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TWI269791B - omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors - Google Patents

omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors Download PDF

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Publication number
TWI269791B
TWI269791B TW089100575A TW89100575A TWI269791B TW I269791 B TWI269791 B TW I269791B TW 089100575 A TW089100575 A TW 089100575A TW 89100575 A TW89100575 A TW 89100575A TW I269791 B TWI269791 B TW I269791B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
phenyl
substituted
group
halogen
Prior art date
Application number
TW089100575A
Other languages
English (en)
Inventor
Uday Khire
Bernd Riedl
Timothy B Lowinger
Jill E Wood
William J Scott
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27381740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI269791(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
Application granted granted Critical
Publication of TWI269791B publication Critical patent/TWI269791B/zh

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Description

1269791 A7 B7 五、發明說明（1 ) 相關申請案的交互參考資料 這是於1 9 9 9年2月2 5日所提出之序號 0 9 / 2 5 7，2 6 6的部分連續申請案和於1 9 9 9年 1月13日提出之序號6 0/1 15 ，877的部分連續 申請案。 本發明的範圍 本發明關於一組芳基脲類其在治療由r a f所促成之 疾病中的用途，以及用於此類治療中的藥學組成物。 本發明的背景 致癌基因P 2 1 ^ a s是促成人類固態惡性腫瘤之發展 與惡化的主要因素，而且在3 0%之所有人類的癌症中此 種基因會發生突變（波爾頓等人著Ann. Rep. Med. Chem. 1 994，29，1 65-74; Bos. Cancer Res. 1 989，49，4682-9 )。 在幾乎所有的組織中，正常且未經過突變之型式的r a s 蛋白質是一種由生長因子受體所指揮之訊號轉導串聯效應 的主要成分（阿路克等人著，趨勢生化科學1 9 9 4， 19 ，27 9 — 83)。在生化方面，r as是一種鳥嘌 呤核苷酸結合蛋白質，而且，介於經G T P -連接活化與 G D P —連接休止型式之間的循環是受到r a s &gt;內生性 G T P酶活性和其它調節性蛋白質的嚴格控制。在癌症細 胞中之r a s變種中，內生性G T P酶昀活性減小，因此 ，該蛋白質傳遞了實質的生長訊號至下游作用器（如： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ¥衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1269791 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（3 ) 類的癌症，由於這 導串聯效應來決定 的方式（即：經由 本發明的化合物可 、......_ 瘤（如：肺、胰臟 病（如：骨髓性白 瘤）。、 本發明提供通 和雜芳基二者，這 發明也提供一種用 促成之疾病的方法 化酶的化合物以及 生長的化合物、組 B7 些癌症的進展是由r a s蛋白質訊號轉 ，因此它們對經由阻斷串聯效應來治療 抑制r a f催化酶）具感受性。因此， 用來治療癌症’包括固態癌症，如：癌 、甲狀腺、膀胱或大腸的癌），骨髓疾 血病）或腺腫瘤（如：絨毛的大腸腺腫
常被描述爲芳基脲的化合物，包括芳基 些化合物會抑制r a f催化酶通路。本 來治療人類或哺乳動物中，由r a f所 。因此，本發明係針對可抑制r a f催 用來治療由i* a f催化酶促成之癌細胞 成物和方法（其中所給予的爲一種式I 所示之化合物或其藥學上可接受的鹽）。 A - D - B ( I ) 在式I中’ D是一 NH— C (〇）—NH —， A是一種至多4 0個碳原子之經取代的式：一 l —( 。的部分，此處l是一種5或6員，直接連接至 D的環形結構，L 1包含一種經取代之具有至少5員的環形 部分，Μ是一種具有至少一個原子的橋鍵基團，Q是一個 從1一3的整數；且L和L·1的各個環形結構含有〇—4員 的氮、氧和硫，且 B是一種經取代或未經取代的，至多3 〇個碳原子的 ，至多三環的芳基或雜芳基部分，它帶有至少一個直接連 ------1-----裝--------'訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1269791 A7 B7 五、發明說明（4 ) 接至D的6員環形結構，此環形結構含有0至4員的氮、 氧和硫， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中L 1是由至少一個選自如下群體的取代基所取代： —S〇2rx ，一 C (〇）尺乂和一C (NRy) Rz，
Ry是氫或一種以碳爲基礎，至多2 4個碳原子的部分 ’此部分隨意地含有選自N，S或0的雜原子並隨意地經 鹵素所取代，至多爲每一個都是鹵基，
Rz是氯或一*種至多3 0個碳原子的以碳爲基礎的部分 ’此部分隨意地含有選自N，S和〇的雜原子並隨意地由 如下群體所取代：鹵素，羥基和以碳爲基礎之至多2 4個 碳原子的取代基，這些取代基隨意地含有選自N，S和〇 的雜原子並隨意地被鹵素所取代；
Rx是Rz或NRaRb，此處Ra和Rb係 a)各自獨立地爲氫， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 一*種至多3 0個原子的以碳爲基礎的部分，此 部分隨意地含有選自N，S和0的雜原子且隨意地被鹵素 ，羥基和至多2 4個碳原子的以碳爲基礎的取代基所取代 ，這些取代基隨意地含有選自N，S和0的雜原子並隨意 地被鹵素所取代，或 —〇Si (1^)3，此處11^是氫或至多2 4個 碳原子之以碳爲基礎的部分，此部分隨意地含有選自N， S和0的雜原子並隨意地被鹵素，羥基和至多2 4個碳原 子之以碳爲基礎的取代基所取代，這些取代基隨意地含有 選自N，S，和〇的雜原子並隨意地被鹵素所取代；或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 A7 B7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b ) R a和R b 一起形成①一種5 一 7員的雜環構造， 此雑環構造係由1 一 3個選自N，S，和〇的雜原子所構 成，或②一種經取代之5 - 7員的雜環構造，此構造係由 1 一 3個選自經取代之N，S和〇的雜原子所構成，這些 雜原子可被如下群體所取代：鹵素，羥基或至多2 4個碳 原子之以碳爲基礎的取代基（這些取代基隨意地含有選自 N，0 ’和S的雜原子並隨意地被鹵素所取代）；或 c) Ra或Rb其中之一是一 c (〇）一，一種連接至 L·部分的C 1 一 C 5二價伸烷基基團或經取代之c 1 一 C 5二 價伸烷基基團以形成至少含有5員的環形構造，其中該經 取代之C i 一 C 5二價伸烷基基團的取代基係選自由如下的 群體中：鹵素，羥基和军多2 4個碳原子之以碳爲基礎的 取代基，這些取代基隨意地含有選自N，S，和0的雜原 子並隨意地被鹵素所取代； 此處的B係經取代的，L係經取代的或l 1係額外地經 取代的’該取代基係選自如下之群體：鹵素（至多爲每一 個都是鹵基），及Wn，此處η是〇 — 3 ; 其中各W係各自獨立地選自如下群體中：一 CN， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —COSH7， 一 c (〇）NR7r7，—c (〇)— R7, 一 N〇2 — ，一 OR? ， 一 SR? ， 一 NR7R7 ， —NR7C (〇）〇R7， 一 NR7C (〇）R7， -Q - A r及至多2 4個碳原子之以碳爲基礎的部份，此 部份隨意地含有選自N，S，和◦的雜原子並隨意地被一 或多個獨立地選自如下群體的取代基所取代：- C N， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1269791 A7 B7 五、發明說明（6 ) ~C〇2R7，-C(〇)-R^,_C(〇)NR7R7, ~or7,~'sR7j-nr7r7,_n〇2, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —Nr7c(〇）R7，一nR7C(〇）〇r7及鹵素（至 多爲每一個都是鹵基）；這些取代基所帶有的各個r7各自 獨1L地選自Η或含有至多2 4個碳原子的以碳爲基礎的部 份’此部份隨意地含有選自N，S，和〇的雜原子並隨意 地被鹵素所取代， 其中 Q 是一〇一，—S —，ν (R7)—， 一（CH2)m—，— c (0)〜，—CH (0Η) 一， -(CH2)ra〇—，一（CH2)mS —， 一（CH2) mN (R7)-，- 〇（CH2) m- CHXa ，-CX、-，- S - (CH2)m 和 —N(R7) (CH2)m —，此處m 二 1 — 3，且 Xa 是鹵 素；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹农 A r是一種5 一或6 一員的芳香族構造物，此構造物 含有0 — 2員選自如下群體的雜原子：.氮，氧和硫（可隨 意地被鹵素所取代，至多爲每一個都是鹵基）並隨意地被 Z n i所取代，其中n 1是〇至3且各個z係各自獨立地選 自如下之群體：一CN，一 C〇2R7，一 C (〇）一R7 ，一c (〇）NR7R7 ’ 一NOS ，一〇R7 ， 一 SR7 ， -NR7R7，- NR7C(〇）R7， 一 NR7C (〇）〇r7，及一種含有至多24個碳原子的 以碳爲基礎的部分，此部份隨意地含有選自N，S，和〇 的雜原子並隨意地被一或多個選自如下群體的取代基所取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1269791 A7 B7 五、發明說明（7 ) 代：一 CN，一 C〇2R7，一 C〇R7， 一 C (〇）NR7R7，一 〇R7， 一 SR7，— n〇2， 一nr7r7，一NR7C(〇）R7，及 一 NR7C (〇)〇R7，所帶有的R7定義同上。 在式I中，合適的雜芳基團包括，但不侷限於，含5 - 1 2個碳原子的芳香環或含1 一 3個環的環系（其中至 少有一個環是芳香環），其中在一或多個環中的一或多個 ，如：1 一 4個，碳原子可以被氧，氮或硫原子所取代。 通常各個環具有3 - 7個原子。例如：B可以是2 -或3 一呋喃基，2 —或3 -噻嗯基，2 —或4 一三哄基，1 一 ’ 2 -或3 —哦咯基，1—，2 -，4 一或5 —咪嗤基， 1 一，3 —，4 —或5 — D比嗤基，2 —，4 —或5 — 口等口坐 基，3 -，4 一或5 -異哼唑基，2 -，4 一或5 —噻唑 基，3 —，4 一或5 —異噻唑基，2 —，3 —或4 一吡啶 基，2 -，4 —，5 —或6 -嚼卩定基，1 ，2，3 —三口坐 一 1 一，— 4 —，或—5 —基，1 ，2，4 —三嗤―1 — ，一 3 —或—5 —基，1—或 5 —四口坐基，1 ，2，3 — 口琴二p坐—4 —或—5 —基，1 ，2 ’ 4 —吗二η坐—3 —或 一5 -基，1 ，3，4 —噻二 D坐—2 —或一 5 —基，1 ， 2，4 —哼二嗤—3 - 或一 5 - 基，1 ，3，4 —噻二口坐 一 2 —或—5 —基，1 ，2，4 —噚二唑 一 3 —或—5 — 基，1 ，3 ,4 —噻二唑—2 —或—5 -基，1 ，3 ，4 一噻二唑—3 —或—5 —基，1，2，3 —噻二唑—4 — 或—5 —基，2 —，3 -，4 —，5 —或 6 — 2H —噻喃 -----J.-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1269791 A7 五、發明說明（8 ) __B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 基 y 2 — j 3 或 4 — 4 Η — 噻 喃 基 3 — 或 4 — 嗒 哄 基 嗒 畊 基 2 — 3 — ， 4 — y 5 — 6 — 或 7 — 苯 並 呋 喃 基 1 2 — 3 — 5 4 — 5 5 — j 6 — 或 7 一 苯 並 噻 嗯 基 1 — 2 一 3 — &gt; 4 — y 5 — 6 — 或 7 — 吲 哚 基 ， 1 — 2 — 4 — 或 5 — 苯 並 咪 口坐 基 y 1 — 3 — &gt; 4 — 5 一 6 — 或 7 — 苯 並 吡 唑 基 &gt; 2 — 4 — 5 — 6 — 或 7 — 苯 並 口咢 唑 基 j 3 — 1 4 — ， 5 — y 6 — 或 7 — 苯 並 異 nf 唑 基 1 — 1 3 — 4 — 5 — ， 6 — 或 7 — 苯 並 噻 唑 基 ， 2 — &gt; 4 — y 5 — ， 6 — 或 7 — 苯 並 異 噻 唑 基 ， 2 — ， 4 — ， 5 — ， 6 — 或 7 — 苯 並 — 1 y 3 — 口咢 二 唑 基 ， 2 — ， 3 — j 4 — 5 — 6 — 7 — 或 8 — 喹 啉 基 ， 1 — y 3 — 4 — 5 — ， 6 — &gt; 7 — j 8 — 異 喹 啉 基 j 1 — 2 — y 3 — 4 — 或 9 — 咔 唑 基 1 — 2 — 3 — j 4 — 5 — ? 6 — ) 7 — 7 8 — 或 9 — 吖 D定 基 或 2 — 7 4 — ， 5 — j 6 — 7 — 或 8 — 口奎 唑 啉 基 &gt; 或 額 外 隨 意 地 經 取 代 的 苯 基 y 2 — 或 3 — 噻 嗯 基 j 1 y 3 4 — 噻 二 唑 基 3 — 吡 咯 基 3 — 吡 唑 基 2 — 噻 唑 基 或 5 — 噻 唑 基 7 等 等 〇 例 如 B 可 以 是 4 — 甲 基 — 苯 基 j 5 — 甲 基 — 2 — 噻 嗯 基 4 — 甲 基 — 2 — 噻 嗯 基 j 1 — 甲 基 — 3 — 吡 咯 基 1 — 甲 基 一 3 — 吡 口坐 基 5 — 甲 基 — 2 — 噻 唑 基 或 5 — 甲 基 — 1 y 2 5 4 -噻二唑- -2 - -基。 合 適 的 烷 基 團 和 基 團 ( 如 院 氧 基 5 等 等 ) 的 烷 基 部 分 共 包 括 甲 基 乙 基 ， 丙 基 ， 丁 基 等 等 j 包 括 所 有 的 直 鏈 型 和 有 側 鏈 的 異 構 物 j 如 ： 異 丙 基 ， 異 丁 基 二 級 一 丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269791 A7 B7 五、發明說明（9 ) &gt; 基，三級一丁基，等等。 不含雜原子之合適的芳基團包括，如：苯基和1 一和 2 -萘基。 此處所使用的、'環烷基〃 一詞是指帶有或不帶有烷基 取代基的環形構造物，如：、、C 4環烷基〃包括了：經甲基 取代之環丙基基團及環丁基基團。此處所使用之、、環烷基 〃一詞也包括飽和之雜環基團。 合適的鹵素基團包括F，C 1 ，Br ，及/或I ，當 烷基團被鹵素取代時，取代數可能爲從1個原子被取代至 每個原子都被取代（即：在一個基團上的所有Η原子都被 一個鹵素原子所取代），在一個指定的基團部分上也可能 有混合的鹵素原子型的取代作用。 本發明也關於式I所示之化合物。 本發明也關於式I所示之藥學上可接受的鹽類。合適 之藥學上可接受的鹽類爲內行人士所熟知，包括了無機和 有機酸類的鹼式鹽，這些無機和有機酸類有··氫氯酸’氫 溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，二氟甲磺酸，苯磺酸，對一 甲苯磺酸，1 一萘磺酸，2 -萘磺酸，醋酸’三氟醋酸’ 蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，反一丁 烯二酸，順一丁烯二酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸，及扁 桃酸。另外，藥學上可接受的鹽包括無機鹼的酸式鹽’如 :含如下群體的鹽類：鹼性陽離子（如·· L i + ’ N a +或 K + )，鹼土陽離子（如：Mg2+，Ca2 + 或 Ba2+)， 銨陽離子，以及有機鹼的酸式鹽，包括經脂族及芳香族取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------&quot;訂 —-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 -—___ B7 ____ 五、發明說明（1〇) · 代的銨，及季銨陽離子，如：那些由如下群體之質子化或 過烷基化作用所產生者：三乙胺，N，N -二乙胺，N， N —二環己胺，賴胺酸，吡啶，N，N —二甲胺基吡啶（ DMAP) ，1 ’ 4 —二氮雜雙環〔2 · 2 · 2〕辛烷（ D A B C 0 ) ’ 1 ，5 —二氮雜雙環〔4 · 3 · 〇〕壬一 5 —烯（DBN)及 1 ，8 -二氮雜雙環〔5 . 4 · 0〕 十一'碳一 7 - 嫌（DBU)。 §午多式I所示之化合物具有不對稱的碳並因此而具有 外消旋及光學上活性的型式。用來分離鏡像體的和非鏡像 •1Δ體異構體的混合物的方法爲內行人士所熟知。本發明包 含任何已分離之式I中所說明之具有r a f抑制活性的外 消旋或光學上活性的化合物。 一般製備方法 式I所示之化合物可以利用已知之化學反應和步驟來 製備，有些是從可購買到的起始物質來製備的。然而，下 述所提供之一般製備方法是用來幫助內行人士合成這些化 合物’在接下去的實驗部分則提供較詳細的實施例。 經取代之苯胺可利用標準方法來製備（馬契，進階有 機化學第三版；約翰威利：紐約（1 9 8 5 )。拉洛克、 廣泛的有機變換作用；V C Η出版者：紐約（1 9 8 9 ) )。如圖表I中所顯示的，芳基胺類通常是利用硝芳基類 的還原作用來合成的，此作用是金屬催化劑，如：N i ， P d，或P t ，和Η 2，或一種氫化物轉移劑，如：甲酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 1269791
ArNOn Α7 Β7 五、發明說明（11) » ，環己二燔’或氫硼化物來進行的（雷蘭德，氫化作用的 方法；學院出版社：倫敦，U K ( 1 9 8 5 ))。硝芳基 類也可利用一種強的氫化物來源（如：L i a 1 Η 4 )直接 被還原（施丹-潘尼，在有機合成作用中經由氫鋁化物或 氫硼化物進行的還原作用；V C Η出版者：紐約（ 19 9 1))，或者是利用一種通常是在酸性介質中的零 價金屬，如：F e ，Sn或Ca來直接被還原。有許多方 法都可用來合成硝芳基類（馬契，進階有機化學，第三版 ;約翰威利：紐約（1 9 8 5 )，拉洛克，廣泛的有機變 換作用；V C Η出版者：紐約（1 9 8 9 ))。 η2/催化劑 (如:Ni, Pd，Pt) _[Η：] Μ(0) (如:Fe，Sn，Ca)
ArNHn |裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I訂——·---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖表I 硝芳基類還原成芳基胺類的作用 通常’硝芳基類可利用HN〇 3或替代之n〇2 —來源 經由親電子之芳香族硝化作用來形成。硝芳基類可在硝化 作用之前先進一步加工過因此，硝芳基類是以 HNO,
Ar-H ΑγΝΟ〇
來取代。 可能的離基團（如：F
C Β 等等）在以親 争 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1269791 a7 B7 五、發明說明（12) . 核劑’如：硫醇鹽（示範於圖表Π中）或苯酸鹽處理時可 能會發生取代反應。硝芳基類也可能發生、阿爾曼型〃（ Ullman-type )偶合反應（圖表Π )。
0〇N
R 1
ArSH 鹼 〇2N&gt;-\\ S_Ar
02N
R
R ^-SH 3
Br—A二 Cu〇/驗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖表Π 利用硝芳基類進行的經選擇之親核芳香族取代作 用 硝芳基類也可進行由過渡金屬促成的交叉偶合反應。 例如：硝芳基親電子劑，如：硝芳基的溴化物，碘化物或 三氟甲烷磺酸酯可與芳基親核劑類，如：芳基硼酸類（鈴 木反應，示範於下），芳基錫類（ '、史提爾〃 Stille反應） 或芳基鋅類（Negishi 、、奈吉西〃反應）進行由鈀促成之交 叉偶合反應以產生聯芳基（5)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
o2n R
ArB(〇R，)2 Pd(0)
02N R 硝芳基類或苯胺類可以氯磺酸處理來轉化成相對應之 芳香烴基磺醯氯（7 )。將磺醯氯與一種氟化物的來源（ 如：K F )進行反應以產生磺醯氟（8 )。在一種氟化物 來源（如：三（二甲胺基）锍二氟基三甲基矽酸鹽（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 1269791 A7 B7 五、發明說明（彳3) 丁 A S F ))的存在下，將磺醯氟8與三甲基甲矽烷基三 氟甲烷進行反應可產生相對應之三氟甲基硕（9)。或者 ’磺醯氯可以以如：鋅汞齊還原成芳香烴硫醇（1 〇 )。 在驗的存在下，將硫醇1 〇與CHC 1 F2進行反應可產生 二氟甲基硫醇（1 1 )，此化合物可以利用多種氧化劑（ 包括C r〇3 -醋酸酐）來氧化成硕（1 2 )(施達瓦等人 著 Zh·· 〇rg. Khim. 1 970，6，（568)。 -R Me3SiCF3
SO2CF3 SCHF. -R -R 9 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [〇】 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 so2CHF2 •R 12 圖表瓜 經選擇之經氟化的芳基硕合成方法 如圖表IV中所顯示的，非對稱性脲形成方法會牽涉到 一種異氰酸芳酯（1 4 )和一種芳基胺（1 3 )的反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1269791 A7 B7 瓦、發明說明（14 ) · 該異氰酸雜芳酯可以經由以光氣或與光氣相等的物質來處 理雜芳基胺以進行合成，該與光氣相等的物質，如：氯甲 •一一 ^ / 一 ^氣），雙（三氟甲基）碳酸酯（三光氣 鑛基二咪嗤（CD I)。該異氰酸酯也 可從一種雜環的羧酸衍生物，如：酯類，酸性鹵化物或酐 (Curtius-type )重組衍生而來。因此 與一種疊氮化物的來源進行反應，再 妾著進行重組可產生異氰酸酯。相對應之羧酸（1 7 )也 玎利用二苯基磷醯疊氮化物（D P P A )或類似試劑來進 吁、、克提斯型〃重組作用。 A「1—NH2 13
酸三氯甲酯、 )，或 N , N 經由 '、克提斯型 將酸性衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
COCU A「1 一 NC〇 14 Η2Ν-ΑΓ2 a「1、n人〆 Η Η 15 裝--------訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ν3*^/ 〇 〇 Αγ1/^Χ Αγ1/^〇Η 16 17 圖表IV 經選擇之非對稱型脲的形成方法 最後，脲類還可利用內行人士所熟悉的方法來進一步 處理。 本發明也包括藥學上的組成物，包括：式.I所示之化 合物和一種生理學上可接受的載體。 這些化合物可以以劑量單位的配方型式經由口服的，
DPPA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 A7 B7 五、發明說明（15) ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 局部的，腸胃道外的、或噴灑的或肛門的途徑來給藥。、、 經由注射給藥〃一詞包括靜脈內的，肌肉內的，經皮膚的 注射以及利用浸潤的技術。一或多種化合物可與一或多種 非毒性之藥學上可接受的載體一起存在，而且，如需要時 可加入其它的活性成分。 用於口服的組成物可根據任何本領域中已知之製備藥 學組成物的合適方法來製備。此種組成物可含一或多種選 自如下群體的試劑：稀釋劑、甜味劑、調味劑、調色劑和 保存劑以提供美味的製品。藥片中含有與非毒性之藥學上 可接受的賦形劑（適合用於製做藥片者）混合在一起的活 性成分。這些賦形劑可爲，如：惰性稀釋劑，如：碳酸鈣 ，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒劑及崩解劑，如 :玉米粉，或藻朊酸；及連接劑，如：硬脂酸鎂’硬脂酸 或滑石粉。該藥片可不包膜或經由已知技術加以包膜以延 遲在胃腸道中的崩解和吸收並藉此提供一種在長期間內的 持續作用。例如，可使用一種時間延遲物質，如：一硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。這些化合物也可製成固體的 快速釋出型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於口服的配方也可以硬膠囊的型式存在，其中該活 性成分係與一種惰性固體稀釋劑混合在一起’此類稀釋劑 有，如：碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土’或’也可以以軟膠囊 的型式存在，其中該活性成分係與水或油性介.質混合在一 起，此類介質有，如：花生油’液態石臘或橄欖油。 水溶性懸浮液含有與適合型水溶性懸液之賦形劑混合 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1269791 A7 B7 五、發明說明（16) » 在一起的活性物質。此類賦形劑爲懸浮劑，如：羧甲基纖 維素鈉，甲基纖維素’羥丙基甲基纖維素，藻朊酸鈉，聚 乙烯吡咯烷酮，黃蓍膠和金合歡膠；分散劑或濕潤劑可爲 天然之磷脂例如：卵磷脂’或帶有脂肪酸的烯化氧的濃縮 產品例如：聚氧化硬脂酸乙二醇酯，或帶有衍生自脂肪酸 和己糖醇之部分酯類的環氧乙烷濃縮產品，如：聚氧基山 梨糖醇-油酸乙二醇酯，或帶有衍生自脂肪酸和己糖酸酐 之部分酯類的環氧乙烷濃縮產品，如：聚山梨糖醇酐-油 酸乙二醇酯。水溶性懸浮液中也可含一或多種保存劑，如 :乙基，或正-丙基，對-羥基苯甲酸酯，一或多種調色 劑，一或多種調味劑，及一或多種甜味劑，如：蔗糖或糖 精。 適合經由加入水來製備水溶性懸浮液的可分散粉末和 顆粒是將其活性成分與分散劑或濕潤劑懸浮劑及一或多種 保存劑混合在一起。合適的分散或濕潤劑及懸浮劑的實施 例爲如上述者。額外的賦形劑，如：甜味劑、調味劑和調 色劑也可加入其中。 化合物也可存於非水溶性液體配方中，如：油性懸浮 液可經由將活性成分懸浮於蔬菜油中（如：花生油、橄欖 油、芝蔴油）或懸浮於礦物油中（如：液態石蠟）來製劑 。該油性懸浮液中可包含有濃稠劑，例如：蜂鱲，硬石蠟 或鯨鱲醇。甜味劑（如：那些前述者）及調味劑也可加入 其中以提供美味的口服製劑。這些組成物可經由加入一種 抗氧化劑（如：菸鹼酸）來加以保存。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 __丁—_______. 11 -νό· - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) · 本發明的藥學組成物也可爲水包油乳化液的型式。該 油相可爲一種蔬菜油，如：橄欖油或花生油，或一種礦物 油（如：液體石蠟）或這些的混合物。合適的乳化劑可爲 天然膠，如：金合歡膠或黃蓍膠，天然的磷脂，如：大豆 ，卵磷脂及酯類或衍生自脂肪酸及己糖醇酐類的部分酯類 ，例如：山梨糖醇酐-油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的 濃縮產物，如：聚氧基山梨糖醇酐-油酸乙二醇酯。該乳 液中也可含甜味劑及調味劑。 糖漿及驰劑也可與甜味劑共同製劑，如：甘油，丙二 醇，山梨糖醇或蔗糖。此類配方也可含有緩和劑、保存劑 及調味劑和調色劑。 該化合物也可以用於肛門給藥的栓劑型式來給予。這 些組成物可以經由將藥物與合適之非刺激性賦形劑混合來 製備，這些賦形劑在平常溫度下爲固體，但在肛溫下爲液 體，並且也因此可在肛門中溶解以釋出藥物。這些物質包 括可可油及聚乙二醇。 此處所揭示之適用於式I所示之化合物的所有攝生法 中，每日口服劑量以從0 · 0 1至2 0 0毫克/全部體重 的公斤數較佳。該適於注射給藥（包括：靜脈內、肌肉內 、皮下及腸胃道外的注射途徑）及利用注入技術給藥的每 日劑量以從0 · 0 1至2 0 0毫克/全部體重的公斤數較 佳。每日的局部給藥劑量以介於每日給予1至4次，從 〇·1至200毫克者較佳。該每日吸入的劑量以從 〇·01至10毫克/全部體重公斤數較佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - ------1-------------訂 —-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269791 A7 B7 五、發明說明（18) . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 內行人士可感知給藥的特殊方法是根據許多因素來決 定。這些因素在給予治療時都會例行列入考慮。內行人士 可感知給予一個指定病人之特定劑量是根據許多因素來決 定，包括：所給予之化合物的特殊活性、年齡、體重、健 康、性別、飮食、時間和給予途徑、排泄速率，等等。內 行人士還可感知治療的理想進程（即：治療模式和在指定 天數中所給予之式I所示之化合物或其藥學上可接受之鹽 的劑量的每日數目）可以由內行人士利用傳統治療測試來 確認。 然而，需了解的是：適用於任何特殊病人之特殊劑量 會根據許多因素來決定，這些因素包括所使用之特定化合 物的活性、年齢、體重、一般健康、性別、飮食、給藥時 間、給藥途徑及排泄速率、藥物組成和所治療之病況的嚴 重性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 上述和下述所列舉的所有申請案、專利和刊物的全部 揭示內容在此倂爲參考資料，包括：暫時性申請序號 6 0/115 ，877 (1999 年 1 月 13 曰提出）及 非暫時性申請序號〇9 / 2 5 7 ，2 6 6 ( 1 9 9 9年2 月2 5日提出）。 這些化合物可從已知之化合物（或可從那些可由已知 化合物製備得到之起始物質）製備得到，如：經由下述之 一般製備方法。所指定之用來抑制r a f催化酶的化合物 的活性可例行根據如：下述之步驟來分析。下列實施例僅 用來說明而非在任一方面限制本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 1269791 A7 B7 五、發明說明（19) · 實施例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所有的反應都是在乾燥氬氣或乾燥氮氣的正壓下於經 火焰乾燥或烤箱乾燥的玻璃容器內進行，並拌有磁石攪拌 ，除非另外指出。經由針筒或導管將感受性液體和溶液通 過橡皮隔膜轉移導入反應容器中。除非另外說明A在減壓 下進行濃縮〃 一詞是指利用一種約1 5毫米汞柱的''布奇 / ( Biichi )旋轉蒸發器。除非另外說明， ''在高真空器下 〃一詞是指一種〇 · 4 - 1 · 〇毫米汞柱的真空器。 所有的報讀溫度爲未修正過的攝氏溫度（°C )。除非 另外指出，所有的份數和百分比都是以重量計。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 '使用商品等級的試劑和溶劑而不需要進一步純化。N 一環己基一 N &gt; —(甲基聚苯乙烯）碳二醯胺是從 ''卡爾 生物—諾瓦生化公司（Calbiochem-Novabiochem)購得。3 一特一丁基苯胺，5 —特一 丁基一 2 —甲氧基苯胺，4 一 溴基一 3 —（三氟甲基）苯胺，4 —氯基一 3 —（三氟甲 基）苯胺，2 —甲氧基一 5—(三氟甲基）苯胺，4 一特 一 丁基一 2 -硝基苯胺，3 —胺基一 2 —蔡酚，4 一異氰 酸基苯甲酸乙酯，N —乙醯一 4 一氯基一 2 —甲氧基一5 一（三氟甲基）苯胺和4 一氯基一 3 -（三氟甲基）苯基 異氰酸酯係由購買取得，使用時不需進一步純化。3 -胺 基一 2 -甲氧基喹啉（E ·周等人著， W 0 98/00402 ;Α·可迪等人著， ΕΡ 542，609 ; IBID生物有機醫用化學3， 1995，129) ，4 — (3 —氨基甲醯苯氧基）—1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（20) , 〜硝基苯（K ·伊卡瓦 Yakugakll Zaschi 79，1 959，760;
Chem. Abstr. 53，1 959，1 276 1 6 )、3 -特—丁苯基異氰酸 酯（〇·羅等人著，DE 2 ，436 ，1〇8).和2 — 甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯（K .伊諾卡等 人著 JP 42，〇25，〇67; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70，1 967，491 )的合成方法先前已有說明。 薄層色層分析法（TLC)是利用瓦特曼®(Whatman®) 經預先包膜之玻璃底的矽膠60A F-254 250 微米盤來進行。盤的具像化可利用一或多種下列技術來進 行：（a )紫外線照射，（b )暴露於碘蒸氣，（c )將 反應盤浸泡於含1 0 %磷鉬酸的乙醇溶液，然後再加熱之 ，（d )將反應盤浸泡在硫酸鈽溶液中，然後再加熱之， 及/或（e )將反應盤浸泡在2，4 一二硝苯基肼的酸性 乙醇溶液中，.然後再加熱之。利用2 3 0 — 4 0 0網篩 E Μ科學®矽膠來進行管柱色層分析法（閃蒸層析法）。 利用 ''湯姆斯—胡佛〃 （Thomas-Hoover )熔點儀器或 美特勒（Mettler ) F P 6 6自動熔點儀器來決定熔點（ m p )並且不加以修正。利用&amp;美特森4 〇 2 0銀河系列 分光光度計〃 （Mattson 4020 Galaxy Series )來取得、、付 里葉〃變換紅外線光譜。質子（1 Η )核磁共振（N μ R ) 譜是以通用電器GN-Ω 300 (3〇〇ΜΗζ)分光 計（以M e 4 S i ( (5 〇 · 〇 〇 )或剩餘之經質子化溶劑 (C H C 1 3 (5 7 · 2 6 ； M e 0 Η δ 3.30; D Μ S 0 δ 2.49)爲標準）來測量。碳（13(：) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------r-----Aw ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269791 A7 B7 五、發明說明（21) NMR光譜是以一種通用電器gn—q 300(75 M H z )分光計（以溶劑（c D C 1 3 5 77.0; M e 〇 〇 - d a ； 5 49*0；DMSO-de5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 9 · 5 )做爲標準）來測纛的。低解析質譜（M s )和 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 筒解析質譜（H R M S .)是以電子撞擊（e I )質譜或快 速原子炮擊（F A Β )質譜來取得。電子撞擊質譜（ε j 一 M S )是以一種配備有 ''真空計量去吸附化學離子化探 針〃（用於、、樣本導入〃）的惠普5 9 8 9 Α質議儀來取 得。將離子來源維持在2 . 5 0 °C。電子撞撃離子化作用是 以7 0 e V的電子能和3 0 0 v A的捕捉流來進行。液態 一鈽二級離子質譜（F A B〜M S )(此爲一種合乎時代 之快速原子炮擊法）是利用一種、、卡洛托斯槪念1 一 Η分 光計〃 （Kratos Concept bH )來取得。化學離子化質譜（ C I — MS)是利用一種惠譜MS —引擎（5 9 8 9 A) (以甲烷或氨做爲試劑氣體（1 X 1 〇— 4陶爾至 2 · 5 X 1. 0 — 4陶爾））來取得。直接插入之去吸附化學 離子化（D C I )探針（真空計量公司）是在1 〇秒內從 〇- 1 · 5安培開始斜降並在所有的微量樣本都消失後（ 〜1 一 2分鐘）維持在1 0安培。以每次掃描2秒鐘的速 度，從50 — 800 amu進行光譜的掃描。HPLC -電子噴霧（HPLC ES— MS)是利用配備有①四元 啷筒，②不同波長偵測器，③C 一 1 8管柱，及④芬尼根（ Fmmgan LCQ離子捕捉分光計之惠普1 1 〇 0 HPLC 來取得。光譜是根據來源中之離子數’利用可變更的離子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 1269791 A7 五、發明說明（22 ) 時間，從1 2 〇 - 8 〇 〇 a m u進行掃描。氣相層析法一 離子:¾擇性質譜（GC_MS )是以〜種配有Hp__丄聚 甲基砍嗣管柱（0 · 33mM包膜；25m&gt;&lt;0 · 2mm )和惠普5 9 7 1質量選擇性偵測器（離子化能量γ〇 e V )的惠普5 8 9 〇氣相層析法來取得。成分分析是由 維伯森唼克維利實驗室（紐澤西州麥迪生市）來執行。 所有的化合物都顯示出與指定之構造一致的Ν μ R譜 ，LRMS和元素分析或hrmS。 縮寫和字頭的列表： · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
A c Ο Η a n h atm B〇C C D I cone d dec D M A C D Μ P U D M F D M S〇 D P P A 醋酸 無水的 大氣 特-丁氧羰基 1，1 &gt; 一羰基二咪唑 濃縮的 天 分解 N，N —二甲基乙醯胺 1，3 —二甲基一3，4 一 2 (1H)—嘧D定酮 6 —四基 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N N —二甲基甲醯胺 二甲基亞硕 二苯基磷醯基化疊氮 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 1269791 A7 B7 五、發明說明（23 )
I EDCI 1一（3 —二甲基胺丙基）—3 —乙基碳 二醯胺
EtOAc 醋酸乙酯 E t 〇 Η 乙醇（1 〇 〇 % ) E t 2 0 二乙醚 E t 3 N 三乙胺· h . 小時 Η 〇 B T 1 一羥基苯並三唑 m—CPBA 3—氯基過氧苯甲酸 M e 0 Η 甲醇
Pet； ether 石油醚（沸點範圍3 0 — 6 0 °C ) temp· 溫度 T H F 四氫咲喃 TFA 三氟Ac〇Η T f 三氟甲碯醯 A · 用於合成經取代之苯胺類的一般方法 A 1 · 經由合成醚，再進行酯的皂化作用，庫爾修斯重 組作用和氨基甲酸酯的去保護作用來形成芳基胺 的一般方法。 9χ C02Me 〇Me - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閬讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 1T---------^0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24) , 步驟1· 3—甲氧基一2—萘甲酸甲酯 在室溫下，將含3 —經基一 2 —萘甲酸甲酯（ 10 · 1克，50 . 1毫莫耳）和K2C〇3 (7 · 96克 ，57 · 6毫莫耳）的DMF ( 200毫升）漿液攪拌 15分鐘，再以碘甲烷（3 · 43毫升，55 · 1毫莫耳 )處理之。將混合物在室溫下攪拌一整晚再以水（2 0 0 毫升&gt;處理之。以Et〇Ac (2x200毫升）萃取所 產生的混合物。以飽和N a C 1溶液（1 0 0毫升）淸洗 合倂的有機層，乾燥後（M g S 0 4 )，在減壓下濃縮之（ 約0 · 4mmHg —整夜）以產生3 —甲氧基一 2 —萘甲 酸甲酯，此爲一種琥珀色油（1 0 · 3 0克）： 'H-NMR (DMSO-de) 5 2.7〇（s，3H)，2.85(s，3H)， 7 * 3 8 ( a ρ p t，J=8.〇9Hz，lH) ’ 7 · 4 4 ( s，1 Η )， 7 · 5 3 ( a p p t，J 二 8·09Ηζ，1Η) ’ 7.84(d，J = 8.〇9Hz，lH)， 7·9〇（3，1Η)，8·21(3，1Η)° 〇Me 步驟2· 3 —甲氧基一 2 —萘甲酸 在室溫下，將含3 —甲氧基一 2 —萘甲酸甲酯（ 6 · 28克，29 · 1〇毫莫耳）和水（10毫升）的甲 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27 - 1269791 A7 Ά/ B7 五、發明說明（25) · 醇（1 0 0毫升）溶液以1 N的N a〇Η溶液（3 3 . 4 毫升，3 3 · 4毫莫耳）進行處理。在回流溫度下將混合 物加熱3小時，冷卻至室溫並以1 0 %檸檬酸溶液使之成 爲酸性。將所產生的溶液以E t〇A c ( 2 X 1 q 〇毫升 )進行萃取。以飽和N a c 1溶液淸洗合倂的有機層，乾 燥後（M g S 0 4 )再於減壓下進行濃縮。以己院將剩餘物 加以硏磨再以己烷淸洗數次以產生3 —甲氧基- 2 -萘甲 酸，此爲一種白色固犛（5· 40克，92%) ·· 'H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 8 8 ( s，3 Η )， 7·34 — 7·41(ιη，2Η)， 7.49 — 7·54(ιη，1Η)， 7.8 3 (d，卜 8·09Ηζ，1Η)， 7.91(d，J=8.〇9Hz，lH)， 8 . 1 9 ( s，1 Η )， 1 2 · 8 3 ( b r s，lH)°
步驟3 · 2 —（N -（碳苄氧基）胺基—3 —甲氧萘 在室溫下，將含3_甲氧基一 2 —萘甲酸（3 · 36 克，16 · 6毫莫耳）和Et3N (2 · 59毫升， 1 8 · 6毫莫耳）的無水甲苯（7 0毫升）溶液在室溫下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 蠢. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 1269791 A7 B7 五、發明說明（26 ) , 攪拌1 5分鐘再經由吸管以含D P P A ( 5 . 1 2克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 18·6毫莫耳）的甲苯（1〇毫升）溶液處理之。在 8 0 °C下，將所產生的混合物加熱2小時。在將混合物冷 卻至室溫之後，經由注射筒將苄基醇（2 · 〇 6毫升， 2 0毫莫耳）加入其中。然後，將混合物加溫至8 0 °C — 整夜。將所產生之混合物冷卻至室溫，以1 0 %檸檬酸溶 液驟冷之後，以E t〇Ac (‘2x100毫升）萃取之。 以飽和N a C 1溶液淸洗合倂的有機層，乾燥後（ M g S〇4 )在減壓下濃縮之。以管柱層析法（1 4 % E t 0 A c / 8 6 %己烷）將剩餘物加以純化以產生2 -(N -碳韦r氧基）胺基一 3 -甲氧基萘，此爲·一種淡黃色 油（5 · 1克，1〇〇％ ): 'H-NMR (DMSO-ds) δ 3-8 9(s，3H) ，5.17(s，2H)， 7.27 — 7.44 (m，8H)， 7·7 2 — 7-75 (m，2H)， 8.20(s，lH)，8.76(s，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OMe · 步驟4· 2-胺基一3—甲氧基萘 將含2 -（N —碳苄氧基）胺基一 3 —甲氧基萘（ 5 ·〇克，16 · 3 毫莫耳）和 lO^Pd/c (〇 · 5 克）的Et〇Ac (70毫升）漿液維持在h2 a t m ( 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -29- 1269791 A7 B7 五、發明說明（27 ) · 氣珠），室溫下一整夜。將所產生之混合物通過塞里特土 ® 加以過濾並在減壓下加以濃縮以產生2 -胺基- 3 -甲氧 基萘，此爲一種淡粉紅色粉末（2. 40克，85%): 'H-NMR CDMSO-de) 5 3-86(s，3H) ，6.86(s，2H)， 7·〇4 — 7·16(ιη，2Η)， 7.43(d，J = 8.0Hz，lH)， 7.56(d，J=8.〇Hz，lH);
El- MS m/z .l73(M+)。 A 2 · 經由形成氨基甲醯吡啶，再與芳基胺進行親核性 偶合作用來合成ω—氨基甲醯苯胺。4 一（2 — Ν —甲基氨基甲醯一 4 —吡啶氧基）苯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 a · 經由曼尼西（Menisci )反應來合成4 —氯基 一 N —甲基—2 —吡啶羧醯胺 注意：這是一種高危險性，有爆炸可能性的反應。在 室溫下，在一含有4 一氯吡啶（10 · 0克）的N -甲基 甲醯胺（2 5 0毫升）攪拌溶液中加入濃硫酸（3 · 5 5 毫升）以製造放熱作用。將Η 2〇2 ( 3 0 % w t含於水中 ，17毫升）加入其中，再接著加入FeS〇4· 7H2〇 (〇· 5 6克）以製造另一次放熱。將所產生之混合物在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28) · 室溫下’黑暗中攪拌1小時，再慢慢加溫至超過4小時， 達到4 5 C。當氣泡現象消退後，將反應物在6 c下加 熱1 6小時。以Η 2〇（7 0 0毫升）稀釋所產生之不透明 棕色溶液’再以1 0 % N a〇Η溶液（2 5 0毫升）稀 釋之。以E t〇A c ( 3 X 5 0 〇毫升）萃取所產生之混 合物。以飽和之N a C 1溶液（3 X 1 5 0毫升）分別淸 洗有機相，再將它們合倂在一起，乾燥（M g S〇4 )後， 再藉助E t〇A c將它們通過矽膠墊加以過濾。將所產生 的棕色油經由管柱層析法加以純化（梯度是從5 0 % E t 〇Ac/5 0% 己院至 80% EtOAc/20% 己烷）。將所產生的黃色油在〇 t下進行結晶化作用7 2 小時以產生4 —氣基一 N —甲基一 2 —吼π定竣醯胺（ 〇·61 克，5-3%) ：TLC (50%Et〇Ac/ 50%己烷）Rf 0*50； iH — NMR(CDC13)5 3.〇4(d，J = 5.1Hz，3H)， 7.43(dd’ J = 5.4，2.4Hz，lH)， 7 · 9 6 ( b r s，1H)，8.21(s，1H)， 8.44(d，J = 5.1Hz，iH);
Cl— MS m/z 171((m + H)+)。 cl^|pY^c,
HCI 步驟lb · 經由皮考啉酸來合成4 一氯哦11定一 2 —碳醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） ------------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29) 氯氫氯酸鹽 在4 0 °C和5 0 %之間將無水D M F ( 6 · 〇毫升） 慢慢地加入S〇C 1 2 ( 1 8 0毫升）中。在該溫度範圍內 將溶液攪拌1 0分鐘，然後，在3 0分鐘的期間內，將皮 考啉酸（60 · 0克，487毫莫耳）一部分一部分地加 入其中。將所產生的溶液在7 2 °C下加熱（有劇烈的S〇2 發生）· 1 6小時以產生一種黃色固體沈澱物。將所產生的 混合物冷卻至室溫，以甲苯（5 0 0毫升）稀釋之並將之 濃縮至2 0 0毫升。將甲苯的加入/濃縮過程重覆進行二 次。將所產生之幾近乾燥的剩餘物加以過濾並以甲苯（2 X 2 0 0毫升）淸洗固體，再將其在高度真空下乾燥4小 時以產生4 -氯基吡啶- 2 -碳醯氯氫氯酸鹽，此爲一種 黃橘色固體（92·〇克，89%)。 〇 °丨W^〇Me hci 步驟2 · 4 -氯吡啶一 2 -羧酸甲酯氫氯酸鹽的合成 在40 — 48 t下，將無水DMF (10 · 0毫升） 慢慢地加入S〇C 1 2 ( 3 0 0毫升）中。在該溫度範圍內 將溶液攪拌1 0分鐘，然後，在3 0分鐘的期間內將皮考 啉酸（100克，812毫莫耳）加入其中。在72 °C下 ，將所產生之溶液加熱（有劇烈的S〇2發生）.1 6小時以 產生一種黃色固體。將所產生的混合物冷卻至室溫，以甲 苯（5 0 0毫升）稀釋之並濃縮至2 0 〇毫升。重覆進行 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —32 ------；------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269791 A7 B7 五、發明說明（30 ) · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲苯的加入/濃縮過程二次。將所產生之幾近乾燥的剩餘 物加以過濾並以甲苯（5 0毫升淸洗該固體，再於高度真 空下乾燥4小時以產生4 -氯吡啶- 2 -碳醯氯氫氯酸鹽 ，此爲一種蒼白色固體（27 · 2克，16%)。此物質 先暫擱一邊。 在能將內部溫度保持在5 5 °C的速率下，將紅色過濾 液加入Me 0H ( 2. 0 0毫升）中。在室溫下將內容物攪 拌4 5分，冷卻至5 °C並以E t 2〇（2 0 0毫升）一滴滴 地處理之。將所產生之固體加以過濾，以E t 2〇（2 0 0 毫升）淸洗後，在3 5 °C，減壓環境下加以乾燥以提供4 一氯吡啶一 2 —羧酸甲酯氫氯酸鹽，此爲一種白色固體（ 110 克，65%):mp* 1 Q 8 — 112 XH-NMR (DMSO-de) 5 3 · 8 8 ( s，3 Η )； 7.82(dd，J = 5.5，2.2Hz，lH); 8-〇8(d，J = 2.2Hz，lH); 8.68(d，J = 5- 5Hz，lH); 1 0 · 6 8 ( b r s，lH); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η P L C ES— MS m / z 17 2 ( ( M + H ) + )
步驟3 a · 從4 一氯吡啶一 2 —羧酸甲酯合成4 一氯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) * 一 N —甲基一 2 —吡啶羧醯胺 在0°C下，以含〇 · 2莫耳濃度甲胺之THF (1升 )溶液處理含4 -氯吡啶- 2 -羧酸甲酯氫氯酸鹽（ 8 9 · 0克，4 2 8毫莫耳）的甲醇（7 5毫升）懸浮液 ，處理速度爲能使內部溫度維持在5 °C下的速度。將所產 生的混合物貯存在3 °C，5小時，然後，在減壓下進行濃 縮。將所產生的固體懸浮液於E t〇A c ( 1升）中並過 濾之。以飽和的N a C 1溶液（5 0 0毫升）淸洗該濾液 ，乾燥（N a 2 S 0 4 )後在減壓下加以濃縮以產生4 一氯 基一 N -甲基一 2 -吡啶羧醯胺，此爲一種淡黃色結晶（ 71·2 克，97%) :mp 4 1 - 4 3 °C ； 'H-NMR (DMSO-de) 5 2 · 8 1 ( s，3 Η )， 7.74(dd，J = 5.1，2-2Hz，lH)， 8*00(d,J=:2-2,lH)， 8.61(d，J = 5-lHz，lH)， 8 · 8 5 ( b r d，lH);
Cl— MS m/z 171 ( (M + H)+) °
步驟3 b · 從4 一氯吡啶一 2 —碳醯氯來合成4 一氯基 一 N —甲基一2 —吡啶羧醯胺 在Ot下，將4 一氯吡碇一 2 -碳醯氯氫氯酸鹽（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-34 - ------r--I--Aw --------訂—-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269791 5毫莫耳）一部分一部分地加入含 A7 B7 五、發明說明（32 7 ·〇克 2 _ 〇莫耳濃度甲胺的T H F ( 1 〇 〇毫升）溶液和 M e ^ H 2 〇毫升）的混合物中。將所產生的混合物在 3 C下貯存4小時，然後，在減壓下濃縮之。將所產生之 幾近乾燥的固體懸浮於E t〇A c ( 1 〇 0毫升）中並過 #之。以飽和的N a ^ 1溶液（2 X 1 0 0毫升）淸洗濾 '液、乾燥（N a 2 S〇4 )後再於減壓下進行濃縮以產生4 一氯基一 N 一甲基一 2 -吡啶羧醯胺，此爲一種黃色結晶 固體（4-95 克，88%) :mp 37 — 4CTC。
步驟4 · 4 一（2 —（N —甲基氨基甲醯）一4 —吡啶 氧基）苯胺 以特—丁氧化鉀（1〇 · 29克，91 · 7毫莫耳） 來處理含有4 一胺基苯酚（9 · 60克，88 · 0毫莫耳 )的無水D M F ( 1 5 0毫升）溶液，並在室溫下將所產 生的紅棕色混合物攪拌2小時。以4 一氯基一 Ν -甲基一 2 -吡啶羧醯胺（15 · 〇克，87 _ 9毫莫耳）及 K2C〇3 (6 · 50克，47 · 0毫莫耳）來處理內容物 ’並在8 〇 °C下加熱8小時。將混合物冷卻至室溫再於 E t〇A c ( 5〇〇毫升）和飽和N a c 1溶液（5〇0 毫升）之間進行分離。以E t 〇 A c ( 3 0 0毫升）將水 溶液相進行反萃取。以飽和的N a c 1溶液（4&gt;&lt;10〇0 1本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱1 . 35 - ------1-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 _____JB7_____ 五、發明說明（33) · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升）來淸洗合倂的有機層，乾燥（N a 2· S〇4 )後，在 減壓下進行濃縮。將所產生之固體於3 5。(：下，減壓環境 中進行乾燥3小時，以產生4 一（ 2 —（ N —甲基氨基甲 醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺，此爲一種淡棕色固體（ 17 . 9 克，84%) ： 'H-NMR (DMSO-de) 5 2-77(d，J=4.8Hz，3H)， 5 · 1 7 ( b r s，2H) ， 6 · 64 ， 6 · 86,(AA^BB^ 四重線，J=8 ·4 Η z，4 Η )， 7.06 (dd，J = 5.5，2.5Hz，lH)， 7.33(d，J=2.5Hz，lH)， 8.44(d，J = 5- 5Hz，lH)， 8 · 7 3 ( b r d，1 H ); HPLC ES— MS m / z 2 4 4 ( ( M + H ) + ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 3 · 經由親核性芳香族的加成作用，再接著進行硝基 芳香烴的還原作用來合成苯胺類的一般方法。ί —(4 一胺基苯氧基）異吲哚滿—1，3 —二酮
步驟1 · 5 —經基異问丨噪滿一 1 ’ 3 —二嗣的合成 將4 一經基酿酸（5 · 0克，27 · 45毫莫耳）慢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（34) * 慢地加入含碳酸銨（5 · 2 8克，5 4 · 9毫莫耳）的濃 A c〇Η ( 2 5毫升）混合物中。在1 2 0 °C下，將所產 生的混合物加熱4 5分鐘，然後，再將此透明、亮黃色的 混合物在1 6 0 °C下加熱2小時。將所產生的混合物維持 在1 6 0 °C下並將之濃縮至約1 5毫升後再使之冷卻至室 溫並以IN Na〇Η溶液來將之調整成pH 10。將 混合物冷卻至0 °C並以1 N H C 1溶液將之慢慢酸化成 pH 5。經由過濾來收集所產生的沈澱物並在減壓環境 下將之進行乾燥以產生5 -羥基異吲哚滿一 1 ，3 -二酮 ，此爲一種淡黃色的粉末產物（3 · 2 4克，7 2 % ): 'H-NMR (DMSO-de) 5 7·〇0 — 7.03(m，2H)， 7.56 (d，J = 9.3Hz，lH)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 · 5 —（ 4 一硝基苯氧基）異吲哚滿一 1，3 — 二酮的合成 在0 °C下，將含5 -羥基異吲哚滿一 1 ，3 —二酮（ 3 · 2克，1 9 · 6毫莫耳）的D M F溶液一滴滴地加入 一攪拌中的含NaH (1 · 1克，44 · 9毫莫耳）的 D M F ( 4 0毫升）漿液。使該淡黃綠色混合物冷卻回室 溫並攪拌1小時後，再經由注射筒將1 一氟基一 4 一硝基 苯（2 · 67克，18 · 7毫莫耳）成分3 — 4部分加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（35) · 其中。將所產生的混合物在7 0 °C下加熱一整晚，然後， 使之冷卻至室溫，再以水（1 5 0毫升）慢慢地稀釋之， 並以E t〇A c ( 2 X 1 0 0毫升）萃取之。將合倂的有 機層加以乾燥（M g S 0 4 )並在減壓下濃縮之以產生5 -(4 一硝基苯氧基）異巧丨d朵滿一 1 ，3 -二酮，此爲一種 黃色固體（3 · 3 克，62%) : TLC (3 0%
Et〇Ac/7〇％己烷）Rf 〇·28; XH-NMR (DMS.O-d6) (5 7.32(d，卜 12Hz，2H)， 7·52 — 7·57(ιη，2Η)， 7.89(d，J=7.8Hz，lH)， 8.29(d，J = 9Hz，2H)， 1 1 * 4 3 ( b r s，lH);
Cl— MS m / z 285((M + H) +，100%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟3 · 5 —（ 4 一胺基苯氧基）異巧丨噪滿一 1 ’ 3 - 二酮的合成 將含5 — ( 4 -硝基苯氧基）異吲哚滿一 1 ，3 —二 酮（0 · 6克，2 · 11毫莫耳）的濃Ac〇.Η (12毫 升）溶液和水（0 · 1毫升）在氬氣流下進行攪拌，同時 ，將鐵粉（0 . 5 9克，5 5 · 9毫莫耳）慢慢地加入其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 38 _ A7 1269791 ___B7__ 五、發明說明（36 ) &gt; 中。將此混合物在室溫下攪拌7 2小時’再以水（2 5毫 升）稀釋之並以E t〇Ac (3x50毫升）萃取之。將 合倂的有機層加以乾燥（M g S 0 4 )並在減壓下加以濃縮 以產生5 —（ 4 一胺基苯氧基）異吲哚滿一 1 ，3 —二酮 ，此爲一種棕色固體（0 · 4克，7 5 % ) * T L C ( 50% Et〇Ac/50%己燒）Rf 0·27; 1 Η - N MR (DMSO-de) 5 5 * 1 4 ( b r s，2H)， 6.62(d，J=8^7Hz，2H)， 6.84(d，J 二 8·7Ηζ，2Η)， 7.〇3(d，J = 2.1Hz，lH)， 7-23(dd，lH)， 7.75(d，J=8.4Hz，lH)， ll-02(s，lH)； HPLC ES - MS m / z 255((M + H) +， 1〇〇％ 。 A 4 * 用來合成吡咯基苯胺的一般方法。將5 -特一丁 基一 2 —（2，5 —二甲基吡咯基）苯胺的合成
步驟1 · 1 一（4 —特—丁基—2 —硝苯基）—2，5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 i mmmmMm n n mmmMmm maMmm m 一.口、I an mmmmmf Kmmmme ·_ϋ Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 1269791 A7 B7 五、發明說明（37) · 一二甲基吡咯的合成 將A c〇Η ( 〇 ’· 1毫升）和丙酮基丙酮（ 〇· 299克，2 · 63毫莫耳）經由注射筒加入一攪拌 中之含2—硝基一4一特一丁基苯胺（0·5克， 2 · 5 7毫莫耳）的環己烷（1 〇毫升）溶液中。將所產 生的混合物在1 2 0 °C下加熱7 2小時，經共沸作用移除 揮發物。將反應混合物冷卻至室溫，以C Η 2 C 1 2 ( 1 〇 毫升）稀釋之並接著以IN HC1溶液（15毫升）， 1 N Na〇H溶液（15毫升）和飽和NaCl溶液（ 1 5毫升）淸洗之，乾燥（M g S〇4 )後再於減壓環境下 進行濃縮。經由管柱層析法將所產生之橘棕色固體加以純 化（60克31〇2;梯度從6% Et〇Ac/94%己 院至25% Et〇Ac/75%己烷）以產生1—(4 一特—丁基一 2 —硝苯基）—2，5 —二甲基吡咯，此爲 一種橘黃色固體（0 · 34克，49%) : TLC ( 15% E t 0 A c /85%己烷）Rf 0·67; 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) d 1.34(s，9H)， 1.89(s，6H) ，5-84(s，2H)， 7.19 — 7.24(m，lH)， 7.62(dd，lH)， 7.88(d，卜 2.4Hz，lH);
Cl — MS m / z 273 ( (Μ + Η) +，·50%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.—------訂----
S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 B7 五、發明說明（ 38
步驟 一特一丁基一2- ^，5 —二甲基吡咯基 苯胺 在Η 2氣（氣球）下，將含1 4 一特一丁基—2 硝苯基）一 2，5 —二甲基吡咯（〇 · 341克， 1·25毫旲耳）’10% Pd/C(〇.〇56克） 和E t〇A c ( 5 0毫升）的漿液攪拌7 2小時，然後經 由一塞里特⑧墊加以過濾。將過濾液在減壓下加以濃縮以產 生5 -特一丁基一2 —（2，5〜二甲基吡咯基）苯胺， 此爲黃色固體（〇 · 3〇克，99%) : TLC ( E t 0 A c /90%己烷）Rf 〇 Ο % 4 3; 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 (5 2 8 ( s ，9 Η ) 1 8 7-1 (m Η I I n i I -ϋ ϋ ϋ —^1 ϋ ι_ϋ ammMm n mmMme n n in 一 tv a n i··— mmamm an -ϋ Μϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 8 5 ( b r s ，2 Η ) 73 — 6-96 (m，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 * 2 8 ( b r 1 H )。 A 5 · 經由親核性芳香族的取代作用來合成苯胺類的一 般方法。4 — (2 — (N —甲基氨基甲醯）〜4 -吡啶氧基）- 2 -甲基苯胺氫氯酸鹽的合成作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 1269791 A7 B7 五、發明說明（39 )
Me 以特一丁氧化鉀（10 · 86克，96 · 77毫莫耳 )來處理含4 一胺基一 3 —甲基苯酚（5 · 45克， 44 · 2 5毫莫耳）的乾二甲基乙醯胺（7 5毫升）溶液 ’並將此黑色混合物在室溫下攪拌直至錐瓶達到室溫。然 後，以4 一氯基一 N —甲基一 2 —吡啶羧醯胺來處理內容 物（方法A2，步驟3b ; 7 · 52克，44 · 2毫莫耳 )並在1 1 0 °C下加熱8小時。將混合物冷卻至室溫並以 水稀釋之（75毫升）。以E t〇Ac (5X100毫升 )來萃取有機層。以飽和的N a C 1溶液（2 0 0毫升） 淸洗有機層，乾燥（M g S 0 4 )後再於減壓下加以濃縮。 以E t 2〇（5 0毫升）處理剩餘的黑色油並以音波處理之 。然後，以HC1 (1M，在Et2〇中；1〇〇毫升）處 理之並在室溫下攪拌5分鐘。將所產生的暗粉紅色固體（ 7 · 0 4克，2 4 · 1毫莫耳）經由過濾方法從溶液中移 除並在使用前將之貯存於0 °C，無氧的環境下： 1 H NMR (DMSO-de) (5 2 · 4 1 ( s，3 Η )， 2.78(d，J=4.4Hz’3H)， 4 · 9 3 ( b r s，2H)， 7.19(dd，J=8.5，2.6Hz，lH)， 7.23(dd，J = 5.5，2.6Hz，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —— 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（40) 7.26(d，J = 2.6Hz，lH)， 7.55(d，J = 2.6Hz，lH)， 7* 64 (dj Ι=8·8Ηζ » 1Η)， 8.55(d，J = 5.9Hz，lH)， 8·99 (q’ j=4.8Hz，1H)。 A 6 ··經由N -保護作用，親核性芳香族的取代作用和 去保護作用’從羥基苯胺類來合成苯胺類的一般 方法。4 一（2 —（N —甲基氨基甲醯）一4 — 吡啶氧基）一 2 -氯苯胺的合成
步驟1 · 3 —氯基一 4 一（2，2，2 —三氟乙醯胺基 )苯酚的合成 將鐵（3 · 24克’ 58 · 00毫莫耳）加入擾泮中 的TFA ( 2 0 0笔升）中。將2 —氯基一 4 一硝基苯酌 (10 · 0克，58 · 0毫莫耳）和三氟醋酸酐（20毫 升）加入此漿液中。在室溫下，將此灰色漿液攪拌6天。 將鐵從溶液中濾出，並將剩餘物質在減壓下進行濃縮。將 所產生之灰色固體溶於水中（2 0毫升）。將一飽和的 N a H C〇3溶液（5 0毫升）加入此所產生的黃色溶液中 再將沈澱下來的固體從溶液中移除。以碳酸氫鈉溶液將濾 液慢慢地驟冷直到可見到產品從溶液中分離出來（利用一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 B7 五、發明說明（41) , 種迷你操作小瓶來測定）。以E t〇A c ( 3 X 1 2 5毫 升）萃取稍微混濁之黃色溶液。以飽和之N a C 1溶液（ 1 2 5毫升）來淸洗合倂的有機層’乾燥（M g S 0 4 )後 ，在減壓下加以濃縮。該1H NMR(DMSO-de) 表示該硝基苯酚起始物質和所需要之3 -氯基-4 -（2 ，2 ，2 —三氟乙醯胺基）苯酚的1 : 1比例。該粗產品 可直接用於下一個步驟中，不需要再·進一步純化。 〇
步驟2 · 4 —（2 - (N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶 氧基）一 2 —氯苯基（222 —三氟基）乙醯 胺的合成 以特一丁氧化鉀（5 · 16克，45 · 98毫莫耳） 來處理含有粗3 —氯基—4— (2，2，2 -三氟乙醯胺 基）苯酚（5 · 62克，23 · 46毫莫耳）的乾二甲基 i醯胺（5 〇毫升）溶液並將棕黃色混合物在室溫下加以 攪拌直到該錐瓶已冷卻至室溫。以4 -氯基- N —甲基-2 -吡啶羧醯胺（方法a 2，步驟3 b ; 1 · 9 9克， 1 1 · 7毫莫耳）來處理所產生的混合物並在氬氣、 1 0 0 °C下加熱4天。將黑色的反應混合物冷卻至室溫並 倒入冷水（1〇〇毫升）中。以Et〇Ac (3x75毫 升）萃取該混合物並將合倂的有機層在減壓下加以濃縮。 經由管柱層析法（梯度從2 〇 % E t〇A c /石油醚至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- -44- 1269791 A7 B7 五、發明說明（42) , 4 % E t 0 A c /石油醚）將剩餘的棕色油加以純化以 產生4— (2— (N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基） 一 2 -氣苯基（2 2 2 —二氟基）乙醯胺，此爲一種黃色 固體（8 · 59克，23 · ◦毫莫耳）。
NHMe 步驟3 · 4— (2 —（N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶* 氧基）一2-氯苯胺的合成 WIN Na〇Η溶液（20毫升）來處理含粗4 一 (2 —（Ν —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）一 2 —氯 苯基（222 —三氟基）乙醯胺（8 · 59克，23 · 0 毫莫耳）的乾4 一二噚烷（2 0毫升）溶液。將此棕色溶 液攪拌8小時。在此溶液中加入E t〇A c ( 4 0毫升） 。以E t〇A c ( 3 X 4 0毫升）來萃取綠色有機層並將 溶劑加以濃縮以產生4 一（ 2 -（ N —甲基氨基甲醯）一 4 一吼d定氧基）一 2 -氯苯胺，此爲一種綠色油，靜置時 --------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 會固化（2 · 8 6克 〇 3 0毫莫耳）： 1 H NMR ( D M S 0 - d 6 ) 5 2-77(d，J=4-8Hz，3H)， 5 · 5 1 ( s，2 Η )， 6.60(dd，J = 8.5，2.6Hz 6.76(d，J = 2.6Hz，lH)， 7.〇3(d，J = 8.5Hz，lH)，
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 1269791 A7 B7 五、發明說明（43) , 7.〇7(dd，J = 5.5，2.6’Hz’lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7· 27 (d? j = 2- 6Hz j lH)， 8.46(d，J = 5.5Hz，lH)， 8.75(q，J=4.8，lH)。 A7 · 將醯基化的苯胺去保護的一般方法。4 一氯基一 • 2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯胺的合成 cf3 1
Clxi ; T&quot;nh2 〇Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3 —氯基一 6 —（N —乙醯基）—4 一（三氟甲基 )苯甲醚（4 · 00克，14 · 95毫莫耳）溶於6M H C 1溶液（2 4毫升）中，並將此懸浮液在回流溫度下 加熱1小時。將所產生的溶液冷卻至室溫’在此期間內， 它會稍稍地固化。以水（2 0毫升）稀釋所產生的混合物 ，然後，以固體N a〇Η和飽和N a H C 0 3溶液的組合物 處理之直到溶液成爲鹼性。以C H 2 C 1 2 ( 3 X 5 0毫升 )來萃取有機層。將合倂的有機層在M g S 0 4上加以乾燥 並於減壓下進行濃縮以產生4 一氯基一 2 -甲氧基一 5 -(三氟甲基）苯胺，此爲一種棕色油（3 · 20克， 14· 2 毫莫耳）NMR (DMSO-de) 5 3.84(s，3H) ，5.30(s，2H)， 7 · 0 1 ( s，2 Η )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 1269791 A7 B7 五、發明說明（44) - » A 8 · 用於合成ο -院氧基一 ω -殘苯基苯胺的一般方 法。4 一 （3— (N —甲基氨基甲醯）—4一甲 氧基苯氧基）苯胺的合成
〇Me 〇Me 步驟1 4 (3 —甲氧羰基一4 一甲氧基苯氧基）一 1 一硝基苯： 將K 2 C〇3 ( 5克）和硫酸二甲酯（3 · 5毫升）加 入含4— (3 —羧基一 4 一烴基苯氧基） 硝基苯 依方法A 1 3，步驟1中所說明的方式從2，5 —二羥基 苯甲酸製備得到，12毫莫耳）的丙酮（50毫升）溶液 中。將所產生的混合物在回流溫度下加熱一整晚，然後將 之冷卻至室溫並經由一塞里特@墊將之加以過濾。在減壓下 將所產生的溶液加以濃縮，使之吸附至S i 0 2上並以管柱 層析法加以純化（5 0 % E t〇A c / 5 0 %己烷）以 產生4 一（3 —甲氧羰基—4 —甲氧基苯氧基） 硝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 -訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基苯，此爲一種黃色粉末（3克），：熔點1 1 5 - 1 1 8 °C 。
步驟2 · 4 — (3 —羧基一 4 一甲氧基苯氧基）一1 硝基苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- 1269791 Pi/ B7 五、發明說明（45) » 將4 一 （3 —甲氧基羰基一 4 —甲氧基苯氧基）一 1 —硝基苯（1· 2克），Κ〇Η(〇·33克）和水（5 毫升）加入M e〇Η ( 4 5毫升）中，並將此混合物在室 溫下攪拌一整夜，然後再於回流下加熱4小時。將所產生 的混合物冷卻至室溫並在減壓下進行濃縮。將剩餘物溶於 水（5 0毫升）中，並以1 N H C 1溶液使之成爲酸性 。以E t〇A c ( 5 0毫升）萃取所產生的混合物。將有 機層加以乾燥（M g S 0 4 )並在減壓下加以濃縮以產生4 (3 —羧基—4 一甲氧基苯氧基）一 1—硝基苯（ 〇4克）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3 4 - ( 3 (N—甲基氨基甲醯）一4一甲氧 基苯氧基）一 1—硝基苯： 將S〇C 12 (〇 · 64毫升，8 · 77毫莫耳） 部 ^ n l n n n l J ，t n ϋ Mammm a— 零计^40 争. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分一部分地加入含有4 一（ 3 -殘基—4 一甲氧基苯氧基 )一 1 一硝基苯（0 · 50克，1 · 75毫莫耳）的 C Η 2 C 1 2 ( 1 2毫升）溶液中。在回流溫度下’，將所產 生的溶液加熱1 8小時，冷卻至室溫後再於減壓下加以濃 縮。將所產生之黃色固體溶於CH2C 1 2 ( 3毫升）中， 然後以甲胺溶液（2 · 0 Μ，含於T H F中，3 · 5毫升 ，7 · 0 2毫莫耳）一部分一部分地處理所產生的溶液（ 注意：有氣體發生），並將之在室溫下攪拌4小時。以 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（46 ) 1 N N a〇Η溶液處理所產生的混合物，然後以 c H 2 C 1 2 ( 2 5毫升）萃取之。將有機層乾燥（ N a 2 S 0 後在減壓下加以濃縮以產生4
(3 - ( N 一甲基氨基甲醯）一4一甲氧基苯氧基）一1一硝基苯 此爲一種黃色固體（〇 . 50克，9 5%)。
步驟4 . 4— (3— N —甲基氨基甲酿）一 4 一甲氧基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯氧基）苯胺： 將含有4 一（3 —（N —甲基氨基甲醯）一 4 一甲氧 基苯氧基）—1 一硝基苯（0 · 78克，2 · 60毫莫耳 )和10% Pd/C (〇· 2〇克）的Et〇H (55 毫升）漿液在1大氣壓的H2 (氣球）下攪拌2 · 5天，然 ί戔經由一塞里特®墊加以過濾。將所產生的溶液在減壓下進 行濃縮以產生4 一（3 —（N —甲基氨基甲醯）—4 一甲 氧基苯氧基）苯胺，此爲一種蒼白色固體（〇 . 68克， 96%) ：TLC(〇-l% E t a N / 9 9 * 9 % E t 0 A c ) R f 〇·36。
A 用於製備含ω -烷基酞醯亞胺之苯胺的一般方法 。5 —（ 4 一胺基苯氧基）一 2 —甲基異吲哚滿 —1，3 —二酮的合成法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- ------Τ-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1269791 Δ7 Ά/ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47
(4 —硝基苯氧基）一 步驟 甲基異吲哚滿 一1 ，3-二酮的合成 將含有5 -（ 4 一硝基苯氧基）-吲哚滿—1 ，3 二酮（A3步驟2 ; 1 · 0克，3 · 52毫莫耳）和 NaH(〇· 13 克，5 · 27 毫莫耳）的 DMF (15 毫升）漿液在室溫下攪拌1小時，然後以甲基碘（0 · 3 毫升，4 · 5 7毫莫耳）處理之。在室溫下將所產生的混 合物攪拌一整夜，然後將之冷卻至 °C，再以水（1 0毫 升）處理之。收集所產生的固體並在減壓下乾燥之以產生 5 (4 一硝基苯氧基）一 2 —甲基異吲哚滿一 1 ，3 二酮，此爲一種亮黃色固體（0 · 87克，83%) TLC (35% Et〇Ac/65% 己烷） R f 〇· 6 1 。
-------------衣--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟 (4 一胺基苯氧基）一 2 —甲基異吲哚滿 1 ，3 將含硝基苯氧基一 2 -甲基異吲哚滿一 1 ，3 —二酮 (〇·87克，2·78毫莫耳）和10%Pd/C ( 〇-10克）的-6〇11漿液在1大氣壓之112(氣球）下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- A7 1269791 B7____ 五、發明說明（48 ) . 攪拌一整晚。將所產生之混合物經由塞里特®墊加以過濾並 在減壓下加以濃縮。將所產生之黃色固體溶於E t 0 A c (3毫升）中並將之通過S ι〇2 (60% E t 0 A c / 4 0 %己烷）管塞加以過濾以產生5 -（ 4 一胺基苯氧基 )一 2 —甲基異吲哚滿一 1 ，3 —二酮，此爲一種黃色固 體（0·67 克，86%) :TLC(40%
Et〇Ac/6〇％己烷）Rf 0·27。 A 1 0 · 經由將ω -烷氧基羰芳基先驅物質與胺進行反 應來合成ω -氨基甲醯芳基苯胺類的一般方法 。4 — (2 — (Ν — (2 —嗎琳一4 —基乙基 )氨基甲醯）吡陡氧基）苯胺的合成法 〇
步驟1 · 4 —氯基一 2— (Ν— (2 —嗎—4 —基乙基 )氨基甲醯）吡啶的合成 將4 — ( 2 -（胺乙基）嗎啉（2 · 5 5毫升， 1 9 · 4毫莫耳）一滴滴地加入含有4 —氯吡啶一 2 -羧 酸甲酯氫氯酸鹽（方法A 2，步驟2 ; 1 · 0 1克， 4· 86毫莫耳）的THF (20毫升）溶液中，並在回 流溫度下將所產生的溶液加熱2 0小時，將之冷卻至室溫 後，以水（50毫升）處理之。以Et〇Ac (50毫升 )萃取所產生的混合物。將有機層加以乾燥（M g S〇4 ) ------1--------I----訂—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（49 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並在減壓下進行濃縮以產生4一氯基一2-（N-（2-嗎啉一 4 一基乙基）氨基甲醯）吡啶，此爲一種黃色油（ 1·25 克，95%):TLC(1〇％ Μ e Ο Η / 9 0% Ε t Ο A c ) R r 〇·5〇。 〇
步驟2 . 4— (2 —（Ν —（2 —嗎啉一 4 一基乙基） 氨基甲醯）吡啶氧基）苯胺的合成 將含有4 —胺基苯酚（0 · 49克，4 · 52毫莫耳 )和特一丁氧化鉀（〇 ..5 3克，4 · 75毫莫耳）的 D M F ( 8毫升）溶液在室溫下攪拌2小時，然後接著以 4 —氯基—2 — (Ν — (2 —嗎啉一4 一基乙基）氨基甲 醯）吼啶（1 · 22克，4 · 52毫莫耳）和K2C〇3 ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇，3 1克，2 · 2 6毫莫耳）處理之。將所產生的混合 物在7 5 °C下加熱一整晚，將之冷卻至室溫後，再於 E t 0 A c (25毫升）和飽和的NaCl溶液（25毫 升）之間進行分離。以E t〇A c ( 2 5毫升）將水溶液 層進行反萃取。以飽和的N a C 1溶液（3 X 2 5毫升） 淸洗合倂的有機層並於減壓下進行濃縮。以管柱層析法將 所產生的棕色固體加以純化（5 8克；梯度是從1 〇 〇 % £1〇八（：至2 5% MeOH/75% EtOAc )以產生4 — (2 — (N — (2 —嗎琳一 4 —基乙基）氣 基甲醯）吡啶氧基）苯胺（1·〇克，65%) · τ L C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 1269791 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5(3) (10% M e Ο Η R r 〇 · 3 2 。 % E t 0 A c
A 用於將硝基芳香烴類還原成芳基胺類的一般方 法。4 一（3 -羧基苯氧基）苯胺的合成
將含4 一（ 3 -羧基苯氧基）一 1 一硝基苯（ 5 · 38克，20 · 7毫莫耳）和1〇％ Pd/C ( 〇 · 50克）的Me〇H (120毫升）漿液在H2大氣壓 (氣球）下攪拌2天。將所產生的混合物經由一塞里特@墊 加以過濾再於減壓下進行濃縮以產生4 -（ 3 -羧基苯氧 基）苯胺，此爲一種棕色固體（2· 26克，48%): T L C (10% M e 0 Η / 9 0 % C Η 2 C 1 2 ) R f 0 · 4 4 (劃線）。 A 1 2 · 用於合成含異吲哚滿酮之苯胺的一般方法。 4 一（ 1 一酮基異吲哚滿一 5 —基氧基）苯胺 的合成
------；--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 1269791 A7 ___ B7 五、發明說明（51) , 步驟1 · 5 -羥基異吲哚一 1 —酮的合成 將鋅粉（4 7 · 6克，7 2 9毫莫耳）一部分一部分 地慢慢加入含5 -羥基酞醯亞胺（1 9 · 8克，1 2 1毫 莫耳）的A c〇Η ( 5 0 0毫升）溶液中，然後，將混合 物在回流溫度下加熱4 0分鐘，趁熱過濾之，並在減壓下 加以濃縮。依相同規模重覆進行反應並以管柱層析法將合 倂的油性剩餘物加以純化（1 · 1公斤S 1〇2 ;梯度從 6 0 % Et〇Ac/4〇％ 己烷至 25% M e Ο Η / 7 5 % E t〇A c )以產生5 —羥基異吲哚滿一1 一酮 (3·77 克·） ：TLC(l〇〇％ Et〇Ac)Rf Ο · 1 7 ； Η P L C ES— MS m / z 15 0(( M + H ) + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ·ϋ n In n n _1« n 訂----- 步驟2 · 4 — ( 1 —異吲哚酮—5 —基氧基） 基苯的合成 硝 SI,
在0 °C下，將5 -羥基異吲哚一 1 —酮（2 · 0克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 · 4毫莫耳）一部分一部分地加入含NaH ( 〇· 3 9克，1 6 . · 1毫莫耳）的D M F漿液中。將所產 生的漿液加溫至室溫並攪拌4 5分鐘，然後，加入4 -氟 基一 1 一硝基苯，再將混合物在7 0 °C下加熱3小時。將 混合物冷卻至0 °C並以水一滴滴地處理之直至形成沈澱物 。收集所產生之固體以產生4 一（ 1 一異吲哚酮一 5 —基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 1269791 Α7 —___ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52 ) · 氧基）一 1 一硝基苯，此爲一種暗黃色固體（3 · 23克 ’89%) ： T L C (10 0% E t 0 A c ) R f 0 · 3 5。
步驟3 · 4 —（ 1 一酮基異吲哚滿一 5 -基氧基）苯胺 的合成 在Η 2大氣壓（氣球）下，將含4 — ( 1 一異问丨D朵滿一 5 -基氧基）—1 一硝基苯（2 · 克，7 · 8毫莫耳 )和1〇％ Pd/C (0 · 2〇克）的Et〇H(5〇 毫升）漿液攪拌4小時，然後將之經由塞里特@墊過濾、t ° 在減壓下將濾液加以濃縮以產生4 -（ 1 -酮基異啤晚滿 一5—基氧基）苯胺，此爲一種暗黃色固體：TLC( 10 0% E t 0 A c ) R f 〇·15。 A 1 3 . 經由經Ε D C I促成之醯胺形成作用，再接著 進行硝基芳香烴的還原作用來合成ω -氨基甲 醯苯胺類的一般方法 4 一 （ 3 — Ν —甲氧氨基甲醯苯氧基）苯胺的 合成法 ο2ν
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mr — -55- 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（53) * » 步驟1 . 4— (3 —乙氧鑛基苯氧基）—1 一硝基苯的 合成 將含有4 一氟基—1 一硝基苯（16毫升，150毫 莫耳），3 —羥基苯甲酸乙酯（25克，150毫莫耳） 和K2c〇3 (4 1克，3〇〇毫莫耳）之DMF (125 毫升）所構成的混合物在回流溫度下加熱一整晚，再將之 冷卻至室溫並以水（2 5 0毫升）處理之。以E t OA c (3 X 1 5 0毫升）來萃取所產生的混合物。以水（3 X 1 00毫升）和飽和的Na C 1溶液（2x 1 0Q毫升） 依序淸洗合倂的有機層，乾燥之（N a 2 S 0 4 )並在減壓 下濃縮之。以管柱層析法將剩餘物加以純化（1 〇 % Et〇Ac/90%己烷）以產生4 一（3 —乙氧羰基苯 氧基）一 1 一硝基苯，此爲一種油（3 8克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2· 4-（3-羧基苯氧基）一1一硝基苯的合成 將4 一（3 —乙氧羰基苯氧基）一 1 一硝基苯（ 5·14克，17·9毫莫耳）加入3:1 THF/水 溶液（7 5毫升）中，再將此混合物加以劇烈攪拌並加入 含Li〇H — H2〇（1 · 50克，35 . 8毫莫耳）的水 (3 6毫升）溶液中。將所產生的混合物在5 0 °C下加熱 一整晚，然後將之冷卻至室溫，並於減壓下濃縮之，再以 1 Μ H C 1溶液將ρ Η値調整成2。經由過濾法將所產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 1269791 Δ7 八/ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（54) 生的亮黃色固體移除並以己烷淸洗之以產生4 一（ 3 -羧 基苯氧基）—1—硝基苯（4 · 40克，95%)。
NHMe 步驟3 4 一（ 3 — .（ N —甲基氨基甲醯）苯氧基） 1 -硝基苯的合成 將4 一（3 -羧基苯氧基）一 1 一硝基苯 7 2 克，14.4 毫莫耳），EDCI.HC1 (3·63 克 ，18· 6毫莫耳），Ν —甲基嗎啉（1·6毫升’ 14 · 5毫莫耳）和申胺（2 · 0Μ，於THF中；8毫 升，1 6毫莫耳）溶於C Η 2 C 1 2 ( 4 5毫升）中’並將 此混合物在室溫下攪拌3天，再於減壓下進行濃縮°卩夺乘iJ 餘物溶於E t〇Ac (50毫升）中並以1M HC 1溶 液（5 0毫升）萃取所產生的混合物。以E t 0 A c C 2 x 5 0毫升）反萃取水溶液層。以飽和N a C 1溶液（ 5 0毫升）淸洗合倂的有機層，乾燥（N a 2 S 0 4 )後再1 於減壓下進行濃縮以產生4 一（3 -（N -甲基氨基甲醯 )苯氧基）一 1 一硝基苯，此爲一種油（1 · 89克）°
NHMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 步驟4 4 一（ 3—（N —甲基氨基甲醯）苯氧基）苯 胺的合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 B7 五、發明說明（55) . 將含4 一（3 — (N —甲基氨基甲醯）苯氧基）一1 一硝基苯（1 · 89克，6 · 95毫莫耳）和5% Pd /C (0·24克）的EtOAc (20毫升）漿液在H2 大氣壓（氣球）下攪拌一整晚。將所產生的混合物經過塞 里特®墊加以過濾並在減壓下進行濃縮。經由管柱層析法（ 5 % M e 0 Η / 9 5 % C Η 2 C 1 2 )將剩餘物加以純 化。所產生的油會在真空下固化以產生4 一（ 3 —（ N — 甲基氨基甲醯）苯氧基）苯胺，此爲一種黃色固體（ 0·95 克，56%)。 A 1 4 · 經由E D C I所促成之醯胺形成作用，再接著. 進行硝基芳香烴的還原作用來合成ω -氨基甲 酿苯胺類的一般方法。4 — (3 — (5 —甲基 氨基甲醯）吡啶氧基）苯胺 〇
步驟1 · 4 一（3 — (5 —甲氧羰基）吡啶氧基）一 1 -硝基苯的合成 將5 —羥基菸鹼酸甲酯（2 · 0克，13 · 1毫莫耳 )的DMF (10毫升）溶液加入含NaH (〇 · 63克 ，26 · 1毫莫耳）的DMF (20毫升）漿液中。將所 產生的混合物加入含4 一氟基硝基苯（1 · 4毫升， 13 · 1毫莫耳）的DMF (10毫升）溶液中並在7〇 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 1269791 A7 B7 五、發明說明（56)
I °c下’將所產生的混合物加熱一整晚，待冷卻至室溫後， 先以Me〇Η (5毫升），再以水（50毫升）處理之。 以E t〇A c ( 1 〇 〇毫升）萃取所產生的混合物。在減 壓下，將有機層進行濃縮。經由管柱層析法（3 〇 % E t〇A c / 7 0 %己烷）來純化剩餘物以產生4 一（ 3 —(5 —甲氧羰基）吡啶氧基）一1—硝基苯（〇 · 6〇 克）。 步驟2 · 4 —（3 —（5 —甲氧羰基）吡啶氧基）苯胺 的合成 在H2大氣壓（氣球）下，將含4 一（3 —（5 —甲氧 鑛基）吡陡氧基）—1 一硝基苯（〇 · 60克，2 . 20 毫莫耳）和 10% Pd/C^3Me〇H/Et〇Ac， 液攪拌7 2小時。將所產生的混合物加以過濾並將濾液在 減壓下加以濃縮。經由管柱層析法（梯度從1 〇 % Et〇Ac/90%己烷至30% EtOAc/70% 己烷至5 0 % E t〇A c / 5 0 %己烷）將剩餘物加以 純化以產生4一（ 3 -（ 5 —甲氧羰基）定氧基）苯胺 (〇· 28 克，6〇％) : 1 H NMR (CDC 13) 5 3.92(s，3H) ，6.71(d，2H)， 6·89(ά，2Η) ，7.73(d，lH)， 8-51(d，lH)，8，8 7 (d，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -嚓衣 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 1269791 A7 B7 五、發明說明（57)
A 經由親電子性硝化反應，再接著進行還原反應 來合成苯胺。4 一（3 -甲基氨磺醯苯氧基） 苯胺 B「一 Υ
NHMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 · 將甲胺_ 0莫耳濃度，含於THF中；28毫升 ’ 5 6毫莫耳）在°(：下加入含3 -溴苯磺醯氯（2 · 5克 ，11 · 2毫莫耳）的THF (15毫升）中。將所產生 的溶液加溫至室溫並在室溫下攪拌一整夜。將所產生的混 合物在EtOAc(25毫升）和1M HC1溶液（ 25毫升）之間進行分離。以Et〇Ac (2x25毫升 )將水溶液相進行反萃取。將合倂的有機相依序以水（2 X 2 5毫升）和飽和的N a C 1溶液.（2 5毫升）淸洗之 ，乾燥（M g S〇4 )後，在減壓下加以濃縮以產生N —甲 基一 3 —溴基苯磺胺，此爲一種白色固體（2 · 8克’ 9 9%)。 步驟2
N 甲基- 3 -溴基苯磺胺的合成法
〇
Q、々〇 S、NHMe 4_(3-（N-甲基氨磺醯）苯氧基）苯的 合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60- ------1--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
步驟3 _ 4— (3— (Ν —甲基氨磺醯）苯氧基）一 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 B7 五、發明說明（58) . 將N -甲基一 3 —溴基苯磺胺（2 · 5克，1 0毫莫 耳）加入含苯酚（1·9克，20毫莫耳），K2C〇3( 6 · 0克，40毫莫耳）和Cu I (4克，20毫莫耳） 的D M F ( 2 5毫升）漿液中，並將所產生的混合物在回 流溫度下攪拌一整晚，冷卻至室溫後，將之在E t〇A c (50毫升）和IN HC 1溶液（50毫升）中進行分 離。以E t〇A c ( 2 X 5 0毫升）來反萃取溶液層。將 合倂的有機層依序以水（2 X 5 0毫升）和飽和的 N a C 1溶液（2 5毫升）淸洗，乾燥（M g S〇4 )後， 在減壓下進行濃縮。經由管柱層析法將剩餘的油加以純化 (30% Et〇Ac/7〇％己烷）以產生4—(3— (N —甲基氨磺醯）苯氧基）苯（0·30克）。 〇2ν 一硝基苯的合成 在一10°C 下，將 NaN〇2 (〇 · 0 97 克， 1 · 14毫莫耳）於5分鐘內一部分一部分地加入含4 一 (3 -（N —甲基氨磺醯）苯氧基）苯（〇 · 30克， 1 · 14毫莫耳）的TFA (6毫升）溶液中。將所產生 的溶液在- 1 〇 °C下攪拌1小時，再將之加溫至室溫並在 減壓下加以濃縮。將剩餘物在E t 0 A c ( 1 0毫升）和 水（1 〇毫升）間進行分離。將有機相以水（1 〇毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n ϋ n n an 一 口、 n n ·ϋ ·ϋ -61 - 1269791 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59) I 和飽和N a C 1溶液（1 〇毫升）依序加以淸洗，乾燥（ Mg S〇4)後，再於減壓下加以濃縮以產生4 一（ 3 -（ N —甲基氨磺醯）苯氧基）一1 一硝基苯（〇 · 20克） 。此物質可直接用於下一步驟而不需進一步純化。 h2n
〇、、&lt;P Π Α ς NHMe u 步驟4· 4—(3一（N一甲基氨磺醯）苯氧基）苯胺 的合成 將含有4 — (3 — (N -甲基氨磺醯）苯氧基）—1 —硝基苯（〇· 30克）和10% Pd/C ( 0 · 030克）的E t〇Ac (20毫升）漿液在H2大氣 壓（氣球）下攪拌一整夜。將所產生的混合物經由塞里特® 墊加以過濾。將濾液在減壓下進行濃縮。將剩餘物經由管 柱層析法（3 0 % E t 0 A c / 7 0 %己烷）加以純化 以產生4 一（ 3 —（N —甲基氨磺醯）苯氧基）苯胺（ 〇
A (請先閱讀背面之.注意事項再填寫本頁) 7〇克） ω —酮類的改良法。4 — (4 一（1— (N -甲氧基）亞胺基乙基）苯氧基）苯胺HC1鹽 HCI Η〇Ν
將鄰一甲基羥基胺HC 1鹽（0 · 65克，7 · 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62- 1269791 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（60) 毫莫耳，2 · 0當量）加入含有（4 —乙醯苯氧基） 苯胺H C 1鹽（依類似於方法a 1 3 ，步驟4的方式來製 備；1 · 〇克，3 · 8 9毫莫耳）的漿液中（此漿液是經 由將目丨j述化合物加入由E t 〇 Η ( 1 Q毫升）和D比D定（ 1 · 0毫升）所組成之混合物中來製備的）。將所產生之 溶液在回流溫度下加熱3 0分鐘，冷卻至室溫後，再於減 壓下加以濃縮。以水（1 〇毫升）將所產生之固體加以硏 磨並以水淸洗之以產生4 一（4 一（1— (Ν —甲氧基） 亞胺基乙基）苯氧基苯胺HC 1鹽，此爲一種黃色固體（ 〇-85克）：丁乙（：（5〇％ Et〇Ac/50% 石 油醚）0*78；^ NMR (DMSO-de) δ 3.90(s，3H)，5.70(s，3H); HPLC— MS m/z 2 5 7 ( ( M + H ) + )。 A17 · Ν — (ω —甲矽烷氧基烷基）醯胺類。4 一（ 4 一（2 —（N — (2 —二異丙基甲石夕院氧基 )乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯胺
步驟1 · 4 —氯基一 N— (2 -三異丙基甲矽烷氧基） 乙基吡啶一 2 -羧醯胺 將三異丙基甲矽烷基氯（1 · 59克，8 · 2毫莫耳 ，1 · 1當量）和咪唑（1 · 12克’ 16 · 4毫莫耳， ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63- 1269791 A7 B7 五、發明說明（61 ) &gt; 2 · 2當量）加入含有4 —氯基—N —（2 —羥乙基）吡 啶一 2 -羧醯胺（依類似於方法A 2，步驟3 b的方式來 製備；1 · 5克，7 · 4毫莫耳）的無水DMF (7毫升 )溶液中。在室溫下，將所產生的黃色溶液攪拌3小時， 然後，在減壓下加以濃縮。將剩餘物在水（1 〇毫升）和 E t〇A c ( 1 〇毫升之間進行分離。以e t〇A c ( 3 x 1 〇毫升）萃取水溶液層。將合倂的有機相加以乾燥 (Mg SO 4)並在減壓下進行濃縮以產生4 一氯基一 2 -(N —（ 2 —三異丙基甲矽烷氧基）乙基）吡啶羧醯胺， 此爲一種橘色油（2 . 3 2克，8 8 % )。此物質可直接 用於下一步驟中而不必進一步純化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基）乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯胺 將特一丁氧化鉀（〇 . 67克，6 . 0毫莫耳， 1 · 0當量）一部分一部分地加入含4 一羥基苯胺（ 〇· 70克’ 6 · 〇毫莫耳）的無水DMF (8毫升）溶 液中以引起放熱作用。當此混合物已冷卻至室溫後，將含 4 一氯基一 2 —（N —（2 —二異丙基甲砂院氧基）乙基 )吡啶羧醯胺（2 · 3 2克，6毫莫耳，1當量）的 DMF ( 4毫升）溶液加入其中，再接著加入K2C〇3 ( 〇·42克，3·0毫莫耳，〇·5當量）。將所產生的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1269791 ____B7_ 五、發明說明（62 ) ’ 邱分 混合物在8 0 °C下加熱一整晚。然後，再加入額外一 口1 的特—丁氧化鉀（◦ · 34克，3毫莫耳，0 · 5當量） 並將混合物在8 0 °C下再加熱4小時。以冰/水浴將混合 物冷卻至0 °C，然後，將水（約1毫升）慢慢地，一滴滴 地加入其中。以E t〇A c (以1 〇毫升）萃取有機層。 將合倂的有機層以飽和的N a C 1溶液（2 0毫升）加以 淸洗”乾燥（M g S〇4 )後再於減壓下進行濃縮。經由管 柱層析法將棕色油性剩餘物加以純化（S i 0 2 ; 3 〇 %
Et〇Ac/70%石油醚）以產生4 一 （4 一 （2 —( N -（ 2 —三異丙基甲矽烷氧基）吡啶氧基苯胺，此爲— 種透明、淡棕色油（0 · 9 9克，3 8 % )。 A 1 8 · 經2 —甲基吡啶類的氧化作用來合成2 — D比B定 羧酸酯4 一（5 — (2 —甲氧鑛基）d比η定氧基 )苯胺的合成法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n n n n n n 一 uv I HI ·ϋ ·ϋ ·ϋ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 · 4 一（ 5 -（ 2 —甲基）吡啶氧基）—1 —硝 基苯 將由5 —羥基一 2 —甲基吡啶（1 0 · 〇克， 91 · 6毫莫耳），1 一氟基—4 —硝基苯（9 · 8毫升 ，91. 6毫莫耳，1· ◦當量），K2C〇3(25克， 183毫莫耳，2·0當量）溶於DMF (1〇〇毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :的_ 一 --- A7 1269791 ____B7_____ 五、發明說明（63 ) , 中所組成的混合物在回流下加熱一整晚。將所產生的混合 物冷卻至室溫，以水（2 0 〇毫升）處理之再以 E t〇A c ( 3 X 1 〇 〇毫升）萃取之。將合倂的有機層 依序以水（2 X 1 〇 〇毫升）和飽和的N a C 1溶液（ 1〇0毫升）淸洗之，乾燥（M g S〇4 )後再於減壓下加 以濃縮以產生4 — (5 —（2 -甲基）吼陡氧基）—1 一 硝基苯，此爲一種棕色固體（12. 3克）。
〇 步驟2 · 4 — (5 — (2 —甲氧羰基）吡啶氧基）—1 -硝基苯的合成 將由4 — (5 — (2 —甲基）卩比卩疋氧基）一1—硝基 苯（1 · 70克，7 · 39毫莫耳）和二氧化硒（ 2 · 50克，22 · 2毫莫耳，3 · 0當量）溶於吡啶（ 2〇毫升）中所組成的混合物在回流溫度下加熱5小時， 然後再將之冷卻至室溫。將所產生的漿液進行過濾然後在 減壓下加以濃縮。將剩餘物溶於M e Ο Η ( 1 0 0毫升） 中。以濃H C 1溶液（7毫升）來處理該溶液並在回流溫 度下加熱3小時，冷卻至室溫後再於減壓下進行濃縮。將 剩餘物在E t〇A c ( 5 0毫升）和1 N N a〇Η溶液 (50毫升）之間進行分離。以Et〇Ac (2X50毫 升）萃取水溶液層並在將合倂的有機層依序以水（ 2 X 5 0毫升）和飽和的N a C 1溶液（5 0毫升）淸洗 ------1-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66- 1269791 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（64 ) » 後’乾燥之（M g S〇4 )，再於減壓下進行濃縮。經由管 柱層析法將剩餘物加以純化（S 1〇2 ; 5 〇 % E t〇Ac/50%己烷）以產生4 — (5— （2 —甲氧 羰基）吡啶氧基）一 1—硝基苯（〇 · 7〇克）。
〇Me 步驟3 · 4 -（5— (2 —甲氧鑛基）d比π定氧基）苯胺 的合成 將4 一 （ 5 — （ 2 —甲氧羰基）吼啶氧基）一 ]_ 一硝 基苯（〇.5〇克）和1〇％ Pd/C (〇 · 50克） 溶於由E t〇A c ( 2 0毫升）和Me OH ( 5毫升）所 組成的混合物中，並將此漿液置於Η 2大氣壓（氣球）下一 整晚。將所產生的混合物通過塞里特®墊進行過濾並將濾液 在減壓下加以濃縮。經由管柱層析法將剩餘物加以純化（ S i 0 2 » 7 0 % Et〇Ac/3〇％己院）以產生4 — (5 —（2 —甲氧羰基）吡啶氧基）苯胺（〇 · 40克） A 1 9 * ω —磺醯苯基胺類的合成法。4 一（4 一甲基 磺醯苯氧基）苯胺的合成
/Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- 1269791 A7 B7 五、發明說明（65 步驟1 4 一（4 一甲基磺醯苯氧基）—1 一硝基苯：
將 m - C P B A 7 - 8 % 4 · 0克）在〇 °c下慢 慢地加入含4 一（ 4 一甲硫基苯氧基）一 1 —硝基苯（ 2 · 0克，7 . 7毫莫耳）的CH2C12(75毫升）溶 液中，並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。以1 N N a〇Η溶液（2 5毫升）來處理反應混合物。以1 N N a Ο Η溶液（2 5毫升），水（2 5毫升）和飽和的 N a C 1溶液（2 5毫升）依序將有機層進行淸洗，乾燥 之（Mg SO 4)並將之在減壓下進行濃縮以產生4 一（4 一甲基擴醯苯氧基）一 1 一硝基苯，此爲一種固體（ 2 · 1 克）。 步驟2 · 4 — (4 —甲基擴醯苯氧基）一 1 一苯胺：依 類似於方法A 1 8，步驟3中所說明的方式將4 一（ 4 一 基擴醯苯氧基）- 1 -硝基苯還原成苯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟 脲先驅產物的合成法 利用C D I從苯胺合成異氰酸酯類的一般方法。 4 一溴基一 3 -（三氟甲基）苯基異氰酸酯的合 成 CF, Br
NH2.HCI 4 —溴基—3 —（三氟甲基）苯胺HC 1鹽的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-68- 1269791 A7 B7 五、發明說明（66 ) 合成法 在含4 —渙基一 3 —(三氟甲基）苯胺（64克， 267笔旲耳）的Et2〇（5 0 0毫升）溶液中，將 HC1溶液莫耳濃度，在Et2〇中：3〇〇毫升） 滴一滴地加入其中。將所產生的混合物，在室溫下攪拌 1 6小時。接著經由過濾法移除所得到的粉白色沉澱物 再以E t 2〇（5 〇毫升）淸洗之得到4 一溴基一 3 一（ 氟甲基）苯胺He 1鹽（73克，98%)。 CF, Br
NC〇 -------1-----衣 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 · 4 —溴基一 3 -（三氟甲基）苯基異氰酸酯 將氯甲酸三氯甲酯一滴滴地加入含4 一溴基一 3 一（ 三氟甲基）苯胺HC1鹽（36 · 8克，133毫莫耳） 的甲苯（2 7 8毫升）中以處理之。將所得的混合物在回 流下加熱1 8小時，並於減壓下濃縮之。將所得到的剩餘 物以甲苯（5 0 0毫升）處理後，再以C Η 2 C 1 2 ( 5 0 0毫升）處理之，並於減壓下加以濃縮。重覆進行以 C Η 2 C 1 2處理/濃縮的步驟一次，將所得的琥珀色的油 置於一 2 0 °C下1 6小時，以得到一種褐色固體4 一溴基 —3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯（35 · 1克，86% )°GC— MS m/z 265(M+)。
C 脲形成的方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69- 華. 1269791 A7 B7 五、發明說明（67) · c 1 a · 經由將異氰酸酯與苯胺進行反應來合成脲的一 般方法。N —（4 一氯基—3 — （三氟甲基） 苯基）—Ν' — (4 —（2 —（N —甲基氨基 甲醯）一 4 一吼陡氧基）苯基）脲
NHMe 於0°C下，在含4 一氯基一 3 — 氟甲基）苯基異 氰酸酯 4 克
9毫莫耳）的CH2C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 5毫升）溶液中，一滴滴地加進含4 一（ 2 —（N —甲 基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺（A2方法，步驟4 :16 · 〇 克，67 · 77 毫莫耳）的 CH2C12(3 5 毫升）懸浮液。將所得的混合物在室溫下攪拌2 2小時後 ，將得到的黃色固體經過濾法移除，以C Η 2 C 1 2 ( 4 一 2 X 3 0毫升）淸洗之，並且在減壓下加以乾燥（大約1 mmHg)以得到Ν — (4 -氯基—3 —（三氟甲基苯基 )—N — （4 一 （2 — (N —甲基氨甲基甲醯） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡啶氧基）苯基）脲，此爲一種白色固體（2 8 · 5克 9 3%) :mp 207-209 °C； 'H-NMR (DMSO-de) 5 2.77(d，J=4.8Hz，3H)， 7 · 1 6 ( m，3 H )， 7.37(d，J = 2.5Hz，lH)， 7.62(m，4H)， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 A7 B7 五、發明說明（68 ) 8 · 1 1 ( d，J = 2 ·8 . 4 9 ( d，J = 5 . 8*77 ( b r d，lH)，8.99(s，ih)，9.21(s，1H); HPLC ES— MS m/z 4 6 5 ( ( M + H )
Hz Hz
H H
C b 經由將一種異氰酸酯和一種苯胺進行反應來合 成脲的一般方法。N — (4 -溴基—3 -（： 氟甲基）苯基）一— （4 一 （2 — (N_ 甲基氨基甲醯）一4一吡啶氧基）苯基）脲
NHMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 N N Η Η 於〇 °c下，在含4 一溴基一 3 —（三氟甲基）苯基異 氰酸酯（B1方法，步驟2 : 8 · 0克，30 · 1毫莫耳 )的C H 2 C 1 2 ( 8 0毫升）溶液中，一滴滴地加進含4 一（2 — （Ν —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺（ Α2方法，步驟4 ; 7 · 0克，28 · 8毫莫耳）的 C Η 2 C 1 2 ( 1 4 0毫升）溶液。將所得的混合物在室溫 下攪拌1 6小時後，再將所得的黃色固體經過濾移除，以 C Η 2 C 1 2 ( 2 X 5 0毫升）淸洗之，並且在減壓下（大 約1 m m H g )於4 0 °C下進行乾燥以得到Ν —（ 4 —溴
基一 3 —（三氟甲基）苯基）一 N —（4 — (2 — (N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 B7 五、發明說明（69) , 甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯基）脲，此爲一種淡 黃色固體（13-2 克，90%) :mp 2 0 3 -205 °C ； 'H-NMR (DMSO-de) ά 2.77(d，J=4.8Hz，3H)， 7 · 1 6 ( m，3 Η )， 7.37(d，J=2. 5Hz，lH)， 7 · 5 8 ( m，3 H )， 7.77(d，J=8.8Hz，lH)， 8.11(d，J=2.5Hz，lH)， 8.49(d，J = 5.5Hz，lH)， 8 · 7 7 ( b r d，lH)， 8-99(s，lH) ，9-21(s，lH)； HPLC ES— MS m / z 5 0 9 ( ( M + H ) + ) 〇 C 1 c · 經由將一種異氰酸酯和一種苯胺進行反應來合 •成脲的一般方法。N -（4 —氯基—3 -（三 氯甲基）苯基一 N — (2 —甲基一 4— (2 —(N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯 基）脲 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
以Et3N (0 · 16毫升）和4 —氯基一3 —三氟甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- A7 1269791 B7_ 五、發明說明（70 ) , 基苯基異氰酸酯（0 · 10克，0 · 45毫莫耳）來處理 含2 —甲基一4 — (2 — （N —甲基氨基甲酸一4 一吼口定 氧基）苯胺（A5方法：0 · 11克，0 · 45毫莫耳） 的C Η 2 C 1 2 ( 1毫升）溶液。將所得的褐色水溶液在室 溫下攪拌6天，再以水（5毫升）處理之。將水溶液層以 E t 0 A c ( 3 X 5毫升）進行反萃取。將所得的有機層 加以合倂後進行乾燥（M g S ◦ 4 )並且在減壓下加以濃縮 以得到N — (4 —氯基一3 —（三氟甲基苯基）一 N&gt; — (2 —甲基一 4 — (2 — （N —甲基一氨基甲醯）一4 — 吡啶氧基）苯基）脲，此爲一種褐色油（0 · 1 1克， 〇 . 22 毫莫耳）：iH — NMR (DMS〇一d6) 5 2 . 2 7 ( s，3 Η )， 2.77(d，J = 4.8Hz，3H)， 7.〇3(dd，J = 8- 5，2-6Hz，lH)， 7.11(d，J = 2.9Hz，lH)， 7-15(dd，J = 5.5，2.6，Hz，lH)， 7.38(d，J = 2- 6Hz，lH)， 7 · 6 2 ( a p p d，J = 2- 6Hz，2H)， 7-84(d，J = 8.8Hz，lH)， 8 · 1 2 ( s ^ 1 H ) ，8*17(s，lH)； 8.5〇（d，J = 5.5Hz，lH)， 8.78(q，J = 5.2，1H)， 9.52(s，lH) ； Η P L C ES— MS m / z 479 ( (M + H)+) 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 1269791 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（71)
C d · 經由將一種異氰酸酯和一種苯胺進行反應來合 成脲的一般方法。N -（4 一氯基一 3—(三 氟甲基）苯基一 N -（4 一氨苯基）脲
NH 2 將對一苯二胺（3 · 32克，30 · 7毫莫耳）一整 份加入含4 一氯基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯.（ 2· 27克，10· 3毫莫耳）的CH2C12(308毫 升）溶液中。將所產生的混合物在室溫下攪拌1小時，以 C Η 2 C 1 2 ( 1 〇 〇毫升）處理之並在減壓的情況下將之 加以濃縮。將所產生的粉紅色固體溶於由E t〇A c ( 1 1 0毫升）和M e〇Η ( 1 5毫升）所組成的混合物中 ，再以0 · 0 5 N H C 1溶液淸洗該透明溶液。在減壓 下將有機層加以濃縮後可產生不純的Ν -（ 4 一氯基- 3 一（二氟甲基）苯基）一 Ν — (4 —胺苯基）脲（ 3.3 克）：TLC(1〇〇％ EtOAc) R f 〇· 7 2 。
C 經由將一種異氰酸酯和一種苯胺進行反應來合 成脲的一般方法。N -（4 —氯基一 3 氟甲基）苯基） )脲
N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裴---------訂----- (三 —(4 —乙氧碳基苯基 -74- 1269791 A7 B7 五、發明說明（72
OEt 於含4 一異氰酸苯甲酸乙酯（3 · 14克，16 · 4 毫莫耳）的CH2C 1 2 ( 3 〇毫升）水溶液中加入4 一氯 基—3 一（三氟甲基）苯胺（3 · 2 1克，16 · 4毫莫 耳），.接著將此水溶液在室溫下攪拌過夜。最後，以 C Η 2 C 1 2 ( 5 0毫升）稀釋所得的漿液’再過濾之，以 得到Ν —（4 一氯一3 —(三氟甲基）苯基）一( 4一乙氧羰基苯基）脲，此爲一種白色固體（5·93克 ,97%) :TLC (40% Et〇Ac/60% 己烷 )R f 〇 · 4 4 0
C 經由一種異氰酸酯和一種苯胺間的反應來合成 脲的一般方法。N — (4 —氯基—3 —（三氟 甲基）苯基）一N/—(3-羧苯基）脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -mMMmmm mmaamB mmtt In M·— emmmB i &gt; ϋ__Β an In - 11 =口 s·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CF, C1
又_£Τ
Ν Η Η 在含4 一氯基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯（ 1 · 21克，5 · 46毫莫耳）的CH2C I2 (8毫升） 水溶液中加入4 一（ 3 —羧苯氧基）苯胺（A 1方法： 0 · 8 1克，5 · 7 6毫莫耳），將所得的混合物在室溫 下攪拌一整夜。以Me OH ( 8毫升）處理後，再將之攫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •75- 1269791 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73) &gt; 拌2小時。接著把得到的混合物置於減壓的環境下進行濃 縮。最後，將所得的褐色固體以1 : E t〇A c /己 烷溶液加以碾製以得到一種白色固體的N —（ 4 一氯基-3 —（三氟甲基）苯基）一 -（3 —羧苯基）脲（1 · 2 1 克，7 6 % )。 C .2 a· · 經由將一種苯胺和N，N / —羰基二咪唑進行 反應，再接著加入第二種苯胺來合成脲的一般 方法。N — (2 —甲氧基一 5 —(三氟甲基） 苯基）—— (4 — (2 —（N —甲基氨基 甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯基）脲的合成 CR 〇 NHMe ! 在0°C下，於含2 —甲氧基一 5 -（三氟甲基）苯胺 (0 · 1 5克）的無水CH2C 12 (1 5毫升）溶液中加 入C D I ( 〇 · 1 3克）。將所得的水溶液在一小時內加 溫至室溫，攪拌1 6小時，再以4 一（ 2 -（ N —甲基氨 基甲醯）一 4 —吡啶氧基）苯胺（0 · 18克）處理之。 將得到的黃色水溶液在室溫下攪拌7 2小時，再以水（ 125毫升）處理之。接著，用Et〇Ac (2X150 毫升）萃取所得的水溶性混合物。然後’以一飽和的 N a C 1溶液（1 0 0毫升）來淸洗合倂的有機層，乾燥 (M g S〇4 )後在減壓下進行濃縮。以（9 〇 %
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---—訂---- Φ. 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（74) . E t〇A c / 1 0 %己烷）將剩餘物加以硏磨。將所產生 的白色固體經由過濾法加以收集，再以E t〇A c淸洗之 。將濾液在減壓下進行濃縮並經由管柱層析法將剩餘的油 加以純化（梯度從3 3 % E t〇A c / 6 7 %己烷至 50% £七〇八（：/5〇％己烷至1〇〇％ E t〇Ac )以產生N — (2 —甲氧基一5 —三氟甲基） 苯基）·— N/ — (4 -（2 — (N -甲基氨基甲醯）—4 一吡啶氧基）苯基）脲，此爲一種淡褐色固體（0 · 0 9 30%) *TLC(l〇〇% EtOAc)
克 R 〇· 6 H — NMR (DMS〇 d 7 6 9 6 d 4 8 H z ，3 H )
H 7
F •1 — 7·6 及 8·4 — 8·6(ιη，11Η) •75(d，J=4.8Hz，lH)， • 5 5 ( s，1 Η ); AB— MS m/z 461 ( (M + H)+) ϋ ϋ n n in I 1 ϋ 1 n 11 I «ϋ n alai 1 n y.l n i_l I an immmm n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 2 b · 經由將一種苯胺與N，N / -羰基二咪唑進行 反應後，接著再加入第二種苯胺來合成脲的一 般方法。對稱的脲爲N，N / —羰基二咪唑反 應步驟的副產品。雙（4 一 （ 2 —（ N —甲基 氨基甲醯）一4一吼陡氧基）苯基）脲的合成
MeHN
NHMe Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- 1269791 A7 ____B7________ 五、發明說明（75 ) · 在〇 °C下，於攪拌中的3 —氨基一 2 —甲氧基喹啉（ 〇· 14克）的無水CH2Cl2(l5晕:升谷液中加入 C D I ( 〇 · 1 3克）。將所得的水溶液在一小時內加溫 至室溫攪拌1 δ小時後，以4 一（ 2 —（ Ν —甲基氨基甲 酿）〜4 一哦陡氧基）苯胺（〇 · 1 8克）處理所產生的 混合物。接著，將所得到的黃色水溶液在室溫下攪拌7 2 小時，，以水（1 2 5毫升）處理後再用E t〇A c ( 2 X 1 5 〇毫升）萃取所得的水溶性混合物。然後，將合倂的 有機層以一種飽和N a C 1水溶液（1 0 0毫升）淸洗後 ’乾燥之（M g S〇4 )並在減壓下加以濃縮，再用（9 0 % E t 0 A c / 1 〇 %己烷）來碾製剩餘物。經由過濾 法收集所得的白色固體。最後，以E t〇A c沖洗之以得 到雙（4 一 （2 — (N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基 )苯基）脲（〇.〇81 克，44%) :TLC(l〇〇 % E t 0 A c ) R f 0·50; 1H — NMR (DMS〇 一 d6) 5 -------------#裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
IImll I- Η M _—- κίν J _—&gt; 〇〇 1 ， c0， ， ， oo d . d d s E /(\ 7— /IV /{\ /IV 6 1 8 5 6 c T i—14 T 00 L 2 7 8 8 8 H 5 5 4 s Η Η Η H 12 4 8 z z z H 6 \)y XXJ Η H 1 2 m z 3 ΊΧ 5
H + M -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 A7 B7 五、發明說明（76) . C 2 C · 經由將一種異氰酸酯和一種苯胺進行反應來合 成脲的一般方法。N —（2 —甲氧基一 5 -（ 三氟甲基）苯基—N〃一（4 — (1 ，3 —二 酮基異吲哚滿- 5 -基氧基）苯基）脲的合成
在攪拌中的含2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯基異 氰酸酯（0 · 10克，0 · 47毫莫耳）的CH2Cl2( 1 · 5毫升）水溶液中，一*次加入5 -（4 一氨基苯氧基 )異吲哚滿一1 ，3 —二酮（A 3方法，步驟3 ; 0 · 1 2克，0 · 4 7毫莫耳）。將所得的混合物攪拌 1 2小時，再以CH2C 12 ( 1 0毫升）和MeOH (5 毫升）來處理之。接著，再依序以1 N H C 1水溶液（ 1 5毫升），飽和N a C 1水溶液（1 5毫升）來沖洗所 得的混合物並乾燥（M g S〇4 )之。最後，在減壓的情況 下進行濃縮以得一種白色固體的N —（2 —甲氧基一 5 — (三氟甲基）苯基一N/ — (4 — (1 ，3 —二酮基異吲 ΰ朵滿一 5 —基氧基）苯基）脈（〇 · 2克’ 9 6%). T L C (70% Et〇Ac/30% 己烷） R f 〇 · 50 ； 'H-NMR (DMSO-de) 5 3 · 9 5 ( s，3 Η )， 7·31 — 7.10(m，6H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 79 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m ·ϋ n tmme tMmm n in n I n l Hi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 B7 五、發明說明（77) » 7.57(d，J = 9.3Hz，2H)， 7-80(d，J 二 8·7Ηζ，1Η)， 8 * 5 3 ( b r s，2H)，9.57(s，lH)， 1 1 · 2 7 ( b r s’lH);HPLC ES-MS 472·〇((Μ + Η) +，1〇〇%)。 C 2 d · 經由將一種苯胺與N，N &gt; -羰基二咪唑進行 反應，接著再加入第二種苯胺來合成脲的一般 方法。N — ( 5 —(特丁基）—2 — ( 2，5 —二甲基吡咯基）苯基）—N — —（4 一（2 一（N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基苯基 )脲的合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一攪拌中的含CDI(〇·21克，1·30毫莫 耳）的CH2C 1 2 ( 2毫升）溶液中，一次加入5 —(特 一丁基）—2 — (2，5 —二甲基11比咯基）苯胺（A4方 法，步驟2 : 0 · 3 0克，1 · 2 4毫莫耳）。將所得的 混合物在室溫下攪拌4小時，然後一次加入4 一（ 2 -（ N —甲基氨基甲醯）一 4_吡啶氧基）苯胺（0 · 0 6 5 克，0 · 2 6 7毫莫耳）。接著，將此混合物在3 6 °C下 加熱過夜，冷卻至室溫，再以EtOAc (5毫升）稀釋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 7 Α7 Β7 五、發明說明（78) 之，最後依次以水（1 5毫升），1 N H C 1溶液（ 1 5毫升）淸洗之，乾燥（M g S〇4 )後，經由矽膠墊來 加以過濾以得到一種黃色固體的N —（ 5 -特一 丁基）一 2 — （2 ，5 —二甲基吡咯基）苯基）一N/— (4—( 2 一（N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯基）脲（ 〇·033 克，24%) :TLC(40% EtOAc /60%己烷）Rf 〇·24; 1 H NMR (丙酮一d6)5 1.37(s，9H)， 1 · 8 9 ( s，6 Η )， 2.89(d，J=4.8Hz，3H)， 5 · 8 3 ( s，2 H )， 6·87 — 7.2〇（m，6H)， 7-17(dd，lH)， 7·51- 7.58(m，3H)， 8.43(d，J = 5.4Hz，lH)， 8.57(d，J = 2*lHz，lH)， 8 * 8 0 ( b r s，lH) ； Η P L C ES— MS 512 ( (M + H) + ， 1〇〇％)。 C 3 · 利用三光氣來合成二苯脲的組合方法 將用來偶合的苯胺之一，溶解在二氯乙烷（0 · 1〇 Μ )中。將此水溶液（0 · 5毫升）移至含有二氯乙烷（ 1毫升）的8毫升小瓶中，然後加入一種雙（三氯甲基） 碳酸酯水溶液（0 · 12Μ在二氯乙烷中，〇 · 2毫升， --------------------丨訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（79) · 0 · 4當量），再加入二異丙基乙胺（〇 · 3 5M在二氯 乙烷中’ 0 · 2毫升，1 · 2當量）。接著，將這個小瓶 子蓋上蓋子，在8 0 °C下加熱5小時。將之冷卻至室溫 1 0小時後，加入第二種苯胺（〇 . 1 〇 Μ在二氯乙烷中 ，〇· 5毫升，1· 〇當量），再加入二異丙基乙胺（ 0.35Μ在二氯乙烷中，〇·2毫升，1.2當量）。 將所得混合物在8 0 °C下加熱4小時，冷卻至室溫並且以 M e〇Η ( 〇 · 5毫升）處理之。最後，將此混合物在減 壓下進行濃縮，所得的最終產品再以逆相Η P L C來純化 〇 C 4 · 經由將一種苯胺與光氣進行反應，再接著加入第 一種本3女來合成服的一'般方法。Ν —（ 2 —甲氧 基一 5—(三氟甲基）苯基）一 N/—（4—( 2 —（Ν —甲基氨基甲醯）一 4 —吡啶氧基）苯 基）脲的合成
在〇°C，攪拌中的含光氣.（1 · 9Μ在甲苯中， 2 ·〇7毫升，〇· 21克，1 · 30毫莫耳）的 C Η 2 C 1 2 ( 2 0毫升）水溶液中，加入無水吡啶（ 〇· 32毫升）’再加入2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基） 苯胺（0 · 7 5克）。讓此黃色水溶液加溫至室溫後在此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -82- -n n n n -I n I 一口， W·· Μ······· · I (請先閱讀背面之注意事項再^&gt;寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 Α? — Β7 五、發明說明（8(3) &gt; 同時會產生沉澱物。將這個黃色混合物攪拌1小時後，在 減壓下進行濃縮。將所得的固體先以無水甲苯（2 0毫升 )處理後，再以4 一（2 —（N —甲基氨基甲醯）—4 — 吡啶氧基）苯胺（依照A 2方法來製造，0 · 3克）處理 之。處理後，將所得到的懸浮液在8 0 °C加熱2 0小時， 冷卻至室溫。將所得的混合物以水（1 0 0毫升）稀釋， 並用一種飽和N a H C〇3水溶液（2 - 3毫升）加以鹼化 ，然後以E t〇A c ( 2 X 2 5 0毫升）來萃取這個鹼性 水溶液。將有機層則分別以一種飽和N a C 1水溶液沖洗 後、合倂、乾燥（M g S〇4 )，並且在減壓下濃縮。將所 得的粉紅-褐色剩餘物溶解於M e Ο Η中，然後，吸附至 S i〇2 (100克）上。經管柱層法（300克S i〇2 ;梯度從 1% E t 3 N / 3 3 % Et〇Ac/66%己 烷遞增至1% E t 3 N / 9 9 % £1〇八〇及1% E t 3 N / 2 0 % MeOH/79% EtOAc)，接 下來，在4 5 °C，減壓下濃縮而得一種溫的濃縮的 E t〇A c水溶液，再以己烷（1 0毫升）處理以慢慢的 產生N —（2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯基）〜 —(4 — (2 — (N —甲基氨基甲醯）—4 一吡啶氧基） 苯基）脲（0.44 克）：TLC(1% E t 3 0 / 9 9 % EtOAc) R f 0.40。 D · 脲的互變現象 D 1 a · 將ω -氨基苯脲轉變成ω -（芳醯氨基）苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83- ------1------------丨訂---------^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1269791 A7 __ B7 五、發明說明（81 ) 脲類。N —（4 一氯基一 3 —(三氟甲基）苯 基）一N/— (4 — （3 —甲氧基甲醯苯基） 羧氨基苯基）脲的合成 ^.OMe 〇 在含N —（4 —氯基一 3 —（（三氟甲基）苯基）一 — （4 —氨基苯）脲（Cld方法；〇 · 〇5〇克， 1_52毫莫耳），一甲基異酞酸酯（〇· 25克， 1.38毫莫耳），^^〇3丁.112〇（〇.41克， 3 · 03毫莫耳）和N -甲基嗎啉（〇 · 33毫升， 3 · 03毫莫耳）的DMF (8毫升）溶液中加入 EDCI.HC1 (〇·29 克，1·52 毫莫耳）。將 所得的混合物在室溫下攪拌過夜並以E t ◦ A c ( 2 5毫 升）稀釋後再依序用水（2 5毫升）和一種飽和 N a H C〇3水溶液（2 5毫升）淸洗之。最後將有機層進 行乾燥（N a 2 S〇4 )並且在減壓下加以濃縮。將所得的 固體以一種E t〇A c水溶液（8 0 % E t 0 A c / 2〇％己院）加以碾製以得到N — ( 4 —氯基一 3 —(三 _甲基）苯基）一N — (4— ( 3 —甲氧基甲_苯基） 羧氨基苯基）脲（〇· 27克’43%) :mp 12 1 —122;TLC(8〇％ Et〇Ac/20%己烷） R f 0 · 7 5 ° ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- 1269791 A7 Β7 五、發明說明（82 )
D b ω 羧苯基脲類轉變成(芳香基氨基甲醯 )苯脲類的轉變。Ν 三氟甲基）苯基）一 (4 一氯基 一 3 —(( Ν —(4 (3 —甲基 氨基甲醯苯基）氨基甲醯苯基）脲的合成 CF&lt;&gt; η
NHMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0 °C下’在含N —（4 一氯基一 3 —（（三氟甲基 )苯基一 Ν — 一（4一（3 —甲基氨基甲醯苯基）羧氨基 苯基）脲（0 · 14克，〇 · 48毫莫耳），3 -甲基氨 基甲醯苯胺（0.080克，0.53毫莫耳）， Η〇ΒΤ·Η2〇（〇 · 14克，1 · 〇7毫莫耳）和Ν — 甲基嗎啉（0 · 5毫升，1 · 〇7毫莫耳）的DMF (3 毫升）水溶液中加入EDCI .HC1 (〇 · 1〇克， 〇· 5 3毫莫耳），將得到的混合物加熱至室溫並且攪拌 過夜。將所得的混合物先以水（1 〇毫升）處理，再用 E t〇A c ( 2 5毫升）來萃取，然後，在減壓的情況下 濃縮該有機層。最後，將得到的黃色固體溶解於 EtOAc (3毫升）中，再以石夕躍墊加以過濾（I?克 ，梯度從70% E t〇Ac/3〇％己院至10% M e Ο Η / 9 0 % EtOAc)以產生 Ν — (4 3 — ----------------·.-----訂 —-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯 飯/甲基）苯基）一 Ν — （4 — (3 —甲基氨 基甲醯苯基）脲，此爲一種白色固體（0 · 〇97克， 4 1%) : rn ρ 225 — 2 29 ;TLc (1〇〇% 〕 * ί -* &gt; ί } ί 7 ·*· 5 ΰ 1269791 A7 B7 五、發明說明（83) , E t 0 A c ) R f 0.23。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Die· 使用組合的方法來將ω —羧酸苯基脲轉變成ω 一（芳香基氨基甲醯）苯基脲。Ν -（4 一氯 基一3 —（（三氟甲基）苯基）一 Ν/ — (4 —(Ν — (3 — (Ν —（3 —吡啶基）氨基甲 、 醯）苯基）氨基甲醯）苯基）脲
將Ν — (4 -氯基一 3 —（（三氟甲基）苯基）一 — (3 —羧苯基）脲（方法Cl f : 〇 · 〇30克， 0 · 0 6 7毫莫耳）和N —環己基—N—(甲基聚苯乙嫌 )碳二亞胺（55毫克）在1 ，2 -二氯乙烷（1毫升） 的混合物，以3 -氨基吡啶的C Η 2 C 1 2 ( 1 Μ ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇· 074%毫升，〇 · 074毫莫耳）水溶液來加以處 理。（如果有不溶或混濁的情形，可以加入少量的 D M S 0 )。將所得的混合物在3 6 °C下加熱過夜。接下 來，用T H F ( 1毫升）來處理混濁反應，並且繼續加熱 1 8小時。將由此所得的混合物再以聚（4 一（異氰醯甲 基）苯乙烯）（0.040克）處理之，於36 °C下攪拌 7 2小時後，將之冷卻至室溫並過濾之。最後，將所得的 水溶液經由矽膠（1克）管塞進行過濾，並在減壓的情況 下進行濃縮以得到N —（4 一氯基一 3 —（（三氟甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（84) 苯基）一 — (4 — (N — (3 — (N — (3— 吡啶基 )氨基甲醯）苯基）氨基甲醯）苯基）脲（〇 · q24克 ，59%) : T L C ( 7 0 % Et〇Ac/3〇％ 己院 )R f 0 · 1 2。 D 2 * 將6^ -碳院氧基芳基脲類轉變成ω -氨基甲醯芳 .基脲類。Ν— (4 —氯基一 3 —（（三氟甲基） 苯基）一 Ν —（4 一（3 —曱基氨基甲醯苯基） 羧基氨苯基）脲的合成 ^.NHMe 〇 在N—（4一氯基一3—((三氟甲基）苯基）一 -（4 一（3 —碳甲氧苯基）羧基氨苯基）脲（ 0 · 17克，〇 · 34毫莫耳）的樣品中加入甲胺莫 耳濃度，在THF中，1毫升，1·7毫莫耳）。將所得 的混合物在室溫下攪拌過夜’並且在減壓下進行濃縮以得 到白色固體N—(4—氯基一3—（三氟甲基）苯基）一 N &gt; —（ 4 一（ 3 — ·甲基氨基甲醯苯基）羧基氨苯基）脲 :mp 247;TLC(l〇〇% E t 0 A c )
Rf 〇.35&gt;為灿 f?.r 斷彳, D 3 · 將ω -碳烷氧基芳基脲類轉變成ω -羧芳基脲類 。Ν— (4 —氯基—3—（三氟甲基）苯基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂---------線血 -87- A7 1269791 ______B7 ___- 五、發明說明（85 ) N 一（4 一羧苯基）脲的®成
在含Ν -（4 一氯基—3—(三氟甲基）苯基）一 N/— （4 —乙氧甲醯苯基）脲（方法Cle ; 5 · 93 克，15 · 3毫莫耳）的Me〇Η (75毫升）漿液中’ 加入ΚΟΗ水溶液（2 . 5Ν，10毫升，23毫莫耳） 。將所得的混合物在回流溫度下加熱1 2小時，然後冷卻 至室溫，再於減壓的情況下進行濃縮。接著用水（5 0毫 升）稀釋剩餘物並以1 N H C 1水溶液處理來將ρ Η値 調整到2至3之間。最後，收集所產生的固體並在減壓下 進行乾燥，以得到Ν — ( 4 —氯基—3 -（（三氟甲基） 苯基）一 Ν&gt;— (4 —羧苯基）脲，此爲一種白色固體（ 5 ·〇 5 克，9 2 % )。 D 4 * 將ω —院氧基酯類轉變成ω -院基醯胺類的一般 方法。Ν— (4 -氯基一 3 —（三氟甲基）苯基 )—— ( (4 — （3 — (5 — （2 —二甲氨 基乙基）氨基甲醯）吡啶基）氧苯基）脲的合成
步驟1 · Ν— (4 —氯基—3—(三氟甲基）苯基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------r--------------訂 —--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -88- 1269791 Δ7 Ά/ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86 N ^ ( 苯基）脲 4 — ( 3 —（ 5 -羧基吡啶基）氧 依類似於方法C 1 a的方式，從4 一氯基一 3 —(三 甲基）苯基異氰酸酯和4 一（ 3 — ( 5 -甲氧羰基d比π定 基）氧苯胺（方法A1 4，步驟2)來合成N -（4 —氯 基一 3 —（三氟甲基）苯基）
N 5—甲氧羰基吡啶基）氧苯基）脲。以K〇Η(〇· 克’ 2 · 5毫莫耳）的水（1毫升）溶液來處理Ν - (4 氛基一 3 —(二藏甲基）苯基） Ν 4 一（5 —甲氧羰基吡啶基）氧苯基）脲（〇 · 26克， 0 · 5 6毫莫耳）的M e Ο Η ( 1 〇毫升）懸浮液。然後 ，在室溫下將之攪拌1小時並將所得的混合物用1 Ν H C 1水溶液來調整ρ Η値至5。接下來經由過濾法移走 沉澱物並且以水沖洗之。將所得固體溶於E t〇Η ( 1〇 毫升），再於減壓下加以濃縮。然後，重覆上述E t〇Η /濃縮步 )苯基） 基）脲（0 步驟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二次以得到N —（4 一氯基—3 —（三氟甲基 N —（ （4 一（3 —（5 —殘基吼π定基）氧苯 • 1 8 克，7 1 % )。
N— (4 —氯基—3—(三氟甲基）苯基）— Ν’一 （ （4 — (3 — (5— (2 —二甲氨基 乙基）氨基甲醯）吡啶基）氧苯基）脲 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1269791 _______B7____ 五、發明說明（87 ) * 將N —（4 一氯基一 3 —(三氟甲基）苯基）一 一（（4 一（ 3 -（ 5 -羧基吡啶基）氧苯基）脲（ 〇.05〇克，0 .〇11毫莫耳）N，N —二甲基乙二 胺（0·22毫克，0·17毫莫耳）’H〇BT( 〇· 028克，0 . 17毫莫耳）’N —甲基嗎啉（ 〇·〇35克，0 · 28毫莫耳）和EDCI ·Η(：1 ( 0 . 032克，0 · 17毫莫耳）於DMF (2 · 5毫升 )中的混合物在室溫下攪拌過夜。將所得的水溶液在
Et〇Ac (50毫升）和水（50毫升）之間進行分_ 。接著以水（3 5毫升）沖洗有機層、乾燥（M 2 S 〇 4 } 之，然後在減壓下進行濃縮。最後，將剩餘物溶解於戚/ ^ /滴滴 量的CH2C 12 (大約2毫升）中，再將E t2〇 (三 地加入其中以處理之，可得到N —（ 4 一氯基—3 一 一 氟甲基）苯基）一Ν〃 —（ （4— (3— (5— (2 甲氨基乙基）氨基甲醯）吡啶基）氧苯基）脲的白€ __ d 6 物（〇· 48 克，84%:'Η NMR (DMS〇〆 )5 2-10(s^6H) ^3-26(s^H) ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 3 9 4 2 0 6 4 6 1 2 • · · · * LCD 7 7 8 8 9
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（88) , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D 5 · 將N —（ ω -甲矽烷氧基氧烷基）醯胺類去保護 的一般方法。Ν — ( 4 —氯基一 3 —三氟甲 基）本基）—Ν — (4 -（4— (2— (Ν — (2 -羥基）乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯基）脲 的合成
在含Ν —（4 —氯基—3 —((三氟甲基）苯基）— 一（4 — (4 — (2 —（Ν —（2 —三異丙基甲矽烷 氧基）乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯基）脲（以類似方法 Cla中的方式來製備；〇 · 25克，0 · 37毫莫耳） 的無水T H F溶液中加入四丁銨化氟（1 · 〇莫耳濃度， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在丁 H F中；2毫升）。將混合物在室溫下攪拌5分鐘， 以水（1 0毫升）處理之。接著，以E t〇A c ( 3 X 1，〇毫升）來萃取水溶性混合物，將合倂的有機層加以乾 燥（M g S 0 4 )後，再於減壓下加以濃縮，並以管柱層析 法（S i〇2;梯度從1〇〇%己烷至40% Et〇Ac / 6 0 %己烷）將剩餘物加以純化以產生N -（ 4 一氯基 —3 -（（三氟甲基）苯基）——（4 — (4 — (2 一（N -羥基）乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯基）脲’此爲 一種白色固體（〇·〇19克，1〇％)。 下面所列的化合物爲列於下列表格中依照上面所詳述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 -
甲基氨基甲醯苯氧基）苯胺反應以得到脲 1269791 五、發明說明（89) 的實驗步驟來合成的化合物： 示範之化合物的合成法 (化合物的特性可以參考表格） 一目1 ·根據A 1 3方法製造4 一（ 3 — N —甲基氨基甲 醯苯氧基）苯胺。根據C 3方法，先將3 一特一丁基苯胺 與雙（二氯甲基）碳酸酯進行反應，接著再與4 一（ 3 一
N 項目2 :根據方法a 1 3，步驟1將4 一氟基一 l —硝基 本和對一羥基乙醯苯進行反應以得到4 一（ 4 一乙醯苯氧 基）一1 一硝基苯。根據方法A1 3，步驟4，將4 一（ 4 一乙醯苯氧基）一 1 一硝基苯還原以得到4一（4_乙 醯苯氧基）苯胺。根據方法C 3，將3 -特一丁基苯胺先 與雙（三氯甲基）碳酸酯進行反應再與4 一（ 4 一乙醯苯 氧基）本I女反應以得到脈。 項目3 :根據方法C 2 d，將3 —特—丁基苯胺以C D I 進行處理’接下來，再以根據方法A 8製造的4 一（ 3 -N -甲基氨基甲醯）一 4 一甲氧基苯氧基）苯胺來處理之 以得到脲。 項目4 :根據方法B1 ，將5 -特一 丁基一 2 —甲氧基苯 胺轉變成5 -特- 丁基- 2 -甲氧基苯基異氰酸酯。將根 據方法A 1 3製造的4— ( 3 - N —甲基氨基甲醯苯氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -92- 1269791 A7 ___：_ B7____ 一 五、發明說明（90 ) · )苯胺’與根據方法c 1 a製得的異氰酸酯進行反應以得 到脲。 項目5 :根據方法C2d，將5 —特一 丁基一 2 -甲氧基 苯胺先與CD I反應，再與根據方法as所製造的4—( 3 — N —甲基氨基甲醯）·— 4 一甲氧基苯氧基）苯胺進行 反應以得到脲。 項目6:根據方法A3來製造5-（4一氨基苯氧基）異 吲哚滿一 1 ，3 -二酮。將根據方法2 d製得的5 -特一 丁基- 2 -甲氧基苯胺先與CD I產生反應，接著再與5 一（4 一氨基苯氧基）異吲哚滿一 1 ，3 一二酮進行反應 以得脲。 項目7 ··根據方法a 1 2來合成4 一（ 1 一酮基異吲哚滿 一 5 -基氧基）苯胺。將根據方法2 d製得的5 —特一丁 基一 2 -甲氧基苯胺先與CD I反應再與4 一（ 1 一酮基 異吲哚滿- 5 -基氧基）苯胺進行反應以得脲。 項目8 ··根據方法A1 3來合成4 一（3 — N —甲基氨基 甲醯苯氧基）苯胺。將根據方法C 2 a所製得的2 —甲氧 基—5 -（三氟甲基）苯胺先與CD I反應，再與4 —( 3 - N -甲基氨基甲醯苯氧基）苯胺進行反應以得脲。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 -93- 1269791 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（91 ) 項目9 ·根據方法a 3 ，步驟2 ，將4 一羥基乙醯苯與2 一氯基一 5 一硝基吡啶進行反應以得4 一（ 4 —乙醯苯氧 基）一 5 -硝基吡啶。根據方法a 8，步驟4，將4 一（ 4 —乙醯本氧基）一 5 —硝基d比d定還原至4 一（4 —乙醯 苯氧基）—5 —氨基吡啶。接下來根據方法b 1 ，將2 _ 甲氧基一 5 — （三氟甲基）苯胺轉變成2 一甲氧基一 5 一 (二氧甲基）苯基異氰酸酯。最後，根據方法C 1 a ，將 異氰酸酯與4 一（4 一乙酸基苯氧基）一 5 -氨基吡啶反 應以產生脲。 項目1 0 :根據方法A 1 3，步驟1 ，將4 —氟基—1 — 硝基苯與對-羥苯乙酮進行反應以得到4 一（ 4 一乙醯苯 氧基）—1 一硝基苯。根據方法A 1 3，步驟4，將4 — (4 一乙醯本氧基）—1 一硝基苯進行還原以產生4 一（ 4 一乙醯苯氧基）苯胺。根據方法C 3 ，先將5 —（三氟 甲基）- 2 —甲氧基丁基苯胺與雙（三氯甲基）碳酸酯進 行反應再與4 一（ 4 -乙醯苯氧基）苯胺反應以得到脲。 項目1 1 :先根據方法A2，步驟3 a來合成4 一氯基一 N -甲基一 2 -吡啶羧醯胺，再將之根據方法A 2，步驟 4來與3 -氨基酚進行反應，但是以DMA C來取代 DMF，如此可得3 —（一 2— (N —甲基氨基甲驢）一 4 一卩比卩定氧基）本脈。根據方法C 4 ’將2 —甲氧基一 5 一（三氟甲基）苯胺與光氣反應，再接著與3 -（一 2 — ------I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i&quot;-- 绫·丨 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94- 1269791 A7 B7 經 Μ 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（92 N—甲基氨基甲醯）一4-吡啶氧基）苯胺反應以產生 脲 項目1 2 :根據方法A 2，步驟3 b ，將4〜氯吼陡_ 2 -羯酸氣與氣進fl*反應以形成4 一氯基- 2 - 定殘醒胺 。根據方法A 2 ’步驟4 ’將4 —氯基一 2 —吼聢殘醯胺 與3 —氨基酚進行反應’但以D M A C取代D M F，如此 可得3 -（ 2 —热基甲釀一 4 一吼d定氧基）苯胺。根據方 法C2 a ，將2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯胺與光氣 進行反應，再與3— ( 2 -氨基甲醯一 4 —吡d定氧基）苯 胺反應以產生脲。 項目1 3 :根據方法A 2 ’步驟3 b來合成4 一氯基一 Ν —甲基—2 -吡啶羧醯胺。根據方法a 2 ，步驟4，將4 一氯基一 N —甲基—2 —吡陡羧醯胺與4 一氨基酣進行反 應，但以D M A C取代D M F，如此可得4 一（ 2 —（ n -甲基氨’基甲醯）—4 —吡啶氧基）苯胺。根據方法 C2a ，將2 —甲氧基—5 —（三氟甲基）苯胺與cDl 進行反應，再接著與4 一（2 -（N -甲基氨基甲醯）〜 4 -吼陡氧基）苯胺反應以得到脲。 項目1 4 :根據方法a 2，步驟3 b ，將4 一氯吡D定—2 一羰醯氯H C 1鹽與氯進行反應以形成4 一氯基〜2 啶羧醯胺。根據方法A 2，步驟4，將4 一氯基 ---------------------訂 —-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡 吡 2 -95 1269791 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（93) » » 陡殘_胺與4 一氨基酚進行反應，但以〇 M A C取代 D M F以得到4 一（ 2 —氨基甲醯一 4 —吡啶氧基）苯胺 。根據方法C4，將2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯胺 與光氣進行反應，再與4 — (2 -氨基甲醯一 4 一吡啶氧 基）苯胺進行反應以得到脲。 項目15 :根據方法C2d，將5—(三氟甲基）一 2 — 甲氧基苯胺先與C D I反應，再與根據方法a 8製得的4 一 （3 — N —甲基氨基甲醯）一 4 一甲氧基苯氧基）苯胺 反應以得到脲。 項目16 ··根據方法A5合成4 一（2 —（N —甲基氨基 甲醯）一 4 一吼D疋氧基）—2 —甲基苯胺。根據方法B1 ，將5 —（二裁甲基）一 2 -甲氧基苯胺轉變成5—(三 氟甲基）-2-甲氧苯基異氰酸酯。接下來，根據方法 Cl c ’將異氰酸酯與4 一（2 —甲基氨基甲醯）一 4 一 吡啶氧基）- 2 —甲基苯胺產生反應以得到脲。 項目17 :根據方法A6合成4 一（2— (N —甲基氨基 甲醯）一 4 一吼B定氧基）—2 一氯苯胺。根據方法b 1將 5 -（三氟甲基）一 2 —甲氧基苯胺變換成5 — （三氟甲 基）一 2 —甲氧苯基 異氰酸鹽。接著根據方法c 1 a ， 5 —（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基 異氰酸鹽與4 一（2 一（N —甲基氨基甲醯）—4 一（吡π定基氧）一 2 —氯苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -96- 1269791 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（94) ^ 胺反應以得到脲。 項目18 :根據方法A2，步驟4，將5 —氨基一2 —甲 酚與經由根據方法A 2 ，步驟3 b合成的4 —氯基一 N - 甲基一 2 —吡啶羧醯胺反應以得到3 — ( 2 — n —甲基氨 ♦ 基曱醯）—4 一吡啶氧基）一 4〜甲基苯胺。接著根據方 法B1 ，將5 —（三氟甲基）一 2 一甲氧基苯胺轉變成5 一（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯。最後，根據方 法C 1 a讓5 —（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯與 3 — （2 — N —甲基氛基甲醯）一 d比d定氧基）一4 一 甲基苯胺進行反應以得到脲。 項目1 9 .根據方法A 2 ’步驟3 b，將4 一氯批11定—2 一羰醯氯與乙胺反應以得到4 一氯基一 N_乙基一 2 —吡 啶羧醯胺。將此化合物再根據方法A 2，步驟4與4 -氨 基酚反應，以得到4 一（2 —（N —乙基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。接著，根據方法B 1 ，將5 —（三氟 甲基）一 2 —甲氧苯胺變換成5 —(三氟甲基）一 2 —甲 氧苯基異氰酸酯。最後，根據方法Cl a ，將5 —（三氟 甲基）一2 —甲氧苯基異氰酸酯與4— (2 — （N —乙基 氨基甲醯）- 4 -吡啶氧基）苯胺反應以得到脲。 項目20，根據方法A2，步驟4，將4 一氨基—2 -氯 酚與4 -氯基一 N -甲基一 2 -吡啶羧醯胺（根據方法 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 71 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1269791 五、發明說明（95 ：) A2 ，步驟3b合成）進行反應以得4 一（2— N —甲基 氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）一 3 -氯苯胺。根據方法b ’將5 — （三氟甲基）一 2 —甲氧苯胺變換成5 —（H氟 甲基）一2—甲氧苯基異氰酸酯。接著根據方法cia , 將5 —（三氟甲基）一 2 一甲氧苯基異氰酸酯與4〜（2 一（N —甲基氨基甲醯）一 4一吡啶氧基）_3_氯苯胺 進行反應以得到脲。 項目21 :根據方法A19 ，步驟1 ，將4 — (4 一甲硫 基苯氧基）一 1一硝基苯氧化或4 一（ 4 一甲磺醯苯氧基 )一 1 一硝基苯。將此硝基苯再根據方法A 1 9 ，步驟2 還原成4 — (4 一甲磺醯苯氧基）—1—苯胺。接著，根 據方法C 1 a ’將5 —(三氟甲基）一2 —甲氧苯基異氰 酸酯與4 -（甲磺醯苯氧基）—1 一苯胺進行反應以得到 脲0 ----------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ， | οα 4 4 1 驟成 C 步原法 ， 還方 5 苯據 1 基根 Α 硝， 法 I 來 方 1 下 據 I 接 根} ο : 基胺 2 氧苯 2 苯 } 目醯基 項甲氧 脲 •1^ 異辱 基⑴ 苯應 氧反 甲行 - 進 2 胺 _ 苯 \)/ \ϊ/ 基基 4 與 酯 酸 氰 基苯甲氧 氨醯氟苯 I 甲三醯 3 基 C 甲 {氨一基 I I 5 氨 4 3 將 | 將 C ， 3 一 B 5 法 成方 合據 3 根 A 。 法酮 方二 據 I 根 3 0〇 IX 2 | 目哚 項 _ 異基 Nly 甲 基氟 氧三 苯C 基| 氨 5 I 將 4 ， 本紙張尺度適用17 @ @家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） -98- 1269791 A7 B7 五、發明說明（96) , )一 2 —甲氧苯胺轉變成5 — （三氟甲基）一2 —甲氧苯 基異氰酸酯。接著根據方法C 1 a ，讓5 -（三氟甲基） 一 2 —甲氧苯基異氰酸酯與5 —（ 4 一氨基苯氧基）異吲 哚滿一 1，3 —二酮進行反應以得到脲。 項目2 4 :根據方法A 2，步驟3 b ，將4 —氯吡啶—2 一羰醯氯與二甲胺進行反應，所得的4 —氯基—N，N -二甲基一 2 -吡啶羧醯胺再根據方法A 2 ，步驟4與4 — 氨酚反應而得4 一（2 — (N，N —二甲基氨基甲醯一 4 一吡啶氧基）苯胺。接下來，根據方法B 1 ，將5 -（三 氟甲基）一 2 —甲氧苯胺變換成5 —（三氟甲基）一2 — 甲氧苯基異氰酸酯。最後，根據方法Cl a ，5 —（三氟 甲基）一2 —甲氧苯基異氰酸酯與4 一（2 —（N，N — 二甲基氨基甲醯）- 4 -吡啶氧基）苯胺進行反應以得到 脲。 項目2 5 :根據方法A 1 2來合成4 一（ 1 一酮基異吲哚 滿一 5 -基氧基）苯胺，接下來，再根據方法C2d (先 以CD I處理5 —（三氟甲基）一 2 —甲氧基苯胺，再以 4 一（ 1 一酮基異吲哚滿一 5 -基氧基）苯胺處理之，以 得到脲。 項目2 6 :根據方法A 1 3 ，步辱1 ，將4 —羥苯乙酮與 4 一氟基硝基苯進行反應以得到4 一（ 4 一乙醯苯氧基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269791 A7 B7 五、發明說明（97) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硝基苯。接下來，根據方法A 1 3 ，步驟4，將硝基苯還 原成4 一 （4 一乙醯苯氧基）苯胺，再根據方法A16 ， 將4 一（ 4 一乙醯苯氧基）苯胺變換成4 一（ 4 一（ 1 — (N—甲氧基）亞胺乙基）苯氧基苯胺 HC1鹽。根據 方法B1 ，將5 —（三氟甲基）一 2 —甲氧基苯胺轉變成 5 —（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯，最後，根據 方法C 1 a讓（5 —（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸 酯與4 一（4 一（1 一（N —甲氧）亞胺乙基）苯氧基苯 胺 H C 1鹽進行反應以得到脲。 項目27 :根據方法Α2，步驟3b來合成4 一氯基一 Ν -甲基吡啶羧醯胺。接著根據方法A 2 ，步驟4，將氯吡 啶4 一氨基硫酚進行反應以得到4 一（ 4 一（ 2 -甲基氨 基甲醯）苯硫基）苯胺。經由方法B 1 ，將5 — （三氟甲 基）一 2 —甲氧基苯胺變換成5 — （三氟甲基）一 2 —甲 氧苯基異氰酸酯。最後，根據方法C 1 a ，將5 —（三氟 甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯與4 — (4 一 （2 — （N -甲基氨基甲醯）苯硫基）苯胺進行反應以得到脲。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 項目28 :根據方法A9合成5 -（4 一氨基苯氧基）一 2 -甲基異吲哚滿一 1 ，3 —二酮。根據方法B 1 ，將5 -（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯。接著，根據方 法C la ，將5 —(三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯 與5 —（4 一氨基苯氧基）一 2 —甲基異吲哚滿一 1 ，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -100- 1269791 五、發明說明（98) -二酮進行反應，以得到脲。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
項目29 :根據方法A2 ，步驟3b來合成4一氯基一N —甲基吼D定竣醯胺。根據方法a 2，步驟4，將氯吡啶與 3 —氨基硫酚進行反應以得到3 — (4 — (2 — (N —甲 基氨基甲醯）本硫基。接著，根據方法B 1 ，將5 —(二 氟甲基）一 2 —甲氧基苯胺變換成5一（三氟甲基）一 2 一甲氧苯基異氰酸酯。最後，根據方法C 1 a ，將5—( 三氟甲基）一2-甲氧苯基異氰酸酯與3一（4一（2-(N -甲基氨基甲醯）苯硫基苯胺進行反應以得到脲。 項目3 0 :根據方法A 2，步驟3 b，將4 —氯吡π定—2 -鑛醯氯與異丙胺進行反應。所得的4 -氯基- Ν -異丙 基一 2 -吡啶殘醯胺再根據方法a 2，步驟4與4 一氨基 酚進行以得到4一（2—(N〜異丙基氨基甲醯）一4一 吡啶氧基）苯胺，接著，根據方法B 1 ，將5 -（三氟甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）一 2 —甲氧基苯胺轉變成5 — （三氟甲基）一 2 —甲 氧苯基異氰酸酯。最後，根據方法Ci a ，5 一（三氟甲 基）一 2 -甲氧苯基異氰酸酯與4 一（2 — (N —異丙基 氨基甲醯）- 4 -吡啶氧基）苯胺進行反應以得到脲。 項目3 1 :根據方法A 14來合成4 一（3 — (5 —甲氧 羰基）吡陡氧基）苯胺。根據方法B 1 ，將5 —（三氟甲 基）一 2 —甲氧基）苯胺轉變成5 —（三氟甲基）一 2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -101 - 1269791 Α7 _ Β7 ' &quot; ---. 五、發明說明（99 ) 甲氧苯基異氰酸酯。接著根據方法c 1 a ，將5 一（ Ξ氣 甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯與4 一（3 — （5 —甲氧 羰基）吡啶氧基）苯胺反應以得到脲。根據方法D 4，步 驟1 ’將N— (5 —（三氟甲基）—2 —甲氧苯基）〜 N — (4 一（3 —（5 —甲氧羰基吡d定基）氧基）苯基 )脲進行皂化。最後，根據方法D 4，步驟2將相對的酸 與4 一（ 2 —氨乙基）嗎啉進行偶合以得到醯胺。 項目3 2 :根據方法A 14來合成4一（3 —（5 —甲氧 鑛基）吡啶氧基）苯胺。根據方法B 1 ，將5 —（三氟甲 基）一 2 —甲氧基苯胺轉變成5 —(三氟甲基）一2〜甲 氧苯基異氰酸酯。接著，根據方法Cl a ，將5 —（三氟 甲基）一2 —甲氧苯基異氰酸酯與4 一（3 — （5 —甲氧 羰基）吡啶氧基苯胺，產生反應以得到脲。最後，根據方 法D4，步驟1 ，將N — (5 —三氟甲基）一2 —甲氧苯 基）— (4 —（3 —（5 —甲氧羰基吡啶基）氧基 )苯基）脲進行皂化，再根據方法D 4，步驟2將相對的 酸與甲胺進行偶合以得到醯胺。 項目33 ·•根據方法A14來合成4 — (3 —（5 -甲氧 羰基）吡啶氧基）苯胺。根據方法B 1 ，將5 —（三氟甲 基）一 2 —甲氧基苯胺轉變成5 —（三氟甲基）一 2 —甲 氧苯基異氰酸酯。接著，根據方法Cla ，將5 —（三氟 甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯與4 一（3 — （5 —甲氧 Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 ή^τ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 1269791 A7 ---—_____ B7 _____ 五、發明說明（100) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鑛基）哦陡氧基）苯胺進行反應以得到脲。最後根據方法 D4 ’步驟1 ，將N — (5 —(三氟甲基）一2 —甲氧苯 基）—N /一（4 一（3 — (5 —甲氧羰基吡啶基）氧基 )本基）脲進行皂化再根據方法D 4，步驟2將相對的酸 與N ’ N —二甲基乙二胺進行偶合以得到醯胺。 項目3 4 :根據方法a 1 1來合成4 一（ 3 -羧基苯氧基 )本胺。根據方法B1 ，將5 -（三氟甲基）一 2 —甲氧 基苯胺轉變成5一 （三氟甲基）一2一甲氧苯基異氰酸酯 。接者，根據方法Cl f ，將4 一（3 —羧基苯氧基）苯 胺與5 —(三氟甲基）—2 一甲氧苯基異氰酸酯進行反應 以ί守到N - (5 — （三氟甲基）一 2 —甲氧苯基）一 N — (3 —羧苯基）脲’最後再根據方法〇 1 ^與3 —氨吡啶 進行偶合。 項目35:根據方法All來合成4—(3-羧基苯氧基 )本胺。根據方法B 1 ，將5 -（三氟甲基）一2 —甲氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基本胺變換成5— （三氟甲基）-2—甲氧苯基異氰酸酯 。接下來，根據方法C 1 f ，將4 一（ 3 -羧基苯氧基） 苯胺與5 —（三氟甲基）- 2 —甲氧苯基異氰酸酯進行反 應’以得到N — (5 —（三氟甲基）—2 —甲氧苯基）一 N -（3 —殘苯基）脲，最後，再根據Die ，將之與N 一（4 一氟苯基）哌哄進行偶合。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） - 103- A7 1269791 B7___ 五、發明說明（1〇1) » 項目3 6 :根據方法A 1 1來合成4 一（ 3 -羧基苯氧基 )苯胺。根據方法B 1 ，將5 -_ (三氟甲基）一 2 —甲氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基苯肢變換成5 -（二氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯 。接下來，根據方法C 1 f ，將4 — ( 3 —羧基苯氧基） 苯胺與5 —（三氟甲基）一 2 -甲氧苯基異氰酸酯進行反 應以得到N —（ 5 -（三氟甲基）一2 —甲氧苯基）— N / -（ 3 -羧苯基）脲，最後，再根據方法D 1 c，將 之與4 -氟苯胺進行偶合。 項目3 7 :根據方法A 1 1來合成4 一（ 3 —羧基苯氧基 )苯胺。根據方法B 1 ，將5 —(三氟甲基）一 2 —甲氧 基苯胺變換成5 —（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基一異氰酸 酯。接下來，根據方法C 1 f ，將4 一（ 3 —羧基苯胺基 )苯胺與5 -（三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯進行 反應以得到N —（5 —（三氟甲基）一2 —甲氧苯基）一 N / -（ 3 —羧苯基）脲，最後再根據D 1 c ，將之與4 一（二甲氨）苯胺進行偶合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目3 8 :根據方法A 1 1來合成4 一（ 3 —竣基苯氧基 )苯胺。根據方法B1 ，將5 —(三氟甲基）一 2 —甲氧 基苯胺變換成5 -（三氟甲基）- 2 -甲氧苯基異氰酸酯 。接下來，根據方法C 1 f ，將4 一（ 3 —羧基苯氧基）
苯胺與5 —（三氟甲基）- 2 —甲氧苯基異氰酸酯進行反 應以得到N — ( 5 —（三氟甲基）—2 —甲氧苯基）一N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- 1269791 A7 ______— _ B7______五、發明說明（102) 一（3 -殘苯基）脲，最後，再根據方法d 1 c ，將之 與5 —氨基一 2 —甲氧吡啶進行偶合。 羧一 \)y I 基 3 甲 C 氟 - 三 4 ( 成 -合 5 來將 IX ， IX ΊΧ A B 法法 方 '方 據據 根根 ♦ · 〇 9 胺 3 苯 目 項基 基將 甲 ’ 氟 f 三 ^—_ ( C I 法 5 方 成據 換根 變來 胺下 苯接 基。 氧酯 氧甲酸 苯 I 基 2 氰基 異氧 基苯 苯基 氧羧 甲 一 _ N 5 到 與得 胺以 苯應 基· 甲 氟 三 反 行 進 酯 酸 氰 一 異 3 基 (苯 I 氧 4 甲 基 甲 氟 三 2 基 苯 氧 甲 將 C 1-1 D 法 方 據 根 再 後 。 最合 。 偶 脲行 &gt;進 基安 苯5 羧代 一 啉 3 嗎 · *— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 4 巨 項 成 合 來 IX ΊΧ A 法 方 據 根 基 氧 苯 基 羧 1 B 法 方 據 根 〇 胺 苯 將 基 甲 氟 三 氧 甲 - 2 醋 } 酸基 氰氧 異苯 基基 苯羧 氧 I 甲 3 I ( 2 | I 4 }將 基 ’ 甲 f 氟 1 三 C C法 I 方 5 據 成根 換， 變來 胺下 苯接 基 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I N 3 ( 5 .到 C 一 與得 IN 胺以' 與 苯應 N 之 基 甲 氟 三
)基 基定 苯i 羧 I 反 行 進 酯 酸 氰 異 基 苯 氧 甲 I 2 基 甲 氟 三 基 苯 氧 甲 I 2 將 C 1-1 D 法 方 據 根 是 後 最 脲 合 0 行 進 畊 哌 基 I 4 甲基與 I 氯之 N I 將 C 4 再 I 將著 3 ， 接 C 3 ， I C 酯 4 法酸 成方氰 合據異 來根成 3 。 換 1 胺變 A 苯胺 法 } 苯 方基 } 據氧基 根苯甲 :氯 1 醯三 4 甲 C 目基 -項氨 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- 1269791 A7 B7 五、發明說明（103) (3 (N甲基氣基甲醯）苯氧基）苯胺進行反應以 得到脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項目42 :根據方法八2來合成4 — (2—n〜甲基氨基 甲醯一 4 一吼陡氧基）苯胺。接下來，根據方法^ a : 將4 一氯基一 3 -（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一 -N -甲基热基甲醯—4 - Dttu定氧基）苯胺進行反應以得 到脲。 項目4 3 :根據方法a 2，步驟3 b ，將4 一氯吡啶—2 一羰醯氯HC 1鹽與氨反應以形成4 一氯基一2一吡啶羧 醯胺。接下來’根據方法A 2，步驟4，將4 一氯基一 2 一吡啶羧醯胺與4 一氨基酚反應以得到4 一（ 2 一（氨基 甲醯一 4 一批D定氧基）苯胺反應，最後根據方法^ i a ， 將4 一氯基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（2 -氨基甲醯- 4 -吡啶氧基）苯胺進行反應以得到脲。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目4 4 :根據方法A 2，步驟3 b ，將4 一氯吡啶—2 一羰醯氯HC 1鹽與氨進行反應以得到4 一氯基一 2 —吡 D定羧醯胺。接下來，根據方法A 2，步驟4，將4 一氯基 一 2 -吡啶羧醯胺與3 -氨基酚進行反應以得到3 —（ 2 -氨基甲醯- 4 -吡啶氧基）苯胺。最後’根據方法 C 1 a ，將4 一氯基一 3 -（三氟甲基）苯基異氰酸酯與 3 -（ 2 -氨基甲醯一 4 一吡啶氧基）苯胺進行反應以得 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ ^ - A7 1269791 五、發明說明（1〇4) 到脲。 項目4 5 :根據方法A2 ，步驟33來合成4〜畲货
斜基-N 一甲基一 2 一吡啶羧醯胺，再根據方法A 2 ，步 囉4，將 之與3-氨基酚進行反應以得到3一（2—、 甲基氨 基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。接著，根據方 — 达 C 1 a ，將4 一氯基—3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與 2 —（N -甲基氨基甲醯）—4 一吡啶氧基）苯胺進行 應以得到脲。 7 ^ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 項目4 6 :根據方法a 3來合成5 (4 氨基苯氧_ ) 異吲哚滿一 1 ，3 —二酮。根據方法c 1 a ，將4 一 3—(三氟甲基）苯基異氰酸酯與5 -（4 一氨墓苯 基）異吲哚滿一 1 ，3 -二酮反應以得到脲。 氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目47 :根據方法A5來合成4— (2 — (N —甲墓氨 基甲醯）—4 一吡啶氧基）一 2 —甲基苯胺。根據方法 C 1 c ’將4 一氯基一 3 -（二氟甲基）苯基異氰酸酯與 5 -（ 4 一氨基苯氧基）異吲哚滿進行反應以得到脲。 項目48 :根據方法A1 5來合成4 — (3 — N —甲基氨 磺醯）苯氧基苯胺。根據方法C 1 a ，將4 一氯基一 3 -(三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（ 3 - N —甲基氨磺醯 )苯氧基）苯胺進行反應以得到脲。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107· 1269791 A7 ---B7_ 五、發明說明（105) 項目4 9 .根據方法A6來合成4 - (2 -（N —甲基氨 基甲醯）一 4 一吡啶氧基）一 2 一氯苯胺。根據方法 C 1 a ’將4 一氯基一 3 一（三氟甲基）苯基異氰酸酯與 4— (2— (N —甲基氨基甲醯）—4 —吡啶氧基）一2 -氯苯胺進行反應以得到脲。 項目50 :根據方法A2，步驟4，將5 —氨基一 2 -甲 酚與經由根據方法A 2，步驟3 b所合成的4 一氯基一 N 一甲基一 2 —吡啶羧醯胺反應以得到3 — ( 2 一（ N —甲 基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）一 4一甲基苯胺。根據方 法C 1 a ，將4 一氯基一 3 —(三氟甲基）苯基異氰酸酯 與3— (2 — (N —甲基氨基甲醯）—4 一 d比π定氧基）一 4 一甲基苯胺進行反應以得到脲。 項目5 1 :根據方法A 2，步驟3 b ，將4 一氯吡啶一 2 一碳_氯與乙胺反應，再將所得的4 一氯基一 N —乙基一 2 -吡啶羧醯胺，根據方法A 2，步驟4與4 一氨基酚進 行反應以得到4 一（ 2 — ( N —乙基氨基甲醯）一 4 一 _ D定氧基）苯胺。最後根據方法C 1 a ，將4 一氯基一 3 — (三氟甲基）苯基異氰酸酯與4— (2 —（N —乙基氨基 甲醯）一 4 —吡啶氧基）苯胺反應以產生脲。 項目5 2 :根據方法A 2，步驟4，將4 一氨基一 2 —氯 酚與根據方法A 2，步驟3 b所合成的4 一氯基一 N 一甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -108- A7 1269791 ____B7 五、發明說明（) % » 基一 2 —吡啶羧醯胺進行反應以得到4 — ( 2 — ( N _甲 基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）一 3 -氯苯胺。最後，根 據方法C l a ，將4 一氣基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰 酸酯與4 一（2 — （N —甲基氨基甲醯）一4 一吡啶氧基 )一3-氯苯胺反應以產生脲。 項目5 3 :根據方法A19 ，步驟1 ，將4 — (4 —甲硫 基苯氧基）一1一硝基苯進行氧化以產生4一（4一甲磺 醯本氧基）一 1 一硝基苯。根據方法A 1 9 ，步驟2，將 硝基加以速原以得到4 一（ 4 —甲擴醯苯氧基）—1 一苯 胺。根據方法C 1 a ，將4 —氯基一 3 三氟甲基）苯 基異氰酸酯與4 一（4 一甲磺醯苯氧基）一苯胺進行 反應以得到脲。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
項目5 4 :根據方法A 步驟 ，將4 一溴苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與甲fee進ί 了反應以得到N —甲基- 4 一溴苯;g黃月安 法A 1 5 ’步驟2 ，將N —甲基一 4 一溴苯磺胺與 偶合以得到4 一（4 — (N —甲基氨磺)苯氧基 接下來，根據方法A 1 5，步驟3 ，將4 ― 甲基氨磺醯）苯氧基）苯變換成4一（4〜 磺醯）苯氧基）一 1 一硝基苯。根據方法A ^ ，將4 一（4一 （N —甲基氨磺醯）苯氧基） 苯還原成4 — (4 一 N —甲基氨磺醯）苯基氧 後，根據方法Cla ，將4 —氯基一 3〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4〜 N〜 5， 〜1 )苯 氣甲 磺醯氯 根據方 酚進行 )苯。 (N〜 甲基氨 步驟4 〜硝基 月安。最 基）苯 A7 1269791 B7______ 五、發明說明（彳07) 基異氰酸酯與4 一（ 3— N -甲基氨磺醯）苯氧基苯胺進 行反應以得到脲。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項目5 5 :根據方法A 1 8，步驟1 ，將5 -羥基—2 - 甲基吡啶與1 一氟基一 4 一硝基苯進行偶合以得到4 一（ 5 —（ 2 —甲基）吡啶氧基）一 1 一硝基苯。藉由羧酸將 甲基吡啶氧化後再根據方法A 1 8 ，步驟2將其酯化以得 到4 一（ 5 —（ 2 —甲氧羰基）吡啶氧基）一1 一硝基苯 。接下來，根據方法A 1 8，步驟3將硝基苯進行還原以 得到4 一（ 5 — ( 2 —甲氧羰基）吡啶氧基苯胺，最後’ 根據方法C 1 a ，將苯胺與4 —氯基—3 —(三氟甲基） 苯基異氰酸酯進行反應以得到脲。 項目5 6 :根據方法A 1 8，步驟1 ，將5 -羥基一 2 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基吡啶與1 一氟基一 4 一硝基苯進行偶合以得到4 一（ 5 —（2 —甲基）吼[1定氧基）一 1—硝基苯。藉由羧酸將 甲基吡啶氧化，再根據方法A 1 8，步驟2將其酯化以得 到4 一（5 —（2 —甲氧羰基）吡啶氧基）一1 一硝基苯 。接下來，根據方法A 1 8，步驟3 ，將硝基苯還原成4 一（5 — 2 —甲氧羯基）吡d定氧基）苯胺。根據方法 C 1 a ’將苯胺與4 一氯基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰 酸酯進行反應以得N— (4 -氯基一 3 —（三氟甲基）苯 基）一 N — (4 -（2 —(甲氧羰基）—5 —吡啶氧基） 苯基）脲。最後，根據方法D 2，將甲酯與甲胺進行反應 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -110- 1269791 a7 B7 五、發明說明（108) 以得到Ν — （4 一氯基一 3 -（三氟甲基）苯基）一 一 （4— (2 — （Ν —甲基氨基甲醯）一5 —吡啶氧基） 苯基）脲。 項目57 :根據方法Cld製造Ν — (4 —氯基—3 -（ 三氟甲基）苯基一 N / -（4 一氨苯基）脲。根據方法 D1 a·，將N — (4 —氯基一 3 —(三氟甲基）苯基一 N &gt; — ( 4 -氨苯基）脲與異酞酸一甲酯進行偶合以得到 脲。 項目58 :根據方法Cld製造N — (4 —氯基—3 —( 三氟甲基）苯基一 N &gt; -（ 4 一氨苯基）脲。接下來根據 方法Dla ，將N -（4 —氯基一 3 —(三氟甲基）苯基 )一 N / -（ 4 一氨苯基）脲與異酞酸—甲酯進行偶合以 得到N —（4 —氯基一 3 —（三氟甲基）苯基一 N，一（ 4 一（3 -甲氧羰基苯基）羧氨苯基）脲。最後，根據方 法D2 ’將N — (4 —氯基一 3 —(二每甲基）苯基一N /一（4 一（3 -甲氧羰基苯基）羧氨苯基）脲與甲胺進 行反應以得到相對的甲胺。 項目5 9 :根據方法A 2，步驟3 b ，將4 一氯吡啶一 2 一羰醯氯與二甲胺進行反應，以得到4 一氯基一 N，N -二甲基一 2 —吡啶羧醯胺再根據方法A 2 ，步驟4，將之 與4 一氨基酉分進行反應以得到4— (2— (N，N —二甲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -111 - A7 1269791 _______ B7 ___ 五、發明說明（109) . 基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。最後，根據方法 C 1 a ，將4 一氯基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與 4 一 （2 — （N，N —二甲基氨基甲醯）一4 一吼陡氧基 )苯胺反應以得到脲。 項目6 0 :根據方法A1 3 ，步驟1 ，將4 一羥基乙醯苯 與4 一氟基硝基苯反應而得4 一（4 一乙醯苯氧基）硝基 苯。接下來，根據方法1 3，步驟4，將硝基苯還原成4 一（4 一乙醣苯氧基）苯胺。再根據方法A1 6 ，將其變 換成4 一（4 — (1— (N —甲氧基）亞胺乙基）苯氧基 苯胺H C 1鹽。最後，根據方法c 1 a ，將4 一（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（4 一乙醯苯氧基） 苯胺反應以得到脲。 裝·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 3 項目 ••根據方法A 1 3，步驟2來合成4 一（ 3 羧 ，步驟3將4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
基苯氧基）一 1 一硝基苯。根據方法A —(3 —羧苯氧基）一 1—硝基苯與4 一（2 -氨乙基） 嗎啉進行偶合以得到4 — ( 3 — ( N -（ 2 —嗎啉基乙基 )氨基甲醯）苯氧基）一 1 一硝基苯。接下來，根據方、法 A 1 3，步驟4將4 — ( 3 — ( N〜（2 —嗎啉基乙基） 氨基甲薩）苯氧基）一 1—硝基苯還原成4 一（3 — 一（2 -嗎啉基乙基）氨基甲醯）苯氧基）苯胺。最後根 據方法C 1 a ’將4 —氯基—3 —（三氟甲基）苯基異气 酸酯與4 — (3 —（N— (2 —嗎啉基乙基）氨基甲酶） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -112- 1269791
苯氧基）苯胺反應以得到脲。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目6 2 :根據方法A1 3，步驟2來合成4 一（3〜竣 基苯氧基）—1 一硝基苯。然後根據方法A 1 3，步驟3 將4〜（3 —羧基苯氧基）—1—硝基苯與1一（2〜胺 乙基）六氫吡啶進行偶合以產生4—(3—(N〜（2〜 六氯哏啶基乙基）氨基甲醯）苯氧基）一1一硝基苯。根 據方法A1 3 ，步驟4將4— (3— (N— (2 —六氮哦 11 疋基乙基）氨基甲醯）苯氧基）一 1 —硝基苯還原成 (3〜（N—（2—六氫吡啶基乙基）氨基甲醯）苯氧基 )苯胺。根據方法Cla ，將4一氯基一3—（三氟甲基 )苯基異氰酸酯與4 一（3 -（N -（2 —六氫吡啶基乙 基）氨基甲醯）苯氧基）苯胺進行反應以產生脲。 項目63 :根據方法A13 ，步驟2來合成4 一（3 -羧 基苯氧基）一 1 一硝基苯。根據方法A1 3，步驟3將4 一（3 -羧基苯氧基）一 1 -硝基苯與四氫糠胺進行偶合 以產生4 一（ 3 — （N —四氫呋喃基甲基）氨基甲醯）苯 氧基）苯胺。根據方法Cla ，將4 —氯基—3 一（三氟 甲基）苯基異氰酸酯與4 一（3 一（N 一四氫呋喃基甲基 )氨基甲醯）苯氧基）苯胺進行反應以產生脲。 項目64 :根據方法A1 3，步驟2來合成4 — (3 -羧 基苯氧基）一 1 一硝基苯。根據方法A 1 3，步驟3將4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -113- 1269791 A7 B7 五、發明說明（111) ' 1 一（3 -羧基苯氧基）一 1—硝基苯與2 —胺甲基—1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基吡咯烷進行偶合以產生4 一（ 3 — ( N - (( 1 —甲 基吡咯烷基）甲基）氨基甲醯）苯氧基）—1—硝基苯。 根據方法A 1 3 ，步驟4，將4〜（3 — ( N — ( ( 1 — 甲基吡咯烷基）甲基）氨基甲醯）苯氧基）_1_硝基苯 還原成4 — (3 —（N —（ （1〜甲基吡咯烷基）甲基） 氣基甲醯）苯氧基）苯胺。根據方法C 1 a ，將4 一氯基 一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（3— (N —（ (1 一甲基吡咯烷基）甲基）氨基甲醯）苯氧基）苯胺進 行反應以產生脲。 項目6 5 :依方法2 ’步驟3 b的說明來合成4 一氯基一 N -甲基吡啶羧醯胺。根據方法a 2，步驟4將氯吡啶與 4 一胺基苯硫酚進行反應以產生4 一（4 一（2— (N — 甲基氨基甲醯）苯硫基）苯胺。根據方法C 1 a ，將4 一 氯基—3 -（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（4 一（2 -（N -甲基氨基甲醯）苯硫基）苯胺進行反應以產生脲 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目6 6 ·根據方法A 2 ’步驟3 b ，將4 —氯吼π定一 2 -羰醯氯與異丙胺進行反應。根據方法A 2，步驟4將所 產生的4 一氯基一 N —異丙基一 2 —吡啶羧醯胺與4 一胺 基酚進行反應以產生4一（2-（N-異丙基氨基甲醯） 一 4 一吡啶氧基）苯胺。根據方法C 1 a ，將4 一氯基— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ， -114 - 1269791 A7 氣甲基）苯基異氰酸酯與4 — (2 —（N -異丙 五、發明說明（112) 3 基氨基甲醯） , 〜4〜吡啶氧基）苯胺進行反應以產生脲 項目6 (三氟 方法D N / — 7 ： 甲基 3將 4 一氯基一 脲。根 基）苯 據方 基〜 苯胺進行偶 苯基一 N &gt; 苯基）脲。 根據方法C 1 e來合成N -（4 一氯基一 3 — )苯基一 N__ (4 一乙氧羰基苯基）脲。根據 N— (4 —氯基一 3 —（三氟甲基）苯基一 〜乙氧羰基苯基）脲進行皂化以產生N —（4 (二氟甲基）苯基一 N / -（ 4 一羧苯基） 法Dlb ，將N — (4-氯基一3 —(三氟甲 N 一（4-羧苯基）脲與3-甲基氨基甲酸 合以產生N -（4 一氯基一 3 —（三氟甲基） 一 （4一 （3 —甲基氨基甲醯苯基）氨基甲醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目6 8 :根據方法A 9來合成5 一（ 4 一胺基苯氧基） 一 2 -甲基異吲哚滿一 ][，3 一二酮。根據方法◦丄a ， 將4 一氯基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與5一（4 一胺基苯氧基）—2 —甲基異吲哚滿一 1 ，3 一二酮進行 反應以產生脲。 項目6 9 ··依方法A 2 ’步驟3 b中的說明來合成4 一氯 基一 N -甲基吼π疋竣酸fl女。根據方法a 2將氯d比n定與3 — 胺基苯硫酚進行反應以產生3 —（4 一（2 —（N —甲基 氨基甲醯）苯硫基）苯胺。根據方法C 1 a ，將4 一氯基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -115- 1269791 A7
五、發明說明（113) 氟甲基）苯基異氰酸酯與3 一（4 一（2 -（ 基氨基甲醯）苯硫基）苯胺進行反應以產生脲。 目7〇 :根據方法10來合成4 — (2 — (N -（2 -_ # ~ 4 一基乙基）氨基甲醯）吡啶氧基）苯胺。根據方 a ’將4_氯基—3 一（三氟甲基）苯基異氰酸酯 與4— (2 —（N —（2 —嗎啉—4 —基乙基）氨基甲醯 &gt; # D定氧基）苯胺進行反應以產生脲。 I、目7 1 :根據方法a 1 4來合成4 — ( 3 —（ 5 —甲氧 羯基）吡啶氧基）苯胺。根據方法C . 1 a ，將4 一氯基一 3 — （三氟甲基）一 2 —甲氧苯基異氰酸酯與4 一 （3 — (5 -甲氧羰基）吡啶氧基）苯胺進行反應以產生脲。根 據方法D4，步驟1將N —（4 一氯基一 3 -（三氟甲基 )苯基）一 N&gt; — (4 —（3 —（5 —甲氧羰基吡啶基） 氧基）氧基）苯基）脲進行巷化並將該相對應的酸與4 -(2 —胺乙基）嗎啉進行偶合以產生醯胺。 項目72 :根據方法A14來合成4 — (3 -（5 —甲氧 羰基）吡啶氧基）苯胺。根據方法C 1 a將4 一氯基一 3 一（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（3 -（5 —甲氧羰 基）吡啶氧基）苯胺進行反應來產生脲。根據方法D 4， 步驟1將N — (5 —（二菊/甲基）一2 —甲氧苯基）一 N，—（4 一（3 —（5 —甲氧羰基吡啶基）氧基）苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- 1269791 A7 _ _B7____ 五、發明說明（11， )脲進行皂化，並將該相對應的酸根據方法D 4，步驟2 與甲胺進行偶合以產生醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項目73 :根據方法A14來合成4 — (3 —（5 -甲氧 羰基）吡啶氧基）苯胺。根據方法C 1 a將4 一氯基—3 一（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（3 —（5 —甲氧鑛 基）吡啶氧基）苯胺進行反應以產生脲。根據方法D 4， 步驟1將N —（5—(三氟甲基）一 2 —甲氧苯基）- 一（4 一（3 —（5 —甲氧羰基吡啶基）氧基）苯基 )脲進行皂化’並將該相對應的酸根據方法4，步驟2與 N，N —二甲基乙二胺進行偶合以產生醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目7 4 :根據方法A 2，步驟3 b將4 —氯吡啶—2 — 鑛醯氯HC 1鹽與2 -羥基乙胺進行反應以形成4 -氯基 —N -（2 -三異丙基甲矽烷氧基）乙基吡啶一 2 -羧醯 胺。根據A1 7 ’先將4 —氯基一 N — (2 —三異丙基甲 砂烷氧基）乙基吡啶- 2 -羧醯胺與三異丙基甲矽烷基化 氯進行反應再與4 一胺基酚反應以形成4 一（ 4 一（ 2 — (N —（ 2 —三異丙基甲矽烷氧基）乙基氨基甲醯）吡啶 氧基苯胺。根據方法C la ，將4 一氯基一 3 —（三氟甲 基）本基異気酸醋與4 — (4 一（2 -（N — (2 —三里 丙基甲5夕院氧基）乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯胺進行反應 以產生N — (4〜氯基—3 一（（三氟甲基）苯基）一 — (4 —（4〜（2 — (N -（2 —三異丙基甲矽烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -117- A7 1269791 ______B7 __ 五、發明說明（115) » 氧基）乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯基）脲。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項目7 5 :根據方法A 1 1來合成4 一（ 3 一羧基苯氧基 )苯S女。根據方法Cl f將4〜氯基一 3—(三氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 一（3 -（5 -甲氧羰基）吡啶氧基） 苯胺進行反應以產生脲，再將此脲根據方法D 1 c與3 -胺乙基六氫吡畊進行偶合。 項目7 6 :根據方法A 1 1來合成4 一（ 3 -羧基苯氧基 )苯胺。根據方法Clf將4一氯基一3—（三氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 -（ 3 -羧基苯氧基）苯胺進行反應以 產生脲，再將此脲根據方法D 1 c與N -（ 4 一乙醯苯基 )六氫吡畊進行偶合。 項目7 7 :根據方法A 1 1來合成4— (3 —羧基苯氧基 )苯胺。根據方法Clf將4一氯基一3—（三氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 -（ 3 -羧基苯氧基）苯胺進行反應以 產生脲，再將此脲與4 -氟苯胺根據方法D 1 c進行偶合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目78 :根據方法Al 1來合成4 一（3 —羧基苯氧基 )。根據方法C 1 f將4 —氯基一 3—(三氟甲基）苯基 異氰酸酯與4 一（ 3 一羧基苯氧基）苯胺進行反應以產生 脲，並將此脲根據方法D 1 c與4 一（二甲胺）苯胺進行 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -118- 1269791 A7 B7 五、發明說明（11e) , 偶合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項目7 9 :根據方法A 1 1來合成4 一（3 —羧基苯氧基 )苯胺。根據方法C1f將4一氯基一3-（三氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 -（ 3 -羧基苯氧基）苯胺進行反應以 產生脲，並根據方法D 1 c ，將之與N -苯基乙二胺進行 偶合。· 項目8 0 :根據方法A 1 1來合成4 一（3 -羧基苯氧基 )苯胺。根據方法C 1 a將4 一氯基一 3 -（二氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 -（ 3 -羧基苯氧基）苯胺進行反應以 產生脲，再根據方法D 1 c將之與2 -甲氧基乙胺進行偶 合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目8 1 :根據方法All來合成4 一（3 -羧基苯氧基 )苯胺。根據方法C 1 f將4 一氯基一3 —（三氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 -（ 3 -羧基苯氧基）苯胺進行反應以 產生脲，再根據方法D 1 c將之與5 -胺基一 2 —甲氧基 吡啶進行偶合。 項目8 2 :根據方法A 1 1來合成4 一（3 -羧基苯氧基 )苯胺。根據方法C 1 f將4 一氯基一 3 —（三氟甲基） 苯基異氰酸酯與4-（3-羧基苯氧基）苯胺進行反應， 並根據方法D 1 c將之與4 -嗎啉苯胺進行偶合。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- 1269791 A7 _______B7__ 五、發明說明（1彳7) ' 1 項目8 3 :根據方法A 1 1來合成4 一（3 —羧基苯氧基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )苯胺。根據方法Cl f將4 一氯基—3—（三氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 -（ 3 -羧基苯氧基）苯胺進行反應以 產生脲，並根據方法D 1 c將之與N —（ 2 -吡啶基）六 氫吡畊進行偶合。 項目8 4 ·根據方法a 2 ’步驟3 b ’將4 一氯吼π定一 2 一羰醯氯HC1鹽與2一羥基乙胺進行反應以形成4一氯 基—Ν —（2 —三異丙基甲矽烷氧基）乙基吡啶一 2 一竣 醯胺。根據方法Α1 7，先將4 一氯基一 Ν -（2 -三異 丙基甲砂;t兀氧基）乙基吼η定一 2 —羧醯胺與三異丙基甲石夕 烷氧基化氯進行反應，再繼續與4 -胺基酚進行反應。根 據方法C 1 a ，將4 一氯基一 3 —(三氟甲基）苯基異氰 酸酯與4 一（4 — (2 -（N — (2 —三異丙基甲矽烷氧 基）乙基氨基甲醯）吡啶氧基苯胺進行反應以產生N 一（ 4 —氯基一 3 —((三氟甲基）苯基）—n — —（4一（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一（2 一（N〜（2 -三異丙基甲矽烷氧基）乙基氨基 甲醯）吡啶氧基苯基）脲。根據方法D 5，將脲進行去保 護以產生N —（4 一氯基—3 —（（三氟甲基）苯基）〜 — (4 — (4一（2 — (N — (2 —羥基）乙基氨基 甲醯）吡啶氧基苯基）脲。 項目85 ··根據方法A2來合成4一（2 —（N —甲基氨
1269791 A7 --- B7 五、發明說明（”8) . 基甲醯）—4 一吡啶氧基）苯胺。根據方法B 1來將4 一 溴基一 3 —(三氟甲基）苯胺轉變成4 一溴基一 3 -（三 氟甲基）苯基異氰酸酯。根據C la ’將4 —溴基一 3 — (—'親甲基）苯基異氨酸醋與4 一（2 —（N —甲基氨基 甲醯）- 4 -吡啶氧基）苯胺進行反應以產生脲。 項目86 :根據方法A6來合成4 — (2 —（N —甲基氨 基甲醯）-4 一吡啶氧基）一 2 —氯苯胺。根據方法B 1 ’將4 一溴基一 3 —（三氟甲基）苯胺轉變成4 一溴基一 3 -（三氟甲基）苯基異氰酸酯。根據方法c 1 a ，將4 一溴基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 — (2 —（ N-甲基氨基曱醯）一 4 一吡啶氧基）一 2 —氯苯胺進行 反應以產生脲。 項目8 7 :根據方法A 2，步驟4，將根據方法A 2，步 驟3 b所合成的4 一氯基一 N -甲基一 2 -吼d定竣醒胺與 4 一胺基一 2 —氯酚進行反應以產生4 一（2 -（N —甲 基氨基甲醯）一4一吡啶氧基）一3-氯苯胺。根據方法 B1 ，將4 一溴基一 3 -（三氟甲基）苯胺轉變成4 一溴 基一 3 —(三氟甲基）苯基異氰酸酯。根據方法c ；[ a ， 將4 一溴基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（2 —(N -甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）〜3 —氯苯胺 進行反應以產生脲。 項目8 8 :根據方法a 2，步驟3 b ，將4〜氯D[i π定一2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -121 1269791 A7 B7 五、發明說明（119) » 一羰醯氯與乙胺進行反應。根據方法A 2，步驟4，將所 產生的4 一氯基一 N —乙基一吡啶羧醯胺與4〜胺基酚進 行反應以產生4 一 （2 —（N -乙基氨基甲醯）一 4 一吼 陡氧基）苯胺。根據方法B 1 ，將4 一溴基一 3 -（三氟 甲基）苯胺轉變成4 一溴基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰 酸酯。根據方法C 1 a ，將4 一溴基一 3 — ( 氟甲基） 苯基異氰酸酯與4 一（2 -（N —乙基氨基甲酶）—4一 吡啶氧基）苯胺進行反應以產生脲。 項目8 9 :根據方法A2，步驟3 a來合成4〜氯基—N 一甲基一 2 -吡啶羧醯胺，然後，再根據方法a 2，步驟 4將它與3 —胺基酚進行反應以形成3 —（2〜（N 一甲 基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。根據方法b 1 ，將 4 —溴基一 3 —（三氟甲基）苯胺轉變成4 一溴基一 3 — (三氟甲基）苯基異氰酸酯。根據方法C 1 a ，將4 一溴 基—3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與3 — (2 —（N- 甲基氨基甲醯）一 4 -吡啶氧基）苯胺進行反應以產生脲 〇 項目9 0 :根據方法A 2，步驟4，將5 -胺基一2 -甲 基酚與4 一氯基一N —甲基—2 —吡啶羧醯胺（已根據方 法A2 ’步驟3b來合成）進行反應以進行3 — (2 - N 一甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）一 4 —甲基苯胺。根 據方法B1，將4一溴基一3—(三氟甲基）苯胺轉變成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -122- 1269791 A7 B7 五、發明說明（120) 4 一溴基一 3_ (三氟甲基）苯基異氰酸酯。根據c丄a ，將4-溴基- 3一（三氟甲基）$基異氰酸酯與3_ ( 2 - (N 一甲基氨基甲醯）-4 -吡啶氧基）—4_甲基 苯胺進行反應以產生脲 項目9 1 :根據方法A 2 ’步驟3 b，將4 —氯吡啶—2 一羰醯氯與二甲胺進行反應。根據方法A2，步驟4，將
所產生的4 —氯基—N，N 2 -吡啶羧醯胺與 4 一胺基酚進行反應以產生4〜（2〜（N，N —二甲基 氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。根據方法B丄，將4 溴基一 3 氟甲基）苯胺轉變成4 一溴基一 3 氟甲基）苯基異氰酸酯。根據方法c;La ，將4 一溴基 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4— (2 —（N，N 二甲基氨基甲釀）-4-吼啶氧基）苯胺進行反應以產 生脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目9 2 : 依方法A2 ，步驟3b中的說明來合成4一氯基一n -甲基吡陡殘醯胺。根據方法A 2，步驟4，將氯吡D定與 4 一胺基苯硫酌進行反應以產生4 一（4 一（2 —（N -甲基氨基甲醯）苯硫基）苯胺。根據方法B 1 ，將4 一溴 基一 3 — 氟甲基）苯胺轉變成4 一溴基一 3 氟 甲基）苯基異氰酸酯。根據方法C 1 a ，將4 一溴基一 3 一（二氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（4 — (2 — (N — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123· A7 1269791 -_B7___ 五、發明說明（121) a 甲基氨基甲醯）苯硫基）苯胺進行反應以產生脲。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項目9 3 :依方法A 2 ，步驟3 b中的說明來合成4 —氯 基一 N -甲基D[t n定羧醯胺。根據方法a 2 ，步驟4將氯口比 D定與3 -胺基苯硫酚進行反應以產生3 一（4 一（2一（ N —甲基氨基甲醯）苯硫基）苯胺。根據方法B 1 ，將4 一溴基一 3 -（三氟甲基）苯胺轉變成4 —溴基一 3 -（ 三氟甲基）苯基異氰酸酯。根據方法C 1 a ，將4 一溴基 一 3〜（三氟甲基）苯基異氰酸酯與3 一（4 一（2一（ 甲基氨基甲醯）苯硫基）苯胺進行反應以產生脲。 項目94 :根據方法A10來合成4 一（2 —（N— (2 一嗎啉一 4 一基乙基）氨基甲醯）吡啶氧基。根據方法 B1 ，將4 一溴基一3 —（三氟甲基）苯胺轉變成4 一溴 基一 3 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯。根據方法Cia ， 將4 一溴基一 3 -（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（2 —(N - （ 2 —嗎啉—4 —基乙基）氨基甲醯）吡啶氧基 )苯胺進行反應以產生脲。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項目9 5 :將4— (2 —（N —甲基氨基甲艦）一 4 一 d比 啶氧基）苯胺根據方法A 2的說明來加以合成。根據a 7 來合成4 —氯基一 2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯胺。 根據方法B1來將4 一氯基一 2 —甲氧基一5 —（三氟甲 基）苯胺轉變成4 一氯基一 2 -甲氧基一 5 —（三氟甲基 -124- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 A7 B7 五、發明說明（122) .
)苯基異氰酸酯。根據方法c 1 a •，將4 一氯基一 2 -甲 氧基〜5 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一（2— (N 一甲基氨基甲醯）一 4 -吡啶氧基）苯胺進行反應以產生. 脲。 項目96 :根據方法A 6來合成4 一（2 -（N —甲基氨 基甲M) — 4 一吡啶氧基）一 2 —氯苯胺。根據方法A7 來合成4 一氯基一 2 —甲氧基一 6 —(三氟甲基）苯胺。 根據方法B1 ，將4 —氯基一 2 —甲氧基_5—（三氟甲 基）苯胺轉變成4 —氯基一 2 -甲氧基一 5—(三氟甲基 )苯基異氰酸酯。根據方法C la ，將4 —氯基一 2 -甲 氧基一 5 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4 一—（N 一甲基氨基甲醯）一 4 —吡啶氧基）一 2 —氯苯胺進行反 應以產生脲。 項目9 7 ··根據方法A 2，步驟4，將4 —胺基一 2 -氯 酚與4 一氯基一 N -甲基一 2吡啶羧醯胺（已根據方法 A2 ’步驟3來合成）進行反應以產生4 一—（N — 甲基氨基甲醯）—4 一吡啶氧基3 -氯苯胺。根據方 法A7來合成4 一氯基一2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基） 本S女。根據方法B 1 ，將4 一氯基一 2 —甲氧基一 5 —（ 三氟甲基）苯胺轉變成4 一氯基一 2 —甲氧基一 5 —（三 氟甲基）苯基異氰酸酯。根據方法C 1 a ，將4 一氯基一 2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4一（2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -125- 1269791 A7 B7 五、發明說明（123) —(N —甲基氨基甲醯）一4 一吡啶氧基）—3 —氯苯胺 進行反應以產生脲。 項目98 :根據方法A2，步驟3a來合成4 —氯基一 N 一甲基一 2 —吡啶羧醯胺，再根據方法A 2 ，步驟4來將 之與3 -胺基酚進行反應以形成3 -（2 -（N -甲基氨 基甲醯）一 4 一吼陡氧基）苯胺。根據方法A 7來合成4 一氯基一 2 —甲氧基一 5 -（三氟甲基）苯胺。根據方法 B1 ，將4 一氯基一 2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯胺 轉變成4 一氯基一 2 —甲氧基一 5 -（三氟甲基）苯基異 氰酸酯。根據方法Cl a ，將4 一氯基一 2 -甲氧基一 5 一（三氟甲基）異氰酸酯與3 —（2 —（N —甲基氨基甲 醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺進行反應以產生脲。 項目9 9 :根據方法A 2，步驟3 b ，將4 —氯吡啶一 2 -羰醯氯與乙胺進行反應。根據方法A 2，步驟4，將所 產生的4 一氯基一 N —乙基一 2 -吡啶羧醯胺與4 一胺基 酚進行反應以產生4 一（2— (N -乙基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。根據方法A 7來合成4 一氯基一 2 -甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯胺。根據方法B1 ，將4 一 氯基一 2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯胺轉變成4 一氯 基一 2 -甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯基異氰酸酯。根據 方法C la ，將4 一氯基一2 —甲氧基一 5 — （三氟甲基 )苯基異氰酸酯與4一（2—（N—乙基氨基甲醯）一4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -126- 1269791 A7 B7 五、發明說明（124) -吼D定氧基）苯胺進行反應以產生脲。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項目1 0 0 :根據方法A 2 ，步驟3 b ，將4 一氯吡啶一 2 -鑛醯氯與二乙胺進行反應。根據方法a 2，步驟4， 將所產生的4 —氯基一 N，N -二甲基一 2 —吡啶羧醯胺 與4 一胺基酚進行反應以產生4 一（2 — (N，N —二甲 基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。根據方法a 7來合 成4 一氯基一 2 —甲氧基—5 —(三氟甲基苯胺。根據 方法B1 ,將.4 —氯基—2 —甲氧基—5 —(三氟甲基） 苯胺轉變成4 一氯基一 2 -甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯 基異氰酸酯。根據方法Cl a ，將4 一氯基一 2 —甲氧基 —5—（三氟甲基）苯基異氰酸酯與4一（2一（N，n 一一甲基氨基甲醯）-4-吡啶氧基）苯胺進行反應以產 生脲。 項目1 0 1 :根據方法A 2，步驟3 a來合成4 —氯基一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N 一甲基—2 —吡啶羧醯胺，再根據方法A 2 ，步驟4將 之與3 肢基酣進fT反應以形成3 - 2〜（n —甲基氨基 甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。依方法a丄中的說明來合 成2—胺基一3—甲氧基萘。根據方法C3 ，先將2—胺 基 3 -甲氧基奈與雙（二氯甲基）碳酸酯進行反應，再 與3 — (2 —（N —甲基氨基甲醯）〜4 一吡啶氧基）苯 胺反應以形成脲。 項目102 :根據方法A2來合成4 — (2一 一甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -127« A7 1269791 B7 五、發明說明（125) » 氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯胺。根據方法A 4來合成 5 一特一 丁基一 2 —（2 ，5 -二甲基吡咯基）苯胺。根 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 據方法C2d，先將5 —特—丁基一 2—（2 ，5 —二甲 基吡略基）苯胺與CDI進行反應，再與4一（2-（N 一甲基氨基甲醯）- 4 -吡啶氧基）苯胺進行反應以產生 脲。 ’ 項目1 0 3 :根據方法A2，步驟3 b來合成4 一氯基一 N —甲基一 2 —吡啶羧醯胺。根據方法a 2 ，步驟4，利 用DMAC來取代DMF，將4 一氯基—N —甲基一2 — 吡啶羧醯胺與4 一胺基酚進行反應以產生4 -； ( 2 -（ N 一甲基氣基甲釀）一 4 一哦π定氧基）苯胺。根據方法 C2b ，先將3 —胺基一 2 —甲氧基喹啉與CD I反應， 再與4 一（2 — （N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基） 苯胺反應以產生雙（4 一（2 —（N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯基）脲。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下表中所列者爲已根據上述詳細之實驗步驟來合成的 化合物。 表格 下列表1 - 6所列之化合物係根據上述的一般方法來 合成，且較詳細之示範步驟係列於上述項目中，其特性則 顯示於表中。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1269791 _ B7_ 五、發明說明（126) 表1. 3-特-丁苯基尿素類
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項 g R mp (°C) HPLC (分） TLC Rf TLC 溶劑系統 質譜儀 (來源） 合成 方法 1 〇\ y-NH ^&gt;〇-〇 Me 0.22 50% EtOAc /50% 己烷 418 (M+H)+ (HPLC) ES-MS) A13 C3 2 0.58 50% EtOAc /50% 己烷 403 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3 3 〇\ V-NH 133- 135 0.68 100% EtOAc 448 (M+H)+ (FAB) A8 C2d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -129- 1269791 A7 B7 五、發明說明（127) 表2. 5-特-丁基-2-甲氧苯基尿素類 R、_
1.J
〇Me 項 巨
R mp (°C) HPLC (分） TLC Rf TLC 溶劑系統 質譜儀 (來源） 合成 方法 4 5.93
448 (M+H)+ (HPLC) ES-MS) A13 B1 Cla (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
120- 122 0.67 100%
EtOAc 478 (M+H)+ (FAB) A8 C2d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 7 0.40
50% EtOAc /50% 己烷 460 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A3 C2d 0.79
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -130- A7 1269791 B7_ 五、發明說明（128) 表3. 5-(三氟甲基)j甲氧苯基尿素
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項 R mp (°C) HPLC 份） TLC Rf TLC 溶劑系統 質譜儀 (來源） 合成 方法 8 〇\ V-NH 令會 250 (分解) 460 (M+H)+ (FAB) A13 C2a 9 206- 208 0.54 10% MeOH /90% CH2CI2 446 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A3步驟 2， A8步驟 4， Bl, Cla 10 0.33 50% EtOAc /50% 石油醚 445 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3 11 0心 0.20 2% EbN 99% EtOAc 447 (MeOH +H)+ (HPLC ES-MS) A2 C4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i^w --------訂·--------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -131 - A7 1269791
B 五、發明說明（129) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132- 1269791 A7 B7 五、發明說明（130) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 〇\ V-NH 194- 196 0.31 5% MeOH /45% EtOAc /50% 石油醚 475 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla 20 〇\ Cl V-NH 214- 216 0.25 5% MeOH /45% EtOAc /50% 石油醚 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla 21 -Qr°-QrK, 208- 210 0.30 50% EtOAc /50% 己烷 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A19 C2a 22 〇 )^nh2 188 -190 0.30 70% EtOAc /50% 己烷 447 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15， 步驟4， Cla 23 VNH 〇 0.50 70% EtOAc /30% 己烷 472 (M+H)+ (FAB) A3 B1 Cla 24 〇 Me 203- 205 0.13 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -133- 1269791 A7 _ B7五、發明說明（131) 25
0.09 75% EtOAc /25% 己烷 458 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A12 C2d 26
Me〇
169- 171 0.67 50% EtOAc /50% 石油醚 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 步驟1， A13步驟 4， A16， B1 Cla ------------嫌裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27
218- 219 0.40 50% EtOAc /50% 石油醚 477 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2步驟 3b， A2步驟 4， Bl， Cla 訂 28
212- 214 0.30 40% EtOAc /60% 己烷 A9 B1 Cla 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29
〇 s
e H.M N 0.33 50% EtOAc /50% 石油醚 474 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2步驟 3b， A2步驟 4， Bl， Cla 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -134- 1269791 A7 B7 五、發明說明（132)
CH2CI2 D4 ------------裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 33
N-Mq 217- 219 0.07 訂 10% MeOH / CH2CI2 A14 B1 Cla D4
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -135- 1269791 A/ B7 五、發明說明（133) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36 F— _ 0.77 70% EtOAc /30% 己烷 All B1 Clf Die 37 Me &gt;=0 0.58 70% EtOAc /30% 己烷 All B1 Clf Die 38 MeO—f ~\-NH 0.58 70% EtOAc /30% 己烷 All B1 Clf Die 39 V_/ 0.17 70% EtOAc /30% 己烷 All B1 Clf Die 40 香4 0.21 70% EtOAc /30% 己烷 All B1 Clf Die (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -136- A7 1269791 B7_ 五、發明說明（134) 表4. 3-(三氟甲基)-4-氯苯基尿素類
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項 巨 R mp (°C) HPLC (分） TLC Rf TLC 溶劑系統 質譜儀 (來源） 合成 方法 41 V-NH Me 163- 165 0.08 50% EtOAc/ 50% 石油醚 446 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A13 C3 42 〇\ V-NH -〇 WMe 215 0.06 50% EtOAc/ 50% 石油醚 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla 43 〇\ V-nh2 0.10 50% EtOAc/ 50% 石油醚 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla 44 -Q J叫 °Λ_^Ν 0.25 30% EtOAc/ 70% 石油醚 451 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269791 A7 B7 五、發明說明（135) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 0心 0.31 30% EtOAc/ 70% 石油醚 465 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla 46 -〇。分。. VNH 〇 176- 179 0.23 40% EtOAc/ 60% 己烷 476 (M+H)+ (FAB) A3 Cla 47 Me VNH 谷# 0.29 5% MeOH/ 45% EtOAc/ .50% 石油醚 478 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A5 Clc 48 〇-S?NH 206- 209 A15 Cla 49 〇\ Cl V-NH Me 147- 151 0.22 50% EtOAc/ 50% 石油醚 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 Cla 50 —V-NH /=&lt; Me 〇七N 0.54 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -138- 1269791 A7 B7 五、發明說明（136) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51 〇\ V-NH 普θ Β 187- 189 0.33 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% 石油醚 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla 52 〇\ Cl V-NH 各會 219 0.18 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% 石油醚 499 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla 53 246- 248 0.30 50% EtOAc/ 50% 己烷 485 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A19, Cla 54 Me 196- 200 0.30 70% EtOAc/ 30% 己烷 502 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A15 Cla 55 228- 230 0.30 30% EtOAc/ 70% CH2CI2 466 (M+H)+ (HPLC ES-MS) 56 普 Me 238- 245 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139- 1269791 A7 B7 五、發明說明（137) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 57 221- 222 0.75 80% EtOAc/ 20% 己烷 492 (M+H)+ (FAB) Cld Dla 58 〇\ V-NH 247 0.35 100% EtOAc Cld Dla D2 59 〇、Me &gt;-N； 198- 200 0.09 100% EtOAc 479 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 Cla 60 Me〇 158- 160 0.64 50% EtOAc/ 50% 石油醚 61 V-nh 195- 197 0.39 10% MeOH/ CH2CI2 A13 Cla 62 〇\ V-NH 170- 172 0.52 10% MeOH/ CH2CI2 A13 Cla 63 〇\ 168- 171 0.39 10% MeOH/ CH2CI2 A13 Cla 64 0 Etv V-NH 普 176- 177 0.35 10% MeOH/ CH2CI2 A13 Cla (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -l^J« — — — III. .参 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140- 1269791 ^ Β7 五、發明說明（138) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65 〇 V-NH -o^-oMe ΠΟ- 133 487 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla 66 〇\ V-NH 155 A2 Cla 67 〇\ y-NH 侈WMe 225- 229 0.23 100% EtOAc Cle D3 Dlb 68 \^NMe 〇 234- 236 0.29 40% EtOAc/ 60% 己烷 A9 Cla 69 s-v^N 0.48 50% EtOAc/ 50% 石油醚 481 (M+H)+ (HPLC ES-MS) 70 〇\ V-NH 0.46 50% MeOH/ 95% CH2CI2 564 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A10 Cla 71 〇 V-NH 199- 201 0.50 10% MeOH/ CH2CI2 A14 Cla D4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -141 - 1269791 A7 B7 五、發明說明（139) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 72 〇 V-NH 235- 237 0.55 10% MeOH/ CH2CI2 A14 Cla D4 73 V-NH —\ 7一〇一(\ /) N - Me N Me 200- 201 0.21 50% MeOH/ CH2CI2 A14 Cla D4 74 〇 V-NH 〇Si(Pr-〇3 145- 148 75 (~Vnh 0.12 70% EtOAc/ 30% 己烷 527 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Die 76 0 Me—^ Μ 〇 0.18 70% EtOAc/ 30% 己烷 All Clf Die 77 F—/ V-NH W_}^〇 0.74 70% EtOAc/ 30% 己烷 All Clf Die 78 Me 0.58 70% EtOAc/ 30% . 己烷 All Clf Die (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -142- 1269791 A7 B7 五、發明說明（14°) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 79 V-NH -〇°-〇 0.47 70% EtOAc/ 30% 己烷 569 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Die 80 〇\ V-NH -〇-°-〇 ^〇Me 0.18 70% EtOAc/ 30% 己烷 508 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Die 81 齡^&gt;&gt;〇 0.58 70% EtOAc/ 30% 己烷 557 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Die 82 0 ~VN— \——/ \=/ \=：Q 音θ 0.37 70% EtOAc/ 30% 己烷 611 (M+H)+ (HPLC ES-MS) All Clf Die 83 Q 〇 0.19 70% EtOAc/ 30% 己烷 All Clf Die 84 ^Vnh 、。h 179- 183 A2 All Cla D5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · m n n ·Βϋ n ϋ— In h 口' I ·ϋ_— &gt;ϋ ϋ_3 n ϋ m n 1 鲁！ -143- A7 1269791 B7 五、發明說明（141) 表5. 3-(三氟甲基&gt;4-溴苯基尿素
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項 g R mp (°C) HPLC (分） TLC Rf TLC 溶劑系統 質譜儀 (來源） 合成 方法 85 〇\ V-NH 186- 187 0.13 50% EtOAc/ 50% 石油醚 509 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla 86 〇\ Cl V-NH ..-b-o-O Me 150- 152 0.31 50% EtOAc/ 50% 石油醚 545 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 B1 Cla 87 〇\ CI V-NH 217- 219 0.16 50% EtOAc/ 50% 石油醚 545 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla 88 〇\ V-NH 183- 184 0.31 50% EtOAc/ 50% 石油醚 525 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla 89 °-\^N 0.21 50% EtOAc/ 50% 石油醚 511 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 B1 Cla ------------·裝--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·%· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144- 1269791 A7 B7 五、發明說明（142) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90 —&lt;^~V-Me V-NH 0.28 50% 525 A2 Me °Λ_^Ν EtOAc/ 50% (M+H)+ (HPLC B1 Cla 石油醚 ES-MS) 91 〇、 Me V-N 214- 0.28 50% 522 A2 216 EtOAc/ 50% (M+H)+ (HPLC B1 Cla 石油醚 ES-MS) 92 〇\ &gt;-nh 0.47 50% 527 A2步驟 普 EtOAc/ 50% (M+H)+ (HPLC 3b， A2步驟 石油醚 ES-MS) 4， Bl， Cla 93 —V-NH 0.46 50% 527 A2步驟 W /=&lt; ， s心 EtOAc/ 50% (M+H)+ (HPLC 3b， A2步驟 石油醚 ES-MS) 4， Bl， Cla 94 〇 &gt;~NH i 145- 0.41 50% A10 -〇〇Λ &gt;Λ; 150 MeOH/ B1 \=/ _U / 〉 ^-0 i 95% Cla CH2CI2 ------------裝---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145- 1269791 A7 B7 五、發明說明（143) 表6. 5-(三氟甲基&gt;4-氯基-2-甲氧苯基尿素
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項 巨 R • mp (°C) HPLC (分） TLC Rf TLC 溶劑系統 質譜儀 (來源） 合成 方法 95 〇 V-NH 140- 144 0.29 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% 石油醚 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla 96 〇\ Cl &gt;-NH 244- 245 0.39 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% 石油醚 529 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A6 A7 B1 Cla 97 ———〇\ Cl V-NH 220- 221 0.25 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% 石油醚 529 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla 98 -〇 Vnh 0.27 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% 石油醚 495 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla 99 〇\ V-NH 音 ~d，Et 180- 181 0.52 5% MeOH/ 45% EtOAc/ 50% 石油醚 509 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A7 B1 Cla 100 V-NH -O〇^ Pr&quot; 162- 165 A2 A7 B1 Cla 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂.- -146- A7 1269791 B7_ 五、發明說明（144) 表7. 額外的尿素類 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項 巨 R mp (°C) HPLC (分） TLC Rr TLC 溶劑系統 質譜儀 (來源） 合成 方法 101 〇Me H H _____________________________ 162- 165 A1 A2 C3 102 1 Η Η Mev-Me 0.10 50% EtGAc/ 50% 己烷 442 (M+H)+ (HPLC ES-MS) A2 A4 C2d 103 叉 ΗΝ ΝΗ 0 ^ 0 〇 NH-Me Me~NH 125- 130 0.24 40% EtOAc/ 60% 己烷 512 (M+H)+ (FAB) A2 C2b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 «. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147- 1269791 Α7 Β7 五、發明說明（145) Μ述實施例可以經由將前述實施例中所使用之操作條 件及/或反應物加以取代後重覆進行而得到類似的成功。 由前述說明，內行人士可以很容易地確認本發明之必 須特徵且在不背離其精神和範圍的情況下將本發明做一些 改變和修正以適應不用的用途和狀況。 -----I-----·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -148-

Claims (1)

  1. A8 ί Β8 C8 DS 1269791 六、申請專利範圍 附件2A : 第89 1 00575號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 (請先閨讀背*之注意事項再填寫本頁) 民國94年8月26日修正 1 · 一*種式（I )所示之化合物 A - D - B ( I ) 或：^:藥學上可接受的鹽’其中 D 晏一 NH— C (〇）一 NH —， A晏如下式之經取代部分： —L 一 Μ — L 1， · 其中 L爲選自： (i )苯基，其可經選自下列之取代基取代：鹵素，C i —C 5烷基’經鹵素取代之C i 一 C 5烷基，及C i 一 C 2 烷氧基；或 (i i )吡啶基，其可經選自下列之取代基取代··鹵素， 一 C5烷基，該鹵素取代之匚：—C5烷基，及C! — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 5烷氧基； L 1包含一經取代之環形部分，選自下列： (i )苯基，其經選自一 C (〇）R c及 c ( 0 ) N R a R b中之取代基取代，且可經1或2個 選自下列中之取代基取代：R 7，0 R 7及鹵素，其中R 7 爲鹵素，c 1 一 C 5烷基或經鹵素取代之C ! 一 C 5烷基； (i i )吡啶基，其經選自—C (〇）R c及 本紙張尺度逍用中國國家.標準（CNS)A4洗格（210X297公釐） 1269791 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一 C (〇）N R a R h中之取代基取代.，且可經1至2個 選自下列中之取代基取代：R 7，〇R 7及鹵素，其中R 7 爲鹵素，C i 一 C 5烷基或經鹵素取代之C 2 - C 5烷基； 及
    ^一!— (·請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R8爲氨或Ci — C5院基； . R e爲選自下列： a )氫， b) C! — C5烷基，其可經鹵素，羥基或Cl—C3 烷氧基取代， c) 苯基，其可經鹵素，羥基，Ci—Cs烷基，Ci 一 C 3烷氧基或C F 3取代， d )吡啶基，其可經鹵素，羥基，C i 一 C 5烷基， C〗一 C 4烷氧基或C F 3取代，及 e )六氫吡畊基，其可經鹵素，羥基，c i 一 C 5烷 基’ Ci-Ca烷氧基，CF3或苯基（其可經鹵素或 一 C (〇）C Η 3取代）取代； R a與R b各獨立選自下列中： a )氫， b ) C ! — C 5烷基，其可經C F 3，嗎啉基，C ζ - 訂 ^9. 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（2I0X29?公釐） -2 - 1269791 Λ8 B8 C8 D8 ________________ 一 六、申讀專利範圍 C 3烷氧基，丨贼啶基，四氫呋喃基，C i 一 C 3烷基吡咯B定 基，一NH —苯基，羥基，鹵素，〜〇s i(Ci — C5院 基）3或二（C 1 — C 4院基）胺基取代， c )苯基，其可經鹵素，二（Cl 一 Cl烷基）胺基 ，嗎啉基，-六氫吡啡（苯基）（其苯基可經鹵素或 一 C (〇）C Η 3取代），一六氫吡_ (吡啶基），羥基 ，Ci— C5 垸基，CF3，Ci— c3 燒基或—ΝΗ —苯 基取代，及 d )吡啶基，其可經一 C i 一 c 4燒氧基，—六氫吡 哄（苯基）（其苯基可經鹵素或一C (〇.）CH3取代） ，一六氫吡畊（吡啶基），羥基，鹵素，C i — C 5烷基 ，（：F3，二（Ci — Ca烷基）胺基，嗎啉基或—NH — 苯基取代； Μ爲選自下列中之1或2個橋接基團： —〇 一，一S —，一 C (〇）一及一 ΝΗ-; Β爲選自下列： (i )苯基，其可經獨立選自下列中之取代基取代： a )鹵素， b) Ci — 〇5丈兀基’其可經齒素或〜〇R7取代，宜 中R7爲氫或Ci—Cs烷基， c ) C i 一 C 4烷氧基，其可經鹵素取代， d)苯基或—〇 -苯基，其可經—C(0)NHCH3 ，C : — C 5院基，齒素或一 〇 R 7取代’其中R 7爲氫或 C 1 一 C 5烷基， 本紙張尺度適用中國國家·標準（CNS ) A4見格（210X297公釐） --------Jt—丨 (·請先閨讀背面之注*事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3- 79 9 6 2 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 e )吡咯基或吡啶基，其可經C r 一 C 5烷基，鹵素 或一〇R ^取代，其中R ’爲氫或C 1 _ C 5院基，或 (i i )萘基，其可經獨立選自下列中之取代基取代 a )鹵素， 1) ) C 1 — C 5院基，其可經鹵素或一〇R 7取代，其 中R7爲氫或Ci— c5烷基，及 c ) C ! 一 C 4烷氧基，其可經鹵素取代。 2 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中該直接連 接至D的B和L的1哀形構造並不是在 ''鄰〃的位置被 —〇Η所取代。 3 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中該直接連 接至D的Β和L的環形構造並不是在 ''鄰〃的位置被一個 帶有可離子化之氫及具有1 0或更小之p K a的部分所取 代。 4 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中B爲： (i )苯基，其可經獨立選自下列中之取代基取代： a )鹵素， b) C!—c5烷基，其可經鹵素或一〇R7取代，其 中R7爲氫或Ci 一 C5烷基，及 c ) C i 一 c 4烷氧基，其可經鹵素取代。 5 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中B爲： (i )苯基，其可經獨立選自下列中之取代基取代： C 1 ，F ’第三丁基，CF3及一〇CH3。 本纸張尺度適用中囯國家·標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） — (請先閎讀背έ之注意事¾再填寫本頁) 订 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4-
    一園 範⑧于請中 ABCD
    •如ΐ請專利範圍第1項的化合物，其中L爲， (1 )笨基，其可經獨立選自下列中之取代基取代 c 1，FhH3，或 丄Ί · (1 1 )吼啶基，其可經選自下列中之取代_取代： C 1，F 及 c Η 3。 7 ·如申請專利範圍第6項的化合物，其中L爲： (1 )苯基，其可經獨立選自下列中之取代基取代： C 1 ’ F 及 C Η 3，或 (1 1 )吡啶基，其可經選自下列中之取代基取代： C 1 ’ F 及 c η 3。 ， 8 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中L 1爲： (1 )苯基，其經一 C ( 0 ) N R a R b取代，且可 糸二1或2個選自下列中之取代基取代：R 7，0 R 7及鹵 素’其中R7爲氫，Ci 一 C5烷基或經鹵素取代之Ci — C 5院基。 ^-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 基 啶 中 其 物 合 化 的 項 IX 第 圍 範 利 專 請 甲 如 批 是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 啶 吼 中 其 物 合 化 的 項 5 第 圍 ★PB AyB— 利 專 請 串 如 是 是 1—一 L 中 其 物 合 化 的 項 4 第 圍 範 利 專 請 串 如 一—I 基 啶¾ IX 基 啶 吼 中 其 物 合 化 的 項 8 第 圍 範 利 專 請 串 如 中 其 物 合 化 的 項 6 第 圔 範 利 專 請 甲 如 是 是 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -5 - 1269791 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 吡啶基。 1 4 ·如申請專利範圍第7項的化合物，其中L 1是 吡啶基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 1項的化合物，其中Μ爲 —0 — ° 1 6 ·如申請專利範圍第1 2項的化合物，其中Μ爲 —0 — ° 1 7 ·如申請專利範圍第1 3項的化合物，其中Μ爲 — 〇 一〇 1 8 ·如申請專利範圍第1 4項的化合物，其中Μ爲 —〇一° 1 9 ·如申請專利範圍第9項的化合物，其中L 1額 外地經一或二個選自如下群體之取代基取代：鹵素，C ! 一 C 5烷基，及經鹵素取代之c 1 — C 5烷基。 2 0 ·如申請專利範圍第1 1項的化合物，其中L 1 額外地經一或二個選自如下群體之取代基取代：鹵素， C 1 一 C 5烷基，及經鹵素取代之c 1 一 C 5烷基。 2 1 ·如申請專利範圍第1 2項的化合物，其中L 1 額外地經一或二個選自如下群體之取代基取代：鹵素， C 1 一 C 5烷基，及經鹵素取代之C i 一 C 5烷基。 2 2 ·如申請專利範圍第1 3項的化合物，其中L 1 額外地經一或二個選自如下群體之取代基取代：鹵素， C 1 — C 5烷基，及經鹵素取代之C 1 — C 5烷基。 2 3 ·如申請專利範圍第1 4項的化合物，其中L 1 本纸乐尺度逍用中國國家禚準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） --------,# ! (請先閨讀背面之注意事¾再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6- [269791 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 額外地經一或二個選自如下群體之取代基取代：鹵素， c 1 一 C 5院基，及經鹵素取代之C 1 一 C 5焼基。 2 4 ·如申請專利範圍第1 8項的化合物，其中L 額外地經一或二個選自如下群體之取代基取代·鹵素， c i — C 5烷基’及經鹵素取代之c i 一 C 5烷其 、 &amp;枝基。 2 5 ·如申請專利範圍第1項的化合物， 一 其中乙 經一 C (〇）R c所取代。 裹 2 6 .如申請專利範圍第i項的化合物，其中 經一C (〇）N R a R b所取代 2 7 ·如申請專利範圍第1 〇項的化合物， 經一 C (〇）N R a R b所取代，其中R a和R b 立地爲氫，Ci— C5烷基或Ci — C3烷氧基。 2 8 ·如申請專利範圍第1 1項的化合物， 經一 C(〇）NRaRb取代，其中Ra與Rb各獨 c 1一 C5院基或C 1 — C3烷氧基。 2 9 ·如申請專利範圍第1 2項的化合物， 乙1 儳 先辑讀背面之注意事硕丟填寫本頁) 其中 裹各 自獨 其中乙1 从馬氣， 訂 經 C(〇)NRaRb取代，其中與Rb各獨立 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Cl 一 c5烷基或Ci — c3烷氧基。 3 0 ·如申請專利範圍第1 3項的化合物， 爲氣， άφ. 經 &lt;3(〇^1^1^取代，其中]^與1^各獨立 C 1 一 C5院基或Cl 一 C3院氧基。 3 1 ·如申請專利範圍第1 4項的化合物， 其中 經一C (〇）N R a R b取代，其中R a與R 1)各竭&amp; Ci 一 C5烷基或Ci— C3烷氧基。 其中 本纸張尺度適用中國國家.標準（CNS ) ( 210Χ297公釐） [269791 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 •如申請專利範圍第1項的化·合物，具_ # (I ) A - D - B ( I )， 或其藥學上可接受的鹽，其中 D 是一N Η - C (〇）一 N Η —， Α是如下式：一 L— M—L1， 其中L是苯基，其可經獨立選自下列之取代基取代：_素 ’ C 1 — C 5院基’經鹵素取代之C 1 一 C 5院基，及C 一 C 5烷氧基； L 1包含一經一 C (〇）N R a R b取代之吡啶基，且 可經1或2個選自下列中之取代基取代：.R 7 〇R 7及 -------- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹵 素，其中爲氫，Ci 一 Cs院基或經鹵素取代之c 一 C 5烷基 Ra與Rb各獨立選自下列中： a 氫 訂 b C C 5烷基，其可經c F 嗎啉基 C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 3院氧基，_ D定基，四氫咲喃基，C 1 一 C 3院基批略陡 基’ 一NH —苯基，羥基，鹵素，一〇s i(Ci — C5烷 基）3或二（C i 一 C 4烷基）胺基取代， c )苯基，其可經鹵素，二（Ci — C4烷基）胺基 ’嗎啉基’-六氫吡畊（苯基）（其苯基可經鹵素或 一 C (〇）C Η 3取代），一六氫吡畊（吡υ定基），經基 ，豳素，C!— C5烷基，CF3，Ci—Cs烷基或 一 NH —苯基取代，及 d )吼啶基，其可經一 C ! 一 C 4烷氧基，一六氫毗 鲁· 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -8 - [269791 A8 B8 C8 D8 ¥、申請專利範圍 哄（苯基）（其苯基可經鹵素或一 C (〇）CH3取代） ’一六氮吡畊（吡啶基），羥基，鹵素，c】一 c 5烷基 ’ C F 3，二（C i 一 C 4烷基）胺基’嗎啉基或 苯基取代； Μ舄選自下列之1或2個橋接基團： N Η 〇 -s — ，一C(〇）及一 ΝΗ B爲苯基，其可經獨立選自下列中之取代基取代： a )鹵素， b) Ci—Cs烷基，其可經鹵素或一〇R7取代，其 中尺7爲氫或（：1一（：5烷基，及 · C ) C i 一 C 4烷氧基，其可經鹵素取代。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項的化合物，具有式（ D — B 或其藥學上可接受的鹽，其中 D 是一 NH-C (〇）一 NH A是如下式 -- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) ^9. 璉濟部智慧財產局員X消費合作社印製 其中L是苯基， L 1包含一經一 C (〇）N R a R b取代之吡啶基，且 可經1或2個，選自下列之取代基取代： R7，〇R7及鹵素，其中R7爲氫 或經鹵素取代之C ! 一 C 5烷基， R a與r b各獨立選自下列中： C C 5烷基 本紙汝尺度適用中國國家择準（〇^)八4見格（210父297公釐） -9- 1269791
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 a )氫， b ) C ! — C 5烷基，其可經C ρ 3，嗎啉基，C 1 一 C 3烷氧基，哌啶基，四氫呋喃基，c ! 一 c 3烷基吡咯11 定 基’ 一N Η —苯基，羥基，鹵素，〜〇s i ( C 1 — C 5烷 基）3或二（C i 一 C 4烷基）胺基取代， c )苯基，其可經鹵素，二（c i 一 C 4烷基）胺基 ’嗎啉基，-六氫吡哄（苯基）（其苯基可經鹵素或 一 C (〇）c Η 3取代），一六氫D比π井（D比陡基），經基 ，鹵素，Ci—Cs烷基，CFs，Ci—Cs烷基或 —NH —苯基取代，及 . d )吡啶基，其可經一 c i 一 C 4烷氧基，—六氫吡 畊（苯基）（其苯基可經鹵素或一 C(〇)CH3取代） ，—六氫卩比卩井（吼卩定基），經基，鹵素，C 1 一 C 5院基 ，CF3，二（Ci — Cd烷基）胺基，嗎啉基或—NH -苯基取代； Μ爲一〇一， Β爲苯基，其可經獨立選自下列中之取代基取代·· a )鹵素， b) Ci— C5烷基，其可經鹵素或一〇r7取代，其 中R 爲氣或Ci 一 Cs院基，及 c ) C i 一 C 4烷氧基，其可經鹵素取代。 3 4 ·如申請專利範圍第3 2項的化合物，其中該直 接連接至D的B和L的環形構造並不是在、、鄰〃的位置被 一〇Η所取代。 本纸張尺度適用中國國家禚準（CNS ) Α4見格（2】0X297公釐） 广诘先滅讀，背之注意事¾再填寫本頁) 訂 άφ. -10- 8 8 8 8 ABCD 1269791 六、申請專利範圍 3 5 ·如申請專利範圍第3 2項的化合物，其中該直 接連接至D的b和l的環形構造並不是在、、鄰〃的位置被 一個帶有可離子化之氫及具有1 0或更小之P K a的部分 所取代。 3 6 ·如申請專利範圍第3 3項的化合物，其中該直 接連接至D的b和l的環形構造並不是在 '、鄰〃的位置被 一〇Η所取代。 3 7 ·如申請專利範圍第3 3項的化合物，其中該直 接連接至D的Β和L的環形構造並不是在 '、鄰〃的位置被 一個帶有可離子化之氫及具有1 〇或更小之p K a的部分 所取代。 3 8 ·如申請專利範圍第3 2項的化合物，其中用於 B和L的取代基以及用於l 1之額外取代基係選自如下群 體· Ci — C5院基，CF3，鹵素及Cl 一 C5院氧基。 3 9 ·如申請專利範圍第3 3項中的化合物，其中用 於B和L的取代基，以及用於l 1之額外取代基係選自如 下群體：Ci—c5烷基，CF3，鹵素及C! — C5烷氧 基° 4 〇 ·如申請專利範圍第1項的化合物，它是一種選 自如下群體之式（I )所示化合物的藥學上可接受的鹽： a )由式（I )化合物和選自如下群體之有機酸或無 機酸所形成的鹼式鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲 礦酸、三氟磺酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸、1 一萘磺酸、 2 —萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸 本紙張尺度適用中國國家.標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） — (·請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 8 8 8 8 ABCD 1269791 六、申請專利範圍 、乳酸、草酸、琥珀酸、反一丁烯二酸、順一丁烯二酸、 苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、及扁桃酸；和 b )有機鹼或無機鹼的酸式鹽。 4 1 .如申請專利範圍第2 7項的化合物，其爲一種 藥學上可接受的鹽，且爲由式（I )化合物和選自如下群 體之有機酸和無機酸所形成的鹼式鹽：氫氯酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸 、1一萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、蘋果酸、 酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、反一丁烯二酸、 順一丁烯二酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、.及扁桃酸。 4 2 ·如申請專利範圍第3 2項的化合物，它是一種 藥學上可接受的鹽，且爲由式（I )化合物和選自如下群 體之有機酸和無機酸所形成的鹼式鹽：氫氯酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸 、1 一萘磺酸、2 -萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、蘋果酸、 酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、反一丁烯二酸、 順一丁烯二酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、及扁桃酸。 4 3 ·如申請專利範圍第3 3項的化合物，它是一種 藥學上可接受的鹽，且是由式（I )化合物和選自如下群 體之有機酸和無機酸所形成的鹼式鹽：氫氯酸、氫溴酸、 硫酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸、1 — 萘磺酸、2 -萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、蘋果酸、酒石酸 、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、反-丁烯二酸、順〜丁 烯二酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、及扁桃酸。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公变 1 &quot; &quot;&quot; -12- ---------^— (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 άφ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 269791 Αδ Β8 a D8 4 4 生長 合物 藥學 該式 義者 該式 義者 該式 義者 申請專利範圍 種用來治療由r a ί催化酶所促成之癌細胞 的藥學組成物，它包含了如申請專利範圍第1項的化 或如申請專利範圍第1項中式（I )所示之化合物的 上可接受的鹽，及一種生理學上可接受的載體。 4 5 ·如申請專利範圍第4 4項的藥學組成物，其中 (I )所示之化合物爲如申請專利範圍第2 7項中所定 0 4 6 ·如申請專利範圍第4 4項的藥學組成物，其中 (I )所示之化合物爲如申請專利範圍第3 2項中所定 〇 4 7 ·如申請專利範圍第4 4項的藥學組成物，其中 (I )所示之化合物爲如申請專利範圍第3 3項中所定 〇 4 8 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其爲選自如 (請先閨讀背面之注意事頊再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下群體的化合物： 3 -特丁基苯脲類： Ν -（3 —特—丁基苯）一 Ν' 一（甲基氨基甲醯）苯氧基）苯脲和 (4 一 （3 — （Ν Ν (3 —特一 丁基苯）一 Ν (4 — ( 4 —乙醯 苯氧基）苯脲； 5 —特一 丁基一 2 -甲氧基苯脲類： Ν— (5 —特—丁基一2 —甲氧苯基）一Ν — —（4 一（1 ，3 —二酮基異吲哚滿一 5 -基氧基）苯基）脲； 本纸乐尺度速用中國國家·標準（CNS ) A4C格（2】0Χ 297公釐） -13- ABCD 1269791 六、申請專利範圍 N - ( 5 -特—丁基一 2 —甲氧苯基）—N ^ - ( 4 一（1 一酮基異吲哚滿一 5 —基氧基）苯基）脲； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N — （5 —特一 丁基一 2 —甲氧苯基）一N/— (4 一 （4 一甲氧基一 3 — （ N —甲基氨基甲醯）苯氧基）苯 基）脲和 N — （ 5 —特一丁基一2 —甲氧苯基）一N — -（ 4 一（3—（N—甲基氨基甲醯）苯氧基）苯基）脲； 2 —甲氧基一 5 —（三氟甲基）苯脲類： N — （2 —甲氧基一 5 — （三氟甲基）苯基）—N， —(3 —（ 2 —氨基甲酿一4一吼[1定氧基）苯基）脲， N — （2 —甲氧基一 5 — （三氟甲基）苯基）一 一 （3 — (2 — (N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基） 苯基）脲， N— (2 —甲氧基一5 — （三氟甲基）苯基）一 N&quot; 一（4 一（ 2 —氨基甲醯一 4 一吼卩定氧基）苯基）脲， N — （2 —甲氧基一 5 —(三氟甲基）苯基）一N&gt; 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 一 （4— (2— (N —甲基氨基甲醯）一 4 一 d比υ定氧基） 苯基）脲， N — （2 —甲氧基一5 — （三氟甲基）苯基）一 一 （4 一 （2 — （N —甲基氨基甲醯一 4 一吡啶硫基）苯 基）脲， N — （2 —甲氧基一 5 —(三氟甲基）苯基）一 N， —(2 —氯基一4 — (2 — （N —甲基氨基甲酸）（4 — 本纸張尺度適用中國國家.標準（CNTS ) A4現格（21〇X：297公釐） -14- 7996 2 ABCD 六、申請專利範圍 吡啶氧基）苯基）脲和 N — （2 —甲氧基一5 — （三氟甲基）苯基）— (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 （3 —氯基—4 — (2 - （N —甲基氨基甲醯）（4一 吡啶氧基））苯基）脲； 4 一氯基一3 -（三氟甲基）苯脲類： N—（4一氯基一3-（二氟甲基）苯基）一N/-(3 —（2 -氨基甲醯一 4 —吡啶氧基）苯基）脲， N — （4 一氯基一 3 —（三氟甲基）苯基）一 Ν' — (3—（2—(Ν—甲基氨基甲醯一4一吡啶氧基）苯基 )脲， Ν —（4 一氯基一3—(三氟甲基）苯基）一 Ν' — (4 一（ 2 —氨基甲醯一 4 一吡啶氧基）苯基）脲，和 Ν — （4 —氯基一 3—(三氟甲基）苯基）—Ν' — (4 一 （2 — （Ν —甲基氨基甲醯）（4 一吡啶氧基）苯 基）脈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 79962 ABCD 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N — ( 4 —溴基一 3 -（二_甲基）苯基）—N / — (3 — （ 2 — ( N —甲基氨基甲醯）一4 一吡啶硫基）） 苯基）脲， N —（4 一溴基—3 —(三氟甲基）苯基）—丨\[/ — (2 —氯基一 4 一 （2 — (N -甲基氨基甲醯）（4 一哦 啶氧基））苯基）脲和 N— (4 —漠基一3 —（二氟甲基）苯基）—Ν' — (3 —氯基一4 一 （2 — (Ν —甲基氨基甲醯）（4 一吡 啶氧基））苯基）脲；和 2 —甲氧基一 4 一氯基一 5 - （三氟甲基）苯脲類： Ν —（2 —甲氧基一 4 一氯基一 5 — （三氟甲基）苯 基）一 Ν/— (3 — （2 — （Ν -甲基氨基甲醯）一 4 一 毗啶氧基）苯基）脲， Ν —（2 —甲氧基一4 一氯基一 5 — （三氟甲基）苯 基）一Ν/ — (4 — (2 —（Ν —甲基氨基甲醯）一 4 一 吡啶氧基）苯基）脲， Ν — （2 —甲氧基一4 一氯基一 5 —（三氟甲基）苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）一 Ν — (2 —氯基一 4 一 （2 — （Ν —甲基氨基甲 醯）（4 一吡啶氧基））苯基）脲和 Ν — (2 —甲氧基—4 一氯基—5 —（三氟甲基）苯 基）一 Ν/— (3 —氯基一 4 一 （2 — （Ν —甲基氨基甲 醯）（4 一吡啶氧基））苯基）脲。 4 9 ·如申請專利範圍第3 4項的化合物，它是一種 藥學上可接受的鹽，且爲由式（I )化合物和選自如下群 本纸張尺度適用中國國家.標準（CNS) Α4規格（2!0Χ 297公釐） -16- 1269791 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (.請先¾•讀背面之注意事¾再填寫本頁) 體之有機酸和無機酸所形成的鹼式鹽：氫氯酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸 、1 一萘磺酸、2 -萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、蘋果酸、 酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、反一丁烯二酸、 順一丁烯二酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、及扁桃酸。 5 0 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中經取代 結構L之取代基爲選自下列：甲基，三氟甲基，乙基，正 丙基，正丁基，正戊基，異丙基，第三丁基，甲氧基，乙 氧基，丙氧基，Cl，Br及F。 5 1 ·如申請專利範圍第5 0項的化合物，其中經取 代結構B和L之取代基爲選自下列：甲基，三氟甲基，乙 基，正丙基，正丁基，正戊基，異丙基，第三丁基，第二 丁基’異丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，Cl ，Br及 F 〇 5 2 · —種用來治療癌細胞生長之藥學組成物，包含 如申請專利範圍第1項的化合物或其藥學上可接受的鹽， 及一種生理學上可接受的載體。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 3 ·如申請專利範圍第5 2項之用來治療癌細胞生 長之藥學組成物，包含N —（4 —氯一 3 —（三氟甲基） 苯基）一(4 —（2 —氨基甲醯—4 —吡啶氧基） 苯基）脲或其藥學上可接受的鹽。 5 4 ·如申請專利範圍第5 2項之用來治療癌細胞生 長之藥學組成物，包含N —（4 一氯一 3 -（三氟甲基） 苯基）一N，一 （4 一（2 —（N —甲基氨基甲醯）一4 本纸張尺度適用中國國家標準（cns ) A4洗格（2丨公釐） -17- 9 97 6 2 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 一卩比U定氧基）苯基）脲或其藥學上可接受的鹽。 5 5 .如申請專利範圍第5 2項之用來治療癌細胞生 長之藥學組成物’其中藥學上可接受的鹽爲：選自如下群 體之有機酸和無機酸的鹼式鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸、1 -萘磺酸、2 —萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、蘋果酸、酒石酸 、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、反—丁烯二酸、順一丁 烯二酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、及扁桃酸。 5 6 .如申請專利範圍第5 2項之用來治療癌細胞生 長之藥學組成物’其中藥學上可接受的鹽爲 N— (4 —氯一 3 —(三氟甲基）苯基）一 N/ —( 4一（2—氨基甲醯一4一吡啶氧基）苯基）脲之甲苯磺 酸鹽。 5 7 .如申請專利範圍第5 2項之用來治療癌細胞生 長之藥學組成物，其中藥學上可接受的鹽爲 N— (4 —氯一 3 —(三氟甲基）苯基）一 ( 4一（2—(N—甲基氨基甲醯）一4一吡啶氧基）苯基 )脲之甲苯磺酸鹽。 5 8 .如申請專利範圍第4 1項的化合物，其爲一種 藥學上可接受的鹽，且爲N-（4一氯一3—(三氟甲基 )苯基）一 — (4 — 2 —（N —甲基氨基甲醯）一 4 一吡啶氧基）苯基）脲之甲苯磺酸鹽。 5 9 ·如申請專利範圍第4 4項的用來治療由r a f 催化酶所促成之癌細胞生長的藥學組成物，其含有如申請 本紙張尺度適用中國國家.標準（CNS ) ( 210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事^再填寫本頁)
    -18- ABCD 1269791 六、申請專利範圍 專利範圍第1項中所定義式（I )化合物的藥學上可接受 的鹽’其爲N —（4 一氯一 3 —(三氟甲基）苯基）一 n / — ( 4 — 2 — （ N —甲基氨基甲醯）一 4 —吡啶氧基） 苯基）脲之甲苯磺酸鹽。 (請先¾•讀背面之注意事vfx:填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家.標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -19-
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) * 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CA2554878A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
AU2005289099B2 (en) * 2004-09-29 2012-07-19 Bayer Healthcare Llc Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide
DE102005015253A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
JP5331485B2 (ja) * 2005-12-21 2013-10-30 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 癌および他の障害の処置に有用な置換ピリミジン誘導体
WO2008044688A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Urea derivative
US20080234332A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Xiong Cai Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5438680B2 (ja) * 2007-09-10 2014-03-12 シプラ・リミテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤の製造方法及び該方法に使用する中間体
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN101298427B (zh) * 2008-06-26 2012-03-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 二芳基脲类化合物及其应用
TW201012467A (en) 2008-09-16 2010-04-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor agent containing 4-[[3,5-bis(trimethylsilyl)benzoyl]amino]benzoic acid
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN101362717B (zh) * 2008-09-28 2013-02-06 四川大学 4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它们的制备方法、用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN102216280B (zh) * 2009-01-22 2014-06-18 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及用途
US9181238B2 (en) * 2010-02-05 2015-11-10 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)sulfonamides and compositions thereof as protein kinase inhibitors
CN102219733A (zh) * 2010-04-14 2011-10-19 上海医药工业研究院 索拉非尼的制备方法
CN102617458A (zh) * 2010-05-18 2012-08-01 张南 抗癌用化合物的制备方法
CN101830847B (zh) * 2010-05-18 2012-10-10 张南 抗癌用化合物及制备方法
MX2013003695A (es) 2010-10-01 2013-05-20 Bayer Ip Gmbh Combinaciones que contienen n-(2-arilamino) arilsulfonamida sustituida.
JP2014505052A (ja) * 2011-01-06 2014-02-27 ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド 癌の治療および予防用の新規なウレア
CN102875460A (zh) * 2012-05-17 2013-01-16 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备索拉非尼的方法
CN103508961B (zh) * 2012-06-26 2015-07-22 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 抗肿瘤药物
CN103408488A (zh) * 2013-08-13 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种索拉非尼的优化合成方法
CN103435553A (zh) * 2013-09-16 2013-12-11 中国药科大学 基于哌嗪结构的芳甲酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104672129B (zh) * 2013-11-26 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 一种脲类化合物的制备方法
CN104974132B (zh) 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN104177292A (zh) * 2014-08-08 2014-12-03 亿腾药业（泰州）有限公司 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型ⅰ的方法
CA2998647A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
CN105348186B (zh) * 2015-10-15 2018-05-22 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 氘代双芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN105753841B (zh) * 2016-01-18 2018-01-05 西安交通大学 一种n‑吲唑取代硫脲类衍生物及其制备方法和应用
CN105924390B (zh) * 2016-05-19 2018-07-10 广州南新制药有限公司 一种美他非尼的合成方法
CN106699652B (zh) * 2016-11-07 2020-11-13 天津大学 一种索拉非尼α-氨基丁酸盐及其制备方法
CN108264510A (zh) 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN107417604A (zh) * 2017-07-25 2017-12-01 新发药业有限公司 4‑取代吡啶‑2‑甲酰胺化合物及其制备方法与应用
WO2020210481A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Nation Health Research Institutes Heterocyclic compounds as kinase inhibitors for therapeutic uses
CN113831491B (zh) * 2021-09-30 2023-03-24 南昌大学 一种嘧啶唑共价有机框架的制备方法及吸附应用
CN120112529B (zh) * 2023-09-28 2026-01-06 四川大学华西医院 一种含吡啶的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973675A (en) * 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
US5447987A (en) * 1993-12-24 1995-09-05 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Organopolysiloxane compositions
US5447957A (en) * 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1995033458A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
JP2002500650A (ja) * 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
CA2290520C (en) * 1997-05-23 2009-01-27 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
WO1999020617A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
KR100704977B1 (ko) * 1997-12-22 2007-04-09 바이엘 코포레이션 대칭성 및 비대칭성 치환디페닐우레아를 이용한 ｒａｆ키나제의 저해

Also Published As

Publication number Publication date
CZ302846B6 (cs) 2011-12-14
MA26038A1 (fr) 2004-04-01
MEP36908A (en) 2011-02-10
SK287419B6 (sk) 2010-09-07
DE05028442T1 (de) 2007-02-22
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CA2359510A1 (en) 2000-07-20
NL300242I2 (nl) 2007-04-02
HUP0300866A2 (hu) 2003-07-28
NO2007002I1 (no) 2007-01-05
TR200102020T2 (tr) 2003-01-21
NZ556598A (en) 2008-11-28
DE60026822T2 (de) 2006-08-24
NO321059B1 (no) 2006-03-06
BRPI0017535B8 (pt) 2021-09-14
HU230863B1 (hu) 2018-10-29
RS51497B (sr) 2011-04-30
HUP0300866A3 (en) 2006-04-28
CZ20012489A3 (cs) 2002-01-16
LU91280I9 (zh) 2019-01-02
JP2003526613A (ja) 2003-09-09
LU91280I2 (fr) 2006-12-13
EE04913B1 (et) 2007-10-15
JP4472669B2 (ja) 2010-06-02
ATE321027T1 (de) 2006-04-15
AU2501600A (en) 2000-08-01
BR0007487A (pt) 2003-09-23
CN1341098A (zh) 2002-03-20
HK1045504A1 (zh) 2002-11-29
DE60044004D1 (de) 2010-04-22
SK9882001A3 (en) 2002-04-04
EE200100368A (et) 2003-04-15
PT1140840E (pt) 2006-05-31
GT200000002A (es) 2002-01-09
HK1045504B (zh) 2006-04-07
KR20070020158A (ko) 2007-02-16
PL360085A1 (en) 2004-09-06
GT200000002AA (es) 2007-06-15
HK1087689A1 (zh) 2006-10-20
BRPI0007487B8 (pt) 2021-05-25
KR100719166B1 (ko) 2007-05-17
ATE460398T1 (de) 2010-03-15
NO20013463L (no) 2001-09-12
HU0600871D0 (en) 2007-01-29
IL144030A (en) 2010-06-30
CU23213A3 (es) 2007-06-20
JP3845792B2 (ja) 2006-11-15
SK285532B6 (sk) 2007-03-01
ES2255971T3 (es) 2006-07-16
DE60026822D1 (en) 2006-05-11
MY138897A (en) 2009-08-28
CN100522934C (zh) 2009-08-05
KR101091101B1 (ko) 2011-12-09
NL300242I1 (nl) 2006-12-01
HU225780B1 (en) 2007-08-28
TNSN00010A1 (fr) 2002-05-30
BRPI0017535B1 (pt) 2018-02-14
NO2007002I2 (no) 2009-10-05
CA2359510C (en) 2007-02-13

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