1)， -CO-CH2- (d-6)， -CH2-CH2-CHr _， •(CH2)2-C〇- (d，7)，或 -CH2-CH2-CH2_CH2- (d-3)， -C〇.(CH2)2- (d-8), -CH2-CO- (d-5)， 其中氫原子為未經取代。 -31 - 89264B-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）