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CN104974132B - 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物 - Google Patents

多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物 Download PDF

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CN104974132B CN201410139359.7A CN201410139359A CN104974132B CN 104974132 B CN104974132 B CN 104974132B CN 201410139359 A CN201410139359 A CN 201410139359A CN 104974132 B CN104974132 B CN 104974132B
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Abstract

本发明提供了一种式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物：本发明的式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物具有优秀的抗肿瘤作用，能同时抑制多种细胞激酶，还具有明显优秀的药代动力学特征，非常适合口服和静脉给药。本发明的药物组合物可用于治疗肿瘤和癌症。

Description

多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物。
背景技术
抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来,随着分子生物学的飞速发展以及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一。由此产生了一个新的抗癌药物领域——分子靶向药物。
分子靶向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。其以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。
正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。VEGFR是一类重要的酪氨酸激酶,许多研究表明,其信号转导途径失调在肿瘤的发生、生长和转移中有重要作用。VEGFR主要有VEGFR21（Flt21）、VEGFR22（KDR/Flt21）和VEGFR23（Flt24），均属酪氨酸激酶受体。VEGF通过与两种跨内皮细胞膜受体结合发挥生物学功能。
细胞的分化信号传导因子中,含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号转导过程中,蛋白酪氨酸激酶十分重要,它可催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化,导致传导支路 的活化,影响细胞生长、增殖和分化,而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50%的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性,它们的异常表达将导致肿瘤的发生。此外,该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂,被认为是有希望的药物开发途径。目前,已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结合位点的小分子治疗剂,并已进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂等。
由拜耳药业开发的多靶点药物索拉非尼(Sorafenib，商品名Nexavar)2005年12月经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市，是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物。中国专利文献CN1341098A公开了索拉非尼的化学结构，索拉非尼结构如下：
本发明人在之前的研究中还申请过另一篇中国专利申请，该专利文献CN102532113A（申请号：201110435847.9）中公开的化合物的通式为：
由于目前的抗肿瘤药物仍然不能满足治疗人类及其它哺乳动物肿瘤疾病的需要，已上市的抗肿瘤药物的临床治疗效果仍然达不到人们希望的水平，仍然需要寻找更强效的抗肿瘤药物。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物。
具体而言，本发明提供：
一种式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X1选自式a所示的取代或未取代的五元芳杂环；
R4、R5、R6各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子、或硫原子，R8、R9、R10各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
X2选自F或H；
X3选自卤素、-CN、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、-NR11R12中的一种；其中所述R11、R12各自独立地选自氢、或C1-C4烷基。
优选的，其中R4、R5、R6各自独立地选自碳原子或氮原子。
优选的，，其中R4、R5、R6不同时为碳原子。
优选的，其中R4、R5、R6不同时为氮原子。
优选的，其中R8、R9、R10各自独立地选自氢、或甲基。
优选的，其中，X1为
优选的，其中，X3选自F、Cl、Br、-CF3、-CN、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-NR11R12中的一种；其中所述R11、R12各自独立地选 自氢、或C1-C2烷基。
优选的，其中，X3选自F、Cl、-CN。
优选的，其中，式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物选自以下化合物中的一种：
以及
更优选的，其中，式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物选自以下化合物中的一种：
以及
优选的，其中，式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物的药学上可接受的盐选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、或杏仁酸。
本发明多取代的吡啶化合物的制备方法，其包括：
1）使式B所示的化合物与式C所示的化合物在叔丁醇钾作为碱的存在下发生如下反应，从而得到式D所示的化合物：
其中R13为氟、氯、溴或碘；
2）使式D所示的化合物与式E所示的化合物在催化剂四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯的作用下发生如下反应，从而得到式F所示的化合物：
以及
3）使式F所示的化合物与式G所示的化合物发生如下反应，从而得到式I所示的多取代的吡啶化合物：
优选的，其中，所述的式B所示的化合物是通过以下方法制备得到的：
使式A所示的化合物发生卤代反应，从而得到式B所示的化合物：
其中R13为氟、氯、溴或碘。
优选的，其中，当X3为NH2时，所述的制备方法包括：
1）使式H所示的化合物与式C所示的化合物在催化剂叔丁醇钾的作用下发生如下反应，从而得到式W所示的化合物；
其中R13为氟、氯、溴或碘；
2）使式W所示的化合物与式E所示的化合物在催化剂四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯的作用下发生如下反应，从而得到式J所示的化合物：
3）使式J所示的化合物在钯碳的催化下进行氢化反应，从而得到式K所示的化合物：
以及
4）使式K所示的化合物与式G所示的化合物发生如下反应，从而得到式L所示的化合物：
其中，在本文中，LDA表示二异丙基氨基锂；THF表示四氢呋喃；-78deg表示-78℃；DMSO表示二甲基亚砜；rt表示室温；DCM表示二氯甲烷；conc.表示“浓”；TEA表示三乙胺。
本发明所述的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防VEGFR-2、VEGFR-3、CRAF、PDGFR-β、BRAF、V600E BRAF、KIT和/或FLT-3激酶引起的疾病的药物中的用途。
优选的，其中，所述的疾病为黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食 管癌、或间皮瘤。
本发明所述的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肿瘤或癌症疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种药物组合物，其包含式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐及药用辅料。
优选的是，所述的药物组合物为注射剂、口服制剂、透皮吸收剂或栓剂。
所述的药物组合物可用于治疗和/或预防VEGFR-2、VEGFR-3、CRAF、PDGFR-β、BRAF、V600E BRAF、KIT和/或FLT-3激酶引起的疾病。
本发明的多取代的吡啶化合物与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
本发明首次提供了一类新的多取代的吡啶化合物，与现有的化合物（例如索拉非尼，或者CN1341098A、CN102532113A中的化合物）相比，本发明的式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物具有更优秀的抗肿瘤作用，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、CRAF、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、BRAF、V600E BRAF、KIT和FLT-3激酶，特别是本发明的一些优选化合物具有双重抗肿瘤效应，一方面可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，抑制肿瘤细胞的生长；另一方面可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤生长，因此具有更强效的抗肿瘤作用。
此外，本发明的化合物除了有明显优秀的抗肿瘤作用外，还具有明显优秀的药代动力学特征，在体内的血药浓度等数据明显优于上市药物索拉非尼，非常适合口服和静脉给药。
本发明人为了获得更强效的抗肿瘤药物，进行了大量的筛选试验，例如，本发明人利用药效学实验在通式Ⅱ的吡啶环的X3、X4、X5三个位置上进行了筛选：
本发明人通过药效学实验筛选出人意料地发现，当吡啶环的X4和X5两个位置均为氢，并且X3位置上引入取代基时，通过电子云效应及化合物分子空间构型的变化，增强了药效基团2-(1-甲基-4-吡唑基)、2-(甲基氨甲酰基)和吡啶环上的氮原子的作用，使得化合物分子与受体结合强度更高。并且本发明人通过大量实验还出人意料地发现，吡啶环上X3位置为氢时是导致化合物易被代谢的位点，当向通式Ⅰ的X3位置上引入取代基后，这些取代基阻止了原有的易被代谢的位点，提高了化合物代谢稳定性，保证了化合物在体内的高水平的血药浓度，从而使本发明化合物的药效又进一步的增加。在这些发现的基础上，本发明人进一步得到了本发明的技术方案，所得到的化合物有非常明显的优秀的抗肿瘤效果，明显优于中国专利文献CN1341098、CN201110435847.9中的化合物，也明显优于上市药物索拉非尼。
本发明人通过药效学实验进一步发现，当X3位置上的取代基为吸电子基时，本发明化合物具有更进一步优秀的治疗效果。优选的吸电子基为氟、氯、氰基。
本发明技术方案与本发明人之前申请的专利CN201110435847.9中的技术方案的重要区别在于：本发明化合物在吡啶环的3位（即本发明通式Ⅰ的X3位置）上有取代基，而CN201110435847.9中的化合物在吡啶环上的3位、5位、6位（即本发明说明书通式Ⅱ的X3、X4、X5位置）上都没有取代基。
同样的，已上市的抗肿瘤药物索拉非尼的结构中在吡啶环上的3位、5位、6位（即本发明说明书通式Ⅱ的X3、X4、X5位置）上也都没有取代基，本发明化合物与索拉非尼化合物的结构也有重要区别。
发明人通过药效学对比实验研究发现，本发明化合物相对于吡啶环上3位、5位、6位（即本发明说明书通式Ⅱ的X3、X4、X5位置）没有取代基的CN1341098、CN201110435847.9中的化合物有明显优秀的抗肿瘤作用。并且，本发明化合物也明显优于目前已上市的抗肿瘤药物索拉非尼。这表示，本发明化合物相对于已上市的抗肿瘤药物索拉非尼是更强效的具有多重激酶抑制剂作用的抗肿瘤化合物。
本发明化合物除了有明显优秀的抗肿瘤作用外，还具有明显优秀的药代动力学特征，在体内的血药浓度等数据明显优于上市药物索拉非尼，非常适合口服和静脉给药。
附图说明
图1为实施例1、实施例2、对比例3、对比例4、对比例5、索拉非尼对激酶VEGFR2的半数抑制率的图；
其中，说明书附图中化合物编号与说明书中化合物编号对应关系如下：
说明书附图中化合物编号 说明书中化合物编号
FD-2013015 实施例1
FD-2013018 实施例2
FD-2013016 对比例3
FD-2013019 对比例4
FD-2013017 对比例5
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在以下例子中，如无特殊说明，各试剂均市售可得，例如，可得自百灵威科技有限公司、阿法埃莎（天津）化学有限公司或北京偶合 科技有限公司。
在以下例子中，产率的计算公式为：产率=产物重量×原料摩尔质量/（原料重量×产物摩尔质量）。
实施例1
FD-2013015：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2-氯-3-氟-4-氯吡啶的合成
在氮气气氛中-30℃下将正丁基锂（2.4M的己烷溶液，13.13mL，31.5mmol）滴加到二异丙基胺（3.18g，31.5mmol）于无水四氢呋喃（30mL）中的溶液中。将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。滴加2-氯-3-氟吡啶（3.95g，30mmol）于无水四氢呋喃（20mL）中溶液，然后将反应混合物在-78℃搅拌60分钟。滴加六氯乙烷（7.10g，30mmol）于无水四氢呋喃（50mL）中溶液，然后将反应混合物在-78℃搅拌60分钟。将反应混合物以饱和氯化铵溶液（50mL）淬灭，以水（50mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（100mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（100mL×3次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=100:1）纯化得产物为黄色固体（3.60g，产率为72%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3):8.14(d,J=5.1Hz,1H),7.34(t,J=5.1Hz,1H)
MS(ESI+):m/z166.2[M+H]+
步骤2：2-氯-3-氟-4-(氨基苯氧基)吡啶的合成：
将4-氨基苯酚（24.8g，227mmol）于无水二甲基亚砜（210mL）中溶液以氮气鼓泡10分钟，然后加入叔丁醇钾（26.80g，238.8mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入2-氯-3-氟-4-氯吡啶（37.68g，227mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水（1000mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（500mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（500mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（15.0g产率为28%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.22(br s,2H),6.62(d,J=9.0Hz,2H),6.75(t,J=5.7Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,2H),8.05(d,J=5.7Hz,1H)
MS(ESI+):m/z239.1[M+H]+
步骤3：4-(3-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将2-氯-3-氟-4-(4-氨基苯氧基)吡啶（7.2g，30.2mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（6.3g，30.2mmol），碳酸钾（12.5g，90.6mmol）和四(三苯基膦)钯（1.74g，1.5mmol）于四氢呋喃中（THF，180mL）和水（30mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中85℃下搅拌24小时。将反应混合物以水（100mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（100mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（100mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（5.4g，产率60%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.93(s,3H),5.18(br s,2H),6.54(t,J=5.7Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.98(d,J=0.6Hz,1H),8.15(d,J=5.4Hz,1H),8.29(d,J=2.1Hz,1H)
MS(ESI+):m/z285.1[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将4-(3-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（1.71g，6.0mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（1.6g，7.2mmol）于二氯甲烷（30mL）中的溶液在室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（2.35g，产率75%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.93(s,3H),6.66(t,J=6.0Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.59-7.63(m,2H),7.98(s,1H),8.10(d,J=1.8Hz，1H),8.20(d,J=5.4Hz,1H),8.30(d,J=1.8Hz,1H),8.98(s,1H),9.18(s,1H)
MS(ESI+):m/z505.8[M+H]+
步骤5：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲对甲苯磺酸盐的合成：
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲（1.518g，3mmol）和对甲苯磺酸一水合物（0.684g，3.6mmol）加到无水乙醇（20mL）中的混合物加热至回流，补加无水乙醇至固体完全溶解。将所得澄清溶液过滤，将滤液静置过夜。抽滤 收集所产生的的白色固体，烘干得产物为白色固体（1.328g，产率为65%）
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.12(s,1H),8.39(d,J=1.2Hz,1H),8.28(d,J=5.7Hz,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.72–7.56(m,4H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),6.77(t,J=6.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.29(s,3H).
实施例2
FD-2013018：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2,3-二氯-4-碘吡啶的合成
在氩气气氛中-78℃下将正丁基锂（2.4M的己烷溶液，59.12mL，141.9mmol）滴加到2,3-二氯吡啶（20g，135.1mmol）于无水四氢呋喃（350mL）中的溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌90分钟。滴加碘（41g，161.5mmol）于无水四氢呋喃（100mL）中溶液，将反应混合物在在-78℃下搅拌60分钟然后升至室温。将反应混合物以饱和氯化铵溶液（100mL）淬灭，以水（100mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（200mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（200mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=100:1）纯化得产物为黄色固体（31.5g，产率85.1%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):8.08(d,J=5.4Hz,1H),8.65(d,J=5.4Hz,1H)
MS(ESI+):m/z273.9[M+H]+
步骤2：2,3-二氯-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将4-氨基苯酚（13.85g，127.0mmol）于无水二甲基亚砜（120mL）中溶液以氮气鼓泡10分钟，然后加入叔丁醇钾（13.60g，121.2mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入2,3-二氯-4-碘吡啶（31.5g，115.4mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水（500mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（300mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（300mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（27.5g，产率为93.7%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.24（br s,2H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),6.67(d,J=5.6Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,2H)，8.39(d,J=5.6Hz,1H)
MS(ESI+):m/z255.0[M+H]+
步骤3：4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将2,3-二氯-4-(4-氨基苯氧基)吡啶（9.1g，35.7mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（7.42g，35.7mmol），碳酸钾（14.76g，106.9mmol）和四(三苯基膦)钯（2g，1.72mmol）于四氢呋喃中（THF，210mL）和水（35mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中85℃下搅拌24小时。将反应混合物以水（100mL）稀释，以乙酸乙酯 萃取（100mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（100mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（4.85g，产率45.2%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.93(s,3H),5.19(br s,2H),6.46(d,J=5.6Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),8.11(s,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H),8.48(s,1H)
MS(ESI+):m/z301.0[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（4.85g，16.1mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（4.28g，19.3mmol）于二氯甲烷（50mL）中的溶液在室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（7.2g，产率85.5%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.94(s,3H),6.56(d,J=5.2Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.61-7.68(m,2H),8.12(s,1H),8.13(s,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),8.51(s,1H),9.01(s,1H),9.21(s,1H)
MS(ESI+):m/z522.1[M+H]+
步骤5：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲对甲苯磺酸盐的合成：
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲（1.570g，3mmol）和对甲苯磺酸一水合物（0.684g， 3.6mmol）加到无水乙醇（20mL）中的混合物加热至回流，补加无水乙醇至固体完全溶解。将所得澄清溶液过滤，将滤液静置过夜。抽滤收集所产生的的白色固体，烘干得产物为白色固体（1.428g，产率为69%）
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.14(s,1H),8.56(s,1H),8.42–8.32(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.71–7.58(m,4H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.7Hz,3H),7.13(d,J=7.8Hz,2H),6.71–6.60(m,1H),3.95(s,3H),2.29(s,3H).
实施例3
FD-2013024：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)-2-氟苯基)脲
制备方法：
步骤1：2,3-二氯-4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶的合成：
将4-氨基-3-氟苯酚（1.69g，13.28mmol）于无水二甲基亚砜（15mL）中溶液以氮气鼓泡10分钟，然后加入2,3-二氯-4-碘吡啶（3.31g，12.13mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入2,3-二氯-4-碘吡啶（31.5g，115.4mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水（50mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（30mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（30mL×2次），无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（1.0g，产率30%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.16-7.00(m,1H),6.92-6.78(m,2H),6.75(d,J=5.6Hz,1H),5.26(brs,2H)
MS(ESI+):m/z272.9[M+H]+
步骤2：4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)-2-氟苯胺的合成：
将2,3-二氯-4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶（0.40g，1.47mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（0.35g，1.68mmol），碳酸钾（0.70g，5.07mmol）和四(三苯基膦)钯（0.10g，0.086mmol）于四氢呋喃中（THF，5mL）和水（1mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中85℃下搅拌24小时。将反应混合物以水（20mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（20mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（20mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（0.23g，产率49%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.11(d,J=0.6Hz,1H),7.04(dd,J=11.9,2.3Hz,1H),6.90-6.75(m,2H),6.53(d,J=5.5Hz,1H),5.21(s,2H),3.93(s,3H)
MS(ESI+):m/z319.0[M+H]+
步骤3：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)-2-氟苯基)脲的合成：
将4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)-2-氟苯胺（0.23g，0.72mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（0.16g，0.72mmol）于二氯甲烷（5mL）中的溶液在室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（0.30g，产率77%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.75(s,1H),8.52(s,1H),8.36(d,J=5.5Hz,1H),8.26-8.05(m,3H),7.64(s,2H),7.36(dd,J=11.5,2.6Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=5.5Hz,1H),3.94(s,3H)
MS(ESI+):m/z540.0[M+H]+
实施例4
FD-2013025：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氰基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2-氯-4-碘烟腈的合成
在氩气气氛中-30℃下将正丁基锂（2.4M的己烷溶液，3.0mL， 7.2mmol）滴加到二异丙基胺（0.728g，7.2mmol）于无水四氢呋喃（20mL）中的溶液中。将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。滴加2-氯烟腈（1.0g，7.2mmol）于无水四氢呋喃（10mL）中溶液，然后将反应混合物在-78℃搅拌60分钟。滴加碘（1.8g，7.2mmol）于无水四氢呋喃（10mL）中溶液，然后将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物以饱和氯化铵溶液（50mL）淬灭，以水（50mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（100mL×3次）。将合并的有机层以食盐水洗（100mL×3次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=80:1）纯化得产物为黄色固体（0.357g，产率19%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J=5.2Hz,1H),8.15(d,J=5.2Hz,1H)
MS(ESI+):m/z264.9[M+H]+
步骤2：2-氯-3-氰基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将4-氨基苯酚（164mg，1.48mmol）于无水二甲基亚砜（3mL）中溶液以氮气鼓泡10分钟，然后加入叔丁醇钾（166mg，1.48mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入2-氯-4-碘烟腈（355mg，1.34mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水（30mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（30mL×3次）。将合并的有机层以水洗（30mL×2次），食盐水洗（30mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（210mg，产率为61%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J=6.0Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=6.0Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,2H),5.29(s,2H)
MS(ESI+):m/z246.0[M+H]+
步骤3：4-(3-氰基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将2-氯-3-氰基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶（200mg，0.816mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（187mg，0.878mmol），碳酸钾（338mg，2.45mmol）和四(三苯基膦)钯（95mg，0.0816mmol）于四氢呋喃中（THF，6mL）和水（1mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中85℃下搅拌24小时。将反应混合物以水（20mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（20mL×3次）。将合并的有机层以水洗（20mL×2次），饱和食盐水洗（20mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（95mg，产率40%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J=6.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.17(s,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,2H),6.51(d,J=6.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.96(s,3H)
MS(ESI+):m/z292.1[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氰基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将4-(3-氰基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（90mg，0.31mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（68.5mg，0.31mmol）于二氯甲烷（50mL）中的溶液在室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（54mg，产率34%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),9.05(s,1H),8.56(d,J=6.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.67-7.59(m,4H),7.28(d,J=9.0Hz,2H),6.58(d,J=6.0Hz,1H),3.96(s,3H)
MS(ESI+):m/z512.9[M+H]+
实施例5
FD-2013027：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2-氯-4-氟-3-甲基吡啶的合成：
在氮气气氛中-30℃下将正丁基锂（2.4M的己烷溶液，4.37mL，10.49mmol）滴加到二异丙基胺（1.06g，11mmol）于无水四氢呋喃（20mL）中的溶液中。将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。滴加2-氯-4-氟吡啶（1.31g，10mmol）于无水四氢呋喃（10mL）中溶液，然后将反应混合物在-78℃搅拌60分钟。滴加碘甲烷（1.48g，10.5mmol）于无水四氢呋喃（5mL）中溶液，然后将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物以饱和氯化铵溶液（5mL）淬灭，以水（50mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（30mL×3次）。将合并的有机层以饱和食盐水洗（30mL×3次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=100:1，v/v）纯化得产物为黄色固体（0.63g g，产率为43%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(dd,J=8.0,5.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.7,5.6Hz,1H),2.27(d,J=1.8Hz,3H)
MS(ESI+):m/z146.0[M+H]+
步骤2：2-氯-3-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将4-氨基苯酚（0.21g，1.91mmol）于无水二甲基亚砜（3mL）中溶液以氮气鼓泡10分钟，然后加入叔丁醇钾（0.22g，1.96mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入2-氯-4-氟-3-甲基吡啶（269mg，1.85mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水（20mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（20mL×3次）。将合并的有机层以水洗（20mL×2次），食盐水洗（20mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（0.38g，产率88%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J=5.6Hz,1H),6.89-6.78(m,2H),6.69-6.57(m,2H),6.51(d,J=5.7Hz,1H),5.15(s,2H),2.31(s,3H)
MS(ESI+):m/z235.0[M+H]+
步骤3：4-(3-甲基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将2-氯-3-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶（380mg，1.62mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（337mg，1.62mmol），碳酸钾（400mg，2.89mmol）和四(三苯基膦)钯（90mg，0.08mmol）于四氢呋喃（THF，6mL）和水（1mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中85℃下搅拌24小时。将反应混合物以水（20mL）稀释，以乙酸乙 酯萃取（20mL×3次）。将合并的有机层以水洗（20mL×2次），饱和食盐水洗（20mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（170mg，产率37.5%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J=5.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.35(d,J=5.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.91(s,3H),2.39(s,3H)
MS(ESI+):m/z281.1[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将4-(3-甲基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（165mg，0.58mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（155mg，0.7mmol）于二氯甲烷（2mL）中的溶液在室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（145mg，产率49%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.94(s,1H),8.24(d,J=5.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),6.47(d,J=5.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.40(s,3H)
MS(ESI+):m/z501.9[M+H]+
实施例6
FD-2013031：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2-氯-3-硝基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将4-氨基苯酚（1.09g，10mmol）于无水二甲基亚砜（10mL）中溶液以氮气鼓泡10分钟，然后加入叔丁醇钾（1.12g，10mmol）。将反应混合物在室温下搅拌15分钟后，加入2,4-二氯-3-硝基吡啶（1.93g，10mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水（100mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（50mL×3次）。将合并的有机层以水洗（50mL×2次），食盐水洗（50mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=3:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（408mg，产率15%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J=5.7Hz,1H),6.33(d,J=8.7Hz,2H),6.28(d,J=5.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),5.30(br s,2H)
MS(ESI+):m/z266.0[M+H]+
步骤2：4-(3-硝基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将2-氯-3-硝基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶（1.25mg，1.51mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（377mg，1.81mmol），碳酸钾（12.4g， 9.0mmol）和四(三苯基膦)钯（174mg，1.151mmol）于四氢呋喃（THF，18mL）和水（3mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中85℃下搅拌过夜。将反应混合物以水（50mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（30mL×3次）。将合并的有机层以水洗（30mL×2次），饱和食盐水洗（30mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:3，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（450mg，产率96%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J=5.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.72(s,1H),7.69-7.46(m,11H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=5.7Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),5.26(brs,2H),3.91(s,3H)
MS(ESI+)m/z312.0[M+H]+
步骤3：4-(3-氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将4-(3-硝基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（200mg，0.64mmol）和钯碳（20mg）于无水甲醇（15mL）中的混合物在室温下4atm氢气气氛中搅拌4小时。经硅藻土滤去钯碳，然后浓缩滤液。将残留物以柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:4）纯化得产物75mg，产率为41%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J=5.2Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),6.29(d,J=5.2Hz,1H),5.08(br s,2H),4.72(s,2H),3.90(s,3H)
MS(ESI+):m/z282.1[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将4-(3-氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（70mg，0.249mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（55mg，0.249mmol）于二氯甲烷（3mL）中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（79mg，产率63%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.92(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J=5.4Hz,1H),7.63(d,J=2.6Hz,2H),7.67-7.59(m,2H),7.10(d,J=9.0Hz,2H),6.42(d,J=5.4Hz,1H),4.82(br s,2H),3.91(s,3H)
MS(ESI+):m/z502.9[M+H]+
实施例7
FD-2013033：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2-氯-4-碘-3-甲氨基吡啶的合成：
于密封管中将2-氯-3-氟-4碘吡啶（12g，46.6mmol）于甲胺的乙醇溶液（25%，v/v，30mL）在65℃下搅拌8小时。减压除去挥发物， 将残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=30:1）纯化得到产物为黄色油状（5.5g，产率44%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J=4.9Hz,1H),7.51(d,J=4.9Hz,1H),4.75(br,s,1H),2.91(s,3H)
MS(ESI+):m/z268.9[M+H]+
步骤2：2-氯-3-甲氨基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将4-氨基苯酚（0.16g，1.46mmol））于无水二甲基亚砜（3mL）中溶液以氮气鼓泡10分钟，然后加入叔丁醇钾（0.16g，1.46mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入2-氯-4-碘-3-甲氨基吡啶（170mg，0.63mmol）。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃下5小时。将反应混合物用水（20mL）稀释并用乙酸乙酯萃取（20mL×3次）。将合并的有机层以水洗（20mL×2次），食盐水洗（20mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（96mg，产率61%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J=5.3Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.66-6.56(m,2H),6.48(d,J=5.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.94(q,J=5.4Hz,1H),2.97(d,J=5.4Hz,3H)
MS(ESI+):m/z250.0[M+H]+
步骤3：4-(3-甲氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将2-氯-3-甲氨基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶（270mg，1.08mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（225mg，1.08mmol），碳酸钾（447mg，3.24mmol）和二(三苯基膦)二氯化钯（76mg，0.108mmol）于二甲基甲酰胺（DMF，6mL）和水（1mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中85℃下搅拌24小时。将反应混合物以水（30mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（30mL×3次）。将合并的有机层以水洗（30mL×2次），饱和食盐水洗（30mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:3，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（180mg，产率56%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J=5.4Hz,1H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.35(d,J=5.4Hz,1H),5.14(s,1H),3.90(s,3H),2.66(s,3H)
MS(ESI+):m/z296.1[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将4-(3-甲氨基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（170mg，0.576mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（127.6mg，0.576mmol）于二氯甲烷（2mL）中的溶液在室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（67mg，产率22.5%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.91(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J=5.1Hz,2H),7.94(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.53(d,J=9.0Hz,2H),7.09(d,J=9.0Hz,2H),6.47(d,J=5.1Hz,1H),4.40(br s,1H),3.91(s,3H),2.69(d,J=4.8Hz,3H)
MS(ESI+):m/z517.1[M+H]+
实施例8
FD-2013037：即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2-氯-3-甲氧基-4-碘吡啶的合成：
将2-氯-3-氟-4-碘吡啶（1.05g，4.08mmol）和甲醇钠（0.22g，4.08mmol）于甲醇（10mL）中溶液在45℃下搅拌2小时。将反应混合物以水（50mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（50mL×3）。将合并的有机层以水洗（50mL×2），食盐水洗（50mL×2），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=100:1，v/v）纯化得产物为浅黄色固体（0.58g产物，产率53%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J=5.1Hz,1H),7.86(d,J=5.1Hz,1H),3.83(s,3H)
MS(ESI+):m/z269.8[M+H]+
步骤2：2-氯-3-甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
于密封管中将4-氨基苯酚（0.172g，1.58mmol），2-氯-3-甲氧基-4-碘吡啶（425mg，1.58mmol）和叔丁醇钾（0.177g，1.58mmol）于无水二甲基亚砜（5mL）中的溶液在155℃下搅拌2.5小时。将反应 混合物用水（30mL）稀释，用乙酸乙酯萃取（30mL×3次）。将合并的有机层以水洗（30mL×2次），食盐水洗（30mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（210mg，产率53%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J=5.7Hz,1H),6.91-6.86(d,J=8.7Hz,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.62(d,J=5.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.90(s,3H)
MS(ESI+):m/z251.0[M+H]+
步骤3：4-(3-甲氧基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
将2-氯-3-甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶（130mg，0.52mmol），1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯（120mg，0.58mmol），碳酸钾（215mg，1.56mmol）和二(三苯基膦)二氯化钯（90mg，0.127mmol）于二甲基甲酰胺（DMF，6mL）和水（1mL）中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩气气氛中100℃下搅拌5小时。将反应混合物以水（30mL）稀释，以乙酸乙酯萃取（30mL×3次）。将合并的有机层以水洗（30mL×2次），饱和食盐水洗（30mL×2次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:3，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（40mg，产率26%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.07(d,J=5.4Hz,1H),8.00(s,1H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),6.62(d,J=8.7Hz,2H),6.41(d,J=5.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)
MS(ESI+):m/z297.1[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将4-(3-甲氧基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺（40mg，0.135mmol）和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（30mg，0.135mmol）于二氯甲烷（5mL）中的溶液在室温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（50mg，产率71%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.95(s,1H),8.30(s,1H),8.17-8.08(m,2H),8.02(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),6.55(d,J=5.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)
MS(ESI+):m/z517.9[M+H]+
对比例1
对比化合物：市售索拉非尼，通用名：甲苯磺酸索拉非尼（Sorafenib tosylate），商品名：多吉美（Nexavar）
对比例2
化合物编号FD-1210005
CN201110435847.9中实施例1化合物
制备方法：
步骤1：2-氯-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将4.35g（39.8mmol）4-氨基苯酚溶于40mL无水二甲基亚砜中，用氮气鼓泡10分钟后，加入叔丁醇钾4.7g（41.8mmol），室温下搅拌30分钟后，加入5g（38.0mmol）2-氯-4-氟吡啶，再将反应体系缓慢升温至80℃并保温反应2小时，TLC检测显示反应完全。冷却至室温后，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液后水相用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，水洗两次（100mL/次），再用食盐水洗一次（100mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩.。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（7.26g，产率为86.8%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.07(br s,2H),6.72(d,J=8.7Hz,2H),6.75-6.77(m,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),8.19(d,J=5.4Hz,1H).MS(ESI+):221.1[M+H]+
步骤2：4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
氮气保护下，将5.7g（25.9mmol）2-氯-4-(4-氨基苯氧基)吡啶和6.47g（31.1mmol）1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯溶于70mL四氢呋喃中（THF），搅拌下加入10.7g（77.5mmol）碳酸钾和17.1mL水，然后避光下加入1.5g（1.29mmol）四(三苯基膦)钯催化剂，于70℃保温搅拌24小时。冷却至室温，将反应体系浓缩，然后加入乙酸乙酯和水各50mL，分液后水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，水洗两次（50mL/次），食盐水洗一次（50mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（5.85g，产率85%）。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.84(br s,2H),3.92(s,3H),6.60 (dd,J=2.4,5.7Hz,1H),6.71(d,J=8.7Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.94(d,J=2.1Hz,1H),7.86(s,2H,),8.34(d,J=5.7Hz,1H).MS(ESI+):267.1[M+H]+
步骤3：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将6.7g（25.1mmol）4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺溶于80mL乙酸乙酯中，氮气保护下加入5.6g（25.1mmol）3-三氟甲基-4-氯-苯异氰酸酯，室温下搅拌12小时后有大量固体析出，将体系浓缩至溶剂剩余40mL，抽滤，乙酸乙酯洗，烘干，得产物为白色固体（7.5g，产率60.9%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.88(s,3H),6.63(d,J=3.9Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.21(s,1H),7.57-7.69(m,4H),7.96(s,1H),8.12(s,1H),8.24(s,1H),8.37(d,J=5.4Hz,1H),8.93(s,1H),9.17(s,1H).MS(ESI+):488.1[M+H]+
对比例3
化合物编号FD-2013016。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-5-氟代-4-吡啶氧基)苯基)脲；
制备方法：步骤1：2-氯-4-碘-5-氟吡啶的合成
在100mL的三口瓶中，将2.65g（20.1mmol）2-氯-5-氟吡啶溶于30mL无水四氢呋喃，氮气保护，将体系置于-78℃，30分钟后，缓慢滴加1.3M的叔丁基锂正戊烷溶液16.27mL（21.1mmol）,加毕保温反应90分钟，向体系缓慢滴加溶有6.13g碘（24.2mmol）的无水四氢呋喃溶液10mL.加完，缓慢升至室温。加入100mL饱和氯化铵溶液，再加入50mL清水，分液，水相以50mL、40mL、200mL乙酸乙酯各萃取1次。合并有机相，有机相分别以50mL饱和硫代硫酸钠溶液洗涤2次，分别以50mL食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=100:1，v/v）纯化得产物为黄色固体（2g，产率为39%）。
MS(ESI+):257.9[M+H]+
步骤2：2-氯-5-氟-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将0.55g（5mmol）4-氨基苯酚溶于15mL无水二甲基亚砜中，通氮气10分钟后，加入叔丁醇钾0.58g（5.2mmol），室温下搅拌30分钟后，加入1.3g（5mmol）2-氯-4-碘-5-氟吡啶，室温反应5小时，TLC检测显示反应完全。加入50mL乙酸乙酯，充分搅拌，再加入100mL水，分液后水相用50mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，水洗两次（50mL/次），再用食盐水洗两次（50mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（0.2g，产率为16.8%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.24(br s,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.65(s,1H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),8.44(d,J=3.0Hz,1H).MS(ESI+):239.1[M+H]+
步骤3：4-(5-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
氮气保护下，将200mg（0.84mmol）2-氯-5-氟-4-(4-氨基苯氧基)吡啶和175mg（0.84mmol）1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯溶于5mL四氢呋喃中（THF），加入347mg（2.51mmol）碳酸钾和0.84mL水，除氧，氩气保护，避光下加入48mg（0.04mmol）四(三苯基膦)钯催化剂，于85℃保温搅拌24小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和水各20mL，分液后水相用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，食盐水洗两次（20mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（50mg，产率21%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,3H),5.16(br s,2H),6.63(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=6.6Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),7.76(s,1H),8.10(s,1H),8.46(d,J=3.0Hz,1H).MS(ESI+):285.0[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将50mg（0.176mmol）4-(5-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺溶于2mL二氯甲烷中，氮气保护下加入46mg（0.208mmol）4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，室温下搅拌12小时后有大量固体析出，抽滤，二氯甲烷洗，烘干，得产物为白色固体（61mg，产率68.6%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.83(s,3H),7.11(d,J=6.6Hz,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.60-7.67(m, 2H),7.83(s,1H),8.11(d,J=2.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.52(d,J=2.7Hz,1H),8.95(s,1H),9.17(s,1H).MS(ESI+):506.1[M+H]+
步骤5：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲对甲苯磺酸盐的合成：
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲（55mg，0.109mmol）和对甲苯磺酸一水合物（25mg，0.131mmol）加到无水乙醇（2mL）中的混合物加热至回流，补加无水乙醇至固体完全溶解。将所得澄清溶液过滤，将滤液静置过夜。抽滤收集所产生的的白色固体，烘干得产物为白色固体（42mg，产率为57%）。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),9.08(s,1H),8.64(d,J=3.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.12(d,J=1.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.74–7.55(m,4H),7.50(dd,J=5.3,2.8Hz,2H),7.26–7.07(m,5H),3.84(s,3H),2.29(s,1H).
对比例4
化合物编号FD-2013019。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-5-氯代-4-吡啶氧基)苯基)脲；
制备方法：
步骤1：2,5-二氯-4-碘吡啶的合成
在100mL的三口瓶中，将3.0g（20.3mmol）2,5-二氯吡啶溶于30mL无水四氢呋喃，氮气保护，将体系置于-78℃，30分钟后，缓慢滴加2.4M的正丁基锂正己烷溶液8.9mL（21.3mmol）,加毕保温反应90分钟，向体系缓慢滴加溶有6.13g碘（24.2mmol）的无水四氢呋喃溶液10mL。加完，缓慢升至室温。加入100mL饱和氯化铵溶液，再加入50mL清水，分液，水相以50mL、40mL、200mL乙酸乙酯各萃取1次。合并有机相，有机相分别以50mL饱和硫代硫酸钠溶液洗涤2次，分别以50mL食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物为黄色固体（4g，产率为72%）。粗产物不经纯化直接用于下一步。。
MS(ESI+):273.9[M+H]+
步骤2：25-二氯-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成：
将1.59g（14.6mmol）4-氨基苯酚溶于30mL无水二甲基亚砜中，通氮气10分钟后，加入叔丁醇钾1.68g（15mmol），室温下搅拌30分钟后，加入4g（14.6mmol）2,5-二氯-4-碘吡啶，室温反应5小时，TLC检测显示反应完全。加入80mL乙酸乙酯，充分搅拌，再加入100mL水，分液后水相用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，水洗两次（150mL/次），再用食盐水洗两次（100mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（0.34g，产率为9.1%）。
MS(ESI+):255.0[M+H]+
步骤3：4-(5-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
氮气保护下，将340mg（1.33mmol）2,5-二氯-4-(4-氨基苯氧基)吡啶和278mg（1.33mmol）1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯溶于8mL四氢呋喃中（THF），加入548mg（3.97mmol）碳酸钾和1.33mL水，然后避光下加入76mg（0.06mmol）四(三苯基膦)钯催化剂，于85℃保温搅拌24小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和水各20mL，分液后水相用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，食盐水洗两次（20mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（75mg，产率19%）。
MS(ESI+):301.0[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将75mg（0.25mmol）4-(5-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺溶于2mL二氯甲烷中，氮气保护下加入67mg（0.3mmol）4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯，室温下搅拌12小时后有大量固体析出，抽滤，二氯甲烷洗，烘干，得产物为白色固体（78mg，产率59.7%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.82(s,3H),6.98(s,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.59(d,J=9.0Hz,2H),7.63-7.66(m,2H),7.82(s,1H),8.12(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.59(s,1H),9.05(s,1H),9.25(s,1H).MS(ESI+):522.1[M+H]+
步骤5：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲对甲苯磺酸盐的合成：
将1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲（70mg，0.134mmol）和对甲苯磺酸一水合物（31mg，0.161mmol）加到无水乙醇（2mL）中的混合物加热至回流，补加无水乙醇至固体完全溶解。将所得澄清溶液过滤，将滤液静置过夜。抽滤收集所产生的的白色固体，烘干得产物为白色固体（57mg，产率为61%）。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.59(s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.72–7.54(m,4H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.11(d,J=7.9Hz,2H),6.98(s,1H),3.82(s,3H),2.29(s,3H).
对比例5
化合物编号FD-2013017
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-6-甲氧基-4-吡啶氧基)苯基)脲
制备方法：
步骤1：2,6-二氯-4-(4-氨基苯基)吡啶
将2.39g（21.9mmol）4-氨基苯酚溶于30mL无水二甲基亚砜中，通氮气10分钟后，加入叔丁醇钾2.45g（21.9mmol），室温下搅拌30分钟后，加入4g（21.9mmol）2,4,6-三氯吡啶，45℃反应5小时，TLC检测显示反应完全。加入80mL乙酸乙酯，充分搅拌，再加入100mL水，分液后水相用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，水洗两次（150mL/次），再用食盐水洗两次（100mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗产物为淡黄色固体（5.1g，产率为91%）。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
MS(ESI+):255.0[M+H]+
步骤2：2-氯-6-甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶的合成
将7.2g（28.2mmol）2,6-二氯-4-(4-氨基苯基)吡啶溶于50mL无水甲醇中，加入1.52g（28.2mmol）甲醇钠，回流24小时，减压蒸干，加入100mL水，100mL乙酸乙酯萃取三次，100mL食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（石油醚：乙酸乙酯8:1）纯化得产物为黄色固体（0.88g，产率为12%）。
MS(ESI+):251.0[M+H]+
步骤3：4-(6-甲氧基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的合成：
氮气保护下，将440mg（1.76mmol）2-氯-6-甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶和368mg（1.76mmol）1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯溶于8mL四氢呋喃中（THF），加入726mg（5.25mmol）碳酸钾和1.76mL水，然后避光下加入100mg（0.08mmol）四(三苯基膦)钯催化剂，于85℃保温搅拌24小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和水各20mL，分液后水相用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，食盐水洗两次（20mL/次），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱（硅胶，石油醚：乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化得产物为淡黄色固体（400mg，产率77%）。
MS(ESI+):297.2[M+H]+
步骤4：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-甲氧基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的合成：
将400mg（1.35mmol）4-(6-甲氧基-2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺溶于2mL二氯甲烷中，氮气保护下加入300mg（1.35mmol）4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，室温下搅拌12小时后有大量固体析出，抽滤，二氯甲烷洗，烘干，得产物为白色固体（300mg，产率43%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.84(s,3H),3.85(s,3H),6.25(d,J=2.4Hz,1H),7.00-7.03(m,1H)，7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.68(m,2H),7.86(s,1H),8.07(s,1H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.94(s,1H),9.23(s,1H).MS(ESI+):518.1[M+H]+
试验例1：测试化合物对VEGFR2激酶的抑制活性
1.材料和仪器
EnVision2104多标记微孔板检测仪(PerkinElmer)；
OptiPlate-384白色不透明384-孔微孔板(Cat.6007290,PerkinElmer)；
KinEASETM-TK检测试剂盒(Cat.62TKOPEC,Cisbio)；
VEGFR2(Cat:k2643,Sigma)；
5×激酶缓冲液(Cat:PV3189,Invitrogen)；
ATP10mM(Cat.PV3227,Invitrogen)；
DTT1M(Cat.D5545,Sigma)；
MgCl21M(Cat.M8266,Sigma)；
MnCl21M(Cat.244589,Sigma)；
待测化合物：实施例
对照化合物：对比例化合物
2.实验步骤
2.1VEGFR2激酶试剂配制
表1VEGFR2激酶的反应体系各组分及浓度表
1×激酶缓冲液：1mL的1×激酶缓冲液中含有200μL5×激酶缓冲液（Invitrogen）、5μL1M MgCl2、1μL1M DTT、1μL1M MnCl2、793μL ddH2O；
5×TK底物-生物素和ATP工作液：TK底物-生物素和ATP的具体浓度见表1。用1×激酶缓冲液稀释TK底物-生物素和ATP至反应浓度的5倍；
5×激酶工作液：VEGFR2激酶的浓度见表1。用1×激酶缓冲液配制5×激酶工作液；
4×Sa-XL665工作液：Sa-XL665（Cisbio）在反应中的浓度参见表1。用检测缓冲液（Cisbio）配制4×Sa-XL665工作液；
4×TK Ab-cryptate工作液：用检测缓冲液（Cisbio）将TKAb-Cryptate（Cisbio）稀释100倍作为工作液；
2.2实验流程
HTRF KinEASE TK检测试剂盒实验流程
所有试剂按照上述方法配好后，除酶外，平衡到室温以后，开始进行加样。
TK底物-生物素，ATP，VEGFR2激酶以及一定浓度的化合物在1×激酶缓冲液中室温反应20分钟。待测化合物的抑制浓度从0到100μM，使用2.5%的DMSO作为共溶剂。向所有反应孔中加入5μl的4×Sa-XL665工作液和5μl的4×TK-Ab-Eu(K)工作液，室温反应1小时后，用ENVISION(Perkinelmer)仪器检测荧光信号（320nm刺激,665nm、615nm发射）。通过全活性孔和背景信号孔计算出每个孔的抑制率，复孔取平均值，同时用专业的画图分析软件GraphpadPRISM5.0对每个待测化合物进行半数抑制活性（IC50）的拟合。
实验加样流程如下表：
2.3数据分析
发射光比例(ER)=665nm发射信号/615nm发射信号
抑制率=(ERpositive-ERsample)/(ERpositive-ERnegative)*100%
3.实验结果
应用HTRF KinEASE TK kit检测化合物对激酶VEGFR2的半数抑制浓度IC50值。化合物作用终浓度从100μM开始，4倍倍比梯度稀释，共10个浓度，每个浓度为复孔测定，控制反应体系DMSO最终浓度为1%。实验结果如表2及图1所示。
表2本发明的化合物对激酶VEGFR2活性抑制的IC50测定
4.实验结论：
本发明所有实施例化合物的IC50值均小于1000，说明本发明化合物具有非常优秀的激酶VEGFR2的抑制活性，可以作为优秀的抗肿瘤药物进行研究。
在与目前市场上非常优秀的抗肿瘤药物索拉非尼的对比中，本发明优选化合物的对激酶VEGFR2的抑制活性是上市药物索拉非尼（对比化合物1）的2-3倍，并且优于中国专利申请CN201110435847.9中化合物（对比化合物2）。其中，本发明实施例1化合物IC50值分别为索拉非尼（游离碱）和对比化合物2的0.32倍和0.15倍，即抑制活性分别比索拉菲尼和对比化合物2强3.13倍和6.6倍。实施例2化合物IC50值分别为索拉非尼（游离碱）和对比化合物2的0.62倍和0.34倍，即抑制活 性分别比索拉菲尼和对比化合物2强1.61倍和3.4倍。实施例4化合物IC50值分别为索拉非尼（游离碱）和对比化合物2的0.75倍和0.36倍，即抑制活性分别比索拉菲尼和对比化合物2强1.3倍和2.7倍。实施例3化合物IC50浓度为索拉非尼（游离碱）的2.5倍，即抑制活性比索拉菲尼强弱2.5倍；与对比化合物2的相当，即抑制活性相当。
因此，从上述实验结果可以看出，本发明化合物具有极优秀的VEGFR2激酶抑制活性。
在本发明说明书通式Ⅱ所示的X3、X4、X5三个取代位置的对比中，本发明化合物明显优于对比例3、4、5。
试验例2：本发明化合物体外抗肿瘤细胞增殖的IC50测定
1.材料和方法
细胞株：
MDA-MB-231人乳腺癌细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
A498人肾癌细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
HCT116人结肠癌细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
786-0人肾透明细胞腺癌细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
MiaPaCa-2人胰腺癌细胞株(购于美国ATCC）；
SK-OV-3人卵巢癌细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
HepG2人肝癌细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
NCI-H460人大细胞肺癌细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
HL-60人急性髓系白血病细胞株（购于中科院上海细胞生物研究所）；
试剂和耗材：
Cell Counting Kit-8（Cat#CK04-13，Dojindo）；
96孔培养板（Cat#3599，Corning Costar）；
胎牛血清（Cat#10099-141，GIBCO）；
表3中各培养基（Invitrogen）；
台式酶标仪SpectraMax M5Microplate Reader（Molecular Devices）；
待测化合物：实施例化合物；
对照化合物：对比例化合物；
2.实验步骤
2.1试剂配制
表3：培养基的配制
细胞株 培养基
786-0 RPMI1640+10%FBS
MDA-MB-231 RPMI1640+10%FBS
A498 EMEM+10%FBS
HCT116 DMEM+10%FBS
SK-OV-3 McCoy's5A+10%FBS
MiaPaCa-2 RPMI1640+10%FBS
HepG2 EMEM+10%FBS
NCI-H460 RPMI1640+10%FBS
HL-60 RPMI1640+10%FBS
化合物的制备：用DMSO稀释化合物使终浓度为10mM。
2.2细胞培养
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞；
b)调整细胞浓度至合适浓度，接种96孔板，每孔接种100μl细胞悬液。
c)细胞在37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育24小时。
3.3IC50实验
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度（依照细胞密度优化试验结果确定），接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育24小时。
b)用培养基将待测化合物稀释至500μM后梯度稀释8次。按25μl/ 孔加入细胞。化合物终浓度从100μM至0μM，4倍梯度稀释，共10个浓度点。
c)细胞置于37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育72小时。
d)吸弃培养基，加入含10%CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-4小时。
e)轻轻震荡后在SpectraMax M5Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
2.4数据处理
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率（％）＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100%。
A：样品的吸光度（细胞+CCK-8+待测化合物）；
Ac：阴性对照的吸光度（细胞+CCK-8+DMSO）；
Ab：阳性对照的吸光度（培养基+CCK-8+DMSO）；
用专业作图分析软件GraphPad Prism5.0拟合IC50曲线和IC50值的计算。
3.实验结果
本实验检测了本发明化合物对肿瘤细胞株的体外细胞增殖IC50值。化合物作用终浓度从100μM至0μM，4倍梯度稀释，共10个浓度点。实验结果如表4所示。
表4：IC50(μM)
4.实验结论：
在体外抗肿瘤细胞增殖实验中，本发明的化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50均在0-20之间，说明本发明化合物具有非常优秀的体外肿瘤细胞抑制活性，可以作为优秀的抗肿瘤药物进行研究。
在与目前市场上非常优秀的抗肿瘤药物索拉非尼的对比中，本发明的化合物在不同细胞系对SK-OV-3，HCT-116，786-O，MDA-MB-231等肿瘤细胞系的半数抑制浓度（IC50）均明显优于上市药物索拉非尼（例如，在MDA-MB-231细胞系中，本发明实施例1化合物的IC50浓度为索拉非尼的0.28，本发明实施例2化合物的IC50浓度为索拉非尼的0.30）；对A498，MiaPaCa-2，HepG2，NCI-H460，HL-60等肿瘤细胞系的半数抑制浓度（IC50）与上市药物索拉非尼相当。
本实验证明，本发明化合物对肿瘤细胞具有优秀的抗增殖活性。
实验例3：本发明化合物在小鼠体内药代动力学研究
1.材料与方法
1.1待测化合物
本发明实施例、对比例
1.2实验动物
CD-1小鼠，雌性，体重28-35g，共42只。
1.3给药方式
给药途径：静脉注射；口服。
禁食情况：自由饮水，不禁食。
2.实验方法
2.1给药与样品收集
2.1.1给药
给药前称重并计算给药体积（IV:4mL/kg;PO:10mL/kg）。
给药方式及剂量：静脉（IV）1mg/kg；口服（PO）5mg/kg。
样品：血浆。
动物分组：3只/组，每个待测药物分静脉和口服2组。
2.1.2样品收集
给药后，IV组经眼眶在各个预定时间点（5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时）收集30μL全血，PO组经眼眶在各个预定时间点（15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时）收集30μL全血，全血离心(6,000rpm，5分钟)得血浆，所有的血浆样品存放在-80℃冰箱等待分析。
2.2定量分析方法
LC/MS/MS条件如下：
电离模式：ESI，正离子；
检测模式：MRM；
定量离子FD2012015：506.12/270.20；
内标(特非那丁)：472.40/436.40；
样品处理：50ng特非那丁（乙腈溶液）沉淀蛋白（PPT）；
样品：CD-1小鼠血浆(EDTA抗凝)；
样品体积：20μL；
色谱柱：ACE C4column(50mm*2.1mm,5micron)
流动相：梯度洗脱，流动相A：水（含0.1%甲酸），流动相B：乙腈（含0.1%甲酸）；
流速(mL/min)：0.9；
柱温(℃)：室温；
进样体积(μL)：5；
时间(分钟)：2.0；
3.数据处理
用非房室模型法估算药代动学参数（采用WinNonlin软件计算）：
IV参数：t1/2(hr)；C0(ng/mL)；AUClast(hr*ng/mL)；AUCInf(hr*ng/mL)；AUC Extr(%)；Vz(L/kg)；Vss(L/kg)；CL(mL/min/kg)；MRT(hr)。
PO参数：t1/2(hr)；tmax(hr)；Cmax(ng/mL)；AUClast(hr*ng/mL)；AUCInf(hr*ng/mL)；AUC Extr(%)；MRT(hr)；AUC/D (hr*mg/mL)；F(%)。
4.实验结果：
表5：本发明化合物口服给药后的药代动力学参数（每组3只小鼠的平均值）
Cmax(ng/mL) AUClast(hr*ng/mL) F(%)
实施例1 1913 39610 90.3
实施例2 3007 56618 82.9
Sorafenib 1150 18920 78.6
Cmax：峰浓度
AUClast：药时曲线下面积
F：口服利用度
5.实验结论：
本发明实施例1、2化合物具有非常优秀的代谢稳定性，峰浓度、药时曲线下面积、口服利用度等数据明显优于上市药物索拉非尼，非常具有临床应用前景。说明了当向通式Ⅰ的X3位置上引入取代基后，这些取代基从空间构型上阻止了原有的易被代谢的位点(对比化合物2、3、4在X3位置上是氢)，提高了化合物代谢稳定性，保证了化合物在体内的高水平的血药浓度，从而使本发明化合物的药效又进一步的增加。
试验例4
1细胞培养
用含有灭活的10%胎牛血清，100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素以及2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基在37℃、5%CO2的培养箱中培养786-O细胞。细胞培养起始浓度为5×105个/毫升，每隔3至4天待细胞长满后分瓶传代。将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
2肿瘤细胞接种与分组
PBS重悬的786-O肿瘤细胞8×106个/0.1ml接种于实验动物的右侧胁肋部皮下，待肿瘤生长到800mm3，在无菌条件下，剥离肿瘤， 选择生长良好的肿瘤组织，切成瘤块2x2x2mm3，然后再接种到动物皮下。待肿瘤长至100mm3左右时分组给药，共5组，每组8只。
3肿瘤的测量及试验终点
使用游标卡尺测量肿瘤体积每周2次，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积=0.5×长径×短径2。末次测量后处死动物剥离肿瘤称重。根据各组肿瘤重量计算肿瘤生长抑制率(TGI)。肿瘤生长抑制率（TGI）=（1-T/C）×100%。T：给药组平均相对瘤重量；C：阴性对照组平均相对瘤重量，肿瘤生长抑制率≥60%，并经统计学处理p＜0.05为有效。
表6FD-2013018对786-O人源肾透明细胞异种移植荷瘤小鼠的抑瘤作用（肿瘤重量）
注:a.均数±标准误;b.与对照组比较。FD-2013018为游离形式
P值：组2vs.组3=0.999；组2vs.组4=0.386；组2vs.组5=0.001；
组3vs.组4=0.270；组3vs.组5=0.001；组4vs.组5=0.001；
试验例5
1细胞培养
用含有灭活的10%胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素以及2mM谷氨酰胺的McCoy's5a培养基在37℃、5%CO2的培养箱中培养HCT116细胞。细胞培养起始浓度为5×105个/毫升，每隔3至4天待细胞长满后分瓶传代。将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
2肿瘤接种与分组
PBS重悬的HCT116肿瘤细胞1.0×107/0.1ml接种于Balb/c裸鼠右侧胁肋部皮下。待肿瘤生长到800mm3时处死动物，在无菌条件下，剥离肿瘤，选择生长良好的肿瘤组织，将肿瘤组织切成2×2×2mm3瘤块,接种至Balb/c裸鼠右侧胁肋部皮下，共转接60只动物。待肿瘤长至110mm3左右时分组给药，共5组，每组8只。
3肿瘤的测量及实验指标
每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行两次测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积=0.5×长径×短径2。末次测量后处死动物剥离肿瘤称重。根据肿瘤重量计算肿瘤生长抑制率（TGI）=（1-T/C）×100%，其中T为各受试化合物组相对肿瘤重量的平均值，C为溶剂对照组相对肿瘤重量的平均值。实验结束时，将实验动物安乐处死。
表7FD-2013018对HCT116异种移植荷瘤小鼠的抑瘤作用（肿瘤重量）
注:a.均数±标准差；b.与对照组比较；FD-2013018为游离形式
P值：组2vs.组3=0.687；组2vs.组4=0.248；组2vs.组5<0.001；
组3vs.组4=0.807；组3vs.组5<0.001；组4vs.组5<0.001。
对比实验例1：
动物模型制备：
取生长良好的786-O实体瘤，无菌条件下切割成约1mm3大小均匀的小块，用套管针接种于裸鼠右前肢腋窝皮下。定期观察肿瘤生长情况，直至肿瘤体积生长至250～550mm3.
分组及给药：
淘汰瘤体积过大或过小、肿瘤形状不规则的动物，选择状态良好，肿瘤体积250～550mm3的荷瘤鼠，共48只，将动物分为6组，分别作为溶媒对照组、3个阳性对照组和2个受试品组。阳性对照及受试品组，均采用灌胃给药，每天1次；溶媒对照组给予12.5%乙醇&12.5%聚氧乙烯蓖麻油超纯水溶液，每天1次；灌胃容量均为10ml/kg。
给药期间每周测量2次瘤径，并计算肿瘤体积，同时记录动物体重。每次给药时观察动物状态，并对异常状态进行记录。
处死动物：
CO2处死动物，剥取瘤块称重，并拍照。对动物进行大体解剖，肉眼观察脏器有无异常。
观察指标：
瘤重抑瘤率（IR）=(WC-WT)/WC
其中WC、WT分别表示溶媒对照组平均瘤重和给药组平均瘤重。
BW0为分组时（即d0）称量所得动物体重，BWt为每次称量时的动物体重。如果体重下降率为负值，表示对我体重增加。
统计方法：
试验数据用Microsoft Office Excel2003软件进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，均用均数±标准误（Mean±S.E）表示，两组间比较采用t-检验。
表8FD-1210005对人体肾癌786-O裸鼠移植瘤瘤重的影响
注：1.与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；
2./动物全部死亡，没有相应数据。
3.sorafenib为对甲苯磺酸盐，FD-1210005为游离形式
对比实验例2
动物模型制备：
取生长良好的对数生长期的人HCT-116细胞悬液，无菌条件下用注射器接种于裸鼠右前肢腋窝皮下。定期观察肿瘤生长情况，直至肿瘤体积生长至100～300mm3。
分组及给药：
选择肿瘤体积100～300mm3的荷瘤鼠48只，将动物分为6组，分别作为溶媒对照组、3个阳性对照组和2个受试品组。阳性对照及受试品组，均采用灌胃给药，每天1次；溶媒对照组给予12.5%乙醇&12.5%聚氧乙烯蓖麻油超纯水溶液，每天1次；灌胃容量均为10ml/kg。
给药期间每周测量2次瘤径，并计算肿瘤体积，同时记录动物体重。每次给药时观察动物状况，并对异常状况进行记录。
处死动物：
CO2处死动物，剥取瘤块称重，并拍照。拍照结束后，每个瘤块剪成2份，一份放在4%多聚甲醛中保存，另一份装入冻存管中，液氮中冻存。对动物进行大体解剖，肉眼观察脏器有无异常。
观察指标：
瘤重抑瘤率（IR）=(WC-WT)/WC
其中WC、WT分别表示溶媒对照组平均瘤重和给药组平均瘤重。
统计方法：
试验数据用Microsoft Office Excel2003软件进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，均用均数±标准误（Mean±S.E）表示，两组间比较采用t-检验。
表9FD-1210005对人结肠癌HCT-116裸鼠移植瘤瘤重的影响
注：1.与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；
2./表示动物已死亡。
3.-表示此处没有数据。
4.sorafenib为对甲苯磺酸盐，FD-1210005为游离形式
从体内抗肿瘤试验研究结果显示，实施例2（FD-2013018）在10mg/kg的剂量下对786-O和HCT116异种移植荷瘤小鼠即分别达到82%和84.1%的抑瘤作用，在40mg/kg下更是均达到92%；而对比化合物2（FD-2010005）在20mg/kg剂量下对786-O和HCT116异种移植荷瘤小鼠分别达到80%和67%的抑瘤作用，在60mg/kg剂量下也只达到80%和71%的抑瘤作用。这些数据说明，本发明实施例2的化合物（FD-2013018）的体内抗肿瘤活性明显优于对比化合物2（FD-1210005），具有更低的有效剂量和更强的抗肿瘤活性。
综上，本发明的化合物具有非常强的体外和体内抗肿瘤活性，以及特别优秀的药代动力学性质。在与索拉菲尼和对比例2化合物的对比中，本发明的化合物具有更强的体外和体内抗肿瘤活性，更好的药代动力学性质。

Claims (6)

1.一种选自以下化合物中的任一种的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物选自以下化合物中的一种：
3.根据权利要求1所述的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其中，式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯基乙酸盐、或杏仁酸盐。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防VEGFR-2、VEGFR-3、CRAF、PDGFR-β、BRAF、V600E BRAF、KIT和/或FLT-3激酶引起的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述的疾病为黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、或间皮瘤。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肿瘤或癌症疾病的药物中的用途。
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