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WO2009123194A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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Publication number
WO2009123194A1
WO2009123194A1 PCT/JP2009/056663 JP2009056663W WO2009123194A1 WO 2009123194 A1 WO2009123194 A1 WO 2009123194A1 JP 2009056663 W JP2009056663 W JP 2009056663W WO 2009123194 A1 WO2009123194 A1 WO 2009123194A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ethyl acetate
methyl
reference example
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/056663
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊樹 村田
和明 ▲高▼見
政宏 竃浦
友洋 大川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2010505938A priority Critical patent/JPWO2009123194A1/ja
Priority to US12/736,347 priority patent/US20110015225A1/en
Priority to EP09729180A priority patent/EP2261213A1/en
Publication of WO2009123194A1 publication Critical patent/WO2009123194A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having a melanin-concentrating hormone (hereinafter, sometimes abbreviated as MCH) receptor antagonistic action and useful as a prophylactic / therapeutic agent for obesity and the like.
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • Melanin-concentrating hormone is a hormone derived from the hypothalamus and is known to have an appetite enhancing action. Furthermore, MCH knockout mice have been reported to have significantly reduced food intake and lighter weight than normal mice despite normal behavior (Nature, 396, 670, 1998). From these facts, MCH receptor antagonists are expected to become excellent appetite suppressants or anti-obesity agents.
  • Patent Document 1 (WO01 / 21577) includes a formula:
  • Ar 1 represents a cyclic group which may have a substituent; X represents a spacer having 1 to 6 atoms in the main chain; Y represents a bond or 1 to 6 atoms in the main chain]
  • Ar is a monocyclic aromatic ring which may be condensed with a 4- to 8-membered non-aromatic ring and may further have a substituent; R 1 and R 2 may be the same or different Each represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R 1 and R 2 form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 2 may form a spiro ring with Ar, or R 2 may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent with the adjacent nitrogen atom and Y]
  • a salt thereof is disclosed.
  • Patent Document 2 (WO01 / 82925) describes the formula:
  • Ar 1 represents an optionally substituted cyclic group
  • X and Y independently represent a 1 to 6 atom spacer of the main chain
  • Ar represents an optionally substituted condensed group
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 1 and R 2 are bonded to each other, and may be substituted.
  • Nitrogen heterocycle may be formed;
  • R 2 and Y may be bonded to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring;
  • R 2 and Ar may be bonded and substituted A good nitrogen-containing fused ring may be formed.
  • Or a salt thereof is disclosed.
  • Patent Document 3 (WO01 / 087834) includes a formula:
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a cyclic group which may have a substituent;
  • X represents a bond or a spacer having 1 to 10 atoms of the main chain;
  • Y represents a main chain;
  • ring A represents an optionally substituted benzene ring;
  • ring B represents an optionally further substituted 5- to 9-membered nitrogen-containing non-aromatic A heterocyclic ring;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituent (s) or a heterocyclic group optionally having substituent (s), or R 1 and the R 2, may form a neighboring nitrogen atom with nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,
  • R 2 is an optionally substituted group together with the adjacent nitrogen atom and Y
  • a good nitrogen-containing heterocyclic ring may be formed
  • Patent Document 4 (WO03 / 035624) describes the formula:
  • Ar represents an optionally substituted cyclic group
  • X represents a bond or a 1 to 6 atom spacer of the main chain
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or Represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 1 and R 2 may combine to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle
  • Y represents an optionally substituted divalent group
  • R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • Ring A and Ring B independently may further have a substituent ( Further substituents on ring B may be combined with R 1 to form a ring).
  • a salt thereof or a prodrug thereof is disclosed.
  • Patent Document 5 (WO2006 / 118320) describes the formula:
  • Ar represents an optionally substituted ring
  • A represents a spacer having a main chain atom number of 1-4
  • B represents a bond, a C 1-10 alkylene group or an oxygen atom
  • R 3 and R 5 is independently a hydrogen atom or a substituent
  • R 4 is an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted C 1-10 alkyl group
  • R 1 and R 2 are independently R 1 is bonded to R 2 or B to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, or R 1 is bonded to Ar to be substituted. It may also form a nitrogen-containing fused heterocycle.
  • a salt thereof or a prodrug thereof is disclosed.
  • the present inventors have MCH receptor antagonistic activity and toxicity (especially, cardiotoxicity (eg, human-ether-a-go-go-related gene (HERG) inhibitory activity), which is often a problem in drug discovery) , Phospholipidosis (PLsis) and the like, and as a result of intensive studies on compounds having a low formula (I):
  • Ring A represents a 6-membered ring which may be further substituted;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • R 3 has the formula: —Y—S (O) m1 —R 4a (where Y is a bond or NH; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is 1 to 3 halogen atoms)
  • Y is a bond or NH; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is 1 to 3 halogen atoms
  • a C 1-6 alkyl group optionally substituted with an atom or a group represented by the formula:
  • n2, m3, m4, n1, n2 and n3 are each independently an integer of 1 or 2;
  • R 4b is C 1-6 optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • R 5 represents a 5- or 6-membered cyclic group which may be further substituted;
  • X 1 represents a bond or a C 1-6 alkylene group;
  • X 2 represents a bond or a C 1-6 alkylene group]
  • a salt thereof which may be abbreviated as “compound (I)” in the present specification
  • has excellent MCH receptor antagonistic activity and cardiotoxicity eg, HERG inhibitory activity
  • m3 and n2 are each independently an integer of 1 or 2) (the ring portion of the cyclic group may be further substituted), [1 A compound described above; [4] The compound according to [1] above, wherein R 5 is a phenyl group which may be further substituted; [5] The compound according to [1] above, wherein X 1 is a bond; [6] Ring A is a 6-membered aromatic heterocyclic ring which may be further substituted; R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; R 3 has the formula: —Y—S (O) m1 —R 4a (wherein Y is a bond; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is 1 to 3 halogen atoms) A C 1-6 alkyl group which may be substituted with an atom) or a group represented by the formula:
  • Compound (I) has a melanin-concentrating hormone receptor antagonistic action, and has low toxicity such as cardiotoxicity (eg, HERG inhibitory activity) and PLsis. Therefore, Compound (I) is very useful as a preventive / therapeutic agent for obesity and the like.
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified.
  • C 2-6 alkenyl group in the present specification include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- It means methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • C 2-6 alkynyl group means ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl unless otherwise specified. , 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” in the present specification means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like, unless otherwise specified. Of these, a C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
  • the “C 1-3 alkylenedioxy group” in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl unless otherwise specified. It means propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy group in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group in the present specification means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group in the present specification means acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl and the like, unless otherwise specified.
  • Ring A represents a 6-membered ring which may be further substituted.
  • examples of the “6-membered ring” of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by ring A include benzene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, 6-membered aromatic heterocycle, 6-membered non-aromatic Group heterocycles.
  • Specific examples of cyclohexadiene include 2,4-cyclohexadiene and 2,5-cyclohexadiene.
  • 6-membered aromatic heterocyclic ring examples include 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • examples thereof include 6-membered aromatic heterocycles.
  • Preferable specific examples of the 6-membered aromatic heterocyclic ring include pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine.
  • 6-membered non-aromatic heterocyclic ring examples include 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 6-membered non-aromatic heterocycles containing one individual are included. Preferable specific examples of the 6-membered non-aromatic heterocyclic ring include pyran, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine. As the “6-membered ring” of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by ring A, formula (I)
  • each symbol is as defined above
  • the ring A and the benzene ring sharing one side of each ring ie, condensed.
  • the side of the ring A and the side of the benzene ring involved in the formation of the bicyclic ring have the same multiplicity.
  • Ring A is “pyridine”.
  • the “6-membered ring” of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by ring A is preferably (1) a 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine), (2) a 6-membered non-aromatic heterocycle (preferably pyran), (3) benzene, (4) cyclohexene, or (5) Cyclohexadiene (eg, 2,4-cyclohexadiene) It is. More preferably, it is a 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine).
  • the “6-membered ring” of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by ring A may have 1 or 2 substituents at substitutable positions.
  • a substituent for example, (1) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • aryl groups eg, phenyl, naphthyl
  • (3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • a cyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl); (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a non-aromatic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms
  • a heterocyclic group eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl); (5) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (
  • the “6-membered ring” of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by ring A is a non-aromatic ring, it may have an oxo group as a substituent in addition to the above substituents. Good. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • Ring A is preferably (1) a 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine) which may be further substituted, (2) a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyran) which may be further substituted, (3) benzene which may be further substituted, (4) an optionally substituted cyclohexene, (5) cyclohexadiene (preferably 2,4-cyclohexadiene) which may be further substituted, (In particular, a 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine) which may be further substituted is preferable), More preferably, (1) (a) a 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine) which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkyl groups; (2) a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyran) optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) an o
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom) or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl).
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl).
  • R 3 has the formula: —Y—S (O) m1 —R 4a (Where Y is a bond or NH; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is C 1 -C 1 which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine). Or a group represented by the formula: 6 represents an alkyl group (preferably methyl), or
  • R 4b is substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine).
  • the “C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms” for R 4a methyl, trifluoromethyl and the like are preferable.
  • R 3 has the formula:
  • the ring portion of the cyclic group represented by may further have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include the same substituents that the “6-membered ring” of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by the ring A may have.
  • substituents may be the same or different.
  • the substituent of the ring part is preferably a hydroxy group.
  • the cyclic group represented by R 3 is preferably of the formula:
  • R 4c is a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 is preferably of the formula: —Y—S (O) m1 —R 4a (Where Y is a bond; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms) Or a group represented by the formula:
  • n3 and n2 are each independently an integer of 1 or 2) (the ring portion of the cyclic group may be further substituted).
  • R 5 represents a 5- or 6-membered cyclic group which may be further substituted.
  • Examples of the “5- or 6-membered cyclic group” of the “optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group” represented by R 5 include, for example, phenyl, C 5-6 cycloalkyl group, C 5-6 A cycloalkenyl group, a C 5-6 cycloalkadienyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group, and the like.
  • Examples of the C 5-6 cycloalkyl group include cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Examples of the C 5-6 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
  • Examples of the C 5-6 cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like. .
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 4 or more.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group include, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl) ), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrrolyl), imidazoly
  • a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom is 1 Or a 4- or 5-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • Suitable examples of the 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group include, for example, tetrahydrofuryl (eg, 2-tetrahydrofuryl), dihydropyrrolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-pyrrole-1- Yl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), 1,1-dioxidetetrahydrothienyl (eg, 1,1-dioxidetetrahydro-3-thienyl), piperidinyl (eg, piperidino), morpholinyl (eg, morpholino), Thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), 1,1-dioxidethiomorpholinyl (eg, 1,1-dioxidethiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), hexamethyleneimine (eg, hexamethyleneimine) -1-yl), oxa
  • the “5- or 6-membered cyclic group” of the “optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group” represented by R 5 is preferably a 6-membered cyclic group, more preferably (1) phenyl group, (2) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably piperidinyl), (3) A cyclohexyl group and the like. More preferably, it is a phenyl group.
  • the “5- or 6-membered cyclic group” of the “optionally substituted 5- or 6-membered cyclic group” represented by R 5 further has 1 to 3 substituents at substitutable positions. It may be. Examples of such a substituent include the same substituents that the “6-membered ring” of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by the ring A may have. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably (1) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine); (2) (a) a halogen atom (preferably fluorine), and (b) a C 3-10 cycloalkyloxy group (preferably cyclopropyloxy) A C 1-6 alkyl group (preferably methyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl) A C 2-6 alkynyl group (preferably ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (4) (a) a halogen atom (preferably fluorine), (b) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl), and (c)
  • the substituent is preferably (1) a hydroxy group; (2) (a) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine), and (b) a C 1-6 alkyl group (preferably substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine)) , Methyl) A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R 5 is preferably (1) a phenyl group which may be further substituted, (2) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably piperidinyl) which may be further substituted, or (3) a cyclohexyl group which may be further substituted (in particular, a phenyl group which may be further substituted is preferable); More preferably, the formula:
  • R 6a is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine), or (3) represents a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine);
  • R 6b is (1) a hydrogen atom; (2) (a) C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl) A C 2-6 alkynyl group (preferably ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a halogen atom (preferably fluorine), (b) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl), and (c) an aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, furyl) A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, propoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (4) (a) C 3-10 cycl
  • R 6c is (1) a hydrogen atom, or (2) represents a hydroxy group
  • R 6d is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine), or (3) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine) Indicate) It is group represented by these.
  • R 6a is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine), or (3) represents a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine);
  • R 6b is (1) a hydrogen atom; (2) (a) C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl) A C 2-6 alkynyl group (preferably ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a halogen atom (preferably fluorine), (b) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl), and (c) an aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, furyl) A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, propoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (4) (a) C 3-10 cycl
  • X 1 represents a bond or a C 1-6 alkylene group.
  • Examples of the “C 1-6 alkylene group” represented by X 1 include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6- , -CH (CH 3 )-, -CH (C 2 H 5 )-, -CH (C 3 H 7 )-, -CH (i-C 3 H 7 ) -, - CH (CH 3 ) -CH 2 -, - CH 2 -CH (CH 3) -, - CH (CH 3) - (CH 2) 2 -, - (CH 2) 2 -CH (CH 3 ) —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH 2- C
  • X 2 represents a bond or a C 1-6 alkylene group.
  • C 1-6 alkylene group represented by X 2
  • the C 1-6 alkylene group represented by X 2 is preferably —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, —CH 2 —C. (CH 3 ) 2 —CH 2 —.
  • Ring A is (1) a 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine) which may be further substituted, (2) a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyran) which may be further substituted, (3) benzene which may be further substituted, (4) cyclohexene which may be further substituted, or (5) Cyclohexadiene which may be further substituted (preferably 2,4-cyclohexadiene) Is; R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom) or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl); R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl); R 3 is Formula: —Y—S (O) m1 —R 4a (Where Y is a bond or NH; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is a C 1-6
  • R 4b is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine);
  • R 4c is a hydrogen atom or a substituent
  • a group represented by: R 5 is (1) a phenyl group which may be further substituted, (2) a 6-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably piperidinyl) which may be further substituted, or (3) a cyclohexyl group which may be further substituted;
  • X 1 is a bond; and X 2 is a bond or a C 1-6 alkylene group (preferably —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — ( Compound (I), which is CH 2 ) 4 —, —CH 2 —C (CH 3 ) 2 —CH 2 —.
  • Ring A is (1) (a) a 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine) which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkyl groups; (2) a 6-membered non-aromatic heterocyclic ring (preferably pyran) optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) an oxo group , (3) (a) benzene optionally substituted with one or two substituents selected from C 1-6 alkyl groups; (4) (a) cyclohexene optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1-6 alkyl groups, or (5) (a) Cyclohexadiene (preferably 2,4-cyclohexadiene) optionally substituted with one or two substituents selected from C 1-6 alkyl groups Is; R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom) or a
  • R 4b is a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine);
  • R 4c is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • a group represented by: R 5 is formula:
  • R 6a is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine), or (3) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine);
  • R 6b is (1) a hydrogen atom; (2) (a) C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl) A C 2-6 alkynyl group (preferably ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a halogen atom (preferably fluorine), (b) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl), and (c) an aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, furyl) A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, propoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (4) (a) C 3-10 cyclo
  • Y represents CH or N;
  • R 6c is (1) a hydrogen atom, or (2) is a hydroxy group;
  • R 6d is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine), or (3) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine) Is)
  • a group represented by: X 1 is a bond; and X 2 is a bond or a C 1-6 alkylene group (preferably —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — ( Compound (I), which is CH 2 ) 4 —, —CH 2 —C (CH 3 ) 2 —CH 2 —).
  • Ring A is a 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine) which may be further substituted;
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom) or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);
  • R 3 has the formula: —Y—S (O) m1 —R 4a (Where Y is a bond; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms) Or a group represented by the formula:
  • R 5 is a phenyl group which may be further substituted;
  • X 1 is a bond; and
  • X 2 is a bond or a C 1-6 alkylene group (preferably —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — ( Compound (I), which is CH 2 ) 4 —, —CH 2 —C (CH 3 ) 2 —CH 2 —).
  • Ring A is pyridine;
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom or methyl;
  • R 2 is a hydrogen atom or methyl;
  • R 3 has the formula: —Y—S (O) m1 —R 4a (Where Y is a bond; m1 is an integer of 1 or 2; R 4a is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms) Or a group represented by the formula:
  • R 5 (Where m3 and n2 are independently integers of 1 or 2)
  • a cyclic group represented by: R 5 is formula:
  • R 6a is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine), or (3) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine);
  • R 6b is (1) a hydrogen atom; (2) (a) C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl) A C 2-6 alkynyl group (preferably ethynyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (3) (a) a halogen atom (preferably fluorine), (b) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclobutyl), and (c) an aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, furyl) A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, propoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (4) (a) C 3-10 cyclo
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic, acidic Examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salts with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • Compound (I) may be a solvate (for example, an anhydride) or a solvate (for example, a hydrate). Furthermore, the compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I). Furthermore, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound (I) is a compound that is converted to the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • the prodrug of compound (I) is a compound in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) can be produced by [Production Method 1] to [Production Method 6] described in detail below or a method analogous thereto.
  • a salt those exemplified as the salt of the aforementioned compound (I) are used.
  • [Production Method 1] to [Production Method 6] when performing an alkylation reaction, hydrolysis reaction, amination reaction, amidation reaction, esterification reaction, etherification reaction, oxidation reaction, reduction reaction, etc. This reaction is carried out according to a method known per se.
  • Such methods include, for example, Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc., 1989; Comprehensive Organic Transformation (Comprehensive Organic Transformation).
  • solvent used in each reaction examples include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol and the like.
  • esteer solvent examples include methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate and the like.
  • ether solvent examples include diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like.
  • aromatic solvent include benzene, toluene, xylene, pyridine and the like.
  • nitrile solvent examples include acetonitrile, propionitrile and the like.
  • amide solvent examples include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP) and the like.
  • ketone solvent examples include acetone, methyl ethyl ketone, and the like.
  • sulfoxide solvent examples include dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following amination reaction of compound (II) and compound (III). (Amination reaction)
  • L 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above]
  • the “leaving group” represented by L 1 is, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, optionally substituted with 1 to 3 halogens) Methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy), optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy, hydroxy and the like.
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy eg, optionally substituted with 1 to 3 halogens
  • Methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy optionally substituted C 6-10 arylsulfony
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include, for example, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine) and 1 to 3 halogen atoms.
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine
  • Good C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogens.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3.
  • optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy include benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, 1-naphthalenesulfonyloxy, 2-naphthalenesulfonyloxy and the like.
  • L 1 is preferably a halogen atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or the like. This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include alcohol solvents, ester solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, nitrile solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, Water etc. are mentioned. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), acetone, ethanol, pyridine and the like are preferable.
  • the amount of compound (III) to be used is generally 1 equivalent to 100 equivalents relative to compound (II).
  • reaction temperature is generally about ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 day. This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • Examples of the “base” include the following: 1) Alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride), alkali metal or alkaline earth metal amides (eg, lithium amide, sodium amide) , Lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide), alkali metal or alkaline earth metal C 1-6 alkoxide (eg, sodium methoxide) Strong base such as sodium ethoxide, potassium tert-butoxide); 2) Alkali metal or alkaline earth metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), alkali metal or alkaline earth metal carbonate (eg, sodium carbonate, carbonic acid) Inorganic bases such as potassium, ces
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (II).
  • the compound (II) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in WO2001 / 082925, WO2003 / 035624.
  • the compound (III) can be produced by a method known per se.
  • Compound (I) can also be produced, for example, by the following amination reaction (step 1A) of compound (IIa) and compound (IV), followed by deprotection reaction (step 1B). (Amination reaction, deprotection reaction)
  • L 2 represents a leaving group
  • Ar represents an optionally substituted aromatic ring
  • other symbols are as defined above
  • Examples of the “leaving group” represented by L 2 include those similar to the “leaving group” represented by L 1 .
  • L 2 is preferably a halogen atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, hydroxy or the like.
  • substituted aromatic ring examples include those similar to the substituent of the “optionally substituted 6-membered ring” represented by the ring A. . Of these, nitro, cyano, halogen atoms and the like are preferable. The number of substituents is, for example, 1 to 5. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted aromatic ring” is preferably 2-nitrobenzene, 2,4-dinitrobenzene and the like.
  • Step 1A> (Amination reaction) This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the “inert solvent” include the same ones as used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), tetrahydrofuran (THF), acetone, ethanol, pyridine and the like are preferable.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally 1 equivalent to 100 equivalents relative to compound (IIa).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 day.
  • This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • bases include those similar to the base used in the production method 1. Of these, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (IIa).
  • Step 1A-2> (Amination reaction)
  • the “leaving group” represented by L 1 of the compound (IIa) is hydroxy
  • the “Mitsunobu reaction” for example, Synthesis, p. 1-27, 1981
  • the compound (IIa ) Can be reacted with compound (IV) to produce the compound (V).
  • the “Mitsunobu reaction” is performed by, for example, reacting compound (IIa) and 0.5 to 10 equivalents (preferably 1 to 2 equivalents) of compound (IV) in an inert solvent with azodicarboxylic acid amide or azodicarboxylic acid ester. , And in the presence of trialkylphosphine or triarylphosphine.
  • inert solvent examples include those similar to those used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), acetone, tetrahydrofuran (THF) and the like are preferable.
  • examples of the “azodicarboxylic acid amide or azodicarboxylic acid ester” include diisopropyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and the like.
  • the amount thereof to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (IIa).
  • Examples of the “trialkylphosphine or triarylphosphine” include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • the amount thereof to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (IIa).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 week, preferably 3 hours to 1 day.
  • Compound (IIa) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in WO2001 / 082925, WO2003 / 035624 and the like.
  • the compound (IV) can be produced by a method known per se.
  • the “deprotection reaction” can be carried out, for example, by reacting compound (V) with a base in an inert solvent. If necessary, the reaction may be performed in the presence of thiols.
  • the “inert solvent” include the same ones as used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), acetone, tetrahydrofuran (THF) and the like are preferable.
  • Examples of the “base” include those similar to the base used in the production method 1.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (V).
  • Examples of the “thiols” include mercaptoacetic acid and thiophenol.
  • the amount of thiols to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (V).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Compound (I) can be prepared, for example, by the following amination reaction (step 2A) of compound (IIa) and compound (IVa), followed by deprotection reaction (step 2B), alkylation reaction (step 2C), deprotection reaction (step 2D). ).
  • W represents an amino-protecting group
  • L 3 represents a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “amino-protecting group” represented by W include those described below.
  • W is preferably tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by L 3 include those similar to the “leaving group” represented by L 1 .
  • L 3 is preferably a halogen atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, hydroxy or the like.
  • Step 2A> (Amination reaction) This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the “inert solvent” include the same ones as used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), tetrahydrofuran (THF), acetone, ethanol, pyridine and the like are preferable.
  • the amount of compound (IVa) to be used is generally 1 equivalent to 100 equivalents, relative to compound (IIa).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 day.
  • This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • bases include those similar to the base used in the production method 1.
  • bases triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (IIa).
  • Step 2A-2> (Amination reaction)
  • the “leaving group” represented by L 2 of the compound (IIa) is hydroxy
  • the “Mitsunobu reaction” for example, Synthesis, pp. 1-27, 1981
  • the compound (IIa) can also be produced by reacting the compound (IVa).
  • the “Mitsunobu reaction” includes, for example, compound (IIa) and 0.5 to 10 equivalents (preferably 1 to 2 equivalents) of compound (IVa) in an inert solvent in an azodicarboxylic acid amide or azodicarboxylic acid ester. , And in the presence of trialkylphosphine or triarylphosphine.
  • inert solvent examples include those similar to those used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), acetone, tetrahydrofuran (THF) and the like are preferable.
  • examples of the “azodicarboxylic acid amide or azodicarboxylic acid ester” include diisopropyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and the like.
  • the amount thereof to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (IIa).
  • Examples of the “trialkylphosphine or triarylphosphine” include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • the amount thereof to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (IIa).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 week, preferably 3 hours to 1 day.
  • Compound (IIa) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in WO2001 / 082925, WO2003 / 035624 and the like.
  • the compound (IVa) can be produced by a method known per se.
  • the “deprotection reaction” can be performed according to a method known per se, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). For example, a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) A reduction method or the like is used.
  • the compound (Va) is dissolved in an inert solvent, and a mineral acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, iodic acid, (Periodic acid) or an organic acid (eg, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid).
  • a mineral acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, iodic acid, (Periodic acid)
  • an organic acid eg, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid.
  • the “inert solvent” include those similar to those used in the production method 1.
  • the amount of the acid to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 40 equivalents, relative to compound (Va).
  • the strength of the mineral acid is usually 0.1 N to 18 N, preferably 1 N to 12 N.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • ⁇ Step 2C> (Alkylation reaction)
  • the “alkylation reaction” is carried out in an inert solvent, for example, by reacting compound (Vb) with 1 to 50 equivalents (preferably 1 to 5 equivalents) of compound (VI) in the presence of a base.
  • the “inert solvent” include the same ones as used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), dimethylacetamide (DMA), tetrahydrofuran (THF), acetone, ethanol, pyridine and the like are preferable.
  • the amount of compound (VI) to be used is generally 1 equivalent to 100 equivalents relative to compound (Vb).
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 day.
  • This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • Examples of the “base” include those similar to the base used in the production method 1. Of these, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Vb).
  • Step 2C-2> Alkylation reaction
  • a “Mitsunobu reaction” for example, Synthesis, pp. 1-27, 1981
  • the compound (Vc) can also be produced by reacting the compound (Vb) with.
  • the “Mitsunobu reaction” is performed by, for example, reacting compound (Vb) and 0.5 to 10 equivalents (preferably 1 to 2 equivalents) of compound (VI) in an inert solvent with azodicarboxylic acid amide or azodicarboxylic acid ester. And a reaction in the presence of a trialkylphosphine or a triarylphosphine.
  • inert solvent examples include those similar to those used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), acetone, tetrahydrofuran (THF) and the like are preferable.
  • examples of the “azodicarboxylic acid amide or azodicarboxylic acid ester” include diisopropyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and the like.
  • the amount thereof to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (Vb).
  • Examples of the “trialkylphosphine or triarylphosphine” include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • the amount thereof to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (Vb).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 week, preferably 3 hours to 1 day.
  • the compound (VI) can be produced by a method known per se.
  • the “deprotection reaction” can be performed, for example, by reacting compound (Vc) with a base in an inert solvent. If necessary, the reaction may be performed in the presence of thiols.
  • the “inert solvent” include the same ones as used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), acetone, tetrahydrofuran (THF) and the like are preferable.
  • Examples of the “base” include those similar to the base used in the production method 1.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (Vc).
  • Examples of the “thiols” include mercaptoacetic acid and thiophenol.
  • the amount of thiols to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (Vc).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Compound (I) can also be produced, for example, by the following reductive N-alkylation reaction of compound (VII) and compound (IIIa). (Reductive N-alkylation reaction)
  • compound (VII) is reacted with 1 to 50 equivalents (preferably 1 to 5 equivalents) of compound (IIIa) in an inert solvent in the presence of a reducing agent.
  • inert solvent examples include the same ones as used in the production method 1.
  • acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1,2-dichloroethane, acetic acid and the like are preferable.
  • the reducing agent examples include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (VII).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 40 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • this reaction can also be performed in presence of an acid.
  • the acid used include organic acids such as acetic acid and methanesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.01 equivalent to 0.1 equivalent in the case of an inorganic acid and usually 0.01 equivalent to 100 equivalent in the case of an organic acid with respect to the compound (VII). Moreover, when using an organic acid, you may use an excess amount of organic acid as a reaction solvent.
  • Compound (VII) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in WO2001 / 082925, WO2003 / 035624 and the like.
  • the compound (IIIa) can be produced by a method known per se.
  • compound (Ia) can also be produced, for example, by the following reductive N-alkylation reaction of compound (VIII) and compound (IX). (Reductive N-alkylation reaction)
  • the “reductive N-alkylation reaction” includes, for example, reduction of compound (VIII) with 0.1 to 1.5 equivalents (preferably 0.2 to 1 equivalent) of compound (IX) in an inert solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of an agent.
  • the “inert solvent” include the same ones as used in the production method 1. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1,2-dichloroethane, acetic acid and the like are preferable.
  • the reducing agent examples include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 40 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • this reaction can also be performed in presence of an acid.
  • the acid used include organic acids such as acetic acid and methanesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.01 equivalent to 0.1 equivalent in the case of an inorganic acid, and usually 0.01 equivalent to 100 equivalent in the case of an organic acid, relative to the compound (VIII). Moreover, when using an organic acid, you may use an excess amount of organic acid as a reaction solvent.
  • the compound (VIII) can be produced according to a method known per se, for example, a method described in WO2001 / 082925, WO2003 / 035624 and the like.
  • Compound (IX) can be produced by a method known per se.
  • Compound (I) can also be produced, for example, by the following oxidation reaction of compound (Ib). (Oxidation reaction)
  • R 10 is represented by the formula: —YS (O) m1a -R 4a (where m1a represents an integer of 0 or 1, and other symbols are as defined above).
  • m1a represents an integer of 0 or 1, and other symbols are as defined above.
  • the “oxidation reaction” can be performed, for example, by reacting compound (Ib) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the “inert solvent” include the same ones as used in the production method 1. Of these, methanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, water and the like are preferable. .
  • oxidizing agent for example, oxone, sodium periodate, osmic acid and the like are used.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 0.5 to 30 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (Ib).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 40 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (Ib) can be produced by a method known per se or a method analogous to the above [Production Method 1] to [Production Method 5].
  • the functional group in the molecule can be converted into the target functional group by combining a chemical reaction known per se.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an amidation reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • the raw material compound has an amino group, carboxyl group, hydroxy group, carbonyl group or mercapto group as a substituent
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl).
  • Benzoyl group C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) ) And the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • Examples of the protective group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkyl-acetal) and the like.
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected
  • Compound (I) can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the starting compound of compound (I) or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but is used as a starting material as a starting material for the next step without isolation. Also good.
  • Compound (I) and prodrugs thereof have an excellent MCH receptor antagonistic activity, and are therefore useful as preventive / therapeutic agents for diseases caused by MCH.
  • the compounds of the present invention are toxic (eg, cardiotoxicity (eg, human ether-a-go-go related gene (HERG) inhibitory activity)), phospholipidosis (PLsis), acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity. Drug interaction, carcinogenicity, phototoxicity).
  • the compound of the present invention is excellent in oral absorbability. Further, the compound of the present invention is excellent in brain migration.
  • the compound of the present invention can be safely administered to mammals (eg, rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, horses, pigs, cows, monkeys, humans) as preventive / therapeutic agents for diseases caused by MCH. Is done.
  • mammals eg, rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, horses, pigs, cows, monkeys, humans.
  • diseases caused by MCH for example, obesity [eg, malignant mastocytosis, exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity ( hyperplasmic obesity), hypophyseal adiposity, hypoplasmic obesity, hypothyroidityobesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity Infantile obesity, upper body obesity, dietary obesity, hypogonadal obesity, systemic mastocytosis, simple obesity obesity), central obesity, etc.], hyperphagia, affective disorder, sexual dysfunction, depression, anxiety and the like.
  • hyperinsulinar obesity hyperplasmic obesity ( hyperplasmic obesity), hypophyseal adiposity, hypoplasmic obesity, hypothyroidityobesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity
  • hyperphagia affective disorder, sexual dysfunction, depression, anxiety and the like.
  • the compounds of the present invention can be used for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity diabetes, borderline diabetes), impaired glucose tolerance (IGT (Impaired Glucose Tolerance)), diabetic complications (eg, diabetic retina).
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity diabetes, borderline diabetes
  • impaired glucose tolerance ITT (Impaired Glucose Tolerance)
  • diabetic complications eg, diabetic retina.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity diabetes, borderline diabetes
  • IIGT impaired glucose tolerance
  • the compound of the present invention can also be used for the prevention or treatment of dysplasia based on abnormalities of melanin or melanocytes.
  • dyschromia include pigment enhancement and pigment reduction.
  • pigment enhancement drug pigmentation caused by anticancer drugs, etc .; diseases such as endocrine / metabolic disorders (eg, Addison's disease), hereditary diseases, chronic liver disorders, renal failure, black epidermis, systemic scleroderma Pigmentation and dyschromia associated with the above.
  • pigment reduction include phenylketonuria, systemic or localized albinism, foliate or common vitiligo associated with tuberous sclerosis; depigmentation associated with systemic scleroderma, and the like.
  • the compound of the present invention can also be used for prevention or treatment of pigmentation caused by stains, freckles, sunburn, etc .; and further, pigment enhancement or pigment attenuation for cosmetic purposes.
  • the compound of the present invention can be used as a pharmaceutical composition by formulation as it is or with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, Examples include solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, and soothing agents.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used as necessary in the formulation.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC).
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, and corn oil.
  • solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments) and natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2
  • water-insoluble lake dyes eg, And water-soluble edible tar pigments
  • natural pigments eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agents examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • adsorbent examples include porous starch, calcium silicate (trade name: FLORITE RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: neucillin), and light anhydrous silicic acid (trade name: silicia).
  • wetting agent examples include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), and lozenges.
  • Oral preparations such as syrups, emulsions and suspensions; injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, Examples include parenteral preparations such as transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), instillations and the like.
  • compositions can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
  • preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is, for example, about 0.1 to 100% by weight of the whole pharmaceutical composition.
  • the dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the daily dose is about 0.1 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, more preferably about It is 5 to about 100 mg, and this amount can be administered in 1 to several times a day.
  • the compound of the present invention has an adverse effect on the compound of the present invention for the purpose of, for example, enhancing the action of the compound of the present invention (therapeutic effect on obesity, diabetes, depression, anxiety, etc.), reducing the amount of the compound of the present invention used, It can be used in combination with drugs that are not affected.
  • concomitant drugs include “diabetes therapeutics”, “diabetic complications”, “anti-obesity drugs”, “hypertension drugs”, “hyperlipidemic drugs”, “arthritis drugs” ”,“ Anxiolytics ”,“ antidepressants ”,“ sleep inducers ”and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation
  • insulin resistance improving agent eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate)
  • Tesaglitazar Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921, TAK-379, TAK-379 (Eg, voglibose, acarbose , Miglitol, emiglitate)
  • biguanides eg, metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succ
  • Examples of the “diabetic complication therapeutic agent” include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), neurotrophic factor And its increasing drug (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl)) ) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole), TAK-583), PKC inhibitor (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), EX -226, pyridoline, pyridoxamine), active oxygen scavengers (eg
  • anti-obesity agent examples include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; neuropeptide Y Antagonist (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonist (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonist; 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, BVT-3498)), pancreatic lipase inhibition Drugs (eg, orlistat, cetilistat), ⁇ 3 agonists (eg, AJ-9677), peptide appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokinin agonist ( Examples include lynchtrypto, FPL-15849), antifeedant (eg, ly
  • hypotensive drug examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1- [ [2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7 -Carboxylic acid, TAK-491), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, levcromacarim, L-27152, AL 0671, NIP
  • an HMG-CoA reductase inhibitor eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • Squalene synthase inhibitors eg, compounds described in WO97 / 10224, such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid
  • fibrate compounds example , Bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate
  • ACAT inhibitors eg
  • Examples of the “arthritis therapeutic agent” include ibuprofen and the like.
  • Examples of the “anti-anxiety drug” include chlordiazepoxide, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam and the like.
  • Examples of the “antidepressant” include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline, desipramine, amitriptyline, and the like.
  • Examples of the “sleep-inducing drug” include ramelteon, GABA hypnotics (eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem, zolepidin Pron, gabaxador); non-GABA hypnotics (eg, eprivaserin, purvanserin, diphenhydramine, trazodone, doxepin) and the like.
  • GABA hypnotics eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, esz
  • the administration time of the aforementioned concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such dosage forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately.
  • reaction solution was cooled in an ice bath and neutralized with concentrated hydrochloric acid to precipitate crystals.
  • Ethyl acetate was added to dissolve the crystals, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (68 g, yield 98%) as a white solid.
  • 3-Amino-2,2-dimethylpropan-1-ol (25.0 g) was diluted with THF (250 mL), 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (250 mL) and ditert-butyl dicarbonate ( 58.2 g) was added and stirred at room temperature for 106 hours. The mixture was cooled to 0 ° C., and 1N hydrochloric acid (250 mL) and ethyl acetate (1200 mL) were added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Methanesulfonyl chloride (6.76 g) was slowly added to a solution of tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate (10.59 g) and triethylamine (9.76 mL) in THF (220 mL) at 0 ° C., and at room temperature. Stir overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (50 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Methanesulfonyl chloride (6.53 g) was slowly added to a solution of tert-butyl pyrrolidin-3-ylcarbamate (10.3 g) and triethylamine (9.06 mL) in THF (150 mL) at 0 ° C., and at room temperature. Stir overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (50 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Methanesulfonyl chloride (3.44 g) was slowly added at 0 ° C. to a solution of tert-butyl (3-aminopropyl) carbamate (5.00 g) and triethylamine (6.27 mL) in THF (200 mL) at room temperature. Stir overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (25 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Methanesulfonyl chloride (2.86 g) was slowly added at 0 ° C. to a solution of tert-butyl (piperidin-4-ylmethyl) carbamate (5.00 g) and triethylamine (6.27 mL) in THF (200 mL) at room temperature. Stir overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (25 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Tetrahydro-4H-thiopyran-4-one (5.50 g) was dissolved in toluene (30 mL), trimethylsilyl cyanide (5.97 mL) and zinc iodide (1.51 g) were added, and 2% at room temperature. Stir for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with THF (50 mL). Lithium aluminum hydride (2.47 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Cool to 0 ° C. and add sodium sulfate decahydrate (16.75 g).
  • Tetrahydro-4H-thiopyran-4-one (10.00 g) and p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (18.49 g) were dissolved in DME (400 mL).
  • Potassium tert-butoxide (19.32 g) dissolved in tert-butanol (150 mL) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the mixture was diluted with diethyl ether, washed twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carbonitrile (5.00 g) obtained in Reference Example 29 was suspended in THF (150 mL) suspended in lithium aluminum hydride (80%, 2.797 g) in THF. What was diluted with (50 mL) was dripped at 0 degreeC, and it stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C., sodium sulfate decahydrate (19.00 g) was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate, and hydrogen chloride-ethyl acetate (4M, 10 mL) was added dropwise.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and aqueous sodium hydroxide solution (2M, 50 mL) was added dropwise at 0 ° C. to make it basic.
  • the organic layer was washed twice with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Yield 78%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • N- [3- (chloromethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (2-cyclopropylethoxy) benzoic acid amide hydrochloride (1.00 g) obtained in Reference Example 10 was treated with NMP (10 The mixture was suspended in mL), ethyldiisopropylamine (1.59 mL) and 3-methylthiopropylamine (1.04 mL) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 17.5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water and saturated brine.
  • N- [3- (1-chloroethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (2-cyclopropylethoxy) benzoic acid amide hydrochloride (1.50 g) obtained in Reference Example 12 was treated with NMP ( 10 mL), ethyldiisopropylamine (2.30 mL) and 3-methylthiopropylamine (1.51 mL) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 18.5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water and saturated brine.
  • Tetrahydro-4H-thiopyran-4-one oxime (7.48 g) obtained in Reference Example 34 was slowly added to a suspension of lithium aluminum hydride (13.5 g) in THF (110 mL) at 0 ° C. for 7 hours. Heated to reflux. The reaction solution was cooled to 0 ° C., and sodium sulfate decahydrate (91.9 g) was slowly added. The resulting suspension was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with THF (100 mL), triethylamine (17.5 mL) and ditert-butyl dicarbonate (13.8 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
  • Methyl 2-fluoro-4-hydroxybenzoate (30.6 g), 2-cyclopropylethanol (2.0 g) and triphenylphosphine (5.55 g) were dissolved in THF (25 mL), and azodicarboxylic acid was dissolved.
  • a solution of diisopropyl acid (90%, 4.9 mL) in THF (25 mL) was added dropwise at 0 ° C. over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 1 hour, water was added to the reaction solution, followed by separation and extraction with hexane-ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • This was dissolved in methanol (50 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (35 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. After cooling to room temperature, methanol was removed under reduced pressure to remove methanol. The residual aqueous solution was washed with hexane-ethyl acetate and acidified with 1N hydrochloric acid.
  • Sodium triacetoxyborohydride (5.45 g) was added and stirred at room temperature for 62 hours, and then the reaction was terminated with an aqueous sodium hydroxide solution to make it basic. Liquid separation extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine.
  • N- [3- (azidomethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid amide (3.44 g) obtained in Reference Example 54 was mixed with ethyl acetate (200 mL) and methanol. (100 mL) was dissolved, and palladium-activated carbon-ethylenediamine complex (3.9 wt%, 0.485 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 17 hours under 1 atmosphere of hydrogen, and then filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2.77 g (yield 86%) of the title compound as a white solid.
  • Sodium triacetoxyborohydride (2.20 g) was added at the same temperature, and the mixture was further stirred for 14 hours.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [3- (chloromethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) -2-fluorobenzoic acid amide hydrochloride (29.9 g) obtained in Reference Example 64 was converted into NMP. (680 mL) and potassium carbonate (20.9 g) was added at 30-40 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, potassium phthalimide (30.6 g) was added and stirred at 50 ° C. for 15 hours. After cooling to room temperature, water (600 mL) was added dropwise and stirred for 30 minutes. 1N aqueous potassium hydroxide solution (600 mL) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the filtrate and washings were washed with saturated brine and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, and extracted with a mixed solution of citric acid aqueous solution (10%, 1000 mL) and DMSO (660 mL).
  • citric acid aqueous solution 10%, 1000 mL
  • DMSO DMSO
  • 8N aqueous sodium hydroxide solution 250 mL was added to the aqueous layer, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min and then at 5 ° C. for 2 hr.
  • the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain a pale yellow solid.
  • the solid collected by filtration from the reaction solution was dissolved in a mixed solution of THF (250 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (450 mL), and extracted with ethyl acetate (1000 mL). The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with the above pale yellow solid, washed with diisopropyl ether-ethyl acetate, and dried to give 21.3 g (89% yield) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Methyl 4- (3,3,3-trifluoropropoxy) benzoate (2.85 g) obtained in Reference Example 74 was suspended in 2N aqueous sodium hydroxide solution (17.2 mL), and 1.5 ° C. at 60 ° C. Stir with heating for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and 1N aqueous hydrochloric acid was added to acidify the aqueous layer.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and water was added for liquid separation extraction.
  • the organic layer was separated, washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and dried under reduced pressure.
  • the obtained solid was washed with a 2: 1 (volume ratio) mixed solvent of ethyl acetate and isopropyl ether and dried under reduced pressure to give 2.45 g (yield 67%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • 2-dimethylaminomethylene-1,3-bis (dimethyliminio) propanebistetrafluoroborate (3.26 g) is suspended in 1-butanol (20 mL), and morpholine (2.98 g) is added. It was. N- (3-amino-2-methylphenyl) -4- (3,3,3-trifluoropropoxy) benzoic acid amide (1.93 g) obtained in Reference Example 77 and 1-butanol (10 mL) was added and stirred at 80 ° C. for 13 hours. Acetic acid (5.0 mL) and water (5.0 mL) were sequentially added at the same temperature, and the mixture was further stirred for 30 minutes and then cooled to room temperature.
  • Methyl 4-[(vinyloxy) methyl] benzoate (6.11 g) obtained in Reference Example 80 was dissolved in dichloromethane (200 mL), diethylzinc (1M hexane solution, 143 mL) and diiodomethane (25.6 mL). ) And stirred at room temperature for 3 hours. 1N Hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium hydrogen sulfite solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 4-[(cyclopropyloxy) methyl] benzoate (6.56 g) obtained in Reference Example 81 was diluted with methanol (100 mL), 1N aqueous sodium hydroxide (63 mL) was added, and Stir for 13 hours. 1N Hydrochloric acid (65 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hr. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (5.85 g, yield 96%) as a white solid.
  • the reaction mixture was cooled to 5 ° C., basified with 8N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and concentrated under reduced pressure.
  • Ethyl 4-iodobenzoate (2.705 g) and (E) -2-cyclopropylvinylboronic acid pinacol ester (2.053 g) were dissolved in 1,4-dioxane (25 mL) and 2N hydroxylated.
  • An aqueous sodium solution (5.0 mL) was added dropwise, then degassed under a nitrogen atmosphere, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (380 mg) was added, and the mixture was stirred with heating at 100 ° C. for 3 hr.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was separated, filtered to remove unnecessary substances, acidified with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (993 mg, yield 54%) as a pale yellow solid.
  • N- (3-amino-2-methylphenyl) -4-[(E) -2-cyclopropylvinyl] benzoic acid amide (474 mg) obtained in Reference Example 96 and 2-dimethylaminomethylene-1,3- Bis (dimethyliminio) propane bistetrafluoroborate (1.23 g) was suspended in 1-butanol (10 mL), morpholine (0.87 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. Acetic acid (2.5 mL) and water (2.5 mL) were sequentially added at the same temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour and then cooled to room temperature.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure.
  • 6-Amino-2-naphthoic acid (10.50 g) was suspended in ethanol, thionyl chloride (8.0 mL) was added dropwise, and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in THF, diluted with ethyl acetate, suspended by adding NH silica gel (50 g), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized by adding water, collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (16.50 g, yield 70%) as a brown solid.
  • 6-amino-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one (9.67 g), 4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid obtained in Reference Example 1 (11.53 g), N- (3 -Dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (13.80 g), 1-hydroxybenzotriazole (11.02 g), 4-dimethylaminopyridine (7.33 g) in DMF (60 mL) And stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution for separation and extraction, and the organic layer was washed with water and saturated brine.
  • N- [3- (chloromethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid amide hydrochloride (240 mg), 3- (methylsulfonyl) propane obtained in Reference Example 5 -1-Amine hydrochloride (300 mg) and diisopropylethylamine (0.60 mL) were added to NMP (6.0 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [3- (Chloromethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid amide hydrochloride (418 mg) obtained in Reference Example 5, 2 obtained in Reference Example 15 , 2-Dimethyl-3- (methylsulfonyl) propan-1-amine hydrochloride (505 mg) and ethyldiisopropylamine (0.96 mL) were added to NMP (10 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed three times with water and then with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [3- (1-chloroethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid amide hydrochloride (1.45 g) obtained in Reference Example 7
  • the obtained 2,2-dimethyl-3- (methylsulfonyl) propan-1-amine hydrochloride (3.39 g) and ethyldiisopropylamine (4.4 mL) were added to NMP (35 mL), and Stir for hours.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed three times with water and then with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [3- (1-chloroethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid amide hydrochloride (432 mg) obtained in Reference Example 7, obtained in Reference Example 17
  • N- (2-aminoethyl) methanesulfonamide hydrochloride (3.39 g) and ethyldiisopropylamine (1.3 mL) were added to NMP (10 mL), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 28 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed three times with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 10 4- (Cyclopropylmethoxy) -N- (8-methyl-3- ⁇ [(2- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] amino ⁇ ethyl) amino] methyl ⁇ quinolin-7-yl) benzoic acid amide
  • Example 12 4- (Cyclopropylmethoxy) -N- [8-methyl-3-( ⁇ [1- (methylsulfonyl) pyrrolidin-3-yl] amino ⁇ methyl) quinolin-7-yl] benzoic acid amide
  • Example 13 4- (Cyclopropylmethoxy) -N- ⁇ 8-methyl-3-[( ⁇ 3-[(methylsulfonyl) amino] propyl ⁇ amino) methyl] quinolin-7-yl ⁇ benzoic acid amide
  • N- [3- (Chloromethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (2-cyclopropylethoxy) benzoic acid amide hydrochloride (276 mg) obtained in Reference Example 10, obtained in Reference Example 38
  • Tetrahydro-2H-thiopyran-4-amine 1,1-dioxide hydrochloride (238 mg) and ethyldiisopropylamine (0.87 mL) were suspended in NMP (10 mL) and stirred at 50 ° C. for 100 hours.
  • the reaction solution was added to a mixture of water and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with water and then with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N- [3- (1-aminoethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid amide (375 mg) obtained in Reference Example 51 and tetrahydro obtained in Reference Example 52 -4H-thiopyran-4-one 1,1-dioxide (593 mg) was suspended in NMP (20 mL) and acetic acid (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.75 hours.
  • Sodium triacetoxyborohydride (1.06 g) was added and stirred at room temperature for 90 hours, and then the reaction was quenched with 1N aqueous sodium hydroxide solution to make basic.
  • N- [3- (Aminomethyl) -8-methylquinolin-7-yl] -4- (cyclopropylmethoxy) benzoic acid amide (361 mg) obtained in Reference Example 55 and tetrahydro-4H obtained in Reference Example 52 -Thiopyran-4-one 1,1-dioxide (193 mg) was added to a mixed solvent of acetic acid (2.0 mL) and NMP (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours.
  • Sodium triacetoxyborohydride (530 mg) was added at the same temperature, and the mixture was further stirred for 13 hours.
  • Example 41 4- (Cyclopropylethynyl) -N- (3- ⁇ [(1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino] methyl ⁇ -8-methylquinolin-7-yl) benzoic acid amide
  • Example 46 4- (Cyclopropylmethoxy) -N- (6- ⁇ [(1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino] methyl ⁇ naphthalen-2-yl) benzoic acid amide
  • Example 48 4- (Cyclopropylmethoxy) -N- (6- ⁇ [(1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) amino] methyl ⁇ -5-methylnaphthalen-2-yl) benzoic acid amide
  • Formulation Example 1 (1) 50 mg of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 34mg (3) Corn starch 10.6mg (4) Corn starch (paste) 5mg (5) Magnesium stearate 0.4mg (6) Carboxymethylcellulose calcium 20mg 120mg total According to a conventional method, the above (1) to (6) are mixed and tableted using a tablet machine to obtain a tablet.
  • This precipitate was added to 2 ml of assay buffer [50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM EDTA, 0.1% BSA (bovine serum albumin), 10 mM MgCl 2 , 100 mM NaCl, 1 ⁇ M GDP (guanosine 5′-2 Phosphoric acid), 0.25 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride), 1 mg / ml pepstatin, 20 mg / ml leupeptin, 10 mg / ml phosphoramidon] and suspended at 100,000 ⁇ g for 1 hour.
  • the membrane fraction recovered as a precipitate was suspended again in 20 ml of assay buffer, stored at ⁇ 80 ° C.
  • MCH receptor antagonist activity of the test compound was performed as follows. Dispense 171 ⁇ l of SLC-1-expressing CHO cell membrane fraction diluted with assay buffer into a 96-well plate made of polypropylene, then 2 ⁇ l of 3 ⁇ 10 ⁇ 10 M MCH diluted with DMSO solution, 2 ⁇ l of test compound solution diluted to various concentrations , And [ 35 S] -Guanosine5 '-( ⁇ -thio) triphosphate (Daiichi Chemicals Co., Ltd.) 25 ⁇ l were added (cell membrane final concentration: 20 ⁇ g / ml, [ 35 S] -Guanosine5'-( ⁇ - thio) triphosphate final concentration: 0.33 nM).
  • Binding inhibition rate (%) (Radioactivity when adding test compound and MCH ⁇ Radioactivity when adding DMSO solution) / (Radioactivity when adding MCH ⁇ Radioactivity when adding DMSO solution) ) As x100, the IC 50 value of the test compound was calculated from the binding inhibition rate (%). The results are shown below.
  • the compound of the present invention has excellent MCH receptor antagonistic activity.
  • HERG.T.HEK was maintained and passaged in MEM medium containing 10% FCS, 1 mM MEM non-essential amino acids, 1 mM sodium pyruvate, 500 ⁇ g / ml geneticin in the presence of 5% CO 2 at 37 ° C. . 80-90% confluent cells were harvested by trypsinization and seeded in IVF dishes (Falcon, Franklin Lakes, NJ).
  • the HERG current value peak tail current
  • the cells were first perfused with the extracellular fluid, and after the waveform was stabilized, the cells were perfused with the extracellular fluid containing 10 ⁇ M of the test compound.
  • HERG current was measured.
  • the HERG current inhibition rate (%) by the test compound was obtained as a% value relative to the HERG current value when no test compound was added as 100%. As a result, it was shown that the compound of the present invention has low HERG inhibitory activity and low toxicity.
  • N-PE N- (7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl) -1,2-hexadecanoyl -Sn-glycero-3-phosphoethanolamine triethylammonium salt
  • BSA Bovine serum albumin
  • Amiodarone was a product of ICN (Costa Mesa, CA). Test substances were used in a 10 mM DMSO solution.
  • FBS was added to a DMEM medium supplemented with L-glutamine, pyruvic acid, and penicillin-streptomycin at a final concentration of 5 vol%, and used for the experiment.
  • the culture was performed in a CO 2 incubator set to 37 ° C. with 5% carbon dioxide gas-95% air as a gas phase.
  • HepG2 cells were suspended in the culture solution to 50 ⁇ 10 4 cells / mL, seeded in a 96-well plate at 50 ⁇ L / well, and then precultured for 24 hours.
  • the PLsis-inducing potential of the compound of the present invention is low and has low toxicity.
  • Compound (I) has a melanin-concentrating hormone receptor antagonistic action and has low toxicity, so that the compound is very useful as a prophylactic / therapeutic agent for obesity and the like.

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Abstract

　メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有しかつ毒性の低い肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の提供。 式（Ｉ）：（式中、各記号は明細書に記載の通りである。） で示される化合物またはその塩。

Description

複素環化合物
　本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な複素環化合物に関する。
（発明の背景）
　メラニン凝集ホルモンは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（Nature、396巻、670頁、1998年）。これらのことから、ＭＣＨ受容体拮抗薬は、優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。
　ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては、以下の化合物が知られている。
１）特許文献１(WO01/21577)には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を；Ｘは、主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；Ｙは、結合手または主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；Ａｒは、４ないし８員非芳香環と縮合していてもよく、さらに置換基を有していてもよい単環式芳香環を；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子ともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は、Ａｒとともにスピロ環を形成するか、Ｒ２は、隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
２）特許文献２（WO01/82925）には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ａｒ１は、置換されていてもよい環状基を示し；ＸおよびＹは、独立して主鎖の原子数１～６のスペーサーを示し；Ａｒは、置換されていてもよい縮合多環式芳香環を示し；Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；Ｒ１とＲ２は結合して、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；Ｒ２とＹは結合して、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；Ｒ２とＡｒは結合して、置換されていてもよい含窒素縮合環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
３）特許文献３（WO01/087834）には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい環状基を；Ｘは、結合手または主鎖の原子数１ないし１０のスペーサーを；Ｙは、主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；Ａ環は、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を；Ｂ環は、さらに置換基を有していてもよい５ないし９員含窒素非芳香族複素環を；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、Ｒ１とＲ２とは、隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は、隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが開示されている。
４）特許文献４（WO03/035624）には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ａｒは、置換されていてもよい環状基を示し；Ｘは、結合手または主鎖の原子数１～６のスペーサーを示し；Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；Ｒ１とＲ２は結合して、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；Ｙは、置換されていてもよい２価の炭化水素基（ＣＯを除く）を；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を；環Ａおよび環Ｂは、独立してさらに置換基を有していてもよい（環Ｂのさらなる置換基は、Ｒ１と結合して環を形成してもよい）。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが開示されている。
５）特許文献５（WO2006/118320）には、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ａｒは、置換されていてもよい環を；Ａは、主鎖原子数１－４のスペーサーを；Ｂは、結合手、Ｃ１－１０アルキレン基または酸素原子を；Ｒ３およびＲ５は、独立して水素原子または置換基を；Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基を；Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示すか、Ｒ１は、Ｒ２またはＢと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、Ｒ１は、Ａｒと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが開示されている。
ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット ＷＯ０１／０８７８３４号パンフレット ＷＯ０３／０３５６２４号パンフレット ＷＯ２００６／１１８３２０号パンフレット
　メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有しかつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
　本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性（特に、創薬において、しばしば問題となる、心毒性（例、human ether‐a‐go‐go related gene（HERG）阻害活性）、ホスホリピドーシス（PLsis）など）も低い化合物について鋭意検討を行なった結果、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を；
Ｒ３は、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ（ここで、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；Ｒ４aは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）で表される基、あるいは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（ここで、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；Ｒ４ｂは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）を；
Ｒ５は、さらに置換されていてもよい５または６員の環状基を；
Ｘ１は、結合手またはＣ１－６アルキレン基を；
Ｘ２は、結合手またはＣ１－６アルキレン基を示す］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）が、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ心毒性（例、HERG阻害活性）、PLsisなどの毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］　化合物（Ｉ）；
［２］　環Ａが、さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環である、上記［１］記載の化合物；
［３］　Ｒ３が、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ（ここで、Ｙが、結合手であり；ｍ１が、１または２の整数であり；Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である）で表される基、あるいは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（ここで、ｍ３およびｎ２が、独立して、１または２の整数である）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）である、上記［１］記載の化合物；
［４］　Ｒ５が、さらに置換されていてもよいフェニル基である、上記［１］記載の化合物；
［５］　Ｘ１が、結合手である、上記［１］記載の化合物；
［６］　環Ａが、さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ（ここで、Ｙが、結合手であり；ｍ１が、１または２の整数であり；Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である）で表される基、または、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（ここで、ｍ３およびｎ２が、独立して、１または２の整数である）
で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）であり；
Ｒ５が、さらに置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｘ１が、結合手であり；および
Ｘ２が、結合手またはＣ１－６アルキレン基である、
上記［１］記載の化合物；
［７］　４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩（実施例３１）；
［８］　４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩（実施例３２）；
［９］　４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）－２－フルオロ安息香酸アミドまたはその塩（実施例３４）；
［１０］　４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩（実施例３５）；
［１１］　４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩（実施例４１）；
［１２］　上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１３］　上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含む医薬；
［１４］　メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１５］　摂食抑制剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１６］　肥満症の予防・治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１７］　上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［１８］　肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
　化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、かつ心毒性（例、HERG阻害活性）、PLsisなどの毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
（発明の詳細な説明）
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を意味する。なかでも、Ｃ３－６シクロアルキル基が好ましい。
　本明細書中の「Ｃ１－３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を意味する。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
　環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」としては、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、６員の芳香族複素環、６員の非芳香族複素環が挙げられる。
　シクロヘキサジエンの具体例としては、例えば、２，４－シクロヘキサジエン、２，５－シクロヘキサジエンが挙げられる。
　６員の芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、６員の芳香族複素環が挙げられる。
　６員の芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンが挙げられる。
　６員の非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、６員の非芳香族複素環が挙げられる。
　６員の非芳香族複素環の好適な具体例としては、例えば、ピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」としては、式（Ｉ）の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される部分（式中の各記号は、前記と同意義を示す）は、環Ａとベンゼン環が、それぞれの環の辺を、互いに１つ共有して（即ち、縮合して）形成する二環式環から誘導される基を意味する。ここで、該二環式環の形成に関与する環Ａの辺とベンゼン環の辺は、同じ多重度の結合とする。例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される部分（式中の各記号は、前記と同意義を示す）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
である場合は、環Ａは「ピリジン」である。
　環Ａで表される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」は、好ましくは、
(1)６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、
(2)６員の非芳香族複素環（好ましくは、ピラン）、
(3)ベンゼン、
(4)シクロへキセン、または
(5)シクロヘキサジエン（例、２，４－シクロヘキサジエン）
である。より好ましくは、６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）である。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」は、置換可能な位置に、１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
(1)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
(2)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)ヒドロキシ基、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(3)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)ヒドロキシ基、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
(4)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)ヒドロキシ基、
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
(5)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、および
　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
(7)(a)ハロゲン原子、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(10)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(11)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(12)カルボキシ基；
(13)ヒドロキシ基；
(14)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　(e)Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　(f)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　(g)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　　(h)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
(15)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
(16)Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
(17)Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
(18)(a)ハロゲン原子、および
　　(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(19)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
(20)メルカプト基；
(21)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
(22)Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
(23)Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
(24)シアノ基；
(25)ニトロ基；
(26)ハロゲン原子；
(27)Ｃ１－３アルキレンジオキシ基；
(28)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
(29)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
(30)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)ヒドロキシ基、
　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　 (g)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
(31)(a)ハロゲン原子、
　　(b)カルボキシ基、
　　(c)ヒドロキシ基、
　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
　　(g)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、エテニル）；
(32)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（例、エチニル）；
(33)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　(b)ヒドロキシ基、
　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。
　また、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」が、非芳香環の場合、上記置換基以外に、置換基としてオキソ基を有していてもよい。
　置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」が、芳香環である場合、置換基としては、
(1)Ｃ１－６アルキル基
等が好ましい。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」が、非芳香環である場合、置換基としては、
(1)Ｃ１－６アルキル基、
(2)オキソ基
等が好ましい。
　環Ａは、好ましくは、
(1)さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、
(2)さらに置換されていてもよい６員の非芳香族複素環（好ましくは、ピラン）、
(3)さらに置換されていてもよいベンゼン、
(4)さらに置換されていてもよいシクロへキセン、
(5)さらに置換されていてもよいシクロヘキサジエン（好ましくは、２，４－シクロヘキサジエン）、
等であり（中でも、さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）が好ましい）、
より好ましくは、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基、および
　 (b)オキソ基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい６員の非芳香族複素環（好ましくは、ピラン）、
(3)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(4)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいシクロへキセン、または
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキサジエン（好ましくは、２，４－シクロヘキサジエン）
である（中でも、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）
が好ましい）。
　特に好ましくは、無置換のピリジンである。
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す。
　Ｒ２は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す。
　Ｒ３は、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ
（ここで、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；Ｒ４aは、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す）で表される基を示すか、あるいは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（ここで、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；Ｒ４ｂは、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）を示す。
　Ｒ４aで示される「１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、メチル、トリフルオロメチルなどが好ましい。
　Ｒ４ｂで示される「１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、メチル、トリフルオロメチルなどが好ましい。
　Ｒ３が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（ここで、各記号は前記と同意義を示す）
で表される環状基の環部分は、置換可能な位置に、さらに１ないし３個の置換基を有していていもよい。このような置換基としては、前記環Ａで表される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
　置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　前記環部分の置換基は、好ましくは、ヒドロキシ基である。
　Ｒ３で示される環状基は、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（ここで、ｍ２、ｍ３、ｍ４およびＲ４ｂは前記と同意義であり、Ｒ４ｃは、水素原子または置換基である）
で表される基であり、より好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中の各記号は前記と同意義である）
で表される基である。
　Ｒ３は、好ましくは、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ
（ここで、Ｙが、結合手であり；ｍ１が、１または２の整数であり；Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である）で表される基、あるいは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（ここで、ｍ３およびｎ２が、独立して、１または２の整数である）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）である。
　Ｒ５は、さらに置換されていてもよい５または６員の環状基を示す。
　Ｒ５で示される「さらに置換されていてもよい５または６員の環状基」の「５または６員の環状基」としては、例えば、フェニル、Ｃ５－６シクロアルキル基、Ｃ５－６シクロアルケニル基、Ｃ５－６シクロアルカジエニル基、５または６員の芳香族複素環基、５または６員の非芳香族複素環基などが挙げられる。
　Ｃ５－６シクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
　Ｃ５－６シクロアルケニル基としては、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。
　Ｃ５－６シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。
　５または６員の芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員の芳香族複素環基が挙げられる。
　５または６員の芳香族複素環基の好適な具体例としては、例えば、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－１－イル、１，２，４－トリアジン－３－イル、１，３，５－トリアジン－１－イル）等が挙げられる。
　５または６員の非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員の非芳香族複素環基が挙げられる。
　５または６員の非芳香族複素環基の好適な具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル（例、２－テトラヒドロフリル）、ジヒドロピロリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチエニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロ－３－チエニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリニル（例、２，５－ジヒドロオキサゾール－３－イル、３，４－ジヒドロオキサゾール－３－イル）、チアゾリニル（例、２，５－ジヒドロチアゾール－３－イル、３，４－ジヒドロチアゾール－３－イル）、イミダゾリニル（例、２－イミダゾリン－３－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－３－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－３－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２－チオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル）、テトラヒドロピラニル（例、４－テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４－テトラヒドロチオピラニル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－３－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル）、オキソテトラヒドロピリダジニル（例、３－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリダジン－４－イル）等が挙げられる。
　Ｒ５で示される「さらに置換されていてもよい５または６員の環状基」の「５または６員の環状基」は、好ましくは、６員の環状基であり、より好ましくは、
(1)フェニル基、
(2)６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）、
(3)シクロヘキシル基
等である。より好ましくは、フェニル基である。
　Ｒ５で示される「さらに置換されていてもよい５または６員の環状基」の「５または６員の環状基」は、置換可能な位置に、さらに１ないし３個の置換基を有していていもよい。このような置換基としては、前記環Ａで表される「さらに置換されていてもよい６員環」の「６員環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
　置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ５で示される「さらに置換されていてもよい５または６員の環状基」の「５または６員の環状基」が芳香環基である場合、置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）；
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、および
　 (b)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）；
(3)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（好ましくは、エチニル）;
(4)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
　 (b)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (c)芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
(5)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（好ましくは、エテニル）；
などである。
　Ｒ５で示される「さらに置換されていてもよい５または６員の環状基」の「５または６員の環状基」が非芳香環基である場合、置換基としては、好ましくは、
(1)ヒドロキシ基；
(2)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、および
　 (b)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
などである。
　Ｒ５は、好ましくは、
(1)さらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)さらに置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）、または
(3)さらに置換されていてもよいシクロヘキシル基
であり(中でも、さらに置換されていてもよいフェニル基が好ましい。)、
より好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（ここで、Ｒ６ａは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示し；
Ｒ６ｂは、
(1)水素原子；
(2)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（好ましくは、エチニル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
　 (b)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (c)芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)(a)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
(5)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（好ましくは、エテニル）
を示す）
で表される基であるか、あるいは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（ここで、Ｙは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ６ｃは、
(1)水素原子、または
(2)ヒドロキシ基
を示し；
Ｒ６ｄが、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
を示す）
で表される基である。
　さらに好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（ここで、Ｒ６ａは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示し；
Ｒ６ｂは、
(1)水素原子；
(2)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（好ましくは、エチニル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
　 (b)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (c)芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)(a)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
(5)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（好ましくは、エテニル）
を示す）
で表される基である。
　Ｘ１は、結合手またはＣ１－６アルキレン基を示す。
　Ｘ１で示される「Ｃ１－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ｉ－Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｘ１は、好ましくは、結合手である。
　Ｘ２は、結合手またはＣ１－６アルキレン基を示す。
　Ｘ２で示される「Ｃ１－６アルキレン基」としては、前記Ｘ１で示される「Ｃ１－６アルキレン基」と同様のものが挙げられる。
　Ｘ２で示されるＣ１－６アルキレン基は、好ましくは、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－である。
　化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物（Ａ）］
環Ａが、
(1)さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、
(2)さらに置換されていてもよい６員の非芳香族複素環（好ましくは、ピラン）、
(3)さらに置換されていてもよいベンゼン、
(4)さらに置換されていてもよいシクロへキセン、または
(5)さらに置換されていてもよいシクロヘキサジエン（好ましくは、２，４－シクロヘキサジエン）
であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ３が、
式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ
（ここで、Ｙが、結合手またはＮＨであり；
ｍ１が、１または２の整数であり；
Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）である）
で表される基であるか、あるいは、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（ここで、ｍ２、ｍ３およびｍ４が、独立して、１または２の整数であり；
Ｒ４ｂが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子または置換基である）
で表される基であり；
Ｒ５が、
(1)さらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)さらに置換されていてもよい６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）、または
(3)さらに置換されていてもよいシクロヘキシル基
であり；
Ｘ１が、結合手であり；および
Ｘ２が、結合手またはＣ１－６アルキレン基（好ましくは、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－である、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｂ）］
環Ａが、
(1)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、
(2)(a)Ｃ１－６アルキル基、および
　 (b)オキソ基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい６員の非芳香族複素環（好ましくは、ピラン）、
(3)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(4)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいシクロへキセン、または
(5)(a)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキサジエン（好ましくは、２，４－シクロヘキサジエン）
であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ３が、
式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ
（ここで、Ｙが、結合手またはＮＨであり；
ｍ１が、１または２の整数であり；
Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）である）
で表される基であるか、あるいは、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（ここで、ｍ２、ｍ３およびｍ４は、独立して、１または２の整数であり；
Ｒ４ｂが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子またはヒドロキシ基である）
で表される基であり；
Ｒ５が、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（ここで、Ｒ６ａは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ６ｂは、
(1)水素原子；
(2)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（好ましくは、エチニル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
　 (b)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (c)芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)(a)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
(5)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（好ましくは、エテニル）
である）
で表される基であるか、あるいは
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（ここで、Ｙは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｒ６ｃが、
(1)水素原子、または
(2)ヒドロキシ基
であり；
Ｒ６ｄが、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
である）
で表される基であり；
Ｘ１が、結合手であり；および
Ｘ２が、結合手またはＣ１－６アルキレン基（好ましくは、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－）である、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｃ）］
環Ａが、さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ３が、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ
（ここで、Ｙが、結合手であり；
ｍ１が、１または２の整数であり；
Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である）
で表される基、または、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（ここで、ｍ３およびｎ２が、独立して、１または２の整数である）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）であり；
Ｒ５が、さらに置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｘ１が、結合手であり；および
Ｘ２が、結合手またはＣ１－６アルキレン基（好ましくは、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－）である、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｄ）］
環Ａが、ピリジンであり；
Ｒ１が、水素原子、フッ素原子またはメチルであり；
Ｒ２が、水素原子またはメチルであり；
Ｒ３が、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ
（ここで、Ｙが、結合手であり；
ｍ１が、１または２の整数であり；
Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である）
で表される基、または、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（ここで、ｍ３およびｎ２が、独立して、１または２の整数である）
で表される環状基であり；
Ｒ５が、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（ここで、Ｒ６ａは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、または
(3)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ６ｂは、
(1)水素原子；
(2)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（好ましくは、エチニル）、
(3)(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
　 (b)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (c)芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(4)(a)Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
(5)(a)Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（好ましくは、エテニル）
である）で表される基であり；
Ｘ１が、結合手であり；および
Ｘ２が、結合手またはＣ１－６アルキレン基（好ましくは、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－）である、化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　化合物（Ｉ）は、無溶媒和物（例えば、無水物）、溶媒和物（例えば、水和物）のいずれであってもよい。
　さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等］；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　化合物（Ｉ）は、以下に詳述する［製造法１］ないし［製造法６］、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
　なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
　下記の［製造法１］ないし［製造法６］において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション　（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）　ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法などが挙げられる。
　以下、各反応で用いられる溶媒について説明する。
　「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等が挙げられる。
　「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等が挙げられる。
　「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
　「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等が挙げられる。
　「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
　「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）等が挙げられる。
　「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
　「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等が挙げられる。
［製造法１］
　化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の下記アミノ化反応によって製造することができる。
（アミノ化反応）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｌ１は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
　Ｌ１で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。
　該「置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシなどが挙げられる。置換基の数は、例えば、１ないし３個である。「置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、１－ナフタレンスルホニルオキシ、２－ナフタレンスルホニルオキシなどが挙げられる。
　Ｌ１は、好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどである。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
　「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量ないし１００当量である。あるいは、過剰量の化合物（ＩＩＩ）を反応溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、通常、約－２０℃ないし２００℃、好ましくは、室温ないし１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１日である。
　本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。
　該「塩基」としては、例えば、以下が挙げられる：
　１）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１－６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド）などの強塩基；
　２）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；
　３）アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、４－ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ－５－エン））、塩基性複素環化合物（例、ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジン）などの有機塩基。
　上記塩基のなかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
　前記化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法、例えばＷＯ２００１／０８２９２５、ＷＯ２００３／０３５６２４に記載された方法など、に準じて製造することができる。
　前記化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法により製造することができる。
［製造法２］
　化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＶ）の下記アミノ化反応（工程１Ａ）、続く脱保護反応（工程１Ｂ）によって製造することもできる。
（アミノ化反応、脱保護反応）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、Ｌ２は脱離基を、Ａｒはさらに置換されていてもよい芳香環を、その他の記号は前記と同意義を示す］
　Ｌ２で示される「脱離基」としては、例えば、上記Ｌ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
　Ｌ２は、好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、ヒドロキシなどである。
　Ａｒで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」の具体例としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン）、５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン）などが挙げられる。なかでも、ベンゼンが好ましい。
　該「さらに置換されていてもよい芳香環」における「置換基」としては、例えば、前記環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員環」の置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子などが好ましい。置換基の数は、例えば、１ないし５個である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該「置換されていてもよい芳香環」は、好ましくは、２－ニトロベンゼン、２，４－ジニトロベンゼンなどである。
＜工程１Ａ＞（アミノ化反応）
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。
　化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、１当量ないし１００当量である。
　反応温度は、通常、約－２０℃ないし２００℃、好ましくは、室温ないし１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１日である。
　本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。
　該「塩基」としては、例えば、前記製造法１で用いられる塩基と同様のものが挙げられる。なかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
＜工程１Ａ－２＞（アミノ化反応）
　前記化合物（ＩＩａ）のＬ１で示される「脱離基」がヒドロキシである場合は、「光延反応」（例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１－２７頁、１９８１年）を用い、前記化合物（ＩＩａ）に化合物（ＩＶ）を反応させて、前記化合物（Ｖ）を製造することもできる。
　該「光延反応」は、例えば、化合物（ＩＩａ）と０．５ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）の化合物（ＩＶ）とを、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸アミド又はアゾジカルボン酸エステル、及びトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンの存在下で反応させることにより行うことができる。
　該「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが好ましい。
　該「アゾジカルボン酸アミド又はアゾジカルボン酸エステル」としては、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが用いられる。その使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは１ないし３当量である。
　該「トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが用いられる。その使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし３当量である。
　反応温度は、通常、約－２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし５０℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日である。
　前記化合物（ＩＩａ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ２００１／０８２９２５、ＷＯ２００３／０３５６２４などに記載された方法などに準じて製造することができる。
　前記化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法により製造することができる。
＜工程１Ｂ＞（脱保護反応）
　該「脱保護反応」は、例えば、化合物（Ｖ）を、不活性溶媒中、塩基と反応させることによって行うことができる。必要に応じ、チオール類の共存下に行ってもよい。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが好ましい。
　該「塩基」としては、例えば、前記製造法１で用いられる塩基と同様のものが挙げられる。なかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし２０当量である。
　該「チオール類」としては、例えば、メルカプト酢酸、チオフェノールなどが用いられる。チオール類の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし２０当量である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし１５０℃、好ましくは、０℃ないし３０℃である。反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
［製造法３］
　化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＶａ）の下記アミノ化反応（工程２Ａ）、続く脱保護反応（工程２Ｂ）、アルキル化反応（工程２Ｃ）、脱保護反応（工程２Ｄ）によっても製造することができる。
（アミノ化反応、脱保護反応、アルキル化反応）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｗはアミノ基の保護基を、Ｌ３は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
　Ｗで示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、後述のものが挙げられる。
　Ｗは、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどである。
　Ｌ３で示される「脱離基」としては、例えば、上記Ｌ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
　Ｌ３は、好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、ヒドロキシなどである。
＜工程２Ａ＞（アミノ化反応）
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。
　化合物（ＩＶａ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、１当量ないし１００当量である。
　反応温度は、通常約－２０℃ないし２００℃、好ましくは室温ないし１００℃である。反応時間は、例えば約０．５時間ないし１日である。
　本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。
　該「塩基」としては、例えば、前記製造法１で用いられる塩基と同様のものが挙げられる。
　上記した塩基のなかでも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
＜工程２Ａ－２＞（アミノ化反応）
　前記化合物（ＩＩａ）のＬ２で示される「脱離基」がヒドロキシである場合は、「光延反応」（例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１－２７頁、１９８１年）を用い、化合物（ＩＩａ）に前記化合物（ＩＶａ）を反応させて、前記化合物（Ｖａ）を製造することもできる。
　該「光延反応」は、例えば、化合物（ＩＩａ）と０．５ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）の化合物（ＩＶａ）とを、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸アミド又はアゾジカルボン酸エステル、及びトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンの存在下で反応させることにより行うことができる。
　該「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが好ましい。
　該「アゾジカルボン酸アミド又はアゾジカルボン酸エステル」としては、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが用いられる。その使用量は、通常、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし３当量である。
　該「トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン」としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが用いられる。その使用量は、化合物（ＩＩａ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは１ないし３当量である。
　反応温度は、通常、約－２０℃ないし１００℃、好ましくは、０℃ないし５０℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日である。
　前記化合物（ＩＩａ）は、自体公知の方法、例えばＷＯ２００１／０８２９２５、ＷＯ２００３／０３５６２４などに記載された方法などに準じて製造することができる。
　前記化合物（ＩＶａ）は、自体公知の方法により製造することができる。
＜工程２Ｂ＞（脱保護反応）
　該「脱保護反応」は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ　刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
　「脱保護反応」は、例えば、Ｗがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等である場合、化合物（Ｖａ）を不活性溶媒に溶解し、鉱酸（例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸）または有機酸（例、トリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸）などの酸共存下に行うことができる。
　該「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、酢酸エチル、１，４－ジオキサン、ジクロロエタンなどが好ましい。
　酸の使用量は、化合物（Ｖａ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし４０当量である。該鉱酸の強さは、通常、０．１規定ないし１８規定、好ましくは、１規定ないし１２規定である。また、有機酸を用いる場合には、過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、通常－２０℃ないし２００℃、好ましくは、０℃ないし６０℃である。反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
＜工程２Ｃ＞（アルキル化反応）
　該「アルキル化反応」は、不活性溶媒中、例えば、化合物（Ｖｂ）を１ないし５０当量（好ましくは１ないし５当量）の化合物（ＶＩ）と、塩基存在下に反応させることにより行うことができる。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、エタノール、ピリジンなどが好ましい。
　化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖｂ）に対して、通常、１当量ないし１００当量である。
　反応温度は、通常、約－２０℃ないし２００℃、好ましくは、室温ないし１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１日である。
　本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。
　該「塩基」としては、例えば、前記製造法１で用いられる塩基と同様のものが挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｖｂ）に対して、通常、０．１ないし１００当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
＜工程２Ｃ－２＞（アルキル化反応）
　前記化合物（ＶＩ）のＬ３で示される「脱離基」がヒドロキシである場合、「光延反応」（例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１－２７頁、１９８１年）を用い、前記化合物（ＶＩ）に化合物（Ｖｂ）を反応させることにより、前記化合物（Ｖｃ）を製造することもできる。
　該「光延反応」は、例えば、化合物（Ｖｂ）と０．５ないし１０当量（好ましくは１ないし２当量）の化合物（ＶＩ）とを、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸アミド又はアゾジカルボン酸エステル、及びトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンの存在下で反応させることにより行うことができる。
　該「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが好ましい。
　該「アゾジカルボン酸アミド又はアゾジカルボン酸エステル」としては、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが用いられる。その使用量は、化合物（Ｖｂ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは１ないし３当量である。
　該「トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン」としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが用いられる。その使用量は、化合物（Ｖｂ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし３当量である。
　反応温度は、通常、約－２０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間ないし１週間、好ましくは、３時間ないし１日である。
　前記化合物（ＶＩ）は、自体公知の方法により製造することができる。
＜工程２Ｄ＞（脱保護反応）
　該「脱保護反応」は、例えば、化合物（Ｖｃ）を、不活性溶媒中、塩基と反応させるにより行うことができる。必要に応じ、チオール類の共存下に行ってもよい。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが好ましい。
　該「塩基」としては、例えば、前記製造法１で用いられる塩基と同様のものが挙げられる。なかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｖｃ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし２０当量である。
　該「チオール類」としては、例えば、メルカプト酢酸、チオフェノールなどが用いられる。チオール類の使用量は、化合物（Ｖｃ）に対して、通常、１ないし１００当量、好ましくは、１ないし２０当量である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし１５０℃、好ましくは、０℃ないし３０℃である。反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは、１時間ないし２４時間である。
［製造法４］
　化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＩＩＩａ）の下記還元的Ｎ－アルキル化反応によって製造することもできる。
（還元的Ｎ－アルキル化反応）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、記号は前記と同意義を示す］
　該「還元的Ｎ－アルキル化反応」は、例えば、化合物（ＶＩＩ）を１ないし５０当量（好ましくは１ないし５当量）の化合物（ＩＩＩａ）と、不活性溶媒中、還元剤存在下で反応させることにより行うことができる。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，２－ジクロロエタン、酢酸などが好ましい。
　還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。
　還元剤の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし１５０℃、好ましくは、０℃ないし６０℃である。反応時間は、通常、５分間ないし４０時間、好ましくは、１ないし２４時間である。
　また、本反応は、酸の存在下に行うこともできる。用いられる酸としては、例えば、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸などの無機酸などが挙げられる。
　酸の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、無機酸の場合、通常、０．０１当量ないし０．１当量、有機酸の場合、通常、０．０１当量ないし１００当量である。また、有機酸を用いる場合には、過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
　前記化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法、例えばＷＯ２００１／０８２９２５、ＷＯ２００３／０３５６２４などに記載された方法などに準じて製造することができる。
　前記化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法により製造することができる。
［製造法５］
　化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）の下記還元的Ｎ－アルキル化反応によって製造することもできる。
（還元的Ｎ－アルキル化反応）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、記号は前記と同意義を示す］
　該「還元的Ｎ－アルキル化反応」は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を０．１ないし１．５当量（好ましくは０．２ないし１当量）の化合物（ＩＸ）と、不活性溶媒中、還元剤存在下で反応させることにより行うことができる。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，２－ジクロロエタン、酢酸などが好ましい。
　還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。
　還元剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、１ないし２０当量、好ましくは、１ないし５当量である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし１５０℃、好ましくは、０℃ないし６０℃である。反応時間は、通常、５分間ないし４０時間、好ましくは、１ないし２４時間である。
　また、本反応は、酸の存在下に行うこともできる。用いられる酸としては、例えば、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸；塩酸、硫酸などの無機酸などが挙げられる。
　酸の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、無機酸の場合、通常、０．０１当量ないし０．１当量、有機酸の場合、通常、０．０１当量ないし１００当量である。また、有機酸を用いる場合には、過剰量の有機酸を反応溶媒として用いてもよい。
　前記化合物（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ２００１／０８２９２５、ＷＯ２００３／０３５６２４などに記載された方法などに準じて製造することができる。
　前記化合物（ＩＸ）は、自体公知の方法により製造することができる。
［製造法６］
　化合物（Ｉ）は、例えば化合物（Ｉｂ）の下記酸化反応によって製造することもできる。
（酸化反応）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒ１０は、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１ａ－Ｒ４ａ（ここで、ｍ１ａは、０または１の整数を示し、その他の記号は前記と同意義を示す）で表される基、あるいは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（ここで、ｍ２ａ、ｍ３ａおよびｍ４ａは、独立して、０または１の整数を示し、その他の記号は前記と同意義を示す）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）を、その他の記号は前記と同意義を示す］
　該「酸化反応」は、例えば、化合物（Ｉｂ）を、不活性溶媒中、酸化剤と反応させるにより行うことができる。
　「不活性溶媒」としては、例えば、前記製造法１で用いられるのと同様のものが挙げられる。なかでも、メタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１－メチル－２－ピロリジオン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、水などが好ましい。
　酸化剤としては、例えば、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム、オスミウム酸などが用いられる。
　酸化剤の使用量は、化合物（Ｉｂ）に対して、通常、０．５ないし３０当量、好ましくは、１ないし３当量である。
　反応温度は、通常－２０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし３０℃である。反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは１ないし２４時間である。
　前記化合物（Ｉｂ）は、自体公知の方法、または前記［製造法１］ないし［製造法５］に準ずる方法などによって製造することができる。
　かくして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。
　上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキル－アセタール）等が挙げられる。
　メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として原料として次の工程に供されてもよい。
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。
　また、本発明化合物は、毒性（例、心毒性（例、human ether‐a‐go‐go related gene（HERG）阻害活性）、ホスホリピドーシス（PLsis）、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。
　さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。
　さらに、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。
　したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。
　ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症［例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満 (exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満 (infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症 (alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)等］、摂食亢進症(hyperphagia)、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。
　本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病、境界型糖尿病）、耐糖能不全（ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance））、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。
　さらに、本発明化合物は、摂食抑制薬としても有用である。
　本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
　また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着および色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。
　本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。
　本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。
　ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
　着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。
　湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
　前記医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点滴剤等の非経口剤が挙げられる。これらは、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。
　また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１ないし１００重量％である。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
　例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
　本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
　上記「糖尿病治療薬」としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ－１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921、TAK-379）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、TAK-875）等が挙げられる。
　上記「糖尿病合併症治療薬」としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット（ＡＳ－３２０１））、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、TAK-583）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ－フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ＡＳＫ－１）阻害薬等が挙げられる。
　上記「抗肥満薬」としては、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
　上記「高血圧治療薬」としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、TAK-491）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL　0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
　上記「高脂血症治療薬」としては、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－クロロ－５－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセチル］ピペリジン－４－酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ－oryzanol)）等が挙げられる。
　上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
　上記「抗不安薬」としては、例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパム等が挙げられる。
　上記「抗うつ薬」としては、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、サートラリン、デシプラミン、アミトリプチリン等が挙げられる。
　上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、ＧＡＢＡ系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非ＧＡＢＡ系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。
　前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の参考例、実施例中、「室温」は１５ないし３０℃を示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。
　FABMS（pos）は、高速原子衝撃質量分析法（Fast　Atom　Bombardment　Mass　Spectrometry）における（＋）法で測定した質量スペクトルである。
　本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
　Ａｃ　：　アセチル
　Ｍｅ　：　メチル
　ｓ　　：　シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
　ｄ　　：　ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｔ　　：　トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
　ｑ　　：　クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
　ｄｄ　：　ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ）
　ｄｔ　：　ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔｒｉｐｌｅｔ）
　ｍ　　：　マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
　ｂｒ　：　ブロード（ｂｒｏａｄ）
　Ｊ　　：　カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
　Ｈｚ　：　ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
　ＣＤＣｌ３：　重クロロホルム
　ＤＭＡ　　：　ジメチルアセトアミド
　ＴＨＦ　　：　テトラヒドロフラン
　ＮＭＰ　　：　１－メチル－２－ピロリジオン
　ＤＭＦ　　：　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
　ＤＭＳＯ　：　ジメチルスルホキシド
　１Ｈ－ＮＭＲ：　プロトン核磁気共鳴
参考例１
４－シクロプロピルメトキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　シクロプロピルメチルブロミド（５０ ｍＬ）を４－ヒドロキシ安息香酸メチル（５５ ｇ）および炭酸カリウム（６９ ｇ）のアセトニトリル（３００ ｍＬ）溶液に室温で滴下した後、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に水を加え（１５０ ｍＬ）、４－シクロプロピルメトキシ安息香酸メチルを析出させ、グラスフィルターでろ取した。ろ取した結晶を水（１００ ｍＬ）に懸濁させ、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ）を加え、９０℃で２時間加熱攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、濃塩酸で中和し、結晶を析出させた。酢酸エチルを加え結晶を溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、表題化合物６８ ｇ（収率９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.37-0.42(m,2 H),0.64-0.72(m,2H),1.26-1.34(m,1H),3.87(d,J=7.0Hz,2H),6.96(d,J=7.0Hz,2H),8.05(d,J=7.0Hz,2H),12.6(s,1H). 
参考例２
４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　２－シクロプロピルエタノール（２２．０ ｇ）、トリフェニルフォスフィン（６５．３ ｇ）および４－ヒドロキシ安息香酸メチル（３４．４ ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ ｍＬ）に溶解させ、４０％アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（１１８．０ ｇ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応混合液を濃縮し、析出した沈殿物をグラスフィルターでろ過し、さらに酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（容積比）］により精製して、４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸メチルを油状物として得た。
　この油状物を水（２００ ｍＬ）に懸濁させ、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ）を加え、９０℃で３時間加熱攪拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、６Ｎ塩酸水溶液で中和して生成物を析出させ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物４３．２ ｇ（収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.08-0.18(m,2 H),0.43-0.61(m,2H),0.77-0.99(m,1H),1.71(q,J=6.6Hz,2 H)4.11(t,J=6.6Hz,2H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),8.06(d,J=9.1Hz,2H),12.6(s,1H).
参考例３
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　参考例１で得た４－シクロプロピルメトキシ安息香酸（１１．４ ｇ）、二塩化オキサリル（１５．５ ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１滴）をテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に混合させ、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣にピリジン（１００ ｍＬ）を加えた。この混合物に氷冷下で７－アミノ－８－メチルキノリン－３－カルバルデヒド（１０．０ ｇ）のピリジン（１００ ｍＬ）の溶液を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２００ ｍＬ）を加えた。クロロホルム（３×２００ ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下濃縮した。析出した結晶をジエチルエーテルで撹拌洗浄、ろ取、乾燥し、表題化合物１８．９ ｇ（収率９７％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.37 (2 H, m) 0.60 (2 H, m) 1.27 (1 H, m) 2.69 (3 H, s) 3.93 (2 H, d, J=7.0 Hz) 7.08 (2 H, d, J=8.7 Hz) 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz) 8.03 (2 H, d, J=8.7 Hz) 8.06 (1 H, m) 8.93 (1 H, d, J=1.9 Hz) 9.31 (1 H, d, J=2.1 Hz) 10.17 (1 H, s) 10.26 (1 H, s). 
参考例４
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　参考例３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（１２．００ ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（２．８０ ｇ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に懸濁させた。０℃でメタノール（１００ ｍＬ）を徐々に加えた後２時間撹拌した。１規定塩酸水溶液で反応を停止し、８規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。得られた無色懸濁液をろ過し、水で洗浄後、ろ取した固体を減圧乾燥することにより表題化合物１１．８２ ｇ（収率９８％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.40 (2 H, q, J=4.9 Hz), 0.65-0.74 (2 H, m), 1.25-1.38 (1 H, m), 1.80-1.90 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.93 (2 H, d, J=5.3 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.87-7.95 (3 H, m, J=8.7 Hz), 8.09-8.14 (1 H, m), 8.30 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.92 (1 H, d, J=1.9 Hz).
参考例５
Ｎ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　－７８℃に冷却した塩化チオニル（１００ ｍＬ）に窒素気流下で参考例４で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（２０．００ ｇ）を加えた。室温まで昇温しながら４時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２００ ｍＬ）を加えた。得られた黄色懸濁液をろ過し、ジエチルエーテル及びトルエンで洗浄後、ろ取した固体を減圧乾燥することにより表題化合物２１．２１ ｇ（収率９２％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.55-0.65 (2 H, m), 1.17-1.36 (1 H, m), 2.65 (3 H, s), 3.93 (2 H, d, J=7.2 Hz), 5.04 (2 H, s), 7.02-7.12 (2 H, m), 7.68 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.98-8.07 (2 H, m), 8.44 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.00 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.10 (1 H, s).
参考例６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（１８．８８ ｇ）をＴＨＦ（２００ ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した3規定メチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（８７．３ ｍＬ）とＴＨＦ（２００ ｍＬ）の混合物に窒素雰囲気下で撹拌しながら１時間かけて滴下し、室温に戻して３時間撹拌した。その反応混合物に１０％塩化アンモニウム水溶液を加えて分液抽出し、その有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を合わせ、減圧濃縮した後、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物１６．６７ ｇ（収率８５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33 - 0.39 (2 H, m), 0.56 - 0.64 (2 H, m), 1.21 - 1.33 (1 H, m), 1.48 (3 H, d, J=6.4 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.92 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.94 - 5.04 (1 H, m), 5.49 (1 H, d, J=4.1 Hz), 7.07 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.94 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.06 (1 H, s).
参考例７
Ｎ－［３－（１－クロロエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　－７８℃に冷却した塩化チオニル（１２０ ｍＬ）に窒素気流下で参考例６で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（２０．００ ｇ）を加えた。室温まで昇温しながら７時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、２２時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を１規定塩酸水溶液（５００ ｍＬ）とアセトン（５０ ｍＬ）に懸濁し、１４時間室温で撹拌後、析出している固体をろ取し、エーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物２２．８０ ｇ（収率９９．５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.44 (2 H, m), 0.65-0.74 (2 H, m), 1.27-1.38 (1 H, m), 2.01 (3 H, d, J=6.8 Hz), 3.12 (3 H, s), 3.91 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.33 (1 H, q, J=6.8 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.97 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.70-8.82 (3 H, m), 9.25 (1 H, d, J=2.1 Hz).
参考例８
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例２で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸（３．３２３ ｇ）を塩化メチレン（１００ ｍＬ）に懸濁させたものに、室温で二塩化オキサリル（２．７６ ｍＬ）とＤＭＦ（１滴）を加え１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、さらにトルエンを加えて共沸除去した。残渣をピリジン（２０ ｍＬ）で希釈し７－アミノ－８－メチルキノリン－３－カルバルデヒド（３．０００ ｇ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、水次いでクロロホルムを加えて分液抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（容積比）→酢酸エチル］により精製し、表題化合物２．５３６ ｇ（収率４４％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.11-0.19 (2 H, m), 0.40-0.51 (2 H, m), 0.79-0.93 (1 H, m), 1.67 (2 H, q, J=6.6 Hz), 2.69 (3 H, s), 4.14 (2 H, t, J=6.7 Hz), 7.10 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.97-8.11 (3 H, m), 8.94 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.32 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.17 (1 H, s), 10.26 (1 H, s).
参考例９
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例８で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（１．２２３ ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（純度９０％、０．２７５ ｇ）をＴＨＦ（１５ ｍＬ）に懸濁させ、０℃でメタノール（３ ｍＬ）を徐々に加えた後２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、１規定塩酸を加えて酸性にし、水で希釈した。１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、生じた固体をろ取して水で洗浄した後、風乾乾燥させることで表題化合物１．２１７ ｇ（収率９９％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.15 (2 H, q, J=5.0 Hz), 0.42-0.59 (2 H, m), 0.78-0.96 (1 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.8 Hz), 1.86 (1 H, t, J=5.7 Hz), 2.82 (3 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.1 Hz), 4.93 (2 H, d, J=5.7 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.84-7.97 (3 H, m), 8.11 (1 H, s), 8.30 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.92 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例１０
Ｎ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　－７８℃に冷却した塩化チオニル（１００ ｍＬ）に窒素気流下で参考例９で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（１．２１７ ｇ）を加えた。室温まで昇温しながら３時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。得られた黄色懸濁液をろ過し、ジエチルエーテル及びトルエンで洗浄後、ろ取した固体を減圧乾燥することにより表題化合物１．２６３ ｇ（収率８８％）を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.10-0.19 (2 H, m), 0.41-0.50 (2 H, m), 0.79-0.92 (1 H, m), 1.67 (2 H, q, J=6.8 Hz), 2.65 (3 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 5.05 (2 H, s), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.88 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.01 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.14 (1 H, s).
参考例１１
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［３－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例８で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（１．１３ ｇ）をＴＨＦ（１５ ｍＬ）に懸濁させ、０℃で臭化メチルマグネシウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１０．１ ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応溶液に水を加え、減圧濃縮した。沈殿を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物９６５ ｍｇ（収率７３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.15 (2 H, q, J=4.7 Hz), 0.44 - 0.56 (2 H, m), 0.79 - 0.94 (1 H, m), 1.64 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.73 (2 H, q, J=6.6 Hz), 1.96 (1 H, br. s.), 2.82 (3 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 5.08 - 5.22 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.84 - 7.97 (3 H, m), 8.11 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.30 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.95 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例１２
Ｎ－［３－（１－クロロエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例１１で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［３－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（９６３ ｍｇ）を－７８℃で塩化チオニル（１０ ｍＬ）にゆっくりと加え室温まで昇温しながら３時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾取し、ジエチルエーテルとトルエンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物１．０９６ ｇ（収率１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 - 0.19 (2 H, m), 0.40 - 0.51 (2 H, m), 0.75 - 0.96 (1 H, m), 1.67 (2 H, q, J=6.7 Hz), 1.96 (3 H, d, J=6.8 Hz), 2.65 (3 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 5.58 - 5.72 (1 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.97 - 8.10 (2 H, m), 8.45 (1 H, d, J=2.7 Hz), 9.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.10 (1 H, s).
参考例１３
ｔｅｒｔ－ブチル　［２，２－ジメチル－３－（メチルチオ）プロピル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２５．０ ｇ）をＴＨＦ（２５０ ｍＬ）で希釈し、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０ ｍＬ）と二炭酸　ジｔｅｒｔ－ブチル（５８．２ ｇ）を加え、室温で１０６時間攪拌した。０℃に冷却し、１規定塩酸（２５０ ｍＬ）と酢酸エチル（１２００ ｍＬ）を加えた。有機層を飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（５００ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６７．５ ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（４１．６ ｇ）を０℃で加え、同温で１時間攪拌した。酢酸エチル（１０００ ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＤＭＦ（３６０ ｍＬ）で希釈し、ナトリウム　メタンチオラート（７０．１ ｇ）を加え８０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１５００ ｍＬ）を加え、水で二回、次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（容積比）］で精製することにより、表題化合物４６．０ ｇ（収率８１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.97 (6 H, s), 1.45 (9 H, s), 2.12 (3 H, s), 2.45 (2 H, s), 3.05 (2 H, d, J=6.6 Hz), 4.67 (1 H, br).
参考例１４
ｔｅｒｔ－ブチル　［２，２－ジメチル－３－（メチルスルホニル）プロピル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例１３で得たｔｅｒｔ－ブチル　［２，２－ジメチル－３－（メチルチオ）プロピル］カルバマート（４６．０ ｇ）を酢酸エチル（５００ ｍＬ）に溶解させ、０℃でメタクロロ過安息香酸（６５％、１０５ ｇ）を加え、同温で１７時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（５１．４ ｇ）の水溶液（３００ ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル（３００ ｍＬ）と水（３００ ｍＬ）を加え、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ ｍＬ）、水（３００ ｍＬ）、飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、ＮＨシリカゲルで濾過し、減圧濃縮することにより、表題化合物４９．５ ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.25 (6 H, m), 1.45 (9 H, s), 2.94 (3 H, s), 3.00 (2 H, s), 3.23 (2 H, d, J=6.8 Hz), 5.09 (1 H, br).
参考例１５
２，２－ジメチル－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例１４で得たｔｅｒｔ－ブチル　［２，２－ジメチル－３－（メチルスルホニル）プロピル］カルバマート（４９．５ ｇ）をＴＨＦ（５００ ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１５０ ｍＬ）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物にトルエンとエタノールを加えて濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、表題化合物３６．４ ｇ（収率９７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (6 H, s), 2.95 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.01 (3 H, s), 3.42 (2 H, s), 8.14 (3 H, s).
参考例１６
ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノエチル）カルバマート（３．５１ ｇ）とトリエチルアミン（４．６ ｍＬ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に混合し、０℃でメタンスルホニルクロリド（２．５ ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物４．４５ ｇ（収率８５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9 H, s), 2.97 (3 H, s), 3.22-3.36 (4 H, m), 4.92 (2 H, br. s.).
参考例１７
Ｎ－（２－アミノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例１６で得たｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバマート（４．４４ ｇ）を酢酸エチル（４０ ｍＬ）－ＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶解させ、室温で塩化水素－酢酸エチル（４Ｍ、２３ ｍＬ）を加え２３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物３．０２ ｇ（収率９３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.90 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.96 (3 H, s), 3.20 (2 H, t, J=6.2 Hz), 7.35 (1 H, br. s.), 8.06 (3 H, s).
参考例１８
１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　ｔｅｒｔ－ブチル　ピペリジン－４－イルカルバマート（１０．５９ ｇ）とトリエチルアミン（９．７６ ｍＬ）のＴＨＦ（２２０ ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（６．７６ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ ｍＬ）に溶かし、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（５０ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物９．８０ ｇ（収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.57-1.69 (2 H, m), 2.00-2.04 (2 H, m), 2.77-2.86 (2 H, m), 2.88 (3 H, s),3.11-3.16 (1 H, m), 3.56-3.60 (2 H, m), 8.44 (3 H, br).
参考例１９
２－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノエチル）カルバマート（２２．９ ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２１．９７ ｇ）のＴＨＦ（２５０ ｍＬ）溶液に３－クロロプロパン－１－スルホニル　クロリド（２６．８ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（３００ ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６．８０ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ ｍＬ）に溶かし、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（１００ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物２０．０ ｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.59 (6 H, s), 2.48-2.53 (4 H, m), 4.66 (3 H, br).
参考例２０
Ｎ－（２－アミノエチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノエチル）カルバマート（５．００ ｇ）とトリエチルアミン（６．２７ ｍＬ）のＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホニルクロリド（６．００ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）に溶かし、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（１０ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物４．２７ ｇ（収率６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.95 (2 H, br), 3.45 (2 H, t, J=6.6 Hz), 8.34 (3 H, br), 10.02 (1 H, br).
参考例２１
１－［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン－４－アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　ｔｅｒｔ－ブチル　ピペリジン－４－イルカルバマート（７．６２ ｇ）とトリエチルアミン（６．９７ ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホニルクロリド（６．７４ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ ｍＬ）に溶かし、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（５０ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物７．００ ｇ（収率６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.58-1.71 (1 H, m), 1.78-1.92 (1 H, m), 2.09-2.13 (2 H, m), 2.95-3.04 (1 H, m), 3.29-3.36 (2 H, m), 3.83-3.87 (2 H, m), 8.57 (3 H, br).
参考例２２
１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　ｔｅｒｔ－ブチル　ピロリジン－３－イルカルバマート（１０．３ ｇ）とトリエチルアミン（９．０６ ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（６．５３ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ ｍＬ）に溶かし、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（５０ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物１０．０３ ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.98-2.07 (1 H, m), 2.17-2.27 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 3.27-3.37 (2 H, m), 3.43-3.57 (2 H, m), 3.834 (1 H, br), 8.62 (3 H, br).
参考例２３
Ｎ－（３－アミノプロピル）メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－アミノプロピル）カルバマート（５．００ ｇ）とトリエチルアミン（６．２７ ｍＬ）のＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（３．４４ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）に溶かし、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（２５ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物４．２２ ｇ（収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.74-1.82 (2 H, m), 2.78-2.85 (2 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.99-3.06 (2 H, m), 7.20 (1 H, t, J=6.0 Hz), 8.17 (3 H, br).
参考例２４
１－［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　ｔｅｒｔ－ブチル　（ピペリジン－４－イルメチル）カルバマート（５．００ ｇ）とトリエチルアミン（６．２７ ｍＬ）のＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（２．８６ ｇ）を０℃でゆっくり加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）に溶かし、４規定塩化水素－酢酸エチル溶液（２５ ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧濃縮することにより表題化合物４．１７ ｇ（収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17-1.29 (2 H, m), 1.69-1.76 (1 H, m), 1.81-1.85 (2 H, m),2.63-2.74 (4 H, m),2.86 (3 H, s), 3.53-3.57 (2 H, m), 8.16 (3 H, br).
参考例２５
４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（５．５０ ｇ）をトルエン（３０ ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルシアニド（５．９７ ｍＬ）とヨウ化亜鉛（１．５１ ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をＴＨＦ（５０ ｍＬ）で希釈した。リチウムアルミニウムヒドリド（２．４７ ｇ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（１６．７５ ｇ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物７．２５ ｇ（収率１００％）を無色透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.66 (2 H, m), 1.77-1.90 (2 H, m), 2.36-2.48 (2 H, m), 2.57 (2 H, t, J=6.5 Hz), 2.97-3.11 (2 H, m).
参考例２６
ｔｅｒｔ－ブチル　［（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例２５で得た４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール（５．００４ ｇ）をＴＨＦ（８０ ｍＬ）に溶解させ、二炭酸　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．８９ ｍＬ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）で希釈したものを０℃で３０分かけて滴下した。室温で２４時間攪拌後、反応溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をトルエン－酢酸エチル混合溶液で希釈し減圧濃縮した。残渣をヘキサン－酢酸エチルで希釈し、沈殿を濾取し乾燥することにより表題化合物を白色固体（３．６７５ ｇ）（収率４４％）として得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１１（容積比）］により精製することにより表題化合物２．５２９ ｇ（収率３０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9 H, s), 1.61-1.74 (2 H, m), 1.82-1.94 (2 H, m), 2.39-2.55 (3 H, m), 2.89-3.03 (2 H, m), 3.11 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.84 (1 H, br. s.).
参考例２７
ｔｅｒｔ－ブチル　［（４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例２６で得たｔｅｒｔ－ブチル　［（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］カルバマート（１．０００ ｇ）をアセトン（４０ ｍＬ）に溶解させ、オキソン（３．７２８ ｇ）を水（４０ ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃で３０分かけて加え、同温で２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え分液抽出した。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］により精製し、減圧濃縮することで表題化合物９３３ ｍｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9 H, s), 1.99-2.10 (2 H, m), 2.81-2.94 (2 H, m), 3.18 (2 H, d, J=6.1 Hz), 3.35-3.55 (4 H, m), 4.94 (1 H, br. s.).
参考例２８
４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール　１，１－ジオキシド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例２７で得たｔｅｒｔ－ブチル　［（４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］カルバマート（９３２ ｍｇ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶解させ、４規定塩化水素―酢酸エチル溶液（８ ｍＬ）を加え２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁させた。沈殿を濾取し酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮することにより表題化合物７０７ ｍｇ（収率９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.86 - 2.13 (4 H, m) 3.00 - 3.11 (2 H, m) 3.12 - 3.25 (2 H, m) 3.32 (1 H, s) 5.53 (1 H, s) 7.96 (3 H, br. s.).
参考例２９
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（１０．００ ｇ）とｐ－トルエンスルホニルメチル　イソシアニド（１８．４９ ｇ）をＤＭＥ（４００ ｍＬ）に溶解させた。カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．３２ ｇ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１５０ ｍＬ）に溶解させたものを０℃で加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で二度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］により精製し、表題化合物１０．９３ ｇ（収率１００％）を褐色透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.22 (4 H, m), 2.52-2.65 (2 H, m), 2.77-2.93 (3 H, m).
参考例３０
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　水素化リチウムアルミニウム（８０％、２．７９７ ｇ）をＴＨＦ（１５０ ｍＬ）に懸濁させたものに参考例２９で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボニトリル（５．００ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）で希釈したものを０℃で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し硫酸ナトリウム十水和物（１９．００ ｇ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、塩化水素－酢酸エチル（４Ｍ、１０ ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物４．８５ ｇ（収率７３％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.20-1.38 (2 H, m), 1.52-1.71 (2 H, m), 2.00 (2 H, dq, J=13.3, 3.5, 3.2 Hz), 2.54-2.76 (5 H, m), 7.82 (3 H, br. s.).
参考例３１
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（８００ ｍｇ）と参考例３０で得た１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（５５８ ｍｇ）をＮＭＰ（１６ ｍＬ）と酢酸（２．０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で１０時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４１ ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５０ ｍＬ）を滴下し、塩基性にした。有機層を飽和食塩水で二度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝３：１（容積比）］により精製しジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物８２０ ｍｇ（収率７８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.43 (2 H, m), 0.64-0.74 (2 H, m), 1.21-1.47 (4 H, m), 2.04-2.15 (2 H, m), 2.55 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.57-2.76 (4 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.97 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.86-7.95 (3 H, m), 8.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例３２
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［３－（メチルチオ）プロピル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例１０で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（１．００ ｇ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン（１．５９ ｍＬ）と３－メチルチオプロピルアミン（１．０４ ｍＬ）を加え、４０℃で１７．５時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９７：３（容積比）］、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：９（容積比）］、さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：９（容積比）］で精製し、酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３９９ ｍｇ（収率３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.47-0.56 (2 H, m), 0.82-0.94 (1 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.7 Hz), 1.79-1.91 (2 H, m), 2.10 (3 H, s), 2.59 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.80 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.81 (3 H, s), 4.00 (2 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.7 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.87-7.95 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例３３
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（１－｛［３－（メチルチオ）プロピル］アミノ｝エチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例１２で得たＮ－［３－（１－クロロエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（１．５０ ｇ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン（２．３０ ｍＬ）と３－メチルチオプロピルアミン（１．５１ ｍＬ）を加え、７０℃で１８．５時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９９：１（容積比）］、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：９（容積比）］、さらにＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１７：３（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：４（容積比）］で精製し、酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物３７６ ｍｇ（収率２３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.10-0.20 (2 H, m), 0.47-0.58 (2 H, m), 0.79-0.95 (1 H, m), 1.47 (3 H, d, J=6.8 Hz), 1.68-1.86 (4 H, m), 2.07 (3 H, s), 2.44-2.63 (3 H, m), 2.69 (1 H, dt, J=11.5, 6.8, 6.6 Hz), 2.82 (3 H, s), 4.00 (1 H, q, J=6.6 Hz), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.86-7.97 (3 H, m), 8.03 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.27 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.91 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例３４
テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン　オキシム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（５０．０ ｇ）、酢酸ナトリウム（１７６．５ ｇ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４９．５ ｇ）をエタノール（１０００ ｍＬ）と水（７０ ｍＬ）の混合溶液に懸濁させ、１３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで３回分液抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより表題化合物５５．８ ｇ（収率９９％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.52-2.60 (2 H, m), 2.70-2.84 (4 H, m), 2.84-2.91 (2 H, m), 7.65 (1 H, br. s.).
参考例３５
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　リチウムアルミニウムヒドリド（２１．２ ｇ）のＴＨＦ（７７０ ｍＬ）懸濁液に参考例３４で得たテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン　オキシム（２７．９ ｇ）のＴＨＦ（８０ ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、１３時間加熱還流した。反応溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３００ ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物（１４４ ｇ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩化水素－酢酸エチル溶液（４Ｍ，５９ ｍＬ）を室温で滴下した。同温で１時間攪拌後、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物２６．９ ｇ（収率８２％）を淡桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.53-1.70 (2 H, m), 2.14-2.26 (2 H, m), 2.60-2.75 (4 H, m), 3.03 (1 H, tt, J=11.4, 3.6 Hz), 8.14 (3 H, br. s.).
参考例３６
ｔｅｒｔ－ブチル　テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　リチウムアルミニウムヒドリド（１３．５ ｇ）のＴＨＦ（１１０ ｍＬ）懸濁液に参考例３４で得たテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン　オキシム（７．４８ ｇ）を０℃でゆっくり加え、７時間加熱還流した。反応溶液を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（９１．９ ｇ）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（１７．５ ｍＬ）と二炭酸　ジｔｅｒｔ－ブチル（１３．８ ｍＬ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと１規定塩酸で分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物９．４１ ｇ（収率７６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9 H, s), 1.45-1.60 (2 H, m), 2.14-2.30 (2 H, m), 2.56-2.80 (4 H, m), 3.33-3.57 (1 H, m), 4.46 (1 H, br. s.).
参考例３７
ｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例３６で得たｔｅｒｔ－ブチル　テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルカルバマート（３．０１ ｇ）をアセトン（１００ ｍＬ）に溶解させ、オキソン（１２．７ ｇ）を水（１００ ｍＬ）に溶解させたものを０℃で滴下した。同温で２時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分液抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより表題化合物３．１４ ｇ（収率９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9 H, s), 2.00-2.19 (2 H, m), 2.23-2.38 (2 H, m), 3.00-3.11 (4 H, m), 3.65-3.83 (1 H, m), 4.50 (1 H, br. d, J=6.1 Hz).
参考例３８
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン　１，１－ジオキシド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例３７で得たｔｅｒｔ－ブチル　（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）カルバマート（３．１４ ｇ）を酢酸エチル（１１０ ｍＬ）に５０℃で溶解させ、塩化水素－酢酸エチル溶液（４Ｍ，３０ ｍＬ）を加えた。室温で１９時間攪拌後、結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物２．３９ ｇ（収率１００％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.93-2.11 (2 H, m), 2.23 (2 H, d, J=14.4 Hz), 3.08-3.21 (2 H, m), 3.21-3.46 (3 H, m), 8.10 (3 H, br. s.).
参考例３９
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例８で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（１．００ ｇ）、参考例３５で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン塩酸塩（８２１ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ ｍＬ）をＮＭＰ（１５ ｍＬ）と酢酸（６．０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温で３．５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ ｇ）を加え、同温で６．５時間攪拌した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで分液抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（容積比）→酢酸エチル］により精製することにより表題化合物７９５ ｍｇ（収率６３％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.11-0.19 (2 H, m), 0.47-0.56 (2 H, m), 0.79-0.95 (1 H, m), 1.55-1.68 (2 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.8 Hz), 2.18-2.30 (2 H, m), 2.53-2.78 (5 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.49 (1 H, br. s.), 4.02 (2 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.86-7.96 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例４０
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　２－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（３０．６ ｇ）、２－シクロプロピルエタノール（２．０ ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．５５ ｇ）をＴＨＦ（２５ ｍＬ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９０％，４．９ ｍＬ）のＴＨＦ（２５ ｍＬ）溶液を０℃で３０分かけて滴下した。同温で１時間攪拌した後、反応溶液に水を加え、ヘキサン－酢酸エチルで分液抽出した。水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容積比）］により精製し、橙色透明油状物を得た。これをメタノール（５０ ｍＬ）に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３５ ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮してメタノールを除去した。残留水溶液をヘキサン－酢酸エチルで洗浄後、１規定塩酸で酸性にした。沈殿を濾取して水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物３．８７ ｇ（収率９６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.06 - 0.18 (2 H, m), 0.35 - 0.50 (2 H, m), 0.68 - 0.93 (1 H, m), 1.63 (2 H, q, J=6.7 Hz), 4.11 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.77 - 6.96 (2 H, m), 7.70 - 7.89 (1 H, m), 12.84 (1 H, br. s.).
参考例４１
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例４０で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ安息香酸（３．８７ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解させ、二塩化オキサリル（２．２２ ｍＬ）とＤＭＦ（１滴）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をトルエンで３回共沸濃縮した。残留物をピリジン（１００ ｍＬ）に溶解させ、７－アミノ－８－メチルキノリン－３－カルバルデヒド（３．２１ ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、濾過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物６．０３ ｇ（収率８９％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.11-0.18 (2 H, m), 0.41-0.50 (2 H, m), 0.76-0.95 (1 H, m), 1.66 (2 H, q, J=6.8 Hz), 2.72 (3 H, s), 4.14 (2 H, t, J=6.5 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=13.0, 2.3 Hz), 7.78 (1 H, t, J=8.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.94 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.31 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.06 (1 H, d, J=3.4 Hz), 10.25 (1 H, s).
参考例４２
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例４１で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（３．０３ ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（９０％，６５２ ｍｇ）をＴＨＦ（４０ ｍＬ）に懸濁させ、メタノール（２０ ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で４時間攪拌した後、水を加え、１規定塩酸で酸性にし、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。濾過して得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物３．０３ ｇ（収率１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.10-0.19 (2 H, m), 0.41-0.51 (2 H, m), 0.75-0.94 (1 H, m), 1.66 (2 H, q, J=6.5 Hz), 2.68 (3 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.5 Hz), 4.73 (2 H, d, J=5.5 Hz), 5.47 (1 H, t, J=5.6 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=12.5, 2.2 Hz), 7.68-7.85 (2 H, m), 8.21 (1 H, s), 8.89 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.92 (1 H, d, J=2.6 Hz).
参考例４３
Ｎ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例４２で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（３．０３ ｇ）を－７８℃で塩化チオニル（１０ ｍＬ）にゆっくりと加え、０℃まで昇温しながら２．５時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え、生じた結晶を濾取した。トルエンとジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物３．３３ ｇ（収率９６％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.11-0.18 (2 H, m), 0.42-0.49 (2 H, m), 0.73-0.96 (1 H, m), 1.66 (2 H, q, J=6.5 Hz), 2.68 (3 H, s), 4.14 (2 H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (2 H, s), 6.94 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=13.2, 2.3 Hz), 7.71-7.90 (3 H, m), 8.42 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.99 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.97 (1 H, d, J=2.1 Hz).
参考例４４
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例４１で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（１．０５ ｇ）、参考例３５で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン塩酸塩（８２１ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ ｍＬ）をＮＭＰ（１５ ｍＬ）と酢酸（６．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で３．５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ ｇ）を加え、同温で６．５時間攪拌した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで分液抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４７：３（容積比）］とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（容積比）→酢酸エチル］により精製することにより表題化合物９０１ ｍｇ（収率６８％）を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.11-0.19 (2 H, m), 0.48-0.57 (2 H, m), 0.79-0.95 (1 H, m), 1.53-1.65 (2 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.7 Hz), 2.18-2.30 (2 H, m), 2.52-2.79 (5 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.49 (1 H, br. s.), 4.02 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.73 (1 H, dd, J=14.6, 2.5 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.05 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.19 (1 H, t, J=9.3 Hz), 8.39 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.65 (1 H, d, J=17.4 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例４５
ｔｅｒｔ－ブチル　［（７－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－８－メチルキノリン－３－イル）メチル］［（２－ニトロフェニル）スルホニル］カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例４で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（１０．０ ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　［（２－ニトロフェニル）スルホニル］カルバマート（１０．８ ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．１ ｇ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に懸濁させたものに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．４５ ｍＬ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応溶液を室温まで昇温しながら２４時間攪拌した後、減圧濃縮により溶媒の三分の二程度を除去し、残留物をろ過した。濾液を再び濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝１：９（容積比）］により精製し、表題化合物１４．４ ｇ（収率８０％）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.44 (2 H, m), 0.64-0.74 (2 H, m), 1.24-1.34 (10 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.15 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.72-7.86 (4 H, m), 7.87-7.96 (3 H, m), 8.22 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.30 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.34-8.39 (1 H, m), 9.02 (1 H, d, J=2.4 Hz).
参考例４６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例４５で得たｔｅｒｔ－ブチル　［（７－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－８－メチルキノリン－３－イル）メチル］［（２－ニトロフェニル）スルホニル］カルバマート（１４．４ ｇ）のＤＭＦ（７０ ｍＬ）溶液に塩化水素－酢酸エチル溶液（４Ｍ，５６ ｍＬ）を加え、６０℃で６２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４００ ｍＬ）を加えた。有機層を水で４回洗浄後、減圧濃縮し、残留物を濾取し乾燥することで表題化合物１０．３ｇ（収率８４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.27-1.38 (1 H, m), 2.75 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2 H, d, J=6.4 Hz), 5.90 (1 H, t, J=6.4 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.48-7.56 (1 H, m), 7.58-7.67 (2 H, m), 7.81 (1 H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.87-7.94 (3 H, m), 7.96 (1 H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.29 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.75 (1 H, d, J=2.4 Hz).
参考例４７
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルチオ）ブチル］［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例４６で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（１．２０ ｇ）、４－（メチルチオ）ブタノール（０．５３ ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．１５ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（純度９０％、０．９６ ｍＬ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）で希釈したものを０℃で滴下し、室温まで昇温しながら１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝３：７（容積比）］およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝３：７（容積比）］により精製することにより表題化合物１．２３ ｇ（収率８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.44 (2 H, m), 0.64-0.74 (2 H, m), 1.26-1.38 (1 H, m), 1.39-1.51 (2 H, m), 1.51-1.65 (2 H, m), 1.99 (3 H, s), 2.35 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.79 (3 H, s), 3.32 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.74 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.42-7.72 (4 H, m), 7.87-7.95 (3 H, m), 8.01-8.08 (2 H, m), 8.30 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.81 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例４８
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルチオ）ブチル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例４７で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルチオ）ブチル］［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（７４３ ｍｇ）と水酸化リチウム一水和物（４８０ ｍｇ）をＤＭＦ（８．０ ｍＬ）に溶解させ、室温でメルカプト酢酸（０．５０ ｍＬ）を加え、同温で５時間攪拌した。反応溶液に水と酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：９（容積比）］により精製し、さらにジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールから再結晶することにより表題化合物４３９ ｍｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.44 (2 H, m), 0.64-0.74 (2 H, m), 1.25-1.38 (1 H, m), 1.60-1.71 (4 H, m), 2.09 (3 H, s), 2.46-2.56 (2 H, m), 2.70 (2 H, t, J=6.7 Hz), 2.81 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, s), 7.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.86-7.96 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例４９
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルスルホニル）ブチル］［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例４７で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルチオ）ブチル］［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（４８９ ｍｇ）をアセトン（２０ ｍＬ）に溶解させ、オキソン（９２６ ｍｇ）を水（１０ ｍＬ）に溶解させたものを０℃で加えた。室温で２．５時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残留液を酢酸エチル－ＴＨＦ混合溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル－トルエン－ＴＨＦで再結晶することにより表題化合物４０３ ｍｇ（収率７９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.19-1.33 (1 H, m), 1.53 (4 H, t, J=7.1 Hz), 2.63 (3 H, s), 2.84 (3 H, s), 2.98 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.35 (2 H, t, J=5.9 Hz), 3.92 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.77 (2 H, s), 7.07 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.76 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.84 (1 H, td, J=7.8, 1.5 Hz), 7.91 (1 H, dt, J=7.7, 1.4 Hz), 7.98-8.07 (3 H, m), 8.14 (1 H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.82 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.06 (1 H, s).
参考例５０
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛３－［１－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）エチル］－８－メチルキノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例６で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（１－ヒドロキシエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（２．０ ｇ）を５℃に冷やした塩化チオニル（２０ ｍＬ）に加え、室温に戻して１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をＤＭＦ（２０ ｍＬ）に溶かし、カリウム　フタルイミド（１．４８ ｇ）と炭酸カリウム（１．１０ ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。その反応混合物を水（８０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１（容積比）］で精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物１．６６ ｇ（収率６２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.24 - 0.47 (2 H, m), 0.59 - 0.76 (2 H, m), 1.18 - 1.43 (1 H, m), 2.05 (3 H, d, J=7.1 Hz), 7.01 - 7.03 (2 H, m), 7.69 - 7.93 (8 H, m), 8.20 - 8.39 (2 H, m), 9.02 (1 H, s).
参考例５１
Ｎ－［３－（１－アミノエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例５０で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛３－［１－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）エチル］－８－メチルキノリン－７－イル｝安息香酸アミド（１．６０ ｇ）、ヒドラジン一水和物（３．０ ｍＬ）及びエタノール（２０ ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温まで冷やした後、不溶物をろ過して除き、そのろ液を減圧濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物１．１３ ｇ（収率　９４％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.31 - 0.47 (2 H, m), 0.58 - 0.77 (2 H, m), 1.17 - 1.41 (1 H, m), 1.51 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.81 (3 H, s), 3.89 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.38 (1 H, q, J=6.6 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.92 (3 H, m), 8.08 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.93 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例５２
テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン　１，１－ジオキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（２．６５ ｇ）の酢酸エチル（２５ ｍＬ）溶液に、過酢酸（３２％酢酸溶液，１３ ｇ）を室温で１時間かけて加えた。反応溶液を同温で１時間攪拌後、０℃に冷却し、沈殿を濾取し、０℃に予冷した酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物３．０１ ｇ（収率８９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.03-2.35 (4 H, m), 2.93-3.12 (2 H, m), 3.11-3.29 (2 H, m).
参考例５３
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（１Ｒ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）エチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例５１で得た生成物をキラルカラムで光学分割することにより得たＮ－｛３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－８－メチルキノリン－７－イル｝－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（４．００ ｇ）と参考例５２で得たテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン　１，１－ジオキシド（１．５９ ｇ）をＮＭＰ（３０ ｍＬ）と酢酸（３．０ ｍＬ）に懸濁させ室温で２．５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．４５ ｇ）を加えて室温で６２時間攪拌後、水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９３：７（容積比）］およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４９：１（容積比）］により精製し、表題化合物５．００ ｇ（収率９９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.26-1.38 (1 H, m), 1.44 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.46-1.54 (2 H, m), 1.97-2.09 (1 H, m), 2.26-2.40 (2 H, m), 2.45-2.56 (2 H, m), 2.56-2.72 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.20 (1 H, q, J=6.7 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.87-7.95 (3 H, m), 8.01 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.91 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例５４
Ｎ－［３－（アジドメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例４で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（４．２７ ｇ）をＤＭＦ（１１０ ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（２．６４ ｍＬ）とＤＰＰＡ（３．８１ ｍＬ）を加え室温で６７時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分液抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を濾取し、減圧乾燥することにより表題化合物３．４４ ｇ（収率７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.74 (2 H, m), 1.24-1.39 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.57 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.75 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.88-7.96 (3 H, m), 8.08 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.35 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例５５
Ｎ－［３－（アミノメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例５４で得たＮ－［３－（アジドメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（３．４４ ｇ）を酢酸エチル（２００ ｍＬ）とメタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、パラジウム－活性炭素－エチレンジアミン錯体（３．９ｗｔ％、０．４８５ ｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した後、セライトで濾過した。濾液を減圧濃縮することにより表題化合物２．７７ ｇ（収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.74 (2 H, m), 1.26-1.38 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.10 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.88-7.96 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.4 Hz).
参考例５６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例５５で得たＮ－［３－（アミノメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（１．５０ ｇ）とテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（６２７ ｍｇ）を酢酸（５．０ ｍＬ）とＮＭＰ（２５ ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で７時間攪拌した。同温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２０ ｇ）を加えさらに１４時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１７：３（容積比）］により精製し、ジイソプロピルエーテル－メタノールで再結晶することにより表題化合物１．０９ ｇ（収率５７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.44 (2 H, m), 0.64-0.73 (2 H, m), 1.25-1.38 (1 H, m), 1.57-1.70 (2 H, m), 2.18-2.30 (2 H, m), 2.51-2.78 (5 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.02 (2 H, s), 7.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.85-7.96 (3 H, m), 8.05 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例５７
２－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　２－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸（１５．７ ｇ）をエタノール（１００ ｍＬ）に懸濁させ、濃硫酸（３．０ ｍＬ）を室温で加えた。９５℃で２６時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残留物を０℃に冷却し、水（６０ ｍＬ）を滴下した。得られた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより表題化合物１６．６ ｇ（収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.37 (2 H, q, J=7.2 Hz), 6.57-6.70 (2 H, m), 7.87 (1 H, t, J=8.5 Hz).
参考例５８
２－フルオロ－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例５７で得た２－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸エチル（４５．２ ｇ）、シクロプロピルメチルブロミド（５１．８ ｇ）、炭酸カリウム（４０．７ ｇ）をアセトニトリル（５００ ｍＬ）に加え、８０℃で２２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより表題化合物５７．８ ｇ（収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.62-0.72 (2 H, m), 1.21-1.32 (1 H, m), 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz), 3.83 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.36 (2 H, q, J=7.0 Hz), 6.61 (1 H, dd, J=12.8, 2.4 Hz), 6.71 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.88 (1 H, t, J=8.8 Hz).
参考例５９
２－フルオロ－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　参考例５８で得た２－フルオロ－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸エチル（６．５３ ｇ）をメタノール（３４ ｍＬ）とＴＨＦ（３４ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、４規定水酸化ナトリウム水溶液（３４ ｍＬ）を室温で加えた。６０℃で１．５時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残留物を水（１００ ｍＬ）に溶解させ、０℃で濃塩酸を滴下し酸性にした。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより表題化合物５．６０ ｇ（収率９７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.32-0.42 (2 H, m), 0.64-0.73 (2 H, m), 1.19-1.37 (1 H, m), 3.86 (2 H, d, J=7.0 Hz), 6.65 (1 H, dd, J=12.9, 2.4 Hz), 6.75 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.96 (1 H, t, J=8.8 Hz).
参考例６０
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例５９で得た２－フルオロ－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（５．００ ｇ）、塩化チオニル（２．０８ ｍＬ）、ＤＭＦ（３滴）をトルエン（５０ ｍＬ）に溶解させ、５０℃で５時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を５℃で２－メチル－３－ニトロアニリン（３．９８ ｇ）、トリエチルアミン（３．６５ ｍＬ）とＮＭＰ（５０ ｍＬ）中混合し、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより表題化合物５．７９ ｇ（収率７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.38 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.15-1.32 (1 H, m), 2.31 (3 H, s), 3.92 (2 H, d, J=7.2 Hz), 6.89-7.00 (2 H, m), 7.47 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.68-7.81 (3 H, m), 9.98 (1 H, s).
参考例６１
Ｎ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例６０で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド（５．７９ ｇ）とパラジウム－炭素（１０％，６００ ｍｇ）をエタノール（４００ ｍＬ）とＴＨＦ（４００ ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、１気圧の水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより表題化合物４．６８ ｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31-0.38 (2 H, m), 0.55-0.63 (2 H, m), 1.17-1.31 (1 H, m), 1.94 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.88 (2 H, s), 6.53 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.61 (1 H, d, J=7.5 Hz), 6.83-6.95 (3 H, m), 7.65 (1 H, t, J=8.5 Hz), 9.43 (1 H, d, J=2.6 Hz).
参考例６２
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　２－ジメチルアミノメチレン－１，３－ビス（ジメチルイミニオ）プロパンビステトラフルオロボラート（１０．６ ｇ）とモルホリン（７．８１ ｍＬ）を１－ブタノール（８０ ｍＬ）に懸濁させ、参考例６１で得たＮ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド（４．６８ ｇ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。同温で酢酸（１４ ｍＬ）と水（１４ ｍＬ）を順に加え、さらに１時間攪拌後、室温まで冷却した。混合物を濾過し、得られた固体を酢酸－水（１／１）混合溶媒、水で洗浄し、乾燥することにより表題化合物５．２０ ｇ（収率９２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.18-1.34 (1 H, m), 2.72 (3 H, s), 3.93 (2 H, d, J=6.9 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=13.2, 2.2 Hz), 7.77 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.98 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.90 (1 H, d, J=1.9 Hz), 9.29 (1 H, d, J=2.2 Hz), 10.00 (1 H, d, J=3.3 Hz), 10.24 (1 H, s).
参考例６３
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　参考例６２で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（４．００ ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（９０％，２．８０ ｇ）をエタノール（４０ ｍＬ）に懸濁させ０℃で１時間攪拌した後、メタノール（２０ ｍＬ）とＴＨＦ（２０ ｍＬ）を滴下した。室温まで昇温しながら１８時間攪拌した後、１規定塩酸で酸性にし、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。濾過して得られた固体を水、メタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物３．７６ ｇ（収率９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33-0.39 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.18-1.33 (1 H, m), 2.67 (3 H, s), 3.93 (2 H, d, J=6.9 Hz), 4.73 (2 H, d, J=4.9 Hz), 5.42-5.48 (1 H, m), 6.89-7.00 (2 H, m), 7.69-7.83 (3 H, m), 8.18-8.21 (1 H, m), 8.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.88 (1 H, s).
参考例６４
Ｎ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　参考例６３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－［３－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド（２７．７ ｇ）を－７８℃で塩化チオニル（５０ ｍＬ）に加え、室温まで昇温しながら４５分間攪拌した。反応溶液にトルエン（１５０ ｍＬ）を加え１５時間攪拌後、生じた結晶を濾取した。水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物２９．９ ｇ（収率９４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.39 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.18-1.33 (1 H, m), 2.70 (3 H, s), 3.93 (2 H, d, J=7.1 Hz), 5.07 (2 H, s), 6.89-7.02 (2 H, m), 7.76 (1 H, t, J=8.7 Hz), 7.89-7.98 (2 H, m), 8.64 (1 H, d, J=1.6 Hz), 9.07 (1 H, d, J=2.2 Hz), 10.06 (1 H, d, J=2.5 Hz), 11.18 (1 H, s).
参考例６５
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－｛（１，３－ジオキシド－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル］－２－フルオロ安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例６４で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド塩酸塩（２９．９ ｇ）をＮＭＰ（６８０ ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（２０．９ ｇ）を３０～４０℃で加えた。室温で１時間攪拌後、フタルイミドカリウム（３０．６ｇ）を加え５０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却後、水（６００ ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。同温で１規定水酸化カリウム水溶液（６００ ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより表題化合物３２．０ ｇ（収率９１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.39 (2 H, m), 0.55-0.64 (2 H, m), 1.18-1.31 (1 H, m), 2.65 (3 H, s), 3.92 (2 H, d, J=7.1 Hz), 5.00 (2 H, s), 6.86-7.00 (2 H, m), 7.69-7.95 (7 H, m), 8.23 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.93 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.88 (1 H, s).
参考例６６
Ｎ－［３－（アミノメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　参考例６５で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－｛（１，３－ジオキシド－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル］－２－フルオロ安息香酸アミド（３２．０ ｇ）を９０℃でＮＭＰ（７００ ｍＬ）に溶解させ、８０℃でヒドラジン一水和物（９．１５ ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（７００ ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。生じた沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を飽和食塩水、水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、クエン酸水溶液（１０％，１０００ ｍＬ）とＤＭＳＯ（６６０ ｍＬ）の混合溶液で抽出した。酢酸エチル（８００ ｍＬ）で洗浄後、水層に８規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０ ｍＬ）を加え、室温で３０分間、次いで５℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより淡黄色固体を得た。
　一方、反応溶液から濾取してきた固体をＴＨＦ（２５０ ｍＬ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（４５０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、酢酸エチル（１０００ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を上記の淡黄色固体と混合し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで洗浄し、乾燥することにより表題化合物２１．３ ｇ（収率８９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.39 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.18-1.33 (1 H, m), 1.99 (2 H, s), 2.67 (3 H, s), 3.89-3.95 (4 H, m), 6.87-6.99 (2 H, m), 7.67-7.78 (3 H, m), 8.18 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.88 (1 H, d, J=1.9 Hz), 9.86 (1 H, s).
参考例６７
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　参考例６６で得たＮ－［３－（アミノメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド（１．３７ ｇ）とテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（１．２６ ｇ）を酢酸（９．０ ｍＬ）とＤＭＡ（３０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３０ ｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、５℃で８規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで希釈した。水、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）］で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで洗浄し、乾燥することにより表題化合物９２０ ｍｇ（収率５３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.66-0.74 (2 H, m), 1.20-1.38 (1 H, m), 1.52-1.68 (2 H, m), 2.20-2.29 (2 H, m), 2.53-2.78 (5 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.89 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.02 (2 H, s), 6.73 (1 H, dd, J=14.6, 2.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.15-8.23 (1 H, m), 8.38 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.65 (1 H, d, J=17.1 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例６８
Ｎ－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例１で得た４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（２７．８ ｇ）、塩化チオニル（１２．７ ｍＬ）、ＤＭＦ（６滴）をトルエン（３００ ｍＬ）に加え、５０℃で５時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物のトルエン（２７０ ｍＬ）溶液を５℃で２－フルオロベンゼン－１，３－ジアミン（１８．３ ｇ）、トリエチルアミン（２１．２ ｍＬ）のＴＨＦ（１１０ ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（５０ ｍＬ）、トルエン（１８０ ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応溶液をアセトン（６００ ｍＬ）、水（２００ ｍＬ）、飽和食塩水（１００ ｍＬ）で希釈し、分離した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。溶媒を減圧下濃縮し、残留物をエタノール（１２０ ｍＬ）で洗浄、濾取、乾燥した。得られた固体にＤＭＳＯ、酢酸エチル、１規定塩酸を加え、撹拌し、不溶物を濾去した。母液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出、食塩水で洗浄、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより表題化合物１９．８ ｇ（収率４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31-0.38 (2 H, m), 0.55-0.63 (2 H, m), 1.17-1.32 (1 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 5.14 (2 H, s), 6.62 (1 H, td, J=8.1, 1.7 Hz), 6.69 (1 H, ddd, J=8.1, 6.6, 1.7 Hz), 6.83 (1 H, td, J=7.9, 1.1 Hz), 7.00-7.06 (2 H, m), 7.90-7.96 (2 H, m), 9.70 (1 H, s).
参考例６９
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－３－ホルミルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　２－ジメチルアミノメチレン－１，３－ビス（ジメチルイミニオ）プロパンビステトラフルオロボラート（４６．９ ｇ）とモルホリン（３４．５ ｍＬ）を１－ブタノール（２１０ ｍＬ）に懸濁させ、参考例６８で得たＮ－（３－アミノ－２－フルオロフェニル）－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（２０．０ ｇ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。同温で酢酸（３５ ｍＬ）と水（３５ ｍＬ）を順に加え、さらに１時間攪拌後、室温まで冷却した。混合物を濾過し、得られた固体を酢酸－水（１／１）混合溶媒、水で洗浄し、乾燥することにより表題化合物１９．９ ｇ（収率８３％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.19-1.35 (1 H, m), 3.94 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.00-8.10 (4 H, m), 9.01 (1 H, s), 9.33 (1 H, d, J=1.9 Hz), 10.26 (1 H, s), 10.42 (1 H, s).
参考例７０
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　水素化ホウ素ナトリウム（９０％，４１５ ｍｇ）と参考例６９で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－３－ホルミルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（２．００ ｇ）をエタノール（２０ ｍＬ）に懸濁させ５℃で１時間攪拌した後、メタノール（１０ ｍＬ）とＴＨＦ（１０ ｍＬ）を滴下した。室温まで昇温しながら１８時間攪拌した後、１規定塩酸で酸性にし、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。濾過して得られた固体を水、メタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物２．００ ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33-0.40 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.19-1.34 (1 H, m), 3.93 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.75 (2 H, s), 5.52 (1 H, s), 7.04-7.11 (2 H, m), 7.77-7.86 (2 H, m), 7.99-8.05 (2 H, m), 8.30 (1 H, s), 8.91 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.25 (1 H, s).
参考例７１
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛３－［（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル］－８－フルオロキノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　塩化チオニル（０．４３８ ｍＬ）を－１０℃で参考例７０で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（２．００ ｇ）のＮＭＰ（１５　ｍｌ）の溶液に滴下し、－１０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム（１．６６ ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。フタルイミドカリウム（２．４３ ｇ）を加え５０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、水（１５ ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。同温で１規定水酸化カリウム水溶液（１５ ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより表題化合物２．３３ ｇ（収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33-0.40 (2 H, m), 0.56-0.65 (2 H, m), 1.19-1.33 (1 H, m), 3.93 (2 H, d, J=6.8 Hz), 5.03 (2 H, s), 7.04-7.11 (2 H, m), 7.77-8.05 (8 H, m), 8.35 (1 H, s), 8.98 (1 H, d, J=1.9 Hz), 10.25 (1 H, s).
参考例７２
Ｎ－［３－（アミノメチル）－８－フルオロキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　ヒドラジン一水和物（０．６８４ ｍＬ）を８０℃で参考例７１で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛３－［（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル］－８－フルオロキノリン－７－イル｝安息香酸アミド（２．３３ ｇ）のＮＭＰ（３０ ｍＬ）溶液に加え、３時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加えた。生じた沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液をあわせ、飽和食塩水、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をＤＭＳＯ、１０％クエン酸水溶液に溶解し、酢酸エチルで洗浄後、水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、５℃に冷却した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより表題化合物１．０７ ｇ（収率６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33-0.39 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.19-1.34 (1 H, m), 3.93 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.96 (2 H, s), 7.04-7.11 (2 H, m), 7.73-7.84 (2 H, m), 7.98-8.05 (2 H, m), 8.29 (1 H, s), 8.93 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.23 (1 H, s).
参考例７３
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－フルオロ－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例７２で得たＮ－［３－（アミノメチル）－８－フルオロキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（７８０ ｍｇ）とテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（７４４ ｍｇ）を酢酸（５．０ ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ ｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、５℃で８規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで希釈した。水、食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、表題化合物５０１ ｍｇ（収率５０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.23-1.38 (1 H, m), 1.54-1.68 (2 H, m), 2.20-2.30 (2 H, m), 2.53-2.79 (5 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.03 (2 H, s), 6.99-7.05 (2 H, m), 7.63 (1 H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 7.89-7.95 (2 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=3.4 Hz), 8.72 (1 H, dd, J=9.1, 7.1 Hz), 8.91 (1 H, d, J=2.1 Hz).
参考例７４
４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　４－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．２７ ｇ）、３，３，３－トリフルオロ－１－プロパノール（１．１４ ｇ）及びトリフェニルフォスフィン（２．６３ ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ ｍＬ）に溶解させ、５℃に冷やした後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２５ ｇ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶解したものを１０分かけて滴下し、室温に戻して１７時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：１（容積比）］により精製して表題化合物　６６８ ｍｇ（収率３２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.65 (2 H, qt, J=10.5, 6.6 Hz), 3.89 (3 H, s), 4.25 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.92 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.00 (2 H, d, J=9.0 Hz).
参考例７５
４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例７４で得た４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（２．８５ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．２ ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定塩酸水溶液を加えて水層を酸性にした。その有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた固体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄して、表題化合物２．４６ ｇ（収率９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.82 (2 H, qt, J=11.4, 5.9 Hz), 4.29 (2 H, t, J=5.9 Hz), 7.05 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (2 H, d, J=9.0 Hz), 12.68 (1 H, br).
参考例７６
Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　参考例７５で得た４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸（２．３４ ｇ）をトルエン（２５ ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（２．３８ ｇ）、ＤＭＦ（０．７５ ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解し、５℃で２－メチル－３－ニトロアニリン（１．５２ ｇ）、トリエチルアミン（３．４８ ｍＬ）、トルエン（２５ ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ ｍＬ）の混合物に滴下し、１０分後室温に戻し、２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて分液抽出した。その有機層を分離し、１規定塩酸水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥した。得られた固体を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの２：１（容積比）混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物２．４５ ｇ（収率６７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3 H, s), 2.68 (2 H, qt, J=10.5,6.5 Hz), 4.28 (2 H, t, J=6.5 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.39 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.63 - 7.74 (2 H, m), 7.88 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.1 Hz).
参考例７７
Ｎ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　参考例７６で得たＮ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド（２．４４ ｇ）とパラジウム－炭素（１０％，２４４ ｍｇ）をメタノール（６０ ｍＬ）とＴＨＦ（３０ ｍＬ）に懸濁させ、１気圧の水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して得られた残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物２．０４ ｇ（収率９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.10 (3 H, s), 2.67 (2 H, qt, J=10.5, 6.6 Hz), 3.67 (2 H, s), 4.27 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.59 - 6.65 (1 H,m), 6.98 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.03 - 7.09 (2 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J=8.9 Hz).
参考例７８
Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　２－ジメチルアミノメチレン－１，３－ビス（ジメチルイミニオ）プロパンビステトラフルオロボラート（３．２６ ｇ）を１－ブタノール（２０ ｍＬ）に懸濁させ、モルホリン（２．９８ ｇ）を加えた。その混合物に参考例７７で得たＮ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド（１．９３ ｇ）と１－ブタノール（１０ ｍＬ）の混合物を加え、８０℃で１３時間攪拌した。同温で酢酸（５．０ ｍＬ）と水（５．０ ｍＬ）を順に加え、さらに３０分攪拌後、室温まで冷却した。析出物をろ過し、得られた固体を酢酸－水（１／２）混合溶媒、次に水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物１．８１ ｇ（収率７９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.69 (2 H, qt, J=10.4, 6.6 Hz), 2.86 (3 H, s), 4.30 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.04 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.53 - 8.62 (2 H, m), 9.35 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.25 (1 H, s).
参考例７９
Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　参考例７８で得たＮ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド（５３０ ｍｇ）、参考例３５で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン塩酸塩（５２０ ｍｇ）をＤＭＡ（１８ ｍＬ）と酢酸（３．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分撹拌した後、５℃に冷やしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８００ ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合液を５℃に冷やした後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、室温に戻して水を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物５３０ ｍｇ（収率８０％）を淡黄色固体として得た。
FAB(pos): 504 [MH]+
参考例８０
４－［（ビニルオキシ）メチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　窒素雰囲気下、４－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１０．０ ｇ）、塩化イリジウム－シクロオクタジエン錯体　二量体（４０４ ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２．１７ ｇ）をトルエン（４５ ｍＬ）に懸濁させ、酢酸ビニル（１１．１ ｍＬ）を加え１００℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（容積比）］により精製し、表題化合物６．１１ ｇ（収率５３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.92 (3 H, s), 4.12 (1 H, dd, J=6.9, 2.4 Hz), 4.30 (1 H, dd, J=14.3, 2.4 Hz), 4.82 (2 H, s), 6.57 (1 H, dd, J=14.3, 7.0 Hz), 7.43 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (2 H, d, J=8.3 Hz).
参考例８１
４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　参考例８０で得た４－［（ビニルオキシ）メチル］安息香酸メチル（６．１１ ｇ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶解させ、ジエチル亜鉛（１Ｍ　ヘキサン溶液、１４３ ｍＬ）とジヨードメタン（２５．６ ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３（容積比）］により精製し、表題化合物６．５６ ｇ（収率１００％）を無色透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.46 - 0.54 (2 H, m), 0.62 - 0.70 (2 H, m), 3.33 - 3.41 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.60 (2 H, s), 7.41 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.3 Hz).
参考例８２
４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　参考例８１で得た４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］安息香酸メチル（６．５６ ｇ）をメタノール（１００ ｍＬ）で希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６３ ｍＬ）を加え、室温で１３時間攪拌した。室温で１規定塩酸（６５ ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより、表題化合物５．８５ ｇ（収率９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.42 - 0.51 (2 H, m), 0.51 - 0.60 (2 H, m), 3.33 - 3.41 (1 H, m), 4.57 (2 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.1 Hz).
参考例８３
４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　参考例８２で得た４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］安息香酸（３．００ ｇ）をＴＨＦ（３０ ｍＬ）に溶解させ、二塩化オキサリル（２．６８ ｍＬ）とＤＭＦ（１滴）を加え、室温で５時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をトルエンで三回共沸濃縮した。残渣と２－メチル－３－ニトロアニリン（２．６１ ｇ）をＮＭＰ（３０ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．３９ ｍＬ）を加え室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで洗浄し減圧乾燥することにより、表題化合物４．８５ ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.48 - 0.57 (2 H, m), 0.64 - 0.72 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 3.35 - 3.44 (1 H, m), 4.64 (2 H, s), 7.40 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.1, 1.1 Hz), 7.72 (1 H, br. s.), 7.88 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.1 Hz).
参考例８４
Ｎ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　参考例８３で得た４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド（４．８５ ｇ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）－エタノール（１００ ｍＬ）に溶解させ、パラジウム－炭素（１０％－パラジウム、５０％含水、４８５ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１７時間攪拌した。セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し減圧乾燥することにより、表題化合物４．１７ ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.47 - 0.56 (2 H, m), 0.63 - 0.71 (2 H, m), 2.10 (3 H, s), 3.34 - 3.43 (1 H, m), 3.67 (2 H, s), 4.62 (2 H, s), 6.62 (1 H, dd, J=7.1, 2.0 Hz), 7.01 - 7.12 (2 H, m), 7.46 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, br. s.), 7.87 (2 H, d, J=8.1 Hz).
参考例８５
４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　参考例８４で得たＮ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］安息香酸アミド（４．１７ ｇ）、２－ジメチルアミノメチレン－１，３－ビス（ジメチルイミニオ）プロパンビステトラフルオロボラート（９．６８ ｇ）とモルホリン（７．３４ ｍＬ）を１－ブタノール（８０ ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で２０時間攪拌した。同温で酢酸（１４ ｍＬ）と水（１４ ｍＬ）を順に加え、さらに２時間攪拌後、室温まで冷却した。混合物を濾過し、得られた固体を酢酸－水（１／１）、水で洗浄し、乾燥することにより表題化合物２．９７ ｇ（収率５９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.45 - 0.54 (2 H, m), 0.54 - 0.62 (2 H, m), 2.70 (3 H, s), 3.35 - 3.44 (1 H, m), 4.61 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.94 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.32 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.26 (1 H, s), 10.33 (1 H, s).
参考例８６
４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　参考例８５で得た４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（８００ ｍｇ）と参考例３５で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン塩酸塩（５１２ ｍｇ）をＮＭＰ（１２ ｍＬ）－酢酸（２．０ ｍＬ）に懸濁させ、室温で４時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４１ ｍｇ）を加え、室温で２１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ ｍＬ）で塩基性にした。有機層を飽和食塩水で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：７（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝２２：３（容積比）］により精製し、表題化合物８４２ ｍｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.48 - 0.58 (2 H, m), 0.64 - 0.73 (2 H, m), 1.54 - 1.69 (2 H, m), 2.18 - 2.31 (2 H, m), 2.52 - 2.79 (5 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.35 - 3.44 (1 H, m), 4.03 (2 H, s), 4.65 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 - 7.98 (3 H, m), 8.06 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
参考例８７
４－（シクロプロピルエチニル）安息香酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　４－ブロモ安息香酸エチル（１１．６４ ｇ）、シクロプロピルアセチレン（４．２３ ｇ）、トリエチルアミン（２１．３ ｍＬ）、よう化銅（９７ ｍｇ）をＴＨＦ（１８０ ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下で脱気した。その混合物に酢酸パラジウム（II）（２３４ ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して、残渣に酢酸エチルと０．１規定塩酸水溶液を加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３（容積比）］で精製し、表題化合物１０．６４ ｇ（収率６４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ: 0.78 - 0.99 (4 H, m), 1.39 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.42 - 1.54 (1 H, m), 4.36 (2 H, q, J=7.2 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.94 (2 H, d, J=8.3 Hz).
参考例８８
４－（シクロプロピルエチニル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　参考例８７で得た４－（シクロプロピルエチニル）安息香酸エチル（２．８９４ ｇ）をメタノール（１０ ｍＬ）、水（１０ ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．７０ ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した後、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水中で懸濁させ、１規定塩酸水溶液（２０ ｍＬ）を加えて酸性にし、室温で３０分撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、水洗後、ろ取した固体を乾燥し、表題化合物２．４５８ ｇ（収率７９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.71 - 0.82 (2 H, m) 0.86 - 0.99 (2 H, m) 1.46 - 1.66 (1 H, m) 7.46 (2 H, d, J=8.71 Hz) 7.87 (2 H, d, J=8.33 Hz) 13.08 (1 H, br. s.).
参考例８９
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　参考例８８で得た４－（シクロプロピルエチニル）安息香酸（２．４５０ ｇ）をトルエン（５０ ｍＬ）に懸濁し、塩化オキザリル（５．０ ｍＬ）、ＤＭＦ（３滴）を加え、室温で３時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をＤＭＡ（５ ｍＬ）に溶解し、５℃で２－メチル－３－ニトロアニリン（１．９５９ ｇ）、トリエチルアミン（２．０ ｍＬ）とＤＭＡ（３０ ｍＬ）の混合物に滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を水で希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥することにより表題化合物４．１０ ｇ（収率９７％）を淡黄色固体として得た。
FAB(pos): 321 [MH]+ 
参考例９０
Ｎ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－（シクロプロピルエチニル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　参考例８９で得た４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド（２．１６ ｇ）をエタノール（４０ ｍＬ）、水（５ ｍＬ）、酢酸（５ ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、鉄粉（１．８３ ｇ）を加え、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を沸騰したメタノールに懸濁し、室温まで冷却した後、得られた懸濁液をろ過し、メタノールで洗浄後、ろ取した固体を乾燥し、表題化合物１．４６２ ｇ（収率７５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.72 - 0.82 (2 H, m), 0.87 - 0.99 (2 H, m), 1.51 - 1.65 (1 H, m), 1.89 (3 H, s), 4.90 (2 H, s), 6.48 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.55 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.88 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (2 H, d, J=8.3 Hz), 9.82 (1 H, s).
参考例９１
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　参考例９０で得たＮ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－（シクロプロピルエチニル）安息香酸アミド（１．４４６ ｇ）と２－ジメチルアミノメチレン－１，３－ビス（ジメチルイミニオ）プロパンビステトラフルオロボラート（３．７０ ｇ）を１－ブタノール（３０ ｍＬ）に懸濁させ、モルホリン（２．７０ ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。同温で酢酸（５ ｍＬ）と水（５ ｍＬ）を順に加え、さらに１時間攪拌後、室温まで冷却した。混合物を濾過し、得られた固体を酢酸－水（１／１）混合溶媒、水で洗浄し、乾燥することにより表題化合物１．４８７ ｇ（収率８４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.73 - 0.86 (2 H, m), 0.88 - 1.02 (2 H, m), 1.53 - 1.69 (1 H, m), 2.69 (3 H, s), 7.55 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.95 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.32 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.26 (1 H, s), 10.39 (1 H, s).
参考例９２
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　参考例９１で得た４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（５５０ ｍｇ）、参考例３５で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン塩酸塩（６２０ ｍｇ）、酢酸ナトリウム（０．３５ ｇ）をＮＭＰ（２２ ｍＬ）と酢酸（２．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分撹拌した後、５℃に冷やしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６０ ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合液を５℃に冷やした後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで分液抽出した後、水で洗浄し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］で精製することにより表題化合物４２６ ｍｇ（収率６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.72 - 0.83 (2 H, m), 0.88 - 1.01 (2 H, m), 1.39 - 1.55 (2 H, m), 1.55 - 1.70 (1 H, m), 2.05 - 2.21 (2 H, m), 2.41 - 2.59 (3 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.65 - 2.75 (2 H, m), 3.94 (2 H, s), 7.53 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.3 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.91 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.23 (1 H, s).
参考例９３
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［３－（メチルチオ）プロピル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　参考例９１で得た４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（４６３ ｍｇ）と３－メチルチオプロピルアミン（５５０ ｍｇ）をＤＭＡ（１８ ｍＬ）と酢酸（３．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分撹拌した後、５℃に冷やしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５０ ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合液を５℃に冷やした後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、析出した固体をろ取した後、水で洗浄し、減圧乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３（容積比）］で精製し、さらにメタノールで得られた固体を洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物４９２ ｍｇ（収率８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.74 - 0.84 (2 H, m), 0.89 - 1.00 (2 H, m), 1.52 - 1.65 (1 H, m), 1.65 - 1.78 (2 H, m), 2.02 (3 H, s), 2.51 - 2.56 (2 H, m), 2.60 (2 H, t, J=6.8 Hz), 2.64 (3 H, s), 3.90 (2 H, s), 7.53 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.78 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 10.23 (1 H, s).
参考例９４
４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　４－ヨード安息香酸エチル（２．７０５ ｇ）と（Ｅ）－２－シクロプロピルビニルボロン酸　ピナコール　エステル（２．０５３ ｇ）を１，４－ジオキサン（２５ ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ ｍＬ）を滴下した後、窒素雰囲気下で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８０ ｍｇ）を加え、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後、水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。その有機層を分離し、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］安息香酸エチルを油状物として得た。この油状物をメタノール（１０ ｍＬ）、水（１０ ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４８０ ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を分離し、ろ過して不要物を除き、１規定塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物９９３ ｍｇ（収率５４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.50 - 0.61 (2 H, m) 0.79 - 0.89 (2 H, m) 1.52 - 1.70 (1 H, m) 6.01 (1 H, dd, J=15.90, 9.09 Hz) 6.54 (1 H, d, J=15.90 Hz) 7.44 (2 H, d, J=8.33 Hz) 7.84 (2 H, d, J=8.33 Hz) 12.79 (1 H, br. s.).
参考例９５
４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　参考例９４で得た４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］安息香酸（９８０ ｍｇ）をトルエン（３０ ｍＬ）に懸濁し、塩化オキザリル（３．０ ｍＬ）、ＤＭＦ（２滴）を加え、室温で３時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をＤＭＡ（２ ｍＬ）に溶解し、５℃で２－メチル－３－ニトロアニリン（７６０ ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８ ｍＬ）とＤＭＡ（１０ ｍＬ）の混合物に滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を水で希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥することにより表題化合物１．５３ ｇ（収率９１％）を淡黄色固体として得た。
FAB(pos): 323 [MH]+ 
参考例９６
Ｎ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　参考例９５で得た４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］－Ｎ－（２－メチル－３－ニトロフェニル）安息香酸アミド（１．５０ ｇ）をエタノール（４０ ｍＬ）、水（５ ｍＬ）、酢酸（５ ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、鉄粉（１．３ ｇ）を加え、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物４７６ ｍｇ（収率３５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.50 - 0.62 (2 H, m), 0.77 - 0.90 (2 H, m), 1.53 - 1.74 (1 H, m), 1.90 (3 H, s), 4.87 (2 H, br. s.), 6.00 (1 H, dd, J=15.8, 9.2 Hz), 6.45 - 6.61 (3 H, m), 6.88 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.89 (2 H, d, J=8.5 Hz), 9.70 (1 H, s).
参考例９７
４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　参考例９６で得たＮ－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］安息香酸アミド（４７４ ｍｇ）と２－ジメチルアミノメチレン－１，３－ビス（ジメチルイミニオ）プロパンビステトラフルオロボラート（１．２３ ｇ）を１－ブタノール（１０ ｍＬ）に懸濁させ、モルホリン（０．８７ ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。同温で酢酸（２．５ ｍＬ）と水（２．５ ｍＬ）を順に加え、さらに１時間攪拌後、室温まで冷却した。混合物を濾過し、得られた固体を酢酸－水（１／１）混合溶媒、水で洗浄し、乾燥することにより表題化合物３８７ ｍｇ（収率６７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.52 - 0.65 (2 H, m) 0.77 - 0.93 (2 H, m) 1.53 - 1.76 (1 H, m) 2.70 (3 H, s) 6.05 (1 H, dd, J=15.90, 9.28 Hz) 6.58 (1 H, d, J=15.90 Hz) 7.52 (2 H, d, J=8.33 Hz) 7.82 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.99 (2 H, d, J=8.33 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.71 Hz) 8.94 (1 H, d, J=1.89 Hz) 9.32 (1 H, d, J=1.89 Hz) 10.26 (2 H, s).
参考例９８
４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　参考例９７で得た４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（３７０ ｍｇ）、参考例３５で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン塩酸塩（５０１ ｍｇ）をＮＭＰ（１５ ｍＬ）と酢酸（３．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分撹拌した後、５℃に冷やしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５０ ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この反応混合液を５℃に冷やした後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、室温に戻して水を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧乾燥した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）］で精製し、得られた固体をメタノールで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物３６８ ｍｇ（収率７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.52 - 0.63 (2 H, m) 0.79 - 0.91 (2 H, m) 1.39 - 1.56 (2 H, m) 1.57 - 1.71 (1 H, m) 2.04 - 2.24 (2 H, m) 2.42 - 2.58 (3 H, m) 2.64 (3 H, s) 2.65 - 2.76 (2 H, m) 3.94 (2 H, s) 6.03 (1 H, dd, J=15.71, 9.28 Hz) 6.57 (1 H, d, J=15.90 Hz) 7.51 (2 H, d, J=8.33 Hz) 7.58 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.78 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.97 (2 H, d, J=8.33 Hz) 8.21 (1 H, d, J=1.89 Hz) 8.91 (1 H, d, J=2.27 Hz) 10.13 (1 H, s).
参考例９９
６－アミノ－２－ナフトエ酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　６－アミノ－２－ナフトエ酸（１０．５０ ｇ）をエタノールに懸濁させ、塩化チオニル（８．０ ｍＬ）を滴下し、終夜加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷やした後、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦに溶かし、酢酸エチルで希釈した後ＮＨシリカゲル（５０ ｇ）を加えて懸濁させた後ろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。その残渣に水を加えて結晶化し、ろ取して水で洗い、減圧乾燥することにより表題化合物１６．５０ ｇ（収率７０％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.31 - 0.46 (m, 2 H) 0.60 - 0.75 (m, 2 H) 1.21 - 1.39 (m, 1 H) 1.45 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 3.88 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 4.44 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=8.85, 2.07 Hz, 1 H) 7.79 - 8.01 (m, 5 H) 8.06 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H).
参考例１００
６－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－ナフトエ酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　参考例１で得た４－シクロプロピルメトキシ安息香酸（２．１３０ ｇ）をトルエン（３０ ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（１．２５ ｍＬ）次にＤＭＦ（３滴）を加え、５０℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をＤＭＡ（３ ｍＬ）に溶解し、参考例９９で得た６－アミノ－２－ナフトエ酸エチル（２．００ ｇ）とＤＭＡ（１５ ｍＬ）の混合物に滴下し、１０分後室温に戻し、終夜攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥した。その固体を加熱して酢酸エチルに溶解し、ＮＨシリカゲル（１０ ｇ）を加えて懸濁させた後ろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより表題化合物１．３４０ ｇ（収率３７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.31 - 0.46 (2 H, m) 0.60 - 0.75 (2 H, m) 1.21 - 1.39 (1 H, m) 1.45 (3 H, t, J=7.06 Hz) 3.88 (2 H, d, J=6.97 Hz) 4.44 (2 H, q, J=7.10 Hz) 7.00 (2 H, d, J=8.85 Hz) 7.63 (1 H, dd, J=8.85, 2.07 Hz) 7.79 - 8.01 (5 H, m) 8.06 (1 H, dd, J=8.48, 1.70 Hz) 8.40 (1 H, d, J=2.07 Hz) 8.56 (1 H, s).
参考例１０１
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　参考例１００で得た６－｛［４－（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－ナフトエ酸エチル（７７９ ｍｇ）をＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶解させた後に、氷冷下で水素化アルミニウムリチウム（２２８ ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を加えた後に、酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１０（容積比）］により精製し、表題化合物２８０ ｍｇ（収率４０％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.57-0.64 (2 H, m), 1.22-1.31 (1 H, m), 3.92 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.7 Hz), 5.28 (1 H, t, J=5.7 Hz),7.07 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.75-7.89 (4 H, m), 7.99 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.40 (1 H, s), 10.24 (1 H, s).
参考例１０２
Ｎ－［６－（クロロメチル）ナフタレン－２－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　参考例１０１で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［６－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］安息香酸アミド（２８０ ｍｇ）を－７８℃に冷却した塩化チオニル（３ｍＬ）に加えた。反応液を－３０℃に昇温させ、３０分攪拌した。反応液にジエチルエーテル（２０ ｍＬ）を加えたところ、固体が析出し、それをろ過し、表題化合物２２０ ｍｇ（収率７５％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.39 (2 H, m), 0.55-0.64 (2 H, m), 1.19-1.32 (1 H, m), 3.92 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (2 H, s),7.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.81-7.93(4 H, m), 8.00 (2 H, d, J=9.1 Hz), 8.46 (1 H, s), 10.30 (1 H, s).
参考例１０３
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［６－（｛（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ナフタレン－２－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　参考例１０２で得たＮ－［６－（クロロメチル）ナフタレン－２－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（１５０ ｍｇ）およびＮ－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１６５ ｍｇ）をＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶解させた後に、炭酸カリウム（１３８ ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（容積比）で洗浄し、表題化合物１９０ ｍｇ（収率７０％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31-0.40 (2 H, m), 0.54-0.65 (2 H, m), 1.21-1.36 (1 H, m), 1.74-2.07(4 H, m),2.93-2.99(2 H, m),3.22-3.31(2 H, m),3.92 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.25 (1 H, br),4.72 (2 H,s),7.07 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.77-8.07(9 H, m), 8.17 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.42 (1 H, s), 10.28 (1 H, s).
参考例１０４
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　６－アミノ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（９．６７ ｇ）、参考例１で得た４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（１１．５３ ｇ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．８０ ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．０２ ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（７．３３ ｇ）をＤＭＦ（６０ ｍＬ）中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で洗浄し、表題化合物９．３４ ｇ（収率４６％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.30-0.39 (2 H, m), 0.54-0.64 (2 H, m), 1.17-1.34 (1 H, m), 1.99-2.10 (2 H, m),2.56 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.93 (2 H, t, J=5.7 Hz),3.92 (2 H, d, J=6.8 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.69-7.76 (1 H, m), 7.82-7.88 (2 H, m), 7.96 (2 H, d, J=8.7 Hz),10.32 (1 H, s). 
参考例１０５
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　参考例１０４で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド（３．３ ｇ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶解させた後に、１Ｎ　ＭｅＭｇＢｒ－ＴＨＦ溶液を４０ ｍＬ加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後に、酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣（３．８ ｇ）をトルエン（５０ ｍＬ）に溶解させた後に、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（１７２ ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝３：７（容積比）］により精製し、表題化合物１．０５ ｇ（収率６３％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.31-0.40 (2 H, m), 0.55-0.66 (2 H, m), 1.17-1.33 (1 H, m), 2.00 (3 H, s), 2.20 (2 H, br), 2.69 (2 H, t, J=7.9 Hz), 3.91 (2 H, d, J=7.2 Hz),5.79(1H,br), 7.04 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1 H, d, J=9.0 Hz),7.56-7.66 (2 H, m), 7.94 (2 H, d, J=9.0 Hz),10.02 (1 H, s).
参考例１０６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－ホルミル－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　参考例１０５で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド（３３３ ｍｇ）ならびに（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム　クロリド（３８４ ｍｇ）をジクロロメタン（１５ ｍＬ）に溶解させた後に、窒素雰囲気下、５０℃で終夜攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後に、酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を酸性シリカゲルに通した後に減圧濃縮して表題化合物２１０ ｍｇ（収率５８％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.30-0.39 (2 H, m), 0.53-0.64 (2 H, m), 1.22-1.30 (1 H, m), 1.99 (3 H, s), 2.33-2.43 (2 H, m), 2.65-2.73 (1 H, m), 2.94 (1 H, s),3.91 (2 H, d, J=7.0 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.7 Hz),7.70-7.80 (2 H, m), 7.91-7.98 (2 H, m),10.22 (1 H, s),10.29 (1 H, s).
参考例１０７
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－ホルミル－５－メチルナフタレン－２－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　参考例１０６で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－ホルミル－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド（１２０ ｍｇ）をジオキサン（１０ ｍＬ）に溶解させた後に、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（１１３ ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝４：６（容積比）］により精製し、表題化合物８０ ｍｇ（収率６６％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.57-0.66 (2 H, m), 1.21-1.33 (1 H, m), 3.01 (3 H, s), 3.93 (2 H, d, J=6.8 Hz),7.09 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75-8.06 (5 H, m), 8.33 (1 H, d, J=9.5 Hz), 8.52 (1 H, d, J=1.9 Hz) 10.46 (1 H, s), 10.59 (1 H, s).
実施例１
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［２－（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（１６８ ｍｇ）、２－（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（１０９ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ ｍＬ）をＤＭＦ（５．０ ｍＬ）に加え、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、その有機層を分離した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗い、メタノールから再結晶することにより、表題化合物９２ ｍｇ（収率４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.25 - 0.43 (m, 2 H) 0.53 - 0.70 (m, 2 H) 1.15 - 1.39 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.06 (s, 3 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.92 (d, J=7.16 Hz, 2 H) 4.05 (br. s., 2 H) 7.07 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.27 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
FAB(pos): 468 [MH]+
実施例２
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［３－（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（２４０ ｍｇ）、３－（メチルスルホニル）プロパン－１－アミン塩酸塩（３００ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ ｍＬ）をＮＭＰ（６．０ ｍＬ）に加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物１６３ ｍｇ（収率５９％）を淡燈色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.66-0.73 (2 H, m), 1.28-1.36 (1 H, m), 2.01-2.11 (2 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.85 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.91 (3 H, s), 3.13-3.22 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 482 [MH]+
元素分析値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ）
　計算値：C, 64.84; H, 6.49; N, 8.72.
　実測値：C, 64.57; H, 6.76; N, 8.68.
実施例３
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（１－｛［３－（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝エチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　参考例７で得たＮ－［３－（１－クロロエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（３０６ ｍｇ）、３－（メチルスルホニル）プロパン－１－アミン塩酸塩（４９３ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９９ ｍＬ）をＮＭＰ（７．０ ｍＬ）に加え、６０℃で５日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１７：３（容積比）］により精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物１２９ ｍｇ（収率３７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.27-1.37 (1 H, m), 1.47 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.98 (2 H, quintet, J=7.3 Hz), 2.55 (1 H, dt, J=11.9, 6.9 Hz), 2.77 (1 H, t, J=6.2 Hz), 2.81 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.98-3.10 (1 H, m), 3.14-3.26 (1 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.00 (1 H, q, J=6.6 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.91 (1 H, d, J=2.1 Hz).
FAB(pos): 496 [MH]+
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ）
　計算値：C, 65.43; H, 6.71; N, 8.48.
　実測値：C, 65.22; H, 6.74; N, 8.45.
実施例４
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（｛［２，２－ジメチル－３－（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝メチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（４１８ ｍｇ）、参考例１５で得た２，２－ジメチル－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－アミン塩酸塩（５０５ ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．９６ ｍＬ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に加え、６０℃で６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で三回、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（容積比）→酢酸エチル］で精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物２９６ ｍｇ（収率５８％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.18 (6 H, s), 1.26-1.36 (1 H, m), 2.68 (2 H, s), 2.81 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 3.15 (2 H, s), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.00 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.92 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 510 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４）
　計算値：C, 65.99; H, 6.92; N, 8.24.
　実測値：C, 65.91; H, 6.90; N, 8.17.
実施例５
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（１－｛［２，２－ジメチル－３－（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝エチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　参考例７で得たＮ－［３－（１－クロロエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（１．４５ ｇ）、参考例１５で得た２，２－ジメチル－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－アミン塩酸塩（３．３９ ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（４．４ ｍＬ）をＮＭＰ（３５ ｍＬ）に加え、７０℃で４７時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で三回、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール→４：１（容積比）］で精製することにより、表題化合物１．３８ ｇ（収率７８％）を褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.10 (3 H, s), 1.18 (3 H, s), 1.28-1.38 (1 H, m), 1.47 (3 H, d, J=6.8 Hz), 2.33 (1 H, d, J=12.2 Hz), 2.67 (1 H, d, J=12.2 Hz), 2.81 (3 H, s), 2.90 (3 H, s), 2.99 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.23 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.95 (1 H, q, J=6.7 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.98 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.93 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 524 [MH]+
実施例６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（｛２－［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（４１８ ｍｇ）、参考例１７で得たＮ－（２－アミノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（４３７ ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．８７ ｍＬ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に加え、７０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物２８３ ｍｇ（収率５９％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.66-0.73 (2 H, m), 1.29-1.37 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.90 (2 H, dd, J=6.3, 4.8 Hz), 2.95 (3 H, s), 3.24 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, s), 4.88 (1 H, br. s.), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.87 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 483 [MH]+
実施例７
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［１－（｛２－［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　参考例７で得たＮ－［３－（１－クロロエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（４３２ ｍｇ）、参考例１７で得たＮ－（２－アミノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（３．３９ ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（１．３ ｍＬ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に加え、７０℃で２８時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール→４：１（容積比）］で精製し酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物３２４ ｍｇ（収率６５％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.27-1.37 (1 H, m), 1.49 (3 H, d, J=6.6 Hz), 2.62-2.71 (1 H, m), 2.76-2.86 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 3.05-3.14 (1 H, m), 3.15-3.25 (1 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.00 (1 H, q, J=6.6 Hz), 4.83 (1 H, br), 7.01 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 497 [MH]+
元素分析値（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ）
　計算値：C, 62.88; H, 6.49; N, 11.28.
　実測値：C, 62.62; H, 6.56; N, 11.02.
実施例８
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（１２００ ｍｇ）、参考例１８で得た１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン塩酸塩（１９３０ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５９ ｍＬ）をＤＭＦ（５０．０ ｍＬ）に加え、６０℃で一晩攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物８０３ ｍｇ（収率５３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33-0.38 (2 H, m), 0.57-0.63 (2 H, m), 1.23-1.37 (1 H, m), 1.41-1.45 (2 H, m), 1.92-1.97 (2 H, m),2.46-2.54 (2 H, m),2.63 (3 H, s), 2.73-2.77 (2 H, m),2.82 (3 H, s), 3.44-3.48 (2 H, m), 3.90-3.95 (4 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.91 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.04 (1 H, s).
FAB(pos): 523 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 63.25; H, 6.64; N, 10.54.
　実測値：C, 63.55; H, 6.47; N, 10.70.
実施例９
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（｛［２－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）エチル］アミノ｝メチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（１２００ ｍｇ）、参考例１９で得た２－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）エタンアミン塩酸塩（２０００ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５９ ｍＬ）をＤＭＦ（５０．０ ｍＬ）に加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物４２２ ｍｇ（収率２９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.35-0.37 (2 H, m), 0.57-0.61 (2 H, m), 1.24-1.26 (1 H, m),2.18-2.27 (2 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.92-2.93 (2 H, m),3.13-3.25 (6 H, m),3.36 (1 H, br),3.92 (2 H, d, J=6.9 Hz), 4.13 (2 H, s), 7.05 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.97 (1 H, d, J=1.8 Hz), 10.11 (1 H, s).
FAB(pos): 509 [MH]+
実施例１０
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（１０００ ｍｇ）、参考例２０で得たＮ－（２－アミノエチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩（１３７０ ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３９ ｍＬ）をＤＭＦ（３０．０ ｍＬ）に加え、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［機器：ギルソン社ハイスループット精製システム，カラム：ＹＭＣ　Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ　ＯＤＳ－Ａ，Ｓ－５ μｍ，５０ｘ２０ｍｍ，溶媒：Ａ液；０．１％　トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％　トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、４．２０分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、５．４０分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、５．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、流速：２５ ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ］を用いて精製し、減圧濃縮した。残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物４２４ ｍｇ（収率３０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.34-0.37 (2 H, m), 0.58-0.61 (2 H, m), 1.26-1.28 (1 H, m),2.64 (3 H, s), 2.72-2.78 (2 H, m),3.16 (2 H, br),3.92 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.04 (2 H, s), 3.82-4.10 (2 H, m),7.04-7.07 (2 H, m),7.58-7.61 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.99-8.02 (2 H, m), 8.27 (1 H, s), 8.91 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
FAB(pos): 537 [MH]+
実施例１１
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（｛１－［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン－４－イル｝アミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（８００ ｍｇ）、参考例２１で得た１－［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン－４－アミン塩酸塩（１１６０ ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３９ ｍＬ）をＤＭＦ（１５．０ ｍＬ）に加え、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９０：１０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物１４３ ｍｇ（収率１２％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.35-0.37 (2 H, m), 0.59-0.61 (2 H, m), 1.24-1.45 (1 H, m),1.95-2.00 (2 H, m), 2.51-2.61 (1 H, m), 2.63 (3 H, s), 3.26-3.32 (3 H, m),3.73-3.77 (2 H, m),3.90-3.94 (4 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.02 (1 H, s).
FAB(pos): 577 [MH]+
実施例１２
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　参考例５で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（８００ ｍｇ）、参考例２２で得た１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－アミン塩酸塩（８６３ ｍｇ）、トリエチルアミン（１．３９ ｍＬ）をＤＭＦ（１５．０ ｍＬ）に加え、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１００：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８０：２０（容積比）］により精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物５２６．９ ｍｇ（収率４９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.35-0.38 (2 H, m), 0.59-0.61 (2 H, m), 1.25-1.29 (1 H, m),1.82-1.84 (1 H, m), 1.98-2.00 (1 H, m), 2.51-2.62 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.89 (3 H, s),3.11-3.32 (5 H, m),3.90-3.94 (4 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.02 (1 H, s).
FAB(pos): 509 [MH]+
実施例１３
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（｛３－［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　参考例３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（２．００ ｇ）と参考例２３で得たＮ－（３－アミノプロピル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１４７０ ｍｇ）を酢酸（７．０ ｍＬ）とＤＭＡ（２０ ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で１時間攪拌した。同温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ ｇ）を加えさらに２時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２０ ｍＬ）、水（４０ ｍＬ）に溶解し、クエン酸（４．０ ｇ）を加え、酢酸エチルで洗浄し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル－メタノールで再結晶することにより表題化合物１．７１ ｇ（収率６２％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33-0.38 (2 H, m), 0.57-0.63 (2 H, m), 1.24-1.28 (1 H, m),1.60-1.69 (2 H, m), 2.34 (1 H, br), 2.59 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.64 (3 H, s), 2.87 (3 H, s), 3.00-3.02 (2 H, m), 3.89-3.93 (4 H, m), 6.98 (1 H, br), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.01 (2 H, d, J=9.0 Hz), 8.19 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.88 (1 H, d, J=1.8 Hz), 10.23 (1 H, s).
FAB(pos): 497 [MH]+
実施例１４
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝アミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　参考例３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（２．００ ｇ）と参考例２４で得た１－［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］メタンアミン塩酸塩（１７８０ ｍｇ）を酢酸（７．０ ｍＬ）とＤＭＡ（２０ ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で１時間攪拌した。同温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ ｇ）を加えさらに２時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２０ ｍＬ）、水（４０ ｍＬ）に溶解し、クエン酸（４．０ ｇ）を加え、酢酸エチルで洗浄し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル－メタノールで再結晶することにより表題化合物１．８７ ｇ（収率６３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.35-0.37 (2 H, m), 0.59-0.61 (2 H, m), 1.11-1.26 (3 H, m), 1.53-1.58 (1 H, m),1.82-1.86 (2 H, m), 2.34 (1 H, br), 2.44 (2 H, d, J=6.3 Hz), 2.64 (3 H, s), 2.63-2.70 (2 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.52-3.56 (2 H, m), 3.89-3.93 (4 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.01 (2 H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 10.03 (1 H, s).
FAB(pos): 537 [MH]+
実施例１５
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（｛［（４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　参考例３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（８４．７ ｍｇ）と参考例２８で得た４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール　１，１－ジオキシド塩酸塩（４８．０ ｍｇ）をＮＭＰ（４．０ ｍＬ）に懸濁させジイソプロピルエチルアミン（０．０４ ｍＬ）と酢酸（２．０ ｍＬ）を加えた。室温で８．５時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ ｍｇ）を加えた。
　一方、参考例３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（２００ ｍｇ）と参考例２８で得た４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール　１，１－ジオキシド塩酸塩（１４４ ｍｇ）をＮＭＰ（５．０ ｍＬ）に懸濁させジイソプロピルエチルアミン（０．１１ ｍＬ）と酢酸（２．０ ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８９ ｍｇ）を加えた。
　両反応溶液を１４時間攪拌後、混合し、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］により精製し、さらにジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールで再結晶することにより表題化合物３０７ ｍｇ（収率７４％）を肌色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.74 (2 H, m), 1.26-1.36 (1 H, m), 1.90-2.17 (2 H, m), 2.69 (2 H, s), 2.81 (3 H, s), 2.83-2.93 (2 H, m), 3.28 (1 H, br. s.), 3.37-3.53 (4 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.05 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.88-7.95 (3 H, m), 8.01 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.31 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 524 [MH]+
実施例１６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［３－（｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　参考例３１で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド（２００ ｍｇ）をアセトン（１０ ｍＬ）－メタノール（１０ ｍＬ）－水（２．０ ｍＬ）に溶解させ、オキソン（３８８ ｍｇ）を加え、室温で８６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル－ＴＨＦに懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１７：３（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］により精製しジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールで再結晶することにより表題化合物１４８ ｍｇ（収率６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.64-0.74 (2 H, m), 1.25-1.39 (1 H, m), 1.61-1.74 (1 H, m), 1.78-1.96 (2 H, m), 2.23 (2 H, dd, J=14.0, 2.5 Hz), 2.63 (2 H, d, J=6.6 Hz), 2.82 (3 H, s), 2.88-3.01 (2 H, m), 3.01-3.12 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.87 - 7.96 (3 H, m), 8.02 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 508 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ）
　計算値：C, 66.25; H, 6.55; N, 8.28.
　実測値：C, 66.02; H, 6.56; N, 8.21.
実施例１７
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　参考例３１で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルメチル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド（２００ ｍｇ）をメタノール（３０ ｍＬ）－水（３．０ ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（２４７ ｍｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、減圧濃縮した。残留物を水－ＤＭＳＯに溶解させ、クエン酸で酸性にした。酢酸エチルで洗浄後、酢酸エチル－ＴＨＦに加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を飽和食塩水で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物４４１ ｍｇ（幾何異性体比率＝３５／６５、収率８９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.44 (2 H, m), 0.64-0.74 (2 H, m), 1.22-1.51 (3 H, m), 1.58-1.74 (1 H, m), 1.77-1.90 (0.65 x 2 H, m), 2.02-2.28 (2 H, m), 2.44 (0.65 x 2 H, td, J=13.5, 3.6 Hz), 2.52-2.68 (2 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.97-3.08 (0.65 x 2 H, m), 3.27-3.37 (0.35 x 2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 3.98 (0.35 x 2 H, s), 3.99 (0.65 x 1 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.88-7.96 (3 H, m), 8.01 (0.35 x 1 H, d, J=1.9 Hz), 8.04 (0.65 x 1 H, d, J=1.9 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.87-8.91 (1 H, m).
FAB(pos): 492 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ）
　計算値：C, 68.40; H, 6.77; N, 8.55.
　実測値：C, 68.13; H, 6.77; N, 8.47.
実施例１８
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［３－（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　参考例３２で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［３－（メチルチオ）プロピル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（１７０ ｍｇ）をメタノール（６．０ ｍＬ）に溶解させ、オキソン（４５２ ｍｇ）を水（３．０ ｍＬ）に溶解させたものを０℃で加え、室温まで昇温しながら１８時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９１：９（容積比）］により精製し、さらにメタノール－ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより表題化合物９５．６ ｍｇ（収率５３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.11 - 0.19 (2 H, m), 0.47 - 0.57 (2 H, m), 0.80 - 0.95 (1 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.8 Hz), 2.00 - 2.13 (2 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.85 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.91 (3 H, s), 3.12 - 3.23 (2 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.7 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.87 - 7.96 (3 H, m), 8.02 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.1 Hz).
FAB(pos): 496 [MH]+
実施例１９
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（１－｛［３－（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝エチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　参考例３３で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（１－｛［３－（メチルチオ）プロピル］アミノ｝エチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（１７０ ｍｇ）をメタノール（６．０ ｍＬ）に溶解させ、オキソン（４３８ ｍｇ）を水（３．０ ｍＬ）に溶解させたものを０℃で加え、室温まで昇温しながら１９時間攪拌した。反応溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物７４．８ ｍｇ（収率４１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.11-0.19 (2 H, m), 0.47-0.56 (2 H, m), 0.80-0.94 (1 H, m), 1.47 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.73 (2 H, q, J=6.7 Hz), 1.93-2.03 (2 H, m), 2.51-2.61 (1 H, m), 2.73-2.80 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.97-3.09 (1 H, m), 3.13-3.27 (1 H, m), 3.99 (1 H, q, J=6.4 Hz), 4.13 (2 H, t, J=6.7 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.88-7.95 (3 H, m), 7.99 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.91 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 510 [MH]+
実施例２０
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　参考例１０で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（２－シクロプロピルエトキシ）安息香酸アミド塩酸塩（２７６ ｍｇ）、参考例３８で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン　１，１－ジオキシド塩酸塩（２３８ ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．８７ ｍＬ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で１００時間攪拌した。反応溶液を水と酢酸エチル混合液に加えた。有機層を水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２３：２（容積比）］とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１９：１（容積比）］により精製し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールで再結晶することにより表題化合物１１６ ｍｇ（収率３６％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.15 (2 H, q, J=5.0 Hz), 0.47-0.57 (2 H, m), 0.80-0.95 (1 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.6 Hz), 2.06-2.22 (2 H, m), 2.23-2.40 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.84-2.95 (2 H, m), 2.96-3.07 (1 H, m), 3.26-3.42 (2 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.88-7.96 (3 H, m), 8.03 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.31 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 508 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ）
　計算値：C, 66.25; H, 6.55; N, 8.28.
　実測値：C, 66.20; H, 6.50; N, 8.20.
実施例２１
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
実施例２２
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｃｉｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　参考例３９で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（７６０ ｍｇ）をメタノール（５０ ｍＬ）とアセトン（５０ ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（６８３ ｍｇ）を水（２０ ｍＬ）に溶解させたものを室温で加えた。同温で１５時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ－酢酸エチルに溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールで再結晶し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝３：７（容積比）］により精製し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールで再結晶することにより表題化合物ｔｒａｎｓ体（Ｒｆ＝０．６０：ＮＨ　ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を白色結晶（１９８ ｍｇ、収率２５％）として、表題化合物ｃｉｓ体（Ｒｆ＝０．４９：ＮＨ　ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を白色結晶（４４６ ｍｇ、収率５７％）として得た。
ｔｒａｎｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.11-0.19 (2 H, m), 0.47-0.56 (2 H, m), 0.83-0.94 (1 H, m), 1.63-1.77 (4 H, m), 2.45-2.58 (2 H, m), 2.63-2.76 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.97-3.07 (1 H, m), 3.14 (2 H, t, J=13.3 Hz), 3.99 (2 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.87-7.97 (3 H, m), 8.03 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.1 Hz).
FAB(pos): 492 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 64.84; H, 7.00; N, 8.10.
　実測値：C, 64.89; H, 6.89; N, 7.81.
ｃｉｓ体： 
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.11-0.19 (2 H, m), 0.48-0.56 (2 H, m), 0.80-0.95 (1 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.8 Hz), 1.94-2.04 (2 H, m), 2.15-2.30 (2 H, m), 2.48-2.61 (2 H, m), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.06-3.18 (2 H, m), 3.49 (1 H, s), 4.06 (2 H, s), 4.13 (2 H, t, J=6.6 Hz), 7.03 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.87-7.96 (3 H, m), 8.07 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.27 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 492 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ）
　計算値：C, 68.40; H, 6.77; N, 8.55.
　実測値：C, 68.16; H, 6.75; N, 8.52.
実施例２３
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）－２－フルオロ安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　参考例４３で得たＮ－［３－（クロロメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ安息香酸アミド塩酸塩（２８８ ｍｇ）、参考例３８で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン　１，１－ジオキシド塩酸塩（２３８ ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．８７ ｍＬ）をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で１００時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル－水の混合液に加え、有機層を水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２３：２（容積比）］とＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１９：１（容積比）］により精製し、酢酸エチル－メタノールで再結晶することにより表題化合物１２３ ｍｇ（収率３７％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.11-0.19 (2 H, m), 0.48-0.58 (2 H, m), 0.79-0.94 (1 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.7 Hz), 2.06-2.21 (2 H, m), 2.24-2.39 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.84-2.96 (2 H, m), 2.96-3.06 (1 H, m), 3.28-3.42 (2 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=6.7 Hz), 6.74 (1 H, dd, J=14.6, 2.4 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.03 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.19 (1 H, t, J=9.2 Hz), 8.42 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.67 (1 H, d, J=17.3 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.1 Hz).
FAB(pos): 526 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ４ＳＦ）
　計算値：C, 63.98; H, 6.14; N, 7.99.
　実測値：C, 63.90; H, 6.12; N, 7.88.
実施例２４
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
実施例２５
４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｃｉｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　参考例４４で得た４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（８６７ ｍｇ）をメタノール（５０ ｍＬ）とアセトン（５０ ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（７５２ ｍｇ）を水（２０ ｍＬ）に溶解させたものを室温で加えた。同温で１４時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ－酢酸エチルに溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２４：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１７：３（容積比）］で精製した後、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールで再結晶した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１７：３（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝１：２（容積比）］により精製し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチル－メタノールで再結晶することにより表題化合物ｔｒａｎｓ体（Ｒｆ＝０．３５：ＮＨ　ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝２０／１）を白色結晶（１９０ ｍｇ、収率２１％）として、表題化合物ｃｉｓ体（Ｒｆ＝０．２６：ＮＨ　ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝２０／１）を白色結晶（５５２ ｍｇ、収率６２％）として得た。
ｔｒａｎｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.15 (2 H, q, J=5.0 Hz), 0.48-0.57 (2 H, m), 0.79-0.94 (1 H, m), 1.63-1.78 (4 H, m), 2.45-2.58 (2 H, m), 2.63-2.75 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.96-3.06 (1 H, m), 3.07-3.20 (2 H, m), 3.98 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=6.7 Hz), 6.74 (1 H, dd, J=14.6, 2.4 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.19 (1 H, t, J=9.2 Hz), 8.41 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.66 (1 H, d, J=17.1 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 510 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＳＦ）
　計算値：C, 65.99; H, 6.33; N, 8.25.
　実測値：C, 65.80; H, 6.36; N, 8.18.
ｃｉｓ体： 
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.12-0.19 (2 H, m), 0.48-0.57 (2 H, m), 0.80-0.94 (1 H, m), 1.73 (2 H, q, J=6.7 Hz), 1.94-2.04 (2 H, m), 2.14-2.31 (2 H, m), 2.48-2.61 (2 H, m), 2.64-2.76 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.06-3.19 (2 H, m), 3.49 (1 H, s), 4.06 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=6.6 Hz), 6.74 (1 H, dd, J=14.6, 2.4 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.19 (1 H, t, J=9.2 Hz), 8.39 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.66 (1 H, d, J=17.3 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 510 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ３Ｏ３ＳＦ・０．１Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 65.76; H, 6.35; N, 8.22.
　実測値：C, 65.56; H, 6.34; N, 8.20.
実施例２６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルスルフィニル）ブチル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　参考例４８で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルチオ）ブチル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（２９０ ｍｇ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（２６７ ｍｇ）を水（１０ ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で加えた。同温で１４時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に亜硫酸水素ナトリウム（０．５ ｇ）の水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）→メタノール］により精製し、さらにジイソプロピルエーテル－メタノールから再結晶することにより表題化合物１４４ ｍｇ（収率４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.74 (2 H, m), 1.26-1.37 (1 H, m), 1.64-1.79 (2 H, m), 1.80-1.93 (2 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.63-2.80 (4 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.87-7.95 (3 H, m), 8.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 480 [MH]+
実施例２７
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルスルホニル）ブチル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　参考例４９で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［４－（メチルスルホニル）ブチル］［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（４０３ ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２４８ ｍｇ）とメルカプト酢酸（０．２６ ｍＬ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ＴＨＦ－酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物１６９ ｍｇ（収率５８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.26-1.38 (1 H, m), 1.63-1.76 (2 H, m), 1.88-2.02 (2 H, m), 2.73 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.81 (3 H, s), 2.90 (3 H, s), 2.98-3.08 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.87-7.96 (3 H, m), 8.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 496 [MH]+
実施例２８
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－｛１－［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］エチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　参考例５１で得たＮ－［３－（１－アミノエチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（３７５ ｍｇ）と参考例５２で得たテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン　１，１－ジオキシド（５９３ ｍｇ）をＮＭＰ（２０ ｍＬ）と酢酸（２．０ ｍＬ）に懸濁させ室温で１．７５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ ｇ）を加えて室温で９０時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１（容積比）］およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］により精製し、さらに酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより表題化合物２０２ ｍｇ（収率４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.43 (2 H, m), 0.65-0.74 (2 H, m), 1.24-1.39 (1 H, m), 1.50 (3 H, d, J=6.6 Hz), 1.85-2.21 (3 H, m), 2.28 (1 H, dd, J=15.3, 8.9 Hz), 2.70-2.91 (6 H, m), 3.12-3.32 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.0 Hz), 4.07 (1 H, q, J=6.3 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.88-7.96 (3 H, m), 7.98 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 508 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 65.66; H, 6.59; N, 8.20.
　実測値：C, 65.70; H, 6.78; N, 7.99.
実施例２９
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛（１Ｒ）－１－［ｔｒａｎｓ－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］エチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
実施例３０
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛（１Ｒ）－１－［ｃｉｓ－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］エチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　参考例５３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（１Ｒ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）エチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（６００ ｍｇ）をメタノール（７０ ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（８１０ ｍｇ）を水（１２ ｍＬ）に溶解させたものを室温で加えた。同温で１７時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで洗浄後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で水層を塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、飽和食塩水で洗浄した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝３：２（容積比）］により精製し、さらにメタノール－酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより白色固体（４２０ ｍｇ）を得た。このもの（２４８ ｍｇ）をＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ　５０ ｍｍＩＤ×５００ ｍｍＬ、移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）により分離精製し、酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、表題化合物ｔｒａｎｓ体（保持時間小）を白色固体（３８．８ ｍｇ、収率１１％）として、表題化合物ｃｉｓ体を白色固体（１８６．８ ｍｇ、収率５１％）として得た。
ｔｒａｎｓ体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.40 (2 H, q, J=4.9 Hz), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.26-1.37 (1 H, m), 1.48 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.52-1.69 (2 H, m), 2.21-2.35 (1 H, m), 2.38-2.69 (3 H, m), 2.73-2.81 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.98-3.20 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.05 (1 H, q, J=6.9 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.88-7.95 (3 H, m), 7.97 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 492 [MH]+
ｃｉｓ体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.35-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.26-1.37 (1 H, m), 1.46 (3 H, d, J=6.4 Hz), 1.79 (1 H, dd, J=15.0, 4.0 Hz), 2.02-2.21 (3 H, m), 2.31-2.50 (3 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.95-3.11 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.24 (1 H, q, J=6.6 Hz), 7.02 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.87-7.96 (3 H, m), 8.03 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.93 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 492 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．１Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 68.15; H, 6.78; N, 8.52.
　実測値：C, 67.95; H, 6.77; N, 8.52.
実施例３１
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　参考例５５で得たＮ－［３－（アミノメチル）－８－メチルキノリン－７－イル］－４－（シクロプロピルメトキシ）安息香酸アミド（３６１ ｍｇ）と参考例５２で得たテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン　１，１－ジオキシド（１９３ ｍｇ）を酢酸（２．０ ｍＬ）とＮＭＰ（１０ ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温で７時間攪拌した。同温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ ｍｇ）を加えさらに１３時間攪拌後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした。酢酸エチルで分液抽出し、水で３回、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１７：３（容積比）］で精製することにより表題化合物１２４ ｍｇ（収率２５％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.40 (2 H, q, J=4.9 Hz), 0.64-0.73 (2 H, m), 1.27-1.36 (1 H, m), 2.06-2.20 (2 H, m), 2.25-2.38 (2 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.83-2.95 (2 H, m), 2.97-3.05 (1 H, m), 3.27-3.41 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.99 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.87-7.96 (3 H, m), 8.03 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.30 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 494 [MH]+
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ）
　計算値：C, 65.70; H, 6.33; N, 8.51.
　実測値：C, 65.45; H, 6.32; N, 8.37.
実施例３２
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
実施例３３
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｃｉｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　参考例５６で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（９００ ｍｇ）をメタノール（１５０ ｍＬ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（８３４ ｍｇ）を水（３０ ｍＬ）に溶解させたものを室温で加えた。同温で１３時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残留物に亜硫酸水素ナトリウム（１．６ ｇ）の水溶液を加えて攪拌し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。酢酸エチル－メタノールで分液抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝３：７（容積比）］により精製し、ジイソプロピルエーテル－メタノールで再結晶することにより表題化合物ｔｒａｎｓ体（Ｒｆ＝０．４２：ＮＨ　ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を白色結晶（２９５ ｍｇ、収率３２％）として、表題化合物ｃｉｓ体（Ｒｆ＝０．３４：ＮＨ　ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝１０／１）を白色結晶（４４９ ｍｇ、収率４８％）として得た。
ｔｒａｎｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.44 (2 H, m), 0.64-0.73 (2 H, m), 1.25-1.37 (1 H, m), 1.61-1.76 (2 H, m), 2.44-2.59 (2 H, m), 2.63-2.74 (2 H, m), 2.81 (3 H, s), 2.97-3.05 (1 H, m), 3.07-3.20 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.98 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.87-7.95 (3 H, m), 8.02 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.29 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 478 [MH]+
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．３５Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 67.01; H, 6.60; N, 8.68.
　実測値：C, 66.99; H, 6.65; N, 8.52.
ｃｉｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.65-0.73 (2 H, m), 1.25-1.37 (1 H, m), 1.92-2.05 (2 H, m), 2.14-2.31 (2 H, m), 2.47-2.61 (2 H, m), 2.64-2.76 (1 H, m), 2.81 (3 H, s), 3.06-3.18 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.06 (2 H, s), 7.02 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.86-7.95 (3 H, m), 8.07 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.28 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 478 [MH]+
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．９ＭｅＯＨ）
　計算値：C, 66.17; H, 6.89; N, 8.30.
　実測値：C, 66.19; H, 6.99; N, 8.56.
実施例３４
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）－２－フルオロ安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　参考例６７で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（６．５９ ｇ）をメタノール（１０００ ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。オキソン（８．８７ ｇ）を水（１００ ｍＬ）に溶解させたものを同温で滴下し、室温で１８時間攪拌した。メタノール（５００ ｍＬ）を追加し、５０℃に加熱した後、オキソン（４．２２ ｇ）を水（５０ ｍＬ）に溶解させたものを滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１：１（容積比）］で精製し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物４．０７ ｇ（収率５８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.44 (2 H, m), 0.66-0.75 (2 H, m), 1.22-1.39 (1 H, m), 2.06-2.21 (2 H, m), 2.24-2.39 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.84-2.95 (2 H, m), 2.96-3.05 (1 H, m), 3.28-3.41 (2 H, m), 3.89 (2 H, d, J=6.8 Hz), 3.98 (2 H, s), 6.73 (1 H, dd, J=14.8, 2.3 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=9.1, 2.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.19 (1 H, t, J=9.3 Hz), 8.41 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.66 (1 H, d, J=17.0 Hz), 8.88 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 512 [MH]+
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ４ＳＦ）
　計算値：C, 63.39; H, 5.91; N, 8.21.
　実測値：C, 63.12; H, 5.81; N, 8.04.
実施例３５
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
実施例３６
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｃｉｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　参考例６７で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（７９０ ｍｇ）と、過ヨウ素酸ナトリウム（７０５ ｍｇ）をメタノール（２７３ ｍＬ）に懸濁させ、水（８１ ｍＬ）を室温で加えた。同温で１５時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝３：７（容積比）］により精製し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物ｔｒａｎｓ体（ｌａｒｇｅｒ　Ｒｆ）を白色結晶（３３１ ｍｇ、収率４１％）として、表題化合物ｃｉｓ体（ｓｍａｌｌｅｒ　Ｒｆ）を白色結晶（４５０ ｍｇ、収率５５％）として得た。
ｔｒａｎｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m), 0.66-0.74 (2 H, m), 1.23-1.38 (1 H, m), 1.63-1.76 (2 H, m), 2.45-2.57 (2 H, m), 2.64-2.74 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.97-3.05 (1 H, m), 3.07-3.19 (2 H, m), 3.89 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.98 (2 H, s), 6.73 (1 H, dd, J=14.6, 2.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.15-8.22 (1 H, m), 8.41 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.66 (1 H, d, J=17.3 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 496 [MH]+
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ３ＳＦ・Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 63.14; H, 6.28; N, 8.18.
　実測値：C, 63.04; H, 5.91; N, 8.22.
ｃｉｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.43 (2 H, m, J=4.9, 4.9, 4.9 Hz), 0.66-0.75 (2 H, m), 1.23-1.38 (1 H, m), 1.93-2.05 (2 H, m), 2.14-2.30 (2 H, m), 2.48-2.61 (2 H, m), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.82 (3 H, s), 3.06-3.16 (2 H, m), 3.89 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.06 (2 H, s), 6.73 (1 H, dd, J=14.7, 2.3 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.06 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.18 (1 H, t, J=9.2 Hz), 8.39 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.65 (1 H, d, J=17.3 Hz), 8.90 (1 H, d, J=2.1 Hz).
FAB(pos): 496 [MH]+
元素分析値（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ３ＳＦ・０．４Ｈ２Ｏ）
　計算値：C, 64.49; H, 6.17; N, 8.36.
　実測値：C, 64.49; H, 5.97; N, 8.14.
実施例３７
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
実施例３８
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－３－｛［（ｃｉｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　過ヨウ素酸ナトリウム（２７６ ｍｇ）の水溶液（１０ ｍＬ）を室温で参考例７３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－｛８－フルオロ－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（３００ ｍｇ）のメタノール（３０ ｍＬ）懸濁液に滴下し、室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９３：７（容積比）］により精製し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝７０：３０→酢酸エチル：メタノール＝３０：７０（容積比）］により精製し、ジイソプロピルエーテル－酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物ｔｒａｎｓ体（ｌａｒｇｅｒ　Ｒｆ）を白色結晶（６７．７ ｍｇ、収率２２％）として、表題化合物ｃｉｓ体（ｓｍａｌｌｅｒ　Ｒｆ）を白色結晶（１０９ ｍｇ、収率３５％）として得た。
ｔｒａｎｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36 - 0.43 (2 H, m), 0.66 - 0.73 (2 H, m), 1.20 - 1.39 (1 H, m), 1.62 - 1.75 (2 H, m), 2.45 - 2.59 (2 H, m), 2.64 - 2.75 (2 H, m), 2.97 - 3.06 (1 H, m), 3.07 - 3.18 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 4.00 (2 H, s), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=9.1, 1.5 Hz), 7.89 - 7.95 (2 H, m), 8.07 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=3.4 Hz), 8.75 (1 H, dd, J=9.1, 7.2 Hz), 8.92 (1 H, d, J=1.9 Hz).
FAB(pos): 482 [MH]+
ｃｉｓ体：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.36 - 0.43 (2 H, m), 0.65 - 0.73 (2 H, m), 1.23 - 1.39 (1 H, m), 1.95 - 2.06 (2 H, m), 2.16 - 2.31 (2 H, m), 2.49 - 2.61 (2 H, m), 2.66 - 2.77 (1 H, m), 3.07 - 3.18 (2 H, m), 3.90 (2 H, d, J=6.8 Hz), 4.07 (2 H, s), 6.99 - 7.05 (2 H, m), 7.65 (1 H, dd, J=9.1, 1.5 Hz), 7.90 - 7.95 (2 H, m), 8.12 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=3.4 Hz), 8.73 (1 H, dd, J=8.9, 7.0 Hz), 8.92 (1 H, d, J=1.9 Hz).
FAB(pos): 482 [MH]+
実施例３９
Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　参考例７９で得たＮ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸アミド（５３０ ｍｇ）をメタノール（５０ ｍＬ）に加温して溶かし、室温まで冷やした後、オキソン（１．２１ ｇ）を水（１０ ｍＬ）に溶かしたものを滴下し、終夜撹拌した。その反応混合物を水で希釈した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１（容積比）］で精製し、さらに得られた固体をメタノールで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物１３０ ｍｇ（収率２３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.84 - 2.02 (2 H, m) 2.02 - 2.21 (2 H, m) 2.64 (3 H, s) 2.72 - 2.95 (3 H, m) 2.95 - 3.09 (2 H, m) 3.09 - 3.27 (2 H, m) 3.92 (2 H, s) 4.32 (2 H, t, J=5.87 Hz) 7.12 (2 H, d, J=8.71 Hz) 7.58 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.79 (1 H, d, J=8.71 Hz) 8.04 (2 H, d, J=8.33 Hz) 8.24 (1 H, s) 8.92 (1 H, s) 10.08 (1 H, s).
FAB(pos): 536 [MH]+
実施例４０
４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　参考例８６で得た４－［（シクロプロピルオキシ）メチル］－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（２００ ｍｇ）をアセトン（６．０ ｍＬ）－メタノール（６．０ ｍＬ）－水（１．０ ｍＬ）に溶解させ、オキソン（４００ ｍｇ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル－水に溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１９：１（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝３：１（容積比）］により精製し、酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物１３５ ｍｇ（収率６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.48 - 0.57 (2 H, m), 0.65 - 0.72 (2 H, m), 2.06 - 2.21 (2 H, m), 2.25 - 2.39 (2 H, m), 2.82 (3 H, s), 2.84 - 2.96 (2 H, m), 2.97 - 3.06 (1 H, m), 3.28 - 3.45 (3 H, m), 3.99 (2 H, s), 4.65 (2 H, s), 7.51 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.91 - 7.99 (3 H, m), 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.9 Hz), 8.89 (1 H, d, J=2.3 Hz).
FAB(pos): 494 [MH]+
実施例４１
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　炭酸水素ナトリウム（０．５ ｇ）と水（１．０ ｍＬ）、アセトン（１．０ ｍＬ）の混合物を５℃に冷却し、オキソン（１．０ ｇ）を加え、同温で５分撹拌後、室温で１０分撹拌し、アセトン（５ ｍＬ）を加えて、ジメチルジオキシランのアセトン溶液を調製した。この溶液を参考例９２で得た４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（３１３ ｍｇ）のアセトン（１５ ｍＬ）懸濁液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去した後、残留物をＮＭＰ（１０ ｍＬ）に溶解し、１０％のクエン酸水溶液（１００ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回洗浄した。その水層をろ過して不溶物を除き、４規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた懸濁液をろ過し、水洗した後、ろ取した固体を減圧乾燥し、沸騰したメタノールに懸濁させた。室温に冷却後、懸濁液をろ過し、減圧乾燥することにより表題化合物１５７ ｍｇ（収率４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.73 - 0.85 (2 H, m), 0.89 - 1.01 (2 H, m), 1.51 - 1.70 (1 H, m), 1.88 - 2.09 (2 H, m), 2.10 - 2.29 (2 H, m), 2.51 - 2.69 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.86 - 3.23 (5 H, m), 4.04 (2 H, br. s.), 7.53 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.5 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.95 (1 H, d, J=2.1 Hz), 10.25 (1 H, s).
FAB(pos): 488 [MH]+
実施例４２
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　参考例９１で得た４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（２５４ ｍｇ）と参考例１８で得た１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－アミン（４６０ ｍｇ）をＤＭＡ（１０ ｍＬ）と酢酸（２．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。この反応混合液を５℃に冷やした後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで分液抽出した。不溶物をろ過して除き、有機層を分離して、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）］で精製し、さらにメタノールで得られた固体を洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物１３７ ｍｇ（収率３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.74 - 0.83 (2 H, m) 0.89 - 0.98 (2 H, m) 1.31 - 1.49 (2 H, m) 1.54 - 1.66 (1 H, m) 1.87 - 2.02 (2 H, m) 2.39 - 2.60 (2 H, m) 2.64 (3 H, s) 2.71 - 2.82 (2 H, m) 2.82 (3 H, s) 3.40 - 3.53 (2 H, m) 3.95 (2 H, s) 7.53 (2 H, d, J=8.33 Hz) 7.58 (1 H, d, J=9.09 Hz) 7.79 (1 H, d, J=8.71 Hz) 8.00 (2 H, d, J=8.33 Hz) 8.23 (1 H, d, J=1.89 Hz) 8.93 (1 H, d, J=1.89 Hz) 10.24 (1 H, s).
FAB(pos): 517 [MH]+
元素分析値（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ）
　計算値：C, 67.42; H, 6.24; N, 10.84.
　実測値：C, 67.38; H, 6.34; N, 10.93.
実施例４３
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－［３－（｛［（４－ヒドロキシ－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－８－メチルキノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　参考例９１で得た４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－ホルミル－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド（２２４ ｍｇ）と参考例２８で得た４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オール　１，１－ジオキシド塩酸塩（４０６ ｍｇ）をＤＭＡ（１５ ｍＬ）と酢酸（３．０ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。この反応混合液を５℃に冷やした後、１規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで分液抽出した。不溶物をろ過して除き、有機層を分離して、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝４：１（容積比）］で精製し、さらに酢酸エチルで得られた固体を洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物２１３ ｍｇ（収率６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.73 - 0.83 (2 H, m) 0.89 - 0.99 (2 H, m) 1.54 - 1.67 (1 H, m) 1.87 - 2.10 (4 H, m) 2.64 (3 H, s) 2.86 - 3.00 (2 H, m) 3.08 - 3.26 (2 H, m) 3.95 (2 H, s) 4.75 (1 H, s) 7.53 (2 H, d, J=8.33 Hz) 7.58 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.79 (1 H, d, J=8.71 Hz) 8.00 (2 H, d, J=8.33 Hz) 8.21 (1 H, d, J=1.89 Hz) 8.92 (1 H, d, J=2.27 Hz) 10.24 (1 H, s).
FAB(pos): 518 [MH]+
実施例４４
４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［３－（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　参考例９３で得た４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－［８－メチル－３－（｛［３－（メチルチオ）プロピル］アミノ｝メチル）キノリン－７－イル］安息香酸アミド（４３６ ｍｇ）をアセトン（３０ ｍＬ）に懸濁し、５℃に冷やした後、オキソン（７２０ ｍｇ）を水（２ ｍＬ）に溶解した水溶液を滴下し、室温に戻して終夜撹拌した。その反応混合液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、析出した固体をろ取し、水で洗い、減圧乾燥し、アセトンと水から再結晶することにより、表題化合物３７６ ｍｇ（収率８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.74 - 0.84 (2 H, m) 0.89 - 0.98 (2 H, m) 1.53 - 1.67 (1 H, m) 1.79 - 1.95 (2 H, m) 2.59 - 2.70 (5 H, m) 2.95 (3 H, s) 3.13 - 3.24 (2 H, m) 3.90 (2 H, s) 7.53 (2 H, d, J=8.33 Hz) 7.58 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.79 (1 H, d, J=8.71 Hz) 8.00 (2 H, d, J=8.33 Hz) 8.21 (1 H, d, J=1.89 Hz) 8.91 (1 H, d, J=2.27 Hz) 10.24 (1 H, s).
FAB(pos): 476 [MH]+
実施例４５
４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　参考例９８で得た４－［（Ｅ）－２－シクロプロピルビニル］－Ｎ－｛８－メチル－３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルアミノ）メチル］キノリン－７－イル｝安息香酸アミド（３３０ ｍｇ）をアセトン（３５ ｍＬ）に懸濁し、５℃に冷やした後、オキソン（５５０ ｍｇ）を水（３ ｍＬ）に溶解した水溶液を滴下し、室温に戻して２時間撹拌した。その反応混合液に１０％クエン酸水溶液（１００ ｍＬ）を加え、酢酸エチルと分液抽出した後、水層を分離し、不溶物をろ過して除き、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。析出した固体をろ取し、水で洗った後、減圧乾燥し、アセトンと水から再結晶することにより、表題化合物２０３ ｍｇ（収率５８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.51 - 0.67 (2 H, m) 0.79 - 0.93 (2 H, m) 1.82 - 2.03 (2 H, m) 2.02 - 2.22 (2 H, m) 2.55 - 2.70 (1 H, m) 2.64 (3 H, s) 2.73 - 2.88 (1 H, m) 2.95 - 3.09 (2 H, m) 3.11 - 3.25 (2 H, m) 3.93 (2 H, s) 6.03 (1 H, dd, J=15.90, 9.47 Hz) 6.57 (1 H, d, J=15.90 Hz) 7.51 (2 H, d, J=8.33 Hz) 7.59 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.79 (1 H, d, J=8.71 Hz) 7.97 (2 H, d, J=8.33 Hz) 8.24 (1 H, d, J=1.89 Hz) 8.92 (1 H, d, J=2.27 Hz) 10.13 (1 H, s).
FAB(pos): 490 [MH]+
元素分析値（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ）
　計算値：C, 68.68; H, 6.38; N, 8.59.
　実測値：C, 68.38; H, 6.33; N, 8.54.
実施例４６
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝ナフタレン－２－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　参考例１０３で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－［６－（｛（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）［（２－ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ナフタレン－２－イル］安息香酸アミド（１９０ ｍｇ）をＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶解させた後に、２Ｎ水酸化リチウム（２ ｍＬ）ならびにチオグリコール酸（５２ ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。反応液に水（２ ｍＬ）を加えたところ、固体が析出し、それをろ過し、表題化合物１３０ ｍｇ（収率９５％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.32-0.40 (2 H, m), 0.56-0.64 (2 H, m), 1.21-1.32 (1 H, m), 1.89-2.14 (4 H, m), 2.76-2.85 (1 H, m),2.94-3.05 (2 H, m),3.11-3.23 (2 H, m),3.84(2H,br),3.92 (2 H, d, J=7.0 Hz),7.07 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.76-7.86 (4 H, m),7.99 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.40 (1 H, s),10.23 (1 H, s).
FAB(pos): 479 [MH]+
実施例４７
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　参考例１０６で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－ホルミル－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル）安息香酸アミド（１８１ ｍｇ）、参考例３８で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン　１，１－ジオキシド塩酸塩（１８６ ｍｇ）、トリエチルアミン（１５２ ｍｇ）、酢酸（４００ μＬ）をメタノール（２０ ｍＬ）に加え３０分攪拌した後に、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（４２４ ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：５（容積比）→ヘキサン：酢酸エチル＝０：１０（容積比）］により精製し、表題化合物６０ ｍｇ（収率２４％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.28-0.40 (2 H, m), 0.54-0.66 (2 H, m), 1.11-1.33 (1 H, m), 1.84-2.15 (9 H, m),2.22-2.35 (2 H, m), 2.60-2.82 (3 H, m),2.94-3.22 (4 H, m),3.90 (2 H, d, J=7.2 Hz), 7.04 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (1 H, d, J=8.3 Hz),7.52-7.67 (2 H, m),7.94 (2 H, d, J=8.7 Hz),10.01 (1 H, s).
実施例４８
４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－５－メチルナフタレン－２－イル）安息香酸アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　参考例１０７で得た４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（６－ホルミル－５－メチルナフタレン－２－イル）安息香酸アミド（１００ ｍｇ）、参考例３８で得たテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン　１，１－ジオキシド塩酸塩（７７ ｍｇ）、トリエチルアミン（４２ ｍｇ）、酢酸（２００ μＬ）をＤＭＦ（２１ ｍＬ）―ＴＨＦ（４ ｍＬ）に加え３０分攪拌した後に、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（２３６ ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えて分液抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：０（容積比）→酢酸エチル：メタノール＝８：２（容積比）］により精製し、表題化合物５５ ｍｇ（収率３９％）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.33-0.39 (2 H, m), 0.56-0.63 (2 H, m), 1.21-1.31 (1 H, m), 1.94-2.17 (4 H, m),2.62 (3 H, s), 2.81-2.90 (1 H, m),2.97-3.08 (2 H, m),3.11-3.23 (2 H, m),3.82-3.94 (4 H, m),7.07 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.7 Hz),7.84 (1 H, dd, J=9.1, 2.3 Hz),8.00 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.07 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.39 (1 H, d, J=1.9 Hz),10.24 (1 H, s).
FAB(pos): 493 [MH]+
製剤例１
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　　　　５０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　１０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）　　　　　　　　　　５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム　２０ｍｇ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　　１２０ｍｇ
　常法に従い上記（１）～（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。
実験例１　被験化合物のGTPγSバインディングアッセイを用いたMCH受容体アンタゴニスト活性の測定
　ＷＯ01／82925に記載のヒトSLC-1発現CHO細胞クローン57およびラットSLC-1発現CHO細胞クローン44を用いて、以下の方法によりSLC-1発現CHO細胞膜画分を調製した。5 mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を添加したリン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）にヒトおよびラットSLC-1発現CHO細胞(1x108個)を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー(10 mM NaHCO3、5 mM EDTA、pH 7.5)を10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。400×gで15分間遠心して得られた上清をさらに100,000×gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mlのアッセイバッファー[50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、1 mM EDTA、0.1％ BSA(ウシ血清アルブミン)、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、1μM GDP（グアノシン5’-二リン酸）、0.25 mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド)、1mg/ml ペプスタチン、20 mg/ml ロイペプチン、10 mg/ml フォスフォラミドン]に懸濁し、100,000×gで1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び20 mlのアッセイ バッファーに懸濁し、分注後 -80℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。
　被験化合物のMCH受容体アンタゴニスト活性の測定は以下の通り実施した。ポリプロピレン製の96穴プレートに、アッセイバッファーで希釈したSLC-1発現CHO細胞膜画分171μlを分注した後、DMSO溶液で希釈した3x10-10M MCH 2μl、種々の濃度に希釈した被験化合物溶液2μl、および[35S]-Guanosine5’-(γ-thio) triphosphate(第一化学薬品社製) 25μlを、それぞれ添加した(細胞膜終濃度：20μg/ml、[35S]-Guanosine5’-(γ-thio)triphosphate終濃度：0.33nM)。この反応液を25℃で１時間、攪拌しながら反応させた後、グラスフィルター(GF-C)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液（50mM Tris-HCl緩衝液 pH7.5）300μlで3回洗浄した。グラスフィルターに液体シンチレーターを50 ml添加し、残った放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
　結合阻害率（％）=(被験化合物と MCHを添加したときの放射活性－DMSO溶液を添加したときの放射活性)／（MCHを添加したときの放射活性－DMSO溶液を添加したときの放射活性）ｘ100として、結合阻害率（％）から被験化合物のIC50値を算出した。
　結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
　表１から明らかなように、本発明化合物は優れたMCH受容体拮抗活性を有する。
実験例２　HERG阻害活性の評価
　MEM培地、MEM非必須アミノ酸溶液、ピルビン酸ナトリウム溶液、G418硫酸塩溶液（ジェネティシン）をInvitrogen社（Carlsbad, CA）から購入した。ウシ血清アルブミン（BSA、Fatty Acid Free）は、和光純薬（Osaka, Japan）の製品を用いた。牛胎児血清（FCS）は、Trau Scientific Ltd.（Melbourne, Australia）の製品を用いた。
　HERG発現細胞HERG.T.HEKは、Wisconsin ALUMNI Research Foundationより入手した細胞を用いた。HERG.T.HEKは、10％ FCS、1mM MEM非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、500μg/mlジェネティシンを含むMEM培地を用いて、37℃、5％ CO2存在下で、維持および継代した。
　80-90%コンフルエントの細胞を、トリプシン処理により回収し、IVF dish（Falcon, Franklin Lakes, NJ）に播いた。2－3時間後、細胞外液（137mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、10mM HEPES、11mM dextrose：pH7.4）で潅流しながら、電極内液（7mM NaCl、130mM KCl、1mM MgCl2、5mM HEPES、5mM EGTA、5mM ATP-Na：pH7.2）を満たしたガラス電極（抵抗値2-3 MΩ）に細胞を接着させ、パッチクランプアンプAXOPATCH 200B（Axon instruments, Foster City, CA）を用いて、whole-cell configurationの形成および電位固定プロトコールによる刺激を行った（holding potential -75mV、一次電圧10mV:0.5sec、二次電圧-40mV:0.5sec、刺激頻度10sec）。予備刺激を与え、電流波形が安定した時点でHERG電流値（peak tail current）を計測した。
　被験化合物添加時におけるHERG電流測定の際には、まず細胞外液で細胞を潅流し、波形が安定した後に、10μMの被験化合物を含む細胞外液で潅流した。それぞれの潅流条件での電流波形が安定した時点で、HERG電流を測定した。
　被験化合物によるHERG電流阻害率（％）は、被験化合物非添加時のHERG電流値を100％とし、それに対する％値で得た。その結果、本発明化合物のHERG阻害活性は低く、低毒性であることが示された。
実験例３　PLsisの評価
　DMEM培地、L-グルタミン、ペニシリン-ストレプトマイシン、ピルビン酸、およびＮ－（７－ニトロベンズ－２－オキサ－１，３－ジアゾール－４－イル）－１，２－ヘキサデカノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン トリエチルアンモニウム塩（NBD-PE）を、Invitrogen社から購入した。ウシ血清アルブミン（BSA）は、Thermo Trace Ltd.（Melbourne, Australia）の製品を用い、Amiodaroneは、ICN（Costa Mesa, CA）の製品を用いた。被験物質を、10mM DMSO溶液で用いた。
　L-グルタミン、ピルビン酸、およびペニシリン-ストレプトマイシンを追補したDMEM培地に、終濃度5 vol%でFBSを添加し、実験に供した。培養を、5%炭酸ガス-95％空気を気相とし、37℃に設定したCO2インキュベーター中で行った。HepG2細胞を、培養液に50×104cells/mLとなるよう懸濁し、96穴プレートに、50μL/wellずつ播種後、24時間前培養した。前培養後に、培養液を除去し、60μM NBD-PEを含有する培養液を50μL/well、ならびに0、6μMおよび20μMの被験物質を含有する培養液をそれぞれ各50μL/wellずつ、HepG2細胞に添加し、24時間培養した。陽性対照は、終濃度10μM Amiodaroneを用いた。
　被験物質に24時間曝露後、細胞に取り込まれたNBD-PEの蛍光強度（Ex. 485 nm、Em.538 nm）を蛍光光度計で測定した。0μM被験物質溶液を添加した測定値をブランクとして差し引いた後に、10μM Amiodaroneを添加した測定値に対する相対値を算出し、被験物質の単位濃度当りの最大値をホスホリピドーシス（PLsis）誘発ポテンシャルとして得た。その結果、本発明化合物のPLsis誘発ポテンシャルは低く、低毒性であることが示された。
　化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低いので、当該化合物は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－０９４８０５を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (18)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい６員環を；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基を；
    Ｒ２は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を；
    Ｒ３は、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ（ここで、Ｙは、結合手またはＮＨを；ｍ１は、１または２の整数を；Ｒ４aは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）で表される基、あるいは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （ここで、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、独立して、１または２の整数を；Ｒ４ｂは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）を；
    Ｒ５は、さらに置換されていてもよい５または６員の環状基を；
    Ｘ１は、結合手またはＣ１－６アルキレン基を；
    Ｘ２は、結合手またはＣ１－６アルキレン基を示す］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　環Ａが、さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｒ３が、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ（ここで、Ｙが、結合手であり；ｍ１が、１または２の整数であり；Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である）で表される基、あるいは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （ここで、ｍ３およびｎ２が、独立して、１または２の整数である）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物。
  4. 　Ｒ５が、さらに置換されていてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物。
  5. 　Ｘ１が、結合手である、請求項１記載の化合物。
  6. 　環Ａが、さらに置換されていてもよい６員の芳香族複素環であり；
    Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、式：－Ｙ－Ｓ（Ｏ）ｍ１－Ｒ４ａ（ここで、Ｙが、結合手であり；ｍ１が、１または２の整数であり；Ｒ４aが、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である）で表される基、または、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （ここで、ｍ３およびｎ２が、独立して、１または２の整数である）で表される環状基（当該環状基の環部分は、さらに置換されていてもよい）であり；
    Ｒ５が、さらに置換されていてもよいフェニル基であり；
    Ｘ１が、結合手であり；および
    Ｘ２が、結合手またはＣ１－６アルキレン基である、
    請求項１記載の化合物。
  7. 　４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩。
  8. 　４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩。
  9. 　４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）－２－フルオロ安息香酸アミドまたはその塩。
  10. 　４－（シクロプロピルメトキシ）－２－フルオロ－Ｎ－（８－メチル－３－｛［（ｔｒａｎｓ－１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝キノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩。
  11. 　４－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－（３－｛［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］メチル｝－８－メチルキノリン－７－イル）安息香酸アミドまたはその塩。
  12. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  13. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含む、医薬。
  14. 　メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、請求項１３記載の医薬。
  15. 　摂食抑制剤である、請求項１３記載の医薬。
  16. 　肥満症の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。
  17. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。
  18. 　肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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