TWI268921B - A process for preparing (2R)-2-propyloctanoic acid - Google Patents

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1268921 A7 五、發明說明（2) (2R) 一 2—丙基辛酸的製造方法，如特開+ 8-291106 號說明書中記載’由消旋體2—(2—丙炔基）辛酸與光學活 性體的胺鹽經由光學解析而分離出光學活性鹽，用酸處理 後、將所得光學活性之（2S)_2—(2_丙稀基）辛酸還原的 方法。又，W〇99/58513號說明書亦報導將&(2_丙稀 基）辛酸或2S — (2 —丙炔基）辛酸還原之方法 〜上述兩說明書中的還原反應’以用接觸還原法比較適 宜'詳言之，是記載在有機溶劑中，於氣氣園繞下，使用 觸媒(鈀碳、鈀、白金、氧化白金、鎳等），於〇至抓間 進行還原反應。其具體例在各個實施例中記載使用把碳觸 媒。 然而，此等還原方法，於反應中會產生異構化現象， 除了目的化合物以外’亦會副產出數％的光學異構物s 體。 [發明說明] 為了解決S體副生成問題 後’結果發現還原反應的觸媒 時’幾乎不會產生異構化現象 的化合物’而完成本發明。即 U物不會異構化且純度高，因而可以提供作為安全的醫藥 品° 使用白金碳而能得到不會產生異構化、光學純度高的 目的化口物之事實’到目月5為止完全未被發現，此次的檢 討為首次發現者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS；)A4規格⑽x 297公复丁 2 311172 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁

訂 本發明人經過刻意的檢討 若改用白金碳來代替把碳 可以獲得光學純度高的目 依據本發明的方法，因化 4 1268921 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 五、發明說明（3) 起始物質的（2S) - 2 - Ο 工& ^ 、)2 (2〜丙炔基）辛酸及（2S)_2_(2 〜丙烯基）辛酸為悉知化合物 σ物例如，記載於W099/58513 說明書。 本發明方法中，起始物質的還原反應，係在有機溶劑 [例如、醋酸乙酷、四氫呋喃、二嗜垸、：甲氧乙燒、乙喊、 二苯醚、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯、ημρα、 ，甲基甲酿胺、二甲基味唾咬、此等之混合溶劑等]中，於 氧氣圍繞下，使用白金碳觸媒太 ^ ^在〇至^ C溫度範圍間進 行反應。 白金碳觸媒可從市面上購桿太 丄碼件，本發明中所用者即為 售品。 此白金碳觸媒使用量，對屌料 、 玎屌料而吕，以0.1〜20%範圍 為宜，但以0.1〜10%較好。 依據本發明方法不會起異構化反應，與習知方法㈣ 後作觸媒㈣原法）相比，可得光學純度高的—2 基辛酸。 Θ 即’以習知方法製得目的化合物味 G 口物時，由於部分會起異 構化現象，而使光學純度下降，彳 、 1一便用本發明方法，則可 得到幾乎不會起異構化之高純度目的化合物。 、 下表表示使用本發明方法與習知方 々次（後述的比較例 及比較例2所記載的方法）所製得 叼化口物之光學钟 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 311172 J - ---------'--：-----------訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1268921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4) 表 1 起始原料 還原方法(觸媒) 起始原料的光學純度 目的化物的光學純度 (2S)-2-(2-丙烯基) 辛酸 本發明方法 (白金碳） 99.8%e.e. 99.4% e.e. 比較例1 (鈀碳） 99.0%e.e. 95.2%e.e. (2S>2<2-丙炔基) 辛酸 本發明方法 (白金碳） 99.9%e.e. 99.3%e.e. 比較例2 (鈀碳） 99.9%e.e. 97.1%e.e. 由表可知，以本發明方法所得到之目的化合物的光學 純度高、且保持高水準，相對的，以比較例方法所得到的 目的化合物之光學純度大幅下降。 具體而言，由比較例方法所得到之目的化合物的光學 純度，分別比起始原料的光學純度下降3.8%及2.8%，相 對於此，本發明方法所得到之目的化合物的光學純度僅僅 下降0.4%及0.6%，且保持目的化合物的高光學純度。 如前述般，於醫藥品中，有副生成物的含有率佔有相 當大的意義。從此觀點來看，能抑制副生成物的生成比率 低、保持高光學純度即具有畫時代的成果。依本發明方法， 可以完全預測到能得到如此的效果。 因此，依據本發明方法所得的目的化合物不會起異構 化現象，可得光學純度較高的化合物，是以，本發明為非 常優異的製造方法。 [發明實施的最佳形態] --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 工268921 ' , Α7 五、發明說明（5) 以下，列舉實施例與比較例來具體說明本發明，但本 發明的範圍並不限定於該等實施例。 复例1 (2S)—2 —（2—丙稀基）辛酸％己胺鹽

於 N — (2S — (2—丙稀基）辛醯基）一（is)—(_)_2 1〇 棒腦確醯胺（W099/58513號發明說明書中記載的化合物） (3〇克）之二甲氧乙烷（DME) (3公升）溶液申，在_5至_ 1〇 C間、加入2 —甲基一 2 — 丁烯（165克）及過氧化氫（3〇%; Π7克）。然後於30分鐘内、—10至（rc間、將氫氧化四（正 一 丁基）銨（40%，· 1015克）之DME (749毫升）溶液滴入該溶 液中。混合溶液溫度升到0°c後、攪拌3小時，隨後將亞 硫酸鈉水溶液（198.5克/1050毫升）於1〇分鐘内滴入此反 應溶液中。升溫到室溫後，再攪拌30分鐘。在此反應溶液 中，加入鹽酸水溶液（1.5公升/水3公升），接著以第三丁 基甲基醚（3公升）萃取，有機層以草酸水溶液（151克/水 1·5公升）、水（1.5公升χ3次）及飽和食鹽水（2公升）洗淨 後，濃縮之。殘渣中加入庚烷（3〇〇毫升）、再度濃縮之。殘 盧中加入庚烧（600毫升）、過濾掉不溶物、濃縮濾液，殘 渣中加入醋酸乙酯（1公升）與環己胺（7〇 2克）並加熱，放冷 搁置一晚。溶液用冰水冷卻一小時後、過濾出結晶、乾燥、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311172 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

5 1268921 A7 B7 五、發明說明（6) 可得標題化合物（145克；收率65%) (2S)—2—(2—丙浠基）辛酸

OH 於參考例1所製得之化合物（140克）中，加入正己 醋酸乙酯（4/1 ; 2790毫升）及2N鹽酸（270毫升），授拌3〇 分鐘後，除去水層。有機層用水（690毫升x 3次）洗淨，然 後用2.6N氫氧化鈉水溶液（750毫升）萃取。水層用正己烷j 醋酸乙醋（4/1 ; 2790毫升X 2次）洗淨，水層中加入2N鹽 酸（990毫升）、用正己烷/醋酸乙酯（4/1 ; 279〇毫升）萃 取，有機層用水（690毫升X 3次）、飽和食鹽水洗淨後、濃 縮之，製得標題化合物（89克；收率98%)。 光學純度（由氣相層析分析測定）：99 8%e e。 實施例1 由白金碳觸媒製造（2R) - 2 —丙基辛酸 烷/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製

5%白金碳（44含濕％) (9·91克）中，加入參考例2所 製得化合物（87克）之異丙醇（2·17公升）溶液中，在氫氣加 壓下（5公斤/平方公分）、於30°C下 '進行接觸還原4小 時。過濾反應液、濃縮濾液。殘渣中加入正己烧/醋酸乙 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311172 1268921

五、發明說明（υ 烷/醋酸乙酯（215公升/43公 ^ ... X 升）各解殘留物，加入2Ν氫氧 化鈉水溶液（72公升）萃取， ^ r ^ 0 1 . v , 出的水相中加入正己烧/醋 酸乙S日（215公升/43公升）撸扯 v . ^ a 早。混合液中加入濃鹽酸（13 公升）。有機層用水洗3次、你$ a 飽和食鹽水洗1次，然後用盔 水硫酸鎂乾燥，濃縮之，得 …、 己、甘 、粗製的標題化合物（12.25公 斤）。蒸餾粗製物，從主餾物挥 件到有下述物性值的標題化合 物（8399.7 克；收率 63.2%)。 光學純度（由HPLC測定” 97 14%e e [產業利用性] 依照本發明的方法，可以高光學純度得到可作為醫藥 品的(2R)- 2-丙基辛酸’不會混有引起副作用的不純物， 可提供作為安全的醫藥品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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Claims (1)

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|91〇258〇號專利申請寒 《 請專利範圍修正本，U7 —u| ... ….一一.— J , ▲… （95年7月21曰） . 造高光學純度（2R)〜2-丙基辛酸之方法，其 係使用白金碳作為觸媒，於有機溶劑中，氫氣下於0 至6 0 C溫度下栋「9 q。 使（2S)~ 2〜（2一丙炔基）辛酸或（2S) — 2 —（2—丙烯基）辛酸進行還原反應。 2 ·如申請專利範圍第彳馆 固弟1項之方法，其特徵是使（2S) — 2 一（2—丙炔基）辛酸進行還原反應。 3 ·如申請專利範圍第1頂 固乐項之方法，其特徵是使（2S) — 2 一（2—丙烯基）辛酸進行還原反應。 4· 一種（ 2R) -2-丙基辛酸，其光學純度超過99%ee者。 5·如申明專利範圍第4項之（2R) -2-丙基辛酸，係使 用白金碳將選自（2S) _2_ (2-丙炔基）辛酸及（2S) _2_ (2-丙烯基）辛酸之化合物還原而得者。 6·如申請專利範圍第4項之（2R) _2_丙基辛酸，係具 有光學純度為99.3%ee以上者。 經濟部中央標準局員Η福利委員會印製 7·如申請專利範圍第6項之（2R) _2_丙基辛酸，係使 用白金碳將選自（2S) -2- (2-丙炔基）辛酸及（2S) -2- ( 2-丙烯基）辛酸之化合物還原而得者。 8· —種光學純度光學純度超過99%ee之（2R)—2—丙基 辛酸’其係使用白金石炭作為觸媒，使（2；§) 一 2 —（2 — 丙炔基）辛酸或（2S)— 2—（2 —丙烯基）辛酸進行還原 反應而得者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4规格（210 X 297公釐） 1 311172(修正版) 1268921 ^ _________H3_ 9. 一種光學純度超過99.3%ee之（2R) — 2 —丙基辛酸， 其係使用白金碳作為觸媒，使（2S) — 2— (2—丙炔基） 辛酸或（2S) — 2 — (2 —丙烯基）辛酸進行還原反應而得 者。 1 0 · —種星狀細胞機能異常引起之神經性疾病之治療及/ 或預防劑，係包含光學純度超過99%ee之（2R) — 2 — 丙基辛酸者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 2 311172(修正版)