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TWI268929B - Neurotrophin production/secretion promoting, thiazole and oxazole derivatives - Google Patents

Neurotrophin production/secretion promoting, thiazole and oxazole derivatives Download PDF

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TWI268929B
TWI268929B TW089117045A TW89117045A TWI268929B TW I268929 B TWI268929 B TW I268929B TW 089117045 A TW089117045 A TW 089117045A TW 89117045 A TW89117045 A TW 89117045A TW I268929 B TWI268929 B TW I268929B
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TW
Taiwan
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group
substituted
alkyl
salt
methyl
Prior art date
Application number
TW089117045A
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English (en)
Inventor
Yu Momose
Katsuhito Murase
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

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五、發明說明U ) [技術領域] 本發明有關一種神經營養素製造/分泌促進劑，其係包 含嗤衍生物或其鹽，該促進劑並可用於神經系疾病等之治 療或預防。本發明亦有關一種具有神經營養素製造/分泌促 進活性之新穎噻唑衍生物及噚唑衍生物。 [技術背景] 神經營養素為神經生長因子（NGF)基因系的通稱，意 指在中樞神經細胞與周圍神經細胞、突觸形成與受損細胞 之再生或修復的分化及機能穩定狀態中扮演重要角色之蛋 白質。除了 NGF外，於哺乳類動物所發現者為腦衍生的神 經營養因子（BDNF)、神經營養素-3(NT-3)與神經營養素_ 4/5(NT-4/5)，（同時，在魚類中已發現神經營養素^⑺^ 6)’尚不知其是否會存在於哺乳類動物中）。雖然該等在構 造與生理活性方面相似，而據瞭解其等在特異性與反應神 經元方面並不同。另一方面，trk系基因產物如TrkA、TrkB 及TrkC已被確認為營養素受體。Ngf對TrkA具有高的親 和性，BDNF與NT-4/5對TrkB具有高的親和性，及NT-3 對TrkC具有高的親和性。而神經營養素對神經系統的複 雜作用視為源自涉及神經營養素與其等受體之機能、分佈 及表現調節機制方面。 神經營養素臨床應用的可能性已被建議以其等在神經 系統上之各方面作用為基礎。事實上，於動物實驗中，已 顯露NGF(以顱内投予）可改善記憶力與學習能力，並可防 止因腦部缺金[揭示於 Brain Res.，v〇l. 293, p.305(1985); (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁)
«. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 311701 1268929
五、發明說明（2 )
Science, vol. 235, p.214(1986) ； Pr〇c. Natl. Acad. Sci. USA, vol· 83, p. 923 1(1986)等]引起的神經元壞死。另外，Lans 01 sson等人已讀定將NGF直接注射至患有阿耳茨海默氏 症的病人腦部時’可改善癡呆症狀（揭示於1991阿耳茨海 默氏症研討會）。另外，患有糖尿心肌症的病人會顯現下降 的血漿NGF量；而於動物實驗中，糖尿心肌症的病徵可藉 NGF的投予而獲得改善[揭示於Acta Neurol. Scand.， νο1·81，ρ·402(1990) ; Brain Res·，νο1·634, ρ·7(1994)];基於 這類或其它的發現，NGF被視為可有效地作用於周圍神經 糸統疾病及中柩神經系統疾病上。另一方面，已知當鼠類 的坐骨神經受傷時，許旺氏（Schwann)細胞會瞬間合成及分 泌NGF，且經過長時間後會合成及分泌BDNF[揭示於 J·Cell Biol·，vol· 119, p.45(1992)]。據進一步地瞭解，當以 顱内投予至遺傳顯示運動神經退化的搖晃症鼠時，BDNF 可防止該神經退化[揭示於Neurology, 50(4S) A 246(1998)]，其於鼠類中的運動神經退化與神經細胞壞死 上可展現保護效果[揭示於40th Meeting of the Japanese Neurochemical Society, 238 (1997) ； 15th Meeting of the International Society for Neurochemistry，S85(1995)]，及在 丙烯醯胺神經系疾病型態中的運動機能與感覺神經細胞上 亦可展現保護效果[揭示於60th Meeting of the Japanese Pharmacological Society, p.532 (1996)] ° 由上述發現觀之，目前NGF在臨床研究上係作為由癌 症化學療法或糖尿病患者之糖尿病（基因技術）引起的周圍 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 311701 1268929 A7 B7 五、發明說明（3 ) =疾病用之治療劑，及麵F係作為神經退化疾病或 肌委縮性脊髓側索硬化症（AL S)用之治療劑（Sumit〇則 Pharmaceutical，Regen⑽n)。 然而，該等營養素各為具有分子量1〇，_或以上的巨 /刀子蛋白質’據知使用該等營養素作為治療劑時，會發生 如投予方式受限與安全性之問題。因此，在發展中極神經 或周圍神經系疾病用之預防劑或治療劑方面，重要的是尋 找能夠在特定組織中促進製造/分泌營養素之低分子化合 物。迄今’已知具有NGF製造/分泌促進活性之低分子化 合物包括：兒茶酚衍生物（揭示於Furukawa，γ,;則吐 Chem·，νο1. 261，ρ 6〇39 (1986);日本特開昭 6’3·83〇2〇' 日本特開昭63-156751;日本特開平似助；日本㈣ 平〇2-104568;日本特開平〇2_149561;日本特開平〇3_ 46，日本特開平〇3_83921 ;日本特開平;曰 本特開平05-32646)’苯_衍生物（揭示於日本特開平〇3_ 8，日本特開平04-330010 ;日本等開平〇7 285912)， 谷氨酸衍生物（揭示於日本特開平〇7_228561)，不飽和脂肪 酸衍生物（揭示於日本特開平〇8_143454)，桉院衍生物（揭 示於日本特開平08-73395)，稠合環噚唑衍生物（揭示於曰 本特開平08475992)、咔唑衍生物（揭示於日本特開平〇8_ 169879)、Π弓丨u朵衍生物（揭示於日本特開平〇7_1 mu ;日本 特開平08-239362)，與天然產物衍生的萜烯衍生物（揭示於 曰本特開平07-149633 ;日本特開平〇8_319289)。然而， 該等衍生物的活性不足以令人滿意，因此需使用更有效的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 3 311701 頁 訂 費
I 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 ............. B7五、發明說明（4 ) ~ '--'〜 化合物。而亦已知嗓呤衍生物如letepdnim (揭示於如吻 Therapeutics，USA)於動物型態中可促進顱内神經營養素 的製造。 同時，於日本特開平09_323983(w〇97/36882)揭示後 文本發明中活性成分之某些式⑴化合物或其鹽（其中乂為 〇)’固此亦為已知然而’該等已知化合物之神經營養素製 造/分泌促進活性至今尚未知。 本發明目的為提供一種神經營養素製造/分泌促進 劑，其係用於預防及治療糖尿神經系疾病、源自癌症化學 療法之其它形式的周圍神經系疾病、糖尿心肌症、神經退 化症、肌萎縮性脊髓侧索硬化症、多發性硬化症、腦（局部） 缺血症、阿耳茨海默氏症、巴金森氏症、亨頓氏舞蹈症、 抑鬱症、器官發炎等疾病。[發明揭示] 本發明人發現特定種類的唑衍生物或其鹽具有優異的 神經營養素製造/分泌促進活性，且目前進一步研究的結果 已完成本發明。 亦即，本發明係有關： (1) 一種神經營養素製造/分泌促進劑，其包含如式之唑 衍生物或其鹽： Ν-γΒ 人 Y—A 本紙張尺度適用中國國準（CNS)A4規格（21G χ 297公董) ---- 4 311701 C請先閱讀背面之注意事項^^^寫本頁)
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1268929 A7 ____ B7___ 五、發明說明（5 ) 其中，R1為鹵素原子、視情況可取代的雜環基、視情況可 取代的羥基、視情況可取代的硫醇基、或視情況可取代的 胺基；A為視情況可取代的醯基、視情況可取代的雜環基、 視情況可取代的羥基、或視情況可酯化或醯胺化的羧基； B為視情況可取代的芳基；X為氧原子、硫原子、或視情 況可取代的氮原子；及Y為二價烴基或雜環基； (2) —種神經營養素製造/分泌促進劑，其包含如上述（1)定 義之唑衍生物或其鹽的前驅藥； (3) 如上述（1)之促進劑’其中R1為視情況可取代的含氮雜 環基； (4) 如上述（1)之促進劑，其中R1為視情況可取代的芳族雜 環基； (5) 如上述（1)之促進劑，其中R1為視情況可取代的含氮5 員芳族雜環基； (6) 如上述（1)之促進劑，其中R1為視情況可取代的咪唑 基； (7) 如上述（1)之促進劑，其中A為視情況可取代的雜環基， 或視情況可取代的羥基； (8) 如上述（1)之促進劑，其中A為視情況可取代的芳氧基； (9) 如上述（1)之促進劑，其中A為經視情況可取代的烷基 取代的苯氧基； (10) 如上述（1)之促進劑，其中B為視情況可取代的苯基； (Π)如上述（1)之促進劑，其中Y為二價脂族烴基； (12)如上述（1)之促進劑，其中X為; (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 311701 [268929 A7 B7 五、發明說明（6 ) (13) 如上述（1)之促進劑，其中又為_8_，· (14) 如上述⑴之促進劑’其中乂為徽 子、視情況可取代的煙基、視情況可取代的酿基、= 況可取代的雜環基； ^視清 (15) 如上述⑴之促進劑，其中嗤衍生物為4_(4_氯苯基）_2_ (2·甲基-1-味唾基）_5_曙唾丙醇、4_(4氯苯基卜2_(2_甲基小 咪唾基）·5♦坐丁醇、4_(4_氣苯基）·5[3♦咪唾基^基]_ 2_(2·甲基·1_咪唾基）曙唾、4_(4_氯苯基）_2_(2_甲基小咪唑 基）_5-曙嗤戊醇、4-(4-氯苯基）_5_[4_(1_咪唾基）丁基]_2_(2_ 甲基-1-咪唑基）曙唑、3_[3-[4_(4·氯苯基）_2_(2_甲基小嗦唑 基）-5-噚唑基]丙基]-丨-甲基_2,‘咪唑烷二綱、4_^_氣苯 基）5-[3-(2-甲氧本氧基）丙基]_2_(2 -甲基_ι_咪唾基）曙嗤、 4-(4·氯苯）-5-[3·(3-甲氧苯氧基）丙基卜2-(2_甲基·咪唑基） 噚唑、4-(4-氯苯基）-5-[3-(4-甲氧苯氧基）丙基]_2_(2_甲基-1-咪唑基）噚唑、或4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基咪唑基）_% [3-(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑； (16) 如上述（1)之促進劑，其為神經系疾病用之預防/治療試 劑； (17) 如上述（1)之促進劑’其為周圍神經系疾病用之預防/ 治療試劑； (1 8)—種如式（la)之噻嗤衍生物或其鹽： (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 311701 1268929
五、發明說明（7 )
Y—A (la) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，Rla為視情況可取代的雜環美· 衣暴，A為視情況可取代的 醯基、視情況可取代的雜環基、視愔7u 2 ^ 优馆况可取代的羥基、或 視情況可酯化或醯胺化的羧基；B糸$目法 ，# 汉土，±5為視情況可取代的芳 基；Y為二價烴基或雜環基； (19) 一種如上述（18)定義之噻唑衍生物或其鹽的前驅藥； (20) 如上述（18)之化合物，其中Rla為視情況可取代的含氮 5員芳族雜環基； (21) 如上述（18)之化合物 基； (22) 如上述（18)之化合物 基； (23) 如上述（18)之化合物 (24) 如上述（18)之化合物 脂族烴基； (2 5) —種醫藥組成物，其包含上述（is)定義之噻唑衍生物写 其鹽； (26) 如上述（25)之組成物，其為神經營養素製造/分泌促驾 劑； (27) 如上述（25)之組成物，其為神經系疾病用之預防/治_ 劑； 其中Rla為視情況可取代的咪y 其中A為視情況可取代的芳氧 其中B為視情況可取代的苯基: 其中Y為視情況可取代的二價 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 311701
(請先閱讀背面之注咅？事項H 寫本頁) · 1268929 A7 B7 五、發明說明（ (28) 如上述（25)之組成物，其為周圍神經系疾病用之預防/ 治療劑； (29) —種式（lb)之曙嗤衍生物或其鹽： Ύ——Α
Ob) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R1為鹵素原子、視情況可取代的雜環基、視情況可 取代的羥基、視情況可取代的硫醇基、或視情況可取代的 胺基’ A為視情況經烧基取代且可再經取代的芳氧基；b 為視情況可取代的芳基；及γ為二價烴基或雜環基； (30) 如上述（29)之化合物，其中Ab為經烷基取代的芳氧 基； (31) —種如上述（29)定義之噚唑衍生物或其鹽的前驅藥； (32) 如上述（29)之化合物，其中Ri為視情況可取代的含氮 5員芳族雜環基； (33) 如上述（29)之化合物 基； (34) 如上述（33)之化合物 代的咪唑基； (35) 如上述（29)之化合物 (36) 如上述（35)之化合物 苯基； (37) 如上述（2 9)之化合物 其中R1為視情況可取代的咪唑 其中R1為視情況經（^_10烷基取 其中B為視情況可取代的苯基； 其中B為視情況經函素取代的 其中Y為二價脂族烴基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
1268929 五、發明說明（9 ) - (3 8)如上述（3 7)之化合物，其中丫為- ’ 一仏C1-4脂族烴基； (39)—種醫藥組成物，其包含上述（29) 疋義之噚唑衍生物或 其鹽； 如上述物’其為神經營養素製造/分泌促進 劑； (41) 如上述（39)之組成物，其為神經系疾病用之預防/治療 劑； (42) 如上述（39)之組成物，其為周圍神經系疾病用之預防/ 治療劑； (43) 4-(4-氣苯基）-2-(2•甲基-1·咪唑基）_5-[3_(2_甲基苯氧 基）丙基]曙17坐或其鹽； (4 4 )4-(4 -氣苯基）-2-(2 -甲基-1-咪嗤基）_5-[3-(2 -甲基苯氧 基）丙基]噚唑或其鹽之結晶； (45) 4-(4-乳苯基）-2_(2_甲基_1-咪嗤基）_5_[3_(3-甲基苯氧 基）丙基]嗜峻或其鹽； (46) 4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-味嗤基）_5-[3-(3-甲基苯氧 基）丙基]嗜峻或其鹽之結晶； (47) 5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基）丙基]_4_(4-氯苯基）-2-(2-甲 基-1-咪唑基）噚唑或其鹽； (48) 5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基）丙基]-4-(4-氣苯基）-2-(2-甲 基-1-咪唑基）噚唑或其鹽之結晶； (49) 一種對有需要之哺乳動物促進神經營養素製造/分泌 之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量之上述（1)定義之 唑衍生物或其鹽； (請先閱讀背面之注意事項Θ寫本頁)
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五、發明說明（10 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5 0)—種對有需要之哺乳動物促進神經營養素製造/分泌 之方法，其包含對該哺乳動物投予有效量之上述（18)定義 之噻嗤衍生物或其鹽； (51) —種對有需要之哺乳動物促進神經營養素製造/分泌 之方法’其包含對該哺乳動物投予有效量之上述（29)定義 之噚唑衍生物或其鹽； (52) —種對有需要之哺乳動物預防或治療神經系疾病之方 法，其包含對該哺乳動物投予有效量之上述（1 8)定義之噻 唑衍生物或其鹽； (53) —種對有需要之哺乳動物預防或治療神經系疾病之方 法，其包含對該哺乳動物投予有效量之上述（29)定義之嗜 唑衍生物或其鹽； (54) —種上述（1)定義之唑衍生物或其鹽的用途，其係用以 製造神經營養素製造/分泌促進劑； (55) —種上述（18)定義之噻唑衍生物或其鹽的用途，其係用 以製造神經營養素製造/分泌促進劑； (56) —種上述（29)定義之噚唑衍生物或其鹽的用途，其係用 以製造神經營養素製造/分泌促進劑； (57) —種上述（18)定義之噻唑衍生物或其鹽的用途，其係用 以製造預防或治療神經系疾病用之醫藥製劑； (58) 種上述（29)疋義之t%嗤衍生物或其鹽之用途，其係用 以製造預防或治療神經系疾病用之醫藥製劑；等。 [圖示簡要說明] 第1圖為實例122中所獲得的結晶之粉末χ_射線繞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
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1268929 B7 五、發明說明（u ) 圖案。 [實施本發明之最佳態樣] 上述式（I)中，各取代基定義如下： Ό雜環基（R1，A) 該⑷或A之視情況可取代的雜環基包括：除碳原子 3有1一至4個選自虱、氧及硫原子作為環構成原子之$ 或6·員環，及衍生自該環的稠合環。上述铜合環包含如$ 或6-員環與含有13戈2個氛原子之6_貝環 個硫原子之5-員環形成的祠合環。 卞3有― 上述雜環基的特定實例包括：芳族雜環基，如π比咬義 (例如2__基’3-㈣基，4_α比咬基卜㈣基（例如2_ς 疋基5岔〇疋基，6_鳴唆基），噠嗪基（例如％建嗓基，4 嚏嗓基）’_基（例如2.明基），卩比略基（例*卜哦略基， 5-咪唆基）’ ％唾基（例如比唾基，“比唾基，*嘟唾基）， 異曙嗤基’異噻基，噻唾基（例如2_噻録，4_噻哇基，乂 噻峻基），％哇基（例如2_嗜嗤基，4_嗜唾基，％嗜哇基）， ι，2,4’二唑基(例如l52,4_噚二唑_5_基)，12 4_三唑：⑼ 如1，2,一4-三嗤-基，124_三嗤_3基），123三嗤基⑼如 基四唑5基）’苯並咪唑基（例如苯並咪唑基苯並咪 唑_2_基），吲哚基（例如吲哚小基，吲哚l基），ih吲唑基 (例如1Η-Π引峻-1-基），咖比洛並[2,3_b】哦嗓基⑼如ΐΗ· ,_並[2,3-_Ρ^ι_基），1H-吡洛並[2,3-b]吡啶基（例如 本紙張尺度適财關家標準（CNS~^-^·^ χ撕 π 311701 閱 事 頁
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五、發明說明（12 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1Η-Π比咯並[2,3-b]口比啶_1·基），1H-咪唑並[4 5_b]n比啶基（例 如1H_咪唑並[4,5-b]吡啶小基），1H_咪唑並[4,5_c]吡啶基 (例如1H-咪唑並[4,5-c]n比啶_1_基），1H_咪唑並[4,5·1)]ΙΙ比嗪 基（例如1Η-咪嗤並[4,5-b]吡嗪_1_基），苯並三嗤基等；與 非芳族雜環基，例如吡咯烷基（例如^吡咯烷基），哌啶基 (例如1 -哌咬基），嗎啉基（例如嗎啉-4_基），硫代嗎啉基（例 如硫代嗎啉·4-基），哌啶基（例如^哌啶基），六甲亞胺基（例 如六甲亞胺-1-基），噚唑烷基（例如噚唑烷_3_基），噻唑烷 基（例如噻唑烷-3-基，噻唑烷_2_基），咪唑烷基（例如咪唑 燒-3-基）’咪嗤啉基（例如咪嗤琳_ 1 _基，咪嗤啉_2_基），曙 唑啉基（例如噚唑啉-2-基），噻唑啉基（噻唑啉基），噚嗪 基（例如噚嗦-2-基）等。較佳為唑基（例如吡咯基，咪唑基， 吡唑基，異噚唑基，異噻唑基，噻唑基，噚唑基，H4 — 曙一唑基，1，2,4-二唑基，1,2,3-三唑基，四唑基），唑琳基 (例如咪唑啉基，噚唑啉基，噻唑啉基），與唑烷基（例如吡 嘻燒基，曙t!坐烧基，噻嗤烧基，咪嗤烧基）。 1-1)雜環基上的取代基 R1或A之雜環基在可取代的位置上可具有1至3個取 代基。該取代基的實例包括：脂族烴基，脂環族烴基，芳 基’芳族雜環基，非芳族雜環基，鹵素原子，硝基，視情 況可取代的胺基，視情況可取代的醯基，視情況可取代的 羥基’視情況可取代的硫醇基’視情況可酯化或醯胺化的 羧基，及氧代基等。 至於’該氧代基取代的雜環基為例如經一個或二個氧 (請先閲讀背面之注音？事項寫本頁)
一一*»J.-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 311701 1268929 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（13 , 代基取代的唑烷基。典型實例為2_氧代如八 氧代咪嗤、虎小基）、2,4·二氧代味錢基（例如2,心二氧代 示坐烧3基）一氧代嗜嗤烧基（例如2,4_二氧代曙嗅 烧3基）〃 2,4 一氡代噻唑烷基（例如2,4•二氧代噻唑烷 基）。 上述脂族煙基包括含有1至15個碳原子之直鏈或支鏈 的脂族烴基，例如烷基、烯基、炔基等。 烷基之較佳實例為Cii〇烷基，例如曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二_丁基、第三.丁基、戍基、 異戊基、新戊基、第三_戊基、丨·乙基丙基、己基、異己基、 1，1-二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、2_乙 基丁基、庚基、辛基、壬基與癸基。 烯基之較佳實例為Cm烯基，例如乙烯基、烯丙基、 異丙烯基、1-丙烯基、2_甲基丙烯基、^丁烯基、2_丁 烯基、3-丁烯基、2_乙基·1丁烯基、3_甲基丁烯基、^ 戊烯基、2-戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基、心曱基_3_戊烯 基1己烯基、2 -己烯基、3 -己烯基、4 -己稀基與5 -己稀 基。 快基之較佳實例為C2_1G炔基，例如乙炔基、〗·丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2•丁炔基、3_丁炔基、^戊炔基、 2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4 -己炔基與5 -己炔基。 上述脂環烴基包括含有3至12個碳原子之飽和或不飽 和脂裱烴基，例如環烷基、環烯基及環烷二烯基。 本紙張尺度顧+國國家標準（CNSM4規格⑵〇 X 297公复） --------1--------^---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 3】】701 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 1268929 五、發明說明（】4
環烧基之較佳實 本IV 丁基、環戍基、聲已j為C3,環烧1^5育基、環 基、二環[⑴]辛基、二環庚基、環辛基、二環[…]庚 二環[3.3.1]壬基、二環衣[3.2.]]辛基、二環[3.2.2]壬基、 環烯基之較佳實::·2·1]壬基與二環[4·3·1]癸基。 基、3-環戊烯]_基:^C3-i。環烯基，例如2-環戊稀小 %烷二烯基之較 土^ %己烯基。 環戊二烯-1_基、2,4_严為C4-1G %烷二烯基’例如2,4- 上述，，芳基，，音扣。二—烯-1_基與2,5‘環己二烯-I基。 例包括k14芳基^ :二或稠合多環芳族烴基，其較佳實 稀基;其中，更佳基九^ ^ 暴 Κ奈基、2-萘基。 芳族雜環基之較佳實單 呋喃基、噻吩基、Π“Α、…早“％基’例如 里罐、… 亏唾基、異嗜。坐基、噻。坐基、 ”土土 士唑基、吼唾基、1’2’3,二唾基、152,4_『二
Di基U，4，— 0坐基、咲咱基、l2,3·噻二唾基、1 2 4-D塞二唾基、嚷二。坐基、三。坐基、⑴-三唾Ϊ、 :坐基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等； 芳族稠合雜環基，例如苯並咲π南基、異苯並咲喃基、苯並 [b]噻吩基、〇弓丨噪基、異卩引〇朵基、1Η哥坐基、笨並味嗤基、 苯並噚唑基、丨，2-笨並異噚唑基、笨並噻唑基、〗，2_苯^異 噻唑基、1Η-苯並三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、 喹唑啉基、喹噚啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、 咔唑基、α _咔啉基、石_咔啉基、？，_咔啉基、吖啶基、吩 t噚嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噚基、噻吩基、菲啶基、 本紙張尺S過用中國國家標準（Cns)A4規格（210 x 297公釐） ----- 丨4 (修正頁）3]】70】 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 ) 菲繞啉基、吲哚烷基、吡咯並[l，2_b]噠嗪基、吡唑並^,5-a]吡啶基、咪唑並[l，2-a]n比啶基、咪唑並n，5_a]口比啶基’、 咪唑並[l，2-b]噠嗪基、咪唑並[l52_a]嘧啶基、12 4三唑並 [4,3_8]哦咬基與1，2,4-三嗤並[4,3-1)]嚏嗪基等。 非芳族雜環基之較佳實例，包括環氡乙基 '氮雜環丁 基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、 口辰咬基、四氫_喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基與吡 咯烷基。 i素原子實例包括氟、氯、溴與碘。最佳為氟及氯原 子。 視情況可取代的胺基之實例，包括視情況可經單一或 一-取代的胺基（-NH2基）’其取代基係選自包含：經經基取 代的CV1()烷基，CM。烯基，環烷基，Cii。醯基（例如 甲醯基，C^9烧基-幾基），CVu芳基（如C6]2芳基，例如苯 基）’ Cm芳烷基（例如苄）之組群。該取代的胺基之特定實 例包括甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、二丁胺基、 二稀丙胺基、環己胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、苯甲酿胺 基、苯胺基、N-甲基苯胺基、N-甲基-N-〒基胺基、N-甲基-N-羥基乙胺基。 於視情況可取代的醯基中醯基之實例包括cKl3酸芙 (特別是甲醯基），與源自烷基、c3_10環烷基、^ ^2-10 烯基、Cm環烯基或（：6_1:2芳基（如Cm芳基，例如笨基） 之組群鍵結至羰基所得之基（如CriG烷基-羰基，例如乙酿 基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ 15 311701 I- (請先閱讀背面之注意事項寫本 頁)
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(請先閱讀背面之注意事項AW寫本頁) _%丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 311701
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基。上述芳氧基（較佳為笨氧基）可具有丨或3個（較佳為】 或2個）取代基，該取代基實例包括1素原子(例如氯、 氟、溴）；視情況鹵化的c】·4烷氧基（例如曱氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、三a曱氧基）；視情況經㈣、幾基、 C〗·6烷氧基-羰基（例如甲氧基羰基）或氰基取代的〔η烷基 (例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三_ 丁基）；氰基；羧基；羥基；C6_】G芳氧基（例如苯氧基）；从6 烷氧基-羰基（例如甲氧基羰基）；c】·6烷基硫基（例如曱基硫 基）；C】·6烷基-羰氧基（例如乙醯氧基）。如上所述，該取代 的芳氧基可為2-、3-或4-氣苯氧基，2-、3-或4_甲氧基苯 氧基’ 2-、3-或4-甲基苯氧基，2_、3-或4_氰基苯氧基， 2-、3-或4-羥基苯氧基。 烷基磺醯氧基之較佳實例為c】】g烷基磺醯氧基，例如 曱基磺醯氧基與乙基磺醯氧基。 芳基續醯氧基之較佳實例為C6-】2芳基磺醯氧基（該 C6·]2芳基項醯氧基可經C】·6烧基（例如甲基）取代），如苯基 續醢氧基與4 -甲基苯基石黃酿氧基。 有關視情況可取代的硫醇基（視情況可取代的巯基）， 該取代的硫醇基實例包括：視情況經羥基取代的烷基硫 基，芳硫基’雜芳硫基’芳烷基硫基，雜芳烷基硫基與醯 基硫基。 烷基硫基之較佳實例為〇ν]()烷基硫基（例如甲基硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 x 2听公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--·1111111 訂---I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 (修正頁）311701 1268929 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（]8 ) 基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁 基硫基、第二-丁基硫奉、第三-丁基硫基、戊基硫基、異 戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基、庚基硫基、壬基疏基、 環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基）。 芳基硫基之較佳實例為視情況經Cw烷基取代的c6.]4 芳基硫基，例如苯基硫基、萘基硫基與4-曱基苯基硫基。 雜芳基硫基實例包括以上述提及之芳族雜環基取代 的硫醇基，其中較佳為2-吡啶基硫基、3-吡啶基硫基、2-咪唑基硫基、1，2,4-三唑-5-基硫基、2-嘧啶基硫基。 芳烷基硫基之較佳實例為C^1()芳烷基硫基，例如苯基 -C , .4烧基硫基（例如节基硫基，苯乙基硫基）。 雜芳烷基硫基實例包括以上述提及之芳族雜環基取 代的烷基硫基。上述烷基硫基包括上述提及的彼等烷基硫 基。該雜芳烷基硫基之較佳實例包括吡啶基-cle4烷基硫基 (例如2-吡啶基甲基硫基，3-吡啶基甲基硫基）。 醯基硫基之較佳實例包括C2.13醯基硫基，更佳為Ch 4烷醯基硫基（例如乙醯基硫基，丙醯基硫基，丁醯基硫基， 異丁醯基硫基）。 有關酯化或醯胺化的羧基，該酯化的羧基實例包括烷 氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基與雜芳基烷氧基羰 基。 烷氧基羰基之較佳實例為C2_5烷氧基羰基，亦即Cy 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 】8 (修正頁）3】〗70】 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1268929 A7
—I------11 i · I---··---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 五、發明說明（2〇 1 2)雜環基上取代基之取代基 含有^式⑴中該A之雜環基上的取代基，當其為 雜^:基、脂環族煙基 '芳基、芳族雜環基、非芳族 至3:、基時，可進一步具有一個或多個(較佳為1 ^合適的取代基。該取代基實例包括視情況由化或以 夂基、C"烷氧幾基、經基與視情況函化的c 土之.取代基取代的c 烧美.C 说其· 〇 产 0 ]-6烷基，C2·6烯基，C2-6炔基；c3 7 ;C6·14芳基（例如苯基、蔡基）；芳族雜環基（例如噻 歹·。四虱呋喃，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，吡咯烷基， 珉嗪基），C7·9芳烷基（例如苄基）；胺基；N-單（c 脸其· N，义二-(U燒胺基；C：2·8醯胺基（如Ci·7燒基= 炭二基二例 如乙酿胺基與丙醯胺基；〒醯胺基）；脒基；c2.8醯基（如 c】二烷基-羰基，例如乙醯基）；氨基甲醯基；义單⑷“）烷 基甲ίώ基，N，N-二（C】.4)烧基氨基甲醯基；氨確醯基； N-單（C】·4)烷基氨磺醯基；N，冰二（c】_4)烷基氨磺醯基f羧 基；C2·8烷氧基羰基；羥基；視情況鹵化的c】-4烷氧基； C2·5烯氧基；CP環烷氧基；芳烷氧基（例如苄氧基” C,·】4芳氧基（例如苯氧基，萘氧基）；巯基；視情況鹵化的 C】·4烧基硫基，C«7 9芳烧基硫基（例如〒基硫基）；q “芳基 硫基（例如苯基硫基，萘基硫基）；磺基；氰基；疊氮4基； 硝基；亞硝基；與齒素原子（例如氟、氣，溴，碘）。 2)R]之定義 20 (修正頁）3】】701 II-------1111 -11--! t — ---I---^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 有關式（I)中R1之鹵素原子、視情況可取代的羥基、 視情況可取代的硫醇基與視情況可取代的胺基，分別包括 前述R1或A之彼等雜環基上取代基之實例。 有關式（I)，R1較佳為視情況可取代的雜環基。R1較佳 為視情況可取代的含氮雜環基與視情況可取代的芳族雜環 基。其中，R1更佳為視情況可取代的5員含氮芳族雜環基， 最佳為視情況可取代的咪嗤基。 2’）A之定義 有關式（I)中A之視情況可取代的醯基、視情況可取代 的經基與視情況酯化或醯胺化的叛基，分別包括前述Rl 或A之彼等雜環基上取代基之實例。 有關式（I) ’ A較佳為視情況可取代的雜環基或視情況 可取代的羥基。其中，A較佳為視情況可取代的芳氧基， 最佳為視情況經烷基（其視情況可經取代）取代的苯氧基 (較佳為視情況烷基取代的苯氧基）。 3)B之芳基 有關式（I)中B之視情況可取代的芳基之芳基實例，係 包括芳族烴基與芳族雜環基等。 芳族煙基之較佳實例為c6 M芳族烴基，如c6_14芳基 (例如苯基、萘基）。 芳族雜環基之較佳實例為前述R1或A之彼等雜環基 上取代基之實例。其中，較佳為例如呋喃基、噻吩基、吡 啶基、喹啉基。 -1 )B之在芳族上的取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ χ挪公爱 21 311701 (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) 訂·
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B之該視情況可取代的芳族的取代基之實例，包括一 至三個選自幽素原子、硝基、氰基、視情況可取代的烷 其 、 刊 土、視情況可取代的烷基、情況經取代的環烷基等之取 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該_素原子實例包括氟、氯、溴、磷等。 該視情況可取代的烷氧基中的烷氧基實例包括前述 R1或A之彼等雜環基上的取代基實例。其中，較佳為直鏈 或支鏈C1-6烷氧基。 該視情況可取代的烷基中的烷基實例包括前述R1或A 之彼等雜環基上的取代基實例。其中，較佳為直鏈或支鏈 Cu烷基。 該視情況可取代的環烷基中的環烷基實例包括前述 R1或A之彼等雜環基上的取代基實例。其中，較佳為c3 7環烷基。 該上述視情況可取代的烷氧基、視情況可取代的烷基 與視情況可取代的環烷基之取代基實例包括一至三個選自 鹵素原子（例如氟、氣、溴、碘）、羥基、Cw烷氧基之取 代基。 上述取代的烷氧基實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧 基、2,2,2-三氟乙氧基與1，1_二氟乙氧基。 上述取代的烷基實例包括三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氯甲基、1-羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲 基、2_甲氧基乙基與2,2-二甲氧基乙基。 有關式（I)，B較佳為視情況可取代的芳族烴基，且特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 311701 (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁)
訂：
1268929 A7 B7 五、發明說明（23 ) 別是一般所使用之視情況可取代的苯基。 4)Y及X之定義 有關式（I)，Υ之二價烴基實例包括二價脂族烴基、二 價脂環族烴基與二價芳族烴基。 υ之二價脂族烴基可為直鏈或支鏈及可為飽和或不飽 和之基團。該脂族烴基包括藉自前述R1或Α之雜環基上 的取代基實例述及的脂族烴基中移除一個氫原子而形成的 一知基’且較佳為含有1至7個碳原子。特定的實例為前 述之飽和基團，例如-(：112-，_(：11(<：113)-，_((：112)2-，_
CH(C2H5)-，-(CH2)3，-(CH2)4•，-(CH2)5，-(CHH (CH2)7-;與不飽和基團，例如-CH=CH-，-C(CH3) = CH-，- CH=CH-CH2·，-C(C2H5)=CH-，-ch2_ch=ch-ch2-，_ch2-CH2_CH=CH-CH2_，-CH=CH_CH=CH-CH2-與-CH=CH_ ch=ch_ch=ch-ch2-等。Y較佳為二價Ci 4脂族烴基，更 佳為飽和的脂族烴基，γ較佳種類之實例包括气^^與- (CH2)4_ 〇 Y之二價脂環族烴基包括藉自前述R1或A之雜環基上 的取代基實例述及的脂環族烴基中移除一個氫原子而形成 的二價基。 Y之二價芳族烴基包括藉藉自前述R1或A之雜環基上 的取代基實例述及的芳基中移除一個氳原子而形成的二價 有關式（I)，Ϋ之二價雜環基實例包括二價芳族雜環基 與二價非芳族烴基。 (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) 訂：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 23 311701 1268929 A7 I-------Η______ 五、發明說明（24 ) Y之一彳貝方族雜環基包括藉自前述…或A之雜環基上 的取代基實例述及的芳族雜環基中移除-個氫原子而形成 的二價基。 Y之一彳貝非芳族基包括藉自前述Rl或A之雜環基上 的取代基實例述及的非芳族烴基中移除一個氮原子而形成 的二價基。 有關式（I) ’ Y較佳為二價脂族烴基特別一般使用伸烷 基。 有關式（I)，X為氧原子、硫原子或視情況可取代的氮 I原子’較佳為氧原子或硫原子。 X之視情況可取代的氮原子實例包括_NR4_，式中R4 為氫原子、視情況可取代的烴基、視情況可取代的醯基、 或視情況可取代的雜環基。 上述R4之視情況可取代的烴基，包括前述R1或A之 雜環基上取代基實例述及之彼等視情況可取代的烴基。 上述R4之視情況可取代的醯基，包括前述Ri或A之 雜環基上取代基實例述及之彼等視情況可取代的醯基。 | 上述R4之視情況可取代的雜環基，包括與前述R1或 % A之視情況可取代的雜環基相同的基團。 慧 \ 該R4較佳為氫原子與視情況可取代的烴基。其中，較 f 佳為氫原子與視情況可取代的烷基，最佳為氫原子與低級 I (cv4)烷基。 ί 5)較佳的化合物 社 % 本發明之式（I)之化合物（下文有些時候稱為’’化合物 ------------•裝! (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) .
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 311701 1268929 •修正
#年吝月一 ‘發明說明（25 ) (1))之較佳具體例包括下述實例， ()式（I)中’ R】為視情況可取代的雜環基，及其中該雜環 2 = (1)除了奴原子以外尚含1至4個選自氮原子、氧原子 原子之雜原子作為環構成原子的5-或6-員環，或（ii) 5-或6_員環與含有i或2個氮原子之&員環、苯環、 或 '有一個氮原子之5·員環（更佳為唑基）形成的稠合環·， ()式（I)中，A為視情況可取代的雜環基，及其中該雜環基 :(1)除了碳原子以外尚含！至4個選自氮原子、氧原子及 、原子之雜原子作為環構成原子的5_或…員環，或（丨丨）上 述或6-員環與含丨或2個氮原子之6_員環、苯環、或含 個虱原子之5-員環（更佳為唑基、唑啉基、唑烷基）形成 的稠合環； (.)式（I)中，A為視情況可取代的羥基，較佳為⑴羥基， ()C]-】o烷氧基，（iii)C2.]G烯氧基，（iv)c7iG芳烷氧基， (V)Cm醯氧基，（vi)視情況可經！至3個鹵素原子、 烷基或C】_4烷氧基取代的（：6·ΐ4芳氧基，或（νΗ)(：ί^烷基磺 酿氧基； ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ()式（I)中，γ為含有1至7個碳原子之二價脂族烴基，較 佳為含有2至4個碳原子之二價脂族烴基； ()式（I)中，R1為⑴鹵素原子，（丨丨）味哇基、口比唾基、】，2,4_ 二唑基、1，2,3-三唑基、苯並咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、 嗎啉基、或六曱亞胺基，其視情況可具有一至三個選自 C]-】o垸基、芳基、與C】.】G烷基硫烷基之取代基， (Ul)CK】〇烷氧基，（iv)C6-】4芳氧基，（v)c】 i〇烷基硫基，（vi) i'^NS)A4 Λ (210 χ 297ϋΠ---- 25 (修正頁）311701 1268929 五、發明說明（26 ) 視情況可經C】-6烷基取代的c6.14芳基硫基，（vii)可經咪峻 基、1，2,3-三唑基、l，2,4-三唑基或吡啶基取代的硫醇基， 其視情況可經C】_6烷基或C6·"芳基取代，（viii)吡啶基_c^4 燒基硫基，或（ix)視情況可經1或2個CK】G烧基或（：3·]0 環烷基取代的胺基； 訂 A為（i)甲醯基，（ii)咪唑基、吡唑基、三唑基、 1，2,3-三唑基、噻唑烷基、噚唑啉基、噻唑啉基、2,4_二氧 代咪唾烧基、2,4-二氧代噚唑烷基或2,4-二氧代噻唑烷 基，其視情況可經Cb1G烷基取代，（iii)羥基，（iv)視情況 經ii素原子、c】·6烷基或c】·4烷氧基取代的c6 i4芳氧基， (ν)<^_1()烷基磺醯氧基，（vi)Ci4烷氧基_羰基，（vii)C7_9芳 烷氧基-羰基，或（viii)式：-CON(R5)(r6)基，式中尺5與r6 分別為氫原子或視情況可經c】 】q烷氧基或鹵素原子取代 的烷基； B為視情況可經鹵素原子取代的苯基；及 Y 為-仰2)2_，·((：Η2)3-，_((：Η2)4-，_((：Η2)5_，或_ (CH2)6_ ; (6)式⑴中，R1為視情況可取代的雜環基；A為視情況可取代 :雜環基；及Y為含有】至7個礙原子的二價脂族烴基； 或。⑷中，R】A A之雜環基分別為唾基、唾琳基、 (8)上述例（6)中，尺】之雜環基 基、唾啉基或錢基； i A之雜私基為唾 中，R,及…基，林基與錢基輪 26 (修正頁）3]】70】 1268929 A7 ..4备 ji: B7 ,二·;本》年 五、發明說明（27 ) ^ 基、咪唑基、吡唑基、異噚唑基、異噻唑基、噻唑基、噚 口坐基、1，2,4 -曙二η坐基、i，2,4 -三咬基、1，2,3 -三。坐基、四 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唾基、吡咯烷基、噚唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、卩等唑 啉基與噻唑啉基； (10) 上述例（6)中，r】為視情況具有1至3個選自烷 基、C6·〗4芳基與Cl_】G烷基硫基之取代基的唑基； (11) 上述例（1〇)中，唑基為咪唑基、吡唑基、，4•三唑基 或1，2,3-三唑基； (12) 上述例（6)中，a為視情況可經1或2個Cb】G烷基或氧 代基取代的唾基、唑啉基或唑烷基，更佳為視情況可經 C】-】G烷基取代的咪唑基、吡唑基、丨，2,4_三唑基、丨，〕^-三 坐基噻唾燒基、卩等嗤琳基、噻t»坐啉基、2,4_二氧代味唾 烧基、2,4-二氧代噚唑烷基或2,4_二氧代噻唑烷基； (13) 上述例（6)中，B為視情況可取代的苯基，更佳為視情 況經函素原子取代的苯基； (14) 上述例（6)中，γ為含有3至5個碳原子之二價脂族烴 基，更佳為-(ch2)3…(Ch2)4•或.(cn (15) 式（1)中R1為視情況可取代的雜環基；A為視情況可取 代的&基，及Y為含有1至7個碳原子的二價脂族烴基； (16) 上述例（15)中，R】之雜環基為唑基（例如吡咯基、咪唑 2、吡唑基、異卩萼唑基、異噻唑基、噻唑基、噚唑基、]ί，2,4_ 唾基、^心三，坐基、12,3-三哇基或四唑基）； 〇7)上“述例（15)中，R】為可具有1至3個選自C】.】。烧基、 |_】4芳土人烷基硫基之取代基的唑基（例如咪峻基、 祕⑵Q χ 2ϋ 27 (修正頁）3]】70] 1268929
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（28 )吡唑基、丨，2,4·5坐基或1，2,3-三唾基）；(=上述例（15)中，A為⑴經基，⑴)c】·】。烧氧基，⑴ 烯乳基’㈣C7·]。芳烷氧基，(v)C2 】3醯氧基，㈤視 至^自_素原子、c]d基與氧“ 土取代的c6.,4芳氧基，或(vii)c…。烷基磺醯氧基，更 視情況經！至3個選自画素原子、c] 6烧基 ^ 之取代基取代的。6•丨4芳氧基；1…基(19) 上述例(15)中’ B為視情況可取代的苯基更 素取代的苯基·， ®(20) 上述例(15)中，γ為含有3至5個碳原子的二價脂族烴 基’更佳為 _(CH2)3_、_(CH2)4·或·(CD。。 (21) 式（I)之化合物為4_(4_氣苯基）_2_(2_甲基·咪唑基）·^ 噚唾丙醇或其鹽，本(4、氣笨基）-2-(2-甲基-1』米唾基）·5! 唑丁醇或其鹽，4-(4-氣苯基）·5_[3_(卜咪唑基）丙基 曱基-1-咪唑基）噚唑或其鹽，4_(4_氣苯基）_2_(2_曱基_丨_咪 唑）-5-噚唑戊醇或其鹽，或4_(心氣苯基）·5_[4_(1_咪唑基） 丁基]-2-(2 -曱基-1-咪唑）噚唑或其鹽。式（I)化合物之較佳特定實例包括下述（1)至（7)化合 物：(1) 4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-曱氧基苯氧基）丙基]-2_(2_曱基一 1 -咪唑基）卩萼唑 (2) 3-[3-[4-(4-氯苯基）-2-(2-曱基咪唑基）-5-卩等唑基]丙 基]-1-甲基-2,4-咪唑烷二酮(3) 4-(4-氯苯基）-5-[3气3-曱氧基苯氧基）丙基]-2-(2-曱基·κ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇 X 297公釐） 28 (修正頁）3】Π0] —Bi n n ϋ ϋ ft— tmt ί ϋ I » n n *_1 n ϋ kii I ϋ n n 1 n ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 ) 咪唑基）曙唑 (4) 4_(4-氯笨基）·5-[3-(4·甲氧基苯氧基）丙基卜2-(2_甲基4-咪唑基）曙唑 (5) 4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基·ΐ-咪唑基）-5-[3-(2-甲基苯氧基） 丙基]曙tr坐 (6) 4_(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5·[3-(3-甲基苯氧基） 丙基]嗜σ坐 (7) 5_[3-(4-氯-2-甲基苯氧基）丙基卜4_(心氯苯基）、2-(2_甲基 -1-咪唑基）噚唑； 以下，該等化合物有時簡稱為，，化合物（1)，，、，5化合物（2)，， 等等。 口 6)新穎化合物 上述化合物（I)或其鹽中，其新穎化合物為式（ι約所示 之噻唑衍生物或其鹽：Ν--r^BA ⑽ 其中，R為視情況可取代的雜環基；A為視情況可取代的 醯基、視情況可取代的雜環基、視情況可取代的羥基、或 視情況酯化或醯胺化的羧基；B為視情況可取代的芳基； 及Y為二價脂族烴基。 及式（lb)所示之曙哇衍生物或其鹽：
(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 參
· 1§ ϋ 1 mmmm§ aame 1 一一aJa «1 ϋ ϋ n 1_1 ϋ 1 I
29 268929
、發明說明（3Q
b (lb)
Y—A 八中’ R1為卣素原子、視情況可取代的雜環基、視情況可 取代的羥基、視情況可取代的硫醇基、或視情況可取代的 胺基，Ab為經烷基取代且可再經取代的芳氧基；B為視情 況可取代的芳基，·及γ為二價烴基或雜環基。 上式中各取代基之定義與上述式⑴中對應的取代基 相同’ Rla與Ri之視情況可取代的雜環基相同，· Ab為經烷 基取代且可再經取代的芳氧基，而該可取代的芳氧基為如 上述實例所示之A。上述烷基較佳為Ci 4烷基；芳氧基較 佳為芳基。芳氧基上的取代基實例包括齒素原子（例 如氯、氟、溴）、Cw烷氧基、Cl_4烷基、羥基、Cl_6烷基_ 羰氧基（例如乙醯氧基）。
Ab較佳為經烷基取代的芳氧基，更佳為經& $烷基取 代的C6^4芳氧基（較佳為苯氧基），特別佳為下式之基： (請先間讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
甲基等 化合物（lb)之較佳實例包括下列化合物：Ab為經Cw烷基取代的C0_14芳氧基（較佳為苯氧基）； 30 311701 1268929 A7 B7 五、發明說明（31 ) R為視情況可取代的5員含氮芳族雜環基（較佳為视情況 可取代的咪唑基，更佳為視情況可經^烷基取代的咪 基，特佳為下式之基： ' 其中，c^o烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊 基、己基等，較好為Cl_4烷基如甲基、乙基、丙基與異丙 基，更佳為甲基等）；B為視情況可取代的苯基（較佳為視 情況可經豳素原子取代的苯基，更佳為下式之基： -Hal 事 t 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，Hal為鹵素原子，例如氟、氣、溴與碘，較佳為氯 j 等），Y為二價烴基（較佳為含有1至4個碳原子之二價脂 ! 族烴基，更佳為〇：1_4伸烷基，例如_〇^2_、-((：112)2-、-(0112)3_ ^義 與-(ch2)4-，特佳為 _(ch2)3)。 | 7)化合物之鹽類 ]
I 本發明化合物（I)之鹽較佳為藥理上可接受的化合物 ! ’且可為例如與無機鹼形成的鹽、與有機鹼形成的鹽、與 |
無機酸形成的鹽'與有機酸形成的鹽、或與鹼性或酸性胺 I |酸形成的鹽。與無機鹼形成的鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽 | ’例如鈉鹽與鉀鹽；驗土金屬鹽，例如舞鹽與議鹽；及銘 | 鹽、銨鹽等。與肴機驗形成的鹽之較佳實例包括與三甲基 i
胺、二乙基胺、卩比唆、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙 I
I--；---- - I 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格⑵G x 29_7公髮） " 1 ^ 31 311701 1268929
五、發明說明（32 ) 醇胺、二環己胺、n，n-二▼伸乙二胗望丑，A、认織 ^ ^ ， τ 厥等形成的鹽。與無機 酸形成的鹽之較佳實例包括與氫氣酸、氫溴酸、硝酸、硫 酸及磷酸等形成的鹽。與有機酸形成的鹽之較佳實例包= 與甲酸、乙酸、二氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來 酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、p_甲苯 石貢酸等形成的鹽，與驗性胺酸形成的鹽之較佳實例包括與 精矣酸、賴氣酸及鳥氨酸等形成的鹽；與酸性胺酸形成的 鹽之較佳實例包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。該等 鹽中以鈉鹽及鉀鹽為最佳。 本發明之化合物（I)或其鹽可為水合物形式。 本發明之化合物（I)可以前驅藥形式使用。上述術語” 化合物（I)之前驅藥’’在此使用係指在生理條件下，能夠藉 由酵素或胃液的作用於體内轉變成化合物（I)之化合物，亦 即，在酵素氧化反應、還原反應或水解反應下能夠轉變成 化合物（I)之化合物等，或為藉胃液水解反應能夠轉變成化 合物（I)之化合物。該化合物⑴之前驅藥包括化合物⑴之胺 基藉醯化反應、烧基化反應或磷酸化反應衍生的化合物（例 如化合物（I)藉二十烧醯基化反應（eicosanoylation)、丙氨醯 基化反應、或戊胺羰基化反應、（5-甲基-2-氧代-1,3-二噚 茂-4-基）甲氧羰基化反應、四氫呋喃基化反應、吡咯烷基 曱基化反應、三甲基乙醯基氧甲基化反應或第三丁基化反 應而衍生的化合物），化合物（I)之羥基藉醯基化反應、烷基 化反應、磷酸基化反應或硼化反應衍生的化合物（例如化合 物（I)之羥基藉乙醯基化反應、棕櫚醯基化反應、丙醯基化 (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) »«裝 寫太 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32 311701 1268929 A7 五、發明說明（33 ) 反應、三甲基乙醯基化反應、琥珀醯基化反應、富馬醯基 化反應、丙氨醯基化反應或二甲胺甲羰基化反應衍生的化 合物）’及化合物（I)之緩基藉醋化反應或醯胺化反應衍生的 化合物（例如化合物（I)之羧基藉乙基酯化反應、苯基酯化反 應、魏甲基酯化反應、二甲胺甲基酯化反應、三甲基乙醯 氧基甲基酯化反應、乙氧基羰氧基乙基酯化反應、酞基酯 化反應、（5-甲基-2-氧代-1，3-二噚茂-4-基）甲基酯化反應、 環己基氧羰基乙基酯化反應、或甲基醯胺化反應衍生的化 合物）等。該等化合物可藉本身已知的方法從化合物（〗）製 得。 於生理條件下，化合物（I)或其鹽之前驅物為一種能夠 轉變成化合物（I)的化合物，如在’’Iyakuhinno
Kaihatsu(Development of Drugs)' v〇l 7, Molecular
Designing，Hirokawa Shoten 發行，1990，第 163_198 頁中 所揭示者。 本發明之化合物（I)可以同位素（例如3H、i4C、1、i25j) 標示。 本發明之化合物（I)或其鹽包括式（Ia)之化合物或其鹽 與式（lb)之化合物或其鹽之新穎化合物。 8)投予對象 本發明之化合物⑴或其鹽（下文有時係簡稱為，，本發明 化合物”）具有低毒性，及就此本發明化合物或藉與本身已 知的藥理可接受的載體等摻合而製得本發明之製劑型式等 方式皆可安全地投予至哺乳類動物（例如人、小鼠、大鼠、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) --------訂-------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 33 1268929 D_ 低 水 A7 五、發明說明（34 兔子、狗、貓、牛、民、& 干馬豬、猴子等）。 9)醫藥製劑 上述藥理可接受的. 載體包括各種習知作為醫藥制态丨u 料之有機或無機載體物質 ，、製劑材 … 質彼等於固體製劑中可併入灿t 劑、潤滑劑、結合劑、崩M如#·、 』併入賦型 劑、溶解劑、懸浮劑、黧 併入 >谷 ^ ^ ^ m等張劑、緩衝劑、局部止痛劑箄。 依而要亦可使用添加劑，例 及增甜劑等。 ㈣存劑、抗氧化劑、著色劑、 賦型劑之較佳實例包括乳糖、嚴糖、D-甘露糖醇 山梨糖醇、澱粉、膠質化 、 ^ M化叙粉、糊精、結晶性纖維素 取代的每丙基纖維素、麵甲其 、 ^ ^ T基纖維素鈉、阿拉伯樹膠 溶性多糖、輕詩較、合成㈣銘、偏料銘鎂等_ 潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎮、硬脂酸妈、滑石却 與膠態矽石等。 結合劑之較佳實例包括膠質化澱粉、蔗糖、明膠、戶 拉伯樹膠、甲基纖維素 '羧甲基纖維素、鲮甲基纖維素鈉 結晶性纖維素、蔗糖、D_甘露糖醇、海澡糖、糊精、水〉: 性多糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡^ 酮等。 朋解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、殿粉、緩甲基彳 維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基〗 粉鈉、低取代羥丙基纖維素與輕質矽酸酐等。 溶劑之較佳貪例包括注射用水、生理食鹽水、林格 液、醇類、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、撖櫈； 311701 C—^—訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 34 1268929
五、發明說明（35 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 與棉子油等。 /溶解劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D_甘露糠 醇海藻糖、苯甲酸苯甲_、乙醇、三胺甲烧、膽固醇' ~乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水揚酸鈉與乙酸鈉等。 ，懸、/予劑之較佳實例包括界面活性劑，例如硬脂基三乙 醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸卵磷脂、氣化苄烷 錢、氯化节乙銨、甘油單硬脂酸_ ;親水性聚合物，例如 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯明、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 夢:甲基纖維素、經乙基纖維素與經丙基纖維素；聚山梨酸 酉曰’聚氧乙烯-硬化蓖麻油等。 等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、 山梨糖醇與葡萄糖等。 緩衝劑之較佳實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽與檸 檬酸鹽等緩衝溶液。 、丁 局部止痛劑之較佳實例包括节醇等。 —保存劑之較佳實例包括對-羥基苯甲酸酯類、氣丁醇、 卞醇、苯乙醇、脫氫乙酸與山梨酸。 抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽與抗壞血酸鹽。 著色劑之較佳實例包括水溶性著色焦油染料（如食用 色素’例如食用色素紅Νο·2與N〇 3，食用色素黃n〇 *與 Ν〇·5,食用色素藍Ν〇 Λ與N〇 2)、不溶性色澱染料（如上述 水溶性可消 匕焦油之銘鹽形式）與天然㈣（例如石 蔔素’葉綠素，氧化鐵紅）。 ” .增甜劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二卸鹽、阿一 ^紙張尺度適财關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 孤" 311701 (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁} t 裝 訂--------- # 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^、發明說明（36 / 巴甜（aspartame)與斯替維亞屬植物糖。 本發明之化合物或包含該化合物之醫藥製劑（下文汽 稱”本發明製劑”）可以口服製劑型式安全地投予，例如鍵 劑、膠囊（包括軟膠囊與微膠囊）、粒劑、粉劑、漿劑、乳 化劑及懸浮劑；或以非口服製劑型式安全地投予，例如注 射（如皮下注射靜脈注射、肌肉注射、腹膜内注射）、滴 浸劑、外部用劑型（如鼻用製劑、經皮製劑、軟膏）、栓劑（如 直腸栓劑、陰道栓劑）、藥丸、點滴用溶液、緩釋製劑、眼 滴劑、鼻滴劑等。 本發明製劑可藉醫藥製造技術領域上熟知的方法製 得，例如日本藥典中述及的方法。以下將詳細說明一些用 以製造上述製劑之典型方法。 例如口服製劑，其藉添加活性成分、賦型劑、崩解劑、 結合劑或潤滑劑製得的混合物以擠壓模塑製得該製劑；若 需要，接著可藉本身已知的方法使用達到遮蔽味道腸包衣 或緩釋的包衣基劑進行塗覆。 上述包衣基劑之實例包括糖衣基、水溶性膜包衣基 劑、腸溶膜包衣基劑或緩釋膜包衣基劑。 使用作為糖衣基劑之實例為蔗糖，及其與另外選自滑 石、沉殺性碳酸妈、明膠、阿拉伯樹膠、水溶性多糖、巴 西棕櫚蠟等之一種或多種成分之組合。 上述水溶性膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物，例 如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素與甲 基羥乙基纖維素；合成聚合物，例如聚乙烯縮醛-二乙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I· 裝----l· — 訂---------^1- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1268929 A7 B7 五、發明說明（37 ) 乙酸酯、胺烷基-甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudraglt E(商 標），羅門藥品公司]與聚乙烯吡咯烷酮；及多醣類，例如 水溶性多糖。 腸溶膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物’例如經丙 基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥拍酸乙酸 酯、羧甲基乙基纖維素與纖維素苯二甲酸乙酸酯；丙烯酸 酯聚合物，例如甲基丙烯酸酯共聚物LfEuhagit L(商標）， 羅門藥品公司]，甲基丙烯酸酯共聚物LDfEudragit L-30D55(商標），羅門藥品公司]與甲基丙烯酸酯共聚物 S[Eudragit S(商標），羅門藥品公司];及天然產物，例如蟲 膠等。 緩釋膜包衣基劑之實例包括纖維素聚合物，例如乙基 纖維素；丙烯酸聚合物，例如胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物 RS[Eudragit RS(商標），羅門藥品公司]與丙烯酸、酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商標），羅門藥 品公司]等。 可使用一種或多種上述包衣基劑以適當地比例混合使 用。在塗覆時，可使用調色劑，例如氧化鈦、紅色氧化鐵 等。 上述注射劑可藉溶解、懸浮或乳化該活性成分於水性 溶劑（例如蒸顧水 '生理食鹽水、林袼氏液）或油性溶劑（如 蔬菜油’例如橄欖油、芝麻油、棉子油、玉米油·，丙二醇） 中’並配合分散劑（例如聚山梨酸酯80、聚氧乙烯-硬化歡 麻油60)、聚乙二醇、羧甲基纖維、褐藻酸鈉）、保存劑（例 1 裝-----^ —訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37 311701 1268929
五、發明說明（38 / 如對經基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄醇、氣丁醇、 紛）、等張劑（例如氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖 醇、葡萄糖）等一起使用而製得者。若需要，可使用添加劑， 如溶解劑（例如水揚酸鈉、乙酸鈉）、安定劑（例如人類血清 蛋白）、止痛劑（例如〒醇）。 本發明製劑中的化合物（I)或其鹽之含量範圍為，例如 〇.1至1〇〇重量％。 10)劑量等 本發明製劑之劑量可依投予對象、投予路徑、臨床條 件及其它因素而不同。然而，一般對成人口服投予之情況 下’本發明之化合物（其為活性成分）係以約〇 〇5至5〇〇毫 克/ a斤體重之單一劑量投予，較佳為以〇5至工⑽亳克/ 公斤體重之劑量投予。該劑量一日需投予一至三次。 當本發明製劑對患有周圍神系疾病（例如糖尿神經系 疾病）之成人病患進行口服投予時，本發明之化合物（其為 活性成分）係以約0.05至5〇毫克/公斤體重之單一劑量投 予’較佳為以0.2至4毫克/公斤體重之劑量投予。該劑量 (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) :i# 裝——訂-------- #- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 宜 曰投予一至三次 11)作用，共存藥劑等 本發明製劑具有神經營養素（特別是NGF、BDNF、 NT-3)製造/分泌促進活性。 本發明製劑亦具有改善運動神經傳導速率與感覺神經 傳導速率之活性。 本發明製劑幾乎不會產生副作用 本紙張尺！ τ關家鮮（CNS^格（21G χ 297 並可用作為周圍神 38 311701 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39 經系疾病用（例如糖尿神經系疾病，癌症治療引發性神經系 疾病）之預防/治療劑，作為糖尿心肌症用之預防/治療劑、 周圍神經傷害用之預防/治療劑、脊趙傷害用之預防/治療 劑、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)用之預防/治療劑、多 重硬化症用之預防/治療劑、腦（局部）缺血疾病用之預防/ 治療劑、阿耳茨海默氏症型老年癡呆症用之預防/治療劑、 巴金森氏症或予頓氏舞蹈症用之預防/治療劑、抑鬱症用之 預防/治療劑、内部器官發炎疾病用之預防/治療劑、周圍 神經系疾病用之改善劑或腦新陳代謝失序症用之改善劑。 本發明製劑亦可用作為慢性病痛（例如癌症病痛等）與 癡呆症伴隨的行為失常、焦慮症等用之預防/治療劑。本發明t劑亦可用作為㈣σ等引起的感^異常或痛之預防/治療劑。 本發明製劑亦可用以預防或治療例如糖尿病（例如胰 島素相關性（I型）糖尿病，非胰島素相關性(11型）糖尿病）、 受損害的葡萄糖耐性、高脂血（例如三酸甘油酯過多症、高 膽甾醇、高密度脂蛋白過多、食後高血脂等）、高胰島素血、 肥胖症、、攝食過度症、高血壓、心血管疾病（例如動脈硬化 等）、或具有該些疾病組合的徵候群（例如徵候群χ、先天 肥胖徵候等）之疾病。 本發明製劑具有增加去極化引發的Ca2+匯集的活性與 NF(核因子）kB抑制活性等。 本發明製劑可以與例如抗糖尿病藥劑、糖尿病併發症 治療劑、抗高脂血劑、抗高血壓或高血壓劑、抗肥胖症劑、 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 39 311701 (請先閱讀背面之注咅？事項一寫本頁) ----l·---訂--------- # 1268929 A7
------------»«裝 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 利尿劑、化療劑、免疫治療劑等（下文有些時候簡稱為，，並 存藥劑”）組合使用。於該情形下，本發明製劑之投予時間 與該並存藥劑之投予時間並不受限，它們可同時被投予或 錯開時間投予至投予對象。該並存藥劑的劑量之適當地選 擇係以臨床施用的劑量為基準。該化合物⑴或其鹽之施用 於本發明製劑與並存藥劑之比例可依據投予對象、投予路 控、標的疾病、臨床條件、組合與其他因素等適當地選擇。 此時’例如投予的對象為人類時，並存藥劑可使用的含量 為每重量份化合物⑴或其鹽為〇 〇1至1〇〇重量份。 抗糖尿病藥劑的實例包括胰島素製劑（例如從牛或豬 的胰臟取得的動物胰島素製劑；利用大腸桿菌或酵母以基 因工程技術合成的人類胰島素製劑；胰島素_鋅；魚精蛋白 -胰島素-辞）、胰島素敏化劑（例如吡利腺（pi〇gHtaz〇ne)鹽酸 鹽，托利腺（troglitazone)，羅西利腺（rosiglitaz〇ne)，或其 馬來酸鹽，JTT-501，MCC-555，YM-440，GI-262570， KRP-297，FK-614，CS_011)、α 葡萄苷酶抑制劑（例如波 利糖（voglibose) ’ α -糖苔（acarbose)，蜜利托（migHt〇l)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 艾米利特（emiglitate))、雙胍（例如苯二胍，甲二脈，丁二 胍）、磺醯脲（例如甲苯磺丁脲，優降糖（glibenclamide)，甲 續批脲’氣續丙脲’甲磺氮草脲，乙酸苯確醯環己胺，績 醯脲（glyclopyramide)，葛利美吡賴（glimepiride))與其它胰 島素促分泌素（例如利巴奈（repaglinide)，米替利奈 (mitiglinide)或其鈣鹽水合物，GLP-1，那泰利奈 (nateglinide))、二肽基肽酶IV抑制劑（例如Nvp-DPP- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 311701 1268929 A7 B7 五、發明說明（41 ) 278, PT-100)、召 3 抗拮劑（例如 CL-316243, SR-5 8611-A， UL-TG_307，AJ-9677，ΑΖ40140)、香樹素抗拮劑（例如普 林泰（pramlintide))、磷酸酪氨酸磷酸酯酶抑制劑（例如釩酸) 糖尿病併發症用之治療劑實例包括醛糖還原酶抑制劑 (例如甲苯酸糖（tolrestat)、苯酸糖（epalrestat)、去氧酸糖 (zenarestat)、嗤普雷斯特（zopolrestat)、_ 達普斯特 (:fidarestat)(SNK_860)、米那雷斯特（minalrestat)(ARI_ 5 09)、CT_112)、神經因子（例如NGF，NT-3)、AGE抑制劑 (例如ALT-945、D比嗎吉n定（p image dine)、D比拉多胺 (pyradoxamine)、N-溴苯甲醯噻唑琳（ALT-766)、EX0-226)、活性氧淨化劑（例如硫辛酸）、腦血管擴張劑（例如提 歐佈萊（tioburide))等。 抗高脂血劑實例包括抑制肽素（statin)化合物，其為具 有降低甘油三酸酯作用之膽留醇合成抑制劑（例如普瓦斯 達汀（pravastatin)、希瓦斯達汀（simvastatin)、羅瓦斯達汀 (lovastatin)、阿托瓦斯達汀（atorvastatin)、弗瓦斯達汀 (fluvastatin)、希利瓦斯達汀（cerivastatin)、或其鹽（例如納 鹽）），角鯊烯（squalene)合成酶抑制劑，或纖維酯（fibrate) 化合物（例如苯查與雷特（bezafibrate)、可羅布雷特 (clofibrate)、希前布雷特（simfibrate)、克林布雷特 (clinofibrate)) 〇 抗高血壓劑貴例包括血管緊縮素轉換酶抑制劑（例如 無壓素轉化敏抑制劑（captopril)、因拿普（enalapril)、代拉 (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) 裝
ϋ I ^δ,、 1 ϋ n I I ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 41 311701 A7
1268929 五、發明說明（42 ) 普（delapril))、血管緊縮素Π抗拮劑（例如羅沙坦 (losartan)、肯他沙坦（candesartan)、希拉替（eiiexetii))、|弓 抗拮劑（例如曼尼地平（manidipine)、尼非地平（nife(jipine) 、安羅地平（amlodipine)、弗尼地平（efonidipine)、尼卡地 平（nicardipine))、羅尼咬（clonidine)等。 抗肥胖劑實例包括作用於中樞神經系統之抗肥胖藥劑 (例如地塞氣苯丙胺（dexfenfluramine)、氣苯丙胺、苯叔丁 胺、希布胺（sibutramine)、安普蒙（anfepramon)、地塞米苯 胺（dexamphetamine)、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、氯〒苯丙 胺）、胰脂肪酶（pancreatic lipase)抑制劑（例如歐利斯特 (orlistat))、泠3 興奮劑（例如 CL-316243、SR-58611-A、 UL-TG_307、AJ-9677、AZ40140)、減食慾的肽（例如萊普 亭生物驗、CNTF(纖毛（Ciliary)神經因子））、縮膽囊肽興奮 劑（例如林替利普（lintitript)、FPL-15849)等。 利尿劑實例包括黃嘌呤衍生物（例如可可鹼 (theobromine)與水揚酸鈉、可可鹼與水揚酸鈣）、噻嗪製劑 (例如乙基噻嗪、環戊基噻嗪、三氯甲基噻嗪、氫氣基噻嗪、 氫氟甲基噻嗦、T基氳氯基噻嗪、戊氟噻嗪、聚噻嗪、甲 基氯噻嗪）、抗酸固酮（antialdosterone)製劑（例如螺旋甾内 酯、三氨喋呤）、碳酸酯脫氫酶抑制劑（例如乙醯唑胺）、氣 苯硫醯胺製劑（例如氣噻酮、倍可降（mefruside)、因嗒麥 (indapamide))、氯嗤噻石黃胺、異山梨醇、利尿酸（ethacrynic acid)、苯批績苯酸、丁苯氧酸、利尿磺胺（furosemide)等。 化療試劑實例包括烷基化試劑（例如環磷醯胺、異環磷 —--------裝-----—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 311701 1268929 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------2L____ 五、發明說明（43 ) —— 酸胺）、代謝抗拮劑（例如氨甲喋呤、5_氟尿嘧啶）、抗癌抗 菌素（例如絲裂黴素、阿黴素）、植物衍生的抗癌劑（例如長 春酸鹼、長春鹼醯胺、紫杉酚）、順氯氨鉑、羰氨鉑、鬼臼 脂素半合成衍生物（etoposide)等；其中，較佳為5_氟尿, 咬衍生物’例如氟尿嘧定劑（Furtulon)及新氟尿嘧啶劑 (Neo-Furtulon)。 免疫治療劑實例包括為生物-或細菌-衍生的成份（例如 牧氨基二肽衍生物、溶鏈菌）、免疫增效性多醣（例如香菇 糖（lentinan)、裂襴菌素、制癌劑（krestin))、基因工程細胞 素（例如干擾素、干擾白細胞素（interieukiiis，IL))、菌落促 進劑（例如粒性細胞菌落促進因子、促紅素）等，其中，較 佳為 IL-1、IL-2、IL-12 等。 又’改善惡質病之效果已於動物模型或臨床上被確認 之藥劑’亦即’環氧酶抑制劑（例如消炎痛（in(j〇m ethacin))(Cancer Research，vol· 49, ρρ· 5935-5939, 1989)、 黃體激素衍生物（例如乙酸甲地孕酮酯）（journal 〇f clinical
Oncology，ν〇1· 12, ρρ· 213-225, 1994)、葡萄糖類皮質激素 (例如地塞米松）、滅吐靈（met ocl opr amide)藥物、四氫大麻 酚藥物（上述參考資料適用於二者）、肥胖代謝改善劑（例如 二十五碳五'烯酸）（British Journal of Cancer，vol. 68，ρρ. 314-318, 1993)、生長激素、IGF_i及惡病質引發因子TNF-a、LIF、IL-6或制瘤素μ之抗體亦可與本發明製劑組合 使用。 又，糖化（glycati〇n)抑制劑（例如ALT-711)、神經再生 裝-----L---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 311701 1268929 A7 五、發明說明（从） 刺激劑（例如Y-128、VX853、普沙泰（prosaptide))、抗鬱抑 劑（例如去甲丙咪嗪（desipramine)、阿米替林（amitriplyiine) 、丙眯嗪（imiyramine))、抗驚厥劑（例如拉莫替井（lam〇trig ine))、心律不整劑（例如脈律定劑（mexiletine)) '乙醯膽驗 受體配位基（例如ABT_594)、内皮素受體抗拮劑（例如abt -627)、單胺再攝取抑制劑（例如反胺苯環醇（tramad〇1))、麻 醉性止痛劑（例如嗎啡）、GABA受體配位基（例如伽巴配江 (gabapentin))、α _2受體配位基（例如羅尼啶）' 焦面止痛 劑（例如辣椒屬黴素）、蛋白質激酶c抑制劑（例如lY_333 531)、抗焦慮劑（例如苯並二氮草類）、磷酸二酯酶抑制劑（例 如希丹那非（sildenafil))、多巴胺受體配位基（例如阿朴嗎啡 (apomorphine))等，皆可與本發明製劑組合使用。 έ 使用本發明製劑與上述並存藥劑之組合可提供優異的 功效，例如增強本發明製劑或並存藥劑之作用的功效，降 低本發明製劑或並存藥劑之劑量的功效，降低本發明製劑 或並存藥劑作用之副作用的功效等。 12)製造化合物之方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物（I)可藉本身已知的方法製造，該方法 之實例包括以下敘述的方法或其改良的方法，及述於例如 曰本特開昭58-183676(EP-A 92239)、日本特開昭59-190979與日本特開平〇9-323983(W097/36882)與其改良方 法。
方法A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 311701 1268929 A7
其中，Z為i素原子及其它符號係與上述定義相同。 Z之鹵素原子包括鼠、》臭與;^。 所需的化合物（I)藉化合物（11)與硫脲反應而製得。該 反應係在不存在或存在對反應呈惰性之溶劑中進行。對反 應呈惰性之溶劑實例包括醇，例如甲醇與乙醇；芳族烴， 例如甲苯與二甲苯；四氫呋喃，吡啶，N，N-二甲基甲醯胺， 二甲亞楓，醋酸與水。可使用二種或二種以上之該些溶劑 以適當比例混合使用。反應可在不存在或存在作為去酸化 劑之鹼中進行’該鹼包括如有機胺，例如三乙胺、N_甲基 嗎啉與N，N-二甲基苯胺；碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸納，乙 酸鉀與乙酸鈉。該些鹼使用含量相對於化合物（π)為約1 至5莫耳當量；反應溫度一般為約〇至2〇〇〇c，較佳為3〇 至150°C。反應時間一般為0.5至20小時，該所獲得的化 合物（1-1)可藉已知分離/純化技術予以分離及純化，例如濃 縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、溶劑置換、層 析等方法。
方法B (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) 裝-----^—訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 45 311701 1268929 五 、發明說明ς ) Ν h,nAs. 鹵化反應
N
B 部 智 慧 財 員 工 消 費 合 作 社 印 • Y—A T (卜1) (卜2) 其中’符號為與如上述定義相同。 化合物（1-2)藉化合物（M)之胺基轉化而製得。該反應 係在本身已知之Sandmeyer反應條件下進行，亦即於存在 氫氯酸或氫漠酸之溶劑中進行。該溶劑實例包括醇，例如 甲醇與乙醇；醚，例如四氫咲喃與二鳴烧；芳族胺，例如 奎啉與ϋ比咬；丙酮，二甲亞楓，磷酸，醋酸與水。可使用 二種或多種該些溶劑以適當的比例混合使用。對重氮化反 應而言，硝酸或亞硝酸鹽（例如亞硝酸鈉）可用作為重氮化 試劑，亦可使用亞硝醯豳化物，例如亞硝醯氯，所使用的 重氮化試劑含量相對於化合物（1-1)為約！至5莫耳當量。 用於反應中的單價或二價鋼鹽，可為氣化亞銅（1)、溴化亞 銅⑴、碘化亞銅⑴、氯化鋼（11)、漠化鋼（11)、碘化鋼（ιι) 等；及所使用的該銅鹽量相對於化合物（1_1}為約ι至5莫 耳當量。反應溫度通常為約，。。至2〇〇t，較佳為約〇。。 至150 C ’反應時間通常為約〇 5至2〇小時。 該反應亦可藉在單價或二價的銅鹽存在下於對反應惰 性的溶劑中進行，該溶劑實例包括越，例如四氣咲嚼與二 嚼烷；乙腈，丙酮’二甲亞楓等，可使用二種或多種該些 溶劑以適當的比例混合使用。使用的單價或二價的銅鹽包 括氯化亞鋼^^溴化亞銅（1)、碘化亞銅（1)、氯化鋼（11)、 本紙張尺度適财_ 規格（21G x 297公髮）_ 46 311701 『裝----l· — (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂ί 1268929 A7 B7
五、發明說明ς7 ) 溴化鋼（II)、碘化鋼（π)等，該鹽的使用量相對於化合物（ΐβΐ) 為約1 i 5莫耳當量。所使用的亞确酸烧醋實例包括亞確 酸第三丁酯、亞硝酸異戊酯等，及所使用的亞确酸燒醋量 相對於化合物（1-1)為約i至5莫耳當量。反應溫度通常為 約-2(TC至2〇(TC，較佳為約〇至，反應時間通常為 約0.5至20小時。該所獲得的化合物（1_2)可藉已知分離/ 純化技術分離及純化，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、 結晶、再結晶、溶劑置換、層析等方法。
方法C
/B k1a -Η (III)
/B (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} Y—A (1-2) -*► Ja
Y—A (1-3) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中，符號與如上述定義者相同。 化合物（Ι·3)係藉例如化合物（1_2)與化合物（πι)反應而 製造，該反應通常在鹼存在下於對反應惰性的溶劑中進 行。當化合物（111)中之Ru為視情況可取代的胺基時可 使用過量的化合物_作為溶劑。上述對反應惰性之溶劑 實例包括醇，例如甲醇與乙醇；芳族烴，例如甲苯與二甲 苯；醚，例如四氫呋喃與二噁烷；N，N_二甲基甲醯胺，二 甲基亞楓，丙酮，乙腈與水。可使用二種或多種該些溶^ 以適當的比例混合使用。上述驗實例包括有機胺，例如三 乙胺、N-甲基嗎啉與Ν,Ν^甲基苯胺；驗金屬鹽，例如墓 本紙張尺度適用，國家標準（CNS)A4規格（21() χ挪公髮） 虱 47 311701 -L --------訂--------- 1268929 A7 B7 五、發明說明（48 ) 氧化钟、虱氧化鈉、氫氧化經、碳酸氫納、碳酸卸與碳酸 鈉；金屬氫化物，例如氫化鈉，·甲氧鈉與乙氧鈉。所使用 的化合物（III)量通常相對於化合物（1_2)為約1至10莫耳當 量。當化合物（III)中之Ria為視情況可取代的胺基時，所 使用化合物（III)量通常相對於化合物（1-2)為約i至5〇莫尊 當量。當使用鹼時’所使用鹼之量通常相對於化合物（1-2) 為約1至5莫耳當量。反應溫度通常為約〇〇c至2〇〇〇c，較 佳為30C至l5〇C。反應時間通常為約〇5至2〇小時。該 所獲得的化合物（1-3)可藉已知的分離/純化技術分離及純 化而製得，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結 晶 '溶劑置換、層析等方法。 方法D 式（lb)化合物可藉例如式（IV)化合物：
(請先閲讀背面之注意事項寫本頁) —---:----訂—------ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (IV) 其中’符號與如上述定義者相同， 與：(v)m合物(其中’符號與如上述定義者相同） 進行本身已知的]Viitsunobu反應而製得。 反應通常於有機璘化合物與親電子試劑存 應惰性的溶劑中進行。 於對反 對反應惰性之溶劑實例包㈣化煙（例如二 仿、1,2-二氣乙燒、1122·四氣乙# 、元氣 甲苯、…、一：)，芳族烴(例如苯、 ---H、硝基苯)’醚(例如二乙基醚 t @ a (CNSUlii"(21〇 X 297 ) -- 異丙 45 311701
1268929 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2) 微細纖維素 3) 乳糖 49 A7
五、發明說明L 基醚、四氫呋喃、二噁烷）’ N，N-二甲基甲醯胺，n,n-二甲 基乙醯胺’二甲基亞楓。可使用二種或多種該溶劑以適當 比例混合使用。上述溶劑較佳為芳族烴或醚，特佳為甲苯 或四氫咲喃。 有機填化合物實例包括三苯基膦、三丁基膦。 親電子試劑實例包括偶氮羧酸二乙基酯、偶氮羧酸二 異丙基酯、偶氮羰基哌嗪。 有機磷化合物與親電子試劑的量相對於化合物（ιν)通 常為約1至5當量。反應溫度通常為約_5〇。(：至l5〇t>c，較 佳為約-10°C至120t。反應時間通常為約3〇分鐘至2〇小 時。 該所獲得的化合物（lb)可藉已知的分離/純化技術分離 及純化而製得，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取' 結晶、 再結晶、溶劑置換、層析等方法。 用於上述方法A至D之起始化合物與所需的化合物可 形成鹽，該鹽實例包括彼等與上述化合物（1)之鹽相關者。 上述化合物（II)、（III)、（IV)與（V)可依據本身已知方 法製造（例如敘述於W097/36882之方法或其類似方法）。 以下實例將進一步地敘述說明本發明，但不意指構成 限制本發明之領域除非另有說明，否則％係指重量百分 比，室溫係指1至30。(：。 膠囊之製造） 1)化合物（1) 30 mg 10 mg 19 mg ^氏張尺度適用(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 311701 裝-----^---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1268929 A7 五、發明說明（5Q 4)硬脂酸鎂 mg 總量 60 mg 1)、2)、3)與4)混合及填入明膠膠囊中。 製—劑例2(錠劑之製造） 1) 化合物（1) 2) 乳糖 3) 玉米澱粉 4) 羥甲基纖維素鈣 5) 硬脂酸鎂 總量 30 g 50 g 15 g 44 g 1 g 140 g 1)、2)、3)之全量及30克的4)與水一起捏混，於真空 乾燥後粒化該混合物。該粒化的混合物與14克的4)及1 克的5)混合，最終混合物以製錠裝置錠化，獲得ι〇〇〇錠 每錠含有30 mg化合物（1)之錠劑。 製劑例3 (膠囊之製造） 1)化合物（5) 30 mg 2 )微細纖維素 10 in g 3 )乳糖 19 m g 4)硬脂酸鎮_ 1 mg 總量 60 mg 1)、2)、3)與4)混合及填入明膠膠囊中。 (請先閱讀背面之注意事項@寫本頁) 1
Hi a·— —Hi n .^1 ·ϋ 一σ,ν I -ϋ >ϋ ·ϋ ·ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製劑例4(錠劑之製造、 1)化合物（5) 30 g 2)乳糠 50 g 3)玉米澱粉 15 g 4)羥甲基纖維素鈣 44 g 5)硬脂酸鎂 1 g 總量 140 g ' 1)、2)、3)之全量及30克的4)與水一起捏混，於真空 乾燥後粒化該混合物。該粒化的混合物與14克的4)及1 克的5)混合，最終混合物以製錠裴置鍵化，獲得1〇〇〇旋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 50 311701 1268929 A7 Γ----____ 五、發明說明（51 ) 每錠含有30 mg化合物（5)之錠劑。 製劑例5(包衣錠之製造） [包衣劑之製造] 將209.6克羥丙基甲基纖維素291〇(TC 5)與42 〇克 Maerogol 6000(聚乙二醇6〇〇〇)溶於252〇克純水中於該 獲得的溶液中，將28.0克氧化鈦與〇 4克黃色氧化鐵分散 於其中而製得包衣劑。 [素錠劑之製造] 於流動床粒化乾燥器（FD_3S，POWREX)中，將62.5 克化合物（5)、3738克乳糖與750 0克玉米澱粉均勻地混 合。於該乾燥器中，進行製粒同時喷覆含有15〇克羥丙基 纖維素（HPC-L)溶解其中之水溶液，然後於該流動床粒化 乾燥器中進行乾燥。 該所獲得的顆粒藉Power-Mill粉碎機（P-3，Showa機 械股份有限公司）與1.5 mm0沖壓網篩粉碎而獲得經粉碎 的粉末。於該4136克經粉碎的粉末中加入220克交聯羧甲 基纖維素鈉與44克硬脂酸鎂。於轉鼓混合器（TM-1 5， Showa機械股份有限公司）中混合而獲得製錠用之顆粒。以 疑轉製旋機器（Correct 19K，Kikusui Seisakusho股份有限 公司）與8·5 mm0沖壓網篩以200毫克重量錠化該獲得的 顆粒，以製得素錠劑。（製錠壓力：7 KN/沖壓）。 [包衣錠之製造] 在Driacoater塗覆機（DRC-500 POWREX)中將上述包 衣劑噴覆於所得素錠片上，可製得19000顆包衣錠，其具 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝-----1 —^訂--------- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 51 311701 1268929
五、發明說明（52 ) 有下述配方’且每錠含有2.5毫克化合物（5)。 素键劑之配方（每錠之組成） 1) 化合物（5) 2.5mg 2) 乳糖 149.5 mg 3) 玉米澱粉 30.0 mg 4) 交聯羧甲基纖維素鈉 10.0 mg 5) 羥丙基纖維素 6.0 mg 6) 硬脂酸錤_ 2.0 mg 總量 200.0 mg 包衣疑之配方（每錠之組成） 1) 素錠劑 (膜成份） 200·0 mg 2) 羥甲基纖維素2910 5.24 mg 3) Macrogol 6000 1.05 mg 4) 氧化鈦 0.7 mg 5) 黃氧化鐵 O.Olmg (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) »«裝 寫士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 總量 2 07.0 mg 製劑例6(包衣錠之製造） 依製劑例5之相同方式，除了使用的化合物（5)與乳糖 的含量分別為375.0克與3425克外，製得DOOO顆包衣 錠，每錠具有下述配方及含有1 5毫克化合物（5)。 素錠劑之配方（每錠之組成） 1) 化合物（5) 15.0 mg 2) 乳糖 137.0 mg 3) 玉米澱粉 30.0 mg 4) 交聯羧甲基纖維素鈉 10.0 mg 5) 羥丙基纖維素 6.0 mg 6) 硬脂酸鎂 2.0 mg ~~總量 200.0 mg ~ ~ ~~ 包衣錠之配方（每錠之組成） 1) 素錠劑 ,ΛΛ Λ (膜成份） 2〇〇·0 mg 2) 羥甲某鑣雒音2910 5.24 mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 52 311701 訂--- 1268929 A7 五、發明說明（53 3) Macrogol 6000 4) 氧化鈦 5) 黃色氧化鐵 1.05 mg 0.7 mg 0.01 mg 總董 2 0 7. 〇mg " — 製劑例7(包衣錠之製造） 依製劑例5之相同方式，除了使用的化合物（5)與乳糖 的含量分別為1500.0克與2300克外，製得19〇〇〇顆包衣 錠，每錠具有下述配方及含有60毫克化合物（5)。 素錠劑之配方（每錠之組成） 1) 化合物（5) 60.0 mg 2) 乳糖 92.0mg 3) 玉米殿粉 30.0mg 4) 交聯羧甲基纖維素鈉 10.0 mg 5 )羥丙基纖維素 6.0 m g 6)硬脂酸鎂 2.0 mg 總量 200.0 mg ~ ~ 包衣錠之配方（每錠之組成） (請先閱讀背面之注意事項I?%寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) 素錠劑(膜成份） 2) 羥甲基纖維素2910 3) Macrogol 6000 4) 氧化鈦 5) 黃色氧化鐵 200.0 mg 5.24 mg 1.05 mg 0.7 mg O.Olmg 總量 207.Omg 參考例1A許旺氏（Schwann)細胞之培養 從以含有0.01%脫氧核糠核酸酶（DNase，由Sigma公 司製造）之0.25%胰蛋白對10隻新生SD老鼠收集到的背脊 根神經節進行酶處理而製備許旺氏細胞，接著，由獲得的 細胞群中無性繁殖。該細胞分佈至聚-L-賴氨酸包覆的直徑 60毫米之陪替氏培養皿中，於最小必需培養基中恆溫培 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 311701 ---I l·---訂---------
1268929 A7 -*--—______ 五、發明說明（54 ) 養，该培養基含有10〇/〇胎牛血清白蛋白（Fcs)、〇 5〇/〇葡萄 糖、20以g/ml慶大黴素與2 5 v g/ml兩性黴素B。恆溫培 養3日後，以補充有DNA合成抑制劑胞痛錠阿拉伯糖杳 之相同培養基置換；接著，恆溫培養二日以上，移除顯現 快速生長的纖維母細胞。然後，以藉補充5〇 “ g/ml的牛腦 下垂體萃取物（Sigma公司製造）及以10-5M f〇rsk()lin(Sigma 公司製造）代替10-5MDNA合成抑制劑之新的培養基置換 舊培養基，藉此活化許旺氏細胞增殖。所製得的許旺氏細 胞使用補充有10%FCS之Dulbecco’s改良的Eagle培養基 (DMEM)培養。因此將許旺氏細胞分佈至聚·L_賴氨酸包覆 的48孔盤上，及於二氧化碳恆溫箱中培養（37艺，5%二氧 化碳）直到匯合為止。於移除培養基後，以含有〇5%牛血 清白蛋白（Fraction V，Sigma公司製造）之DMEM清洗細 胞。將補充有0.5%牛血清白蛋白與含有預定濃度試驗化合 物之DMEM加至許旺氏細胞中。該許旺氏細胞於二氧化碳 怪溫箱中培養24小時。 實驗例1 神經營養素製造/分泌促進活性 回收於參考例1 A之每一循環中獲得的培養流體，並 分析其中的神經營養素量。NGF藉Murase等人於
Biochemistry International ’ vol. 22，ρ· 807(1990)中敘述 的酵素免疫方法進行試驗。該抗_NGF抗體（1〇〇#g/ml)(使 用老鼠NGF作為抗原，及以其免疫處理紐西蘭白化症兔子） 以10 // 1 刀分散於環繞於9 6洞圓底盤之洞中，及使抗體 各紙張$度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇 χ 297公釐）------ 54 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝--------訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 A7 五、發明說明（55 ) 吸附及在室溫靜置2小時進行。在移除抗體後，以清洗溶 液清洗各洞三次。上述回收的培養流體或標準NGF溶液之 1〇//1部分置於每一洞中，並使該盤於室溫下靜置2 5小 時。於清洗各洞三次後，將20 // 1的生物素化抗-NGF抗體 (35 ng/ml)加入其中，接著，於41下放置過夜。藉添加d· 生物素_ε -胺基己酸N-羥基琥珀醯亞胺酯（〇 48 mg/v 1， Boehringer Mannheim 公司製造）至 IgG(35// g/1〇〇// 1}中而 製備生物素化抗-NGF抗體，使其於室溫下進行反應2小 時，然後以100 " 1的1M三·氣化氫緩衝液（pH 8 〇)終止該 反應。清洗該生物素化抗_NGF抗體後，添加20 v i的万-D-半乳糖苷酶標示的鏈球菌抗生素蛋白（B〇ehringer Mannheim公司製造），使該混合物於室溫下放置i小時。 清洗後，將30//1的4-甲基傘形基^-；〇_半乳糖苷（sigma 公司製造）（10//1)加至該基質，使反應於室溫下進行4小 時’然後藉添加1 3 0 μ 1之〇 · 1 Μ甘油-氫氧化納緩衝液 (pHl0.3)終止該反應，並測定4-甲基傘形_產生的螢光強 度（Ex : 360 nm ; Em : 450 nm)。該NGF的含量以標準曲 線為基準計鼻’及以相對於以相同方式處理但不添加試驗 化合物之細胞所產生及分泌之N G F量之相對_數表f。 BDNF藉與NGF分析之相同方式進行分析，使用抗_bdnf 抗體（Promega公司製造）與標準BDNF(Pepr〇tech公司製 造）。 化合物（1)與（5)於10-4皿至10_*M之濃度範圍可展現 優異的NGF與BDNF製造/分泌促進活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 311701 (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) ^1 ϋ I I mate 心：0、I ·ϋ ϋ ϋ n ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 55 1268929 A7 B7 -、發明說明（56 ) 實驗例2 於老鼠之周圍神經與腦組織中的神經營養素製造/分泌促 進活性 以70 mg/kg體重之劑量將鏈脲黴素（STZ)注射至6週 大的雄性SD老鼠的尾部靜脈中，做為糖尿病神經系疾病 模式。4週後，將0丨至3 mg/kg體重之化合物（5)以口服 技予4週。收集每一個組織，該收集的組織補充相對組織 濕重之至40倍之干擾緩衝液（〇1 M三_氯化氫緩衝 液 ’ pH 7·6，含有 1 μ 氯化鈉、2%BSA、2 mM EDTA、80 胰蛋白酶單元/升的抑肽酶與〇〇2%疊氮化鈉）進行聲振處 理。在15,000 rpm離心30分鐘後，其上層液作為樣品， 與實驗例1之相同方式測定NGF與BDNF的含量。 在如坐骨神經與海馬狀突起之端，化合物（5)可展現優 異的NGF與BDNF製造/分泌促進活性。其結果如表！所 示。 [表1] (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ，裝
amtm ϋ 一： 口、 n ϋ ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一紙 本 處理 BDNF(ng/g 組織） NGF(pg/g 組織） ___坐骨神經端海馬狀突起端坐骨神經端海馬狀突起端 未處理組 6.0士1.1* 3.4 士 0.6* 430土127 621士166 以STZ投予組3.7士0.9 2.7 士 0.5 282士173 524土107 以STZ與化合5·0±0.6* 物（5)投予組 3.5 土 0.3* 495士143* 738土105* 平均值± SD(n=8至9) * : Ρ<0·5 vs STZ 組（t-試驗） 實驗例3 以70 mg/kg體重的劑量將鏈脲黴素（STZ)注射至6週 •張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 56 311701 1268929 A7 ---_______ 五、發明說明（57 ) 大的雄性SD老鼠的尾部靜脈中，製得糖尿病神經系疾病 模式。飼養4個月後，將含有1〇 mg/kg體重/日的化合物 (5)之懸浮0.5%(w/v)甲基纖維素液口服投予4個月。於口 服投予後’以戊巴比妥麻醉老鼠，及使用熱板與電燈加熱 使該老鼠之體溫維持於3 7 °C。 然後’使用誘導電位試驗裝置（Neuropack 2，Nihon
Kohden公司製造）以下列方式測定運動神經與感應神經的 導電速率。 [運動神經導電速率之決定] 針電極置於老鼠的大腿或腳踝。然後，理論上以16 mA刺激該坐骨神經與脛骨神經，從足底肌肉記錄其作用 電位，該運動神經導電速率以從二個不同的刺激端之距離 與潛伏時間計算得。 [感應神經導電速率之決定] 理論上以0.8 mA刺激老鼠的小腿神經之近侧或遠側 位置’記錄在足底皮膚之作用能，該感應神經導電速率以 從二個不同刺激端之距離與潛伏時間計算得。 其結果如表2所示。表中，MNCV與S VCV分別表示 運動神經導電速率與感應神經導電速率。 [表2] 處理 MNCV(m/s) SNCV(m/s) _ 未處 δίΈ ' 53.2±4.9## 40.7±5.5## 以 STZ 投予組 38.6土3.5_ 29.9±2.5## 以 STZ 與化合物（5)投予組 54.9 士 7.6## 41·1±7·9## 平均值± SD(n=5至8) ** · ρ<0·01 vs STZ 組（Dunnet’s 試驗） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公董） 良57 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) i - I I I l· I I I ^ ·1111111_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（58 : p<0.01 vs STZ 組（t-試驗） 如表2所示，運動神經與感應神經的導電速率與正常 組比較下’在投予STZ劑量之組群中較低，然而投予化合 物（5)劑量之組群中，其神經導電速率會回復。 實驗例4 以70 mg/kg體重的劑量將鏈脲黴素^丁幻注射至6週大 的雄性SD老鼠的尾部靜脈中，製得糖尿病神經系疾病模 式。飼養4個月後，將含有1〇 mg/kg體重/日的化合物（5) 之懸浮0.5%(w/v)甲基纖維素液以口服投予1個月。於投 予後，使用壓力刺激物痛覺儀（Ug0 Basil公司製造）進行超 痛覺（hyperalgesia)試驗，以測定後肢的疼痛極限。 同時，從腦幹中收集腦橋（pons)以測定神經營養素因 子之量。以實驗例2之相同方式測定該BDNF之量。以實 驗例2之相同方式，但使用抗_νίγ_3抗體（Brain Res 1994， 12 ’ pp. 143-146 ; Clin Chim Acta 1994，227，ρρ· 23-26)， 測定NT-3之量。 其結果如表3及4所示。 [表3] 處理 疼痛極限（g) 未處理組 117士8## 以STZ投予組 87 士 8 以STZ與化合物（5)投予組 109 土 19" 平均值± SD〇=1〇) 木孝 • Ρ<0·01 vs STZ 組（Dunnet’s 試驗） : P<0.01 vs STZ 組（t-試驗） [表 4]____ 本紙張+ 祕⑽X 297公釐） 311701 ----l·---訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) »i纟 寫太
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未處理組 以STZ投予組 _______ STZ與化合物（5、将予組4151 士 1161** BDNF(pg/g 組織）NT-3(pg/g 組織） 3209±883## ~323土64## 1447士794 215士58 352 士 118" 平均值± SD(n=10) "· ρ<0·01 vs STZ 組（Dunnet’s 試驗） : ρ<0·01 vs STZ 組（t_ 試驗） 如表3所示，與正常組群比較下，疼痛極限在投予STZ 之組群中較低，其展現超痛覺。然而，投予化合物（5)之組 群中，可改善超痛覺。 如表4所示，與正常組群比較下，腦橋之Bdnf與NT-3 之量在投予STZ之組群中較低。然而，投予化合物（5)之組 群中’其量會增加。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，於4-(4·氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（5 00毫克）、2-甲基酚（340毫克）、三丁基膦（640毫克） 與四氫呋喃（20毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基酯之 甲苯溶液（40%，1.37克）；在相同溫度下攪拌談最終混合 物5小時。該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層 析；從乙酸乙酯-己烧（2 : 3，v/v)沖提液中獲得4-(4-氯苯 基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑之 結晶（3 85毫克，60%);在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到 無色菱晶，熔點110-111^。 NMR(CDC13)(5 ·· 2.15-2.35(2H，m)，2.24(3H，s)，2·75(3Η， s)，3·18(2Η，t，J=7.5 Hz)，4·06(2Η，t，J=5.5 Hz)，6·76(1Η, j，J=8 Hz)，6·87(1Η，t，J=7.5 Hz)，6·99(1Η，d，J=1.5 Hz)， 59 311701 ^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）' 1268929 A7 ______________B7 _ 五、發明說明ς0 ) 7·〇5-7·2(2Η，m)，7·34(2Η，d，J=8.5 Hz)，7·41(1Η，d，J=1.5
Hz)，7·61(2Η，d，J=8.5 Hz)。 實例2 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5-曙唑丙 醇（5 〇〇毫克）、4-甲氧酚（3 90毫克）、三丁基膦（640毫克） 與四氫呋喃（20毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基酯之 甲苯溶液（40%，1.37克）；攪拌該最終混合物3小時。該 反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析；從乙酸乙 酯-己烷（2 : 3，v/v)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）-5-[3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]-2-(2 -甲基-1-咪嗤基）曙峻之結晶（490 毫克’ 73%)，在異丙基鍵-己烧中再結晶’得到無色針狀結 晶，溶點53-54°C。 實例3 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2 -甲基-1-咪嗤基）-5-Pf嗤 丙醇（500毫克）、3 -甲氧基酚（3 90毫克）、三丁基膦（640毫 克）與四氫咲喃（20毫升）之混合物中滴加偶氮魏酸二乙基 酯之甲苯溶液（40%，1.37克）；攪拌該最終混合物3小時。 該反應混合物濃縮後，殘餘物進行石夕膠管柱層析；從乙酸 乙酯-己烧（2 ·· 3，v/v)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-5-[3-(3- 甲氧基本乳基）丙基]-2·(2 -甲基-1-咪嗤基）噚嗤之油狀物 (470 毫克，70%)。 NMR(CDC13)5 : 1·9-2·1(4Η，m)，2.77(3H，s)，3.02(2H，t， J=7.5 Hz) ’ 3·82(3Η，s)，4·06(2Η，t5 J=6 Hz)，6·85-6·95(4Η， m)，7.00 (1H，d，J=1.5 Hz)，7·3 7(2Η，d5 J=8.5 Hz)，7.46(1H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --- 60 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 鑛 裝 ϋ -1·— ϋ ϋ I 1 n I an emmmK ϋ i-ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 A7 B7 五、發明說明Q ) d，J=1.5 Hz)，7.61(2H，d，J=8.5 Hz)。 i例4 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2·(2 -甲基-1-咪唑基）·5-噚唑 丙醇（5 00毫克）、2 -乙氧基酚（43 5毫克）、三丁基膦（640毫 克）與四氫呋喃（20亳升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基 _之甲苯溶液（40%，1.37克）；攪拌該最終混合物ι8小時。 於該反應混合物濃縮後，其殘餘物進行矽膠管柱層析；從 乙酸乙酯-己烷（2 : 3，ν/ν)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-乙氧基苯氧基）丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基）曙唑之結 晶。在乙酸乙酯己烷中再結晶，得到390毫克（57%)之無 色針狀物，熔點96-97°C。 實例5 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2_(2 -甲基-1-咪嗤基）-5-曙唾 丁醇（300毫克）、2-甲氧基酚（340毫克）、三丁基膦（550毫 克）與四氫呋喃（15毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基 酯之甲苯溶液（40%，1.18克）；攪拌該最終混合物24小時。 於該反應混合物 >辰縮後’殘餘物進行碎膠管柱層析；從乙 酸乙酯-己烷（2 : 3，ν/ν)沖提液中獲得4-(4-氯笨基）_5_[4_ (2-甲氧基苯氧基）丁基]-2-(2 -甲基-1-口米嗤基）坐之結晶 (275耄克，69%)，在乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶，得到 無色針狀物，熔點7 2 - 7 3 。 實例6 至溫下，於4-(5-氣-2-噻吩基）-2_(2_甲基-1-咪嗤基）_5_ 噚唑丁醇（670毫克）、4-羥基苯甲酸甲酯（32〇毫克）、三笨 本紙^尺度適用中國國家標準（CNS)A4胡公釐） 61 311701 C請先閱讀背面之注音？事項寫本頁} 嫌 裝--------訂-----I--- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 A7 ____________Β7___五、發明說明4 ) 基膦（551毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中滴加偶氮 羧酸二乙基酯之甲苯溶液（40〇/〇，957毫克）；攪拌該最終混 合物2小時。該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱 層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-[4_(5-氣_2_噻吩基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑基]丁氧基]苯甲 酸甲酯之結晶（520毫克，51%);在乙酸乙酯-異丙基醚中 再結晶，得到無色菱晶，熔點111-112°C。 實例7 室溫下，於4-(5-氣_2_噻吩基）-2-(2-甲基-1·咪唑基）-5-噚唑丁醇（5 00毫克）、4-氰基酚（192毫克）、三苯基膦（5 05 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙 基酯之甲苯溶液（40%，836毫克）；攪拌該最終混合物2小 時。該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從 乙酸乙酯-己烧（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(5_氣-2-噻吩 基）-5-[4-(4_氰基苯氧基）丁基卜2-(2-甲基-1-咪唑基）噚唑之 結晶（650毫克）；在乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶，得到淡 黃色菱晶（430毫克，66%)，熔點110-114°C。 實例8 甲烧續酸4-[4-(5 -氣-2-嚷吩基）-2-(2 -甲基-1-味嗤基）_ 5-_唑基]丁酯（350毫克）、4-氣酚（259毫克）、無水碳酸鉀 (276毫克）與N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）之混合物於85炱 90°C下擾拌2小時。該反應混合物以1 〇〇毫升乙酸乙酯豨 釋，最終混合物以100毫升水清洗，並以無水硫酸鎂乾燥。 有機層濃縮後，殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸乙酯- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) i 裝
訂-----I I I I 1268929 B7 1! V。 五、發明說明（63 =(1:卜Wv)沖提液中獲得5_[4各氣笨 (5-乳-2-噻吩基>2_(2 乳本氧基）丁基]-4- 乙m基财再結日二-'唾，)'-唾之結日日日；在乙酸 5。%)，熔點81-8rc…侍到淡黃色菱晶075毫克， 丁醇(=Λ4-(4_氯苯基)_2-(2·…-咪仰斧坐 克· \ ί 基苯甲酸甲醋（2·28克）' 三苯基膦（3.93 克）與四虱咲喃（50臺弁、曰人n丄 匕 、 ）之此5物中滴加偶氮羧酸二乙基— 酉日之甲笨溶液（40 %，6.53克）；擾拌兮田放 凡」，復井該取終混合物1小時。 訂 該反應混合物濃縮後，殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸 乙醋-己烷（1: !，ν/ν)沖提液中獲得扣…卜…氯苯基 (2-甲基-1-咪嗤基）-5_嗜唾基]丁氧基]苯甲酸甲醋之結晶，· 在乙酸乙醋-異丙基謎中再結晶’得到無色針狀物（3 81 克，82%)，熔點 l〇6-l〇8°C。 實例10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冰冷卻下，於4-[4-[4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基q •咪唑 基）-5-%唾基]丁氧基]本甲酸甲g旨（930毫克）與四氫0夫喃 (1 0毫升）之混合物中慢慢添加氫化鋰鋁（76亳克）；搜掉兮 最終混合物1小時。於該反應混合物中小心地添加〇 3毫 升水；過濾該混合物，及以乙酸乙酯清洗濾紙上的殘餘物。 濾液濃縮後，異丙基醚加入該濾液中，獲得4-(4·氣苯 基）-5-[4-(4-羥甲基苯氧基）丁基]-2-(2-甲基-1-咪唑基）嗜嗤 之結晶（750毫克，86%);在乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶， 得到無色菱晶’溶點1 0 6 -1 0 7 °C ° - /^χτον λ , ia ^ /οΐΛ ^ 007 一 — --------- 63 (修正頁）311701 1268929 A7 五、發明說明<64 實例11 於 4-[4-[4-(4_義贫 | 备II# _醯w 基）_2_(2-甲基_1_咪唑基）-5-噚唑基] 丁氧基]苯甲酸甲_ Π μ *、 ^ ·克）、四虱呋喃（20毫升）與乙醇（1〇 毫升）之混合物中添加〗 5冤升1N氫氧化鈉水溶液，·於 60-65°C下，攪拌該最炊、、日人心 〜此η物3小時。濃縮該反應混合
物；然後以10%檸檬酴★ w X 丁保酸水溶液稀釋；過濾所得沉澱物，以 水清洗，及以空氣乾焊椹〜 踩獲传4-[4-(4-氯苯基）·2-(2-甲基- 1·咪唑基）-5-噚唑基1丁 & 氧基]本甲酸之結晶。在四氳呋喃- 異丙基醚中再結晶，猓而丨么I _ 传到無色愛晶（1.15克，51%)，熔點 214-216〇C。 實例12 甲烧橫酸3_[4-(4_氣苯基）_2_仏甲基]_咪嗤基）_5嗜 唑基]丙M8〇〇笔克）、4-三氟甲氧基酴（713毫克）、無水碳 酸鉀（553毫克）與N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）之混合物， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 於85肩。C下擾拌2小時。將該反應混合物倒入1〇〇毫升 水中，並以乙酸乙酯（1〇〇毫升χ 3)萃取。有機層以〇 5N 氫氧化鈉水溶液（50毫升χ 2)與水（1〇〇毫升）清洗；以無水 硫酸鎂乾燥。有機層濃縮後，殘餘物進行矽膠管枉層析， 從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(4_氯苯基）_ 2-(2-甲基-1-咪唑基）-5_[3_(4_三氟甲氧基苯氧基）丙基]噚 嗤之結晶。在乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱 晶（594 毫克，61%)，熔點 85-86〇c。 實例13 甲烧石黃酸3_[4_(4_氯苯基）-2-(2-甲基_1_咪嗤基）·5-曙 311701 本紙張尺度適《 +闕家鮮（CNS)A4規格咖公釐「 1268929 A7 五、發明說明ς5 ) 唑基]丙酯（800毫克）、4_氰基酚（477毫克）、無水碳酸鉀（553 笔克）與N，N-一甲基甲醯胺（1〇毫升）之混合物於85_9〇。[下 攪拌2小時。將該反應混合物倒入10〇毫升的水中，並以 乙酸乙酯（100毫升x 3)萃取。有機層以〇·5Ν氫氧化鈉水 ✓谷液（50耄升χ2)與水（iQo毫升）清洗；及以無水硫酸鎮乾 燥。該有機層濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸 乙酯·己烷（1 : 1，ν/ν)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）_5-[3气4_ 氰基笨氧基）丙基]-2-(2 -甲基-1-咪唑基）曙唑之結晶在乙酸 乙酯_異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（7〇〇毫克， 84%)，熔點 93-94°C。 實例14 訂 甲烧％酸3-[4_(4-氯苯基）_2_(2 -甲基-1-咪唆基）-5-曙
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 唑基]丙酯（1.05克）' 4-三氟甲基酚（650毫克）、無水碳酸 鉀（574毫克）與N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於 85-90 C下攪拌2小時。將該反應混合物倒入1〇〇毫升的水 中’並以乙酸乙酯（100毫升χ 3)萃取。有機層以〇 5贝氫 氧化鈉水溶液（50毫升X 2)與水（1 〇〇毫升）清洗；以無水硫 酸鑊乾燥。該有機層濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析， 從乙酸乙酯-己烷（3 : 2，ν/ν)沖提液中獲得4_(4_氯苯基 2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-[3-(4•三氟甲基苯氧基）丙基]噚唑 之結晶，在乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶 (299 毫克，24%)，熔點 80_82°C。
實例1A 室溫下，於4-(5-氯-2-噻吩基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5_ Μ氏張尺度_ (CNS)A4 規格(21〇T^fpTx ; 65 311701 1268929 A7 B7 五、發明說明（66 ) 噚唑丁醇（170毫克）、2-甲氧基酚（124毫克）、三丁基膦（202 毫克）與四氫呋喃（5毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基 酯之甲苯溶液（40%，435毫克）；攪拌該最終混合物14小 時。於該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析， 從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4·(5-氯·2_噻吩 基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 之結晶；在乙酸乙酯-己燒中再結晶，得到無色菱晶（64毫 克，29%)，熔點 81-82°C。 f例16 2 -乳- 4- (5 -氯-2_噻吩基）-5-曙唾丁酸乙酯（150克）、鋅 粉（4 · 50克）與醋酸（3 0毫升）之混合物加熱回流攪拌1小 時。濾除不溶物質，及濃縮濾液。殘餘物以100毫升的碳 酸氫鈉飽和水溶液稀釋；以乙酸乙酯（50毫升X 3)萃取。 有機層以無水硫酸鎂乾燥然後濃縮，得到1 18克油狀物。 將該油狀物溶於四氫咲喃（1 〇毫升）中，於冰冷卻下，慢慢 加入氫化鋰鋁（127毫克），其最終混合物攪拌i小時。小心 地將水（0.5毫升）加入反應混合物中，過濾最終混合物，以 乙酸乙酯清洗濾紙上的殘餘物。濃縮過濾液，得到4_(5_ 氯-2噻吩基）-5-噚唑丁醇之油狀物（80〇毫克，69%)。 NMR(CDC13)(5 : 1·5-1·9(5Η，m)，2·91(2Η，t，J=7.0 Hz)， 3.69(2H，t，J=6 Hz)，6·89(1Η, d5 J=3.5 Hz)，7·05(1Η，d5 J=3.5 Hz)，7·76(1Η，s)。 實例17 室溫下，於4-(5-氣-2-噻吩基）-5噚唑丁醇（800毫克）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格x 297公爱) --------- 66 311701 (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) 裝-----L---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（67 ) 2_甲氧基酚（770毫克）、三丁基膦（1.24克）與四氳呋喃（10 毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基酯之甲苯溶液 (4 0 ’ 2 · 61克），擾摔最終混合物1小時。該反應混合物 濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 4，ν/ν)沖提液中獲得4-(5-氯-2-噻吩基）-5-[4-(2_甲氧基苯 氧基）丁基]噚唑（420毫克，37%)之油狀物。 NMR(CDC13)(5 : 1·8·2·0(4Η，m)，2·96(2Η，t，J=7.0 Hz)， 3·85(3Η，s)，4.05(2H，t，J=6 Ηζ)，6·85-6·95(5Η，m)，7.04(lH, d，J=4.5 Hz)，7·76(1Η，s)。 實例18 5-溴-5·(5-氯-2-噻吩羰基）-戊酸乙酯（1.46克）、硫脲 (0.64克）與乙醇（1〇毫升）之混合物於加熱回流攪拌2小 時。將反應混合物倒入1 〇〇亳升水中，並以乙酸乙酯（1 〇〇 毫升X 2)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥然後濃縮，得到 1.30克黃色固體。將該固體溶於醋酸（2〇毫升）中，加入2,5-二甲氧基四氫呋喃（5 1 8毫克）。混合物加熱回流攪拌1小 時。反應混合物以10%碳酸氫鈉水溶液（100毫升）稀釋，及 以乙酸乙酯萃取（1〇〇毫升χ 2)。有機層以無水硫酸鎂乾燥 然後濃縮’得到1.40克黃色油狀物。將該油狀物溶於四氳 咲喃（10毫升）中，於冰冷卻下，慢慢加入氫化鋰鋁（丨52毫 克）。混合物攪拌1小時。小心地將水（〇 5毫升）加入反應 混合物中’過濾該最終混合物，及以乙酸乙酯清洗濾紙上 的殘餘物。濃縮該濾液，得到1 〇8克黃色油狀物。於室溫 下’於該油狀物（1·08克）、2-甲氧基酚（745毫克）、三丁基 * ϋ .1 ϋ .l· ϋ I ϋ I ϋ ϋ .1 ^1 ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度週用ΐ國國家標準（CNS)A4規格(210 χ 297公爱 67 311701 1268929 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（68 ) 麟（1.20克）與四氫呋喃（20毫升）之混合物中添加偶氮緩酸 二乙基酯之甲苯溶液（40%，2.61克），攪拌最終混合物j 小時。於該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析， 從乙酸乙酯_己烷（1 : 4，v/v)沖提液中獲得4-(5•氯-2-噻吩 基）-5-[4-(2·甲氧基苯氧基）丁基比咯基）噻唑之結 晶。在乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶（584毫 克，4-步驟總產率32%)。熔點77-78°C。 實复丄^ 室溫下，於4·(4-氯苯基）-2-(1-咪唑基）-5-Pf唑丙醇 (600毫克）、2-甲氧基酚（500毫克）、三丁基膦（8〇〇毫克） 與四氫呋喃（10毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基醋之 甲苯溶液（40%，1·74克），該最終混合物攪拌丨小時。於 該反應混合物濃縮後，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙 酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(仁氣苯基）_2_(1-咪唑基）-5_[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑之結晶（272毫 克，34%)，在乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到無色菱晶，熔 點 109-110〇C。 實例20 4-(4_氯苯）-2·(1-π比η坐基）-5-曙唾丙醇（1 ·〇2克）、2 -甲氧 基酴（1·20克）、氰基甲撐三丁基磷烷（2 〇克，T〇ky〇 Kasei 公司製造）與四氫呋喃（20毫升）之混合物於40_45t、氮氛 中攪拌1小時。反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱 層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 2，v/v)沖提液中獲得4-(4-氣 苯基）_5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]_2_(哦嗤基）_嗤之結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ϋ n n ϋ 1-··· I— 1· 一-口、I (請先閱讀背面之注咅？事項¾填寫本頁) N裝 5再填寫太 68 311701 1268929 Α7 Β7 五、發明說明（69 ) (702毫克，51%)。在丙酮-己烷中再結晶，得到淡黃色菱 晶，熔點 103_104°C。 實例21 4- (4-氯苯基）-2_(1Η-1，2,4-三唑_1基）-5-曙唑丙醇（〇·61 克）、2-甲氧基酚（500毫克）、氰基甲撐三丁基磷烷00克， Tokyo Kasei公司製造）與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物於 55-60°C、氮氛中攪拌1小時。於該反應混合物濃縮後，殘 餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 3，v/v)沖提 液中獲得4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]-2-(1H-1，2,4-三唑-1基）噚唑之結晶（553毫克，67〇/〇);在丙酮 -己烧中再結晶，得到淡黃色菱晶，熔點l〇6_1〇7l。 實例22 5- 溴-5-(4-氣苯甲醯基）戊酸乙酯（174克）、硫脲（457 克）與乙醇（50亳升）之混合物加熱回流攪拌2小時。將反應 混合物倒入水（200亳升）中，並以乙酸乙酯（2〇〇毫升x 2) 萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥然後濃縮。殘餘物在乙醇 中再結晶’得到2-胺基-4-(4-氯苯基）-5-噻唾丁酸乙酯之淡 黃色菱晶（14.6克，85%)，熔點ii4_ii5°C。 實例23 冰冷卻下，於2-胺基-4_(4_氯苯基）-5-噻唑丁酸乙酯 (6·5〇克）、無水氣化銅（4·03克）與乙腈（50毫升）之混合物 中滴加亞硝酸第三丁酯（3.09克）；室溫下攪拌該最終混合 物2小時。將該反應混合物倒入水（2〇〇毫升）中，並以乙酸 乙酉旨（100毫升X 2)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥然後濃 (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) 春 裝-----—訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 69 311701 A7
1268929 五、發明說明（70 ) 縮，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷〇 : 4， v/v)沖提液中獲得黃色油狀物。冰冷卻下，於該油狀物（6〇〇 克）、2-甲基咪唑（3.00克）與N，N-二甲基甲醯胺（2〇毫升） 之混合物中慢慢添加氳化鈉（60%油液，丨〇克），在11〇-12〇 C下攪拌該最終混合物4小時。將該反應混合物倒入水 (200毫升）中，並以乙酸乙酯（150毫升χ 3)萃取。有機層 以無水硫酸鎂乾燥然後濃縮，殘餘物進行矽膠管柱層析， 從乙酸乙酯·己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4_氯苯基）_ 2-(2 -甲基-1-咪唑基）-5-噻唑丁酸乙酯（2·〇〇克，29〇/〇)之黃 色由狀物。 NMR(CDC13)5 : 1·24(3Η，t J=7 Ηζ)，1·95-2·15(2Η，m)， 2·40(2Η，t5 J=7 Hz)，2·71(3Η，s)，3·00(2Η，t，J=7 Hz)， 4·12(2Η，q，Hz)，7.01(1H，d，J=1.5 Hz)，7·35(1Η，d， J=1.5 Hz)，7.43(2H，d，J=8.5 Hz)，7·58(2Η，d，J=8.5 Hz)。 實例24 4-(4-氣苯基）-2-(2 -甲基-1_咪嗤基）-5_噻唾丁酸乙酯 (2.00克）溶於20毫升四氫呋喃中；冰冷卻下，慢慢添加氳 化鋰鋁（195毫克）；最終混合物攪拌1小時。小心地將水（〇 5 毫升）加入該反應混合物中，過濾最終混合物，及以乙酸乙 酯清洗濾紙上的殘餘物；濃縮該濾液，得到4-(4-氣苯 基）-2-(2 -甲基-1-咪哇基）-5-噻唾丁醇之結晶（128克， 7 2 %)，在乙酸乙醋-己烧中再結晶，得到淡黃色菱晶，嫁點 98-99〇C 。 實例25 (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) 裝-----··---訂---------^_wl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 70 311701 1268929
71 五、發明說明（ 室溫下，4-(4-氣苯基曱基咪唑基）_5_噻唑丁 醇（6 00毫克）、2 -甲氧基酚（4 34毫克）、三丁基膦（7〇7毫克） 與四氫呋喃（20毫升）之混合物中滴加偶氮羧酸二乙基酯之 甲苯溶液（40%，1.52克）；該最終混合物攪拌丨小時。於 該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸 乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得‘（扣氯苯基）_5_[4-(2_ 甲氧基苯氧基）丁基]-2-(2-甲基-：[_咪唑基）噻唑之結晶；在 丙酮-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶（395毫克，51%)， 熔點 105-107°C。 實例26 室溫下，於4-(4_氣苯基）_2·(2-甲基咪唑基)_5•噻唑 丁醇（348毫克）、2·氰基酚（238毫克）、三丁基膦（4〇4毫克） 與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加込丨’气偶氮二羰基）二 口底咬(5 0 4毫克），該取終混合物於6 〇 · 7 〇 °C授拌1小時。於 該反應混合物濃縮後，其殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙 酸乙酯沖提液中獲得4-(4·氣苯基）-5-[4-(2-氰基苯氧基）丁 基]-2-(2-曱基-1-咪唑基）噻唑之結晶；在丙鲷-二乙基醚中 再結晶’知到淡育色菱晶（193毫克，43%)，溶點109-110 〇C。 實例27 至>皿下，於4-(4 -氣苯基）_2_(2_甲基_1-味嗤基曙口坐 丙醇（635毫克）、2-氰基酚（479毫克）、三丁基膦（808毫克） 與四氫呋喃（15毫升）之混合物中添加1，Γ-(偶氮二幾基）二 哌咬（1.0 8克）；該最終混合物於6 0 - 7 0 °C下搜拌1小時。於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂！ 禮一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 71 311701 1268929 A7
鲁 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（72 該反應混合物濃縮後’殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸 乙酯-己烷（1 :丨，V/V)沖提液中獲得4·(4_氣苯基）_5_[3_(2_ 氰基苯氧基）丙基卜2-(2-甲基-咪唑基）噚唑之結晶；在丙 酮-異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（677毫克，82%)， 熔點 136-137°C。 實例28 至/孤下，於4-(4-氣苯基）-2-(2-D比啶硫基卜5-噚唑丙酵 (340毫克）、2-甲氧基酚（250毫克）、三丁基鱗(4〇〇毫克） 與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加；!，！，_(偶氮二羰基）二 脈咬（500毫克該最終混合物攪拌i小時。於該反應混 合物濃縮後，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯_ 己烷（1 : 4，v/v)沖提液中獲得4-(心氯苯基）_5_[3-(2_甲氧 基本氧基）丙基]-2 - (2 -卩比咬硫基）卩萼t»坐之油狀物。 NMR(CDC13)5 : 2·20-2·35(2Η，m)，3.17(2H, t，J = 7 Hz)， 3·84(3Η，s)，4·05(2Η，t，J = 7 Hz)，6.80-7.〇〇(4H，m)， 7·10·7·20(1Η，m)，7·25-7·40(3Η，m)，7·55-7·65(3Η，m)， 8·44(1Η，d，J = 4 Hz)。 實例29 2-氣-4-(4-氣苯基）-5-卩萼唑丙酸曱酯（2 · 〇〇克）、2_魏基 嘧啶（819毫克）、無水碳酸鉀（ι·ι〇克）與N，N_二曱基曱醯 胺（1 〇宅升）之混合物加熱至1 0 〇 - 1 1 〇 °c，並授拌4小時。 將該反應混合物倒入水（100毫升）中，並以乙酸乙酿（1〇〇 毫升X 2)萃取。該有機層以無水硫酸鎂乾燥然後濃縮，殘 餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 4，w沖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 72 (修正頁）3]〗7〇】 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1268929 五、發明說明（73 ) 提液中獲得Η4.氣苯基PA·。密咬硫基）-5|坐丙酸甲酿 之黃色油狀物（1.42克，57%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCl3) δ:2.79(2Η，t，J = 7 Hz)，3 3〇(2H，t，j = 7 Ηζ)， 3·67(3Η，十 7.G8(1H，％ HZ)，7.41(2H，d，㈣·5 Hz)， 7.68(2H, d, J = 8.5 Hz) > 7.53(2H, d, J = 5 Hz) 〇 實例30 4-(4-氣苯基）-2-(2+定硫基）_5_卩琴峻丙酸甲酿（ι 42克 溶於四氫料（㈣升）巾；^卻下，慢慢加人氫化裡銘 (1〇〇毫克）。該最終混合物攪拌！小時。小心地將水(〇 2 毫升）加入該反應混合物中，過濾最終混合物，並以乙酸乙 2清洗濾紙上的殘餘物。於濃縮渡液後，殘餘物進行石夕膠 g柱層析’ ；}之乙酸乙酯-己烷〇 : i，v/v)沖提液中獲得仁 (4-氣苯基）-2-(2-嘧啶硫基）-5-噚唑丙醇之結晶；在丙酮_異 丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（21〇毫克，23%)，熔點 99-101〇C 〇 實例3 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，於2·(2-嘧啶硫基）-4_(4_氣苯基）_5•噚唑丙醇 (I?4毫克）、2_曱氧基酚（124毫克）、三丁基膦（2〇2毫克） 與四氫呋喃（5毫升）之混合物中添加（偶氮二羰基）二 哌咬（252毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反應混 合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酿-己烷 (1 · 3 ’ ν/ν)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）-5-[3-(2 -甲氧基苯 氧基）丙基]-2-(2-嘧啶硫基）卩等唑之油狀物（1 82毫克， 80%) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)a4規格（210 x 297公餐） 73 (修正頁）3]]701 Α7 Β7
1268929 五、發明說明（74 ) NMR(CDC13)(5 : 2·20-2·40(2Η，m)，3·21(2Η，t，J=7 Hz)， 3·85(3Η，s)，4.08(2H，t，J=7 ΗΖ)，6·80-6·95(4Η5 m)，7.〇5 (1H d5 J=5 Hz)，7·34(2Η，d，J=8.5 Hz)，7·67(2Η，d，J=8.5 Hz)， 8.48(2H，d，J = 5 Hz) 〇 實例32 2-胺基-4-(4-氣苯基）-5-噻嗤丁酸乙酯（3·25克）溶於四 氫呋喃（1 0毫升）；冰冷卻下，慢慢加入氫化鐘銘（3 8〇毫 克）；該最終混合物挽拌1小時。小心地將硫酸納十水合物 (2 · 0克）加入該反應混合物中，該最終混合物於室溫下授摔 30分鐘，然後過濾；以乙酸乙酯清洗濾紙上的殘餘物。於 濃縮該濾液後，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酉旨_ 己烧（3 : 1，ν/ν)沖提液中獲得2-胺基-4-(4-氣苯基）-5·噻唑 丁醇之結晶（1.80克，63%);在乙酸乙酯-二乙基_中再結 晶，得到淡黃色菱晶，熔點11 9-12 1 °C。 實例33 室溫下’於2 -胺基- 4- (4 -氣苯基）_5·噻嗤丁醇（565亳 克）、2-甲氧基酚（496毫克）、三丁基膦（808毫克）與四氫咲 喃（10毫升）之混合物中添加1，Γ-(偶氮二羰基）二哌啶（750 毫克）’該最終混合物搜拌1小時。於該反應混合物濃縮 後’殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烧（丨：3， 〜/^〇冲&液中獲付579毫克之淡黃色菱晶，溶點57-59°C (丙 酮-異丙基醚）。其元素分析結果顯示該些結晶為由2_胺基 •4-(4-氣笨基）-5-[3-(2-甲氧基笨氧基）丙基]噻哇與三丁基 膦的1 ·‘ 1縮合反應生成的化合物。 ^-----:·---^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 74 311701 1268929 75 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDC13) 5 : 0·92(9Η，t5 J=7 Ηζ)，1·30-2，15(20Η，m)， 2.80(2H，t，J=7 Hz)，3.84(3H，s)，3·98(2Η，t，J=6 Hz)， 6.80-6.95(4H，m) ’ 7.27(2H，d，J=8.5 Hz)，7·47(2Η3 d，J=8.5
Hz) 〇 水冷卻下，於該些結晶（348毫克）、無水氣化酮（15〇 毫克）與乙膳（10毫升）之混合物中滴加亞頌酸第三丁 g旨 (120毫克），該最終混合物於室溫下攪拌2小時。將該反應 混合物倒入100毫升水中，並以乙酸乙酯（15〇毫升x2)萃 取。有機層以無水硫酸鎂乾燥然後濃縮，殘餘物進行矽膠 管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（丨：4，v/v)沖提液中獲得2-氣-4-(4-氣苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噻唑（135毫 克，59%)之油狀物。 NMR(CDC13)5 : 1.80-2·00(4Η，m)，2·96(2Η，t，J=7 Hz)， 3 ·84(3H，s)，4.00(2H，t，J=6 Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7·3 5 (2H， d，Hz)，7.50(2H，d，J=8.5 Hz)。 f例34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-氣-4-(4-氣苯基）-5-Pf唑丙酸乙酯（9.00克）溶於四氫 呋喃（100毫升），溶液冷卻至-78°C，一邊攪拌一邊滴加1N 二異丁基氫化鋁之甲苯溶液（65毫升）。滴加完成後，移除 冷卻浴以將内部溫度提高至_2(rc。將硫酸鈉十水合物 (1 0 · 〇克）加入反應混合物中，並將溫度升至室溫。過濾該 反應混合物，及以乙酸乙酯清洗濾紙上的殘餘物。濃縮渡 液’得到2-氣_4-(氣苯基）-5-噚唑丙醇之結晶（7.00克， 86%) ° 311701 75 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公1 ) 1268929 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（76 ) NMR(CDC13)5 : 1·9(Κ2·10(2Η，m)，2·99(2Η，t，J = 7 Hz)， 3·73(2Η5 t5 J = 6 Hz)，7·38(2Η，d，J = 8.5 Hz)，7.58(2H5 d， J = 8 · 5 Hz) 〇 實例3 5 至〉皿下，於2 -乳- 4_(4_氯苯基）·5_曙π坐丙醇（ι·28克）、 甲氧基酚（931毫克）、三丁基膦（152克）與四氫呋喃〇〇 耄升）之混合物中添加Ij，_(偶氮二羰基）二哌啶（1·89 克）’該最終混合物攪拌1小時。於該反應混合物濃縮後， 其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（丨：4，ν/ν、 沖提液中獲得2-氯-4-(4-氣苯基）-5-[3-(2-甲氧基笨氧基） 丙基]卩亏。坐之結晶；在乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到無色 菱晶（1.00 克，56%)，熔點 81-82°C。 實例3 6 冰冷卻下，於2-氣-4-(4-氣苯基）-5-[3_(2•曱氧基笨氧 基）丙基]卩琴唑（394毫克）、2_巯基曱基咪唑（229毫克）與 N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）之混合物中添加氫化鈉（⑽毫 克），該最終混合物於80_90°C下攪拌2小時。將該反應混 合物倒入水（100毫升）中，並以乙酸乙酯（1〇〇毫升X 2)萃 取。有機層以水〇00毫升）清洗’及以無水硫酸鎖乾燥。 於該有機層濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙 酯-己烷（1 : 1，Wv)沖提液中獲得4·(4·氣笨基兴5_[3_(2_曱 氧基苯氧基）丙基甲基咪唑硫基）卩萼唑；在丙酮_ 異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（200毫克，34%)，熔 點 11 8 ] 1 9 〇C 〇 76 (修正頁）3】】70】 ---II-------裝 i I----—訂 -----•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1268929 丨修正 I補充
A7 五、發明說明（77 ) 實例37 2-氣-4·(4-氣苯基）_5_[3_(2_曱氧基苯氧基）丙基]曙唑 (300毫克）、3_毓基_丨·丙醇（2〇〇毫克）、無水碳酸鉀（4〇〇毫 克）與N，N-二曱基曱醯胺〇〇毫升）於室溫下攪拌2小時。 將該反應混合物倒入水（100毫升）中，及以乙酸乙酯〇⑽ 宅升X 2)萃取；然後該有機層以水（1〇〇毫升）清洗，並以 無水硫酸鎂乾燥。於該有機層濃縮後，殘餘物進行矽膠管 柱層+析，從乙酸乙酯-己烷（1 :丨，v/v)沖提液中獲得4·\4· 乳本基）-2-(3-羥基丙基硫基）_5_[3_(2_甲氧基苯氧基）丙 基]噚唑之結晶；在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到淡黃色 菱晶（201毫克，59%)，熔點77_78t。 實例38 冰冷卻下，於2-氣-4-(4-氣苯基）-5-[3_(2_甲氧基苯氧 基）丙> 基]㈣（378毫克）、DL·丙氨醇〇5G毫克）與四^咲喃 (1〇毫升）之混合物中添加氫化鈉（s〇毫克），最終混合物於 室溫下擾拌2小時。將三氣醋酸野（6〇〇毫克）加入該反應 混合物中，室溫下另外再攪拌！小時。將水（1〇毫升）加1 該反應混合物中，濃縮該混合物，殘餘物進行矽膠管柱層 析，從乙酸乙酯-己烷（1 ·· 4，v/v)沖提液中獲得[心（扣 氯苯基）-5〈3-(2-甲氧基苯氧基）丙基哇基氧基]小甲 基乙基]二氟乙醯胺之結晶；在乙酸乙酯·己烷中再結晶， 得到/火頁色菱晶（222毫克，43%)，熔點92-95°C。 實例39 2_氯氯苯基甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 本紙張尺度適用中國標準（CNS)A4規格⑵〇χ 297公爱） 77 (修正頁）3】】7〇】 裝 訂 1268929 A7 五、發明說明（78 y 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 78笔克）、嗎啉（435毫克）與2_丁酮（1()毫升）之混合物加 熱回流攪拌2小時。將該反應混合物倒入水（1〇〇毫升）中， 並以乙酸乙醋（1〇〇毫升x2)萃取。有機層以1〇%檸檬酸水 溶液（100毫升）清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。於該有機層濃 縮後，其殘餘物在乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到4_(4•氯 苯基）-2”啉基）-5_[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]曙嗤之淡 黃色菱晶（353毫克，82%)，熔點81·82°(：。 實例40 -線 2-氣_4-(4-氣苯基）-5·[3兴甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 (3 78毫克）、異哌啶酸乙酯（157克）與丁酮（1〇亳升）之混 合物加熱回流攪拌6小時。該反應混合物以乙酸乙酯（丨〇〇 毫升）稀釋，有機層以10%檸檬酸水溶液（5〇毫升）清洗，及 以無水硫酸鎭乾燥。於有機層濃縮後，殘餘物在乙酸乙酯· 己貌中再結晶，得到[4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-曱氧基苯氧 基）丙基]-2-噚唑基]異哌啶酸乙酯之淡黃色菱晶（3 45毫 克，69%)，熔點 80-81°C。 實例41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-氣-4-(4-氣苯基）_5_[3-(2_曱氧基苯氧基）丙基]噚唑 (378毫克）、N-曱基苄胺（870毫克）與異丙醇（10毫升）之混 合物加熱回流攪拌12小時。將反應混合物倒入1 〇%檸檬 酸水溶液（100毫升）中，並以乙酸乙酯（1〇〇毫升X 2)萃取， 該萃取液以無水硫酸鎭乾燥。於有機層濃縮後，殘餘物進 行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 4，ν/ν)沖提液中獲 得4-(4-氣苯基）-2-(N-甲基-N-〒胺基）-5-[3-(2-曱氧基笨氡 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（2]〇 X ‘>97公楚） 78 311701 .補充 1268929 Α7 _______ B7 五、發明說明（79 ) 基）丙基]噚唑之結晶；在丙酮-己烷中再結晶，得到淡黃色 菱晶（351毫克，76%)，熔點56_59°C。 實例42 2 -乳-4-(4 -氯苯基）-5-[3-(2 -甲氧基苯氧基）丙基]嗜唾 (3 78毫克）、4,5-二苯基咪唑（2 70毫克）、無水碳酸鉀（220 亳克）與N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）之混合物於i〇〇〇c下 攪拌12小時。將該反應混合物倒入水中，過濾該最終的固 體沉殿物並空氣乾燥。該固體在丙酮-異丙基醚中再結晶，- 得到4-(4-氣笨基）_2_(4,5-二苯基-1-咪唑基）-5-[3-(2 -甲氧 基苯氧基）丙基]噚唑之淡黃色菱晶（22〇毫克，46%)，熔點 118-119〇C。 實例43 2-乳_4-(4 -鼠苯基）-5-[3-(2_曱氧基苯氧基）丙基]噚嗤 (378毫克）、苯並咪唑（177毫克）、無水碳酸鉀（2〇7毫克） 與N，N-二甲基甲醯胺〇0毫升）之混合物於i〇(rc下攪拌 小時。將該反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取（丨⑽ 亳升X 2);有機層以無水硫酸鎂乾燥；然後濃縮。殘餘物 進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1:2, v/v)沖提液中 獲得2-(1-苯並咪唑>4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基） 丙基]噚唑之結晶；在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到淡黃 色菱晶（358毫克，77%)，熔點116-117°C。 實例44 2-氯-4-(4-氣苯基）-5-[3_(2_甲氧基苯氧基）丙基]嗜嗤 (378毫克）、3-經甲基哌啶（1.29克）與2-丁酮（1〇毫升）之混 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Jn.________------------------------ f W 公 y/ Χί X υ 1 */ ο Ν 1 f 79 (修正頁）3117〇1 1268929 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8〇 ) 合物加熱回流攪拌12小時。將該反應混合物倒入丨〇()毫升 水中，並以乙酸乙酯（100毫升X 2)萃取。有機層以1〇〇毫 升水清洗’及以無水硫酸鎂乾燥，然後濃縮。殘餘物進行 石夕膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烧（1: 1，v/v)沖提液中獲得 4-(4-氣苯基）-2-(3-羥甲基-1_哌啶基）_5-[3-(2-甲氧基苯氧 基）丙基]噚唑之油狀物（102毫克，27%)。 NMR(CDC13)5 : 1·30-2·00(6Η，m)，2.10-2.30(2H，m)， 3·00(2Η，t，J=7Hz)，3·20·3·40(2Η，m)，3·54(2Η，d，J=7 Hz)，3·60-3·80(2Η，m)，3·87(3Η，s)，4.06 (2H，t，J=6 Hz)， 6·80-7·00(4Η，m)，7·27(2Η，d，J=8.5 Hz)，7·52(2Η，d，J=8.5 Hz)。 實例45 2-氯-4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 (378毫克）、N-甲基乙醇胺（750毫克）與2-丁酮（10毫升）之 混合物加熱回流攪拌6小時。將該反應混合物倒入水（1 〇〇 毫升）中，並以乙酸乙酯（100毫升X 2)萃取。該有機層以水 (100毫升）清洗，及以無水硫酸鎂乾燥，然後濃縮。殘餘物 進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中 獲得4_(4_氯苯基）-2-[N-(2-羥乙基）-N-甲胺基]_5_[3-(2_甲 氧基苯氧基）丙基]噚唑之油狀物（1〇8毫克，26%)。 NMR(CDC13)5 : 2·10-2·30(2Η，m)，3·01(2Η，t，J=7Hz)， 3·57(2Η，t，J=7 Ηζ)，3·80·3·95(2Η，m)，3.87(3H，s)，4.〇6 (2H， t，J=6 Hz)，6·80-7·00(4Η，m) ’ 7.27(2H，d，J=8.5 Hz)， 7·50(2Η，d，J=8.5 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 311701 (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁) 1®^ 寫太 ---l·---訂----—----
1268929 五、發明說明（81 ) 實例46 2-氯-4-(4-氯苯基）-5· [3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 (378毫克）、苯並三唑（238毫克）、無水碳酸鉀（276毫克） 與N，N-一甲基甲醯胺（1〇毫升）之混合物於1〇〇〇c下攪拌3 小時。將該反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯（丨〇〇毫升 x2)萃取。該有機層以10%擰檬酸水溶液（100毫升）清洗， 及以無水硫酸鎂乾燥，然後濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層 析，從乙酸乙酯-己烷（1:4，v/v)沖提液中獲得2气卜苯並 二唑基）-4_(4-氣苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑之 結晶；在乙酸乙酯中再結晶，得到淡黃色菱晶（232毫克， 51%)，熔點 128-129°C。 實例47 2-氣-4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 (378毫克）、1-苯基哌嗪（81〇毫克）與2_丁酮（15毫升）之混 合物加熱回流攪拌12小時。將該反應混合物倒入水（丨〇〇 毫升）中，並以乙酸乙酯（15〇毫升x 2)萃取。該有機層以 10%檸檬酸水溶液（100毫升）清洗，及以無水硫酸鎂乾燥， 然後濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙__己烧 (1 : 4，V/V)沖提液中獲得4-(4-氯笨基）_5_[3_(2_甲氧基苯 氧基）丙基]-2_(4-苯基-1-哌嗦基）P§唾之油狀物（ι68毫克， 33%) 〇 NMR(CDC13)5 : 2·15·2·30(2Η，m)，3 02(2H，t J=7Hz)， 3·20-3·30(4Η，m)，3·60-3·70(4Η，m)，3·87(3Η，s)，4 〇7 (2H， t，J=6 Hz)，6·80·7·00(8Η，m)，7.25-7·40(3Η，m)，7·27(2Η， (請先閱讀背面之注意事項 ·丨丨！ ” 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 311701 1268929 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（82 ) d，J=8.5 Ηζ)，7·55(2Η，d，J=8.5 Hz)。 室溫下，於（4_氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-嘿唑丙 醇（100毫克）、4-羥苯基乙酸甲酯（76毫克）、三丁基膦（93 毫克）與四氫呋喃（5毫升）之混合物中添加1，1，_(偶氮二魏 基）二哌啶（116毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯· 己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-[3-[4-(4-氣笨基）_2·(2_甲 基-1-咪唑基）-5-噚唑基]丙氧基]苯基乙酸甲酯之油狀物 U〇3 毫克，70%)。 NMR(CDC13)(5 : 2·15-2·30(2Η，m)，2·76(3Η，s)，3·15(2Η, t，J=7Hz)，3·69(3Η，s)，4.03(2Η，t，J=6 Hz)，6·81(2Η，d， J=8.5Hz)，6.99(1H，d，J=1.5Hz)，7·19 (2H，d，>8·5 Hz)， 7·35(2Η，d，J=8.5Hz)，7·42(1Η，d，J=1.5 Hz)，7·60(2Η，d， J=8.5 Hz) 〇 實例49 室溫下，於4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（300毫克）、4-苯氧基酚（352毫克）、三丁基膦（3 82毫 克）與四氫呋喃（15毫升）之混合物中添加1，1，-(偶氮二羰基) 二哌咬（478毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反應混 合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 (1 : 1 ’ v/v)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）-2-(2·甲基-1-咪唑 基）-5-[3-(4-苯氧基苯氧基）丙基]噚唑之結晶；在丙酮-己烷 中再結晶，得到淡黃色菱晶（353毫克，61%)，熔點114-115 I ϋ ϋ ϋ I 一：°J ϋ H ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) %| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 82 311701 1268929 A7
五、發明說明（83 ) 。。。 實例50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至μ下，於4_(4_氯苯基）_2_(2_甲基_丨·咪唾基）·5·曙唑 丙醇（3〇〇/克）、4_氣小氟盼（352毫克）、三丁基鱗（382毫 克）與四氫呋喃（15毫升）之混合物中添加偶氮二叛基) 二哌咬（m毫克）’該最終混合物授拌i小時。於該反應混 合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 (1 : 1，v/v)沖提液中獲得5-[3-(4·氣_3_氟苯氧基）丙基]_4_ (4-氯苯基）-2-(2-甲基咪唑基）噚唑之結晶；在丙酮_己烷 中再結晶，得到淡黃色菱晶（272毫克，73%)，熔點84_86 〇C。 實例5!_ 2-氯-4-(4-氣苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 (378笔克）、一甲基胺水溶液（50%，1·〇毫升）與2 -丁酮（1〇 毫升）之混合物一邊回流加熱一邊攪拌12小時。將該反應 混合物濃縮’所獲得的殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸 乙酯-己烷（1 ·· 4，ν/ν)沖提液中獲得4_(4-氯苯基）-2-二甲基 胺基甲氧基苯氧基）丙基]噚唑之油狀物（348毫 克，90%);在丙酮-己烷中結晶，獲得淡黃色菱晶，熔點 67-68〇C。 實树」1 室溫下，於4-(4-氟苯基）-2-(2·甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丁醇（3 15毫克）、2-甲基酚（216毫克）、三丁基膦（405毫克） 與四氫咲喃（5毫升）之混合物中添加ι，ι，_(偶氮二羰基）二 --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) - 寫太 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 311701 1268929 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84 ) 哌啶（5 05毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反應混合 物濃縮後，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 (1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氟苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑 基）-5-[4-(2-甲基苯氧基）丁基]噚唑之油狀物（367毫克， 91%) 〇 NMR(CDC13)(5 : 1·90_2·10(4Η，m)，2·20(3Η，s)，2·78(3Η， s)，3·〇〇(2Η5 t，J=7Hz)，4·02(2Η，d，J=6 Hz)，6.75-6.90(2Η， m)，7·01 (1H，d，J=1.5Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7·47(1Η，d，J=1.5 Hz)，7·60_7·70(2Η，m) 〇 實例53 室溫下，於5-(4-氟-1·萘基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）4-噚 唑丁醇（180毫克）、2-甲基酚（108毫克）、三T基膦（202毫 克）與四氫呋喃（5毫升）之混合物中添加1，Γ-(偶氮二羰基） 二哌啶（252毫克），最終混合物攪拌1小時。該反應混合物 濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯·己烷（1 : 1，ν/ν)沖提液中獲得5-(4-氟-1-萘基）-2-(2-甲基-1-咪唑 基）_4-[4-(2-甲基苯氧基）丁基]噚唑之油狀物（180毫克， 80%) 〇 NMR(CDC13)5 : 1.60贿2·00(4Η, m)，2·20(3Η，s)，2·63(2Η， t，J=7 Hz)，2·78(3Η，s)，3.91(2Η，t5 J=6Hz)，6·65-6·75(1Η， m)，6·80-6·90(1Η，m)，7·01 (1H，d，J=1.5Hz)，7·05-7·20(3Η， m)，7·45-7.55(2Η，m)，7·60·7·70(2Η5 m)，7·85-7·95(1Η， m)，8·15-8·25(1Η，m) 〇 實例54 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
-ΒΙΒ1 1_ϋ ^^1 —ϋ 1 一I ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ·> ·ϋ I %! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 84 311701 1268929 A7 B7 五、發明說明（85 ) 室溫下，於2·氣-4·(4-氯苯基）-5-噚唑丙醇（4〇 7克）、 2'甲基酴（21·6克）、三丁基膦（40.4克）與四氫咲喃（3〇〇毫 升）之混合物中慢慢添加1，Γ-(偶氮羰基）二哌啶（4〇〇克）， 該最終混合物攪拌1小時。於該反應混合物濃縮後，其殘 餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 6，ν/ν)沖提 液中獲得2-氣-4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]曙 唑之結晶（43.0克，79%)。在乙酸乙酯-己烷中再結晶，得 到無色菱晶，熔點74-75°C。 實例55 2-氣-4-(4-氯苯基）-5-[3-(2·甲基苯氧基）丙基]噚唑 (1.00克）、咪唑（680毫克）、碳酸鉀（1.38克）與二▼基 甲醯胺（5毫升）之混合物於120-130°C下攪拌1小時。將該 反應混合物倒入水（10 0毫升）中；過瀘、該固體沉殿物，及空 氣乾燥；其在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到4-(4-氯苯 基）-2-(1-咪嗤基）·5-[3-(2 -甲基苯氧基）丙基]曙唾之淡黃色 菱晶（662 毫克，61%)，熔點 113_114°C。 實例56 2 -氣-4-(4 -氯苯基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]曙嗤 (1.00克）、2 -乙基咪嗤（960毫克）、碳酸卸（138克）與 二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於120-130°C下攪拌！小 時。將該反應混合物倒入水（1 〇 〇毫升）中，並過渡該固體沉 澱物，及空氣乾燥；其在丙酮·異丙基醚中再結晶，得到 4-(4-¾本基）-2-(2•乙基-1-咪峻基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙 基]噚唑之淡黃色菱晶（438毫克，38%)，熔點91-92。(：。 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 太 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85 311701
1268929 五、發明說明（％ ) 2 -鼠- 4-(4 -亂本基）-5_[3·(2 -甲基笨氧基）丙基]嗜峻 (1〇〇克）、2_乙基咪唑（960毫克）、碳酸鉀（138克）與ΝΝ一 二甲基甲醯胺（5毫升）之混合物於12〇_13〇。(：下授摔i小 時。將該反應混合物倒入水（1 〇〇毫升）中，並過遽該固體沉 殿物，及空氣乾餘，其在丙嗣_異丙基鱗中再結晶，得到 4-(4-氣苯基）-2-(2-乙基-1-咪唑基）-5_[3气2-甲基苯氧基）丙 基]噚嗤之淡黃色菱晶（618毫克，53%)，熔點78-79t：。 實例58 至溫下，於4-(4-氣苯基）-2-(2 -甲基-1-珠唾基）_5_曙嗤 丙醇（635毫克）、3-甲基酚（432毫克）、三丁基膦（6〇7毫克） 與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物中添加丨，〗，_(偶氮二戴基）二 哌啶（757亳克），該最終混合物攪拌i小時。於該反應混合 物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 (1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-2_(2_甲基咪唑 基）-5-[3-(3 -甲基苯氧基）丙基]曙嗤之結晶；在丙酮_異丙基 醚中再結晶，得到無色菱晶（453毫克，56%)，溶點62-63 〇C。 f例59 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5_噚唑 丙醇（63 5毫克）、4-甲基酚（43 2毫克）、三丁基膦（6〇7毫克） 與四氫呋喃（5毫升）之混合物中添加^，气偶氮二羰基）二 哌啶（7 57毫克），該最終混合物攪拌1小時；於該反應混合 物濃縮後，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 (請先閱讀背面之注音3事項寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 311701 1268929
五、發明說明（87 ; (1 · 1，V/V)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑 基）-5-[3-(4-甲基苯氧基）丙基]噚唑之油狀物（475毫克， 58%) 〇 NMR(CDC13)(5 : 2·15·2·30(2Η，m)，2.76(3H, s)，3·15(2Η， t，J=7 Hz) ’ 3·69(3Η，s)，4·03(2Η，t，J=7Hz)，6·76(2Η，d， J一8.5 Hz) ’ 6.99(1H，d，J=2.0 Hz)，7·08(2Η，d，J=8.5 Hz)， 7·36(2Η，d，J=8.5 Hz)，7·42(1Η，d，J=2.0 Hz)，7·61(2Η，d，>8.5 Hz) 〇 實例6 0 (請先閱讀背面之注音？事項^^1^寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，於4·(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（1.00克）、2_異丙氧基酚（913毫克）、三丁基膦（1.00 克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加匕丨，气偶氮二羰基) 二哌咬（1.26克），該最終混合物攪拌〗小時。於該反應混 合物濃縮後，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，Wv)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基·1· 味嗤基）-5-[3·[2-(2-丙氧基）苯氧基]丙基]噚唑之結晶；在丙 酮-異丙基醚中再結晶，得到無色菱晶（1.33克，93%)，熔 點 76_77〇C。 實例61 4·(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-[3-[2-(2-丙氧基） 苯氧基]丙基]曙唑（200毫克）、氯化鈦（IV)(380毫克）與二 氯甲烷（5毫升）之混合物於0°C下攪拌1小時。將該反應混 合物倒入碳酸氫納之飽和水溶液（10毫升）中，及以乙酸乙 酯（10毫升X 2)萃取。該有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 87 311701 —訂--------- %! 1268929 A7 五、發明說明（88 ) 濃縮。殘餘物在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到4_(4_氯苯 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 基）_5_[3_(2·經基苯氧基）丙基卜2_(2_甲基小味唾基）曙唑 之無色菱晶（90毫克，51%)，熔點11(Μ1Γ(：。
實例H 至/皿下於4-(4-鼠本基）-2-(2 -甲基-1-咪哇基）_5_噚嗤 丙醇（63 5笔克）、4·氯.2-甲基紛（570毫克）、三丁基膦（8〇9 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加1，Γ·(偶氮二羰 f)二哌啶（1.〇1克）’該最終混合物攪拌1小時。於該反應 混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得5_[3_(4_氯_2_甲基苯氧基） 丙基]-4-(4-氯未基）_2·(2 -甲基-1-咪哇基）曙唑之結晶；在丙 酮-異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（63〇毫克，71%)， 熔點 74-76°G。 實例63 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2•甲基-1-咪唑基）_5_噚唑 丙醇（635毫克）、4_氯_2_甲氧基酚（634毫克）、三丁基膦（609 毫克）與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物中添加1，Γ-(偶氮二羰 基）二哌咬（756毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯_ 己烧（1 : 1 ’ Wv)沖提液中獲得5-[3-(4-氯·2-甲氧基苯氧基） 丙基卜4-(4-氣笨基）_2_(2_甲基-丨_咪唑基）噚唑之結晶；在丙 酮·異丙基醚中再結晶，得到無色菱晶（573毫克，63%)， 熔點 85-87°C。 實例64 私紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（ x 297公釐 88 311701 1268929
五、發明說明（89 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至溫下’於4_(4·氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚嗤 丁醇（132克）、2-甲基酚（865毫克）、三丁基膦（1 21克）與 四氫呋喃（30毫升）之混合物中添加丨，〗，-(偶氮二戴基）二哌 啶（151克），該最終混合物攪拌丨小時。於該反應混合物 濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(4_氯苯基）_2_(2_甲基咪唑基）· 5-[4-(2-甲基苯氧基）丁基]噚唑之結晶（1 61克，96%);在 丙酮-異丙基醚中再結晶，得到無色菱晶，溶點7卜72。〇。 實例65 至溫下，於4·(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5_噚唑 戊醇（690毫克）、2-甲基酚（432毫克）、三丁基膦（607毫克） 與四氫呋喃（1〇毫升）之混合物中添加M，气偶氮二羰基）二 哌啶（7 57毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反應混合 物濃縮後，殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烧 (1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑 基）-5-[5-(2-甲基苯氧基）戊基]噚唑之結晶；在二乙基醚― 異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（573毫克，66%)，熔 點 61_62°C。 實例66 室溫下，於4-(4 -氣苯基）-2-(2 -甲基-1-咪唾基）_5·曙嗤 己醇（360毫克）、2-甲基酚（216毫克）、三丁基膦（405毫克） 與四氫呋喃（5毫升）之混合物中添加1，1’_(偶氮二羰基）二 哌啶（504毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反應混合 物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 I i^i 1 1 ϋ i·— mamam 一：口、 I 1 —Hi i-i n «.^1 n I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89 311701 1268929 A7 B7 五 、發明說明（ 90 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4_氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑 基）-5-[6-(2-甲基苯氧基）己基]噚唑之結晶；在二乙基醚_ 己燒中再結晶，得到無色菱晶（280毫克，62%)，熔點70_ 71〇C。 f例67 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（318毫克）、4_第三丁基酚（300毫克）、三丁基膦（405 笔克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加1，1，_(偶氮二幾 基）二哌啶（3 70毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，其殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸乙 醋-己烧（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(4_氯苯基）_5_[3_(仁第 三丁基苯氧基）丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基）噚唑之結晶，在 丙陋-異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（93毫克，21%)， 熔點 75_77°G。 實例68 室溫下，於4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5-噚唑 丙醇（3 18毫克）、2,4-二甲基酚（245毫克）、三丁基膦（303 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加，-(偶氮二羰 基）二哌啶（370毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯_ 己烧（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）_5-[3-(2,4-二甲 基苯氧基）丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基）噚唑之結晶；在丙酮- 異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（168毫克，39〇/〇)，熔 點 76-77〇C 〇 (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁} 1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 90 311701 1268929 A7 B7 五、發明說明（91 實例69 2-氣-4-(4·氯苯基）_5_[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]噚唑 (1.00克）、2-咪唑羧酸乙酯（99〇毫克）、碳酸鉀（1 38克）與 N，N-二甲基f醯胺（1〇毫升）於12〇_13〇。(：下攪拌1小時； 將反應混合物倒入水（1 〇〇毫升）中，及過濾該最終固體沉澱 物；空氣乾燥；其在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到1_[4_ (4-氣苯基）-5-[3-(2-甲氧基苯氧基）丙基]_2-噚唑基]咪唑-2-羧酸乙酯之淡黃色菱晶（290毫克，23%)，熔點90-91°C。 實例70 2-亂- 4-(4-氣苯基）-5-[3_(2·甲基苯氧基）丙基]曙吐 (1.00克）、2-異丙基咪唑（661毫克）、碳酸鉀（83 0毫克）與 N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）之混合物於i2(M30°C下攪拌 1小時。將該反應混合物倒入水（1 〇〇毫升）中，並以乙酸乙 酯（10毫升X 2)萃取；該有機層以無水硫酸鎂乾燥；然後 濃結，其殘餘物進行碎膠管柱層析’從乙酸乙醋-己烧（1 : 1 ’ v/v)沖提液中獲得4-(4 -氯苯基）-2-(2-異丙基-1-味嗤 基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑之油狀物（333毫克， 28%) 〇 NMR(CDCl3)(5:1.39(6H，d，J=7Hz)，2.24(3H，s)，2.20· 2·35(2Η，m)，3·19(2Η，t，J=7 Hz) ’ 3·70-3·85(1Η，m)， 4·07(2Η，t, J=7Hz)，6·75-6·80(1Η，m)，6·80-6·95(1Η，m)， 7.02 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·10-7·20(2Η，m)，7.34(2H，d，J=8.5 Hz)，7·37(1Η，d，J=2.05 Hz)，7.61(2H，d，J=8.5 Hz)。 實例71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) ' "一" 91 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫大 1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 A7 B7 五、發明說明（92 ) 2-氯-4-(4-氣笨基）_5_ [3-(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑 (100克）、2-苯基咪唑（432毫克）、碳酸鉀（1.38克）與N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於120-130°C下授拌1小 時。將該反應混合物倒入水（1 〇〇毫升）中，並以乙酸乙酯（j 〇 毫升X 2)萃取。該有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後濃縮， 殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，Wv) 沖提液中獲得4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]_2_ (2-苯基-1-咪唑基）噚唑之油狀物（5 12毫克，39%)。 NMR(CDC13)5 : 1·90-2·10(2Η，m)，2.19(3H，s)，3·03(2Η， t，J=7Hz)，3.88(2H，t，J=7Hz)，6.65-6.75(lH，m)，6.80-6.90(1Η，m)，7·05-7·20 (2Η，m)，7·25_7·60(11Η，m) 〇 實例72 2-氯-4-(4-氣苯基）-5_[3·(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑 (1·〇〇克）、3,5-二甲基吡唑（1.00克）、碳酸鉀（1.38克）與ν，Ν- e甲集甲酿骇ΠΘ察并篼夸精於下揮# i小、 時。將該反應混合物倒入水（100毫升）中；過濾該最終固體 沉澱物；及空氣乾燥；其在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到 4-(4-氣苯基）·2-(3,5·二甲基-1-批唑基）-5·[3-(2-甲基苯氧 基）丙基]噚唑之淡黃色菱晶（187毫克，16%)，熔點103-104 〇C。 實例73 室溫下，於4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（3 18毫克）、酚（188毫克）、三丁基膦（405毫克）與四氫 呋喃（10毫升）之混合物中添加1，1’_(偶氮二羰基）二哌啶 (請先閱讀背面之注咅？事項本頁) 寫太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92 311701 1268929 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（93 ) (400毫克），該最終混合物授拌1小時。於該反應混合物濃 縮後，殘餘物進行石夕膠管枉層析，從乙酸乙酯-己烧（1 : 1， v/v)沖提液中獲得4·(4·氯苯基）·2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-(3-苯氧基丙基）曙唑之結晶；在二乙基醚-己烷中再結晶，得 到無色菱晶（130毫克，33%)，熔點76_77°C。 實例74 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（3 18毫克）、2,3-二甲基酚（245毫克）、三丁基膦（405 毫克）與四氫咲喃（10毫升）之混合物中添加1，1 (偶氮二羰 基）二哌咬（504毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烧（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(4_氣苯基甲基 咪嗤基）-5-[3-(2,3_二甲基苯氧基）丙基]噚唑之結晶；在二 乙基醚-異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶（2〇7毫克， 49%)，熔點 i〇2_i〇4°C。 實例75 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5_噚唑 丙醇（318毫克）、355_二甲基酚（245毫克）、三丁基膦（4〇5 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加u，_(偶氮二幾 基）二哌咬（504毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙 酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(4•氯苯基）_2_(2_甲基 -1-咪唑基）-5-[3-(夂5-二甲基苯氧基）丙基]噚唑之結晶；在 二乙基醚-己烷中再結晶，得到無色菱晶（340毫克，81%)， 本紙張尺度適用中國國^7^^._(21() χ挪—---~ --- 93 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
-I —Bi I I 1_1 h 一口、I II 1 11 ·ϋ 11 ·ϋ I 1268929
五、發明說明（94 ) 炼點 96-97°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XMJL6 室溫下，於4-(4-氣苯基）_2_(2_甲基咪唑基）_5_噚唑 丙醇（318毫幻、2,6.二甲基紛（245毫克）、三丁基麟（4〇5 毫克）與四氳呋喃（10毫升）之混合物中添加M，_(偶氮二羰 基）二哌啶（504毫克），該最終混合物攪拌！小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯_ 己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4_氯苯基）-5-[3气26二甲 基苯氧基）丙基]-2-(2-甲基咪唑基）噚唑之結晶；在丙酮_ 己烷中再結晶，得到無色菱晶（300毫克，71%)，熔點114-115〇C。實例77 至/里下，於4-(4-鼠苯基）_2-(2-甲基-1_咪嗤基）_5-曙嗤 丙醇（318室:克）、2 -甲基-5-異丙基紛（3 〇〇毫克）、三丁基膦 (405毫克）與四氳呋喃（1〇毫升）之混合物中添加1;[，-(偶氮 二羰基）二哌啶（504毫克），該最終混合物攪拌i小時。於 該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸 乙酯-己娱：（1 · 1，v/v)沖提液中獲得4-(4·氯苯基）-2-(2-甲 基-1-咪唑基）_5_[3-(2 -甲基-5-異丙基苯氧基）丙基]曙唑之 結晶；在二乙基醚-己烷中再結晶，得到無色菱晶（28〇毫 克，62%)，熔點 90-91°C。 tJLIA 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-P§唑 丙醇（3 18毫克）、2-異丙基酚（2 72毫克）、三丁基膦（4 〇5毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 311701 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 寫太 ϋ ϋ· 1_1 I— __1 ϋ 一：口 V I ·ϋ n ϋ ϋ -ϋ ϋ 1268929 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) 克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加H，-(偶氮二羰基） 二脈咬（504毫克），該最終混合物攪拌i小時。於該反應混 合物濃縮後’殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸乙酿-己烧 (1 : 1 ’ v/v)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-2-(2·甲基-1-咪唑 基）-5·[3-(2-異丙基苯氧基）丙基]噚唑之結晶；在二乙基醚_ 己烧中再結晶，得到無色菱晶（349毫克，80〇/〇)，熔點83-84〇C。 實例79 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（3 18毫克）、2·羥基節滿（26 8毫克）、三丁基膦（405毫 克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加1，1，_(偶氮二羰基) 二哌唆（400毫束），該最終混合物攪拌1小時。於該反應混 合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 (1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氯苯基）-5-[3-(5-節滿氧基） 丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基）噚唑之油狀物（418毫克， 96%) 〇 NMR(CDC13)5 : 2·00_2·20(2Η，m)，2·15·2·30(2Η，m)， 2·76(3Η，s)，2.80-2.90(4H，m)，3.15(2H，t5 J=7 Ηζ)，4·02(2Η， t，J=7Hz)，6.60-6·70(1Η, m)，6.80-6.90(1H，m)，7·00(1Η， d，J=2 Hz)，7·10(1Η，d5 J=8 Hz)，7·36 (2H，d，J=8.5Hz)， 7·42(1Η，d，J=2 Hz)，7·62(2Η，d，J=8.5 Hz)。 實例80 室溫下，於4·(4-氣苯基）_2_(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（3 18毫克）、1-羥基四氫化萘（296毫克）、三丁基膦（405 (請先閱讀背面之注意事項本頁)
I I I m·· am I mmEM ϋ Λ— mmemm ala— ϋ I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 95 311701 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加H，_(偶氮二羰 基）二哌啶（400毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙醋_ 己烷（1 ·· 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-l-咪唑基）-5·[3-(5,6,7,8-四氫-l-萘氧基）丙基]噚唑之結晶； 在丙酮-己烷中再結晶，得到無色菱晶（387毫克，86〇/〇)， 熔點 125-126°C。 實例81 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2 -甲基-1 _咪唾基）_5_曙嗤 丙醇（318毫克）、2-羥基四氫化萘（296毫克）、三丁基膦（405 毫克）與四氳咲喃（10毫升）之混合物中添加1，1，_(偶氮二羰 基）一哌咬（400毫克）’該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）丙基]噚唑之油狀物 (358 毫克，80%)。 NMR(CDC13)5 : 1·70-1·90(4Η，m)，2·15_2·30(2Η，m)， 2.60-2·80(4Η，m)，2.77(3H，s)，3.14(2H，t5 Ηζ)，4·01(2Η， t，J=7Hz)，6·50-6·70(2Η，m)，6.90-7.00(1H，m)，7·00 (1H, d，J=2 Hz)，7·36(2Η，d，J=8.5 Hz)，7·42(1Η，d，J=2 Hz)， 7.62(2H，d，J=8.5 Hz)。 實例82 室溫下，於4-(4-曱氧苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚 嗤丁醇（65 5毫克）、2-曱基酚（432毫克）、三丁基膦（810毫 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐)" ^~' 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 一 寫士 訂--------- 1268929
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五、發明說明（98 ) 复例85 2-氣-4-(4·氣苯基）-5-[3-(2 -甲基苯氧基）丙基]噚唑 (5〇〇毫克）、2-咪唑丙酸甲酯（5〇〇毫克）、碳酸鉀（690克） 與二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於12 0-130 °C下攪 拌6小時。將該反應混合物倒入1 〇〇毫升水中，並以乙酸 乙醋（100毫升X 2)萃取。該有機層以無水硫酸鎂乾燥；濃 縮；殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（i : 1， v/v)沖提液中獲得氯苯基）_5_[3_(2_甲基苯氧基）丙 基]-2-噚唑基]2-咪唑丙酸甲酯之結晶；在乙酸乙酯-異丙基 喊中再結晶，得到淡黃色菱晶（350毫克，53%)，熔點82-83〇C 〇 實例86 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（318毫克）、3,455_三甲基酚（272毫克）、三丁基膦（405 毫克）與四氳呋喃（10毫升）之混合物中添加ij，·（偶氮二羰 基）二嚒咬（400毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯_ 己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4_(4_氯苯基）_2_(2_甲基-卜 咪唑基）-5-[3-(3,4,5-三甲基苯氧基）丙基]噚唑之結晶；在丙 酮-己烷中再結晶，得到無色菱晶（222毫克，51%)，熔點 75-76〇C 〇 實例87 室溫下，於4-(4-氯苯基）_2_(2_甲基咪唑基）_5_噚唑 丙醇（318宅克）、2,4,6-三甲基酚（273毫克）、三丁基膦（4〇5 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐1-------- 度 98 311701 (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁)
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五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 311701 毫克）與四氫咲喃（1〇毫升）之混合物令添加m，_(偶氮二幾 基）二呢咬（4〇〇毫克），該最終混合物授拌1小時。於該反 應混合物漢縮後，殘餘物進行㈣管柱層析，從乙酸乙賴· 己烷（1 : 1，V/V)沖提液中獲得4_(4_氣笨基 味唾基）-5-[3-(2,4,6·三甲基苯氧基）丙基Μ嗤之結晶^丙 酮-己烧中再結晶，得到無色菱晶（82毫克，2()%)，溶點 ιιο-iirc 〇 實例88 室溫下，於4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基咪唑基）_5_噚唑 丙醇（318毫克）、2,3-二甲氧基酚（308毫克）、三丁基膦（4〇5 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加U，-(偶氮二羰 基）二哌啶（400毫克），該最終混合物攪拌i小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯_ 己烷（1 : 1，Wv)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-5·[3_(2,3_二甲 氧基苯氧基）丙基]-2_(2-甲基-1-咪唾基）曙峻之結晶；在丙 _ -己燒中再結晶’得到無色菱晶（3 5 9亳克，7 9 %)，溶點 104_105〇C 〇 實例89 至〉皿下，於4-(4 -氣苯基）-2-(2 -曱基-1-咪嗤基）_5_曙嗤 丙醇（318毫克）、3,4,5-三甲氧基紛（368毫克）、三丁基膦 (405毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加M，_(偶氮 二幾基）二峨咬（400毫克），該最終混合物搜拌]小時。於 該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸 乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得4-(4-氣苯基）-2-(2-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（.)](} X .)97公餐―) "'"~" --- · -------^ . I--I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1268929 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（) 基-1-咪唑基）-5-[3-(3,4,5-三曱氧基笨氧基）丙基]噚唑之結 晶；在丙s同-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶（346毫克， 71%)，溶點 146-147°C。 膏例90 室溫下，於4-(心氣笨基）_2-(2_曱基_丨_咪唑基）_5_噚唑 丙醇(318毫克)、2,6_二曱氧基酚(3〇8毫克)、三丁基膦⑽ 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加M，_(偶氮二羰 基）二哌啶（400毫克），該最終混合物攪拌i小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯 -己烷（1 : 1，v/v)沖提液中獲得心（心氣笨基）_5_[3_(2,6_二 甲氧基笨氧基）丙基卜2-(2-曱基-1-咪唑基）卩萼唑之結晶；在 丙酮-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶（336毫克，以^)， 熔點 83·84°(：。 實例91 室溫下，於4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基_1•咪唑基）·5_卩琴唑 丙醇（800毫克）、2-曱基硫基酚（560毫克）、三丁基膦（8〇9 毫克）與四氫呋喃（20毫升）之混合物中添加〗，丨，_(偶氮二幾 基）二脈咬（800毫克），該最終混合物攪拌1小時。於該反 應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯 -己烷（1 : 1，ν/ν)沖提液中獲得心（4-氯苯基）-2-(2-曱基-!· 咪唑基）-5-[3-(2-曱基硫基苯氧基）丙基]噚唑之結晶；在丙 酮-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶（664毫克，6〇%)，熔 點 118-119C 〇 實例92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 】0〇 (修正頁）3】]70] ----------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1268929 A7 B7 五、發明說明（101 ) 室溫下’於4-(4-氯苯基）-2-(2 -甲基-1-咪嗤基坐 丙醇（953毫克）、3-(2-羥基苯基）丙酸甲酯（1 〇8克）、三丁 基膦（1.21克）與四氫呋喃（20毫升）之混合物中添加i j，-(偶氮二羰基）二哌啶（1·2〇克），該最終混合物攪拌1小時。 於該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙 酸乙酯-己烷（1 ·· 1，v/v)沖提液中獲得3-[2-[3-[4-(4-氯苯 基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯 之結晶；在丙酮-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶（1 〇5克， 73%)，熔點 91-92°C。 實例93 冰冷卻下，於3-[2-[3-[4-(4-氯苯基）-2-(2 -甲基-1-咪唑 基）-5-噚唑基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯（4〇〇毫克）與四氳呋 喃（10毫升）之混合物中慢慢添加氫化鋰鋁（4〇毫克），該最 終混合物攪;拌1小時。將硫酸鈉十水合物（4〇〇毫克）小心地 加至反應混合物中，過濾該反應混合物。以乙酸乙酯清洗 濾紙上的殘餘物。濃縮濾液，將己烷加入殘餘物中，得到 4-(4-氯苯基）_5-[3-(2-(3-羥基丙基）苯氧基）丙基卜2-(2-甲 基-1-咪唑基）噚唑之結晶（264毫克，65%);在丙酮己烷中 再結晶，得到無色菱晶，熔點119-120°C。 實例94 於3-[2-[3-[4-(4-氯苯基）·2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯（400毫克）、四氫咲喃（5毫升）與 乙醇（5毫升）之混合物中添加in氫氧化鈉水溶液毫 升），該最終混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒 1本紐尺度適用中酬家標準（CNS)A4規格（21G x 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 1268929
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入水（100毫升）中，·該混合物以1N氫氯酸中和，過濾該最 終固體沉澱物，及以水清洗，空氣乾燥，得到3_[2_[3_[4_ (4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5_噚唑基]丙氧基]苯基] 丙酸之粗結晶；在四氫呋喃-己烷中再結晶，得到無色菱晶 (260 毫克，54%)，熔點 i84_185t。 實例95 冰冷卻下，於2-胺基-4-(4-氯苯基）_5_噻唑丙酸甲酯 (6.00克）、無水氯化酮（4·03克）與乙腈（4()毫升）之混合物 中逐滴添加亞硝酸第三丁酯（3·09毫克），該最終混合物於 室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入水（2〇〇毫升）中，並 以乙酸乙S曰（150毫升X 2)萃取，該有機層以無水硫酸鎂乾 燥’然後濃縮。其殘餘物進行梦膠管柱層析，從乙酸乙醋· 己烧（1 : 4，ν/ν)沖提液中獲得黃色油狀物（316克）。將該 油狀物溶解於四風咲喃（50毫升）中，於_78。(^下一邊擾拌一 邊滴加一異丁基氫化銘（l〇M之己燒溶液，25毫升）。然後 將溫度提高至-20 °C，添加硫酸鈉十水合物（1〇克），一邊 攪拌使混合物回至室溫，然後過濾。濃縮該濾液，得到2-氯-4-(4-氣苯基）-5-噻唑丙醇之油狀物（2 ·〇2克，70%)。 NMR(CDC13)3 ·· 1·80-2·00(2Η，m)，3·00(2Η，t5 J=7.0 Hz)， 3·70(2Η，t，J=6.0 Hz)，7·40(2Η，d，J=8.5 Hz)，7·53(2Η，d, J=8.5 Hz) 〇 實例96 室溫下，於i -氣- 4-(4_氯苯基）_5-噻嗤丙醇（190克）、2 -甲基酚（1.30克）、三丁基膦（2 ·43克）與四氫咲喃（3〇亳升） (請先閱讀背面之注 意事項ΐϋΐ t-------- 寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 311701 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（103 ) 之混合物中添加偶氮二幾基）項咬（2 5〇克），該最終 混合物攪拌1小時。於該反應混合物濃縮後，殘餘 矽膠管柱層析。濃縮該乙酸乙酯-己貌d. 、块· 1，v/v)沖提液， 得到黃色油狀物；將其溶解於N3_二¥ ，一 γ暴甲醯胺（10毫 升）。將2-甲基咪唾（1.64克）與碳酸卸（2 76克）加入該反應 混合物中’其於m-13(TC下擾拌4小時。將該反應混合 物倒入水（100毫升）中’過濾該最終固體沉殿物，空氣乾 燥’在丙明-己烧中再結晶，得到4_(4_氣苯基）_2_(2_甲某_ 1-咪唑基）-5-[3-(2·甲基苯氧基）丙基]噻唑之淡黃色菱晶土(394 毫克，14%)，熔點 112-113°C。 實例97 4-[4-(5-氣-2-噻吩基）_2_氧代_4_噚唑啉-5_基]丁酸乙 酯（12.5克）、磷醯氣（24·5克）與吡啶（3 16克）之混合物加熱 至120-130°C，並攪拌45分鐘。將該反應混合物倒入冰水 (200亳升）中，並以乙酸乙酯（1 5〇毫升X 2)萃取。該有機 層依序地以10%碳酸氳鈉水溶液（1〇〇毫升）與氣化鈉飽和 水溶液（100毫升）清洗，並以無水硫酸鎂乾燥；濃縮該有機 層，其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己燒（i ·· 4， v/v)沖提液中獲得2-氣-4-(5-氣-2-噻吩基）-5-噚唑丁酸乙 酯之黃色油狀物（5.79克，48%)。NMR(CDC13)占：1·15(3Η，t，J=7 Ηζ)，1·90-2·05(2Η，m)， 2·29(2Η，t，J=7.0 Hz)，2·81(2Η，t，J=7 Hz)，4·〇4(2η q J=7.0 Hz)，6·79(1Η，d，J=4 Hz)，6·97(1Η，d，J=4 Hz) 實例98 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 311701 (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁)
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103 1268929 A7 B7 五、發明說明（1G4 補充判年 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-氯-心（5_氣-2-噻吩基）-5-嗜唑丁酸乙酯（4.34克）、2-甲基咪唑（3.54克）、碳酸鉀（5.97克）與n，N-二甲基甲醯胺 (20毫升）之混合物在120-13(TC下攪拌2小時。將該反應 混合物倒入水（100毫升）中，並以乙酸乙酯（150毫升x 2) 萃取。該有機層以無水硫酸鎂乾燥。然後濃縮該有機層， 其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v) 沖提液中獲得4-(5-氯·2-噻吩基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑丁酸乙醋之結晶（4.10克，83%);在己烷-乙酸乙酯中 再結晶，得到淡黃色菱晶，熔點89-901：。 實例99 ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-(5-氯-2-噻吩基）-2-(2-甲基-1-噚唑基）-5_噚唑丁 酸乙酯（1.80克）溶於20毫升四氫咲喃中；冰冷卻下，慢慢 加入氫化鋰鋁（2 1 0毫克）；該最終混合物攪拌i小時。小心 地將水（0·5耄升）加入該反應混合物中，過濾該最終混合 物，及以乙酸乙酯清洗濾紙上的殘留物。濃縮該濾液，得 到4-(5-氯-2-噻吩基）-2-(2-甲基-1-咪唑基噚唑丁醇之 結晶；在己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到淡黃色菱晶（497 毫克，31 %)，溶點 77_79°C。 實例100 4-[4-(4-氟苯基）_2_氧_4_噚唑啉乃_基]丁酸乙酯口.⑽ 克）、磷醯氯（14.7克）與吡啶（1·89克）之混合物加熱至 120-130°C，並攪拌45分鐘。將該反應混合物倒入冰水（2〇〇 毫升）中，並以乙酸乙酯（15〇毫升χ2)萃取。該有機層依序 地以10%碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）與氯化鈉飽和水溶液 Μ氏張尺度翻中闕家鮮（CNS)A伐格（ϋ97公髮）-------- 104 (修正頁）311701 1268929 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇5 丨修正 I補充 η (1 〇〇毫升）清洗，並以無水硫 殘餘物進行矽膠管柱層析，由乙酸乙酷_己烷（丨：4，ν/ν) 冲提液中獲得2 -氯- 4- (4 -氟苯基）-5 -嗜σ坐丁酸乙g旨之黃色 油狀物（4.23克，57%)。 NMR(CDC13)(5 : 1.24(3H，t5 >7 Ηζ)，ΐ·90-2·05(2Η，m)， 2·39(2Η，t，J二7 Hz)，2·91(2Η，t，J=7 Ηζ)，4·12(2Η，q，J=7 0 Hz)，7·05-7·15(2Η，m)，7·55-7·65(2Η，m) 實例101 - 2-氣-4-(4-氟苯基）-5-噚唑丁酸乙酯（311克）、2-甲基 咪嗤（2.46克）、碳酸鉀（4_ 15克）與N，N-二甲基甲醯胺（2 5 宅升）之混合物在120-1 30°C下攪拌2小時。將該反應混合 物倒入水（100毫升）中，並以乙酸乙酯（1 5〇亳升X 2)萃取。 該有機層以無水硫酸鎂乾燥。然後濃縮該有機層，殘餘物 進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 1，v/v)沖提液中 獲付4-(4 -氟苯基）-2-(2 -甲基-1-味唾基）-5-嗜唾丁酸乙g旨之 油狀物（3.47克，57%);將其轉變成鹽酸鹽，並隨後在己 烧-乙酸乙酯中再結晶，得到淡黃色菱晶，熔點14〇-145它。 實例102 將4-(4-氟苯基）-2-(2·甲基-Ι-Pf唑基)-5-噚唑丁酸乙酯 (2·3 1克）溶於20毫升四氫咲喃中；冰冷卻下，慢慢加入氫 化链铭（269毫克）；該最終混合物攪拌i小時。小心地將水 (0.5毫升）加入該反應混合物中。過濾該最終混合物，及以 乙酸乙醋清洗濾紙上的殘留物。濃縮該濾液，得到4-(4-氟苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5_噚唑丁醇之結晶;在乙酸 該有機層，其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一OJa 1 ·1 ϋ ·ϋ n n ϋ I n ϋ n ·1 n n -1 n n 1 n n ϋ .1— —.1 ϋ n ϋ n -1— u n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 105 (修正頁）311701 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明ς6 ) 乙酯中再結晶，得到淡黃色菱晶（885毫克，47%)，熔點 97_98〇C。 實例103 室溫下，於2-(2 -甲基-1-咪唑基）-4-(4-三氟甲基苯 基唑丙醇（7〇〇亳克）、2-甲基酚（432毫克）、三丁基膦 (607毫克）與四氫咲喃（1〇毫升）之混合物中添加I!’_(偶氮 二羰基）二哌啶（75〇毫克），並攪拌該最終混合物1小時。 於該反應混合物濃縮後，殘餘物進行梦膠管柱層析，從乙 酸乙酯-己烷（2 : 3，v/v)沖提液中獲得2-(2-甲基-1-咪唑 基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]-4-(4-三氟甲基苯基）噚唑之 結晶；在丙酮-異丙基醚中再結晶，得到無色菱晶（591毫 克，67%)，熔點 i〇i_i〇2°c。 實例104 室溫下，於4-(3,4-二氯苯基）-2-(2-甲基_1_咪唑基）_ % 曙嗤丙醇（3 52毫克）、2-甲基酚（216克）、三丁基膦（4〇5毫 克）與四氫咲喃（10毫升）之混合物中添加1，1，_(偶氮二羰基） 一脈°疋（4 5 0笔克）’並擾摔該最終混合物1小時。於該反應 混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯_ 己烷（2 : 3，v/v)沖提液中獲得4-(3,4-二氣苯基甲基 -1-味嗤基）-5-[3-(2 -甲基苯氧基）丙基]曙唾之結晶；在丙酮 -異丙基醚中再結晶，得到無色菱晶（271毫克，61%)，熔 點 116-117°C。 f 例 105 室溫下，於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_ 5-曙唑 表紙張尺度週斤關家標準（CN冗規格⑵Q x挪公髮） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
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311701 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1268929 A7 T 1 〜---—_ 五、發明說明（1G7 ) 丙醇（317 €克）' 氰基_(238克）、三丁基膦（405毫克） ，、四氫块南（10笔升）之混合物中添加U，_(偶氮二獄基）二 喊定（400笔克），並授拌該最終混合物1小時。於該反應混 合物濃縮後’殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷 (2 · 3，v/v)沖提液中獲得4_(4_氣苯基）_5_[3_(3_氰基苯氧 基）丙基]-2-(2_甲基-丨_咪唑基）噚唑之結晶；在乙酸乙酯_ 異丙基醚中再結晶，得到無色菱晶（2〇〇毫克，47%)，熔點 78-79〇C。 實例106 室溫下’於4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 丙醇（3 17毫克）、扣氰基-2·甲氧基酚（300毫克）、三丁基膦 (405毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加M，_(偶氮 二羰基）二哌咬（400毫克），並攪拌該最終混合物1小時。 於該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙 酸乙酯-己烷（2 ·· 3，v/v)沖提液中獲得4-(4·氯苯基）-5-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基）丙基]-2-(2-甲基-1-咪唑基）噚唑 之結晶；在乙酸乙酯-異丙基醚中再結晶，得到無色菱晶 (313 毫克，70%)，熔點 131-132°C。 营例107 室溫下，於4-(4·氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-曙唑 丙醇（317毫克）、4-氟-2-甲基酚（19〇毫克）、三丁基膦（405 毫克）與四氫呋喃（10毫升）之混合物中添加(偶氮二羰 基）二哌啶（400毫克），並攪拌該最終混合物1小時。於該 反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 311701 Γ%先閱讀背面之注音？事項^^寫本頁：>
訂！
1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------__B7___ 五、發明說明ς8 ) — -- 酯·己烷（2 : 3，ν/ν)沖提液中獲得4_(4_氣苯基）_5_[3_(4•氟 _2·甲基苯氧基）丙基μ2_(2_甲基小咪唾基）鳴峻之结晶（3〇3 毫克’ 71%);在乙酸乙醋_異丙基醚中再結晶，得到無色菱 晶（202 毫克，47%)，炼點 74-75°C。 實例108 甲磺酸3·[4-(4-氣苯基）_2_(2_甲基咪唑基）_5_噚唑基] 丙酯（400毫克）、仁羥基苄基膦酸二乙酯（365毫克）、碳酸 鉀（276毫克）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於 l〇〇°C下攪拌4小時。將該反應混合物倒入水（1〇〇毫升） 中，並以乙酸乙酯（1〇〇毫升x 2)萃取。該有機層以無水硫 酸鎮乾燥’並濃縮；殘餘物進行石夕膠管柱層析，從乙酸乙 酯沖提液中獲得4-[3-[4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑基]丙氧基]苄基磷酸二乙酯之黃色油狀物（526毫 克，97%)。 NMR(CDC13)5 ·· 1·24(6Η，t，J=7 Ηζ)，2·15-2·30(2Η，m)， 2·76(3Η，s)，3.09(2H，d5 J=21 Hz)，3·15(2Η，t5 J=7 Hz)， 3·9-4·1(6Η，m)，6.81(2H，d5 J=8.5 Hz)，7·00(1Η，J=1.5 Hz)，7·15-7·25(2Η，m)，7.36(2H，d，J二8·5 Hz)，7·44(1Η，d， J=1.5 Hz)，7·61(2Η，d，J=8.5 Hz) 實例109 甲磺酸3-[4-(4-氣苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑 基]丙酯（400毫克）、2-氣-6-甲基酚（285毫克）、碳酸鉀（276 毫克）與N，N_二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於100°C下 攪拌1小時。將該反應混合物倒入水（1 〇〇毫升）中，並以乙 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 108 311701 1268929 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（1〇9 ) 酸己酿⑽毫升x2)萃取。該有機層以水清洗，以無水硫 酸㈣燥’並濃縮，獲得5·[Μ2-氣-6-甲基苯基）丙氧基]_ 4_(。4_氣苯基）-2-(2-甲基]•咪唾基），坐之結晶（35〇毫克， 79 /。），在丙__異丙基醚中再結晶，得到淡黃色菱晶，溶點115-116〇C 〇實例110 甲續酸3-[4-(4_氯苯基）_2_(2 -甲基-1-咪唾基）_5-曙嗤 基]丙醋（400毫克）、4-經基苯基乙腈_毫克）、碳酸卸⑽ 毫克）與ν，ν·二甲基甲醯胺（10毫升）之混合物於1〇〇€^下 攪拌4小時。將該反應混合物倒入水（1〇〇毫升）中，並以乙 酸乙酯（100毫升χ 2)萃取。該有機層以水清洗，以無水硫 酸鎂乾燥，並濃縮；其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸 乙酯-己烷（2 : 1，ν/ν)沖提液中獲得2-[4-[3_[4 (4氣苯 基）-2-(2-甲基小咪嗤基）_5_曙嗤基]丙氧基]笨基]乙腈之黃 色油狀物（3 80毫克，89%)。NMR(CDC13)5 : 2·15-2·30(2Η，m)，2·76(3Η，s)，3 16(2Ht，J=7 Hz) ’ 4·03(2Η，t，J=6 Hz)，6·83(2Η，d3 J=8 5 Hz)， 6·99(1Η，d，J=1.5 Hz)，7·22(2Η，d，J=8.5 Hz)，7 34(2fj d J=8.5 Hz)，7.42(1H，d，J=1.5 Hz)，7.60(2H，d，J=8.5 Hz) 膏例111 室溫下’於4-(4 -氯苯基）-2-(2 -甲基-1-咪唾基）_5-曙嗤 丙醇（318毫克）、5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8_四氫_2_蔡醇（4〇9 毫克）、三丁基膦（405毫克）與四氳呋喃（10毫升）之混合物 中添加1，1’-(偶氮二幾基）二喊咬（500毫克），並攪拌該最 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 311701 (請先閱讀背面之注音？事項^^、寫本頁) _
A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 五、發明說明（110 ) 1補充一 一丨 終混合物1小時。於該反應混合物濃縮後，殘餘物進行石夕 膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1: 1，Wv)沖提液中獲得 4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-[3-(5,5,8,8-四甲基-5，6,7,8 -四氫-2-蔡氧基）丙基]嗜唾之黃色油狀物（400毫 克，79%)〇 NMR(CDC13) 5 : 1.26(12H，s)，1.67(4H，s)，2·15-2·30(2Η5 m)，2·75(3Η，s)，3·15(2Η，t，J=7 Hz)，4·03(2Η，t5 J=6 Hz)， 6.67(1H，dd，J=3，8.5 Hz) ’ 6.80(1H，d，J=3 Hz)，6.98(1H，d， J=1.5 Hz)，7.22(1H，d，J=8.5 Hz)，7.34(2H，d，J=8.5 Hz)， 7.41(1H，d，J = 1.5 Hz)，7·62(2Η，d，J=8.5 Hz) f 例 112 室溫下’於4-(4 -亂苯基）-2-(2 -甲基-1·咪唾基）-5 -曙嗤 丙醇（4·00克）、（4-羥基-3-甲基苯基）乙酯（2.96克）、三丁基 腾（3.64克）與四氫呋喃（50毫升）之混合物中慢慢添加 1，Γ -(偶氮二幾基）二暧°定（3.75克），並授拌該最終混合物1 小時。於該反應混合物濃縮後，殘餘物進行矽膠管柱層析， 從乙酸乙酯-己烷（2 ·· 3，v/v)沖提液中獲得[4-[3-[4-(4-氯苯 基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-噚唑基]丙氧基]_3_甲基苯基] 乙醋之結晶（5 · 0 0克’ 8 5 %);在丙嗣-己烧中再結晶，得到 無色菱晶（4.60克，78%)，溶點99-1 〇〇°C。 實例113 [4-[3 - [4-(4-氣苯基）-2-(2 -甲基4 _咪唑基）_5-噚唑基] 丙氧基]-3-甲基苯基]乙酯（4.30克）、37〇/〇氯化氫（3毫升）與 _甲醇（150毫升）之混合物於室溫^拌1小時。濃縮該反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)^------- 110 (修正頁）311701 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明L ) 混合物；將其倒入10%碳酸氫鈉水溶液中。過渡該沉凝結 晶，以純水清洗，及空氣乾燥，得到[4_[3_[4_(4_氣笨^% 2-(2-甲基-1-咪唑基）_5•噚唑基]丙氧基]·3_甲基酶之結 (3·90克’ 99〇/〇);在四氫呋喃_己烷中再結晶，得到無色“ 晶（2.56 克 ’ 65%) ’ 溶點 175_176°C。 實例114 3-[2-氧-4-(4-三氟甲基苯基）_仁噚唑啉_5_基]丙酸甲酯 (3·90克）、磷醯氣（11 5克）與吡啶（〇 98克）之混合物加熱至 100-105 C，並擾拌i小時。將該反應混合物逐滴加入％ °c之熱水（1〇〇毫升）中，並以乙酸乙酯（15〇毫升χ2)萃取。 以氣化鈉飽和水溶液（100毫升）清洗該有機層，並以無水硫 酸鎂乾燥。濃縮該有機層，殘餘物進行矽膠管柱層析，從 乙酸乙酯-己烷（1 : 4，ν/ν)沖提液中獲得2_氣4_(4_三氟甲 基苯基）-5-噚唑丙酸甲酯之黃色油狀物（2 66克，64%)。NMR(CDC13) ά : 2·77(2Η，t5 J=7 Hz)，3.24(2H, t，J=7 Hz)，3·70(3Η，s)，7·68(2Η，d，J=8.5 Hz)，7·78(2Η，d，J=8 5 Hz) 實例115 3 [4 (3,4_ 一乳本基）-2 -氧-4-曙嗤琳-5-基]丙酸甲_ (9.0克）、磷醯氣（26.2克）與吡啶（2 25克）之混合物加熱至 100-105 C，並攪拌1小時。將該反應混合物逐滴加入％ c之熱水（1〇〇毫升）中，並以乙酸乙酯（15〇毫升χ2)萃取。 以氣化鈉飽和水溶液（100毫升）清洗該有機層，並以無水硫 酸鎂乾燥。濃縮該有機層，殘餘物進行矽膠管柱層析，從 乙酸乙醋-己燒（1 : 4 ’ ν/ν)沖提液中獲得2_氣_4_(3,4_二氣 ^紙張尺度適用中國國家標i^"s)A4規^^- 311701 C請先閱讀背面之注音？事項寫本頁}
Ί^τ
1268929 A7 五、發明說明（112 ) 苯基>5-噚唑丙酸甲酯之黃色油狀物（5 〇〇克，52%)。 NMR(CDC13) r 2.76(2H，J=7 Ηζ)，3·20(2Η，t5 J=7 Hz)， 3·70(3Η，s)，7·49(2Η，d，J=1 Hz)，7·79(1Η，d，J=1 Hz) 實例116 2_氯-4-(4-三氟甲基苯基）-5-嗜唑丙酸甲酯（133克）、 2·甲基咪唑（1·33克）、碳酸鉀（2·〇〇克）與N_甲基吡咯酮（1〇 毫升）於100°C下攪拌2小時。將該反應混合物倒入冰水 (1〇〇毫升）中。過濾該沉殿結晶，以水清洗，及空氣乾燥， 得到2-(2-甲基-1-咪唑基）-4-(4-三氟甲基苯基）_5_噚唑丙酸 甲醋之結晶；在乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶 (1·〇7 克，71%)，烙點 94-95°C。 實例117 2-氯-4_(3,4-二氯苯基）-5-噚唑丙酸甲酯y 〇〇克）、 甲基咪唑（0.82克）、碳酸鉀（0·69克）與NN•二甲基甲醯胺 (20毫升)於12(TC下攪拌！小時。將該反應混合物倒入冰 水（1〇〇毫升）中。過濾該沉澱結晶，依序以水及異丙基醚清 洗，及空氣乾燥，得到4-(3,4-二氣苯基）_2_(2_甲基咪唑 基）·5·噚唑丙酸甲酯之結晶；在乙酸乙酯_異丙基醚中再結 晶，得到淡黃色菱晶（〇.82克，72%)，熔點116 ΐηΐ。 f 例 118 2-(2•甲基-1-。米唾基）_4_(4_三氟f基苯基）·5·嗜唑丙酸 甲醋0·〇〇克）溶於甲苯（15毫升）中。於該製得的溶液中逐 滴加入二氫雙（2-申氧基乙氧基）鋁酸鈉之7〇%甲苯溶液 (1.20克）’及於〇°C下’滴^甲苯（5毫升）；並於〇艺下攪 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X -------- 112 311701 (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁)
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經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（113 拌30分鐘。將（+)_酒石㈣鈉倍半水合物之ι〇%水溶液⑼ 毫升）’於室溫下擾摔1小時。過據該沉澱結晶，依序以（+)· 酒石酸鉀鈉倍半水合物之10%水心、純水與異丙基域清 洗’及空氣乾燥’得到2_(2_甲基小咪嗤基）_4_(心三氣甲基 苯基）-5-曙嗅丙醇（0.75克，81%);在乙酸乙醋_異丙基^ 中再結晶’ ％到淡黃色菱晶，溶點12 7 _ ^ 2 91。 實例119 4-(3,4-一氣笨基）_2_(2_甲基咪唑基）_5_噚唑丙酸甲 酯（0.67克）溶於甲苯（5亳升）中。於該製得的溶液中逐滴添 加二氫雙（2-甲氧乙氧基）鋁酸鈉之7〇0/〇甲苯溶液（〇 克），及於o°c下逐滴加入甲苯（5毫升）；於〇r下攪拌i小 時。於該反應混合物中小心地添加（+)_酒石酸鉀鈉倍半水 合物之10%水溶液（50毫升），於室溫下攪拌i小時。過濾 該沉殿結晶’依序以（+)-酒石酸鉀鈉倍半水合物之水 溶液、純水與異丙基醚清洗，及空氣乾燥，得到4_(3心二 氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）_5_噚唑基丙醇之結晶（〇 克，74%);在丙酮_己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶，熔點 140-141。。。 f 例 120 於4-(4-氯苯基）-2-(2 -甲基-1-咪唾基）_5_(3_(2_甲其苯 氧基）丙基）噚唑（1.0克）與丙酮（10毫升）之混合物中添加濃 鹽酸（0.3亳升），於室溫下靜置。過濾該沉澱結晶（〇 97克）. 在乙醇中再結晶，得到4-(4-氯苯基）_2-(2-甲基味哇 基）-5-(3-(2-甲基苯氧基）丙基）噚唑鹽酸鹽。 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 311701 (請先閱讀背面之注咅？事項^^寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1268929 A7 ^____BT^__ 五、發明說明（114 ) 元素分析（0：23Η22€：1Ν3Ο·Η(：1·1/3Η2Ο) 計算值：C，61.35 ; Η，5.30 ; Ν，9·33 實測值：C，61 ·61 ; Η，5.24 ; Ν，9·37 NMR(CDC13)5 : 2·20(3Η，s)，2·25-2·38(2Η，m)，3·17(3Η， s)，3·25(2Η，t5 J=7.2 Ηζ)，4·08(2Η, t，J=5.2 Ηζ)，6·76(1Η， d，J=8.2 Ηζ)，6·88(1Η，d，J=7.2 Ηζ)，7·13(2Η，t，J=7.2 Ηζ)， 7·37-7·43(3Η，m)，7.52_7·61(3Η，m) f 例 121 室溫下，於2-氯-4-(4-氯苯基）-5-噚唑丙醇（40 ·7克）、 2-甲基酚（2 1.6克）、三丁基膦（40 ·4克）與四氫呋喃（3 00毫 升）之混合物中慢慢添加1，1，·（偶氮三羰基）二哌啶（50.4 克），該最終混合物並攪拌1小時。於過濾該反應混合物 後，以乙酸乙酯清洗殘留的固體。該濾液與清洗液混合並 濃縮。其殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 6，ν/ν)沖提液中獲得2-氣-4-(4·氯苯基）-5-[3-(2-甲基苯氧 基）]噚唑之結晶（38.5克，71%);在乙酸乙酯-己烷中再結 晶，得到無色菱晶，熔點74-75。(：。 實例122 2-氯-4-(4-氯苯基）-5-[3-(2_甲基苯氧基）丙基]噚唑 (3 0.0克）、2-甲基咪唑（2〇·6克）、碳酸鉀（34.6克）與N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）之混合物於125 °C下攪拌1小時。 將該反應混合物倒入冰水（500毫升）中。過濾該沉澱結晶， 依序以水與異丙基醚清洗，及空氣乾燥，得倒‘（4_氯苯 基）-2-(2_甲基_1_咪嗤基甲基苯氧基 基]曙唑之 (請先閱讀背面之注意事項§、寫本頁)
訂··
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 114 311701 1268929 A7
五、發明說明（115 粗結晶（34.5克） 依相同之方式，從2-氯-4-(4-氯苯基）-5-[3-(2-甲基苯 氧基）丙基]Pf唑（14.0克）中所獲得的4-(4_氯苯基）_2_(2_甲 基-1-咪唑基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑之粗結晶 (27·0克）。依次再進行相似之反應，從2_氯_4_(4_氯苯 基）5 [3 (2-甲基苯氧基）丙基]嘻唑（14〇克）中獲得4_(4_氯 苯基）-2-(2-甲基-h噚唑基）_5_[3_(2_甲基苯氧基）丙基]噚唑 (1 7 · 〇克）之粗結晶。 _ 藉上述三個反應得到的4_(4_氯苯基）_2_(2_甲基咪 吐基）5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]曙嗤之粗結晶（總量$ 克）進行三次再結晶，第一次在丙酮-己烷中，二次在丙晴一 異丙基醚中，以得到4-(4-氣苯基）-2_(2_甲基·咪唑基）_ 5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]噚唑之無色菱晶（53 〇克，總產 率 66%)，熔點 m_ii2°c。 使用RINT Ultima+2100型式粉末χ_射線繞射儀 (Rigakudenki公司製造）與使用cu-Ka射線之射線源（電 壓·· 40 KV ;電流：50 mA)，檢測上述本發明之結晶粉末 X-射線繞射圖形，其如第1圖所示。 粉末X-射線繞射之數攄（主要 繞射角度：2 <9 (°) 12.3 13.4 18.0 21.2 25.8 26.5 參考例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 115 (修正頁）311701 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線U 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 間距：d值（埃） 7.21 6.62 4.93 4.1« 3.45 3.36 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（116 ) 冰冷卻下，於2-氯噻吩（36·〇克）與己二酸單乙酯氯化 物（36.9克）之混合物中一邊攪拌一邊慢慢添加氣化鋁（5〇 8 克），該取終混合物於室溫下攪拌2小時。將該反應混合物 倒入冰水（1升）中，並以二乙基醚（2〇〇毫升χ2)萃取。以 10/❽碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）清洗，以無水硫酸鎂乾燥， 並濃縮，得到6-(5-氯-2-噻吩基）-6-氧代己酸乙酯之油狀物 (52.5克，定量）。NMR(CDC13)5 : 1·26(3Η5 J=7 Ηζ)，1·60·1·90(4Η，m)，2·55·2·80(2Η，m)，2·80-2·90(2Η，m)，4·13(2Η，q5 J=7 Hz)， 6.96(1H，d，J=4 Hz)，7·49(1Η，d，J=：4 Hz) 參考例2 6-(5-氯-2-噻吩基）-6-氧代己酸乙酯（5〇 〇克）溶於二氣 甲烷（150氅升）中；室溫下，於其中一邊攪拌一邊逐滴添加 溴（24_5克）。該混合物於室溫下攪拌丨小時，小心地添加 10%亞硫酸鈉水溶液直到溴的紅色消失為止；以二乙基醚 (200毫升X 2)萃取。該有機層以1〇%碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 毫升）清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，得到弘溴_6_(5_ 氣-2-噻吩基）-6-氧代己酸乙酯之油狀物（64 4克，>99%)。 NMR(CDC13)5 : 1.25(3H5 t，J=7 Hz)，1.55画2·00(4Η，m)， 2·00·2·30(2Η，m)，2·39(2Η，t，J=7 Ηζ)，4·13(2Η，q， Hz)，4·90(1Η，dd，J=6/8 Hz)，6·99(1Η，d，J=4 Hz)，7·62(1Η， d，J=4 Hz) 參考例3 5-溴-6-(5-氣-2噻吩基）-6-氧代己酸乙酯（64 4克）、甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐)— 116 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 繪 裝 訂--------
1268929 A7 B7 五、發明說明（U7) 酸鈉（60.0克）與甲醇（150毫升）之混合物回流加熱攪拌16 小時。以乙酸乙酯（500毫升）稀釋該反應混合物’並以水 (2 0 0毫升X 2 )清洗。以無水硫酸儀乾媒该有機層’並濃細。 殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 4，v/v) 沖提液中獲得6-(5-氯-2-噻吩基）-5-羥基-6-氧代己酸乙酯 之黃色油狀物（2 1.6克，41%)。 NMR(CDC13)(5 : 1.24(3H，t5 J=7 Ηζ)，1·55-2·05(4Η，m)， 2·37(2Η，t，J=7 Hz)，3.48(1H，d，J=6 Hz)，4·12(2Η，q，J=7 Hz)，4·81(1Η，bs)，7.01(1H，d，J=4 Hz)，7·59(1Η，d，J=4 Hz) 〇 參考例4 冰冷卻下’ 6-(5 -氯-2-噻吩基）-5·經基·6 -氧代己酸乙酯 (21.6克）、吡啶（6.4克）與四氫呋喃（100毫升）之混合物中 一邊攪拌一邊逐滴添加氯碳酸苯酯（12.7克）。於室溫挽拌 該最終混合物16小時後，濃縮該反應混合物，及以乙酸乙 酯（400毫升）稀釋，以水（200毫升）清洗。以無水硫酸鎂乾 燥該有機層’並濃縮，得到6-(5 -氯-2 -噻吩基）-6 -氧-5-苯氧 基魏基氧代己酸乙醋之黃色油狀物（30.5克，定量）。 NMR(CDC13)占：1·25(3Η，t，J=7 Ηζ)，1·85-2·00(4Η，m)， 2·00·2·15(2Η，m) ’ 4·15(2Η，q，J=7.0 Hz)，5·56(ιη，t，J=6 Hz)’ 7·00(1Η，d，J=4 Hz)，7·15_7·45(5Η，m)，7.7〇(lH d J=4
Hz)。 參考例5 6-(5-氯-2噻吩基）-6-氧代-5-苯氧基羰基氧代己酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311701 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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五、發明說明（118) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) (3〇.5克）、醋酸銨（28.6克）與醋酸（1〇〇毫升）之混合物回流 加熱攪拌2小時。將該反應混合物倒入5〇〇毫升水中，並 收集最終固體沉澱物，以水與異丙基醚清洗，及空氣乾燥， 得到4-[4_(5_氯_2_噻吩基•氧代-4-噚唑啉-5-基]丁酸乙 酯之結晶（13.6克，58〇/〇);在丙__異丙基醚中再結晶，得 到淡黃色菱晶，熔點95-96°C。 參考例6 冰冷卻下，於氟苯（37.3克）與己二酸單乙酯氯化物 (18.0克）之混合物中一邊攪拌一邊慢慢添加氯化鋁（26 6 克），該最終混合物於室溫下攪拌2小時。將該反應混合物 倒入冰水（500毫升）中，並以二乙基醚（2〇〇毫升χ 2)萃取。 該有機層以10%碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）清洗，及以無水 硫酸鎂乾燥，並濃縮，得到6气仁氟苯基）-6_氧代己酸乙酯 之油狀物（14· 1克，57%)。 NMR(CDC13)5 ·· 1·25(3Η，t5 J=7 Ηζ)，1·6-1·9(4Η，m)， 2·30-2·40(2Η, m)，2·90-3·00(2Η，m)，4·13(2Η，q，J=7 Hz)， 7·05-7·15(1Η，m)，8·00-8·10(1Η，m)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考例7 6-(4-氟苯基）-6-氧代己酸乙酯（14·0克）溶於二氣甲烷 (100毫升）中，於室溫下一邊攪拌一邊逐滴添加溴（8 87 克）。於室溫下攪拌1小時後，小心地加入10%亞硫酸鈉水 溶液直到溴之紅色消失為止；該混合物以二乙基醚（1〇〇毫 升χ 2)萃取。該有機層以1〇%碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升） 清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並濃縮，得到5-溴-6-(4_氟苯 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 118 311701 1268929 A7 ___ B7 ______ 五、發明說明（119 ) 基）-6·氧代己酸乙酯之油狀物（17.6克，定量）。 NMR(CDC13)5 : 1·25(3Η，t，J=7 Hz)，1.6-1.9(2H，m)， 2·15-2·30(2Η，m)，2.40(2H，t5 J=7 Hz)，4·13(2Η，q，J=7 Hz)，5·09(1Η，dd，J=6/8 Hz)，7·05-7·15(2Η，m)，8·0-8·1(2Η， m) o 參考例8 5-溴-6-(4-氟苯基）-6-氧代己酸乙酯（17 ·6克）、甲酸鈉 (16.9克）與甲醇（150毫升）之混合物回流加熱攪拌16小 時。以乙酸乙酯（500毫升）稀釋該反應混合物，及以水（200 毫升X 2)清洗。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，然後濃縮， 殘餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 : 4, ν/ν) 沖提液中得到6-(4-氟苯基）-5-羥基-6-氧代己酸乙酯之黃 色油狀物（13.8克，96%)。 NMR(CDC13)5 : 1·23(3Η，t5 J=7 Ηζ)，1·50-2·0(4Η，m)， 2·30-2·45(2Η，m)，3·64(1Η，ns)，4·13(2Η，q5 J=7 Hz)， 5.05(1H，dd，J=3/8 Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7·9-8·1(2Η，m)。 春者例9 冰冷卻下，於6-(4-氟苯基）-5-羥基-6-氧代己酸乙酯 (13.5克）、吡啶（4.40克）與四氫呋喃（100毫升）之混合物中 一邊攪拌一邊逐滴添加氣碳酸苯酯（8.67克）。於室溫下攪 拌該混合物16小時。濃縮該反應混合物，以乙酸乙酯（400 毫升）稀釋及以水（200毫升）清洗。以無水硫酸鎂乾燥該有 機層，及濃縮，#到6-(4-氟苯基）-6-氧代-5-苯氧基羰基氧 代己酸乙酯之黃色油狀物（18.1克，93%)。 (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 119 311701 1268929 A7 五、發明說明（120 ) NMR(CDC13)^ ： 1.24(3H,t5J=7 Hz)，1.8-2.〇(4H, m)， 2.30-2.45(2H, m)» 4.12(2H, q, J=7 〇 Hz). 5.82(1H, dd, J=5/8 Hz)，7.1-7.4(7H, m)’ 7·9·8 1(2Hm)。 參考你丨1 0 M4-氟苯基）.6.氧代-5-苯氧基幾基氧代己酸乙酯 (18.0克）、醋酸銨（17·8克）與醋酸（1〇〇毫升）之混合物回流 加熱擾#· 2小時。將該反應混合物倒入水（5〇〇毫升）中並 以乙酸乙醋（200毫升χ2)萃取’以水（2〇〇毫升）清洗萃取 液。以無水硫酸鎂乾燥有機層’並濃縮。殘餘物進行梦穋 管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1 :丨，ν/ν)沖提液中獲得4_ [4-(4-氟苯基）-2-氧-4-噚唑啉-5-基]丁酸乙酯之油狀物 (7.67 克，56%) 〇 丽R(CDCl3)r 1.23(3H，t, j=7 Hz)，i 9 2 1(2H，⑷， 2.35-2.45(2H, m) , 2.70(2H, t, J=7 Hz)，4.11(2H, q, J=7.0
Hz) ’ 7.1-7.2(2H，m)，7.35-7.45(2H, m)，1〇·3〇(ιη，bs)。 參考例11 冰冷卻下，於1-氟萘（20·0克）與己二酸單乙酯氣化物 (27.5克）之混合物中一邊攪拌一邊慢慢添加氣化鋁$ 克），該最終混合物於室溫下攪拌2小時。將該反應混合物 倒入冰水（500毫升）中，並以二乙基醚（2〇〇毫升χ 2)萃取。 該有機層以10%碳酸氫鈉水溶液（200毫升）清洗，及以無水 硫酸鎂乾燥，並濃縮，得到6-(4-氟-1-萘基）氧代己酸乙 酯之油狀物（27.7克，67%)。 NMR(CDC13)(5 · 1·25(3Η，t5 J=7 Ηζ) ’ 1·6-2.〇(4Η in)， 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m 2.37(2H，t，J=7 Hz)，3.07(2H，t，J=7 Ηζ)，4·13(2Η，q，J=7 Hz)，7·15(1Η，dd，J=8/10 Hz)，7·55-7·65(2Η，m)，7·89(1Η dd，J=5/8 Hz)，8·1_8.2(2Η, m)，8·5_8·6(1Η，m) 〇 參考例12 6-(4-氟-1-萘基）-6_氧代己酸乙酯（27.7克）溶於二氣甲 烧（100亳升）中，室溫下一邊攪拌一邊逐滴添加溴（丨4.6 克）。於室溫攪拌1小時後，小心地加入10%亞硫酸鈉水溶 液直到溴之紅色消失為止，以二乙基醚（300毫升x 2)萃 取。以10%碳酸氫鈉水溶液（100毫升）清洗，以無水硫酸鎂 乾燦’並濃縮’得到5 ->臭-6-(4 -氟·1-奈基）-6-氧代己酸乙酿 之油狀物（34.9克，定量）。 NMR(CDCl3)d : 1·26(3Η，t，J=7 Ηζ)，1·60_2 〇(4H，m)， 2·42(2Η，t，J=7 Hz)，4.15(2H，q，>7 Hz)，5.21(1H，dd，j=6/8 Hz)，715(m，dd5 J=8/10 Hz)，7·6(Μ.80(2Η，m)’，7 92(m， dd，J=5/8 Hz)，8·1-8·2(1Η，m)，8·5-8·6(1Η，m)。 參考例13 5-溴-6-(4-氟-1-萘基）-6-氧代己酸乙酯（34 3克”甲酸 鈉（34.0克）與甲醇（150毫升）之混合物回流加熱攪拌“小 時。該反應混合物以乙酸乙酯（50〇 _ 宅升）稀釋，及以水（200 毫升X 2)清洗。以無水硫酸鎂乾燥右作百機層，及濃縮。其殘 餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯 。転-己烷（1 : 4, ν/ν)沖提 液中得到6_(4_氟-1-萘基）-5_羥基、6_裊牌ρ & 氧代己酸乙酿之黃色 油狀物（19.0克，65%)。 NMR(CDC13)(5 ： 1.13(3H5 t? J=7 Hz>) , i c 0 Λ —— 15-2·0(4Η，m)， 私紙張人度週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公 (請先閱讀背面之注意事項
311701 1268929 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明ς22 / 2·15-2·30(2Η，m)，3·89(1Η，d，J=6 Hz)，4.00(2H，q，J=7 Hz)，7·20(1Η，dd，J=8/10 Hz)，7·6-7·8(2Η，m)，7.83(1H，dd， J=5/8 Hz)，8·1-8·2(1Η，m)，8·5-8·6(1Η，m) 〇 參者例14 冰冷卻下’ 6-(4-氟-1-萘基）-5-羥基-6-氧代己酸乙酯 (19.0克）、吡啶（5.50克）與四氳呋喃（1〇〇毫升）之混合物中 一邊擾择’邊逐滴添加乳碳酸笨(10.8克）。於室溫授摔 16小時後’濃縮該反應混合物，以乙酸乙醋（4qq毫升）稀 釋，及以水（200毫升）清洗。以無水硫酸鎂乾燥該有機層， 及濃縮’得到6-(4 -氟-1-萘基）-6 -氧代-5-苯氧基幾基氧代己 酸乙酯之黃色油狀物（26.3克，96%)。 NMR(CDC13)(5 ： 1.18(3H? t? J=7 Hz) > 1.8-2.0(4H, m) ^ 2·25,2.35(2Η，m) ’ 4·07(2Η，q，J=7.0 Hz)，5.86(1H，t，J=6 Hz)，7.25-7.35(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.60-7.7〇(2H， m)’ 7.98(1H，dd，J=5/8 Hz)，8·15-8·20(1Η，m)，8·5〇_8·55(ιη m) o 參考例15 6-(4-氟-1-萘基）-6-氧代_5-苯氧基羰基氧代己酸乙醋 (18·0克）、醋酸銨（17.8克）與醋酸（100毫升）之混合物於加 熱回流擾拌2小時。將該反應混合物倒入水（5〇〇毫升）中， 及以乙酸乙酯（200毫升X 2)萃取，以水（2〇〇毫升）清洗萃 取液。該有機層以無水硫酸鎂乾燥，及濃縮。殘餘物進〜 碎膠管柱層析’從乙酸乙醋-己娱* (2: 3，ν/ν)沖提液中得 4-[4-(4-氟-1-萘基）-2-氧-4-噚唑啉-5-基]丁酸乙酯 ____________________ 〜結晶 122 3117〇7 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁} 本一 _
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1268929 ___B7 五、發明說明k / (3.64克，18%);在己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到淡黃色 菱晶，熔點70-73°C。從乙酸乙酯-己烷（3 ·· 2，v/v)沖提液 中％到5-[4-(4-氟-1-萘基）_2_氧-4-嗜唾琳_4_基]丁酸乙酯 之結晶（4· 09克，18〇/〇);在己烷-乙酸乙酯中再結晶，得到 淡黃色菱晶，嫁點77-79。(：。 參考例16 4_[5_(4-氟-1-萘基）_2•氧-4-Pf唑啉_4_基]丁酸乙酯 (3·09克）、磷醯氣（6 〇〇克）與吡啶（〇 8〇克）之混合物加熱至 120-130 C，並授拌45分鐘。將該反應混合物倒入1〇〇毫 升之冰水中，並以乙酸乙酯（1〇〇毫升χ2)萃取。該有機層 依序以10%碳酸氫鈉水溶液（50毫升）與氯化鈉飽和水溶液 (5〇毫升）清洗，及以無水硫酸鎂乾燥。濃縮該有機層，殘 餘物進行矽膠管柱層析，從乙酸乙酯-己烷（1:4, ν/ν)沖提 液中獲得2-氯-5-(4-氟-1-萘基）-4-噚唑丁酸乙酯之黃色油 狀物（903毫克，28%)。 NMR(CDC13)5 : 1·13(3Η，t5 J=7 Ηζ)，1·9-2·05(2Η，m)， 2·29(2Η，Hz)，2·55(2Η，t，J=7 Hz)，3·99(2Η，q，J=7 Hz)，7.21(1H，dd，J=6/8 Hz)，7·47(1Η，dd，J=6/8 Hz)， 7·6·7·7(2Η，m)，7.8-7.9(1H，m)，8·1·8·2(1Η，m) 〇 參考例17 2-氣-5-(4·氟-1-萘基）-4-噚唑啉丁酸乙酯（7〇〇毫克）、 2-甲基咪唑（821毫克）、碳酸鉀（1·38克）與N，N-二甲基甲醯 胺（10毫升）之混合物於120-130°C下攪拌2小時。將該反 應混合物倒入水（100毫升）中，及以乙酸乙酯（150毫升X 2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞） 123 311701
1268929 A7 五、發明說明（24 ) 萃取。該有機層以無水硫酸鎂乾燥，及濃縮。殘餘物進行 石夕膠管柱層析，從乙酸乙醋-己烧（1: W/v)沖提液中得: 5-(4·氟-1-萘基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-4-鸣唑丁酸乙酯之 油狀物（675毫克，77%)。 NMR(CDC13)(5 : 1·16(3Η，t，J=7 Ηζ)，1·95_2·1(2Η，m)， 2·32(2Η，t，J=7 Hz)，2·78(3Η，s)，2·80(2ΗΛ J=7 Hz)， 4·02(2Η, q，J=7 Hz)，7·00(1Η，d, J=2 Hz)，7·2〇(1Η，dd
J:8/10 Hz) ’ 7.44(1H, dd5 J=6/8 Hz)，7·54(1Η，d，J=2 Hz)， 7·55-7·65(2Η，m)，8·0-8·1(1Η，m)，8·15·8·2(1Η, m)。 參考例18
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-(4 -氟_1-萘基）-2-(2 -甲基·1-咪唑基）_4·曙唑丁酸乙 酯（401毫克）溶於10毫升四氫咲喃中，·冰冷卻下，於其中 慢慢加入氫化鋰鋁（50毫克），並攪拌該混合物丨小時。小 心地將水（0 · 1毫升）加至該反應混合物中，然後過濾。在濾 紙上的殘餘物以乙酸乙酯清洗。濃縮該濾液，得到5-(4-氟-1-萘基）-2-(2 -甲基-1-咪嗤基）-4-曙哇丁醇之結晶；在丙 酮-二乙基醚中再結晶，得到無色菱晶（294毫克，82%)， 熔點 107-109°C。 參考例19 2_溴-4’-三氟甲基苯乙酮（40·0克）、甲酸鈉（40.0克）與 甲醇（200毫升）之混合物於加熱回流攪拌6小時。該反應混 合物濃縮後，將其倒入水（500毫升）中。過濾該沉澱結晶， 以水清洗，並以空氣乾燥，得到2·羥基-4、三氟甲基苯乙 酮（24·5 克，80%)，熔點 112-114°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 124 311701 1268929 A7 五、發明說明（25 ) 參考例20 冰冷卻下，於2_經基-4、三I甲|岔 氣甲基本乙_(24.〇克）、 D比咬（10·3克）與四氫咲喃（200毫升） (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 邛）之此合物中逐滴添加 氣碳酸苯酿（20.4克），其於室溫攪拌1小時。該反應τ人 物濃縮後，將其倒入水（500毫升）中，以乙酸乙/醋（1'5:二 升χ2)萃取。以水清洗該有機層，然後再以氯化納飽和毛水 溶液清洗’以無水硫酸鎮乾燥’濃縮。殘餘物藉添加異丙 基醚（100毫升）進行再結晶，得到2-氧代_2_(4_三氟甲基苯 基）乙基苯基碳酸酯之結晶（1 8.9克，53〇/〇)，溶點134_135 V。 參考例2 1
2 -氧_2-(4_二氟甲基本基）乙基苯基碳酸醋克）、 醋酸銨（20克）與醋酸（100毫升）之混合物加熱回流攪拌1 小時。該反應混合物濃縮後’將其倒入冰水（2〇〇毫升）中。 過濾該固體沉澱，以水清洗，及以空氣乾燥，得到4-(4-三氟甲基苯基）-2-噚唑酮之結晶（10.8克，85%)，熔點為250 。(：或以上（分解）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考例22 4-(4-三氟甲基苯基）-2-噚唑酮（10·8克）、丙烯酸甲酯 (8.10克）、三氟化硼-二乙基醚複合物（6.86克）與甲苯（50 毫升）之混合物回流加熱攪拌3小時。該反應混合物濃縮 後，將其倒入冰水（200毫升）中。過渡該固體沉澱’以水清 洗，並以空氣乾瘭。在異丙醇-異丙基醚中再結晶’得到 3-[2-氧代-4-(4-三氟甲基苯基）·4-噚唑啉-5-基]丙酸甲酿之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125 311701 1268929 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m) 淡黃色菱晶（4·〇〇克，27%)，熔點156-157°C。 參考例23 2-溴_3’，4’-二氣苯乙酮（78 〇克）、甲酸鈉（68 〇克）與甲 醇（3 00毫升）之混合物加熱回流攪拌16小時。該反應混合 物濃縮後’將其倒入水（1升）中。過濾該固體沉澱物，以水 清洗，然後再以異丙基醚清洗，及空氣乾燥。在減壓下乾 燥該殘餘物，得到2-羥基_3，，4、二氯苯乙酮之結晶（25.0克，42%);在乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶， 熔點 115-118°C。 參考例24 2-羥基_3’，4、二氯苯乙_(10 3克）、氰化鉀j克）與 2-丙醇（1〇〇毫升）之混合物加熱至50°C，於其中慢慢地逐 滴添加醋酸（&〇克），及於50°C下攪拌2小時。該反應混 合物濃縮後，將其倒入冰水（200毫升）中。過濾該固體沉澱 物，以水清洗，並以空氣乾燥，得到4-(3，，4，_二氯苯基）-2-噚唑酮之結晶（6.0克，52%);在四氫呋喃-己烷中再結 晶，得到淡黃色菱晶，熔點262-263°C。25 4-(3，4 - 一鼠苯基）_2_曙嗤嗣（8.9克）、丙稀酸甲醋 (13.2克）、三氟化硼-二乙基醚複合物（8.5克）與甲苯（100 毫升）之混合物加熱回流攪拌12小時。該反應混合物濃縮 後，將其倒入冰水（500毫升）中。過濾該固體沉澱物，以水 清洗，並以空氣乾燥，得到3-[2-氧代-4-(3，，4，-二氣苯基）-4-曙唑啉-5-基]丙酸甲酯之結晶（9·〇〇克，75%);在乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注咅？事項3寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 126 311701 1268929 A7 ---- ' __— R7_f __ “ι_I '-..…..………..
五、發明說明（127 ) 障·"山~S -己烷中再結晶，得到淡黃色菱晶，熔點129-1 30祀。 去業上利用性 本發明之製劑具有神經營養素製造/分泌促劑活性與 低毒性’並可用於例如作為周圍神經系疾病用之預防/治療 劑（例如糖尿病神經系疾病，癌症治療引發的神經系疾 病）、糖尿病心肌症用之預防/治療劑、周圍神經傷害用之 預防/治療劑、脊椎傷害用之預防/治療劑、肌萎縮性脊趙 側索硬化（ALS)用之預防/治療劑、多發性硬化症餘之預防/ 治療劑、腦(局部）缺血性疾病用之預防/治療劑、阿耳茨海 默氏型態的老年痴呆症用之預防/治療劑、巴金森氏症或亨 頓氏舞蹈症用之預防/治療劑、抑鬱症用之預防产治療劑、 器官發炎用之預防/治療劑、慢性病痛用之改善劑)、周圍神 經系疾病用之改善劍、腦新陳代謝失序用之改蓋劑。 -------——1^9^ ^— c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------纖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Claims (1)

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1268929 H3 之取代基取代： ⑴含有1至15個碳原子之脂肪族煃基， (11)含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (iii) C6_14芳基，以及 (iv) 可經Cw烷基酯化之羧基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： (a) C!·6烷基，其可視需要經鹵化或經選自羧基、 C2-8烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之Ci 4烷氧基之 取代基取代， (b) 羧基， (C) (：2-8烷氧羰基，以及 (d)羥基， (3) (^-10烷氧基，其可由視需要經鹵化之c1-6烷基-羰基 胺基取代， (4) 可經羥基取代之Cuo烷基硫基， (5) 選自吡啶硫基、咪唑硫基及嘧啶硫基之雜芳基硫 基，或 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (6) 胺基，其可經下列取代基單-或二-取代·· ⑴可經羥基取代之C^o烷基，以及 (ϋ) C 7-10 芳烷基； A為 (1) 羥基， (2) C^o烷氧基，其可由視需要經鹵化之Cle6烷基-羰基 ^ 保土本) ΉΤ7ϋΤ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1268929 胺基取代， (3) Cki4芳氧基，其可具有！或3個選自下列之取代基·· 函素原子、視需要經齒化之Gw烷氧基、Ci4烷基（可 經羥基、羧基' Cw烷氧羰基、氰基、鹵素或二乙基膦 酸基取代）、氰基、羧基、羥基、C6 ig芳氧基、Cw烷 氧基-羰基、C^6烷基硫基以及Ci 6烷基_羰氧基， (4) 茚滿氧基， (5) 可經1至4個Cu烷基取代之四氫萘氧基，或 (6) 可視需要經Cl-6烷基酯化之羧基； B為 (1) C6-14芳香族烴基或 (2) 選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及喹啉基之芳香族雜 環基； 各芳香族雜環基可經丨至3個選自下列之取代基取代： (i)鹵素原子， (i〇 Cmo烷氧基，以及 (Ui) C1-1G 烷基； 經濟部中夬標準局員工福利委員會印製 其中上述取代基（ii)及（iii)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： (a) _素原子， (b) 羥基，以及 (c) Cle6烷氧基； X為氧原子或硫原子；及γ為Cl_1G伸烷基。 •如申請專利範圍第1項之組成物，其中R1為含氮5員 氏張尺度適用中國國家標準 (CNS) A4規格（210X：297公釐） (修JL本) ill /01 1268929 ~-----S3_ 芳族雜環基，其可經1至3個選自下列之取代基取代·· ⑴含有1至1 5個碳原子之脂肪族烴基， (11)含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (iii) C6_14芳基，以及 (iv) 可經Cl_6烷基酯化之羧基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： (a) Ci_6烷基，其可視需要經鹵化或經選自羧基、 CM烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之烷氧基之 取代基取代， (b) 羧基， (c) C2-8烧氧幾基，以及 (d) 羥基。 3·如申請專利範圍第1項之組成物，其中Ri為咪唑基， 其可經1至3個選自下列之取代基取代： ⑴含有1至15個碳原子之脂肪族烴基， (Π)含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (出）C6-14芳基，以及 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (iv)可經Cu烷基酯化之羧基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： (a) Cw烷基，其可視需要經鹵化或經選自魏基、 CM烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之c1-4烷氧基之 取代基取代， 4 3ΤΓ7ϋΤ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1268929 Η3 (b) 羧基， (c) Cw烷氧羰基，以及 (d) 羥基。 4·如申請專利範圍第1項之組成物，其中A為 (1) 羥基， (2) C^o烷氧基，其可由視需要經鹵化之Cw烷基-羰基 胺基取代， (3) C6.14芳氧基，其可具有1至3個選自下列之取代基： 鹵素原子、視需要經鹵化之C!-4烷氧基、Ci—4烷基（可 經羥基、羧基、Cw烷氧羰基、氰基、鹵素或二乙基膦 酸基取代）、氰基、羧基、經基、C6-ig芳氧基、Ci_6燒 氧基炭基、Ci_6烧基硫基以及C 1 - 6烧基-氧基’ (4) 茚滿氧基， (5) 可經1至4個Cu烷基取代之四氫萘氧基。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 5·如申請專利範圍第1項之組成物，其中A為C6_14芳氧 基，其可具有1或3個選自下列之取代基：鹵素原子、 視需要經i化之Cw烷氧基、C!-4烷基（可經羥基、羧 基、Cw烷氧羰基、氰基、鹵素或二乙基膦酸基取代）、 氰基、魏基、經基、C6_1()芳氧基、Ci_6烧氧基-戴基、 Cu烷基硫基以及Cu烷基-羰氧基。 6·如申請專利範圍第1項之組成物，其中A為經Cw烷 基取代的苯氧基，該烷基可經羥基、羧基、Cw烷 氧基-羰基、氰基、鹵素或二乙基膦酸基取代。 7·如申請專利範圍第1項之組成物，其中B為苯基，其可 本紙張尺度適财國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公紫) (胗止奉)ΉΤ7ϋΤ 1268929 至3個選自下列之取代基取代： (0鹵素原子， ⑴）Cho烷氧基，以及 (出）烷基； 其中上述取代基（Π)及（iii)可進一步具有i至3個選自下 列之取代基： 0)鹵素原子， (b) 羥基，以及 (c) Cw烷氧基。 8·如申請專利範圍第1項$組成物，其中X為_〇_。 9·如申請專利範圍第1項之組成物，其中X為_s_。 * 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 1 〇·如申請專利範圍第1項之組成物.，其中該唑衍生物為 4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑基）-5-P萼唑丙醇、4-(4_ 氯苯基）-2-(2-甲基-1-味唾基）-5-卩等唾丁醇、4-(4-氯苯 基）-5_[3-(1_味嗤基）丙基]_2_(2-甲基-i-咪β坐基）曙σ坐、 4-(4·氯本基）-2-(2-曱基-1-口米嗤基）_5·卩萼ϋ坐戊醇、4_(4_ 氯苯基）-5-[4-(1-咪唑基）丁基]-2-(2-甲基米嗤基）口等 唾、3-[3-[4-(4-氯苯基甲基-1-口米ϋ坐基）-5_曙唾基] 丙基]-1-甲基-2,4-咪唑烷二酮、4·(4_氯苯基）_5_[3_(2•曱 氧基本乳基）丙基]-2-(2 -曱基-1-味唾基）卩萼β坐、4_ (4 _氯苯 基）-5-[3-(3-甲氧基苯氧基）丙基]-2-(2-甲基-i-咪^坐基） 噚嗤、4_(4_氯苯基）冬[3_(4_甲氧基苯氧基）丙基]冬（2_ 曱基-1-咪唑基）噚唑、或4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑 基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]嗜σ坐。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 6 (修正本）311701 1268929 η·如申請專利範圍第i項之組成物，其為神經系疾病用之 預防或治療劑。 12·如申請專利範圍第！項之組成物，其為周圍神經系疾病 用之預防或治療劑。 13· 一種下式所示之噻唑衍生物或其鹽， N—/6 A人Η 其中，R為雜環基(其係選自5-或6-員環，該環除了石炭 原子外亦含有1至4個各別選自氮、氧及硫原子之原子 作為％ -構成原子）’以及包括該5-或6-員環及苯環之縮 合環；其中該5-或6-員環以及縮合環可經丨至3個選 自下列之取代基取代： .⑴含有1至15個碳原子之脂肪族烴基， (ii) 含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (iii) C6-14芳基，以及 (iv) 可經C!_6烷基酯化之羧基； 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： 0) C!-6烷基，其可視需要經鹵化或經選自羧基、 C2·8烷氧戴基、羥基以及視需要經鹵化之c1-4烷氧基之 取代基取代， (b)羧基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公酱） 7 (修正本） 311701 1268929 r-^ H3 (C) C2-8烷氧羰基，以及 (d)羥基； A為 (1) 羥基， (2) C^o烷氧基，其可由視需要經鹵化之CV6烷基-羰基 胺基取代， (3) C6-14芳氧基，其可具有1至3個選自下列之取代基： 鹵素原子、視需要經鹵化之Cm烷氧基、Cw烷基（可 經羥基、羧基、Cw烷氧羰基、氰基、鹵素或二乙基麟 酸基取代）、氰基、羧基、羥基、C6_1G芳氧基、Cw烷 氧基-魏基、Cl 烧基硫基以及Cl-6烧基-魏氧基， (4) 茚滿氧基， (5) 可經1至4個Cu烷基取代之四氫萘氧基，或 (6) 可視需要經C!_6烷基酯化之羧基； B為 (1) C6_14方香族煙基或 (2) 選自咲喃基、噻吩基、吡啶基及喹啉基之芳香族雜 環基； / 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 各芳香族雜環基可經1至3個選自下列之取代基取代： (i)鹵素原子， (H) Cmo烷氧基，以及 (出）Cm〇烷基； 其中上述取代基（ii)及（iii)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基：
(修正本）311701 1268929
(a) 鹵素原子， (b) 羥基，以及 (c) Ci-6燒氧基； 及Y為C^o伸烷基。 14.如申請專職圍第13項之噻哇衍生物或其鹽，其中^ 為含亂5貝方族雜環基，其可經丨至3個選自 代基取代： (1)含有1至15個碳原子之脂肪族烴基， (η)含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (iii) C6-14芳基，以及 (iv) 可經Cw烷基酯化之羧基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有i至3個選自下 列之取代基： (a) Cw烷基，其可視需要經鹵化或經選自羧基、 Cw烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之Ci 4烷氧基之 取代基取代， (b) 羧基， (c) C2-8烧氧羰基，以展 經濟部中央標準局員Η福利委員會印製 (d) 羥基。 15·如申請專利範圍第13項之噻唑衍生物或其鹽，其中Ru 為蜂唾基，其可經1至3個選自下列之取代基取代： (1)含有1至15個碳原子之脂肪族烴基， (Π)含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (iii) C6-14芳基，以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 9 (修正本）311701 1268929
(iv)可經Cu燒基醋化之欵基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： (a) Cw烧基，其可視需要經鹵化或經選自羧基、 C2.8烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之Ci_4烷氧基之 取代基取代， (b) 羧基， (c) Cw烧氧羰基，以及 (d) 羥基。 16·如申請專利範圍第13項之噻唑衍生物或其鹽，其中a 為Ckw芳氧基，其可具有1至3個選自下列之取代基： _素原子、視需要經鹵化之Cl-4烷氧基、Cl_4烷基（可 、左經基、叛基、Ci _6烧氧幾基、氰基、鹵素或二乙基膦 酸基取代）、氰基、羧基、羥基、C6_ig芳氧基、Cl-6烷 氧基-綠基、Cw烧基硫基以及Cw燒基-幾氧基。 17·如申請專利範圍第13項之噻tr坐衍生物或其鹽，其中B 為苯基，其可經1至3個選自下列之取代基取代： ⑴鹵素原子， / / 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (ii) Cmq烷氧基，以及 (iii) Cuo 烷基； 其中上述取代基（ii)及（iii)可進一步具有i至3個選自下 列之取代基： (a) ι|素原子， (b) 羥基，以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 10 (修正本）311701 1268929 (c) cK6烷氧基。 18·種用於預防或治療神經系疾病、周圍神經系疾病、糖 尿〜肌症、周圍神經傷害、脊髓傷害、肌萎縮性脊髓側 索更化症夕重硬化症、腦（局部）缺血疾病、阿耳茨海 犬氏症3L老年癡呆症、巴金森氏症、亨頓氏舞蹈症、抑 營症、内部H官發炎疾病、腦新陳代謝失序症、慢性疼 痛、癡呆症伴隨的行為失常、焦慮症、四肢麻痺、傷口 引起的疼痛、糖尿病、㈣糖耐性受損、高脂血、高胰 島素血、肥胖症、攝食過度症、高血>1、心血管疾病、 徵候群X、或先天肥胖徵候群之醫藥組成物，其包含申 請專利範圍第13項之噻峻衍生物或其鹽作為有效成 分0 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 19·一種用於預防或治療神經營養素製造/分泌之不足而引 起之神經系疾病、周圍神經系疾病、糖尿心肌症、周圍 神經傷害、㈣傷害、肌萎縮性脊髓㈣硬化症、多重 硬化症、腦（局部）缺血疾病、阿耳茨海默氏症型老年癌 呆症、巴金森氏症、亨頓氏舞蹈症、抑鬱症、内部器官 發^疾病、腦職代謝失序症、慢性疼痛、瘦呆症二隨 的行為失常、焦慮症、四肢麻痺、傷口；丨㈣疼痛、糖 尿=、葡萄糖耐性受損、高脂血、高胰島素血、肥胖症、 攝艮過度症、咼血壓、心血管疾病、徵候群x、或先天 肥胖徵候群之醫藥組成物，其包含申請專利範圍第13 項之噻唑衍生物或其鹽作為活性成分。 20·如申請專利範圍第18項之組成物，其為用於預防或治 張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 11 (修正本）311701 療神經系疾病之組成物。 幻.如申請專利範圍第18項之組成物， 療周圍神經系疾病之組成物。 於預防或治 22. —種如下所示之噚唑衍生物或其鹽，
| 其中，R1為 (1)鹵素原子， 人士 "衣丨紫了碳原子外亦 3有1至4個各別選自1、氧及硫原子之原子作為产 構成原子），以及包括該5_或6_員環及苯環之縮合環衣;· 其中該5-或6-員環以及縮合環可經！至3個選 γ 之取代基取代： 1 (i) 含有1至15個碳原子之脂肪族烴基， (ii) 含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (出）C6_14芳基，以及, (iv)可經Cu烷基酯化之羧基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有！至3個選自下 列之取代基： (a) C ι_6烧基’其可視需要經_化或經選自叛美、 C2-8烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之4烧氧基之 取代基取代， 12 (修正本）311701 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1268929 H3 (b)羧基， (C) C2-8烧氧幾基，以及 (d)裡基， (3) C^o烷氧基，其可由視需要經鹵化之Cle6烷基-羰基 胺基取代，。 (4) 可經羥基取代之Cuo烷基硫基， (5) 選自吡啶硫基、咪唑硫基及嘧啶硫基之雜芳基硫 基’或 (6) 胺基，其可經下列取代基單-或二-取代： ⑴可經羥基取代之C^o烷基，以及 . (ii) C7-i〇 芳院基； Ab為經C〗·4烷基取代之CkM芳氧基，且又可經鹵素、 Cl·4烧氧基、Ci_4烧基、經基、或Cl-6烧基-戴氧基取 代； B為 (1) c6_14芳香族烴基或 (2) 選自d夫喃基、噻吩基、II比唆基及喹啉基之芳香族雜 環基； ./ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 各芳香族雜環基可經1至3個選自下列之取代基取代： ⑴鹵素原子， (ii) Cm。烷氧基，以及 (ϋ〇 C卜1G烷基； 其中上述取代基（ii)及（iii)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： 氏張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210Χ297公釐） 13 (修正本）311701 1268929 -----—--------H3 __- (a) 鹵素原子， (b) 羥基，以及 (c) ^ 1-6 基’ 及Y為Cm伸院基。 23·如申請專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其中At 為經Cw烷基取代的C^14芳氧基。 24·如申請專利範圍第22項之嗜唑衍生物或其鹽，其中R1 為含氮5員方族雜環基，其可經1至3個選自下列之取 代基取代： (i)含有1至15個碳原子之脂肪族烴基， (Π)含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (iii) C6-14芳基，以及 (iv) 可經Cu烷基酯化之羧基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： O) C〗·6烷基，其可視需要經鹵化或經選自羧基、 CM烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之c!一烷氧基之 取代基取代， / 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (b) 羧基， (c) C2·8烷氧羰基，以及 (d) 經基。 25·如申讀專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其中Rl 為味唾基，其可經1至3個選自下列之取代基取代： (i)含有1至15個碳原子之脂肪族烴基， 14 (修正本）311701 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS) A4規格（210X297公楚) .1268929
(ii) 含有3至12個碳原子之脂環族烴基， (iii) C6_14芳基，以及 (iv) 可經Cw烷基酯化之羧基； 其中上述取代基⑴至（iv)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： (a) Cw烷基，其可視需要經鹵化或經選自羧基、 Cw烷氧羰基、羥基以及視需要經鹵化之C〗·4烷氧基之 取代基取代， (b) 羧基， (0 〇：2-8烷氧羰基，以及 (d)羥基。 26·如申請專利範圍第25項之曙唑衍生物或其鹽，其中… 為可視情況經Clw烷基取代的咪唑基。 27·如申請專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其中b 為苯基，其可經〗至3個選自下列冬取代基取代： (i)鹵素原子， ⑴）Cmo烷氧基，以及 (出），烷基； 經濟部中央擦準局員工福利委員會印製 其中上述取代基（ii)及（iii)可進一步具有1至3個選自下 列之取代基： (a) 鹵素原子， (b) 羥基，以及 (c) 烷氧基。 28·如申請專利範圍第27項之曙唑衍生物或其鹽，其中B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（21〇χ297公釐^ 5 (修正本)— 311701 1268929 H3 為可經1至3㈣素原子取代的苯基 、申明專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其中Y 為Cl-4伸燒基。 種用於預防或治療神經系疾病、周圍神經系疾病、糖 肌症肖圍神經傷害、脊髓傷害、肌萎縮性脊髓側 '症夕重硬化症、腦（局部）缺血疾病、阿耳茨海 =氏症型老年癡呆症、巴金森氏症、亨頓氏舞蹈症、抑 症'内部器官發炎疾病、腦新陳代謝失序症、慢性疼 :癡呆症伴&的行為失常、焦慮症、四肢麻痺、傷口 引起的疼痛、糖尿病、葡萄糖耐性受損、高脂血、高胰 島素血、肥胖症、攝食過度症、高血Μ、心血管疾病、 徵候群X、先天肥胖徵候群之醫藥組成物，其包含申嘖 f利範圍第22項之_衍生物或其鹽作為活性成分Γ 種用於預防或治療因神經營養素製造/分泌之不足而 引起之神經系疾病、周圍神經系疾病、糖尿心肌症、周 圍神經傷害、脊髓傷害、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多 重硬化症、腦（局部）缺血疾病、阿耳茨海默氏症型老年 療呆症、巴金森氏症、亨辦氏舞蹈症、抑營症、内部哭 官發炎疾病、腦新陳代謝失序症、慢性疼痛、癡呆= 隨的行為失常'焦慮症、四肢麻痺、傷口引起的疼痛、 糖尿病、葡萄糖耐性受損、高脂血、高胰島素血、肥胖 症、·攝食過度症、高血壓、心血管疾病、徵候群又、或 先天肥胖徵候群之醫藥組成物，其包含申請專利範圍第 22項之噚唑衍生物或其鹽作為活性成分。 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格（21GX297公楚)~3ΪΤ701 •1268929 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
32·如申請專利範圍第3G項之組成物，其為用於預防或治 療神經系疾病之組成物。 33·如申請專利範圍第3〇項之組成物，其為用於預防 療周圍神經系疾病之組成物。 、—〜 34. 如申請專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其係 4-(4-風苯基）_2_(2_甲基米嗤基）_5_[3_(2_甲基苯 丙基]噚唑或其鹽。 土 35. 如申請專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其係 4-(4-氯苯基）_2_(2_甲基小味唾基)·5_[3_(2_甲基苯氧基） 丙基]噚唑或其鹽之結晶。 36. 如申請專利範圍第以項之噚唑衍生物或其鹽，其係 4_(4·氯苯基）-2-(2-甲基咪唑基）·5_[3_(3_甲基苯氧基） 丙基]嗜唾或其鹽。 37·如申請專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其係 4♦氯苯基Pm-1十坐基)Ι[3·(3-甲基苯氧基） 丙基]噚唑或其鹽之結晶。 8·如申晴專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其係 [3 (4氣-2-甲基本氧基）丙基]_4_(4·氯苯基）_2_(2_甲基 -1 -咪唾基）卩萼唾或其鹽。 39·如申請專利範圍第22項之噚唑衍生物或其鹽，其係 5-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基）丙基]-4_(4_氯苯基)_2_(2_甲基 -1 -味。坐基）曙唾或其鹽之結晶。
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