TWI283662B - Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use - Google Patents

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1283662 A7 _______B7_五、發明說明G ) 本發明係關於具式I的化合物，

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 20 式中之 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、A、X、m 與 n 等 之含義將於後面說明，式I的化合物為有價值的藥學活性 化合物，它們呈現很強的抗血栓形成的效果且適於，例 如’供治療及預防血栓性插塞疾病及再狹窄（resten〇ses)， 它們為血液凝塊酵素因子Vila之可逆的抑制劑且通常可被 施用在不希望有因子VIIa之活性出現，或是為了治療或預 防目的而要抑制因子Vila之狀況中，本發明另關於式I化 合物的製法、其用途，特別是以其做為醫藥品、及含有它 們的醫藥配製劑中的活性成分之用途。 形成血凝塊的能力攸關生命之存活，血凝塊的形成或 血栓通常是因組織受傷而引發血凝固級聯(c〇_〇n cascade)的結果，而有在傷口處減緩或防止血产 其他非直接相關於_受傷的因子，像相脈炎 ^也會引發血凝固級聯，通常，發炎與血凝固級聯間存 在者-種關係’發炎介體調控血凝固級聯且血凝結组八马 響發炎介體之產生與活性；然而，在芊、刀〜 . 呆二疾病狀態下，在 循核系統内的血塊形成會達到不想要

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90216A 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 ) 羅㈣潛在因素，終致成為病因；無論如何沒有必要為了 此k種疾病狀恶以完全抑制血液的凝結系統，乃因需要保 護生命中急迫性的出血，治療這類病況時，需要充分平衡 的介入血液凝結系統，且有需要取得一種物質，其能呈現 5適當的藥學活性以達到所要效果。. /血液的凝結是一種複雜的過程，包括累進地增加的一 系列酵素活化反應，其間，衆液中的酶原被限制的蛋白水 解反應相繼地活化，機械地，血液凝結級聯已被分劃為内 部的(本冑的)與外部的（非本㈣)雜，其交點集中於因子 10 X的活化作用，接著產生凝血酶，再經由單一的共同路徑 (見圖表1)繼續，目前的見證暗示内部的路徑在血纖維蛋 白形成的維持及增長扮演重要角&，而外部的路徑在血液 凝結的起始相中為重要關鍵點[圧c〇le，Aust. j. Med. Sci. 16(1995) 87 ’ G. J· Broze，Blood Coagulation and 15 Flbnn〇lyS1S 6 ’ SuPPL 1 (1995) S7];已被普遍接受的觀念 為，血液的凝結是物理性引發導致產生因子VHa/組織因子 (TF)複合物’一旦其被·开)成後，此複合物藉活化因子Ιχ與 X迅速引發血液凝結，新產生得的活化的因子χ，即，因 子Xa，然後與因子Va形成一對一的複合物並與磷脂質形 20成凝血酶原複合物，其可透過活化凝血酶的先驅物（凝血 酶原）而將可溶性的血纖維蛋白原變成不溶性的血纖維蛋 白，隨時間進行，因子Vila/組織複合物（外部的路徑）的活 性被Kunitz-型的蛋白抑制劑蛋白，TFPI，壓制，當其複 合至因子Xa時’可直接抑制因子Vila/組織因子的蛋白分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 一裝·！------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283662 内部的 A7 B7 五、發明說明（3 ) 解活性，在抑制的外部系統存在下，為使血 内部路徑經由凝血酶-媒介的活性，而 田持凝結， 產生;故，凝血酶扮演了雙重的自動催二角=^^ 自己的產生與轉換血纖維蛋白原成為血纖維蛋白； 5血酶產生的自動催化本質，為對抗不受控制的流血上相^ 重要的安全保護，其能保證—旦有足夠的凝血酶原出現 時，凝血反應即將進行並至完成，故，最迫切需要的是研 發一種試劑，其能不直接抑制凝血酶但藉抑制凝灰級聯反 應中的其他步驟(例如因子VIIa之活性）而達到抑制凝血的 10 目的0 外部的 裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 20

XII

•Xlla XI

VII + TF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 血小板聚集 凝血酶原— ^凝血酶 1 血纖維蛋白原--> 血纖維蛋白 25 圖表1 ··血液凝結級聯 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 —- 五、發明說明（4 ) 許多的臨床應用上，防止血管内出現血凝塊或提供一 些抗凝血的處理方面有極大的需求，例如，進行過整個髖 部替換的病患，近乎有50%發生深度靜脈血栓(DVT);目 前可使用的藥物，例如肝素與其衍生物在許多特別的臨床 5應用上並不理想，目前被承認的療法包括固定劑量的低分 子量肝素(LMWH)與變動劑量的肝素，就算是這樣的藥物 攝取法，仍有10%至20%的病患得到DVT，與5%至1〇〇/〇 的病患得到流血的併發症。 另一 床狀况為需求較佳的抗凝血劑以讓患者進行轉 10官腔的对狀血官造形手術並使患者免於心肌梗塞或漸近的 狹心症所苦，目前習被接受的療法包括施用肝素與阿司匹 靈，並在過程的24小時内，件隨6%至8%斷續脈管封閉 卞，因使用肝斤、而需罪輸血治療產生的流血併發症，也為 約7%，再才，就异延遲的封閉有明顯意義，在過程中止 15 後施用肝素僅有極低效用且可能造成傷害。 廣被使用的血凝塊抑制劑，側如肝素及相關的硫酸化 的多醣類，如LMWH與肝素硫酸鹽，其抗凝血效果是藉 提升結合凝血過程中之天然的調控劑，抗凝血酶ΠΙ，至凝 血酶與至因子Xa而來；肝素的抑制活性主要是針對凝血 20酶，其被不活化要快過約1〇〇倍之因子Xa ;水蛭素及水 蛭素同系物(hirulog)為另兩種在臨床試驗中具有對凝血酶 專一性的抗凝血劑，然而這些抗凝血劑之抑制凝血酶作用 也會造成流血不止的併發症，以狒狒與狗為對象的臨證前 醫學研究中，已發現包含於凝血級聯中的較早期階段的目 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 農---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1283662 A7 B7 五、發明說明（5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 標酵素’例如因子Xa或因子Vila，係凝血酶的抑制劑， 可防止血塊生成而不會產生血流不止的副作用[L. A. Harker et al. » Thromb. Haemostas. 74 (1995) 464] 〇 就因子Vila/組織因子催化的複合物之專性抑制作用 研究上，使用單株抗體（參考W〇-A-92/06711)或是一種蛋 白質’例如以氯曱基酮使失活的因子VIIa (參考W〇__A_ 96/12800或w〇-A-97M7651)是種極為有效的方式以控制 口心〖生動脈傷害的血检形成或相關於細菌性敗血症引起的 栓塞併發症’也有實驗例證暗示，抑制因子Vila/組織因 子’可抑制氣球血管造形術後的再狹窄[L· A. et al· ’ Haem〇stasis 26 (1996)S1:76]，以狒狒為對象進行的流 血研九，頭示對VIIa/組織因子複合物進行抑制作用，就抗 凝血劑的療效與發生流血不止評估，是最安全的方式，受 研究的包括凝血酶、血小板與因子Xa抑制作用[L九Harker et al·，Thromb· Haemostas· 74 (1995) 464]。 一具優良特性可抑制因子v„a專一抑制劑將在醫學上 具=際利用價值’特別是，在目前可選用的抗凝血藥物， 像是肝素與相關的硫酸化μ賴，無效就是效用有 限下，.因子Vila抑制劑將極有價值；因子vna的某些抑 ，劑類已被揭示於，例如，ep_a_987274，揭示含三個肤 =的化合物，其可抑制因子術，然而，這類化合物的 特性型式仍不理想，且有需要更低分子量的因+術_專 =塊抑·來激發其效果並料發生不想要的副作用； 突明所提供具抑制因子VIIa活性的新賴之式i化合物

X 297公釐） 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I I I I 1283662 A7 B7 五、發明說明（6 ) (脲衍生物類及硫脲衍生物類）可以滿足要求，其他的（硫)脲 衍生物類被揭示於，例如，US-A-5314902(相當於WO-A-94/17041)與 US-A-5703050(相當於 WO-A-94/22907)，然 而，所揭示的化合物為整聯蛋白受體(integrin receptors)(例 5 如血纖維蛋白原受體GPIIb/IIIa)之拮抗物。 故，本發明的目標為具式I的化合物， Η Ν 其中 m 為 〇、1、2、3 或4; 15 η 為 0、1、2 或 3 ; Α為鹵素； X為硫或氧； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

./NR R R1係選自氫、羥基、（CVCJ-烷氧基羰基…（c6-Ci4)_芳基 -(CrC4)-烧氧基.基-與(crCM)"·芳氧基幾基_，其中的各 20 芳基為帶有或不帶有一個或多個相同或相異的選自下列 取代基者：（cvc^2)-烧基、鹵素與(c _c )技盡美· -(CrCJ-烧基、R -(CrC12)-烧基·、芳基-與 r2〇-(C6-C14)-芳基-(crc4)-烷基-，其中的r2〇係選自羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1283662 A7 B7 五、 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 發明說明（7)幾基-、胺基羰基-、（cvc】2)-烧氧基魏基-與(c6_c14)_芳 基-(CrC4>烷氧基羰基-; R3係選自氫、氰基、羥基與(crc12)-烷基；R4 係選自（crc12)_烷基、（c6-c14)-芳基、（c6-c14)_芳基_(cr c4)-烷基-、Het與Het-(crc4)-烷基-，其中的烷基、芳基與Het基團為未經取代或經取代一或多個相同或相異 的R1G取代基者； 〆 ^ R5係選自氫' (CrCl2)-烧基、（c6_Ci4)_芳基、（ΜΑ芳基 -(CrC4)H、Het、跡仏(：4)_烧基_、（C6_Ci4)_芳基·((ν C4)-烧基-胺基裁基-與Het_(CVC4)_烧基_胺基裁基_，其中的烧基乡基與Het基團為未經取代或經取代一個或多個相同或相異的Rl〇取 ^R4f^—起與連結它_韻子如形絲和的或不飽 口的 >兀至8-兀的環，其可為純碳環或含有 :異選自氮、氧及硫等雜原子之雜環，且其可=二_環原子(其中的卜2或3個可為相 U相兴的避自氦、氧與硫之 和的或不飽和的碳環系或”或兩個飽 團為未經取代或經取代i:;…所形成的啊基 取代基者； 個或多個相同或相異的Ri〇 R6係選自氫、羥基 C4)-貌氧基; 1 8、元氧土與(C6-CU)_芳基-(Cr R係選自（crci2)-烷基(c「c士院氧基、（(6、)-方基_(c「c士烧基_、 (CiC 士烷氧基-(Crc4)_烷氧基_、(Q_ 本紙張尺度適用中"^標準 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂----- 1283662 A7 B7 五、發明說明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C14)-芳基-(Ci-C4)-院氧基-、（C6-C14)_ 芳氧基-、Het-氧 基-、Het^CrC^)-烧氧基-、（C6-C14)-芳基、Het、Het-(crc4)-烧基-、三氟曱氧基、三氟曱基、鹵素、氧基、 罗里基、胺基、（C^-C^)-烧基幾基胺基-、胺基幾基胺基 5 -、（C6-C14)-芳基羰基胺基-、Het-羰基胺基-、（C6-C14)-芳 基-(CrC4>烷基羰基胺基-、HeHCVCJ-烷基羰基胺基 -、（CrC8)-烷基羰基-、（C6-C14)-芳基羰基-、（CrC8)-烷 基胺基羰基-、（C6-C14)-芳基胺基羰基-、（C6-C14)-芳 基-(Ci_C4)-烧基胺基幾基-、Het-胺基幾基-、Het-^Ci-1〇 C4)-烧基:基^基-、胺基幾基-、（CpCg)-烧氧基魏基-、 羥基羰基-、氰基、硝基、脎基、乙醯亞胺基、三-((q-〇烧基)叙基-、（C「C8)-烧基胺基-、二-((CrC^)·•烧基) 胺基-、羥基羰基曱氧基-、（crc8)-烷基磺醯基-、（c6-C14)-方基石頁3&基-、（Ci-C8)-烧基胺基石黃酿基_、（C6-C14)·» 15 芳基胺基磺醯基-、（C6-C14)-芳基-(Crc4)-烧基胺基石黃醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-、Het-胺基磺醯基-、Het-(crc4)-烷基胺基磺醯基-、 (CrC8)-烧基續臨基胺基-、（c6-C14)-芳基續醯基胺基-、 (CfC〗4)-方基-(CrCJ-烧基石黃酸基胺基-、Het-績酸基胺 基-與Het-(CrC4)-烧基石夤酿基胺基-、其中的(C^-Cu)-烧 20 基羰基胺基代表的R1G，係於其烧基上未經取代或經取 代選自以下的取代基：胺基、羥基與(CrC4)-烷氧基， 且其中的(CVC12)-烷基與(CrC8)-烷氧基代表的R1G為未 經取代或經取代一個或多個相同或相異的選自下列之取 代基：（CrC8)-烷氧基羰基…羥基羰基-與胺基羰基_， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 在R1G中的各個芳基與Het基係未經取代或經取代一 個或多個相同或相異的選自以下的取代基：_素、硝基、 氧基、羥基、（CrC8)-烷基、（CpCs)-烷氧基、（CrQ)-烷氧 基-(eve：4)-烧氧基-、（c6-Cl4)-芳氧基-、（CVCi4)_芳基 5 C4)-烷氧基·、Het-氧基-、Het-(CVC4)-烷氧基-、（c6_Ci4>^ 基、（c6-c14)-芳基-(crc4)-烧基-、Het-、Het-(crc4)-烧基 _、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、（Ci—c士烷基磺醯基… (CrCs)-烧氧基Ik基-、經基幾基-、胺基幾基_、胺基、（匸广 Cs)-烧基胺基-、一-((CpC8)-烧基)胺基-、（CpCs)-烧基裁基 10胺基-、（C6_C14)-芳基-(CVC4)-烷基羰基胺基…（C6-C14)-芳 基羰基胺基-、Het-羰基胺基-、Het-(CrC4)-烷基羰基胺基-與(CrCs)-烧基幾基-，其中的（crC8)-烷基與(crC8)-烷氧 基代表位於R1G基中之芳基或Het基上之取代基者，係未 經取代或經取代一個或多個相同或相異，選自以下的取代 15基者··烧氧基幾基-、經基幾基-與胺基幾基_，只 要，當取代基R係連結至烧基時，不可以為（Crc8)_烧氧 基羰基-、羥基羰基-、胺基羰基-、（Crc8>烷基胺基羰基-或(crCs)-烷基胺基磺醯基-、且，當取代基Ri〇係連結至 烧基時’不可以為（CrC8)-烧基，其係經取代一個或多個 20相同或相異選自以下取代基者：（CrC8>•烷氧基羰基-、羥 基羰基-及胺基羰基-;

Het係飽和的或不飽和的單環或雙環的、環中含1、2 或3個相同或相異雜原子（選自氮、氧與硫)之3_元至ι〇_ 元的雜環系之殘基； -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

曝 I I I I 1283662 A7 B7 五、發明說明（10 ) 包含其所有的立體異構物 其生理容許的鹽類。 -⑧比例的混合物、及 所有基團、取代基、殘美 重霜屮戈基荨荨’在式I化合物中可 覆出現厂人，例如A、R1。或Het 5所指出的意義，且在各情況下可相同或相:。具 說明文中，“烷基，，一詞為一 、 可為線型(指其為直鏈)，或為具：者的=非; ^或環狀的基團或包含任何非環狀及環狀次單元者:K)圍、ί處所指烧基包括餘和的基團以及不飽和的基 0團，後者的基團中含有一個或多個，例如-、二、三個 =雙鍵及/或三鍵，只要雙鍵非位於環職基之中致使 :變成芳族系統即可；所有這些聲明也適用於如果烧基 疋f現做為其他基的取代基或被取代的情況，例如，在 烷氧基（烧基-〇-)、院氧基幾基-或芳基烧基-之情況，·含 有或12個碳原 子的烷基之例子為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基 所有這些基的正異構物、異丙基、異丁基、丨_甲基 基、異戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基 3-甲基戊基、異己基、第二_丁基、第三_丁基、第 基、2,3,4-三甲基己基、異癸基。 不飽和的烷基之例子為烯基類，例如乙烯基、卜丙 烯基、2-丙烯基(=烯丙基）、2-丁烯基、3-丁烯基、 基-2-丁烯基、If基丁烯基、5•己烯基或丨，^戊二 訂 15 己 丁 20 •戊 •烯 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1283662

五、發明說明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基；或是炔基類，例如乙炔基、1 -丙炔基、2-丙炔基（= 块丙基）或2-丁炔基；當它們被取代時，烷基也可為不 飽和者。 含有3、4、5、6、7或8個環碳原子的環烷基之例 5子為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛 基’其也可經取代及/或為不飽和者；不飽和的環烧基 及不飽和的環烷基有如，環戊烯基或環己烯基可被經由 任何碳原子連結，此處的烧基一詞也包含環烧基_經取 代的烧基，例如環丙基甲基-、環丁基曱基_、環戊基曱 • 10基-、環己基曱基-、環庚基曱基-、1-環丙基乙基_、^環 丁基乙基-、1-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2_環丙基 乙基-、2-環丁基乙基-、2-環戊基乙基_、2-環己基乙基 -、3-環丙基丙基-、3-環丁基丙基-、3-環戊基丙基-等 等，這些基團中的環烷基次基團與非環狀的次基團可以 15 是不飽和及/或經取代的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當然，環形的烷基必需含有至少三個碳原子，而不 飽和的烷基必需含有至少兩個碳原子，故，所指的（Ci-Cs)-烷基，可以了解的是係包括，尤其，飽和的非環狀 (C「c8)-烷基、（crc8)-環烷基、像是（crc7)_環烷基 20 C3)-烷基-，其中的總碳數可為4至8的環烷基-烷基-類 之基，與像是（C2_CS)-烯基或（C2-C8)-炔基之不飽和的 (CrC8)-烧基；類似地，所指（Ci_C4)-烷基係指包括，尤 其’飽和的非環狀的（CrC4)-烷基、環烷基、環 丙基-曱基-與不飽和的（CrC4)-烷基，像是（CrC4>烯基 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1283662

五、發明說明（I2 ) 或（C2-C4)-炔基。 除非另有說明，在本發明中的一具體例中，烷基一 凋包含非環狀的飽和的烴基殘基，其具有自一至六個碳 原子且其可為線型或分枝狀物，較佳的飽和的非環狀烷 基係由（CrC4)-烧基所形成者，例如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二_丁基與第三-丁 基。 上面與烷基相關的說明並非僅適用於單價的殘基， 也適用雙價及多價的殘基，像是烷二基、烯基類或聚亞 10曱基類，例如亞曱基、1，2-乙二基（=乙烷-1，2-二基）、 1，1-亞乙基（=1-甲基-亞甲基）、^異丁基-亞甲基、1，3_亞 円基、2,2-二曱基-1，3_亞丙基、2,2_二曱基·13-亞丙 ，、1，4-亞丁基、丁二基、u-環亞丙基、ρ一 %亞己基、1，3_環亞己基或丨，心環亞己基。 15 (C「C4>烷氧基-(CrC4)-烷氧基-之例子為2-甲氧基 ^氧基y 2-乙氧基乙氧基_、2_異丙氧基乙氧基… 氧基丙氧基-、或4-乙氧基丁氧基_。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基一詞係指單環或多環的烴殘基，其中至少有一 個碳環係以具有共軛的ρι電子方式存在，即，其為芳 20 ，且此殘基係經由具共軛pi電子的環上碳原子連 ，；（C6-C14)-芳基中含有6至…固環碳原子；（kcj 芳基的例子為苯基、萘基、聯苯基、第基、蒽基、茚 ，、氫節基、1，2,3,4-四氫萘基或2,3,4,5_四氫 核庚烯基；（cvc1())-芳基的例子為苯基、萘基、茚基、 本紙張尺度翻㈣0$鮮（CNS)A伐格Tilf -14- 1283662 A7 B7

10 15 經濟旬智慧財產局員工消費合作社印製 20 氯印基或1’2,3,4-四氫萘基；除非另有說明，與接在式 =化合物巾已定義的芳基之任何不相關的制取代基， 方基’例如苯基、萘基或苐基，一般可為未經取奴 取代一個或多個（例如、二、三或四個）相同或相異取; 基，例如下列的取代基。 —方基可經由芳族環上任何所要的位置連結，在取 的方基中’取代基可位於任何所要的位置，在單取 苯基中，取代基可位於2•位置、3_位置或4位置，而以 3-位置與4·位置較佳，如果苯基是攜帶兩個取代基 們可位於2,3-位置、2,4_位置、2,5，置、2 、 3,4-位置或3,5_位置；苯基上攜帶三個取代基時， ，於位置、2,3,5_位置、2,3,6_位置'2从位置、 :，6_位置、或3,4,5·位置；蒸基可以是1-蒸基(=笑] 基)與2-萘基(=萘-2_基）；在取代的蒸基中，取代基^以 疋位於任何位置’例如對單取㈣1·萘基可取代於2 广、4-、5-、6-、7_、或8•位置，且對單取2 基’可取代於卜3-'4-、^-、^ Μ立置: 二3:四氫萘基，當經由芳族環中碳原子 於方基的含義時，可以是伽四氫萘_5_基二3 1，2,3,4-四氫莕_6_基；聯苯基可以是聯 二二疋 或4-位置連結或經由丨_、2…3_、4_或9_位 早，位置結合者，取代基宜出=

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Μ--------訂-------- c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283662 A7 B7 五、發明說明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述關於芳基的聲明也適用於雙價及多價，衍生自 芳基的基，例如亞芳基，例如亞苯基，其可為不帶取代 基或經取代的1，2-苯二基、1，3-苯二基或1，4-苯二基、 或萘基·，其可為不帶取代基或經取代的1，2-萘二基、 5 1，3-萘二基、1，4-萘二基、1，5-萘二基、1，6-莕二基、 1，7-萘二基、1，8-萘二基、2,3-萘二基、2,6-萘二基或 2,7-萘二基；上述聲明也及於在芳基烷基-中之芳基次基 團；也可未經取代或經取代於芳基次基團以及烷基次基 團中的芳基烷基-之例子為苯曱基、1-苯乙基、2-苯乙基 10 、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-苯丁基、4-苯丁 基、1-曱基-3-苯基-丙基、1-签基曱基、2 -蒸基甲基、ΙΟ-萘基） 乙基、 1-(2-萘基） 乙基、 2-(1-萘基） 乙基、 2-(2_ 萘基）乙基或9-苐基曱基；所有上述的說明也適用於經 稠合至由R4與R5及它們相接的碳原子共同構成的環之 15 芳族環。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Het基包括母系單環或雙環系統係含有3、4、5、6、 7、8、9或10個環原子者，在單環Het基，雜環宜為3-元、4-元、5-元、6-元或7-元環，特別佳者為5-或6-元 環；在雙環的Het基中，宜為兩個稠合的環且其中的一者 20 為5-元或6-元雜環或碳環，即，雙環Het宜為含有8、9 或10個的環原子者，特別是含有9或10個環原子者。

Het包含不含任何雙鍵於環間的飽和的雜環系，以及 不飽和的雜環系，其包含具一個或多個（例如一、二、 三、四或五個）的雙鍵於環中的單不飽和的及多不飽和的 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662

發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 :=二所形成的環係安定的；不飽和的環也可能為 ^ 3和或非芳族環、或其可為芳族環，即，在Het基 二可造成具共心電子系統狀態;Het基中 元或6·元環，即，在此基中之芳族基含 D ^原子’ Het基中的芳族環於是包含5-元及 讀組Λ自兩個％元環、-個％元環與-個 二固6_騎、的雙環雜環；Het *中之雙環的芳 者之環上可能含有雜原子;芳族Het基也 之雜芳基’其適用於上面及下面所有定義及解 。兄成Het者，：3^s ^ -ί hh ^ aa λ? 衣系、，、中代表Het基關於飽和/不飽 钟&會㈣於式1中的雜環系統’ ==它們彳目㈣碳料共賴成的環，且可 月匕稠合於此壤的環系。 異的*或2個㈣或相子彼此可，所要的組合及;；:::位：見環!:所得的雜環系為文獻中已 u現’，、要 之次基團者，可衍生任何雜二==於做為藥物中 為軚丙啶iaz彳η·Η· 、 、土團的雜環原結構物的例子 為亂丙疋（咖dlne)、環氧乙炫（〇χ腿e)、 (azetuime)、吡咯、呋喃、噻 虱衣 吐、吼吐…惡唾、異'惡。坐、嗟。二“烧 巷！、異噻唑、1 2 1 rr岫、 I*2:4'了坐、吼喃、硫吼喃、六氫°比°定、•定、被 1,3,5- 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i I ϋ n 訂--------- •17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4i(2:10 χ 297公爱了 1283662 A7 B7 五、發明說明（ 16 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 三口井、丫品（azepine)、1，2-二 丫品、1，3-二 丫品、1，4-二丫 品、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、1，3-苯并二氮 戊烷、苯并[1，4]二噁畊、4H-苯并[1，4]噁畊、吲唑 (indazole)、苯并味峻、苯并σ惡嗤、苯并嗟唾、林、異σ奎 口林、克曼（chromane)、異克曼、噌咐（cinnoline)、°奎嗤口林 (quinazoline)、口奎。惡咁（quinoxaline)、敵口井、。比淀并咪口坐 類、吡啶并吡啶類、吡啶并嘧啶類等等，以及由所列雜環 經稠合（或縮合）上碳環所得的環系，例如由這些雜環稠合 上苯基、環戊基、環己基或環庚基的衍生物。 由於實際上，許多前面列出的雜環的名稱係其不飽和 的或芳族環系的化學名，並非暗示Het基與其他的雜環基 僅能衍生自分別的不飽和的環系，這些名稱僅用於供描述 環系的環大小及雜環原子的數目以及其相對位置；如上所 述，例如，Het基可被飽和或部分不飽和或為芳族環，且 因此可衍生自不限於前述列出的雜環類本身，也可衍生自 所有其部分或完全氫化的_物及衍生自其更高級的不飽 和同系物，由上述雜環的完全或邱八^ k ^ °刀鼠化的同系物可衍生 Het基及任何其他雜環基的例子盍· 丁与·吡咯唯、吡咯啶、四 氫吱喃、四氫σ塞吩、二氫^比。定、& 四虱吡啶、六氫吡啶、 1，3-二氮戊烧、哇啡、。米啥吟 疋、4,5·二氫-1，3-氮戊烷、 1，3-0惡嗤咬、4,5-二氫-1，3_口塞。坐、〗1 基唑啶、全氫」，4-二 噁畊（=1，4-二噁烷）、六氫吡畊、人^ 玉氫-1，4·σ惡σ井（=嗎σ林）、 2,3-二氫苯并㈣二州：认笨并二嚼垸卜认二氯. 苯并[Μ㈣、全氫从娜物)、全氫丫品、十朵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- -18- 1283662

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，、異啊$、i，2,3,4-四以♦、u，3,4_四氫異喳咐等 等。

Het基與其他任何的雜環基可經由任何環中碳原子連 結，且在氮雜環的情況下也可經適當的環中氮原子連纟士， 5故，例如吼口各基可以是口比洛+基、吼嘻_2-基或吼〇各°_3_ 基、吡咯啶基可以是吡咯啶基(=咯啶并基）、吡咯啶_2 基或洛_3_基，。比。定基可以是料_2_基、㈣_3_基或。比七 4-基’六氫吼絲可以是六氫対小基卜六氫吼咬并基）、 吡咬基可以是t定-2-基、吼咬_3_基或吼咬冬基，。比啶夷 10可以是口比咬-2-基、口比。定冬基或口比咬_4_基，六氣口比π定丄 基、六氫吼咬-3-基或六氫吼咬_4_基，吱。南基可以是咬喃_ 2_基或吱喃-3-基"塞吩基可以是嗟吩_2_基或。塞吩_3_基， 。米。坐基可以是味唾小基、味。坐_2_基、㈣斗基或^坐_5_ 基’ 1，3-。惡唾基可以是惡。坐_2_基、m坐_4_基或丄^ 15。惡。坐-5-基、塞唾基可以是坐_2_基、Un4_ ，或1，3_噻唑_5_基，嘧啶基可以是嘧啶_2_基、嘧啶_4_基(= 。密咬-6-基)或嘴咬_5_基，六氫吼0井基可以是六氮。比併心土·基 (=六氫吡畊-4-基=六氫吡畊并基）或六氫吡畊_2_基，吲哚^ 可以是十朵-1-基、吲哚-2-基、♦朵-3-基、吲哚_4_基:、； 20 =_5·基、吲„朵_6_基或+朵_7_基；同樣地，苯并味唑基、 苯并噁唑基與苯并唑基等可經由2-位置與經由4、5、6 與7之任何位置被連結，且苯并咪唑也可經由卜位置連 結；°奎°林基可以是十林-2-基、0奎咐-3-基、七林_4_基"奎 啩-5·基、喳唯_6_基、喳咁_7_基或喳啩_8_基，異喳啉基^ -19- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適肖+ Θ國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮1 ' ------ 1283662 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 以是異喳啩-1-基、異4咁-3-基、異喳咁-4·基、異喳唯巧_ 基、異喳啩-6-基、異4咁-7-基或異喳咁_8_基，此外，喊 咁基與異喳σ林基除了被連結於任何所示位置外，也可分別 經由1-位置與2_位置之氮原子被連結成丨，2,3,4•四氫:咁 5基與1，2,3,4-四氫異喳咁基。 除非另有說明，已在式I化合物的定義、芳族基、Het 基及其他雜環基中指出的芳基、Het基或任何其他雜環基 中之任何無關的特定取代基可以是未經取代或經取代至^ 上碳原子以一或多個（例如一、二、三、四或五個）相同或 相異取代基者，如（CrC4)-烷基、（CrC4)-烷氧基、（c「c士 烷硫基、自素、硝基、胺基、（心/士烷基胺基、二 4)烧基）知基、（((^d烧基）魏基胺基，例如乙酿基胺 基二氟甲基、三氟曱氧基、羥基、氧基、羥基甲基、曱 一乳基、乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、甲基磺醯 基遠擇地經取代的苯基、選擇地經取代的苯氧基、其笨 基，擇地經取代的苯甲基、其苯基選擇地經取代的笨曱氧 f等’取代基可以出現於任何所要的位置，只要能得到安 疋的分子；氧基取代基(=〇)當然不可能出現於芳族環中， 、可出現於飽和的或部分不飽和的Het基或任何其他雜琴 或石反每基上，經氧取代的雜環基的例子為4H-苯并[1，4]嗓 井、3H-異苯并呋喃-1-酮、苯并[ι，4]二噁畊、 人明等；Het-氧-基（即Het-O-)的例子為吡咬氧基基， 括吼。定、3-氧基與吡啶-4—氧基、嘧啶氧基包括嘧啶 土、六氣吡啶氧基包括六氫吡啶-3-氧基與六氫吡啶 10 15 20 克 包 氧 氧 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- •20- 本氏張尺度相中㈣家辟（CNS)A4規格⑵〇 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（19 ) 基，或吼略咬-3-氧基，較佳者為不超過二個的硝基出現於 式Ϊ的化合物中。 再者’除非另有說明，已在式I化合物的定義、芳族 基、Het基及其他雜環基中指出的芳基、Het基或任何其 他雜環基中之任何無關的特定取代基各可以獨立地位於環 中適當的氮原子上，可以是未經取代（即攜載氫原子）或經 取代的，例如取代以（crc8)-烧基，例如（crC4)-烧基，如 曱基或乙基，選擇地經取代的苯基、笨基烷基一、 例如苯曱基，選擇地經取代其中的笨基、羥基烷 10基例如2-羥基乙基、乙醯基或其他的醯基、曱基磺醯 15 基或其他的磺醯基等；其他可能出現做為適當的環中氮原 子上之取代基為乙驢亞胺基適當的氮雜環 也可呈N_氧化物或第四級鹽類的方式㈣，環硫原子可被 t化成RAO(亞砜）或1^〇2(砜），故，例如，四氫噻吩美 =基可以被表示成S，S-二氧四氫嗔吩基殘基或硫嗎料歹^ 土，像是硫嗎咁-4-基可被表示成1_氧_硫嗎喵 二氧-硫嗎啉-4-基。 土虱1，1- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 有關Het基的解釋也適用於二價的及容 台1貝的Het基， 匕括二價與多價的雜芳基，其可能經由任何 土 20雜環中的任何碳原子與任何適當的環氮原子’、子與氮 當的環氮原子連結，例如，吡啶二基可以[經由任何適 基一…………… 〜吡啶-2，： ，3. 基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡。定_2 6 3’4·二基或吡咬-3,5_二基，六氫吡α定二基可以η丄 二基、六氫吡啶-1，3-二基、六氫吡啶唯啶 、基、口比口定. 氫 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2G ) 吡淀-2,3-一基、六氫吡咬-2,4-二基或六氫吡咬_3,5_二基， 六氫吡畊二基可以疋，尤其是，六氫吡畊_丨，3·二基、六氫 吼。井-1，4-二基、六氳吼畊-2^二基、六氫毗啡=，5_二基 等；上述說明也適用於在Het-烷基-之基團中的Het次基 5團，這類Het-烷基-的例子也可為未經取代或經取代於Het 次基以及於烷基次基上，包括（吡啶-2-基)_甲基、（吡啶 基)-曱基、比咬-4-基)-曱基、2十比咬-2-基y乙基、2_卜比唆 -3-基)-乙基或2十比咬-4-基)-乙基。 函素指的是氟、氯、溴或碘，宜為氟、氣或漠。 10 式I化合物中出現的光學活性碳原子可分別獨立地具 有R或s構型，式I的化合物可呈純的鏡像物或純的非鏡 像立體異構物或由鏡像物及/或非鏡像立體異構物的混合物 型式存在，例如呈消旋異構物存在，本發明相關者為各種 純的鏡像物或純鏡像物的混合物以及純的非鏡像立體異構 15物及純的非鏡像立體異構物之混合物；本發明包括兩種戋 多於兩種的式I之立體異構物之混合物，且其包括依各種 比例的立體異構物摻合者；如果式I的化合物可呈E :構 物或Z異構物（或稱之為順式異構物或反式異構物）出現 日守’本發明也與此兩者及各種比例的E/Z混合物均相關· 20本發明也包括所有呈互變異構物型式的式I化合物，例 如，在式I中被繪成rlNH-c(=nh)者，呈現成互變的pl N=c(-NH2)-。 一 非鏡像立體異構物，包括E/Z異構物，可被分開成個 別的異構物，例如，藉層析法，消旋異構物可依習用方法 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 x 297公爱） 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) 將其分成兩種鏡像物，例如使用在不對稱的相中層析法， 或藉解析方式，例如以光學活性酸或鹼類與之作用，再結 曰曰其非鏡像立體異構物的鹽類；立體異構性均一的式！化 合物也可藉應用立體異構均一的起始材料或使用立體選擇 5 性反應而取得。 想在式I化合物加入具R構型或s構型的區塊，或是 式I化合物中出現的胺基酸欲被建構成〇_胺基酸或^胺 基酸枯，可視，例如，所要得到的式I化合物之特性而 疋，例如，在化合物中加入D-胺基酸區塊主要是增加其 10在生物體外或生物體内之安定性，加入D_胺基酸的區塊 也可得到所想要的增加或減少化合物的活性之目的，在某 些杬況下有必要讓化合物的活性僅維持短時間，此情況 下，則可加入L-胺基酸區塊至化合物中，如此可個別地在 體内以内生的肽酶消化化合物，故可限制個體被曝於活性 15化合物之中的時間；類似的效果也可從改變化合物的結構 由S構型轉成R構型，或相反的方式觀察得到，從事本行 者視醫藥上之需求，可決定其所要特性，例如，選用本發 明的具較佳立體結構者。 式I化合物的生理可容許的鹽類係指其為生理可接受 20的無毒性之鹽類，特別是藥學可利用的鹽類]像是含酸2 團（例如羧基COOH)的式I化合物之鹽類為，例如其鹼金 屬或驗土金屬鹽類，例如納鹽、卸鹽、鎮鹽與甸鴎，以及 與生理可容許的季銨離子[例如四曱基銨或四乙基銨]所成 之鹽，與帶氨及生理可容許的有機胺類[例如甲基胺、一 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1283662 A7 B7 五、發明說明（22) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 曱基胺三甲基胺、乙基胺、三乙基胺、乙醇胺 乙基)胺]之化合物的酸加成鹽類；含於 ^ 一 工ί: 基或縣基，可形成酸加成鹽類，== 酉欠反應付者：無機酸類之鹽酸、氫溴 ^ 酸；或是有機羧酸類及磺酸類之甲酸·:：一硝s夂？: 酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸二早酸、檸檬 人本7酸、順丁说- 丁烯二酸、酒石酸、甲石黃酸或斜甲苯石㈣，本㈣ 也匕3式I化合物的酸加成鹽，而此式！化合物係含有， 例如具一個或具二個酸價之兩鹼性基團者。 式I化合物的鹽類可依從事本行者習知的m， :，_种，將式，化合物與無機或J機酸 或鹼〜合，或是自其他的鹽類藉陽離子交換 製得’本發明也包含式！化合物的所有鹽類，:於生^可 容許性低W適於直接做為醫藥品者，可將其做成，例如 中間物，以便進行式丨化合物之進一步 做起始材料供製備生理可容許的鹽類。τ修飾或將其當 可能存在於式I化合物的酸加成鹽中所提 陰離子’當化合物含有-個或多個帶正電荷的基團[例如 二烧基銨·取代基，即，經帶正電荷的氮原子連社 基^基，此基可以F代表]，在離環基中之環氮原子被 四級化下，也為可能存在於式！化合物之_子的例子； 通常’如果式Ϊ化合物中含有1或多個灿帶正電荷基 (例如三絲絲）時，其也會含有_個或多個生理可容許 的陰離子或陰離子當量做為抗_子，同時含㈣性基或 -24- 本紙張尺度適關家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公髮了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .ϋ 11 ·ϋ —.1 n 一 ον I —a— I— Bn 1283662 Α7 Β7 五、發明說明（23) 正電荷基與酸性基的式I化合物，例如月东基與·，也可 呈現如兩性離子（或姑菜鹼類或内鹽類），其也包含於本發 明内。 x 本發明尚包含所有的式I化合物之_化物，例如水 5合物或與醇類之加合物，本發明也包含式1化合物之衍生 物類及修部物，例如，經保護型物、前體藥物，即化合物 在生物體外不必需呈現藥學活性，但當其在體内會被轉變 成具活性化合物，與其他生理可容許的衍生物類，包括其 酸基之酿類與酸胺類，以及幻化合物的活性代謝物類f 1〇 < 1化合物中之結構元素具有如下述的較佳意義，其 在其他的元素中有各自獨立的含義。 數目Π1，即做為取代基而位於式〗中亞苯基上之鹵素 原子的數目，宜為0、1或2，較好為〇或1，更好為0 ; 描繪於式！中之亞苯基的位置上，未帶取代基A者係攜帶 15氫原^，故，如果m為0且未有A取代基出現，此亞苯 基即是攜帶四個氫原子，如果出現了 1、2、3或4取代基 A，則此亞笨基係分別攜帶了 3、2、丨或〇個氫原子。土 數目η，為式；[化合物中，接在脎基c(=〇)_nh中的 氮原子與_CR3R4R4_聚亞曱基鏈，其包含的CH2基團 2〇的數目，宜為〇或卜更好為0，故，_(CH2)n-較好為直接 鍵或-CH2·基，更好的-(CH2V係指直接鍵， 基中〇)補間為直接相連至咖咖基。 取代基A，通常可相同或相異，宜選自氟、氯與溴， 更好為氟與氯，芳基與苯基方面來說，通常取代基A可出 -25- 本紙張尺度適用不ϋϋ?Τ^ΧΓϋϋ··297公爱Ί---- Τ裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 A7 B7 五、發明說明（24 ) 現於苯裱上的任何位置，如果僅出現一個取代基A，其口 位於相對(硫)職的位置或3_位置，如果出現兩個取^ 基A，相對(硫)脲基，可位於2,3_位置、2,5-位 置與3,5-位置。 ，6, X宜為氧。 Rl宜為氫、羥基或(CVC!2)-烷氧基羰基-，更佳為氫、 =基或（CrC4)-烷氧基羰基_，特別是氫或羥基，以氫尤 如有芳基出現於W基，其係經取代一個或多個相同或 減的選自下列取代基：（C1_C12)成基、㈣與(c「c J烧 乳基，宜為帶有1、2或3個，較好為帶有i或2個，相 同或相異取代基，特別是帶有一個取代基；出現於ri之 取代基中之垸基或烧氧基宜分別為（cvc核基或‘a 撰i氧基。 R2 宜選自氫、（Cl-Cl2)-烧基、（C6_Ci4)_芳基與(Q_Ci4)_ 方基二(crc4)-烧基-，較佳為選自氫、（CVC8)_烧基、（C6_ C10)-方基與(c6_Ci。)-芳基_(Crc4)_烧基_，特佳的R2為氫。 R3宜為氫。 Η如果R4與R5或由R4與K及與它們相接的碳構成的 20 %、有一個或多個Rn>取代基時，其可攜帶，例如卜 2、3、4或5個，相同或相異的RU)取代基，宜為丨、2、3 或4個’更好為1、2或3個，特別是i或2個相同或相 異的H1G取代基。 R4 宜選自（Ci-Q-烧基、（c6-c10)-芳基、（c6_C|〇)_芳基- 5 10 訂 15 拳 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1283662 A7 B7 五、發明說明（25 ) 5 10 15 20

Het與HeKCrM基-，其中的烷基、芳 ;繼一個或多―‘)-芳基，1(Γ°)•繼Het，特別是心 有或❹個相同或相異的RI。取代基。…MCrC核基·，更好選自^ Het ^ lt c6cCf^^ ':其宜選九氫、(CrC4)_垸基與苯基，ς別是丄)二基-:芳Ultti’例如曱基、乙基與苯基，其中的统基: 二==不f或帶㈠ 基。取代基，取佳的RU(cvc核基，例如甲基或乙可月b由R與R5及連結它們 Ι：Γ!；«^ =對和&飽和的5-元或6-元之碳環或 之s ' R與R及連結它們的碳原子共同形成 -t 稠合上一個或兩個環系，宜為由5-元斑6- Γ=Γ:或相異？單環或雙環飽和或不飽和的環 展糸統係選自笨與萘，可詞合至由R4與R5及連結它們 訂

_ _27· 本紙張尺度 巾關家標準（CNS)A4祕⑵Q χ 1283662 A7 B7 五、發明說明（26) 的<原子共㈤形成之環的尤佳的芳族環為苯環；由r4與 R5及連結它們的碳原子共同形成之環系關子為環丙烧、 環戊烷、環己烷、環庚烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯 咬、六氫吼咬、全氫丫品、氮化節烧、節烧、二氯蒸、四 5氫萘、八氫萘、十氫萘、苐、苯並氫茚、苊 (acenaphthene)、9·10-二氫蒽、克曼（chr〇mane)、克曼烯、 異克叉、四氮4琳、四氫異喳咁等，它們可不帶有或帶有 一個或多個相同或相異的Rio取代基。 R6宜為氫或羥基，更好為氫。 10 本發明的一個具體實例中，芳基或net基，特別是芳 基，代表的R或R5或出現於芳烷基-或Het烷基-之芳基或 Het部分中出現代表的R4或R5，特別是這樣的基代表的 R4，是經一個或多個相同或相異的Rio取代著，在所述本 备明的具體例中’化合物中形成的次基，在化合物的取代 15基r1G中’或在芳基團或Het基代表的R4或R5上之R10取 代基中或出現在芳烷基-或Het烷基-代表的R4或R5之芳 基或Het部分者，係選自鹵素，特別是氟、氯與溴、（Cr C8)-烷基、（CrC8)-烷氧基、（c6_Cl+芳氧基-與(c6_c分芳 基-(CrC4)-烧氧基-，其中在R10基中的各芳基是經取代或 20未經取代如上述的取代基者，其他在所述具體例中之化合 物的次基是形成於芳基或Het基代表的R4或R5上或出現 於芳烷基-或Het-烷基-之芳基或Het部分，係選自（CrC8)-烧基#反基月女基-、（C6-Ciq)-方基獄基胺基-、（Cg-Ciq)-芳基-(CrC4)-烷基羰基胺基-、Het-羰基胺基-、Het-(CrC4)-烷基 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27) 罗炭基胺基-、（CpCs)-烧基胺基幾基-、（CVCiG)-芳基胺基罗炭 基-、（CVCw)-芳基-(C1-C4)-烧基胺基幾基-、Het-胺基緩基 -、Het-(CrC4)-烧基胺基魏基-、（CrC8)-烧基胺基續酿基 -’（C6_Ci〇)-芳基胺基石基-、（C6-Ci〇)-芳基-(C1-C4)-燒基 5 胺基續酸基-、Het-胺基績醯基-、烧基胺基石黃 酿基-、（CrQ)-烧基績酸基胺基-、（CVCio)-芳基續g藍基胺 基-、（CVCi〇)-芳基-(C1-C4)-烧基續酿基胺基-、Het-續酸基 胺基-與Het-(C「C4)-烷基磺醯基胺基-，且出現〇、1或兩 個相同或相異的取代基R1G，其係選自鹵素，特別是氟、 10 氯與溴、（CrC8)-烷基、（CrCs)-烷氧基、（C6-C1())-芳氧基_ 與(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烧氧基-’其中在R10的各個芳基 與Het基的取代基如前面之定義；其他在所述具體例中之 化合物的次基是形成於芳基或Het基代表的R4或R5上或 出現於芳烧基-或Het-烧基-之芳基或Het部分，係選自 15 (CrC8)-烧基幾基胺基-、（C6-Ch))-芳基魏基胺基-、（Q— C1〇)-芳基-(CrC4)-烷基羰基胺基-、Het-羰基胺基-與Het-(C1-C4)-烧基幾基胺基-，或選自（crc8)«•烧基胺基幾基一、 (CVQo)-芳基胺基幾基-、（Q-Cio)-芳基-(CrC4)-烧基胺基 ’厌基-、Het-胺基^基-與Het-(Ci_C4)-烧基胺基幾基-，或選 2〇自（Ci-Cs)-烧基胺基績酸基-，（C6-C1G)-芳基胺基續g藍基… (CVC!。)-芳基-(C1-C4)-烧基胺基石黃酸基-、Het-胺基續酿基· 與Het-(CrC4)-烧基胺基續醯基-，或選自（crC8)-烧基續醒 基胺基-、（CVQo)-芳基績酿基胺基-、（c6-C10)-芳基-(cr C4)-院基磺酿基胺基-、Het-續醢基胺基-與Het^CrCA)-烧 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 五、發明說明（28) ί=胺上，且各情形下可出現。、1或兩個相_ ;c二，其係選自(C_基、(C·氧基、 氧基-與(C6_Ci〇>芳基_(Ci_C4)_烧氧基…其中在 =的各方基與Het基是可帶有或不帶有定義如前 5 基。 —，佳的式ί化合物為其中的—個或多個基團具有較佳 疋我或具有-個或多個在其定義中特別指出意義者或在一 般的說明中具個別地位者，這類較佳意義及特別的指明的 綜合體屬於本發明目標，本發明也包括所有較佳式！化合 10物之立體異構物及其不限比例的混合物，以及其生理可二 卉的鹽類，例如，一類較佳的化合物，其在式工中 η為〇 ; R3為氫； 為曱基、乙基或苯基，其中苯基不帶有或帶有一個 15或多個相同或相異之R10取代基；且m、A、X、Ri、r2、 R、R與r1g的定義同於前述一般定義或較佳定義中說 明，包含所有其立體異構物及其不限比例的混合物，以及 其生理可容許的鹽類。 就更佳的一群化合物而言，於式I中，其 20 η 為 〇 ; m為0或1 ; R2為氫； R為鼠； R5為曱基、乙基或苯基，其中苯基不帶有或帶有—個 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1283662 五 發明說明（29 或多個相同或相異之Rio取代基； R為氫或經基； X為氧； 土且A R、r與R10、等的含義同於前述一般的或較 4的定我，包括其所有的立體異構物及不限比例的混合 物，與其生理可容許的鹽類。 衣備式I化合物中形成的本發明的次基團中， m為〇、1、2 …—— 或4 ; 10 15 20 η為0、卜2或3 ; Α為鹵素； X為硫或氧； R1為選自氫、羥基(cvCiA烷氧基羰基…（CVCi4)-芳 基-(CrCO-烷氧基羰基_與((：0<：1士芳氧基羰基_ ,其中的各 方基為未帶或帶有一或多個相同或.相異的，選自下列的取 代基^CrC!2)-烷基、鹵素與(CrC】2)_烷氧基； # R2 係選自氫、（Cl-c12)-貌基、（CVCl4)·芳基、（CVCi4> ^^-(CrC4>^^- > R20-(crc12>^^ . R20-(c6.c14)^^. 與R'CVCh)-芳基-((:广分烧基_，其中的r2〇係選自羥 基羰基…（crc!2)-烷氧基羰基-與(C6_Ci4)-芳基乂ci_c士烷 氧基幾基-， R3係選自氫、氰基、羥基與(CrC]2)_烷基； R4係選自（CVCi2)-貌基、（eve】*芳基、（(Vd-芳 基-((ναό-烷基-、Het與基…其中的烷 基、芳基與Het基為未帶或帶有一或多個相同或相異的 -31- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------t--------

本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 X 297公爱 1283662 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇 ) R1()取代基； R5 係選自氫、（CrC12)-烷基、（C6-C14)-芳基、（CV C14)-芳基-(CrC4)-烷基…Het 與 Het-(Ci-C4)-烷基-、（C6-C14)-芳基-(CrC4)-烷基-胺基羰基-與Het-(CrC4)-烷基-胺基 5 幾基其中的烧基、芳基與Het基為未帶或帶有一或多個 相同或相異的R1()取代基； 或 R4與R5 —起與連結其之碳原子形成飽和或不飽和的 3-元至8-元之碳環或含有1、2或3個選自氮、氧與硫之 10 相同或相異環雜原子之雜環，且其可稠合至一個或兩個的 飽和或不飽和的碳環或雜環上，其為含有5至10個環原 子或其中有1、2或3個為相同或相異且係選自氮、氧與 硫原子之雜原子，所得的R4(R5)C基為未帶或帶有一或多 個相同或相異的R1()取代基； 15 R6係選自氫、羥基、（CrC8)-烷氧基與(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烧氧基-， R1G係選自（CrC^)-烷基、苯基-(crc4)-烷基-、（cr c8)-烷氧基、苯基-(CrC4)-烷氧基-、苯氧基-、苯基、 Het、三氟曱氧基、三氟曱基、鹵素、氧基、羥基、胺 20 基、（Ci-Ci2)-烧基藏基胺基-、（Ci-Cg)-烧基幾基-、氛基、 硝基、脎基、乙醯亞胺基、三-((CrC4)-烷基）銨基-、（cr c8)-烷基胺基-、二-((crc8>烷基)胺基-、羥基羰基甲氧基 -、（crc8)-烷基磺醯基-、（CrC8)-烷基磺醯基胺基-、苯基 磺醯基胺基-與苯基磺醯基-，其中的Het基與含在R1G中 -32- (請先閱讀背面之注意事 ·111-1--Ί 訂-I I I I 丨！ ^寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) 之笨基為不帶有或帶有一個或多個相同或相異選自以下的 取代基：鹵素、硝基、氧基、羥基、（CrC+烷基_、（Cr C8)-烷氧基 '三氟曱基、氰基、三氟曱氧基、（C1_C8)-烷基 磺醯基-、胺基、（C1-C8)-烷基胺基_、二_((01<8)_烷基）胺 5基-、（心七8)-烷基羰基胺基-與(Crc8)-烷基羰基-;

Het係飽和的或不飽和的單環或雙環的、環中含1、2 或3個相同或相異雜原子（選自氮、氧與硫)之3_元至1〇_ 元的雜環系之殘基； 包括其所有的立體異構物及不限比例的混合物，與其 10生理可容許的鹽類。 此外’較佳的式I化合物為其不對稱中心係彼此獨立 地且王現均一或幾乎均一的構型。 本發明也關於式I化合物的製法，式J的化合物通常 可藉將兩個或多個斷片（或稱建構區塊）連結而得，此斷片 15可由式I化合物經倒退衍生而得，製備式I的化合物時， 通常有利於或必需於合成的過程中引入官能基，其可在合 成步中免去不想要的反應或副反應而呈先質（preCursor) 型式，再於其後的製程中將其轉變成所要的官能基，舉例 來說，氰基之先質基可在之後被轉變成脒基，或是硝基之 20先質基可被轉成胺基；可能出現於官能基的保護基包括烯 丙基、第三-丁基、苯曱基、丙烯氧基羰基(Alloc)、第三_ 丁氧基羰基(Boc)、苯曱氧基羰基(2)與9_第基甲氧基羰基 (Fmoc)，用於保護羥基、羧基、胺基與脎基。 明確地說，製備式I化化物時，各建構區塊的連結可 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1 訂------I — (請先閱讀背面之注意事項 _填寫本頁)

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A7 B7 五、發明說明（32 ) 藉進行一或多次縮合反應及/或加成反應達成’例如’龜 胺鍵偶合反應及（硫）脲形成反應，即，令建構區塊之一上 的羧酸基與另一建構區塊上的胺基形成醯胺鍵連結，或是 將在兩個建構區塊上的兩個胺基鍵建立（硫）脲的連結，例 5 如，式I化合物可經連結如下的式II、III與IV之建構區 塊 ·

R5 Z H2N-(CH2)n——R4 R3 10

II III IV 利用已知方法，在式II的G1基與式III的G2基間做 出（硫）脲架橋，並以已知方法在式III的羧酸衍生物基 COZ與式IV的NH2基間做成醯胺鍵結。 15 化合物II、III與IV，及其中的m、η、A、R2、R3、 R4與R5的含義如前，R0為RWH-CONH)-之脎基，其中 的R1定義如前，或為其保護的型式或是其一種先質，例 如氰基，其在稍後被轉變成RiNHCpNH)-之基存在於最後 的式I產物中，通常，除了如上所標示的基與取代基外， 20 式11、III與IV的化合物中之官能基也可呈現成如先質型 式者，其在稍後被轉變成出現於式I化合物中之基，或可 呈保護型式。 G1基與G2基之一為游離的胺基，即G1為NH2基 時’ G2為NHR6，且另一者為適於構成（硫）脲架橋的胺 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） B m i —J n an I fi 一 0▼ I n n n ϋ a^i 1 ϋ I (請先閲讀背面之注意事？寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 基，或是可被轉變成這類官能基者，例如異（硫）氰酸基或 (CrC6)-烷氧基羰基胺基或三氣曱基羰基胺基或嗤基-N-(硫) 羰基胺基，例如咪唑-1-基(硫）羰基胺基，其中的官能基化 的基G2含有R6基或為一種經保護型式或R6基的先質基， 5式III中的Z基為羥基或親核性的可取代的釋離基，即， 式III中的COZ基為羧基COOH或經活化的羧酸衍生物， 例如，酸氯化物、酯類，例如（CVC4)-烷基酯或一種活化 的酉旨’或為混合的酸針。 式II、III與IV之起始化合物及其他為引入某些結構 10 單元而被應用於合成式I化合物的化合物，為可購得或易 於以市售化合物製得或藉下述的類似程序或文獻中方法製 得者。 製備式I化合物時，首先需將式Π與III化合物連結 並將所得中間物再與式IV的化合物縮合以得式I化合 15 物，正是這樣，首先也可將式III與IV的化合物縮合並將 所得中間物再連結至式II的化合物以得式I化合物，在此 合成過程中任何這類合成反應步驟之後，保護的與去保護 的步驟及轉變先質基成所要最後的基均可進行並經進一步 的修_。 2〇 介於式II與III化合物間的（硫)脲架橋的建立，可以， 例如，首先將式I中以G1代表的胺基⑺私基）變成官能化 胺基，例如藉使用（硫)碳醯氯或碳醯氣等效物（例如三碳醯 氣)將其轉變成異（硫）氰酸基、或藉使用crc6)-烷基氯曱酸 醋（例如乙基氣曱酸酯或異丁基氣甲酸酯）使轉成（crc6)-烷 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · ·ϋ n 1- 1· n VI 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項翔填寫本頁)

1283662 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34 ) 氧基幾基胺基、或藉使用N，N’-(硫)魏基二咪唾使轉變成。米 唑-1-基(硫）羰基胺基、或藉使用三氣乙醯基氣使轉變成三 氯曱基魏基胺基；所得產物再被與式ΠΙ之化合物反應， 式III化合物中的G2是游離的NHR6基，其加至異（硫）氰 5酸基或分別取代咪唑基、烷氧基或三氯甲基；或者，首先 使式III化合物中以G2代表的胺基(NHR6基)被官能化以 得四（硫）氰酸基、（CrQ)-烧氧基羰基胺基、咪唑基(硫) 罗炭基或二氯曱基幾基胺基，再將所得中間物與其為游 離NH2基之式II之化合物反應，將胺基轉娛成異（硫）氰酸 10基、（CrC6)-烧氧基幾基胺基、u米哇小基(硫)幾基或三氯曱 基獄基胺基以及接續的中間物與胺的反應可依本技藝中之 標準方法，由熟手應用進行。 從事本行者都知道，有多種形成醯胺鍵的方法可供採 用以合成式I的化合物，例如在肽化學中，進行醯胺鍵偶 15合步驟的有利方式為，應用游離的竣酸，即式hi的化合 物或具有COZ，反應為C〇〇H之中間物偶合的產物，活 化此魏基’且當％，佼^用習用的偶合劑，例如碳化二亞胺 中之二環己基碳化二亞胺（DCC)或二異丙基碳化二亞胺 (DIC)、或使用N，N’-羰基二唑，例如N，N，省基二味。坐、 20或使用一種錆鹽(uranimn salt)，像是〇-((氰基（乙氧基羰基) 亞甲基)-胺基)-1，1，3,3-四曱基錆四氟硼酸鹽(丁〇τυ)4〇_(7-氮雜苯并二唾-1-基）-1，1，3,3-四甲基鑕六氟磷酸鹽 (HATU)，或使用氯甲酸酯，例如氣甲酸乙酯或氯甲酸異 丁基酯，或甲苯磺驢氯，或丙基磷酸酐，或其他，並在其 -36- (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) 裝 n n il n «ϋ m 訂：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1283662 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35 ) 後令活化的羧酸衍生物與式IV的胺基化合物反應；醯胺 鍵的形成也可由胺基化合物與竣酸鹵化物（特別是緩酸氯 化物）作用而得，其可分開步驟製備或當場由羧酸製得， 例如使用硫醯氯，或羧酸酯或硫酯，例如曱基酯、乙基 5酯、苯基酯、硝基苯基酯、五氟笨墓酯、曱硫基酯、苯硫 基醋或吼"7定-2-基硫酯，即，與式III的化合物或與其z為 氯、曱氧基、乙氧基，選擇地經取代的苯氧基、曱硫基、 苯疏基或哎咬·^-基硫酯之中間的偶合產物發生反應。 活化反應與偶合反應通常於惰性溶劑（或稀釋劑）存在 10 下進行’例如疏質子溶劍存在下，例如二甲基甲酸胺 (DMF)、四氫呋喃（丁 HF)、二甲亞石風(DMSO)、六曱基磷酸 三醯胺(HMPT)、l，2-二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、或醚 類、或這類溶劑之混合物；視特定的製法，反應溫度可在 很大的範圍間變化且可以為，例如自約-20°C至約為溶劑 15 或稀釋劑的沸點溫度；視製法，可能有必要或較好加入適 當量的一種或多種辅助劑，例如像是四級胺之鹼，例如三 乙基胺或二異丙基乙基胺，或驗金屬醇化物，例如曱醇納 或第三-丁醇鉀，用於調整pH或中和形成的酸或供釋出呈 酸加成鹽型式中的胺基化合物之游離鹽基態物，或是N— 20 羥基唑，如1-羥基苯并三唑，或是像是4-二曱基胺基吡啶 之催化劑；活化的羧酸衍生物的詳細製法與形成醯胺鍵及 酯鍵的方法以及文獻來源均可查自多種標準的參考資料， 例如 J· March，Advanced Organic Chemistry，4th ed·，John Wiley & Sons，1992 ;或 Houben-Weyl，Methoden der -37- (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) 裝 • I n n~ n n n 41 訂---------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _______________B7___五、發明說明（Μ ) orgamschen Chemie[有機化學的方法]，Georg Thieme Verlag 〇 於偶合反應取得的的產品中可能仍留有的保護基可於 其後依標準程序除去，例如，第三_丁基之保護基可藉三 5氣乙酸將其裂解，特別是供保護·基或胺基而取代於絲基 或月女基之第二-丁氧基羰基，就可經三氟乙酸處理加以脫 除，如已說明者，官能基也可於偶合反應後自適當的先驅 物基產生；此外，可再依已知方法將式〖的化合物轉變成 其生理可容許的鹽或一種前體藥物。 10 舉例來說，引入特殊官能基而以引入脒基為例，即引 入H2N-C(=NH)-，也標示為胺基_亞胺基_曱基或胺基亞胺 酿基，其基團也可代表R10的基，例如，縣類可在酸性無 水狀態下藉添加醇而製自氰基化合物，例如，在飽和著氣 化氫甲醇或乙醇中，接著進行胺解反應；另種製備脒類的 15方法為添加硫化氫至氰基中’接著將所得的碳驢胺進行甲 基化反應’並接著與氨反應；另種方法為添加經基胺至氮 基中使產生羥基脒基；‘有必要時，羥基脒中的N_〇鍵可予 裂解，例如經催化氫化反應以得到脒。 通常’可逐漸製得含有最後的式ί化合物或一種中間 20物的反應混合物，有必要時，可將產物以從事本行者所熟 知的習用方法純化，例如，合成的化合物可使用充分已知 的方法，例如結晶、層析或反相高效能液相層析（Rp_ HPLC)或其他分誠’依大小1荷或化合物的^水性加 以純化，同樣的’可利用充分已知的方法，例如胺基酸序 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21()>< 297 [打" ' - (請先閱讀背面之注意事項与填寫本頁) Μ 裝 訂--

1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37 ) 列分析、NMR、IR與質譜（MS)用來鑑別本發明的化合 物。 上面及後述用於進行式I化合物合成的反應，通常可 依依傳統溶液相化學的方法進行。 5 本發明的化合物抑制血液凝結酵素因子Vila的活 性，明確地說，它們是因夺Vila的專性抑制劑；文中之 專性一詞係指式I的化合物能抑制因子Vila的活性而實質 上不抑制其他也包含在血液凝結及/或血纖維蛋白溶解路 徑中之特定的蛋白酶類’包括，例如因子Xa、血纖維蛋 10白溶酶、凝血酶(使用同於抑制劑的濃度）；本發明的化合 物抑制因子Vila催化的活性，或是直接，藉在凝血酶原 冷夂a物中或疋王可〉谷解的次單元方式，或是間接地，藉抑 制因子Vila聚集至凝血酶原複合物中達成。 由於具有因子Vila的抑制活性，式I化合物為有用的 15樂學活性化合物，其適於，例如影響血液的凝集（或血液 結塊)及血纖維蛋白溶解作用及供處理（包括治療與預防）相 關疾病，例如心血管疾病、血栓疾病或再狹窄；式j的化 合物及其生理可容許的鹽類及其前體藥物可被施用於動 物，宜為哺乳類，且特別適用於人類，做為醫藥品供治療 2〇或預防，它們可被單獨施用或是呈醫藥配製劑施用，可經 由腸道或非經胃腸地施用且其含有有效量的至少一種式j -物及/或其生理可谷許的鹽類及/或其前體藥物做為活 性成分，以及藥學可接受的載劑。 本’X明因此也關於式I化合物及/或其生理可容許的鹽 -39- (cn^A4^^q-x 297 )---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 111*---Γ ^ «II11111·

!283662 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38 ) 類及/或其做為醫藥品（或醫療品）之前體藥物、關於使用式 I化合物及/或其生理可容許之鹽類及/或其前體藥物之用 途，係躲生產供抑侧子VIIa顿供影響血液凝結或 血纖維蛋白溶解作《提供處理（包括治療與預防）上述或 5後述疾病之用途，例如生產供治療心臟血管疾病、血检症 或再狹窄之醫藥品，本發明也關於使用式工的化合物及域 其生理可容許的鹽類及/或其前體藥物供抑制因子VHa或 提供影響血液凝結或血纖維蛋白溶解作用或提供處理上述 或後述疾病之用途，例如用於處理，包括治療與預防，^ 1〇臟血管疾病、血栓症或再狹窄，與提供治療這類疾病之 法，方法包括治療法及預防法，本發明另關於—種醫率$ 製劑（或醫藥組成物），其係含有有效量的至少一種式 化合物及/或其生理可容許的鹽及/或其前體藥物與藥學可 接受的載劑，即-或多種藥學可接受的載劑物質（或載 15 及/或添加物（或賦型劑）。 ^ 此醫藥品可經口服施用，例如丸劑、錠片、包衣錠 片、塗覆的錠片、粒劑、硬與軟明膠囊、溶液類、濃漿液 類、乳劑、制劑或氣霧劑現合物；也可經由直腸施用， 例如將其做成栓劑型式，或利用非經胃腸方式施用，例如 20經靜脈注射、經肌肉或經皮下注射施用，成注射溶液或灌 注溶液型式、微膠囊、埋植劑或桿狀劑、或經皮的或局部 的施用，例如做成油膏、溶液或酊劑、或用其他方式，例 如氣霧劑或經鼻喷劑。 本發明的醫藥製劑係以本行業中已知的方法製備，除 -40· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297^F) ------- (請先閱讀背面之注意 lf: 裝 填寫本頁) 訂---------

1283662 A7 B7 五、發明說明（39 ) 了式I化合物及/或它（們）的生理可容許的鹽及/或其前體藥 物外，也包含藥學可接受的惰性無機的及/或有機的載劑 物質及/或添加物；製備丸劑、錠片、塗覆的錠片與硬明 膠囊時，有可能使用，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 5 滑石、硬脂酸或其鹽類等等；供製龠軟明膠囊與栓劑的載 劑物質為，例如脂質、蠟、半固體與液態多醇類、天然或 硬化的油質等等，供製備溶液的適當載劑物質為，例如注 射用溶液、供製備乳液或濃漿液者為，例如水、鹽水、醇 類、甘油、多醇類、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油類等 10 等，供製備微膠囊、埋植物或桿狀物的適當的載劑物質 為，例如羥基乙酸與乳酸的共聚物；此醫藥製劑通常含有 約0.5至約90%重量計的式I化合物及/或其生理可容許的 鹽類及/或其前體藥物；在醫藥製劑中的式I化合物及/或 其生理可容許的鹽類及/或其前體藥物的活性成分的量， 15 通常在每單位中含有自0.5至約1000毫克，宜為自約1至 約500毫克，但要視醫藥製劑的類型而定，也可高一些。 除了做為活性成分的式I化合物及/或其生理可容許的 鹽類及/或其前體藥物，與載劑物質外，醫藥製劑中可含 有一種或多種的添加物，例如填料、崩散劑、钻結劑、潤 20 滑劑、潤濕劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色 劑、橋味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶 劑、助溶劑、助沈積劑、供調整滲透壓之鹽類、塗覆劑或 抗氧化劑；它們也可含有兩種或多種的式I化合物及/或其 生理可容許的鹽類及/或其前體藥物；如果醫藥製劑含有 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 注 意 事

1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（40 ) 兩種或多種的式I化合物時，選用的個別組分較好能表現 出醫藥製劑的特殊總體醫藥性質，例如，可選用具高潛力 具較短持續作用者，配合作用時效長具較低效力者；彈性 選擇在式I化合物中之取代基而可大大控制化合物之生物 5 的及物理化學特性並允許選出所要的化合物；此外，除了 至少一種的式I化合物及/或其生理可容許的鹽類及/或其 前體藥物外，此醫藥製劑也可含有一種或多種其他類的具 治療或預防的活性成分。 做為因子Vila的抑制劑，式I化合物及其生理可容許 10 的鹽類及其前體藥物通常適於治療及預防有因子Vila的 活性或其具有過度活性參與之情況，或是這類情況可有利 地藉抑制因子Vila或降低其活性被影響者，或是提供醫 生使用，用於抑制或降低因子Vila之活性而達到預防、 緩解或治療相關疾病之目的；由於因子Vila的抑制作用 15 影響血液凝結及纖維蛋白分解作用，故式I化合物及其生 理可容許的鹽類及其前體藥物通常適於供減少血液結塊， 或供治療及預防有血液凝結系統的活性或其具過度活性參 與之情況，或其可有利地藉減少A液結塊影響者，或是提 供醫生使用，用於降低血液漩結系統的活性而達到預防、 20 緩解或治療相關疾病之目的；本發明的明確目標因此為減 少或抑制不想要的血液凝結，特別是對個體，藉施用有效 量的化合物I或其生理可容許的鹽類及其前體藥物，以及 其醫藥製劑，達此目的。 適於施用式I化合物及/或其生理可容許的鹽類及/或 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---- (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) 訂---------

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 ) 其前體藥物的狀況包栝，例如心灰管疾病、血栓性疾病或 所伴隨發生的併發症，例如感染或外科手術而來者·，本發 明的化合物也可被用於減缓發炎反應’可使用式I化合物 處理，包括治療或預防’的特疋疾病之例子，例如冠狀心 5 臟疾病、心肌梗塞、心絞痛、血管再狹窄，例如經過像是 PTC A的血管造形術之後的再狹窄、成人呼吸的呼吸 disstress徵候簇、多重器官衰竭、中風及多發性血管内的 血塊疾病，與手術相關的併發症例子為血栓，例如在手術 後可能發生深部的與近側的靜脈血栓，就藥學活性而言， 10 本發明之化合物可取代其他的抗凝血劑，例如肝素，使用 本發明的化合物相較於使用其他的抗凝血劑，可節省下極 大成本。 當使用式I的化合物，如同醫生所習用及所知者，視 個體之個別狀況，其使用劑量可在很廣範圍間變化，例 15如’視所用的特定化合物、受治療疾病的本質及嚴重度、 用藥拉式及時序、疾病的急慢性狀況或是否為預防性療程 而疋’可用醫療上充分.已知的臨床處理方法建立適當的劑 里’通常’斟約75公斤的成人，欲達到所要結果，每曰 d虽、力為自〇 〇1至約1〇〇毫克/公斤，宜為自約〇1至約 20 50胃毫克^公斤，特別是自約0.1至約10毫克/公斤，各情況 ，是對每公斤施用毫克量）；每曰的劑量可以分成，特別 T而知用相對，數份，例如2、3或4份施用，通常，視 個別狀况，每曰劑量有可能就所示者改用更多的或更少的 劑量。 -43-

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1283662 A7 B7 五、發明說明（42 ) 10 15 式I的化合物也有餘做為個體外部的抗凝血劑使 用’例如，有效量的本發明化合物可被與新抽出的血 混合以防，血樣品之凝結；此外’式！的化合物或其鹽= 可被用於診斷目的，你丨士 ^ . 〆’、Κ、 伽AM 的診斷，與在生化探 。才中仏為輔助劑或工具，例如，〇的化合物可被 析以證日㈣子VIIa之存在或在辭純化㈣能巾以之^ = :IIa;本發明的化合物可被標示，例二以放射 冰同““祕使时用於檢測特殊標 ==子—的化合物，故，= ㈣〜可有用於做為—種探針以檢測生物體中或生物體 外，因子Vila活性之位置或量。 物：:==:r:=: 體實例之活性而言，因此，僅以下:a夕種本發明之具 發明。 汽例說明但不限制本 (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) i 裝

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實例部分 20 縮寫字 DCC DIEA DMF DMSO N，N -—環己基碳化二亞胺 N，N->一異丙基-N-乙基胺 N，N-二甲基甲醯胺 二甲亞颯 -44- 1283662 A7 B7 五、發明說明（43 ) NEM N-乙基嗎咁 HOBt N-羥基苯并三唑 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 5 TOTU 〇-((氰基（乙氧基羰基）亞甲基)-胺基M，l，3,3-四 曱基鑌四氟硼酸鹽 當化合物的合成之最後一步驟使用像是三氟乙酸或乙 酸之酸，例如，為了除去第三-丁基而使用三氟乙酸或當 10 化合物藉層析純化而使用含這類酸之流洗液，某些情況 下，視作業過程，例如冷;東乾燥的細節，化合物係呈現部 分或完全的鹽型式被取得，例如，成為乙酸鹽或三氟乙酸 鹽型式。 15 實例1 (S)-N-(4-亞胺基甲醯基苯甲基)-2-[3-(4-亞胺基甲醯基苯基） 脲基]丙醯胺 « ϋ n j Hi l i 1-1 一 口T V ϋ ·ϋ ί ϋ· 1 1 H I (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

a) (S)-2-[3-(4-乱基苯基)脈基]丙酸乙基酯 在80°C下加熱溶解於DMF(20毫升）的4-胺基苯曱 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44 ) (2·3克，〇.〇195莫耳)與N，N，；基二咪唑(3·5克， 0.332莫耳）的溶液，經七小時，加入溶解於dmF(15 笔升）的L-丙胺酸乙基酯（3克，〇 〇195莫耳）溶液，繼 續/ 80°C下攪拌三天，加入水(3〇〇毫升），濾下沈殿 5 (得到750毫克的二聚體為副產物），以乙酸乙酯萃取溶 液，得到3克如標題之化合物，其含在相關的酸中為 副產物。 MS 262.1 (M+l)+ 10 b) (S)-2-[3-(4-氰基苯基)脉基]丙酸 在室溫下將溶解在甲醇（6〇毫升）與Na〇H(2N， 5.75宅升）的實例ia)化合物(3克，〇 〇115莫耳)攪拌16 小時，除去溶劑後，加入水，加入HC1(1N)溶液，將 沈澱分出，可得0.95克(37%)如標題所示化合物。 15 MS 234.2 (M+l)+ c) (S)-N-(4-氰基苯甲基)-2-〇(4-氰基苯基)脲基]丙醯胺 在〇°C下，將溶解在DMf(20毫升)之實例lb)化合 物(0.222克’0.953毫莫耳）、4-胺基甲基苯曱腈(〇·29〇 20 克，〇·953 毫莫耳）、ΝΕΜ(0·12 毫升）與 H〇Bt(0.129 克，0.953毫莫耳）的溶液，加入dcc(0.179克，0.953 毫莫耳），將此溶液在3-l〇°c下攪拌一小時及在室溫下 攪拌12小時，濾下沈澱，除去溶劑後，將殘留物溶解 入乙酸乙醋中（60毫升），以飽和的碳酸氫鈉水溶液 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） • I 丨 ΙΊΙΙ1Ι — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----*---Γ 訂---------

1283662 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) (2x20毫升）洗滌並予乾燥（MgS〇4)，除去溶劑後可得 0.46克如標題化合物，不需純化即可使用。 MS 248.1 (M+l)+ . 5 d) (S)-N-(4-亞胺基曱醯基苯曱基)_2·-[3-(4-亞胺基曱醯基苯 基)脲基]丙醯胺 將浴解於吼°疋/二乙基胺(5毫升，ι:ι)的實例⑷化 合物(0.380克，1.10毫莫耳）溶液，以氣態硫化氫(Ν2) 飽和，在室溫下48小時後，除去溶劑，加入溶解在丙 10 酮(2宅升)之甲基蛾(〇.6〇耄升，11毫莫耳）溶液，在室 溫下攪拌48小時後，除去溶劑，加入溶在曱醇（1〇毫 升)與乙酸(〇·5毫升）中的乙酸銨(0 85毫克，u毫莫耳) 溶液，在室溫下授拌此混合物經48小時後，除去溶 劑，殘留物以HPLC純化，得324毫克(36%)的標題: 15 合物。 MS 382.3 (M+l)+ ； MS 191.6 (1/2 (M+2)2+)實例2 2-[3-(4-亞胺基甲醯基苯基)脲基]-N-(4-二甲基胺基苯甲A) 20 3-苯基丙醯胺

-47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項翔填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（46 ) a) 3-苯基-2-[3-(4-氰基苯基)脲基]丙酸乙基酯 在3°C下，對溶解於DMF(50毫升）的2-異氛酸基一 3-苯基丙酸乙基酯（6克，27,37毫莫耳)溶液，加入溶解 於DMF(30毫升）的4_胺基苯曱（3.23克，27.37宅莫 5 耳)溶液，經20分鐘，後在室溫下連續攪拌七天’接著 加入額外的2-異氰酸基-3-苯基丙酸乙基S旨(2.86克）’除 去溶劑後，將殘留物溶解在乙酸乙酯（1〇〇毫升）内’以 水(20毫升）、飽和的KHS04/K2S04溶液（1:1，2x20毫 升)及飽和的NaCl水溶液(4x90毫升)洗滌，將有機層乾 10 燥後(MgS04)，過濾並濃縮，得12.2克的如標題化合 物。 MS 248.1 (M+l)+ b) 2-[3-(4-亞月女基曱基本基)脈基]-3-苯基丙峰乙基酉旨 15 將溶解於乙醇（10〇毫升）的實例2a)化合物（12.04 克）’以乾燥的氣態氣化氫在5-15°C下飽和，在室溫下 48小時後，除去溶劑，加入飽和於乙醇（a毫升，57.1 笔莫耳）之氨水至殘留物，在室溫下攪拌此混合物經48 小日守彳交，混合物經過渡後，加入乙酸乙酯（1⑽毫升）， 2〇 濾下沈澱，得7·5克（67%)之如標題化合物。 MS 355.2 (M+l)+ c) 2-{3-[4-(第三·丁氧基幾基胺基.第三丁氧基幾基亞胺基-甲基)苯基]脲基卜3-苯基丙酸乙基酯 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |!丨_ (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁) 訂---------

1283662 A7 B7 五、發明說明（47 ) 將存在於乙醇（1〇〇毫升）中，由實例2b)化合物(7.5 克，19.19毫莫耳）、NaHC〇3(4.84克，57.56毫莫耳)與 二-第三-丁基二碳酸酯（8·37克，38.37毫莫耳)所成混合 物，在40°C下攪拌，16小時後，濾下無機鹽共除去溶 5 劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯（150毫升），經水(50毫升) 洗滌，乾燥之(MgS04)，過濾並蒸發，得8.91克的如標 題所示化合物，其可不經進一步純化被使用。 d) 2-{3-[4-(第三-丁氧基羰基胺基-第三-丁氧基羰基亞胺基 1〇 -曱基）苯基]脲基}-3-苯基丙酸鈉鹽 將溶解於乙醇(70毫升)之實例2c)化合物（8·91克） 溶液加至溶解於水（15毫升）的氫氧化鈉(〇·84克，21.11 毫莫耳）溶液，置於室溫下經七小時後，將溶液濃縮（4() 毫升），冷卻，濾下沈澱並以乙酸乙酯（2x15毫升）、乙 15 鍵愛升）洗條’得到4· 16克的如標題所示化合物。 MS 527.3 (M+l)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) 2-[3-(4-(亞胺基曱醯基苯基)脲基)-N-(4-二甲基胺基苯甲 基)-3-苯基丙醯胺 20 將溶解於DMF(15毫升）之實例2d)化合物（〇·4〇 克，0.73愛莫耳）、4-二甲基胺基笨甲胺之二鹽酸鹽 (0.16克，0.73毫莫耳）、與H〇Bt((U0克，〇 73毫莫 耳）’在〇°C下加入DCC(0.17克，0.8毫莫耳），將此溶 液在3-10°C下攪拌一小時及在室溫下攪拌12小時，渡 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（48 ) 下沈殿，除去溶劑後，將殘留物溶解入乙酸乙酉旨中（4〇 毫升），以飽和的碳酸氫納水溶液如毫升）與飽和的 NaC1溶液(2x5毫升)洗蘇，有機層經乾燥(MgS〇4)後， 過遽，除去溶劑後，將殘留物(〇 48幻與tfa(i i2毫 5升’ 14·6毫莫耳)與水(〇·17克)-起在室溫下攪拌24小 時，加入乙酸乙醋(2〇毫升)與正戊燒(2〇毫升），混合物 冷卻俊，過慮彳于138宅克如標題之化合物，溶點。 MS 459.3 (M+l)+ ; MS 230.1 (1/2 (m+2)2+) 10 實例3 2-[3-(4-亞胺基曱酸基苯基）脲基]·ν_(3,4-二氯苯曱基）乙酿 胺 - I I J I ! (請先閱讀背面之注意事項 d填寫本頁) I填 · 15 Η.Ν

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2-P-(4-氰基苯基)脲基]乙酸乙基酯 20 在〇°C下，以30分鐘的期間，對溶解於DMF(100 毫升）的乙氧基羰基曱基四氰酸酯（24.5毫升，0.212莫 耳）溶液，加入溶解於DMF(100毫升）的4-胺基苯甲腈 (25克，0.212莫耳）溶液，持續攪拌經七天，再定期地 加入額外的乙氧基羰基甲基異氰酸S旨（18.5毫升，0.156 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1283662 A7 ____ _B7 _ 五、發明說明（49 ) 莫耳），在真空令除去溶劑後，將殘留物攪拌入乙酸乙 S旨/二乙醚’過濾可得如標題化合物(3912克，74% ;白 色固體，14(M44°C)，不需進一步純化而使用。 5 b) 2-[3-(4-乙氧基亞胺基甲醯基苯墓)脲基]乙酸乙基酯 在〇°C下對攪拌中溶解於乙醇(5〇〇毫升）的實例3a) 化合物(22·73克，0.0919莫耳）溶液，通入乾燥的HC1 氣體’經兩天的攪拌後，固體已溶解，再經兩天的額外 攪拌又有固體沉澱，濾下固體，得36 99克(96%)的如 10 標題化合物（熔點140°c)，不經再純化即使用。 c) 2-[3-(4亞胺基甲醯基苯基)脲基]乙酸乙基酯 將懸浮於乙醇(300毫升）中的實例3b)化合物（18.80 克’ 0.057莫耳）’加入溶解在乙醇中的氨溶液（I%毫 15 升’ 0·145莫耳），30小時後，濾下沈澱，並以少量乙 醇洗滌，將殘留物與乙醚一起攪拌共過濾，得12·33克 (82%)的如標題所示化合物，ms 265.1 (M+l)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d) 2-{3-[4-(第三-丁氧基羰基胺基·亞胺基_曱基)苯基]脲基} 20 乙酸乙基酯 將懸浮於乙醇（1.4升）之實例3c)化合物(42克， 〇·14莫耳)與NaHC〇3(35.19克，0.42莫耳），在攪拌及 在50°C下加熱中，相繼加入二-第三-丁基二碳酸酯（7〇2 克’ 0.32莫耳），二天後將混合物過濾，將溶液蒸發至 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ 1283662 A7 B7 五、發明說明（50 ) 最後剩100毫升體積，在o°c下過濾沈澱，殘留物以二 乙醚洗滌，使殘留物在乙醇中結晶，得到18.28克(36%) 如標題所示化合物，熔點為l〇7-110°C。 MS 365.3 (M+l)+ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 e) 2-{3-[4-(第三-丁氧基羰基胺基_亞胺基-甲基)苯基]脲基} 乙酸鈉鹽 對懸浮於乙醇(50毫升)之實例3d)化合物(2.0克， 5.49毫莫耳），加入溶解於水（丨毫升）的Na〇H溶液(0.22 克，5.49毫莫耳），在20°C下攪拌20小時後，除去溶 劑，將殘留物冷凍乾燥，得L98克(99%)如標題之化合 物。 MS 337·2 (M+l)+ f) 2-[3-(4-(亞胺基曱醯基苯基)脲基)·Ν-(3斗二氯苯甲基）乙 醯胺 將溶解於DMF(30毫升)之3,4_二氯苯甲基胺(〇·22 毫升）、實例3e)化合物（〇·6克，167毫莫耳）與 H〇Bt(0.23克，1·67毫莫耳）之溶液，在〇。〇下加入 DCC(0.38克’ 1.84毫莫耳），將此溶液在3]〇。〇下授拌 小¥及在至溫下攪拌12小時，濾下沈殿，除去溶劑 後:將殘留物溶解入乙酸乙g旨中（5〇毫升），以飽和的碳 酉夂氫納水/合液⑻5毫升)與飽和的溶液(2淵毫 升)洗知、有機層|里乾燥(MgS〇4)後，過渡並濃縮，將殘 ---.---τ-----^1^·裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·

-52- 1283662 A7 B7 五、發明說明（η ) 留物溶解入TFA(2.57毫升)與水(〇·38毫升），在室溫下 攪拌24小時，加入二氯曱烷(20毫升)與二乙醚(40毫 升），濾下沈澱，得〇·59克(69%)如標題之化合物，熔 點 221-214〇C。 MS 394.1 (M+l)+ 實例4 2-[3-(4-亞胺基曱醯基苯基）基]·Ν-(4-二曱基胺基苯甲基） 乙醯胺 10 r---.---；-----裝·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂. 15 對溶解於DMF(50毫升)之4_二甲基胺基苯甲基胺(0.42 克，2.79毫莫耳）、實例3e)化合物（1克，2.79毫莫耳)與 HOBt(0.38克，2·79毫莫耳）之溶液，在0°C下加入 DCC(0.63克，3.07毫莫弄），經添力口 NEM(0.46毫升)將其 pH調整至6此溶液在3-l〇°C下攪拌一小時及在室溫下攪 拌12小時，濾下沈澱，除去溶劑後，將殘留物溶解入乙 酸乙酯中（110毫升），以飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x20毫升） 與飽和的NaCl溶液（2x80毫升）洗滌，有機層經乾燥 (MgS〇4)後，過濾並濃縮，將殘留物溶解入TFA(0.76毫升） -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1283662 A7 B7 五、發明說明（52 ) 與水(0.12毫升），在室溫下攪拌24小時，移除溶劑並使殘 留物自水/丙酮中析出結晶，得0.28克(48%)如標題之化 合物，熔點209-214°C。 MS 369.2 (M+l)+ ; MS 185.0 (1/2 (m+2)2+) 5 · 實例5 N-工苯曱基-2-[3-(4_亞胺基甲醯基苯基)腺基]乙醯胺 10

rtt先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對溶解於麗叩毫升)之實例⑽化合物((U克，0.3 笔莫耳）、NEM(0.064克，〇·6毫莫耳)與τ〇τυ(〇 〇92克， 0.3毫莫耳）溶液，在室溫下_ 16小時，遽下沈殿， 去溶劑後，將料物溶解人TFA的水溶液巾（5毫升 9〇%)，在室溫下授拌16小時後，移除溶劑，殘留物… HPLC純化，經冷;東乾燥後可得咖克陶如標題之化 合物。 MS 402.3 (M+l)+ 除 以 以類似上述實例的方法，可以製得下列各實例的化合 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^7h〇 X & ^

« n I n· i mmmmt ^ ο V 9 ϋ in n n fen n k·—* I

1283662 Α7 Β7 五、發明說明（53 ) 物，它們可被稱之為2-[3-(4-亞胺基甲醯基苯基）脲基]-N-(Ra-取代的）乙醯胺類，例如，當式la化合物中，其Ra為 3-氯苯曱基時，此化合物即為2-[3-(4-亞胺基曱醯基苯基） 脲基]-N-(3-氯苯曱基）乙醯胺。 5 式la化合物實例： 10

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la (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 20 實例 式la中的Ra MS 6 3-氯苯甲基 360.2 (M+l)+ 7 (S)小(1-萘基)乙基 390.2 (M+l)+ 8 4-氯苯甲基 360.2 (M+l)+ 9 1-[4_(2,4-二氯苯氧基)苯基]乙基 500.2 (M+l)+ 10 2-¾基-2-苯基乙基 356.2 (M-l)+ 11 2-月安基乙基 279.1 (M+l)+ 12 4-胺基苯甲基 441.4 (M+l)+ 13 4-亞胺基曱醯基苯甲基 368.6 (M+l)+ 185.3 (M+2)2+ 14 3,3-二苯基丙基 430.3 (M+l)+ •55- ----ί---•—訂---------

、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 1，2-二笨基乙基 416.2 (M+1， 16 3,5-二氟苯甲基 362.1 (M+l)+ 17 2-氯-4-氟苯曱基 378.1 (M+l)+ 18 (S)-l-苯基乙基 340.2 (M+l)+ 5 19 (R)-1 -苯基乙基 340.2 (M+l)+ 20 2-(4-苯氧基苯基)乙基 432.2 (M+l)+ 21 (S)-l-(4-甲基苯基)乙基 354.2 (M+l)+ 22 4-¾基-3-曱氧基苯甲基 372.2 (M+l)+ 23 3-(3->臭苯基石黃酸基胺基)丙基 513.1 (M+l)+ 10 24 1-(3->臭苯基績S藍基)六鼠。比17定-4-基 539.2 (M+l)+ 25 1-(3-羥基羰基曱氧基苯基)-1-苯基 476.1 (M+l)+ 曱基 26 4-胺基-9H-苐-9-基 414.1 (M+l)+ 27 1-(4-氣苯基)小苯基甲基 436.16(M+1)+ 15 28 (S)-l-(4->臭苯基)乙基 418.09 (M+l)+ 29 (S)-1-(4-石肖基苯基)乙基 385.16 (M+l)+ 30 (S)-l-(2-茶基)乙基 390.20 (M+l)+ 31 1 -(1，4-本弁二°惡-5-基）乙基 398.18 (M+l)+ 32 (S)-l-(3-溴苯基)乙基 418.09 (M+l)+ 20 33 (S)-l-(4-氣苯)乙基 374.14 (M+l)+ 34 (S)-l-(3-甲氧基苯基)乙基 370.19 (M+l)+ 35 1-(4-曱基磺醯基苯基)乙基 418.16 (M+l)+ 36 1-[4-(曱氧基苯氧基)苯基]乙基 462.3 (M+l)+ 37 1-[4-(罐基苯氧基)苯基]乙基 477.3 (M+l)+ -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明〇5 38 1-(4-苯氧基苯基)乙基 432.3 (M+l)+ 39 1-(3,4-二氣苯基)丙基 422.2 (M+l)+ 40 1-(4-咐啶基)甲基 327.1 (M+l)+ 185.3 (Μ+2)2+ 41 1-笨基-l-(4-u比唆基)甲基 403.19 (M+l) 42 1-甲基_1_苯基乙基 354.19 (Μ+1) 43 μ氰基氟苯基)曱基 369.15 (M+l)' 44 (S)-氫節小基 352·18(Μ+1)+ 45 (3)-1，2,3,4-四氫萘小基 366.19 (Μ+1)' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 10 實例46 2-[1-苯甲氧基-3-(4-亞胺基曱醯基苯基）脲基]-N-[(S)小(4-曱基苯基）乙基乙醯胺 ^ n 1 - 15

Oix 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

a) 2-苯甲氧基胺基乙酸第三-丁基酯 對溶解在乾DMF(20毫升）的〇-苯曱基羥基胺鹽酸 鹽(5克，31.3毫莫耳）溶液，加入第三-丁基2-溴乙酸酯 •57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1283662 五、發明說明（％ ，1當量）與碳酸鉀(4·5克，1當量），在室溫下 入乙酸乙s旨並以ΪΓ 除去溶劑後，將殘留物溶解 取，經錢_^的1N HC1、碳額溶液與鹽水萃 古广评/、/ 後’將溶劑蒸發至幾乎乾’得5.86 5 克（79/〇)的如標顳夕各入i ^ * A/fC Ί 畸之化合物，為具相當純度的油質。 _182.1(以+1，三叮基广 b)叫苯一甲氧基，3何基苯基跑]乙酸第三叮基醋 對’合解於乾THF(20毫升）之實例46a)化合物（2.5 1〇 克1〇:曰毛旲耳)溶液，加人4_氰基苯基異氰酸酯（1.5 克丨，田里在室溫下攪拌丨6小時，依步驟40a)的方 式作業完後，可得4.G克(99%)如標題之化合物。 MS 326.1 (M+1-第三-丁基)+ 15 C) 苯甲氧基-3-(4-氰基苯基)脲基]乙酸 貫例顿)的化合物(2克，5.2毫莫耳）以TFA(15毫 升)處理，小呀後（以LC-MS監控），蒸顧除去TFA，殘 留物再與甲苯-起濃縮，可得157克(92%)如標題之化 合物。 20 MS 326.1 (M+l)+ d) (S)-2-[l-苯甲氧基-3-(4-氰基苯基）脲基曱基苯 基）乙基）乙醯胺 對溶解於DMF(10毫升)/THF(20毫升）之實例46c) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I·裝·---.---Γ 訂----I I I !

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 A7

五、發明說明（57 ) 化合物（1.56克，4.83毫莫耳）溶液，加入(s)小(4_甲美 苯基）乙基胺(0.68克，5毫莫耳）、DIEA(0.83毫升，j 當量)與ΤΟΤυ(1·6克，1當量），在室溫下攪拌16小 時，除去溶劑後，將殘留物溶解入乙酸乙酯並以如46a) 5 之步驟萃取，殘留物經色層層析純化，可得1·3克(61%) 的如標題之化合物。 MS 443.2 (M+l)+ e) 2-[l-苯甲氧基-3-(4-亞胺基曱醯基苯基）脲 10 (4-曱基苯基）乙基]乙醯胺 對溶解於曱醇(25毫升)之實例46d)化合物（1.5克， 3.39毫莫耳)溶液，在〇°c下通入乾燥的HC1氣體，授 拌4小時，再於室溫下繼續攪拌16小時，經由LC-MS 監控亞胺基酯之形成完成，除去溶劑，將殘留物溶解於 15 乾燥的曱醇(20毫升），加入乙碌銨(2.6克，34毫莫 耳），於室溫下將所得混合物攪拌40小時，除去溶劑 後，加入少量的水，將產物過濾，以水洗滌，乾燥後可 得1.02克(50%)的如標題之化合物。 MS 460.20 (M+l)+ 20 實例47 2-[3-(4-亞胺基曱醯基)小羥基脲基]-N-[(S)-l-(4-甲基苯基） 乙基]乙醯胺 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 A7 B7 五、發明說明（58 )

將實例46的化合物予以氫化，使用曱酸銨（143毫克） 與Pd/C(30毫克；10%)，在曱醇（10毫升）中，室溫下進 10 行，經16小時(LC-MS監控）的反應後，將混合物過濾， 除去溶劑，殘留的少量曱酸鹽利用高度真空在加熱下除 去，可得47毫克（57%)如標題所示之化合物。 MS 370.10 (M+l)+ 15 實例48 [亞胺基-(4-{3-[((S)-l-(4-曱基苯基）乙基胺基甲醯基）曱基] 脲基}苯基l·曱基]-胺基甲酸4-甲氧基苯基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I- ----„---Γ 訂-----

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對溶解在1，2-二甲氧基乙烷(20毫升）的化合物21(310 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（59 笔，’ 0.9耄莫耳），加入DIEA(〇34克，18毫莫耳）與‘ 甲氧基士苯基氯甲酸酯(0.344克，1·8毫莫耳)，在室溫下經 18】日"1"的反應後，在真空中除去溶劑，殘留物以HPLC純 化，得63耄克（14¾)如標題所示之化合物。 MS 504.2 (M+l)+ 實例49 六氮咐咬-4-鼓酸4-(1-{2-[3-(‘亞胺基曱醯基苯基)脲基]乙 醒基胺基卜乙基）笨基醯胺 10 Ύ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « n n n«n n ϋ )sOJ n ϋ eM§ n n I ·

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2-[3-(4-亞胺基曱醯基苯基)脲基]乙酸 在室溫下，將溶解在乙醇（1〇〇毫升）的2-[3-(4-亞 胺基曱醯基苯基）基]乙酸乙基酯（24.48克，0.0926莫 20 耳，貫例3c之化合物），與NaOH(3.705克，0·0926莫 耳，呈水溶液）一起攪拌22小時，濾下沈藏，以酒精洗 滌，得到24.78克如標題所示之化合物。 MS 258.2 (M)+ -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4兩公釐7

1283662 五、發明說明（6〇 ) b) 4-(4-乙醯基苯基胺基甲醯基）六氫吡啶羧酸第三-丁 基酯 對溶解在DMF(20毫升）的六氫吡啶_丨，4_二羧酸^ 第三•丁基酯（1·69克，7.4毫莫耳）溶液，加入^(4-胺 5 基苯基）乙酮（1克，7·4毫莫耳）、‘ΝΕΜ(0·852克，74毫 莫耳)與Τ〇Τυ(2·427克，7.4毫莫耳），在室溫下將溶 液攪拌16小時，除去溶劑，殘留物溶解入乙酸乙酯 (50毫升)並以飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)與hci(in， 1〇毫升）洗滌，有機層乾燥(MgS〇4)後，過濾，除去溶 10 劑後可得到1.344克(52%)如標題所示之化合物。 Ο 4-[4-(1-胺基乙基）苯基胺基甲醯基]六氫吡啶_^羧酸第 三-丁基酯 對溶解在甲醇(70毫升）中的實例4%)化合物（1344 15 克，3·88毫莫耳）與乙酸銨(5.619克，72·9毫莫耳）溶 液，與硼氫化鈉(7.3毫升，7.29毫莫耳，1M溶在丁HF 之溶液）一起攪拌七天，除去溶劑後，殘留物攪拌入 一乙醚(25宅升)與水(5〇毫升）内，利用濃鹽酸將其pH 調整至3-4,分層之，利用K0H將水溶液層的pH調 20 至大於11，並以乙酸乙酯萃取，乾燥（MgS04)，除去 溶劑後可得到1·〇83克(80%)如標題所示之化合物。 d)六氫吡啶-4-羧酸亞胺基甲醯基苯基)脲基] 乙醯基胺基}乙基）苯基醯胺 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —------------^ Μ----一---l· ^ —------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 A7 B7 五、發明說明（61 ) 對溶解在DMF(5毫升）的實例49a)的化合物(0.05 克，0.212毫莫耳)溶液，加入實例49c)的化合物（0.059 克，0.17毫莫耳）、ΝΕΜ(0·024克，0.212毫莫耳）與 TOTU(0.065克，〇·2ΐ2毫莫耳），在室溫下將溶液攪拌 5 16小時，除去溶劑，殘留物溶解入TFA(0.5毫升），12 小時後’除去溶劑，殘留物以HPLC純化並予冷;東乾 燥，可得到59毫克(60%)如標題所示之化合物。 MS 274.7 (M)2+ 10 以類似上述實例49的方法，可以製得以式ib代表之 下列各實例的化合物，它們可被稱之為2-[3-(4-亞胺基甲 臨基笨基）脲基]-N-{l-[(Rb-取代的）苯基]乙基丨乙酿胺類， 例如，當式Ib化合物中，其圮為甲基苯曱醯基胺基 時，此化合物即為2-〇(4-亞胺基曱醯基苯基)脲基]專卜 15 [4-(3-甲基本甲酿基胺基）苯基]乙基}乙酿胺。 式Ib化合物實例： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · MM· IW I MHV 訂--------

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-63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（62 ) 實例 式la中的Rb MS 50 4-(3-甲基苯甲醯基胺基） 473.4 (M+l)+ 51 4十比唆-3-魏基胺基） 460.2 (M+l)+ 52 4-(3-苯氧基苯曱酿基胺基） 551.2 (M+l)+ 5 53 4-(3-曱氧基魏基苯曱酸基胺基） 517.4 (M+l)+ 54 4-(4-胺基丁醯基胺基） 440.2 (M+l)+ 55 3-(苯基曱石黃酿基胺基） 509.39 (M+l)+ 56 3-(2-乙醯基胺基斗曱基-[1，3]噻唑 573.37(M+1)+ -5-石黃驢基胺基） 10 57 3-(丙烧-2-石黃酿基胺基） 461.27 (M+l)+ 58 4-(3-曱氧基毅基苯基胺基曱驢基） 517.41 (M+l)+ 59 4-(3-苯氧基苯基胺基曱酿基） 551.45 (M+l)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 依類似實例1至5的方法可製得下列實例的化合 15 物。 實例la的化合物可總稱之為2-[3-(4-亞胺基曱醯基苯 基）基]-N-(Ra-取代的）乙醯胺類： • - T •l_i —Bfl n n « > I 11 ϋ _1 n ·ϋ 1 I— 1

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R la 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（ 63 ) 實例 式la中的Ra MS 60 l-(2,4-二-三氟甲基苯基)乙基 476.3 (M+l)+ 61 1-(3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 411.3 (M+l)+ 噁畊-6-基)乙基 5 62 H4-(3-氯甘曱氧基)苯基]乙基 480.1 (M+l)+ 63 H4-(3-曱氧基苯曱氧基)苯基]乙基 476.2 (M+l)+ 64 H4·(苯曱氧基各甲氧基羰基） 504.2 (M+l)+ 65 1-(4-乙醯基胺基-3-溴苯基）乙基 475.2 (M+l)+ 笨基]乙基 10 66 1-(4-脲基苯基)乙基 398.3 (M+l)+ 67 1-[4-(嗎咁-4-基)苯基]乙基 425.4 (M+l)+ 實例68 2_[3-(4-亞胺基甲醯基-3-氯苯基）脲基]-N-[l-(2,3-二氫苯并 15 [ 1，4]二。惡斗-6-基）乙基乙驢胺

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20 MS 432.2 (M+iy -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ----*---I------------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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NH A7 B7 五、發明說明（64 ) 實例69 N-[(S)-l-(3-溴笨基）乙基]-2-[3-地4-亞胺基甲酸基-3-氣苯 基脲基]-乙醯胺 ΗΝγΝ^Η 〇

Br 10 MS 436.0 (M+l)4 實例70 (S)-4-[((S)-l-(3-溴苯基）乙基）昽基甲醯基]4_[3_(4-亞胺基 15 甲醯基苯基)脲基]-丁酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

NSH MS 492.05 (M+l)+ -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662

A7 B7 五、發明說明（65 ) 實例71 (S)-2-[3-(4-亞胺基甲醯基苯基)脲基]戊二酸5-醯胺1-[S]-1· (3-溴苯基）乙基醯胺]

〇^NH2 10 MS 491.5 (M+l)4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂： 實例72 N-[(S)-l-(3-溴苯基）乙基]-2-[3-(4-亞胺基甲醯基苯基)脲基] 15 2-苯基乙醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Η

MS 496.06 (M+iy .Br Η

•67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（&) 樂學試驗 、化°物對因？ VlIa或其他的酵素(例如因子Xa、 ::=、血纖維蛋白溶酶、騰蛋白酶)之抑劃^ ：二。5〇值(旎抑制酵素活性達5〇%的式ι化合物之濃度) 5而—h平估，IC5〇與抑制常數幻相關，使用純化的酵素類 進行士員色的(chromogemc)分析；能使受質水解的速率減少 、守之抑则彳的/辰度之測定，是於纟會出水解的速率（對照 組為未加抑制劑者)相對式j化合物的對數濃度圖形後，以 線ϋ回歸方式換异。為計算抑制常數&，％。值以受質做 10只兄爭4又正’使用Ki =IC50/{l+(受質濃度/Km)}之式子，其 中的 Km 是 Michaelis-Menten 常數（Chen and Pmsoff，

Biochem. Pharmacol. 22 (1973) > 3099-3108 ； I. H. Segal ^

Enzyme Kinetics，1975，John Wiley & Sons，New York， 100-125 ;其為本文之參考資料）。 15 a)因子 VIIa(FVIIa)分析 式Ϊ化合物對因子Vila/組織因子活性的抑制活性 (表示成抑制常數ICi(FVIIa))，主要是使用先前描述之 顯色的分析法測定(J· A. Osterm et al.，Biochemistry 37 (1998) 1053-1059，其為本文之參考資料），動力學的分 20 析是於25 °C下，在半-區域的微滴定度板（Costar Corp·，Cambridge，Massachusetts)上，使用動態的板 讀取機(Molecular Devices Spectramax 250)讀取，典型 的分析包含25微升的人類因子Vila與TF(最後濃度分 別為5 χιΜ與10 nM)混合以40微升的抑制劑稀釋物， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----·---l·訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 A7 B7 五、發明說明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其係溶於 10%DMS〇/TBS-PEG 緩衝液(50 mM Tris，15 mM NaCl， 5 Mm CaCl2，0.05% PEG 8000 ，pH 8.15)， 經15分鐘的預培育期間後 ，添加35微升的發色的物 質S-2288(D-Ile-Pr〇-Arg-對-頌基醯替苯胺 ，Pharmacia 5 Hepar Inc. ? 500/zM最後濃度/。 下列為試驗結果(抑制常數Ki(FVIIa))。 實例化合物 Ki(FVIIa) 實例化合物 Ki(FVIIa) (βΜ) (βΜ) 10 實例1 14.9 實例2 20.9 實例3 0.97 實例4 1.94 實例5 0.73 實例6 2.17 實例9 0.48 實例15 6.30 實例18 0.43 實例19 20.2 15 實例21 0.13 實例30 0.026 實例36 0.083 實例37 0.086 實例40 7.89 實例41 0.84 實例42 7.62 實例43 8.47 實例44 1.50 實例45 1.41 20 實例49 0.013 實例51 0.050 實例52 0.012 實例54 0.047 實例60 0.027 實例61 0.023 實例64 0.033 實例68 3.94 實例69 0.116 實例70 0.539 -69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1283662 A7 B7 五、發明說明（68 ) 下面試驗可被用來探討式I化合物對選擇的其他凝血 酵素及其他絲胺酸蛋白酶類之抑制作用並測定其專一性。 b) 因子Xa分析 5 TBS-PEG 緩衝液(50 mM Tris-HQ，pH 7.8，200 mM NaQ，0.05%(w/v) PEG-8000，〇.〇2%(w/v) NaN3)被 用於供此分析，IC5G的測定是在Costar半-區域的微滴 定度板上適當的槽中混合25微升，溶於TBS-PEG的 人類因子Xa(酵素研究實驗室，Inc. ; South Bend， 10 Indiana);溶於 TBS-PEG 的 40 微升 10%(V/V)DMS〇(未 受抑制的對照組）或溶於TBS-PEG並以10%〇v/v)DMS〇 稀釋的各種濃度的受試化合物；與溶於TBS-PEG的受 質 S-2765(N( α )-苯曱氧基羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-對-硝 基醯替苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.，. Franklin， 15 Ohio) 〇 進行此分析時，式I化合物加上酵素後，經十分 鐘的預培育後，加入受質使得最後為100微升體積， 開始分析，顯色的物質水解的初速度測定是利用Bio-tek Instruments 之動態的板讀取機(Ceres UV900Hdi)， 20 在25°C下，呈線型部位的時間段（通常為於加入受質 後1.5分鐘）讀取其在405 nm下的吸光變化，酵素的 濃度為0.5 nM且受質的濃度為140/z Μ。 c) 凝血酶分析 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > n n n n n «^1^OJ· n n ϋ n 1 ϋ J ·

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283662 A7 B7 五、發明說明（69 ) 10 此分析中使用TBS-PEG緩衝液，IC50之測法同 於上述因子Xa分析中方法，但是受質改用S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-對-硝基醯替苯胺；Kabi)且酵 素係使用人類凝血酶(Enzyme Research Laboratories， hie. ; South Bend，Indiana)，酵素濃度為 175//Μ。 d)血纖維蛋白溶酶分析 此分析中使用TBS-PEG緩衝液，IC50之測法同 於上述因子Xa分析中方法，但是受質改用s-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-對-硝基醯替苯胺；Kabi)且酵素 係使用人類血纖維蛋白溶（Kabi)，酵素的的濃度為 5nM且受質濃度為300//M。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 e)胰蛋白酶分析 此分析中使用含有1〇 mM CaCl2& TBS-PEG緩 衝液’ ICm之測法同於上述因子分析中方法，但 是受質改用ΒΑΡΝΑ (苯甲醯基-L-Arg_對-硝基醯替苯 月女，Sigma Chemical Co. ; St· Louis，Missouri)且酵素 係牛的胰蛋白（XIII型，以TPCK處理過；Sigma)， 酵素的的濃度為50 nM且受質濃度為300// Μ。 血拴形成的大鼠動脈與靜脈的支管模式 本發明化合物的抗血栓形成效果可藉使用大鼠體外的 動脈與靜脈的(AV)支管評估’此AV支管循環包括2〇公 裝----.---Γ訂---------. -71- 1283662 A7 ---- --B7 五、發明說明（7〇 ) 分長的聚乙烯(PE)60管插至右頸動 , 脈、含6.5公分异的妙 夕塞法處理過的綿線（5公分曝於血产 ^ PE160管、與第二支PE60管(2〇公分)構成德環== 靜脈，在插入前將整個的循環充填著定規鹽溶液。 5 .受試化合物之施用係利用注射泵及蝴蝶狀導管將其連 續灌注入尾靜脈，施用化合物30分鐘，其後打開支管使 血液流動經15分鐘（總共45分鐘的灌注），之後，夾上支 管，小心移出綿線，置於分析天平上稱重，使用得自僅灌 注鹽液的對照組大鼠的血栓重量，計算出血栓形成的抑制 10 百分比。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂：

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Claims (1)

1283662 1#： A8 B8 C8 D8 青專利範圍 ^ίΜ2% 修 ji.， 丽 專利申請案第90113412號 ROC Patent Application No. 90113412 修正之申請專利範圍中文本一附件(二） Amended Claims in Chinese — Enel. (II) (民國95年12月^日送呈） (Submitted on December ? 2006) 1. 一種具式I的化合物，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 m為0或1 ; η為Ο、1或2 ; Α為鹵素， 20 X為氧； R1係選自氫、苯氧基羰基-，其中苯基係經(CrC6)-烷氧 基取代； R2係選自氫、（CrC6)-烷基、苯基、苯曱基與R2G-(Cr C6)-烷基-，其中的R2()係選自羥基羰基-與胺基羰基-25 ； R3係選自氫、氰基與(CrC6)-烷基； R4係選自胺基-(Ci-C6)·院基-、鹵素-苯基績酿基胺基- (CrC6)-烷基-、苯基-(CrC4)-烷基-(其為未經取代或 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 90216B-接 1 1283662 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ο 11 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在笨基部分經苯氧基取代）、萘基、定基、2, 3-二 氲本并[1，4]二°惡^1井基，3-氧-3,4-二氫-2Η-苯并 [1，4]嗔11井基、與未經取代或經一或二個相同或相異 的取代基R1()取代之苯基； R5係選自氩、（CrC6)-烧基與苯基； 或 R4與R5 —起與連結它們的碳原子共同形成氫茚環、四 氫萘環、經胺基取代之苐環、或經_素_苯基磺醯基 取代之六氫吼咬基； R6係選自氫、羥基與苯基-(q-Q)-烷氧基-; R1G係選自鹵素、三氟甲基、硝基、（Cl_c6)_烷基、（Cr C6)-烧氧基、羥基、（cvc^烷基磺醯基…（(：1<6)_烷 氧基羰基-、羥基羰基甲氧基_、嗎咁基、未經取代或 經一或兩個相同或相異選自鹵素、硝基及烷 氧基之取代基取代之苯氧基、苯甲基、苯甲氧基（其 為未經取代或在苯基部分經鹵素或(CrC6)_烷氧基取 代）、曱月米基、胺基、二_(crc6)-烷基胺基-、（crc6)-烷基羰基胺基（其為未經取代或在烷基部分經胺基取 代）、胺基碳基胺基-、（Crc6)_烷基_磺醯基胺基_、苯 甲基磺醯基胺基_、噻唑基磺醯基胺基_(其在噻唑部 分經(CrC4)-烷基羰基胺基j(CrC4)_烷基取代）、吡 啶基羰基胺基-、六氫吡啶基羰基胺基_、苯基羰基胺 基-(其為未經取代或在苯基部分經(CrC6)_烷基、（Ci_ C6)-烷氧基羰基-或苯甲氧基取代）、及苯基胺基羰基_

1283662 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (其為未經取代或在苯基部分經(CrC6)_烷氧基羰基 或苯甲氧基取代）； 但是，當取代基RW係連結至烷基時，其不可以為(Ci_ Q)-烷氧基羰基-、羥基羰基_、胺基羰基_、（c!_c士烷 基胺基羰基-或(CrC8)-烷基胺基磺醯基一且，當取代 基R1G係連結至烷基時，其不可以為烷基，其 係帶有或不帶有一個或多個相同或相異選自（Cl_c8)_烷 氧基羰基_、羥基羰基-及胺基羰基-之取代基者； 其所有的立體異構物及其任意比例的異構混合物、及 其生理可容許的鹽類。 2·根據申請專利範圍第丨項的式丨化合物，其中的X 為氧，包括其所有各種立體異構物及任何比例的混 合物、及其生理可容許的鹽類。 3·根據申請專利範圍第丨或2項的式j化合物，其中 的R1為氫、羥基或(CrC4)_烷氧基羰基…包括其所 有各種立體異構物及任何比例的混合物、及其生理 可容許的鹽類。 4·根據2申請專利範圍第丨或2項的式j化合物，其中 的R2為氫，包括其所有各種立體異構物及任何比例 的混合物、及其生理可容許的鹽類。 5.根據^請專利範圍第丨或2項的式j化合物，其中 的R6為氫或羥基，包括其所有各種立體異構物及任 何比例的混合物、及其生理可容許的鹽類。 6·根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物，其中 -.75 -

1283662 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 的η為0，R3為氫且R5為甲基、乙基或苯基，其中 苯基可帶有或不帶有一個或多個相同或相異的取代 基R1G，包括其所有各種立體異構物及任何比例的 混合物、及其生理可容許的鹽類。 7. —種製備根據申請專利範圍第1至6項中任一項的 式I化合物的方法，包括連結式II、III與IV的化 合物使在式II與式III中的G1與G2間形成(硫)脲架 橋並在式II的COZ基與式IV中的NH2基間形成醯 胺鍵， 10

111 H2N—(CHJ- R3 -R4 IV 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中或是G2係選自異(硫）氰酸基、（CrC6)-烷氧基羰 基胺基、二氣甲基幾基胺基與ϋ坐基-N-(硫）魏基胺 基，其中這些基含有R6基且R1為ΝΗ2，或是G1係 選自異（硫）氰酸基、（CrC6)-烷氧基羰基胺基、三氯 甲基羰基胺基與唑基-N-(硫）羰基胺基且G2為 NHR6，且式III化合物中的Z為羥基或一種親核地 可取代的釋離基，式II化合物中的RG C (=N Η)-基或是其被保護的型式或是其一種先驅物 基，且m、η、Ri、R2、R3、R4、R5與R6的含義同 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1283662 - B8 C8 _D8 六、申請專利範圍 於根據申請專利範圍第1至6項中的定義，但其中 的官能基也可呈現成被保護之型式或呈先驅物基團 型式。 8. —種具有因子Vila抑制活性之醫藥組成物，其係包 5 含至少一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項 的式I化合物或其生理容許的鹽與藥學可接受的載 劑。 9. 根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物或其生 理可容許的鹽類，其係做為因子Vila的抑制劑。 10 10.根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物或其生 理可容許的鹽類，其係供抑制或減少血液凝結或發 炎反應或用於治療心血管疾病、血栓性疾病或再狹 窄（restenoses) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）