JP2005023007A - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

【課題】下記一般式（Ｉ）で表される抗がん剤として有用なＨＥＲ２阻害剤の提供。
【解決手段】一般式
【化１】

〔式中、環Ａ^１および環Ａ^２は独立して置換されていてもよい芳香族炭化水素環等を、環Ｂ^１および環Ｂ^２は独立して置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を、Ｘ^１およびＸ^２は独立して単結合、エチレン基等を、Ｙ^１およびＹ^２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基を、Ｚ^１およびＺ^２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子等を、Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または式
【化２】

（Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基等を示す。）で表される二価の基等を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は増殖因子受容体チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害剤として有用な複素環化合物およびそれを含有してなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジンと呼ばれ、乳癌等のヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている（非特許文献１）。上皮細胞増殖因子ＥＧＦの受容体とホモロジーを有するＨＥＲ２（Ｈｕｍａｎ ＥＧＦ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）遺伝子は膜貫通型の受容体糖タンパク質の遺伝子で、この受容体はチロシンキナーゼ活性を有する（非特許文献２）。ＨＥＲ２はヒト乳癌や卵巣癌で認められ（非特許文献３）、さらに前立腺癌（非特許文献４）や胃癌（非特許文献５）でも認められている。さらにＨＥＲ２チロシンキナーゼの基質は膵癌の９０％で認められている。ＨＥＲ２遺伝子を導入したトランスジェニックマウスは成長すると乳癌を発生する（非特許文献６）。
ＨＥＲ２に対する抗体が癌細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖を抑制することが示され（非特許文献７）、さらにＨＥＲ２に対するヒト型モノクローナル抗体が乳癌患者に対する臨床試験で有望な成績を示した（非特許文献８）。
これら抗体は増殖因子がＨＥＲ２受容体に結合することを妨害しチロシンキナーゼが活性化されることを阻害する。その結果、乳癌患者の癌進行を抑制することが示されたので、ＨＥＲ２のチロシンキナーゼを直接的に阻害する薬剤が、乳癌治療薬として有効な可能性が示された（非特許文献９）。
ＨＥＲ２を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物として、特許文献１に一般式
【化７】

〔式中、Ｒ_ｘは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｘ_ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）− または −ＣＨ（ＯＨ）− を示し、Ｙ_ｘはＣＨまたはＮを示し、ｍｘは０〜１０の整数を示し、ｎｘは１〜５の整数を示し、環式基
【化８】

は置換されていてもよい芳香族アゾール基を示し、環Ａ_ｘはさらに置換されていてもよい〕で表される複素環化合物またはその塩が記載されている。
また、特許文献２に一般式
【化９】

〔式中、ｍ_ｙは１または２、Ｒ^{１ ｙ}はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−２アルキル基、Ｒ^２ｙおよびＲ^３ｙの一方は水素原子、他方は式
【化１０】

（式中、ｎｙは３または４、Ｒ^４ｙは１ないし２個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−４アルキル基を示す）で表される基を示す〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
さらに、特許文献３に一般式
【化１１】

〔式中、ｍｚは１ないし３の整数を、ｎｚは１または２を、Ｒ^{１ ｚ}はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−２アルキル基を、Ｒ^{２ ｚ}およびＲ^{３ ｚ}は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｒ^{４ ｚ}は式
【化１２】

（式中、ｐｚは２ないし５の整数を、Ｒ^{５ ｚ}は置換基として、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよい環状アミノスルホニル基、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルアミノ基またはアシルアミノ基を有するＣ_１−４アルキル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
【０００３】
【非特許文献１】
アーロンソンら、サイエンス ２５４巻１１４６−１１５３ページ、１９９１年
【非特許文献２】
秋山ら、サイエンス ２３２巻１６４４−１６４６ページ、１９８６年
【非特許文献３】
スラモンら、サイエンス ２４４巻７０７−７１２ページ、１９８９年
【非特許文献４】
リーンら、プロシーデイング オブ アメリカン アソシエーションフォー キャンサー リサーチ ３７巻２４３ページ、１９９６年
【非特許文献５】
ヨネムラら、キャンサー リサーチ ５１巻１０３４ページ、１９９１年
【非特許文献６】
ガイら、プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ ８９巻１０５７８−１０５８２ページ、１９９２年
【非特許文献７】
マッケンジーら、オンコジン ４巻５４３−５４８ページ、１９８９年
【非特許文献８】
バセルガら、ジャーナル オブ クリニカル オンコロジー １４巻７３７−７４４ページ、１９９６年
【非特許文献９】
ヘイズ、ジャーナル オブ クリニカル オンコロジー １４巻６９７−６９９ページ、１９９６年
【特許文献１】
国際公開第９８／００３６４８号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０１／０７７１０７号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０３／０３１４４２号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、チロシンキナーゼ阻害作用を有する複素環化合物について種々検討を加えた結果、一般式
【化１３】

〔式中、環Ａ^１および環Ａ^２は独立して置換されていてもよい芳香族炭化水素環または置換されていてもよい芳香族複素環を、環Ｂ^１および環Ｂ^２は独立して置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を、Ｘ^１およびＸ^２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｙ^１およびＹ^２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基を、Ｚ^１およびＺ^２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１４】

（Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。ただし、１）Ｚ^１およびＺ^２が単結合であり、Ｗがピペラジン環基またはホモピぺラジン環基であり、その環中の窒素原子が直接Ｙ^１およびＹ^２と結合している場合、Ｘ^１およびＸ^２が単結合であり、Ｙ^１およびＹ^２がＣ_１−３アルキレン基であり、環Ａ^１および環Ａ^２が１，２，３−トリメトキシベンゼン環であり、環Ｂ^１および環Ｂ^２がｉ）メチル基で置換されていてもよいチアゾール環、ｉｉ）メチル基、ベンジル基もしくはピリジル基で置換されていてもよいピラゾール環、ｉｉｉ）オキサゾール環、ｉｖ）イミダゾール環またはｖ）チオフェン環である化合物、および２）環Ａ^１および環Ａ^２がクロロベンゼン環であり、環Ｂ^１および環Ｂ^２がチアゾール環であり、Ｘ^１およびＸ^２が単結合であり、Ｙ^１およびＹ^２がエチレン基であり、Ｚ^１およびＺ^２がイミノ基であり、Ｗがカルボニル基である化合物を除く。〕で表される化合物またはその塩を初めて合成し、かつこの化合物またはその塩が予想外にもその特異な化学構造に基づいて優れたチロシンキナーゼの阻害作用を有することを見いだし、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、
［１］一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下単に化合物（Ｉ）ということもある］；
［２］環Ａ^１および環Ａ^２が独立して置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族複素環である前記［１］記載の化合物；
［３］環Ａ^１および環Ａ^２が独立して置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式芳香族複素環である前記［１］記載の化合物；
［４］環Ａ^１および環Ａ^２が独立して置換されていてもよいベンゼン環である前記［１］記載の化合物；
［５］環Ｂ^１および環Ｂ^２が独立して置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環である前記［１］記載の化合物；
［６］環Ｂ^１および環Ｂ^２が独立して置換されていてもよいオキサゾール環または置換されていてもよいチアゾール環である前記［１］記載の化合物；
［７］一般式
【化１５】

〔式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは独立してシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａは独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｘ^１およびＸ^２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｑ^１およびＱ^２は独立して酸素原子または硫黄原子を、Ｙ^１およびＹ^２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基を、Ｚ^１およびＺ^２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１６】

（Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。〕で表される前記［１］記載の化合物；
［８］一般式
【化１７】

〔式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは独立してシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａは独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｘ^１およびＸ^２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｑ^１およびＱ^２は独立して酸素原子または硫黄原子を、Ｙ^１およびＹ^２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基を、Ｚ^１およびＺ^２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１８】

（Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。〕で表される前記［１］記載の化合物；
［９］Ｗが置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基または置換されていてもよい５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１０］Ｑ^１およびＱ^２が酸素原子である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１１］Ｘ^１およびＸ^２が独立してエチレン基またはビニレン基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１２］Ｘ^１およびＸ^２がビニレン基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１３］Ｙ^１およびＹ^２が独立して単結合またはメチレン基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１４］Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが独立してトリフルオロメチル基、フッ素原子、臭素原子またはシアノ基であり、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃが独立して水素原子、トリフルオロメチル基、フッ素原子、臭素原子またはシアノ基である前記［７］または［８］記載の化合物；
［１５］２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）エトキシ）メチル）−１，３−オキサゾール、１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノール、１，３−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−プロパノール、（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ブタンジオール、３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール、２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール、２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール、１−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル）−４−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピペリジン、４−（（（１−オキシド−３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−３−チエタニル）メトキシ）メチル）−２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール、１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノン オキシム、１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、２，２−ビス（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１，３−プロパンジオール、Ｎ−（５−（アセチル（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アセタミド、３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール、２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−４−（｛２−［２−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール、４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ビニル｝ベンゾニトリル、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオニル］ピペリジン、２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナートまたはその塩である前記［１］の化合物；
［１６］前記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１７］前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１８］チロシンキナーゼ阻害剤である前記［１７］記載の医薬；
［１９］癌の予防・治療剤である前記［１７］記載の医薬；
［２０］癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である前記［１９］記載の医薬；
［２１］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするチロシンキナーゼ阻害方法；
［２２］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［２３］チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；および
［２４］癌の予防・治療剤を製造するための前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
【０００７】
さらに本発明は、
［２５］前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグと他の抗癌剤とを組み合わせてなる医薬；
［２６］前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグとホルモン療法剤とを組み合わせてなる医薬；
［２７］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［２６］記載の医薬；
［２８］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［２７］記載の医薬；
［２９］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［２８］記載の医薬；
［３０］（１）前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することと、（２）▲１▼他の抗癌剤の有効量を投与すること、▲２▼ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および▲３▼非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３１］非薬剤療法が手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法である前記［３０］記載の方法；
［３２］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３３］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３４］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［３３］記載の方法；
［３５］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［３４］記載の方法；
［３６］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［３５］記載の方法；
［３７］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３８］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３９］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４０］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４１］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［４０］記載の方法；
［４２］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［４１］記載の方法；
［４３］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［４２］記載の方法；
［４４］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４５］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法または（および）レーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４６］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記［４５］記載の方法；
［４７］ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［４６］記載の方法；および
［４８］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［４７］記載の方法等に関する。
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
環Ａ^１および環Ａ^２で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」における「芳香族炭化水素環」とは単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素環等であり、好ましくはＣ_６−１４芳香族炭化水素環が用いられる。具体的には例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アントラセン、アズレン、フェナントレン、フェナレン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、ビフェニレン、ヘプタレン、ベンゾシクロヘプテン、アセナフチレン等のＣ_６−１４芳香族炭化水素環等が好ましく、より好ましくはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等が、さらに好ましくはベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が、さらにより好ましくはベンゼン等が用いられる。
【０００９】
環Ａ^１および環Ａ^２で示される「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環」における「単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環」として具体的に例示すれば、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ベンゾシクロヘプテン等の炭素数６ないし１２の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環等が好ましく、より好ましくはベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が、さらに好ましくはベンゼン等が用いられる。
【００１０】
環Ａ^１および環Ａ^２で示される「置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環」における「単環式芳香族炭化水素環」として具体的に例示すれば、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クメン炭素数６ないし９の単環式芳香族炭化水素環等が好ましく、より好ましくはベンゼン等が用いられる。
【００１１】
環Ａ^１および環Ａ^２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」における「芳香族複素環」とは、環系を構成する原子（環原子）として炭素原子のほか酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から任意に選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含むものを用いることができる。
「芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばチオフェン、フラン、ピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および例えばインドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾリン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、４Ｈ−クロメン、４Ｈ−チアクロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾジオキシン、１，４−ベンゾジオキサン、プリン、プテリジン、キサンテン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、キサンチン、フェノキサジン、フェノキサチン、フェノチアジン、フェナジン、フェナントリジン、１，１０−フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、６，７−ベンゾイソキノリン等の８ないし１４員の縮合多環式芳香族複素環等を用いることができる。好ましくは５ないし６員の単環式芳香族複素環であり、より好ましくはオキサゾールまたはチアゾールなどである。
【００１２】
環Ａ^１および環Ａ^２で示される「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族複素環」における「単環式もしくは二環式の芳香族複素環」として具体的に例示すれば、例えばチオフェン、フラン、ピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および例えばインドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾリン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、４Ｈ−クロメン、４Ｈ−チアクロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、ベンゾジオキシン、１，４−ベンゾジオキサン、プリン、プテリジン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン等の８ないし１０員の縮合多環式芳香族複素環基等を用いることができる。
【００１３】
環Ａ^１および環Ａ^２で示される「置換されていてもよい単環式芳香族複素環」における「単環式芳香族複素環」として具体的に例示すれば、例えばチオフェン、フラン、ピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環等を用いることができる。
【００１４】
環Ｂ^１および環Ｂ^２で示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」における「含窒素芳香族複素環」とは、環系を構成する原子（環原子）として少なくとも１つの窒素原子を含む環をいう。さらに炭素原子のほか酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から任意に選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含んでいても良い。
「含窒素芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式含窒素芳香族複素環、および例えばインドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェナントリジン、１，１０−フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、ベンゾイソキノリン等の８ないし１４員の縮合多環式含窒素芳香族複素環等を用いることができる。
【００１５】
環Ｂ^１および環Ｂ^２で示される「置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」における「単環式含窒素芳香族複素環」として具体的に例示すれば、例えばピロール、２Ｈ−ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、４Ｈ−１，４−チアジン等の５ないし６員の単環式含窒素芳香族複素環等を用いることができる。
【００１６】
Ｘ^１およびＸ^２は独立して「単結合、エチレン基またはビニレン基」を示す。
Ｙ^１およびＹ^２は独立して「単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基」を示す。
Ｙ^１およびＹ^２で示される「置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基」における「Ｃ_１−３アルキレン基」として具体的に例示すれば、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基等を用いることができる。
Ｚ^１およびＺ^２は独立して「単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基」を示す。
Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化１９】

（Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。
Ｕは「酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基」を示す。
Ｕ、Ｚ^１およびＺ^２で示される「置換されていてもよい窒素原子」の置換基としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものを用いることができる。
Ｕ、Ｚ^１およびＺ^２で示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、例えばチオ基、スルフィニル基、スルホニル基等を用いることができる。
Ｚ^１およびＺ^２で示される「置換されていてもよいアミド結合」の置換基としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものを用いることができる。
Ｕで示される「置換されていてもよいオキシイミノ基」の置換基としては、後述する置換基としての「置換されていてもよい水酸基」における置換基と同様なものを用いることができる。また、「置換されていてもよいオキシイミノ基」が置換基を有しない場合はヒドロキシイミノ基を示す。
【００１７】
Ｗ、Ｔ^１およびＴ^２で示される「置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基」における「Ｃ_１−１０アルキレン基」とは、直鎖または分枝を有する炭素数１ないし１０のアルキレン基であり、具体的に例示すれば、例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、イソプロピルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン基、２−エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、エチルメチルメチレン基、ペンタメチレン基、１−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、４−メチルテトラメチレン基、３−エチルテトラメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基、２，３−ジメチルトリメチレン基、１，１，２−トリメチルエチレン基、ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン基、１−メチルペンタメチレン基、１，１−ジメチルテトラメチレン基、１−エチル−２−メチルテトラメチレン基、１−エチル−２−メチルペンタメチレン基、２−エチルヘキサメチレン基、３−プロピルヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、１，１−ジメチルヘプタメチレン基、１，３−ジメチルヘプタメチレン基、２，３−ジメチルヘプタメチレン基、１−メチルヘプタメチレン基、１−エチル−２−メチルヘプタメチレン基、１，１，２−トリメチルヘプタメチレン基、２，２，５−トリメチルヘプタメチレン基、４−イソプロピルヘプタメチレン基、オクタメチレン基、１，２−ジメチルオクタメチレン基、１，３−ジメチルオクタメチレン基、２，４−ジメチルオクタメチレン基、２−エチルオクタメチレン基、３−エチルオクタメチレン基、４−オクタメチレン基、ノナメチレン基、１−メチルノナメチレン基、２−メチルノナメチレン基、３−メチルノナメチレン基、４−メチルノナメチレン基、デカメチレン基等を用いることができる。
Ｗとしてより好ましくは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、２−エチルトリメチレン基、２−イソプロピルトリメチレン基、テトラメチレン基、１−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、１−エチルテトラメチレン基、２−エチルテトラメチレン基などのＣ_１−６アルキレン基であり、さらに好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基などのＣ_１−４アルキレン基である。
【００１８】
ＷおよびＵで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」における「非芳香族炭化水素環基」とは単環式もしくは縮合多環式非芳香族炭化水素環等の炭素原子から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基であり、好ましくはＣ_３−１４非芳香族炭化水素環基が用いられる。具体的には例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘサジエン、シクロヘプタン、１，４−シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロノネン、シクロデカンなどの環から２つの水素原子を取り除くことによって誘導される２価の基である。前記環中の炭素原子より除かれる２つの水素原子は、異なる炭素原子から１つづつ除かれてもよく、同一の炭素原子上から２つ除かれたもの（シクロアルキレン基等）であってもよい。例えば、シクロプロパン環中の異なる炭素原子から水素原子を１つづつ除いた場合は、１，２−シクロプロピレン基を生じ、シクロプロパン環中の同一の炭素原子上から水素原子を２つ除いた場合は、１，１−シクロプロピレン基（シクロプロピリデン基）を生じ、これらも総て本発明に含まれる。
【００１９】
ＷおよびＵで示される「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における「非芳香族複素環基」とは、環系を構成する原子（環原子）として、炭素原子のほか酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む飽和または不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基であり、好ましくは単環または二環性の３ないし１４員非芳香族複素環基が用いられる。
「非芳香族複素環基」として具体的に例示すると、例えばオキシラン、オキシレン、アゼチジン、アゼチン、オキセタン、オキセテン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン（オキソラン）、テトラヒドロチオフェン、チオラン、チオレン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、オキサゾリジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、チアゾリジン、４Ｈ−１，４−チアジン、キヌクリジン、１，３−ジオキソラン、ジオキソール、ジオキサン、ホモピペラジン、ジオキセパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサチオレン、１，４−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−チアザン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジン、６Ｈ−１，２，５−オキサジアジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の非芳香族複素環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基などを用いることができる。また、前記の「非芳香族炭化水素環基」と同様に、２つの水素原子は同一の原子上から除かれてもよく、異なる２つの原子上から除かれても良い。さらに、これらの非芳香族複素環基が、前記の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環と縮環して二環性の１４員までの非芳香族複素環基を形成していても良い。例えば、そのような基としては、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから２つの水素原子を除いて生ずる２価の基等が例示される。より好ましくはピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン（オキソラン）、テトラヒドロチオフェン、チオラン、チオレン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、オキサゾリジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、チアゾリジン、４Ｈ−１，４−チアジン、キヌクリジン、１，３−ジオキソラン、ジオキソール、ジオキサン、ホモピペラジン、ジオキセパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサチオレン、１，４−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−チアザン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジン、６Ｈ−１，２，５−オキサジアジン等の５もしくは６員の非芳香族複素環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基であり、さらに好ましくはピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、オキサゾリジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、チアゾリジン、４Ｈ−１，４−チアジン、キヌクリジン、ホモピペラジン、１，４−チアザン等の５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基である。
【００２０】
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは独立して「シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基」を示す。
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは独立して「水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基」を示す。
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを用いることができる。
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃで示される「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基」とは、炭素数１ないし４の直鎖または分枝状アルキル基の置換可能な部位に、ハロゲン原子が０ないし４個置換されたものが用いられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等を用いることができる。
Ｒ^３ａおよびＲ^４ａは独立して「水素原子または置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基」を示す。
Ｒ^３ａおよびＲ^４ａで示される「置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基」における「Ｃ_１−４アルキル基」とは、直鎖または分枝状の炭素数１ないし４のアルキル基が用いられ、具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を用いることができる。
Ｑ^１およびＱ^２は独立して「酸素原子または硫黄原子」を示す。
【００２１】
ここで環Ａ^１および環Ａ^２で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の置換基、「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基；環Ｂ^１および環Ｂ^２で示される「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環」の置換基、「置換されていてもよいオキサゾール環」の置換基、「置換されていてもよいチアゾール環」の置換基；Ｗで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の置換基、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基、「置換されていてもよい５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環基」の置換基；Ｕで示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の置換基、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、それぞれ同一又は異なって、必要により有機化学合成の常法により保護されていてもよく特に制限はないが、例えば（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいアルケニル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいアルキニル基、（ｉｖ）置換されていてもよいアリール基、（ｖ）置換されていてもよいアラルキル基、（ｖｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｖｉｉ）置換されていてもよいシクロアルケニル基、（ｖｉｉｉ）置換されていてもよい複素環基、（ｉｘ）置換されていてもよいアミノ基、（ｘ）置換されていてもよいイミドイル基（例えば、式−Ｃ（Ｌ’）＝Ｎ−Ｌ〔式中、ＬおよびＬ’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｌは好ましくは水素原子を示す）で表される基等）、（ｘｉ）置換されていてもよいアミジノ基（例えば、式−Ｃ（ＮＥ’Ｅ’’）＝Ｎ−Ｅ〔式中、Ｅ，Ｅ’およびＥ’’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｅは好ましくは水素原子を示す）〕で表される基等）、（ｘｉｉ）置換されていてもよい水酸基、（ｘｉｉｉ）置換されていてもよいチオール基、（ｘｉｖ）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、（ｘｖ）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（ｘｖｉ）置換されていてもよいチオカルバモイル基、（ｘｖｉｉ）置換されていてもよいスルファモイル基、（ｘｖｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、（ｘｉｘ）シアノ基、（ｘｘ）イソシアノ基、（ｘｘｉ）シアネート基、（ｘｘｉｉ）イソシアネート基、（ｘｘｉｉｉ）チオシアネート基、（ｘｘｉｖ）イソチオシアネート基、（ｘｘｖ）ニトロ基、（ｘｘｖｉ）ニトロソ基、（ｘｘｖｉｉ）スルホン酸由来のアシル基、（ｘｘｖｉｉｉ）カルボン酸由来のアシル基、（ｘｘｉｘ）Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基、（ｘｘｘ）オキソ基、（ｘｘｘｉ）チオキソ基等が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
【００２２】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル等のＣ_１−６アルキル等を用いることができる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル等）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等）等を用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
【００２３】
前記の「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００２４】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等を用いることができる。ここで、アルケニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２５】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アルキニルを用いることができる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２６】
前記置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール等を用いることができる。ここで、アリール基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２７】
前記置換基としての「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等のＣ_７−１１アラルキル等を用いることができる。ここで、アラルキル基の置換基としては前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２８】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_３−７シクロアルキル等を用いることができる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００２９】
前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_{３− ７}シクロアルケニル等を用いることができる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００３０】
前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等を用いることができる。
ここで「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等の８ないし４員の縮合多環式芳香族複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環基）、より好ましくは前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環基がベンゼン環と縮合した複素環基、とりわけ好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル等を用いることができる。
【００３１】
ここで「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５ないし６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル等のように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００３２】
前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）およびＣ_７−１１アルキルアリール基（例えばｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、キシリル、メシチル等、好ましくはＣ_１−５アルキル−フェニル等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アシル基（Ｃ_１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好ましくはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジル等）等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
【００３３】
また、前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ_１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイル等）、Ｃ_１−６アルコキシイミドイル、Ｃ_１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ等を用いることができる。
【００３４】
前記置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニルを用いることができる。ここでアルキルスルフィニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００３５】
前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニル）等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ_１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
【００３６】
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ_{６−１ ４}アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_{７−１ ４}アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル等）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_{８ −１０}アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（例えば前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等）等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００３７】
ここで「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、Ｃ_{３− ７}シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル等を用いることができる。
【００３８】
前記置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」の置換基としては、前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル」、「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。
【００３９】
前記置換基としての「スルホン酸由来のアシル」としては、例えば前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル等のアシルを用いることができる。
【００４０】
前記置換基としての「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等のアシルを用いることができる。
【００４１】
前記置換基としての「Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基」として具体的に例示すれば、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、メチルエチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基等を用いることができる。
【００４２】
また、Ｙ^１およびＹ^２で示される「置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基」の置換基；Ｗで示される「置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基」の置換基；Ｔ^１およびＴ^２で示される「置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基」の置換基；Ｒ^３ａおよびＲ^４ａで示される「置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基」の置換基としては、それぞれ同一又は異なって、必要により有機化学合成の常法により保護されていてもよく特に制限はないが、例えば前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００４３】
本願において好ましい化合物は具体的には以下のとおりである。
一般式
【化２０】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが好ましく、より好ましくは一般式
【化２１】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであり、さらに好ましくは一般式
【化２２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである。
【００４４】
前記式中、環Ａ^１および環Ａ^２で示される置換されていてもよい芳香族炭化水素環または置換されていてもよい芳香族複素環としては好ましくは単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環または単環式もしくは二環式の置換されていてもよい芳香族複素環であり、より好ましくは置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式芳香族複素環であり、さらに好ましくは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいチオフェン環を用いることができる。
環Ａ^１および環Ａ^２の置換基としては、ハロゲン原子およびハロゲン化アルキル基、シアノ基が好ましく、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基である。
環Ｂ^１および環Ｂ^２で示される置換されていてもよい含窒素芳香族複素環としては置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環が好ましく、より好ましくは置換されていてもよいオキサゾール環または置換されていてもよいチアゾール環を用いることができる。
環Ｂ^１および環Ｂ^２の置換基としては、無置換であるか、または、ハロゲン原子もしくはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基などを用いることができる。
Ｘ^１およびＸ^２は単結合、エチレン基またはビニレン基が好ましく、より好ましくはエチレン基またはビニレン基であり、さらに好ましくはビニレン基である。
Ｘ^１およびＸ^２の一方が単結合でない化合物、Ｘ^１およびＸ^２の双方が単結合でない化合物も好ましい。
Ｙ^１およびＹ^２は単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基が好ましく、より好ましくは置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいメチレン基である。
Ｚ^１およびＺ^２は単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基が好ましく、より好ましくは単結合または酸素原子である。
【００４５】
Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
【化２３】

（式中の記号は前記定義と同意義を示す。）で表される二価の基が好ましい。
Ｗで示される「置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基」としては、より好ましくは置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基である。
「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」としては、より好ましくは「置換されていてもよいＣ_５−６含窒素非芳香族炭化水素環基であり、具体的には、例えば置換されていてもよいシクロペンタン環、置換されていてもよいシクロヘキサン環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基である。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」としては、より好ましくは「置換されていてもよい５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環基であり、具体的には、例えば置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環、置換されていてもよいピペラジン環から２つの水素原子を除いて生ずる２価の基である。
ここで「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としてはオキソ基などが好ましい。
Ｔ^１およびＴ^２は置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ_１−４アルキレン基である。
Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましく、より好ましくは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基である。
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａとしてはシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基が好ましく、より好ましくはシアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、さらに好ましくはシアノ基、フッ素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基である、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃとしては、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、さらにより好ましくは水素原子、シアノ基、フッ素原子、臭素原子またはトリフルオロメチル基である。
Ｒ^３ａおよびＲ^４ａとしては水素原子または置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
Ｑ^１およびＱ^２は独立して酸素原子または硫黄原子が好ましく、より好ましくは酸素原子である。
【００４６】
化合物（Ｉ）の具体例としては、たとえば
２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）エトキシ）メチル）−１，３−オキサゾール；
１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノール；
１，３−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−プロパノール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ブタンジオール；
３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール；
２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール；
２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール；
１−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル）−４−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピペリジン；
４−（（（１−オキシド−３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−３−チエタニル）メトキシ）メチル）−２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール；
１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノン オキシム；
【００４７】
１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン；
２，２−ビス（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１，３−プロパンジオール；
Ｎ−（５−（アセチル（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アセタミド；
３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール；
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−４−（｛２−［２−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール；
４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ビニル｝ベンゾニトリル；
４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオニル］ピペリジン；
２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナートまたはこれらの塩等が好ましい。
【００４８】
本発明化合物である一般式
【化２４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおいて、Ｘ^１が単結合を示す場合、当該一般式（Ｉ）は、次の一般式
【化２５】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを表す。Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２が単結合を表す場合も同様に考えることができる。
【００４９】
また、Ｗが式
【化２６】

（式中の記号は前記定義と同意義を示す。）で表される二価の基を示す場合、一般式（Ｉ）は、次の一般式
【化２７】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを表す。
【００５０】
本発明化合物である一般式
【化２８】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおいて、１）Ｚ^１およびＺ^２が単結合であり、Ｗがピペラジン環基またはホモピぺラジン環基であり、その環中の窒素原子が直接Ｙ^１およびＹ^２と結合している場合、Ｘ^１およびＸ^２が単結合であり、Ｙ^１およびＹ^２がＣ_１−３アルキレン基であり、環Ａ^１および環Ａ^２が１，２，３−トリメトキシベンゼン環であり、環Ｂ^１および環Ｂ^２がｉ）メチル基で置換されていてもよいチアゾール環、ｉｉ）メチル基、ベンジル基もしくはピリジル基で置換されていてもよいピラゾール環、ｉｉｉ）オキサゾール環、ｉｖ）イミダゾール環またはｖ）チオフェン環である化合物、および２）環Ａ^１および環Ａ^２がクロロベンゼン環であり、環Ｂ^１および環Ｂ^２がチアゾール環であり、Ｘ^１およびＸ^２が単結合であり、Ｙ^１およびＹ^２がエチレン基であり、Ｚ^１およびＺ^２がイミノ基であり、Ｗがカルボニル基である化合物は本願発明から除かれる。
【００５１】
また本発明化合物である一般式
【化２９】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグにおいて、Ｗが含窒素非芳香族複素環基であり、その窒素原子が直接Ｚ^１またはＺ^２と結合している場合、Ｚ^１またはＺ^２はカルボニル基または単結合を示す。
【００５２】
本発明の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が用いられる。
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物には、（Ｚ）−ビニレン体および（Ｅ）−ビニレン体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００５３】
［一般製造法］
下記一般式
【化３０】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、自体公知の方法およびそれに準じた方法等を用いて製造することができるほか、例えば以下の製造法Ａ〜Ｉで示される方法等により製造することができる。
以下の反応式中の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が用いられる。
【００５４】
製造法Ａ
【化３１】

〔式中、Ｇ^１は脱離基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ^１が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
Ｇ^１で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）または水酸基で、遊離カルボン酸、その塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）を形成する基等を用いることができる。
［工程Ａ］
化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）とを反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属あるいはアンモニウム塩の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＩＶ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＩＩａ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類（例、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）など）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）またはこれら二種以上の混合物等が用いられ、必要に応じて含水条件も用いることができる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５５】
製造法Ｂ
【化３２】

〔式中、Ｇ^２は脱離基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ^１および／またはＺ^２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
Ｇ^２で示される「脱離基」としては、Ｇ^１で表される脱離基と同様なものが用いられる。
［工程Ｂ］
化合物（ＩＩＩｂ）と化合物（Ｖ）とを反応させ、化合物（ＩＶ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩｂ）と化合物（Ｖ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＩＩｂ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５６】
製造法Ｃ
【化３３】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ^１および／またはＺ^２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
［工程Ｃ］
化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＩＩｂ）が同一化合物のとき、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）を化合物（Ｖ）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）と化合物（Ｖ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約２〜１０モル当量である。
「化合物（ＩＩＩａ）または化合物（ＩＩＩｂ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒はとしては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５７】
製造法Ｄ
【化３４】

〔式中、Ｇ^３は脱離基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ^１が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
Ｇ^３で示される「脱離基」としては、Ｇ^１で表される脱離基と同様なものが用いられる。
［工程Ｄ］
化合物（ＶＩａ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩａ）と化合物（ＶＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩａ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩａ）」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５８】
製造法Ｅ
【化３５】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ^２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
［工程Ｅ］
化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させ、化合物（ＶＩＩ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩｂ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩｂ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５９】
製造法Ｆ
【化３６】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ^１および／またはＺ^２が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
［工程Ｆ］
化合物（ＶＩａ）と化合物（ＶＩｂ）が同一化合物のとき、化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）を化合物（ＶＩＩＩ）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合させる。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを縮合させる。該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、「化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）」に対して約２〜１０モル当量である。
「化合物（ＶＩａ）または化合物（ＶＩｂ）」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６０】
製造法Ｇ
【化３７】

〔式中、Ｇ^４は水酸基または脱離基を、Ｚ^３は置換されていてもよいアミノ基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｗが置換されていてもよい５または６員の含窒素非芳香族複素環であり、その窒素原子が直接Ｚ^３と結合している場合にはＺ^３は単結合を示す。〕
本法では化合物（ＸａまたはＸＩｂ）を化合物（ＸｂまたはＸＩａ）と反応させることにより（Ｉ）を製造することができる。化合物（ＸａまたはＸＩｂ）と化合物（ＸｂまたはＸＩａ）の縮合反応は通常のペプチド合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｋｙ および Ｍ． Ａ． Ｏｎｄｅｔｔｉ 著、ペプチド・シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、インターサイエンス、ニューヨーク、１９６６年；Ｆ． Ｍ． Ｆｉｎｎ 及び Ｋ． Ｈｏｆｍａｎｎ 著ザ・プロテインズ（Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、第２巻、Ｈ ．Ｎｅｎｒａｔｈ， Ｒ． Ｌ． Ｈｉｌｌ 編集、アカデミック プレス インク．、ニューヨーク、１９７６年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善（株）、１９８５年などに記載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの他、ＷＳＣ法，シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法等があげられる。Ｇ^４が脱離基である場合はカルボキシ基の反応性誘導体となり、カルボキシ基の反応性誘導体としてはたとえば酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル，イソシアナートなどの反応性誘導体がアシル化反応に供される。酸ハライドとしてはたとえば酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノＣ_１−６アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノｔｅｒｔ−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水物）、Ｃ_１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、Ｃ_７−１２芳香族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド〔たとえば遊離酸とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等）などで置換されていてもよい。〕などがあげられる。
活性エステルとしてはβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべて利用することができ、たとえば有機リン酸エステル（たとえばジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなどがあげられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物とのエステル〔たとえば２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステルなどで、これらの複素環はＣ_１−６ アルキル基（例、メチル、エチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素等）、Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等）などで置換されていてもよい。〕が挙げられる。
【００６１】
この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒としては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロバンゼン、キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。この反応は通常化合物（ＸａまたはＸＩｂ）に対し、化合物（ＸｂまたはＸＩａ）１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量反応させることにより行われる。反応温度は−２０℃から５０℃、好ましくは０℃ないし室温であり、反応時間は通常５分間から１００時間である。またこの反応においては塩基を共存させることにより、反応がより円滑に進行する場合もある。該塩基としては、無機塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類が好ましい。該反応性誘導体には酸無水物、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸ブロミド）、活性エステル、イソシアナートなどがあげられ、中でも酸ハライドが好ましい。該塩基の使用量は、化合物（ＸａまたはＸＩｂ）に対し、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
Ｇ^４が水酸基であるカルボン酸からアシル化する場合には、不活性溶媒（例えば、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中、化合物（ＸａまたはＸＩｂ）とこれ１当量に対し１ないし１．５当量の（ＸｂまたはＸＩａ）とを１ないし１．５当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸（ＷＳＣ）などの脱水縮合剤存在下反応させることにより行われる。この反応は通常室温下に行われ、反応時間は０．５ないし２４時間である。
【００６２】
製造法Ｈ
【化３８】

〔式中、Ｗ^１は反応性アクセプターを示す。他の記号は前記と同意義を示す。但し、Ｚ^１が置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基である場合を除く。〕
化合物（ＶＩａ）を化合物（ＸＩＩ）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る工程である。Ｗ^１で示される「反応性アクセプター」としては、例えばエポキシドやマイケルアクセプターとして機能するエノン、エノレートなどが挙げられる。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＶＩａ）と化合物（ＸＩＩ）とを縮合させる。該「塩基」としては、工程Ａで用いることができる塩基と同様なものが用いられる。「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＶＩａ）に対して約２〜１０モル当量である。
化合物（ＶＩａ）の好ましい使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して約１〜１０モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒と同様なものが用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６３】
製造法Ｉ
【化３９】

〔式中、Ｇ^５は水素またはアルキル基を、Ｚ^３は置換されていても良いアミノ基を、Ｙ^３は単結合または置換されていてもよいＣ_{１− ２}アルキレン基を示す。他の記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＸＩＶ）と反応させ、得られるイミン化合物（ＸＶ）を還元して（Ｉ）を得る工程である。
本反応は、「還元的アミノ化反応」（Ｗ． Ｓ． Ｅｍｅｒｓｏｎ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．， ４， １７４ （１９４８））として一般的に知られた方法を（Ｉ）の合成に応用したものである。カルボニル化合物とアミンを縮合させ、生成するイミンまたはイミニウムを還元剤や接触還元法で還元してアミン類を得る方法である。還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物やジボランなどを用いることができる。接触還元法による場合には触媒量のラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素などの金属接触と不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒）、水素圧が１気圧から１００気圧において反応させることにより得られる。
化合物（ＸＩＶ）の好ましい使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して約１〜２モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うことができる。該溶媒としては工程Ａで用いることができる溶媒およびアルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）や有機酸（ギ酸、酢酸など）も用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約０〜＋４０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６４】
前記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
前記の反応において、置換基中にアミノ基（ＮＨ_２）、ヒドロキシ基（ＯＨ）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノ基の保護基としては、例えばアシル基（例、アセチル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル；フタロイル；ホルミル等）等が用いられる。ヒドロキシ基の保護基としては、例えばＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基（例、ベンジル等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル等）、ベンゾイル基、アルキル置換シリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ_１−６アルキル基（例、ベンジル等）等が用いられる。
前記の各反応において得られた生成物を自体公知の方法により目的物を製造してもよい。例えば生成物にカルボニル基が含まれる場合は還元反応、求核反応などにより水酸基に変換してもよい。また生成物に酸化されていてもよい硫黄原子が含まれる場合は酸化反応あるいは還元反応により目的の化合物に変換してもよい。
【００６５】
かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００６６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物は、ＨＥＲ２チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。
【００６７】
即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病等）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはまた、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
さらに、ＨＥＲ２は種々の癌における発現が知られているがヒトリウマチ患者の滑膜細胞でも発現しており、またＨＥＲ２に対する抗体やチロシンキナーゼ阻害剤などの添加でリウマチ患者由来滑膜細胞の増殖を抑制することが報告されている（佐藤ら，アースライティス アンド リューマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ），４４巻，ｐ２６０−２６５（２００１年）；ＷＯ０１／７６６３０Ａ１）。従って本発明の化合物は、リウマチの予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の化合物は、癌、特に乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌等の予防・治療のための抗癌剤として、心臓血管疾患に対する予防または治療剤として、リウマチの予防または治療剤として有用である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
【００６８】
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
【００７０】
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）▲１▼他の抗癌剤の有効量を投与すること、▲２▼ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および▲３▼非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
【００７１】
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
【００７２】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、 ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒβ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；抗ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはセツキシマブ等があげられる。
【００７３】
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼ１Ｉ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）等も用いることができる。
前記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）等が好ましい。
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【００７４】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【００７５】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００７６】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
【００７７】
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【００７８】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２．５〜８．０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００７９】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カルシウムポリカボーフィル（ｃａｒｃｉｕｍ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
【００８０】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで前記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【００８１】
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１，４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
核は前記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００８２】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び ｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【００８３】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ／ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ／ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ／ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ／ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料等）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
【００８４】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００８５】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００８６】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００８７】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が用いられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、乳癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【００８８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【００８９】
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ｂｏｌｕｓ、ｉｎｆｕｓｉｏｎ、包接体を含む）、皮下および筋注（ｂｏｌｕｓ、ｉｎｆｕｓｉｏｎ、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【００９０】
【発明の実施の形態】
実施例
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ， 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ_２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ_２５４（７０〜２３０メッシュ）、ダイソー社製のダイソーゲル１００２Ｗまたはフジシリシア化学社製のＮＨを用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）、ＶＡＲＩＡＮ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ型スペクトロメーター）またはＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ３００（３００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。

【００９１】
参考例１
［２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メタノールの製造
［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール （４．２５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン（０．０３ｇ）を加え水素気流下２０時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸メチル＝１：１→０：１）で精製し、標題化合物（２．６９ｇ）を無色針状結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．６６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．０４−３．１９ （４Ｈ， ｍ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０， ０．９Ｈｚ）， ７．２７−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．５０−７．５７ （２Ｈ， ｍ）．
【００９２】
参考例２
２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（ ヨードメチル ）−１，３− オキサゾールの製造
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（３．０６ｇ， １０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４．９９ｇ， １００ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流下、４時間かくはんした。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ×２）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物にヘキサンを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（３．５０ｇ， 収率８８％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．３−７．５
（２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７ （３Ｈ， ｍ）．
【００９３】
参考例３
４−［［（５− ブロモペンチル ） オキシ ］ メチル ］−２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾールの製造
［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（１．５２ｇ）と１，５−ジブロモペンタン（４．７８ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２３６ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え４０時間攪拌した。反応液を水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５ ：９５→７５：２５） で精製し、標題化合物（１．３１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４３−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， １．８０−１．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．０２−７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．６０ （４Ｈ， ｍ）．
【００９４】
参考例４
［２−［２−（４− フルオロフェニル ） エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メタノールの製造
［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（１．４７ｇ）を用いて、参考例１ と同様の反応を行い表題化合物 （１．４０ｇ） を無色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．０１−３．０８ （４Ｈ， ｍ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．０， ０．９Ｈｚ）， ６．９４−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
【００９５】
参考例５
５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンタン −１− オールの製造
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（８６３ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）、１，５−ペンタンジオール（９３７ｍｇ， ９．００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０２ｍｇ， ０．３０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２４時間かくはんした。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、トルエン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサン−ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（５９６ｍｇ， 収率５６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， １．４−１．７５ （６Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ３．６−３．７ （２Ｈ， ｍ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （５Ｈ， ｍ）．
【００９６】
参考例６
［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ 酢酸の製造
［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール （４．０８ｇ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６９ｍＬ）のトルエン（１１０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５１７ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え５０℃にて２５時間攪拌した。０℃に冷却後６Ｎ塩酸にてｐＨ６とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテル で洗浄し、標題化合物（４．７３ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．２８ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６１−７．７０ （５Ｈ， ｍ）．
【００９７】
参考例７
［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチルアミンの製造
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（５．１５ｇ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（１．４２ｇ）を加え５０℃にて６時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃にてリチウムアルミニウムヒドリド（０．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて３０分攪拌後、０℃にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を滴下し室温に昇温した。酢酸エチルで希釈後、無水硫酸ナトリウムを加えろ過した。ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ： メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（１．０２ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４９−７．６８ （６Ｈ， ｍ）．
【００９８】
参考例８
ｔｅｒｔ− ブチル （２− ニトロフェニル ） スルホニル ［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ カルバマートの製造
４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．６１ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル （２−ニトロフェニル）スルホニルカルバマート（０．９６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．８８３ｇ）を加え８０℃にて１３時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（１．２３ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３５ （９Ｈ， ｓ）， １．４０−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．６５−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ７．２Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５９−７．６７ （５Ｈ， ｍ）， ７．７１−７．７７ （３Ｈ， ｍ）， ８．２８−８．３３ （１Ｈ， ｍ）．
【００９９】
参考例９
２− ニトロ −Ｎ−｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ ベンゼンスルホンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル （２−ニトロフェニル）スルホニル｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ペンチル｝カルバマート（１．２３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え１５分攪拌した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１０ ：９０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．９３１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３５−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．６， ６．３Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ５．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５８−７．６６ （５Ｈ， ｍ）， ７．６９−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０−８．１４ （１Ｈ， ｍ）．
【０１００】
参考例１０
２−［［（２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ チオ ］ プロパノールの製造
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．０１ｇ）と２−メルカプトエタノール（０．２７１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６３６ｇ）を加え５０℃にて１．５時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→１００：０） で精製し、標題化合物（１．０１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．５４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ３．８６ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．６， ５．４Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５８−７．６８ （４Ｈ， ｍ）．
【０１０１】
参考例１１
２−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ チオ ］ プロパノールの製造
４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．２０ｇ）と３−メルカプトプロパノール（０．３９５ｍＬ）と炭酸カリウム（０．７４８ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を用いて、参考例１０と同様の反応を行い表題化合物 （１．２５ ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．８９ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ＝６．０， ５．７Ｈｚ）， ２．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ３．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．４， ６．０Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５９−７．６６ （４Ｈ， ｍ）．
【０１０２】
参考例１２
４−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．００ｇ）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２４ｇ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物をトルエンで抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（２．４５ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．４８−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．８５−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１３．２， ９．６， ３．６ Ｈｚ）， ３．６０−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８７ （２Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０３】
参考例１３
４−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジンの製造
４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌後、０℃に冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（１．６６ｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．５３−１．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８２−２．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９−３．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０４】
参考例１４
［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］アセトニトリルの製造
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．９０ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に、室温でシアン化カリウム（０．９８ｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、水を加え、析出した結晶をろ過によって集め、表題化合物（２．６７ｇ）を淡褐色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６１−７．６９ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０５】
参考例１５
［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］酢酸の製造
［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトニトリル（２．５ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。減圧下濃縮後、０℃で２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（１．５５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６１−７．６７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０６】
参考例１６
２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−カルボン酸の製造
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルバルデヒド（１．９ｇ）、１−メチル−１−シクロヘキセン（４．０ｍｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）混合溶液に、室温で亜塩素酸ナトリウム（４．８０ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム二水和物（５．０１ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応系に水を加えた。結晶をろ過によって集め、水で洗浄し、表題化合物（１．９８ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０７】
参考例１７
メチル［２−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−（メチルアミノ）エタノール（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２０時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、（メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）を得た。
（メチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．８７ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３４ｇ）を用いて参考例１５と同様の操作を行い、表題化合物（３．６８ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４５ （９Ｈ， ｓ）， ２．９３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３９−３．４９ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．７２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．６０−７．６５ （５Ｈ， ｍ）．
【０１０８】
参考例１８
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩の製造
メチル［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６８ｇ）、トリフルオロ酢酸（６．６０ｍｌ）を用い、参考例１６と同様の反応を行いＮ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミンを得た。Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミンのエタノール（５．０ｍｌ）溶液に、６Ｎ塩酸（２．０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．６２ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ３．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ３．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ４．４９ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．７３ （１Ｈ， ｍ）．
【０１０９】
参考例１９
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、室温で二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．１６ｇ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、減圧下濃縮し、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．６０ｇ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３０ｇ）の５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）混合物を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物をトルエンで抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（３．７８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３５−１．６２ （１１Ｈ， ｍ）， １．６９−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ３．７７−４．０３ （１Ｈ， ｍ）， ４．４９−４．６１ （２Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５９−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１０】
参考例２０
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン塩酸塩の製造
３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７９ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌後、さらに濃塩酸（５．０ｍｌ）を加え、４０℃で４時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にエタノールを加え、さらに濃縮した。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．５７ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．５４−１．９１ （４Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．２５ （４Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５１ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．４６−８．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．９６−９．１３ （１Ｈ， ｍ）．
【０１１１】
参考例２１
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ヒドロキシピロリジン（０．８７ｇ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｍｌ），４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．８８ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３４ｇ），５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を用いて参考例１９と同様の反応を行い、表題化合物（４．１８ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．９２−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．１９−４．２６ （１Ｈ， ｍ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６１−７．６６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１２】
参考例２２
３−［［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン塩酸塩の製造
３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ）、濃塩酸（１５ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）を用いて、参考例２０と同様の反応を行い、表題化合物（３．０３ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．８７−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．３２ （４Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．３９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ９．０３−９．２７ （２Ｈ， ｍ）．
【０１１３】
参考例２３
３−［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸エチルの製造
マロン酸ジエチル（２．４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，０．４ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後，反応系に４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．９０ｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後，反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣にＤＭＳＯ（３０ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）及び塩化リチウム（１．７ｇ）を加え、１７０℃で６時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル→＝９：１→４：１）で分離精製し、表題化合物（１．８８ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５８−７．６４ （４Ｈ， ｍ）．
【０１１４】
参考例２４
３−［２− ［（ Ｅ ） −２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１ ， ３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸の製造
３−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（１．７５ｇ）のエタノール−ＴＨＦ（１０−５ｍｌ）溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、１Ｎ塩酸（８．０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表題化合物（１．２９ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．７５−２．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８９−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （４Ｈ， ｍ）．
【０１１５】
参考例２５
３−オキソ−４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，０．１５ｇ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応系に４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．０５ｇ）を加え，室温で２０時間攪拌した。反応系に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後，残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）で分離精製し、表題化合物（１．３７ｇ）を無色の結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｓ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．６０−７．６７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１６】
参考例２６
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩の製造
３−オキソ−４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ）、濃塩酸（１０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）を用いて参考例２０と同様の反応を行い、表題化合物（１．１２ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ３．３５−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９−３．６３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．５１ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ９．４４−９．６１ （２Ｈ， ｍ）．
【０１１７】
参考例２７
｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ カルバミン酸 ｔｅｒｔ− ブチルの製造
４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（２３０１ｍｇ， ８．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１４１９ｍｇ， ８．８０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７２ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、トルエン（３２ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。有機溶媒を減圧留去後、１Ｎ塩酸を用いて反応混合物を中和（約ｐＨ７）し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→２／８）精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（１４１１ｍｇ， 収率４３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４４ （９Ｈ， ｓ）， ３．３−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ４．４９ （２Ｈ， ｓ）， ４．９９ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１１８】
参考例２８
｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ アミン塩酸塩の製造
参考例２７で得られた化合物（１３３７ｍｇ， ３．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加えて、室温で３時間かくはんした。反応混合物を減圧濃縮後、残留物に酢酸エチルを加えて沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（１２０１ｍｇ）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．１−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１９】
参考例２９
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− カルバルデヒドの製造
（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール（８．０８ｇ， ３０．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（４０．４ｇ）を加えて室温で２時間かくはんした。反応混合物に二酸化マンガン（２０．２ｇ）を加えて室温でさらに１時間かくはんした。反応混合物をろ過（セライト）し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→５／５）で精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（４．１１ｇ， 収率５１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６−７．７５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ９．９９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２０】
参考例３０
２− ニトロ −Ｎ−（５−（（（２− ニトロフェニル ） スルフォニル ） アミノ ） ペンチル ） ベンゼンスルホンアミドの製造
１，５−ジアミノペンタン（２．０ ｇ， １９．６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６．８２ ｍＬ， ４８．９ ｍｍｏｌ）、α−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド（９．５４ ｇ， ４３．０ ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間攪拌した。飽和重曹水（１００ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ ｍＬ、１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をエーテル（３０ ｍＬ）を加えて濾取し、減圧乾燥して、表題化合物（２．１ ｇ， 収率４２％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １．１−１．５ （６Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ７．８−８．１ （８Ｈ， ｍ）．
【０１２１】
実施例１
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４０】

（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール（４．０４ｇ， １５．０ｍｍｏｌ）、１，５−ジブロモペンタン（１０．３５ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５０９ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７．９２ｍＬ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間かくはんした。反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×５）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→４／６）に付した。はじめに４−｛［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（Ｒｆ＝０．７６ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出され、続いて表題化合物（Ｒｆ＝０．１９ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出された。表題化合物を含む画分を減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテルより結晶化して表題化合物（３２０ｍｇ， 収率７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２２】
実施例２
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛９−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ノニル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４１】

１，９−ジブロモノナン（１２．８７ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法により表題化合物（５２２ｍｇ， 収率１０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２−１．４５ （１０Ｈ， ｍ）， １．５−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２３】
実施例３
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛６−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ヘ キシル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４２】

（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メタノール（１３４６ｍｇ， ５．００ｍｍｏｌ）、１，６−ジブロモヘキサン（６．１０ｇ， ２５．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７０ｍｇ， ０．５０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．６４ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間かくはんした。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×５）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→６／４）に付した。はじめに４−｛［（６−ブロモヘキシル）オキシ］メチル｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（Ｒｆ＝０．６０ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出され、続いて表題化合物（Ｒｆ＝０．２１ ヘキサン／酢酸エチル ２／１）が溶出された。表題化合物を含む画分を減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテルより結晶化して表題化合物（８６ｍｇ， 収率６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３−１．５ （４Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．３Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２４】
実施例４
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛７−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ヘプチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４３】

１，７−ジブロモヘプタン（６．４５ｇ， ２５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の方法により表題化合物（６９ｍｇ， 収率４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２５−１．４５ （６Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２５】
実施例５
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛８−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ オクチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４４】

１，８−ジブロモオクタン（６．８０ｇ， ２５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様の方法により表題化合物（８８ｍｇ， 収率５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２５−１．４５ （８Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｓ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２６】
実施例６
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ブトキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化４５】

１，４−ジブロモブタン（９．７２ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法により表題化合物（８０ｍｇ， 収率２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．６５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４７ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２７】
実施例７
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（２−｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エトキシ ｝ エトキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化４６】

ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１０．４４ｇ， ４５．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法により表題化合物（４１８ｍｇ， 収率９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．６５−３．８ （８Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｓ）．
【０１２８】
実施例８
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロポキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化４７】

１，３−プロパンジオール（１１４ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， ２４０ｍｇ， ６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（８６４ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間かくはんした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→２／８）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（４６３ｍｇ， 収率５３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．９７ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．６８ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１２９】
実施例９
２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−４−｛［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） ブトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化４８】

１，４−ブタンジオール（１３５ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（７６７ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（１０９ｍｇ， 収率１４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．６５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．５−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．８−６．９５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４５−７．６ （６Ｈ， ｍ）．
【０１３０】
実施例１０
２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−４−（｛２−［２−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４− ジフルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） エトキシ ］ エトキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化４９】

ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１５９ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（７６７ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（１１５ｍｇ， 収率１４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．６５−３．８ （８Ｈ， ｍ）， ４．５４ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．８−６．９５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｓ）．
【０１３１】
実施例１１
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−｛［２−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ チオ ） エトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５０】

２，２’−チオジエタノール（１．２２ｇ， １０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １．６０ｇ， ４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５．７５ｇ， ２０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間かくはんした。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２／１→１／１）で精製後、酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサン（２／１／１）より再結晶化して表題化合物（３．９０ｇ， 収率６２％）を針状結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．８２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ３．７５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３２】
実施例１２
２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化５１】

４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３９１ｇ）と［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２７３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、５０℃にて２０時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．４７４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３３−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７１ （４Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．１９ （４Ｈ， ｍ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．４７−７．６６ （９Ｈ， ｍ）．
【０１３３】
実施例１３
２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−４−［［［５−［［２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化５２】

［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．６１２ｇ）と１，５−ジブロモペンタン（０．２３６ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え６１時間攪拌した。反応液を水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．１９７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３６−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．６９ （４Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１９ （８Ｈ， ｍ）， ３．５１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．２９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．５３ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１３４】
実施例１４
Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アミンの製造
【化５３】

（ｉ） ｔｅｒｔ− ブチル ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（０．６３５ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．７８ｇ）のトルエン（３２ｍＬ）溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１０５ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、４８時間攪拌した。反応液を水で希釈しトルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１５ ：８５→６５：３５） で精製し、標題化合物（１．０７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４５ （９Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ４．４７ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］カルバマート（０．４３５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を水で希釈し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８とした。ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ：メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．２９３ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．８７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．６９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５６−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３５】
実施例１５
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−｛［２−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ スルフィニル ） エトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５４】

実施例１１で得られた化合物（３．４８ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｍ−クロロ過安息香酸（７０％， １．３７ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間かくはんした。反応混合物を冷却槽より取り出し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、室温まで上昇させた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／メタノール １／０→３０／１）で精製後、酢酸エチル／ヘキサン（３／１）より再結晶化して表題化合物（３．１６ｇ， ８９％）を針状結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．９８ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．６， ４．６Ｈｚ）， ３．１１ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．６， ６．８Ｈｚ）， ４．４０ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８， ４．６Ｈｚ）， ４．５４ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｓ）．
【０１３６】
実施例１６
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−｛［２−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝ スルホニル ） エトキシ ］ メチル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５５】

実施例１１で得られた化合物（２８１ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（７０％， ２４４ｍｇ， ０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間かくはんした。反応混合物に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル １／１→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２５６ｍｇ， 収率８７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．４１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．０１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ４．５３ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）， ７．６５ （２Ｈ， ｓ）．
【０１３７】
実施例１７
Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アセトアミドの製造
【化５６】

Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン（０．２３０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃にてトリエチルアミン（０．０６８６ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０２９６ｍＬ）を加え同温にて３０分、室温で１時間攪拌後、さらにトリエチルアミン（０．０６８６ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０２９６ｍＬ）を加え３０分攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ：メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．２２４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．１４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５７−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３８】
実施例１８
３− メチル −１，５− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−３− ペンタノールの製造
【化５７】

４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５．７５ｇ， ２０．０ｍｍｏｌ）、３−メチルペンタン−１，３，５−トリオール（１．３４ｇ， １０．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６７９ｍｇ， ２．０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。反応混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ６／４→０／１）で精製後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３．６１ｇ， 収率５７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２４ （３Ｈ， ｓ）， １．７５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４４ （１Ｈ， ｓ）， ３．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１３９】
実施例１９
４−（｛２，２− ジメチル −３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロポキシ ｝ メチル ）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化５８】

２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（１０４ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（３００ｍｇ， 収率５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．９５ （６Ｈ， ｓ）， ３．３５ （４Ｈ， ｓ）， ４．４８ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４０】
実施例２０
２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化５９】

１，５−ペンタンジオール（８３ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １２８ｍｇ， ３．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。−２０℃で２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−４−（ヨードメチル）−１，３−オキサゾール（６３５ｍｇ， １．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１２時間かくはんした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→４／６）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサンを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（１６２ｍｇ， 収率３２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．３−７．５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７ （６Ｈ， ｍ）．
【０１４１】
実施例２１
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６０】

４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３１５ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．１９７ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３０６ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３１６ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３６−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．５７−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．０１−７．１４ （４Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．５９ （８Ｈ， ｍ）．
【０１４２】
実施例２２
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６１】

４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３６６ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２０１ｇ）とトルエン（８ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０２９８ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３９６ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４０−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， １．５９−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．０２−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４３】
実施例２３
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） エチル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６２】

４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３６２ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２０１ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０２９４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３８８ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３８−１．５１ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９３−７．０３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６７ （５Ｈ， ｍ）．
【０１４４】
実施例２４
２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−［（２−｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［２− フルオロ −４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エトキシ ｝ エトキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６３】

ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１０６ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １６０ｍｇ， ４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。−２０℃で２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−４−（ヨードメチル）−１，３−オキサゾール（７９４ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で３時間かくはんした。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５／５→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（４００ｍｇ， 収率６２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．６５−３．８ （８Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．３−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．６−７．７ （４Ｈ， ｍ）．
【０１４５】
実施例２５
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） エチル ］−４−［［［５−［［２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニ ル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６４】

４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３６２ｇ）と［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２２８ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．３１３ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３８−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７１ （４Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ６．９２−７．００ （２Ｈ， ｍ）， ７．０４−７．１８ （４Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５４ （４Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４６】
実施例２６
２−［（Ｅ）−２−（４− フルオロフェニル ） ビニル ］−４−［［［５−［［２−［２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ エチル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６５】

４−［［（５−ブロモペンチル）オキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール（０．３５１ｇ）と［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．２７１ｇ）とトルエン（１０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．４３５ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３８−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．５９−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１９ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ４．４４ （２Ｈ， ｓ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．０３−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５９ （７Ｈ， ｍ）．
【０１４７】
実施例２７
Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ ウレアの製造
【化６６】

Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン（０．３０７ｇ）とイソシアン酸トリメチルシリル（０．３４ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００１ｇ）を加え６０時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ：ジクロロメタン＝１ ：１→メタノール ：ジクロロメタン＝１：２０） で精製し、標題化合物（０．２６５ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ３．７４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ４．４９ （４Ｈ， ｓ）， ４．９５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４８】
実施例２８
２− メトキシ −Ｎ，Ｎ− ビス ［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ アセトアミドの製造
【化６７】

Ｎ，Ｎ−ビス［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン（０．２００ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８２６ｍＬ）とメトキシアセチルクロリド（０．０４５１ｍＬ）を加え３０分攪拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ：メタノール＝１００ ：０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．１９２ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．４１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５５−３．７６ （８Ｈ， ｍ）， ４．２０ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５−４．４８ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１４９】
実施例２９
２−［（Ｅ）−２−（４− ブロモフェニル ） ビニル ］−４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４− ブロモフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） ペンチル ］ オキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化６８】

１，５−ペンタンジオール（２０８ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール（１１９４ｍｇ， ４．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（６２９ｍｇ， 収率５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．４４ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．３６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｓ）．
【０１５０】
実施例３０
２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］−４−［（｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化６９】

５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ペンタン−１−オール（２８４ｍｇ， ０．８０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール（２３０ｍｇ， ０．８８ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ， ０．０８ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で１８時間かくはんした。反応混合物に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ， ０．０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で１８時間かくはんした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、トルエン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→４／６）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサン−ジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２３３ｍｇ， 収率５０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５５−７．７５ （８Ｈ， ｍ）， ８．１−８．２ （２Ｈ， ｍ）．
【０１５１】
実施例３１
４−［（｛３− メチル −５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝ オキシ ） メチル ］−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化７０】

３−メチル−１，５−ペンタンジオール（１１８ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を用いて実施例８と同様の方法により表題化合物（２５６ｍｇ， 収率４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， １．４−１．６ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．８５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５−３．７ （４Ｈ， ｍ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５２】
実施例３２
４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４− シアノフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ） ペンチル ］ オキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾール −２− イル ］ ビニル ｝ ベンゾニトリルの製造
【化７１】

２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）ペンチル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール（４４０ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２３ｍｇ， １．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６２ｍｇ， ０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間かくはんした。反応混合物に水、酢酸エチル、ＴＨＦを加え、不溶物をろ別した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。あわせた有機層を水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３２７ｍｇ， ９０％）を乳白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４６ （４Ｈ， ｓ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｓ）， ７．６７ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１５３】
実施例３３
１，５− ビス （｛２−［（Ｅ）−２−（４− ブロモフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ）−３− メチル −３− ペンタノールの製造
【化７２】

３−メチルペンタン−１，３，５−トリオール（２６８ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， ４８０ｍｇ， １２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−１，３−オキサゾール（１１９４ｍｇ， ４．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で６時間かくはんした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ６／４→０／１）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（５３５ｍｇ， 収率４１％）を乳白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２３ （３Ｈ， ｓ）， １．７５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （１Ｈ， ｓ）， ３．７７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．４７ （４Ｈ， ｓ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．３７ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｓ）．
【０１５４】
実施例３４
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［２−［２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］−１，３− ジオキシラン −２− イル ］ エトキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化７３】

２，２−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，３］ジオキソラン（１．０３ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（３．６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．５０９ｇ）を加え１４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝３０ ：７０→９０：１０） で精製し、標題化合物（２．４７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．０５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．６８ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．９４ （４Ｈ， ｓ）， ４．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５６−７．６８ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５５】
実施例３５
１，５− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−３− ペンタノンの製造
【化７４】

２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［２−［２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］−１，３−ジオキシラン−２−イル］エトキシ］メチル］−１，３−オキサゾール（０．７３３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え４０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝４０ ：６０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．５２ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．８４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５６−７．７０ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５６】
実施例３６
１，５− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−３− ペンタノールの製造
【化７５】

１，５−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−３−ペンタノン（０．３７３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）の混合溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４５ｇ）を加え同温にて３０分攪拌した。１Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）を加え５分攪拌後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え室温に昇温した。有機溶媒を減圧留去後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→１００：０） で精製し、標題化合物（０．３０７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．８０ （４Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．３， ６．０Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３Ｈｚ）， ３．６８−３．８５ （４Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４９ （４Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５６−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１５７】
実施例３７
２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アセトアミドの製造
【化７６】

［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］酢酸（０．３３８ｇ）、［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチルアミン（０．２７７ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液を３日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→１００：０→酢酸エチル ： メタノール＝９０ ：１０） で精製し、標題化合物（０．３０４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．１２ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ４．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５３−７．６８ （１０Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）．
【０１５８】
実施例３８
４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４− シアノフェニル ） ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ｝ メトキシ ）−３− ヒドロキシ −３− メチルペンチル ］ オキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾール −２− イル ］ ビニル ｝ ベンゾニトリルの製造
【化７７】

実施例３３で得られた化合物（４６１ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の方法により表題化合物（１７０ｍｇ， 収率４４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２４ （３Ｈ， ｓ）， １．７５−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４２ （１Ｈ， ｓ）， ３．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．６１ （２Ｈ， ｓ）， ７．６７ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１５９】
実施例３９
４−（｛２，２− ジメトキシ −３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロポキシ ｝ メチル ）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化７８】

４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（２８７７ｍｇ， １０．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン−１，３−ジオール（６８１ｍｇ， ５．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３４０ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→３／７）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２３２１ｍｇ， 収率７３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．２８ （６Ｈ， ｓ）， ３．６５ （４Ｈ， ｓ）， ４．５４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６０】
実施例４０
４−｛［（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２− ジメチル −５−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−１，３− ジオキソラン −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化７９】

４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（１１５１ｍｇ， ４．００ｍｍｏｌ）、（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−トレイトール（３２４ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９と同様の方法で表題化合物（６２０ｍｇ， 収率４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４４ （６Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ４．０−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．５−４．６５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６１】
実施例４１
Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アミンの製造
【化８０】

（ｉ） ２− ニトロ −Ｎ−｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ ペンチル ｝−Ｎ−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ ベンゼンスルホンアミドの製造
２−ニトロ−Ｎ−｛５−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ペンチル｝ベンゼンスルホンアミド（０．９３１ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．５４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４７５ｇ）を加え６０℃にて２時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１０ ：９０→７０：３０） で精製し、標題化合物（１．２５ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ１．２９−１．４０ （２Ｈ，ｍ）， １．５４−１．６９ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．７２ （１３Ｈ， ｍ）， ８．０１−８．０６ （１Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アミンの製造
２−ニトロ−Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ペンチル］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ）と２−メルカプトエタノール（０．１６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３５３ｍＬ）を加え２３時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウムを加えテトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合溶液で抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸で３回抽出し、合わせた水層を８Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８とした。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→１００：０） で精製し、標題化合物（０．７０９ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３７−１．６７ （６Ｈ， ｍ）， ２．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７−７．６７ （９Ｈ， ｍ）．
【０１６２】
実施例４２
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ チオ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８１】

２−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］チオ］エタノール（０．９６ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．８４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液と６０％水素化ナトリウム（０．１１７ｇ）を用いて、実施例３４と同様の反応を行い表題化合物 （１．３６ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．８１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５５−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６３】
実施例４３
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［（２Ｚ）−４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−２− ブテニル ］ オキシ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８２】

シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（０．４３３ｍＬ）と［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタノール（０．５３８ｇ）とトルエン（２０ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０６８ｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を用いて、実施例１２と同様の反応を行い表題化合物 （０．２４ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．１９−４．２３ （４Ｈ， ｍ）， ４．８４ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ５．８０−５．８５ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５７−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６４】
実施例４４
Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ アセトアミドの製造
【化８３】

Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ペンチル］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］アミン（０．２２５ｇ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ）とアセチルクロリド（０．０５２７ｍＬ）を用いて、実施例２８と同様の反応を行い表題化合物 （０．２４ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３４−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．５６−１．７３ （４Ｈ， ｍ）， ２．１１ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．５９ （２Ｈ， ｍ）， ４．４４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５６−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６５】
実施例４５
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ スルフィニル ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８４】

２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］チオ］メチル］−１，３−オキサゾール（０．３０３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に−７８℃にて３−クロロ過安息香酸（０．１２９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え１時間攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え室温に昇温後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ＮＨ、溶出液、ジクロロメタン ： メタノール＝１ ：０→５０：１） で精製し、標題化合物（０．２７ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．９１−３．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１９ （１Ｈ， ｍ）， ３．９３−４．１４ （４Ｈ， ｍ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （９Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）．
【０１６６】
実施例４６
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ スルホニル ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８５】

２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］チオ］メチル］−１，３−オキサゾール（０．３１６ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に０℃にて３−クロロ過安息香酸（０．２９６ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え室温にて３時間攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝５０ ：５０→９０：１０） で精製し、標題化合物（０．２７８ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ４．６０ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５８−７．６７ （８Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｓ）．
【０１６７】
実施例４７
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ プロピル ］ チオ ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化８６】

２−［［（２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］チオ］プロパノール（１．２ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．３１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液と６０％水素化ナトリウム（０．１５４ｇ）を用いて、実施例３４と同様の反応を行い表題化合物 （１．０２ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．９４ （２Ｈ， ｔｔ， Ｊ＝６．９， ６．０Ｈｚ）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．６５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ３．６６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈ）ｚ， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１６８】
実施例４８
１，３− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ アセトンの製造
【化８７】

実施例３９で得られた化合物（６３９ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて、４０℃で１８時間かくはんした。反応混合物を重曹（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １／１→０／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（４３７ｍｇ， 収率７４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ４．４０ （４Ｈ， ｓ）， ４．５７ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５−７．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．６６ （２Ｈ， ｓ）．
【０１６９】
実施例４９
（２Ｓ，３Ｓ）−１，４− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−２，３− ブタンジオールの製造
【化８８】

実施例４０で得られた化合物（４６５ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて、４０℃で１８時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール １００／０→８５／１５）で精製後、酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３９５ｍｇ， 収率９０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．８５−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７０】
実施例５０
４，４’−［１，３− ジオキサン −５，５− ジイルビス （ メチレンオキシメチレン ）］ ビス （２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール ） の製造
【化８９】

４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（１７２６ｍｇ， ６．００ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキサン−５，５−ジメタノール（４４４ｍｇ， ３．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９と同様の方法で表題化合物（１４５３ｍｇ， 収率７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．５９ （４Ｈ， ｓ）， ３．８１ （４Ｈ， ｓ）， ４．４８ （４Ｈ， ｓ）， ４．８１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７１】
実施例５１
１，３− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−２− プロパノールの製造
【化９０】

実施例４８で得られた化合物（３８５ｍｇ， ０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ， ０．６６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間かくはんした。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、１５分間かくはん後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０／５０→０／１００）で精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（３５１ｍｇ， 収率９１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ３．６３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．８， ６．５Ｈｚ）， ３．７０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．９， ４．２Ｈｚ）， ４．０−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７２】
実施例５２
４−｛［（（４Ｒ，５Ｒ）−２，２− ジメチル −５−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−１，３− ジオキソラン −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝−２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾールの製造
【化９１】

４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（１．１５ｇ， ４．０ｍｍｏｌ）、（−）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−トレイトール（０．３２ｇ， ２．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３９と同様の方法で表題化合物（９２０ｍｇ， 収率６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．４４ （６Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ４．０−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．５−４．６５ （４Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７３】
実施例５３
Ｎ−［５−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ ペンチル ］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メチル ］ ウレアの製造
【化９２】

Ｎ−［５−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ペンチル］−Ｎ−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］アミン（０．２８１ｇ）とイソシアン酸トリメチルシリル（０．３１３ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００１ｇ）を用いて、実施例２７と同様の反応を行い表題化合物 （１．０２ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．３５−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．５７−１．７５ （４Ｈ， ｍ）， ３．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ４．９１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７０ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７４】
実施例５４
２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−４−［［［３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ プロピル ］ スルフィニル ］ メチル ］−１，３− オキサゾールの製造
【化９３】

２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−４−［［［３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］プロピル］チオ］メチル］−１，３−オキサゾール（３６９ｇ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）と３−クロロ過安息香酸（０．１５３ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例４５と同様の反応を行い表題化合物 （１．０２ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．１０−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７８−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．８Ｈｚ）， ４．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ０．９Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１７５】
実施例５５
（２Ｒ，３Ｒ）−１，４− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−２，３− ブタンジオールの製造
【化９４】

実施例５２で得られた化合物（５００ｍｇ， ０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４９と同様の方法で表題化合物（３４０ｍｇ， 収率７２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．６５−３．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．８５−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ４．５５ （４Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１７６】
実施例５６
Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］ エチル ］ アセトアミドの製造
【化９５】

（ｉ） ２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］ エチル ］−１Ｈ− イソインドール −１，３（２Ｈ）− ジオンの製造
２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５０２ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（１．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．１８２ｇ）を加え２８時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝２０ ：８０→７０：３０） で精製し、標題化合物（０．５８ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．９４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．２， ６．０Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．２， ８．１Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ０．９Ｈｚ）， ４．５３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ０．９Ｈｚ）， ４．７８−４．８９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５３−７．７２ （１２Ｈ， ｍ）， ７．７９−７．８４ （２Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） １，３− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ プロパン −２− アミンの製造
２−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］メチル］エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．５８ｇ）のメタノール溶液にヒドラジン１水和物（０．７７７ｍＬ）を加え２２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後得られる残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物（０．４５８ｇ）を無色粉末結晶として得た。
ｍａｊｏｒ： ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．２５−３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０， ６．６Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．５Ｈｚ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
（ｉｉｉ） Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］ エチル ］ アセトアミドの製造
１，３−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］プロパン−２−アミン（０．４５８ｇ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ）とアセチルクロリド（０．１１ｍＬ）を用いて、実施例２８と同様の反応を行い表題化合物 （０．４２９ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．９９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．３， ６．０Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．１， ４．５Ｈｚ）， ４．２２−４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ４．５１ （４Ｈ， ｓ）， ６．０５−６．１３ （１Ｈ， ｍ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．４７−７．６６ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１７７】
実施例５７
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−４− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピペリジンの製造
【化９６】

［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９５ｇ）、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン（０．３５ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を加えた。室温で２日間攪拌後、反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝９９：１）で分離精製し、無色の結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（４５５．８ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．６２−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， １．８８−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３−３．７９ （３Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．９２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９５−４．０６ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２−４．５３ （２Ｈ， ｍ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６４５， １４５１， １３２５， １１６７， １１２５， １０６９ ｃｍ^−１．
【０１７８】
実施例５８
Ｎ，Ｎ’− ビス （（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ）−１，５− ペンタンジアミンの製造
【化９７】

（ｉ） ２− ニトロ −Ｎ−（５−（（（２− ニトロフェニル ） スルフォニル ）（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） アミノ ） ペンチル ）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） ベンゼンスルホンアミドの製造
参考例３０で得られた化合物（３００ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７１４ ｍｇ， ５．１７ ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間攪拌した。４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（７４３ ｍｇ， ２．５８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間、８０℃で３時間攪拌した。酢酸エチル（３００ ｍＬ）と水（２００ ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／２→３／７）で精製し、表題化合物（５６５ ｍｇ， 収率９１％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， １．５−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ３．３６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ４．４４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５−７．８ （１６Ｈ， ｍ）， ８．０−８．１ （２Ｈ， ｍ）．
（ｉｉ） Ｎ，Ｎ’− ビス （（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ）−１，５− ペンタンジアミンの製造
２−ニトロ−Ｎ−（５−（（（２−ニトロフェニル）スルフォニル）（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（５４４ ｍｇ， ０．５５８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、２−メルカプトエタノール（０．１１８ ｍＬ， １．６８ ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．２５ ｍＬ， １．６７５ ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈後、飽和重曹水（３０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３０：７０）で分離精製し、エーテルから結晶し、表題化合物（２４４ ｍｇ， ７２％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３−１．７ （６Ｈ， ｍ）， ２．６７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ３．７４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｓ）， ７．６２ （８Ｈ， ｓ）．
【０１７９】
実施例５９
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル］−４− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピペリジンの製造
【化９８】

２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．３５ｇ）、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン（０．２８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２０ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて、実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（７８．５ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．６７−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， １．９３−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１−４．１７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５９−７．６５ （９Ｈ， ｍ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１８０】
実施例６０
Ｎ−メチル−２−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］アセトアミドの製造
【化９９】

［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．３０ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２０ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）を用いて、実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（４２７．８ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．０２ （１．２Ｈ， ｓ）， ３．２０ （１．８Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７９ （６Ｈ， ｍ）， ４．４９ （１．２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ４．５１ （０．８Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ６．９３−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７０ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１８１】
実施例６１
１，５− ビス ［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−３− ペンタノン オキシムの製造
【化１００】

１，５−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−３−ペンタノン（０．２４６ｇ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液にヒドロキシアミン塩酸塩（０．１３８ｇ）と酢酸ナトリウム（０．１６２ｇ）を加え２８時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をジイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（０．１７４ｇ）を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．７７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．７７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ４．４８ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５７−７．６８ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８２】
実施例６２
３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−１− プロパノールの製造
【化１０１】

２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１ ｇ， ９．４２ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２８ ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性、１．５ ｇ， ３７．５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５．６９ ｇ， ９．８９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（２５０ ｍＬ）で希釈し、水（１５０ ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（２．４ ｇ， ４２％）を無色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ３．６−３．９ （６Ｈ， ｍ）， ４．４９ （４Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （８Ｈ， ｍ）．
【０１８３】
実施例６３
２−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］アセトアミドの製造
【化１０２】

［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて、実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（３３３ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．４６−３．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， ６．９０−６．９８ （３Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５５−７．６４ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８４】
実施例６４
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−３− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピペリジンの製造
【化１０３】

［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン塩酸塩（０．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（３８０．７ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４０−２．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２６−４．００ （７Ｈ， ｍ）， ４．４６−４．６６ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．６９ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１８５】
実施例６５
２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−４−（（（３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−３− チエタニル ） メトキシ ） メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１０４】

３，３−ビス（ヒドロキシメチル）チエタン（５６０ ｍｇ， ４．１７ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２．５ ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性、６６８ ｍｇ， １６．７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（２．６６ｇ， ９．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１００ ｍＬ）と水（５０ ｍＬ）を加え、分液し、有機層を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（１．７３ ｇ， ６５％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．９９ （４Ｈ， ｓ）， ３．７１ （４Ｈ， ｓ）， ４．５２ （４Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８６】
実施例６６
Ｎ−｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エチル ｝−Ｎ−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ アミンの製造
【化１０５】

参考例２８で得られた化合物（３４９ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、参考例２９で得られた化合物（２６７ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（１０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）の混合物を室温で３時間かくはんした。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間かくはんした。反応混合物を飽和重曹水で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ８／２→０／１）で精製、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶化して表題化合物（１６０ｍｇ， 収率２８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．７ （９Ｈ， ｍ）．
【０１８７】
実施例６７
４−（（（１− オキシド −３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−３− チエタニル ） メトキシ ） メチル ）−２−（ （Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１０６】

実施例６５で合成した化合物（１．５ ｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷却下、ｍ−クロロ過安息香酸（５８１ ｍｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水（５０ ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温した。有機層を飽和重曹水（５０ ｍＬ）、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（１．２６ ｇ， ８２％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．１８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ， １０ Ｈｚ）， ３．５−３．６５ （６Ｈ， ｍ）， ４．５２ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１ Ｈｚ， ６ Ｈｚ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１８８】
実施例６８
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］アミノ］プロピル］−２−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセトアミドの製造
【化１０７】

［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、１，３−ジアミノ−２−プロパノール（４５．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（９９．７ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ３．００−３．２１ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （４Ｈ， ｓ）， ３．５２−３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．７２ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．９０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．９３ （２Ｈ， ｓ）， ８．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例６９
１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−３− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ ピロリジンの製造
【化１０８】

［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピロリジン塩酸塩（０．３７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の反応を行い、表題化合物（３４６．０ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．９５−２．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．８５ （６Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４３−４．５７ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．７２ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１９０】
実施例７０
２− メチル −１，３− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ プロパン −２− オールの製造
【化１０９】

実施例４８で得た化合物（４１６ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、１ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１．４０ｍＬ）を加え、室温で３時間かくはんした。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １／１→０／１）で精製後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（２２５ｍｇ， 収率５３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２２ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （１Ｈ， ｓ）， ３．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ４．５４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９１】
実施例７１
Ｎ−メチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造
【化１１０】

２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でＤＭＦ（０．１ｍｌ）及び塩化チオニル（０．１１ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＮ−メチル−Ｎ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８３ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合物に０℃で滴下した。室温で２０時間攪拌後、反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル２：１→１：２）で分離精製し、表題化合物（３７１ｍｇ）を無色の非結晶性物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．１６ （１．６Ｈ， ｓ）， ３．５１ （１．４Ｈ， ｓ）， ３．７０−３．８８ （３Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ）， ６．９４−７．０１ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６８ （１１Ｈ， ｍ）， ８．１１−８．１９ （１Ｈ， ｍ）．
【０１９２】
実施例７２
Ｎ−（５−（ アセチル （（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） アミノ ） ペンチル ）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ） アセトアミドの製造
【化１１１】

実施例５８で合成した化合物（２００ ｍｇ， ０．３３１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１３８ ｍＬ， ０．９９ ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０５６５ ｍＬ， ０．７９５ ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）と水（３０ ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノ―ル＝３：７）で分離精製し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物（１６１ ｍｇ， ７１％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ １．２−１．４ （２Ｈ， ｍ）， １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．１１ （３Ｈ， ｓ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３９ （４Ｈ， ｑ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｓ）， ４．４４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７ Ｈｚ， ３ Ｈｚ）， ７．４−７．７ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１９３】
実施例７３
４−（（（１，１− ジオキシド −３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ） メチル ）−３− チエタニル ） メトキシ ） メチル ）−２−（（Ｅ）−２−（４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ） ビニル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１１２】

実施例６７で合成した化合物（４００ ｍｇ， ０．６１３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（２２７ ｍｇ， ０．９２１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水（３０ ｍＬ）を加え、有機層を分取し、飽和重曹水（３０ ｍＬ）、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：４）で分離精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）から結晶化し、表題化合物（３２１ ｍｇ， ７８％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．７５ （４Ｈ， ｓ）， ３．９７ （４Ｈ， ｓ）， ４．５４ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９４】
実施例７４
２，２− ビス ［［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ メチル ］−１，３− プロパンジオールの製造
【化１１３】

ペンタエリトリトール（０．５５８ｇ）と４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（２．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．３２８ｇ）を加え２２時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水（２回）と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、酢酸エチル ： ヘキサン＝１ ：１→１：０） で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物（０．４８８ｇ）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ３．３７−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （４Ｈ， ｓ）， ３．６８ （４Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６Ｈｚ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４−７．６７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９５】
実施例７５
４− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ −１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオニル］ピペリジンの製造
【化１１４】

３−［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオン酸（０．３０４ｇ）、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］ピペリジン塩酸塩（０．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２３ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．８２ｍｌ）を用いて実施例５７と同様の操作を行い、表題化合物（３３０．９ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．５９−１．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ３．２１−３．３６ （２Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３−４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５０−４．５１ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．４４−７．６４ （１２Ｈ， ｍ）．
【０１９６】
実施例７６
２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−Ｎ−［２− ［［ ２− ［ （Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル ］ −１，３−オキサゾール−４−イル ］ メトキシ ］ エチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造
【化１１５】

２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温でＤＭＦ（０．１ｍｌ）及び塩化チオニル（０．１１ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応液をＮ−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］エチル］アミン塩酸塩（０．３５ｇ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合物に０℃で滴下した。室温で２０時間攪拌後、反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル３：２→１：１）で分離精製後、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（３４２．９ｍｇ）を無色の非結晶性物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．６４−３．７９ （４Ｈ， ｍ）， ４．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ）， ７．３６−７．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６４ （１１Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１９７】
実施例７７
１，４−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２，５−ピペラジンジオンの製造
【化１１６】

２，５−ピペラジンジオン（９１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，６４ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール（０．４６ｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：４）で分離精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（１５９．８ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ４．２０ （４Ｈ， ｓ）， ４．５２ （４Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５８−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９８】
実施例７８
４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］アセチル］−１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−ピペラジノンの製造
【化１１７】

［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］酢酸（０．２９ｇ）、１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩（０．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２２ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．８０ｍｌ）を用いて，実施例５７と同様の反応を行い，表題化合物（３５５．２ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．５６−３．５９ （１．２Ｈ， ｍ）， ３．６２−３．７０ （２．８Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０ （０．８Ｈ， ｓ）， ４．３５ （１．２Ｈ， ｓ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１−６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．５７−７．６６ （１０Ｈ， ｍ）．
【０１９９】
実施例７９
１，４− ビス ［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メチル ］ ピペラジンの製造
【化１１８】

４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８６ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ， ６．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３日間かくはんした。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１／１）を加えて、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルより再結晶化して表題化合物（３８７ｍｇ， 収率６６％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．６２ （８Ｈ， ｂｒ）， ３．５２ （４Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．７０ （８Ｈ， ｍ）．
【０２００】
実施例８０
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−４−（｛２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ エトキシ ｝ メチル ）−１，３− オキサゾールの製造
【化１１９】

エチレングリコール（６２ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に氷冷かくはん下、水素化ナトリウム（６０％油性， １６０ｍｇ， ４．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間かくはんした。氷冷下、４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール（５７５ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４８時間かくはんした。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９／１→１／９）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取、減圧乾燥して表題化合物（２６６ｍｇ， 収率４７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ３．７９ （４Ｈ， ｓ）， ４．５５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．７Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０２０１】
実施例８１
２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］−１−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ｝−１，３− オキサゾール −４− イル ） メトキシ ］ メチル ｝ エチル Ｎ，Ｎ− ジメチルグリシナートの製造
【化１２０】

実施例５１で得られた化合物（５９５ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１５５ｍｇ， １．５０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８３ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間かくはんした。反応混合物に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール １／０→８／２）で精製、ジイソプロピルエーテルより結晶化して表題化合物（６２２ｍｇ， 収率９２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ２．３５ （６Ｈ， ｓ）， ３．２２ （２Ｈ， ｓ）， ３．７６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ４．４５−４．６ （４Ｈ， ｍ）， ５．３０ （１Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５５−７．７ （１０Ｈ， ｍ）．
【０２０２】
実施例８２
３−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］−１−［２−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（ トリフルオロメチル ） フェニル ］ ビニル ］−１，３− オキサゾール −４− イル ］ メトキシ ］ エチル ］ プロピル Ｎ，Ｎ− ジメチルグリシナートの製造
【化１２１】

１，５−ビス［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−３−ペンタノール（０．３１４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０７７９ｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２０７ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３２ｇ）とジクロロメタン（５ｍＬ）を用いて、実施例８１と同様の反応を行い表題化合物 （０．３１０ｇ） を無色粉末結晶として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ１．９５ （４Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝６．６， ６．３Ｈｚ）， ２．３３ （６Ｈ， ｓ）， ３．１４ （２Ｈ， ｓ）， ３．５４−３．６３ （４Ｈ， ｍ）， ４．４３ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ５．２１−５．３１ （１Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１０Ｈ， ｍ）．
【０２０３】
製剤例１ （一錠当たりの用量）
（１）実施例３６で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
実施例３６で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
製剤例２ （一錠当たりの用量）
（１）実施例３６で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
実施例３６で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
【０２０４】
以下の試験例において、化合物番号は実施例番号を示す（例えば、実施例２の化合物は化合物２と表示した）。
試験例１． ヒト乳癌細胞の受容体チロシンリン酸化の抑制
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液５００μＬ（３０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、５倍段階希釈した被検化合物溶液２５０μＬを添加し、２時間後、溶解液を加え反応を停止させるとともにタンパク質を抽出した。このタンパク質をタンパク質電気泳動法により分画した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにトランスファーした。このフィルターとリン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、反応産物を化学発光させ、画像解析装置により定量した。無処理群での細胞ＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％として、各濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞ＨＥＲ２チロシンリン酸化量の割合を求め、被検化合物がＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。結果を〔表１〕に示す。
これより、本発明の化合物は、ヒト乳癌細胞が受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を強く阻害することが示された。
【０２０５】

【０２０６】
試験例２． ｉｎ ｖｉｔｒｏ での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μＬ（６，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μＬを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル オブナショナル キャンサー インスティチュート ８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μＬの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ_５０）値を算出した。結果を〔表２〕に示す。
これより、本発明の化合物は、ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の増殖を強く抑制することが示された。
【０２０７】

【０２０８】
試験例３． ｉｎ ｖｉｖｏ での乳癌増殖抑制作用
５００万個のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）胸部皮下に移植する（フリードマンら プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植時ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（５ｍｇ／ｍＬ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与する。移植後１４日目以降に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用する。試験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回、計１０日間経口投与を行う。投与終了日に腫瘍径を測定し、
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
により腫瘍体積を算出する。メチルセルロース懸濁液投与の対照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求める。
【０２０９】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、かつ毒性が低いため、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、または、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。

Claims (24)

1. 一般式
   

   

   〔式中、環Ａ^１および環Ａ^２は独立して置換されていてもよい芳香族炭化水素環または置換されていてもよい芳香族複素環を、環Ｂ^１および環Ｂ^２は独立して置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を、Ｘ^１およびＸ^２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｙ^１およびＹ^２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基を、Ｚ^１およびＺ^２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
   

   

   （Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。ただし、１）Ｚ^１およびＺ^２が単結合であり、Ｗがピペラジン環基またはホモピぺラジン環基であり、その環中の窒素原子が直接Ｙ^１およびＹ^２と結合している場合、Ｘ^１およびＸ^２が単結合であり、Ｙ^１およびＹ^２がＣ_１−３アルキレン基であり、環Ａ^１および環Ａ^２が１，２，３−トリメトキシベンゼン環であり、環Ｂ^１および環Ｂ^２がｉ）メチル基で置換されていてもよいチアゾール環、ｉｉ）メチル基、ベンジル基もしくはピリジル基で置換されていてもよいピラゾール環、ｉｉｉ）オキサゾール環、ｉｖ）イミダゾール環またはｖ）チオフェン環である化合物、および２）環Ａ^１および環Ａ^２がクロロベンゼン環であり、環Ｂ^１および環Ｂ^２がチアゾール環であり、Ｘ^１およびＸ^２が単結合であり、Ｙ^１およびＹ^２がエチレン基であり、Ｚ^１およびＺ^２がイミノ基であり、Ｗがカルボニル基である化合物を除く。〕で表される化合物またはその塩。
2. 環Ａ^１および環Ａ^２が独立して置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式もしくは二環式の芳香族複素環である請求項１記載の化合物。
3. 環Ａ^１および環Ａ^２が独立して置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素環または置換されていてもよい単環式芳香族複素環である請求項１記載の化合物。
4. 環Ａ^１および環Ａ^２が独立して置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
5. 環Ｂ^１および環Ｂ^２が独立して置換されていてもよい単環式含窒素芳香族複素環である請求項１記載の化合物。
6. 環Ｂ^１および環Ｂ^２が独立して置換されていてもよいオキサゾール環または置換されていてもよいチアゾール環である請求項１記載の化合物。
7. 一般式
   

   

   〔式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは独立してシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａは独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｘ^１およびＸ^２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｑ^１およびＱ^２は独立して酸素原子または硫黄原子を、Ｙ^１およびＹ^２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基を、Ｚ^１およびＺ^２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
   

   

   （Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。〕で表される請求項１記載の化合物。
8. 一般式
   

   

   〔式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは独立してシアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^３ａおよびＲ^４ａは独立して水素原子または置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を、Ｘ^１およびＸ^２は独立して単結合、エチレン基またはビニレン基を、Ｑ^１およびＱ^２は独立して酸素原子または硫黄原子を、Ｙ^１およびＹ^２は独立して単結合または置換されていてもよいＣ_１−３アルキレン基を、Ｚ^１およびＺ^２は独立して単結合、酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換されていてもよいアミド結合またはカルボニル基を、Ｗは置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基または式
   

   

   （Ｔ^１およびＴ^２は独立して置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基を、Ｕは酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、カルボニル基、置換されていてもよいオキシイミノ基、ビニレン基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す。）で表される二価の基を示す。〕で表される請求項１記載の化合物。
9. Ｗが置換されていてもよいＣ_１−１０アルキレン基または置換されていてもよい５もしくは６員の含窒素非芳香族複素環基である請求項７または８記載の化合物。
10. Ｑ^１およびＱ^２が酸素原子である請求項７または８記載の化合物。
11. Ｘ^１およびＸ^２が独立してエチレン基またはビニレン基である請求項７または８記載の化合物。
12. Ｘ^１およびＸ^２がビニレン基である請求項７または８記載の化合物。
13. Ｙ^１およびＹ^２が独立して単結合またはメチレン基である請求項７または８記載の化合物。
14. Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが独立してトリフルオロメチル基、フッ素原子、臭素原子またはシアノ基であり、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃが独立して水素原子、トリフルオロメチル基、フッ素原子、臭素原子またはシアノ基である請求項７または８記載の化合物。
15. ２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）エトキシ）メチル）−１，３−オキサゾール、１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノール、１，３−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−プロパノール、（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ブタンジオール、３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール、２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（２−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）エチル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール、２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−４−（（（３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）スルフィニル）メチル）−１，３−オキサゾール、１−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチル）−４−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピペリジン、４−（（（１−オキシド−３−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−３−チエタニル）メトキシ）メチル）−２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール、１，５−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−３−ペンタノン オキシム、１，４−ビス（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン、２，２−ビス（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１，３−プロパンジオール、Ｎ−（５−（アセチル（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アミノ）ペンチル）−Ｎ−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル）アセタミド、３−（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（２−（（Ｅ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−１−プロパノール、２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−４−（｛２−［２−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）エトキシ］エトキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール、４−｛（Ｅ）−２−［４−（｛［５−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ビニル｝ベンゾニトリル、４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］−１−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］プロピオニル］ピペリジン、２−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシナートまたはその塩である請求項１の化合物。
16. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
17. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
18. チロシンキナーゼ阻害剤である請求項１７記載の医薬。
19. 癌の予防・治療剤である請求項１７記載の医薬。
20. 癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である請求項１９記載の医薬。
21. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするチロシンキナーゼ阻害方法。
22. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
23. チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
24. 癌の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。