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TWI267509B - New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors - Google Patents

New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors Download PDF

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Publication number
TWI267509B
TWI267509B TW091104028A TW91104028A TWI267509B TW I267509 B TWI267509 B TW I267509B TW 091104028 A TW091104028 A TW 091104028A TW 91104028 A TW91104028 A TW 91104028A TW I267509 B TWI267509 B TW I267509B
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TW
Taiwan
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dihydro
group
cyclohexane
quinazoline
chloro
Prior art date
Application number
TW091104028A
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English (en)
Inventor
Patrick Bernardelli
Pierre Ducrot
Edwige Lorthiois
Fabrice Vergne
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Filing date
Publication date
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Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Description

1267509 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明頜域 本發明關於螺三環衍生物，其製法，及其作為磷酸二酯 酶7 (PDE7)抑制劑之應用。 發明背景 在各種生物方法中，磷酸二酯酶（PDE)因將關鍵第二信使 腺甞及鳥苷3\5’-環單磷酸酶（各為cAMP及cGMP)水解成為 其對應5’-單磷酸酯核苷酸而扮演重要之角色。因此，抑制 PDE活性產生cAMP及cGMP細胞間含量增加，其活化涉及 許多功能性反應之特定蛋白質磷酸化作用路徑。 至少11種哺乳動物環形核苷酸磷酸二酯酶之同工酵素， 編號為PDE1至PDE11，已基於主要結構、基質特異性、或 對輔因子或抑制藥物之敏感度而證驗。 在這些磷酸二酯酶中，PDE7為cAMP-特異PDE。其生化 及醫藥特徵顯示不受cGMP有效選擇性PDE同工酵素抑制 劑影響之高親和性cAMP-特異PDE (Km=0.2 μΜ)。 PDE7活性或蛋白質已在Τ-細胞系列、Β_細胞系歹、通道 上皮（AE)細胞系列、及許多胎兒組織中偵檢到。 藉由選擇性PDE7抑制增加cAMP含量似乎為特定地阻止 T-細胞傳導免疫反應之可能有效方法。其他之研究已證明 ，提高細胞間cAMP含量可調整發炎及免疫學方法。此選擇 性方法推測並無伴隨已知選擇性PDE抑制劑（例如，PDE3 或PDE4選擇性抑制劑）且限制其用途之副作用。 亦已揭示PDE7在T-細胞活化之功能性角色；因此，選擇 性PDE7抑制劑為T-細胞相關疾病治療之候選者。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） R3 1267509 A7 B7 五、發明説明（2 ) AE細胞因游離如二十碳四烯酸酯代謝物與細胞變動體 之傳導體而有效地參與發炎通道疾病。選擇性PDE7抑制可 為治療AE細胞相關疾病之有用消炎方法。 因此，有在非常低濃度為活性之選擇性PDE7抑制劑之需 求，即，較佳為奈莫耳抑制劑。 WO 8 8/015 08專利揭示下式化合物
其中R為氫、烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、函、氰基、胺 曱醯基、烷基胺曱醯基、甲醯基、烷基胺基或胺基； X為-(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-;
Rl、R2、R3、與R5為氫或烧基； R4與R6為氫、烷基或芳烷基；a與b為0、1或2且a+b=0、 1或2;相鄰碳原子上之R4與R5基可一起形成碳-碳雙鍵；及 成對R4與R5基可一起形成螺旋取代基-(CH2)d-，其中d為2 至5 ;或其醫藥可接受鹽。這些化合物被敘述為強心劑。 WO 00/66560專利揭示下式化合物
這些化合物被敘述為黃體酮受體調節劑。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
1267509 A7
發明概要 本發明提供具有以下式⑴、（II)與_之螺三環衍生物， 其為PDE抑制劑，而且更特別是pDE7抑制劑，在預防及治 療PDE7抑制劑相關治療之疾病之應用：
a) Χι、X2、X3與X4為相同或不同且選自·· -N，其條件為X〗、&、&與a基中不超過2個同時表示 氮原子，或 C-R1 ’其中R1選自： -Q1，或 -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經一或許多個Q2基取代； -X5-R5基，其中 -X5選自： -單鍵， -低碳伸烷基、低碳伸烯基或低碳伸炔基，其視情況 地以1或2個選自〇、S、S(=0)、s〇2或N之雜原子插 入’這些基之碳原子為未取代或經一或許多個相同 或不同之基取代，其選自SR6、OR6、NR6R7、 -6-
1267509 五、發明説明（4 ) 、=S或=N-R6，其中R%R7為相 或低碳烷基，及 同或不同且選自 氫 -R5選自芳基、雜芳基、視情況地以C卜 個選自〇'S'S(,、Sc«N之雜原子插^之/或3 、或視情況地以C(=0)或或3個選自〇、S衣烷基 、，或N之雜原子插入之環烯基、或雙環基，=) 為未取代或經-或許多個選自Q3、雜芳基 ^ 經Q3取代之低碳烷基取代； h，兄地 其中Q1、Q2、Q3為相同或不同且選自 -鼠、鹵素、CN、N〇2、S03H、P(=〇)(qh)2 , -OR2、CO(=〇)R2、c(=〇)〇R2、sr2、s(==〇)r2、c㈣)·簡· so2-ch3、nr3r4、Q-R2、q-nr3r4、nr2 q nr3r4或 NR3-Q-R2，其中 Q選自 C( = NR)、c( = 〇)、C( = SR s〇2 ，尺選自氫、CN、S02NH2、或低碳烷基，及r2、r3 與R4為相同或不同且選自： -氫， -視情況地以c(=0)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、Q心環烷 基（其視情況地以C(=0)或以1或2個選自0、s、s(=0) 、S〇2或N之雜原子插入）、或Q4·環烯基（其視情況 地以C(=〇)或以1或2個選自〇、s、S(=0)、S02、或 N之雜原子插入）插入之低碳烷基，其中 • Q4選自（CH2)n、以1個選自0、S或N之雜原子插 入之低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基視 情況地經低碳烷基、OR·或NR’R’’取代，其中R· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 ______ Β7 五、發明説明（5 ) 或Rn為相同或不同且選自氫或低碳烧基； -η為選自0、1、2、3、或4之整數； 這些基為未取代或經一或許多個選自鹵素、CN、 CH3、SO3H、S02CH3、C(=0)-NH-S02-CH3、cf3 、or6、coor6、C(=0)R6、NR6R7、NR6C(=〇)r7 、C(=〇)NR R或S02NR6R7之基取代，其中與r7 為相同或不同且選自氫或視情況地經1或2個選自 OR、COOR或NRR8之基取代之低碳烷基，其中尺與 R為氮或低碳烧基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s、s(=〇)、 S〇2或N之雜原子’而且其可經以下取代， -(CH2)n-Q5,其中n為選自〇、ι、2與3之整數，及 Q5為4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、S*N 之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR，、NR.R”、c(=〇)NR，R，，或 c〇〇R· 取代之低碳烷基，其中以與汉”為相同或不同且選 自， -Η，或 -視情況地經OR或C00R取代之低碳烷基，其中r 為氫或低碳烷基，及 R與R及其鍵聯之氮原子—起可形成心至員雜環， 其可含1或2個選自〇、S*N之雜原子；或 在均表個取代W可與其連接之碳原 -8 -
1267509 A7 B7 五、發明説明（6 ) 子一起形成5-員雜環，其包含氮原子及視情況地選自〇 、S4N之第二雜原子； b) X為Ο、S或NR9，其中r9選自 -氫、CN、OH、NH2， -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經視情況地以1或2個選自Ο、S、S(=0)、S02或N之雜 原子插入之環烷基、視情況地以1或2個選自〇、8、 S(=0)、S02或N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜芳 基、OR10、COOR10或NR10Rn取代，其中尺10與!111為 相同或不同且選自氫或低碳烷基； c) Y選自Ο、S或N-R12，其中R12選自·· -氫、CN、OH、NH2， -低碳烧基、低碳稀基或低碳炔基，這些基為未取代或 經視情況地以1或2個選自0、S、S(=0)、S02、或n之 雜原子插入之壞烧基、視情況地以1或2個選自q、$ 、S(=0)、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜 芳基、OR10 ' COOR10 或 NR10Rn取代，其中 Ri〇 與 Rll 為相同或不同且選自氫或低碳烷基； d) Z選自 CH-N02、〇、S 或 NR13，其中 R13選自： -氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、視情況地以_ 或許多個選自0、S、S(=0)、S02*N之雜原子插入之 環烧基、視情況地以一或許多個選自〇、S、、 S〇2或N之雜原子插入之環烯基、C( = 〇)r14、 C(=0)NR14R15、OR14，或 -9- 1267509
-低碳烷基，其為未取代或經一或許多個相同或不同且 選自OR14、COOR14或NR14R15之基取代； R與R獨立地選自氫或低碳烧基，或Ri4與Ri5及其鍵聯之 氮原子一起可形成4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、s 或N之雜原子，而且其可經低碳烷基取代，或 -在Y為N-R12且Z為N-R13時，R12與可一起形成 基或-C=C-基，
-在X為N-R9且z為N-R13時，R>R13可一起形成_CH=N-基 或-C = C-基， e) Z1選自Η、CH3或NR16R17，其中R“與Rl7為相同或不同 且選自： -氫、CN、芳基、雜芳基、視情況地以一或許多個選 自0、S、S(=0)、S02*N之雜原子插入之環烷基、視 情況地以一或許多個選自〇、S、S(=〇)、s〇2、或 雜原子插入之環烯基、C(=〇)R14、c(=c〇NIl14Il15、OR14 ，或
低石厌烧基，其為未取代或經一或許多個選自〇r1 4、 C00R14或NR14R15之基取代； R14與R15選自氫或低碳烷基，及 R14與R15及/或R16與R17及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至 8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、S*N之雜原子而且其 可經低碳烷基取代； f) A為選自以下之環·· -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509
A 、A 、A 、A4、A5與A6為相同或不同且選自〇、s 、c、c(=o)、so、so24>mi18，其中 選自： -氫、芳基、雜芳基、視情況地以一或許多個選自〇 、s、S(=0)、SOAN之雜原子插入之環烧基、視情 況地以一或許多個選自〇、s、s(=〇)、s〇2*N之雜 原子插入之環烯基，" 低碳烷基，其為未取代或經芳基、雜芳基、視情況 地以一或許多個選自〇、s、s(=〇)、s〇2*N之雜原 子插入之環烷基、視情況以一或許多個選自〇、$、 s(=0)、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、CN、NRl9R2〇 、c(=o)nr19r20、0R19、c卜〇)r19*c卜〇)〇r19取 代，其中R19與R20為相同或不同且選自氫或低碳烷 基； -*表示環A與含X及/或γ之主幹環共用之碳原子； -環A之各碳原子為未取代或經丨或2個相同或不同且選 自視情況地經 OR21、NR21R22、C00R21 或 C〇NR21r22 取代之低碳烧基、低碳鹵燒基、Cn、F、=〇、s(32nh19H20 、OR19、SR19、C(=0)0R19 ' C(=〇)NRi9R2〇或 nr19r2〇 之基取代，其中R19與R20為相同或不同且選自氫或視 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1267509 A7 ----R7 五、發明説明（9 ) 情況地經 OR21、NR21R22、COOR21 或 CONR21R22 取代之 低碳烷基，其中R21與R22為相同或不同且選自氫或低 碳烷基，及 • R19與R2G及/或1121與1122及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8·員雜環； -2個環Λ之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， 其可以1個選自〇、S或Ν之雜原子插入； 其條件為’ A1、A2、A4、Α5與Α6基中不超過2個同時表示 鹵原子； 其互變異構形式、其消旋異構形式、或其異構物及其醫藥 可接受衍生物， 本發明亦關於具有下式（Ι)、（11)或（111)之化合物，其為 PDE7抑制劑
其中 a)又丨、Χ2、Χ3、與χ4為相同或不同且選自： Ν，其條件為Χι、χ2、&、與Χ4基中不超過2個同時表 不氮原子，或 -C-R1，其中R1選自： -Q1，或 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4297/>f ' " 五、發明説明（1〇 ) -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經一或許多個Q2基取代； — _ X5-R5基，其中 -X5選自： -單鍵， -低碳伸烷基、低碳伸烯基或低碳伸炔基，其視情況 地以1或2個選自〇、s、S(=0)、s〇2、或狀雜原子 插入，這些基之碳原子為未取代或經一或許多個相 同或不同之基取代，其選自SR6、〇R6、NR6R7、=〇 、=s或=N-R6,其中R6與r7為相同或不同且選自氫 或低兔燒基，及 -R.選自芳基、雜芳基、視情況地以c(=0)或i、2或3 個選自0、S、S(=0)、S02或N之雜原子插入之環烷基 、視情況地以c(=0)或1、2或3個選自〇、s、s( = 0)、 S〇2或N之雜原子插入之環烯基、或雙環基，這些基為 未取代或經一或許多個選自Q3、雜芳基或視情況地經 Q3取代之低烷基取代； 其中Ql、Q2、Q3為相同或不同且選自 •氫、鹵素、CN、N02、S03H、P(=〇K〇Hh， -0R、C0(=0)r2、c(=0)0R2、sr2、s(=0)r2、c(=0)-NH-S〇2-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-nr3R4、NR2-Q-NR3R4或 NR3-Q-r2，其中 q選自 C(==NR)、c(=〇)、c(=s)《s〇2 ，尺選自氫、CN、S02NH2、或低碳烷基，及r2、R3 與R4為相同或不同且選自： -13-
1267509 A7 ---------Β7 五、發明説明（11 ) -氫， -視情況地以C(=0)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、Q4-環烷 基（其視情況地以C(=0)或以1或2個選自0、S、S(=〇) 、S〇2或N之雜原子插入）、或Q4-環烯基（其視情況 地以C(=〇)或以1或2個選自Ο、S、S(=0)、S02.N 之雜原子插入）插入之低碳烷基，其中 -Q4選自（CH2)n、以1個選自0、s或N之雜原子插 入之低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基視 情況地經低碳烷基、OR，或NR，R·，取代，其中R， 或以為相同或不同且選自氫或低碳烷基； -η為選自〇、1、2、3、或4之整數； 這些基為未取代或經一或許多個選自鹵素、CN、 ch3、so3h、so2ch3、c(=o)-nh-so2-ch3、cf3 、or6、coor6、c(=o)r6、NR6R7、nr6c(=〇)r7 、c(=0)nr6r7、或so2nr6r7之基取代，其中！^與 R7為相同或不同且選自氫或視情況地經1或2個選 自OR、COOR或NRR8之基取代之低碳烷基，其中R 與R8為氫或低碳烷基，及 -R與R及/或R與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s、s(=0)、 S〇2或N之雜原子，而且其可經以下取代 • (CH2)n-Q5，其中n為選自oqd與3之整數，及 Q5為4-至8-員雜環，其可含個選自〇、S*N 之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -14-
1267509 A7 B7 五、發明説明（12 ) -視情況地經 OR，、NR丨R’’、（：(=〇)ΝΙΙ·ΙΙ，，或 COOR丨 取代之低碳烷基，其中R，與R”為相同或不同且選 自， -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中r 為氩或低碳烷基，及 1^與11”及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環， 其可含1或2個選自〇、s或N之雜原子；或 -在乂：與X2均表示C-R1時，2個取代基R1可與其連接之碳原 子一起形成5-員雜環，其包含氮原子及視情況地選自〇 、S*N之第二雜原子； b) X為0、S或NR9，其中R9選自 -氫、CN、OH、NH2， -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經視情況地以1或2個選自〇、S、S(=0)、S02或N之雜 原子插入之壤烧基、視情況地以1或2個選自〇、s、 S(=0)、S02或N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜芳 基、OR10、COOR10或NR10Rn取代，其中Ri〇與Ru為 相同或不同且選自氫或低碳烷基； c) Y選自Ο、S或N-R12，其中R12選自·· -氫、CN、OH、NH2， -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經視情況地以1或2個選自〇、s、S(=0)、S〇2*N之雜 原子插入之環烷基、視情況地以1或2個選自〇、s、 -15· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1267509 五、發明説明（13 s(=0)、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜芳 基、OR10、CO〇R1(^NRi〇Rn取代，其中 r1、r"為 相同或不同且選自氫或低碳烷基； d) Z選自 CH-N02、〇、s 或 NR13，其中 R13選自： -氮、0^〇1!、1^2、芳基、雜芳基、視情沉地以— 或許多個選自〇、S、S(==〇)、s〇2*N2雜原子插入之 環烷基、視情況地以一或許多個選自〇、s、s(=⑺、 S02或N之雜原子插入之環烯基、c(=〇)r14、c卜〇)胤14心 、OR14 ,或 -低碳烷基，其為未取代或經一或許多個相同或不同且 選自 OR14、CO〇R1(^NRi4Rl5之基取代； R14與R15獨立地選自氫或低碳烷基，或1114與尺15及其鍵聯之 氮原子一起可形成4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇#、s 或N之雜原子，而且其可經低碳烷基取代，或 -在Y為N-R^Z為…時，Ru與Rn可一起形成_c㈣-基或-C=C-基， -在X為N-R9且Z為N_Rn時，R^Rl3可一起形成_CH= 或-c=c-基， ^ e) Z丨選自H、阳或抓吨丨' 其中Rl6與Rl7為相
且選自·· J -氫'CN、芳基、雜芳基、視情況地以—或許多個選 自〇、S、S(=0)、SOdN之雜原子插入之環烷基 情況地以一或許多個選自〇、s、s(=〇) ' s〇2、或以之 雜原子插入之環烯基、C(=〇)rI4、c(=C))Nr14r15、〇Ri4 -16 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1267509 A7 B7 五、發明説明（14 ) ，或 -低碳烧基’其為未取代或經一或許多個選自qrI 4、 COOR14或NR14R15之基取代； R14與R15選自氫或低碳烷基，及 R14與R15及/或R與R及其鍵聯之氮原子一起可形成4 -至 8-員雜環，其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子，而且其 可經低碳烷基取代； f) A為選自以下之環：
其中 _ A1、A2、A4、A5與A6為相同或不同且選自〇、s、c、 C(=0)、SO、S〇2 或 N-R18，其中 R18選自： -風、方基、雜方基、視情況地以一或許多個選自〇 、S、S(=0)、S02或N之雜原子插入之環烷基 '視情 況地以一或許多個選自〇、s、S(=0)、s〇2*N之雜 原子插入之環稀基， -低碳烧基，其為未取代或經芳基、雜芳基、視情況 地以一或許多個選自〇、s、s卜〇)、3〇2或N之雜原 子插入之環烷基、視情況以一或許多個選自〇、s、 S(-0)、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、CN、nR19j^2〇 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1267509 A7 __ Ώ7 五、發明説明（15 ) 、C(=0)NR19R2〇 ' OR19、c(=〇)r19*c(=〇)〇r19取 代，其中R19與R20為相同或不同且選自氫或低碳烷 基； A3選自Ο、S、C、C(=〇)、8〇或3〇2，或在Αι及/或八2 為c(=0)時或在γ為〇或s時為N-Ri8，其中Ri8如以上所 定義； 表示環A與含X及/或丫之主幹環共甩之碳原子； -環A之各碳原子為未取代或經丨或2個相同或不同且選 自視情況地經 OR21、NR21R22、c〇〇R21 或 c〇NR21R22 取代之低碳烷基、低碳鹵烷基、cn、f、=〇、s〇2Nr19r20 、OR19、SR19、C(=0)〇R19、c(=〇)nri9r2(^nr19r20 之基取代，其中R19與R2〇為相同或不同且選自氫或視 情況地經 OR21、NR21R22、C00R21 或 c〇nr21r22取代之 低碳烷基，其中R21與R22為相同或不同且選自氫或低 碳烧基，及 R19與及/或R21與R22及其鍵聯之氣原子—起可形成 4-至8-員雜環； ^ -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， 其可以1個選自〇、s或N之雜原子插入； 其條件為： 、A2、A3、 原子； A4、A5與A6基中不超過2個 同時表示雜 -環A含不超過2個sp2混成狀態之碳原子； -在X為0時，X2不為C-R1，其中Ri為 -18- 1267509 A7 B7 五、發明説明（16 ) -經CN或CN與CH3取代之嘍吩基， -經CN、C卜N02、或CN與F取代之苯基， -Br， -F ； 或其互變異構形式、其消旋異構形式、或其異構物及其醫 藥可接受衍生物。 這些化合物為選擇性PDE7抑制劑。其可用於各種疾病 之治療，如Τ-細胞相關疾病、自動免疫疾病、骨關節炎、 類風濕性關節炎、多發性硬化、慢性阻塞性肺病（COPD)、 氣喘、癌症、後天免疫缺乏症（AIDS)、過敏或發炎性腸病 (IBD) 〇 本發明亦關於製備以上化合物之方法。 本發明更關於式（I)、（II)或（III)化合物用於製備預防或治 療有關以PDE7抑制劑治療之疾病之醫藥劑之應用。 本發明亦提供一種治療有關以PDE7抑制劑治療之疾病 之方法，其包含視需要對哺乳動物施以有效量之式（I)、（Π) 或（III)化合物。 本發明亦提供一種治療T-細胞相關疾病、自動免疫疾病 、骨關節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、慢性阻塞性 肺病（COPD)、氣喘、癌症、後天免疫缺乏症（AIDS)、過敏 或發炎性腸病（IBD)之方法，其包含視需要對哺乳動物施以 有效量之式（I)、（II)或（III)化合物。 本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含式（I)、（II)或（III) 化合物與醫藥可接受載劑、賦形劑、稀釋劑、或輸送系統 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（17 ) 在一起。 曼2月詳細說明 本發明提供具有下式（I)、（II)或（III)之化合物，其為PDE7 抑制劑，在預防或治療PDE7抑制劑相關治療之疾病之用途：
(|) (II) (III) 其中 a) X!、X2、X3、與X4為相同或不同且選自： β N，其條件為X!、X2、X3與X4基中不超過2個同時表示 氮原子，或 -C-R1，其中R1選自： -Q1，或 -低被烧基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經一或許多個Q2基取代； X5-R5基，其中 -X5選自： -單鍵， -低碳烷基、低碳伸烯基或低碳伸炔基，其視情況地 以1或2個選自〇、S、S(=0)、s〇dN之雜原子插入 這些基之兔原子為未取代或經一或許多個相同或 不同之基取代，其選自SR6、〇R6、NR6R7、=〇、=s -20- 1267509 A7 B7 或=N_R6，其中R6與R7為相同或 碳烧基，及 不同且選自氫或低 -k方基、雜芳基、視情況地以c㈣或工、2或3 個選自0、S、·〇)、叫或狀雜原子插入之環烧基 、或視情況地WC(=0)或1、2或3個選自〇、s、s(=〇) S〇2或N之雜原子插入I環烯基、雙環基，這些基為 未取代或經-或許多個選自Q3、雜芳基或視情況地經 Q3取代之低碳烷基取代； 其中Ql、Q2、Q3為相同或不同且選自 -氫、鹵素、CN、N02、S03H、P(=〇)(〇H)2 , -OR2、CO(=〇)R2、c(=〇)〇R2、sr2、s( = 〇)r2、nr3r4 、Q-R2、Q-NR3R4、Nr2-Q-NR3r4 或取3介r2，其中 Q選自C(=NR)、C(=0)、C(=：S)或S〇2，R選自氫或低碳 烧基’及R2、R3與R4為相同或不同且選自：-氫， -視情況地以C(=〇)、（CH2)n_芳基、（CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-環烷基（其視情況地以c(=〇)或以1或2個選 自〇、S、S(=〇)、S02或N之雜原子插入）、或（CH2)n-環烯基（其視情況地以c(=0)或以1或2個選自0、S 、S(=0)、S02、或N之雜原子插入）插入之低碳烷基 ，其中η為選自〇、1、2、3、或4之整數； 這些基為未取代或經一或許多個選自鹵素、CN、 so3h、ch3、so2ch3、cf3、OR6、COOR6、NR6R7 、C(=0)NR6R7或S02NR6R7之基取代，其中R6與R7 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 裝 訂
線 1267509 A7 B7 五、發明説明（19 ) 為相同或不同且選自氫或視情況地經1或2個選自 OR、COOR或NRR8之基取代之低碳烷基，其中 R8為氮或低碳烧基，及 -R與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環’其可含1或2個選自〇、s、S(=〇)、 S〇2或N之雜原子，而且其可經以下取代， -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s*N之雜原 子且可經低碳烷基取代，或 視情況地經 OR’、NR’R’，、C(=〇)NR，R，，、或 COOR， 取代之低碳烷基，其中R，與R"為相同或不同且選自 -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中r 為氫或低碳烷基，及 以與以及其鍵聯之氮原子一起可形成心至8_員雜環， 其可含1或2個選自〇、s或N之雜原子； b) X為Ο、S或NR9，其中R9選自 -氫、CN、OH、NH2， -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經視情況地以1或2個選自〇、s、S(=〇)、S〇2或N之雜 原子插入之環烷基、視情況地以1或2個選自〇、S、 S(=0)、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜芳 基、OR10或NR10Rn取代，其中ru^r1i為相同或不同 且選自氫或低碳烷基； c) Y選自〇、S或N-R12，其中R12選自： -22- 本紙張尺度適财®时料(CNS) A4驗(210X 297公釐)" -------- 1267509
-氫、CN、OH、NH2， -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經視情況地以1或2個選自〇、S、S(=〇)、S〇2、或 雜原子插入之壤烧基、視情況地以1或2個選自〇、$ 、S(=0)、SO!或N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜 芳基、OR10或NR，i取代，其中r、ru為相;或: 同且選自氫或低碳烷基； d) Z選自 CH-N02、〇、S、或 NR13，其中 選自· -氮、〇：>1、〇11、顺2、芳基、雜芳基、視情況地以一 或許多個選自〇、s、s(=o)、so24N之雜原子插入之 環烷基、視情況地以一或許多個選自〇、s、S卜⑺、 S〇2或N之雜原子插入之環浠基、C(=〇)r14、c卜⑺nr14r15 、OR14，或 -低碳烷基，其為未取代或經一或許多個相同或不同且 選自OR14或NR14R15之基取代； R14與R15獨立地選自氫或低碳烧基，或rm與及其鍵聯之 氮原子一起可形成4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、s 或N之雜原子，而且其可經低碳烷基取代； e) Z1選自Η、CH3或NR16R17，其中尺卜與尺"為相同或不同 且選自： -氫、CN、芳基、雜芳基、視情況地以—或許多個選 自〇、S、S(=0)、S02或N之雜原子插入之環烷基、視 情況地以一或許多個選自〇、S、S(=〇)、s〇2、或Ni 雜原子插入之環烯基、C(=0)R14、C(=〇)Nrur15、〇ru -23·
1267509 A7 B7 五、發明説明（21 ，或 -低碳烧基，其為未取代或經一或許多個選自〇Ri4或 NR14R15之基取代， R14與R15選自氫或低碳烧基，及 R14與R15及/或R16與R17及其鐽聯之氮原子一起可形成肛至 8-員雜環，其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子，而且其 可經低碳烷基取代； f) A為選自以下之環：
其中 -A 、A 、A 、A 、A5與A6為相同或不同且選自〇、s 、c、c(=o)、so、S024N-R18，其中 Rl8選自： -氫、芳基、雜芳基、視情況地以一或許多個選自〇 、S、S(=0)、802或>1之雜原子插入之環烷基、視情 況地以一或許多個選自0、s、s( = 0)、s〇2*N之雜 原子插入之環烯基， 低碳烷基，其為未取代或經芳基、雜芳基'視情況 地以一或許多個選自〇、s、s(=0)、s〇2*N之雜原 子插入之環烷基、視情況以一或許多個選自Ο、S、 s(=o)、so2*n之雜原子插入之環烯基、cn、nr19r2〇 、c(=o)nr19r20、〇R19、c(=o)r19 或 c(==0)0r19 取 -24- 1267509
代，其中R19與R2G為相同或不同且選自氫或低碳烷 基； • *表示環A與含X及/或γ之主幹環共用之碳原子； -環A之各碳原子為未取代或經丨或2個相同或不同且選 自視情況地經 OR21、NR21R22、C00R2i 或 c〇nr21r22 取代之低碳烷基、低碳鹵烷基、CN、F、=〇、S〇2Nri9r20 、OR19、SR19、（:（=0)01^9、c(=〇)NRl9R2。或 nr19r20 之基取代，其中R19與R20為相同或不同且選自氳或視 情況地經 ORn、NR21R22、C00R21 或 CONR2ir22取代之 低碳烷基，其中R21與R22為相同或不同且選自氫或低 碳烧基，及 與R2G及/或R21與R22及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環； ' -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， 其可以1個選自〇、S或N之雜原子插入； 其條件為，A1、A2、A4、A5與A6基中不超過2個同時表示 鹵原子； 其互變異構形式、其消旋異構形式、或其異構物及其 可接受衍生物。 ^ ^ 較佳之應用係關於式⑴之PDE7抑制劑在預防及治療 PDE7抑制劑相關治療之疾病之用途， •25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董） -" ------ 1267509 A7 B7 五、發明説明（23 )
2(|) 其中Xi、X2、X3、X4、X、Y、Z、與A如以上所定義。 較佳之應用係關於式（II)或（ΙΠ)之PDE7抑制劑在預防及 治療PDE7抑制劑相關治療之疾病之用途，其中 a) Χι、X2與X3為相同或不同且為C-R1，其中Ri選自： -風、鹵素、CN、SO3H、NO〗、CF3、OR2、SR2、NR2R3 、cor2、coor2、c〇nr2r3、so2ch3、so2nr2r3， 其中R與R3為相同或不同且選自氫或視情況地經鹵 素、CN、S03H、OR6、COOR6、NR6R7、s〇2Nr6r7 、或c(=0)nr6r7取代之低碳烷基，其中…與汉7為相同 或不同且選自氫或低碳烷基，及 R6與R7及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至8•員雜環； -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經 1、2 或 3 個選自鹵素、CN、qR2、c〇〇R2、Nr3r4 、S02NR3R4或c(=〇)NR3R4之基取代，其中R2、汉3與 R4為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 R與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成心至8-員雜環； _ X5-R5基，其中 、， -X5選自低碳伸烷基或單鍵，及 -R5選自苯基、吡啶基或啕哚基， -26 - 1267509 A7 B7 五、發明説明（24 ) 這些基為未取代或經或許多個選自Q3、雜芳基或視情 況地經Q3取代之低碳烷基取代，其中q3選自： -鹵素、CN、SO3H、NO〗、CF3、OR2、〇c(=〇)R2、 C(=0)R2、C(=0)0R2、NH-C(C = 〇)R2、NR3R4、 S03NR3R4或C(=0)NR3R4,其中R2、…與“為相同 或不同且選自： -氫、視情況地經一或許多個選自鹵素、〇R6、 COOR6或NR6R7之基取代之低碳烧基，其中R6與 R7為相同或不同且選自氫或低碳烧基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8 -員雜環’其可含1或2個選自〇、s、或N之雜 原子，而且其可經以下取代 -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s、或N之 雜原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR’、NR’R”、C( = 〇)NR'R，，或 C00R， 取代之低碳烧基，其中R’與R"為相同或不同且選 自， -Η，或 -視情況地經OR或C00R取代之低碳烷基，其中 R為氫或低碳烷基，及 R*與化”及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環， 其可含1或2個選自〇、s或N之雜原子； b) X4 為 C-R1 ’ 其中 R1選自氩、函素、CN、n〇2、s〇2CH3 、S03H、CH3、CF3、or2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7
、S02NR2R3，其中 R%R3為相 烷基； c) X為 NH ; 同或不同且選 氫或低碳 d) Y為 NH ; e) Z1 選自 NR16R17,其中 R“與 r17 马相同或不同且選自： …氫、CN、C(=0)R14、C卜〇)nr14r15、〇rU，或 -低碳烷基，其為未取代或經—或許多個選自⑽14或 NR14R15之基取代； R14與R15選自氫或低碳烷基，及 與及/或與R〗7及其鍵聯之氮原子一起可妒成4至 8-員雜環，其可含個選自〇'SslN之雜原、子，而且立 可經低碳烷基取代； ” f) A為選自以下之環：
其中 -A1、A2、A3、A4、與A5為相同或不同且選自： -碳原子，其為未取代或經丨或2個相同或不同之選自低 碳烷基、OH或F之基取代，或 _ -氧原子； 表示環A與含X及/或γ之主幹環共用之碳原子； -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， -28 -
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線 1267509 A7 _ —_ _B7_ 五、發明説明（26 ) 其條件為： -A1、A2、A3、A4與A5基中不超過1個同時表示氧原子。 特佳之應用係關於式⑴之PDE7抑制劑在預防及治療 PDE7抑制劑相關治療之疾病之用途，其中 a) Xi、χ2與χ3為相同或不同且為C-R1，其中Ri選自： ' 氳、鹵素 ' CN、SO3H、N02、CF3、OR2、SR2、NR2R3 、COR2、COOR2、CONR2R3、S〇2CH3、S02NR2R3 , 其中R2與R3為相同或不同且選自氫或視情況地經鹵 素、CN、OR6、COOR6、NR6R7、S02NR6R7或 C(=0)NR6R7 取代之低碳烷基，其中R6與R7為相同或不同且選自氫 或低碳烷基，及 R6與R7及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環； -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經 1、2或 3個選自鹵素、CN、S03H、OR2、COOR2、 NR3R4、S02NR3R4 或 C(=0)NR3R4之基取代，其中R2 、R3與R4為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 • R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環； -X5-R5基，其中 -X5選自低碳伸烷基或單鍵，及 -R5選自苯基、吡啶基或吲哚基， 這些基為未取代或經1、2或3個選自Q3、雜芳基或視 情況地經Q3取代之低碳烷基取代，其中q3選自： -鹵素、CN、S03H、N02、CF3、OR2、〇C(=0)R2、 C(=〇)R2、C(=〇)〇R2、nH-C(=〇)r2、NR3R4、 -29 -
本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公D 1267509 A7 B7 五、發明説明（27 ) so2nr3r4、c(=0)NR3R4，其中 R2、…與 r4為相同 或不同且選自： -氫、視情況地經一或許多個選自鹵素、〇R6、 CO OR或NR R之基取代之低碳烧基，其中r6與 R7為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 -R與R及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、s或n之雜原 子，而且其可經以下取代 -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s或N之雜 原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR，、NR’R"、C(=〇)NR，R” 或 C00R丨 取代之低碳烧基，其中R’與R”為相同或不同且選 自， -Η，或 -視情況地經OR或C00R取代之低碳烷基，其中 R為氫或低碳烷基，及 11*與11’’及其鍵聯之氮原子一起可形成4•至8_員雜環， 其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子； b) X4為 C-R1，其中 R1選自氫、齒素、cn、N02、S02CH3 、S03H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、c〇〇R2、CONR2R3 、S〇2NR2R3，其中R2與r3為相同或不同且選自氫或低碳 炫基； c) X為 NH ; d) Y為 NH ; -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)'' ~ 1267509 A7 B7 五、發明説明（28 ) e) Z選自〇、S或NR13,其中RU為氫或cn; f) A為選自以下之環：
其中 -A1、A2、A3、A4與A5為相同或不同且選自： •石反原子，其為未取代或經1或2個相同或不同之選自低 碳烷基、OH或F之基取代，或 -氧原子； -*表示環A與含X及/或Y之主幹環共用之碳原子； -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， 其條件為： -八1、八2、八3、八4與八5基中不超過1個同時表示氧原子。 較佳之式（II)或（III)化合物為，其中 a) Xi、X2與X3為相同或不同且為c_Ri ,其中Ri選自： -氫、函素、CN、S03H、N02、CF3、OR2、SR2、NR2R3 、COR2、COOR2、CONR2R3、S〇2cH3、s〇2NR2R3， 其中R2與R3為相同或不同且選自氫或視情況地經鹵 素、CN、S03H、OR6、COOR6、nR6R7、S02NR6R7 或C(=0)NR6R7取代之低碳烷基，其中“與!^為相同或 不同且選自氫或低碳烧基，及 R6與R7及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環； -31- 本纸張尺度適财s s家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)' " 1267509 A7 _____R7 五、發明説明（29 ) " " --- -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經 1、2 或 3 個選自鹵素、CN、OR2、c〇〇R2、Nr3r4 、S02NR3R4或C(=〇)NR3R4之基取代，其中R2、尺3與 R4為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環； -X5-R5基，其中 -X5選自低碳伸烷基或單鍵，及 -R5選自苯基、p比咬基或吲嗓基， 這些基為未取代或經一或許多個選自q3、雜芳基或視 情況地經Q3取代之低碳烷基取代，其中q3選自： -鹵素、CN、S03H、N〇2、CF3、OR2、〇C(=〇)R2、 C(=0)R2、C(=0)0R2、NH-C(=0)R2、NR3R4、 S02NR3R4、或 C(=0)NR3R4 ,其中 R2、r3與 r4 為相 同或不同且選自： -氫、視情況地經一或許多個選自鹵素、〇R6、 COOR6或NR6R7之基取代之低碳烷基，其中汉6與 R7為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 -R與R及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、s或n之雜原 子，而且其可經以下取代 -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s或N之雜 原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR’、NR’R"、C(=〇)NR，R，，或 COOR· 取代之低碳烷基，其中R，與R”為相同或不同且選 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 自， -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中 R為氫或低碳烷基，及 R/與R"及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環， 其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子； b) X4為 C-R1，其中 R1選自氫、齒素、cn、N02、S02CH3 、S03H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3 、或S〇2NR R ’其中R2與R3為相同或不同且選自氫或低 碳烧基； c) X為 NH ; d) Y為 NH ; e) Z1選自NR16R17,其中R16與R17為相同或不同且選自： _ 氫、CN、C(=0)R14、C(=0)NR14R15、OR14 , -低碳烧基，其為未取代或經一或許多個選自〇R14或 NR14R15之基取代； R14與R15選自氫或低碳烷基，及 R14與R15及/或R16與R17及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至 8 -員雜環，其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子，而且其 可經低碳烷基取代； f) A為選自以下之環： … 裝 訂
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★，或， * -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7
其中 _ A2、A3、A4與A5為相同或不同且選自·· -碳原子’其為未取代或經…個相同或不同之/ 碳烷基、OH或F之基取代，或 、自低 -氧原子； -*表示環A與含X及/或丫之主幹環共用之碳原子. -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵 其條件為： A1、A2、A3、A4與A5基中不超過丨個同時表示氧原子。 較佳之式（II)或（III)化合物為其中Χι、x2、、^、X、 Υ、么丨與八如以上所揭示，其中在x24c_r1&r1 ，χ5不為單鍵； ^ 另一組較佳化合物為式（I)化合物，其中 a) 乂丨、X2、X3與X4為相同或不同且選自： -N，其條件為X〗、X2、xs與X4基中不超過2個同時表示 氮原子，或 -C-R1，其中R1選自： • Q1，或 -低碳烧基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代戍 經一或許多個Q2基取代； -X5-R5基，其中 -X5選自： -單鍵， -低碳伸烷基、低碳伸烯基或低碳伸炔基，其視情況 -34- 本紙張尺度適财@ S家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公爱) 五、發明説明（32 ) 地以1或2個選自〇、s、s卜〇)、s〇24N之雜原子插 入’這些基之碳原子為未取代或經一或許多個相同 或不同之基取代，其選自SR6、〇R6、NR6R7、=〇 、=S或=N-R6，其中R6與R7為相同或不同且選自氫 或低碳烧基，及 -R5選自芳基、雜芳基、視情況地以 個選自0、S、S(=0)S02或N之雜原子插入之環烷基、 視情況地以C(=〇)或1、2或3個選自〇、s、S(=0)、s〇2 、或N之雜原子插入之環烯基、或雙環基，這些基為 未取代或經一或許多個選自Q3、雜芳基或視情況地經 Q3取代之低碳烷基取代； 其中Ql、Q2、Q3為相同或不同且選自 -氫、鹵素、CN、N02、S03H , -OR2、C0(=0)R2、C( = 0)0R2、SR2、S( = 〇)R2、NR3R4 、Q-R2、Q-NR3R4、NR2-Q-NR3R4 或 NR3-Q-R2，其中 Q選自C(=NR)、C(=0)、C(=S)或S02，R選自氫或低碳 烷基，及R2、R3與R4為相同或不同且選自： -氫， -視情況地以C(=〇)、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-環烷基（其視情況地以c(=〇)或以}或2個選 自0、S、S(=〇)、S02或N之雜原子插入）、或（cH2)n-環烯基（其視情況地以C(=0)或以1或2個選自〇、S 、S(=0)' SO!或N之雜原子插入）插入之低碳烷基， 其中η為選自〇、1、2或3之整數； -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) 1267509 A7 ____B7________ 五、發明説明（33 ) 這些基為未取代或經一或許多個選自齒素、CN、 S03H、CH3、S02CH3、CF3、OR6、COOR6、NR6R7 、C(=0)NR6R7或S02NR6R7之基取代，其中R6與R7 為相同或不同且選自氫或視情況地經1或2個選自 OR、COOR或NRR8之基取代之低碳烷基，其中R與 R8為氫或低碳烧基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s、S(=0)、 S〇2、或>!之雜原子，而且其可經以下取代， -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s或N之雜 原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR，、NR，R"、C( = 0)NR，R，，或 C00R· 取代之低碳烧基’其中1?;與1^”為相同或不同且選自 -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中 R為氫或低碳烷基，及 R’與R"及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至員雜環， 其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子； b) X為NR9，其中R9選自 -氫、CN、OH、NH2， •低碳烧基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經視情況地以1或2個選自〇、S、S(=〇)、s〇2或]^之$ 原子插入之環烧基、視情況地以1或2個選自〇、s S(=0)、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜芳 1267509 A7 B7
五、發明説明（34 基、OR10或NR10RU取代，其中R10與R"為相同或不同 且選自氫或低碳烷基； c) Y選自Ο、S或N-R12，其中R12選自： -氫、CN、OH、NH2， 低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代_ 經視情況地以1或2個選自Ο、S、S(=0)、3〇2或1^之雜 原子插入之環烷基、視情況地以1或2個選自〇、s、 S(=0)、S02*N之雜原子插入之環烯基、芳基、雜芳 基、OR10或NR10Rn取代，其中R10與R"為相同或不同
d) 且選自氫或低碳烷基； Z選自CH-N02、〇、s或NR13，其中R13選自： -氫、CN、OH、NH2、芳基、雜芳基、視情況地以一 或許多個選自Ο、S、S(=0)、S02*N之雜原子插入之 環烷基、視情況地以一或許多個選自〇、S、、 S02或N之雜原子插入之環烯基、 、OR14，或 -低碳炫基，其為未取代或經一或許多個相同或不同且 選自OR14或NR14R15之基取代； R14與R15獨立地選自氫或低碳烷基，或1114與1115及其鍵聯之 氮原子一起可形成4-至8-員雜環，其可含1或2個選自0、S 或N之雜原子’而且其可經低碳烷基取代； e) A為選自以下之環： 裝 訂
線 -37- 本紙張尺度適财關家料TcNS)織格^<挪公爱) 1267509
A2—A4、 AyA4、A5 vAS O ，或，* A A A、A與A為相同或不同且選自〇、s、c、 C(=0)、SO、S02 或 NRU ,其中 Rl8選自 氳芳基#芳基、視情況地n $ # Μϋ it I O 、S、s(，、s〇2_之雜原子插入之環烧基、視情況地以一或許多個選白n c η . 選自0、S、S(=0)、S02或N之雜原子插入之環烯基， •低碳烷基，其為未取代或經芳基、雜芳基視情況 地以-或許多個選自〇、S、s(喝、s〇jN之雜原 子插入之環烧基、視情況以_或許多個選自0、s、 S(=0)、S02或N之雜原子插入之環烯基、cn、nri9r2〇、c(=0)nr19r2°、or19、c(=〇)i^ 或 c(=0)0r19 取 代，其中R19與R20為相同或不同且選自氣或低碳炫 基； -在A1及/或A2為C(=0)時或在γ為〇或3時，a3選自〇、§ 、C、C(=0)、SO或S02、或N-R18，其中Rl8如以上所 定義； -*表示環A與含X及/或Y之主幹環共用之碳原子； -環A之各碳原子為未取代或經1或2個相同或不同且選 自視情況地經 OR21、NR21R22、C00R2!或 c〇nr21r22 -38 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)" — ---— _
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線 1267509 A7 B7 五、發明説明（36 取代之低碳烷基、低碳_烷基、CN、F、=〇、s〇2NRi9r20 、OR19、SR19、C(=0)0R19、c(=〇)nr1^nr19r20之 基取代，其中Ri9與R2〇為相同或不同且選自氫或視情 況地經 OR21、NR21R22、C〇〇R21 或 CONR21R22 取代之低 碳烷基，其中R21與R22為相同或不同且選自氫或低碳 烧基，及 R與R及/或R21與R22及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環； -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， 其可以1個選自〇、S或N之雜原子插入； 其條件為： -A1 ' A2、A3、A4、A5與A6基中不超過2個同時表示雜原 子； -環A含不超過2個sp2混成狀態之碳原子。 較佳之式⑴化合物為其中Χι、χ2、&、&、X、Y、z、 與Α如以上所揭示，其中在χ2為c_r^r^x5_r5時，χ5不 為單鍵； 較佳之式（I)化合物為，其中 a) Χι、X2、X3與X4為相同或不同且選自·· N,其條件為與&基中不超過2個同時表示 氮原子，或 -d1，其中R1選自： -Q1，或 -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 •39- 1267509
經1、2或3個Q2基取代； -X5-R5基，其中， _ X5選自： -單鍵， -低碳伸烷基、低碳伸烯基或低碳伸炔基，其視情況 地以1或2個選自0、S、或N之雜原子插入，這些基 之碳原子為未取代或經1或2個相同或不同之基取 代’其選自 SR6、〇R6、NR6R7、=〇、或=N-R6， 其中R6與R7為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 R選自芳基、雜芳基、視情況地以C(=〇)或1、2或3 個選自Ο、S或N之雜原子插入之環烷基、視情況地以 C(=〇)或i、2或3個選自〇、S*N之雜原子插入之環烯 基、或雙環基， 這些基為未取代或經丨、2或3個選自Q3、雜芳基或視 情況地經Q3取代之低碳烷基取代； 其中Q1、Q2、Q3為相同或不同且選自·· •氫、鹵素、CN、N02、S03H， -OR2、0C(=0)R2、C(=0)0r2、sr2、s(=〇)r2、nr3r4 、Q-R2、Q-NR3R4、NR2々nr3r4、或 nr3 q r2，其 中 Q選自 C(=NR)、C(=〇)、C(=S)、或 s〇2，R選自氫或 低碳烷基’及112、汉3與反4為相同或不同且選自： "氫， -視情況地以C(=〇)、（CH2)n-芳基、（CH2)n,芳基、 (CH2)n-環烷基（其視情況地以c(=〇)或以個選 •40- 張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(2腦297公董) -- 1267509 A7
自〇、S或N之雜原子插入）、或（CH2)n-環烯基（其視 情況地以C(=0)或以1或2個選自〇、S或N之雜原子 插入）插入之低碳烧基，其中η為選自〇、i、2或3之 整數； 這些基為未取代或經一或許多個選自鹵素、CN、 so3h、ch3、so2ch3、CF3、OR6、COOR6、nr6r7 、c(=0)nr6r7或so2nr6r7之基取代，其中…與反? 為相同或不同且選自氫或視情況地經1或2個選自 OR、COOR或NRR8之基取代之低碳烧基，其中R與 R8為氫或低碳烧基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s、S(=〇)、 S〇2或N之雜原子，而且其可經以下取代 -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s或N之雜 原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR·、NR’R"、CpCONR'R，1 或 C00R1 取代之低碳垸基’其中R’與R”為相同或不同且 選自 -Η，或 -視情況地經OR或C00R取代之低碳烧基，其中 R為氫或低碳烷基，及 R*與R"及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8_員雜環， 其可含1或2個選自〇、s或N之雜原子； b) X為 NH ; -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1267509 A7
C) Y為 NH ; d) Z選自 〇、s 或 NR13， 0 A為選自以下之環： 其中R13為氫或CN ;
其中 A八、八、與八為相同或不同且選自〇、s、c、c(=〇) 、S0、S〇2 或 N-R18,其中 Ru選自： -氫、芳基、雜芳基、視情況地以個選自〇、s、 S(=0)、S〇2、或！^之雜原子插入之環烷基、視情況 地以1或2個選自〇、s、s(=〇)、s〇2*N之雜原子插 入之環烯基， -低碳烷基，其為未取代或經芳基、雜芳基、視情況 地以1或2個選自〇、s、s(=0)、s〇2、或^^之雜原子 插入之環烷基、視情況以i或2個選自〇、S、s(=〇) 、S02、或N之雜原子插入之環烯基、cn、NR19R20 、C(=0)NR19R20、0R19、C(=0)R19 或 c(=〇)〇r19 取 代，其中R19與R2Q為相同或不同且選自氫或低碳烷 基； -在A1及/或A2為C(=0)時或在γ為Ο或S時，A3選自Ο、S 、C、C(=0)、SO、S02或N-R18，其中R18如以上所定 義； - 42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7 -*表示環A與含X及/或Y之主幹環共用之碳原子； -壞Α之各石反原子為未取代或經1或2個相同或不同且選 自視情況地經 OR21、NR21R22、COOR21 或 c〇NR21R22 取代之低碳烷基、低碳鹵烷基、CN、F、=〇、S02NR19R20 、OR19、SR19、C(=0)〇R19 或 c( = 〇)NR19N20 或 NR19R20 之基取代，其中R19與R20為相同或不同且選自氫或視 情況地經OR21、NR21R22、COOR21或 CONR21R22取代之 低碳烷基，其中R21與R22為相同或不同且選自氫或低 碳烧基，及 R19及R20，及/或R21及R22與其等所連接之氮原子可一 起形成4 -至8 -員雜環； -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， 其可以1個選自〇、S或N之雜原子插入； 其條件為： -A1、A2、A3、A4與A5基中不超過1個同時表示雜原子； -環A含不超過2個sp2混成狀態之碳原子。 較佳之式⑴化合物為其中Χι、χ2、χ3、χ4、X、Y、Z與 Α如以上所揭示，其中在&為C-Ri及R^x5_R5時，χ5不為 單鍵； 較佳之式（I)化合物為，其中 a) Χι、X2與X3為相同或不同且為c_Ri ,其中Ri選自： -氫、鹵素、CN、S03H、N02、CF3、OR2、SR2、NR2R3 、COR2、COOR2、CONR2R3、s〇2CH3、s〇2Nr2r3， 其中R2與R3為相同或不同且選自氫或視情況地經鹵 -43· 本紙張尺Μ财S S家辟爱）--- 1267509 A7 B7 五、發明説明（41 ) 素、CN、OR6、coor6、nr6r7、so2nr6r7或 c( = 0)nr6r7 取代之低碳烷基，其中R6與R7為相同或不同且選自氫 或低碳烷基，及 R6與R7及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環； -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經 1、2 或 3個選自鹵素、CN、S03H、OR2、COOR2、 NR3R4、S02NR3R4、或 C(=〇)NR3R4之基取代，其中 R2、R3與R4為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成肛至8-員雜環； -X5-R5基，其中， -X5選自低碳伸烷基或單鍵，及 -R選自笨基、〃比咬基或4丨嗓基， 這些基為未取代或經1、2或3個選自Q3、雜芳基或視 情況地經Q3取代之低碳烷基取代，其中Q3選自： -函素、CN、S03H、N02、CF3 ' 〇r2、〇C(=〇)R2、 c(=〇)R2、C(=0)0R2、NH-C(==〇)r2、nr3r4、 so3nr3r4、或 c(=0)nr3r4,其中…、“與“為相 同或不同且選自： -氫、視情況地經一或許多個選自鹵素、〇R0、 COOV、或nr6r7之基取代之低碳烷基，其中R6 與R7為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、s、雜 原子，而且其可經以下取代 1267509 A7 B7 五、發明説明（42 -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自0、S或N之雜 原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR，、NR，R"、C( = 0)NR'Rn 或 COOR* 取代之低碳烷基，其中R1與R"為相同或不同且選 自， -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中 R為氫或低碳烧基，及 R’與以及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環， 其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子； b) X4 為 C-R1，其中 R1選自氫、齒素、cn、N02、S02CH3 、S03H、CH3、CF3、OR2、SR2、NR2R3、COOR2、CONR2R3 或S〇2NR2R3,其中R2與r3為相同或不同且選自氫或低碳 烷基； c) X為 NH ; d) Y為 NH ; e) Z選自〇、S或NR13，其中Ri3為氫或CN ; f) A為選自以下之環：
其中 A A 、A 、A與A5為相同或不同且選自： •45- 1267509 A7
-碳原子，其為未取代或經丨或2個相同或不同之選自 碳烷基、OH或F之基取代，或 - -氧原子； -*表示環A與含X及/或γ之主幹環共用之碳原子； -2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鏈鍵聯， 其條件為： -A1、^、’、A4與a5基中不超過丨個同時表示氧原子。 較佳之式⑴化合物為其中Χι、χ2、&、χ4、χ、γ、z與 A如以上所揭示，其中在&為C_R^R^X5_R5時，&不為 單鍵； _ 最佳之式（I)化合物為，其中 a) Χ!、Χ2與Xs為相同或不同且為c_Ri選自，其中r1選自· -氫、函素、CN、〇R2,其中R2選自氫或低碳烷基； -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代或 經 1、2 或 3個選自 i 素、CN、s〇3H、〇r2、c〇〇r2、 NR3R4、S02NR3R4、或 c(=〇)NR3R4之基取代，其中 R2、R3與R4為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成肛至8_員雜環； b) X4為C-R ，其中R1選自氫、鹵素、cjj3、CN、OR2，其 中R2選自氫或低碳烷基； c) X為 NH ; d) Y為 NH ; e) Z選自〇、S或NR13，其中R13為氫或CN f) A為選自以下之環： -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裴 訂
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其中 同且選自未取代或經ch3 -A1、A2、A3、A4與A5為相同或不 取代之碳原子； -*表示環A與含X及/或¥之主幹環共用之碳原子； '2個環A之未相鄰原子可藉2、3或4個碳原子鍵鍵聯。
較佳為，X!、X2、xs與&為相同或不同且為c_Ri，爱 R1選自： 八T -Q1 ’ 或 這些基為未取代或 -低破烧基、低碳稀基或低碳块基 經1、2或3個Q2基取代； -X5-R5基，其中 -X5選自： -單鍵， -低碳伸烷基，其視情況地以丨個選自〇、§與^之雜 -R5選自芳基、雜芳'基、視情況地以c(=〇)或以卜 個選自0、S、S(=0)、s〇2_之雜原子插入之環烧基 、視情況地以C(=〇)或以1、2或3個選自〇、s、 、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、或雙環基，這些基 為未取代或經1、2或3個選自Q3、雜芳基或視情ϋ •47- 1267509 A7 ____B7 五、發明説明（45 ) - 經Q3取代之低碳烷基取代； 其中Q1、Q2、Q3為相同或不同且選自 -氫、鹵素、CN ' N02、SC^H， -OR2、0C(，R2、c(=〇)〇r2、sr2、s(==〇)r2、c(=〇) ΝΗ· S02-CH3、NR3R4、、q_NR3r4、nr2 q nr3r^ NR3-Q-R2，其中 q選自 C(=NR)、c卜〇)、c(=s)、或 s〇2 ，R選自氫或低碳烷基，及R2、“與汉4為相同或不同 且選自： -氫， 視情況地以C( = 〇)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、Q4_環烷 基（其視情況地以C(=0)或以1或2個選自〇、s、S(=0) 、S〇2或N之雜原子插入）、或Q4-環烯基（其視情況地 以c(=0)或以1或2個選自〇、s、s(=0)、S02或N之雜 原子插入）插入之低碳烷基，其中 -Q4選自（CH2)n、以1個選自0、S或N之雜原子插 入之低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基視 情況地經低碳烷基、OR，或NR，R，，取代，其中R， 或Rn為相同或不同且選自氫或低碳烷基； -η為選自〇、1、2、3或4之整數； -這些基為未取代或經1或2個選自鹵素、CN'CHySOm 、S02CH3、CF3、OR6、COOR6、C(=0)R6、NR6r7、 C(=0)NR6R7、或S02NR6R7之基取代，其中R6與R7為相 同或不同且選自氫或視情況地經1或2個選自OR、 COOR或NRR8之基取代之低碳烷基，其中R與R8為氫或 -48- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509
低碳烷基，及 -R6與R7及/或R3與以及其鍵聯之氮原子一起可形成4_ 至8-員雜環，其可含1或2個選自0、s、S(=0)、S〇2或 N之雜原子，而且其可經以下取代 -(CH2)n-Q5,其中n為選自〇、卜2與3之整數及^為 4-至8·員雜環，其可含1或2個選自0、S或Ν之雜原子 且可經低碳烷基取代，或
-視情況地經OR，、NR，R" ' c(=〇)NR,R"或c〇〇R，取代之 低碳烷基，其中R，與R"為相同或不同且選自 -Η，或 -視情況地經0R或C〇〇R取代之低碳烷基，其中R 為氫或低碳烷基，及 以與！^及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至8_員雜環，其可 含1或2個選自〇、s或N之雜原子。 較佳之式⑴化合物為其中Xl、X2、乂3與乂4如以上所揭示 ’其中在X2為C-R1及R1為x5_r5時，χ5不為單鍵；
較佳為，乂丨、X2、X3與&為相同或不同且為C-Rl，其中 R1選自： -Q1，或 ••低碳烧基或低碳炔基，這些基為未取代或經1、2或3 個氟原子、OR3、C00R3或NR3R4取代，其中R3與R4 為相同或不同且選自氫或低碳烷基； R3與R4及其鍵聯之氮原子亦可一起形成6_員雜環，其 可含1或2個選自0或N之雜原子； -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1267509 A7 B7 五、發明説明（47 ) -X-R基，其中X5為單鍵且χ5選自芳基（較佳為苯基）、 雜方基(較佳為P比咬基）、或雙環基（較佳為p朵基），這 些基為未取代或經1、2或3個選自Q3之基取代， 其中Q及Q3為相同或不同且選自 -氫' 鹵素、CN、低碳烷基， -OR2、C( = 〇)〇R2、NR3R4、c( = 〇)NR3R4 或 s〇2Nr3r4， 其中r2、r3與R4為相同或不同且選自： -氫， -低碳垸基、（CH2)n-雜芳基，其中η為選自0、卜2或 3之整體； 這些基為未取代或經1或2個選自CN、S03H、OR6、 COOR6或NR6R7之基取代，其中“與化7為相同或不 同且選自氫或視情況地經1或2個選自OR、COOR或 NRR8之基取代之低碳烷基，其中尺與化8為氫或低碳 烧基，及 -R與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至6-員雜環，其可含1或2個選自〇或贞之雜原子， 而且其可經以下取代 -6-員雜環，其可含1或2個選自〇或N之雜原子且可經低 碳烷基取代，或 -視情況地經OR’、NR，R”、C(=0)NR，R，，或COOR，取代之 低碳烷基，其中R*與R”為相同或不同且選自 -Η，或
-視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中R -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公 裝 訂
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為氫或低碳烷基，及與R”及其鍵聯之氮原子一起可形成…員雜環，其可含^ 2個選自〇或N之雜原子。 3或 較佳之式⑴化合物為其中、X2、&與&如以上所揭示 ’其中在X2為C-R1及R1為x5-R5時，χ5不為單鍵； 不 較佳為，X2、X3與&為相同或不同且為c_Rl， R1選自： “中 -Q1，或 -低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基為未取代戋 經1、2或3個Q2基取代； ， -X5-R5基，其中 -X5選自： -單鍵， 、 -低碳伸烧基，其視情況地以1個選自〇、s與N之雜 原子插入’ -R5選自芳基、雜芳基、視情況地以c卜〇)或以！、2戋3 個選自〇、s、s(=o)、so24n之雜原子插入之環烧3美 、視情況地以C(=0)或以1、2或3個選自〇、8、s(=& 、S〇2或N之雜原子插入之環烯基、或雙環基，這此某 為未取代或經1、2或3個選自Q3、雜芳基或視情&二 經Q3取代之低碳烷基取代； 其中Q1、Q2、Q3為相同或不同且選自 -氫、鹵素、CN、N02、S03H， -OR2、0C(=0)R2、C(=0)0R2、SR2、S(=〇)r2、C(==;〇卜ΝΗ_ -51 -
裝 訂
線 1267509 A7 ____ B7_ 五、發明説明（49 ) S02-CH3、NR3R4、Q-R2、Q-NR3R4、nr2 q nr3r4、 或 NR3-Q-R2,其中 Q選自 c(=nr)、c(=o)、c(=s)或 s〇2 ’ R選自風或低碳烧基，及R2、R3與R4為相同或不同 且選自： -氫， -視情況地以C(=0)、Q4-芳基、Q4-雜芳基、Q4·環烷 基（其視情況地以C(=〇)或以1或2個選自〇、s、S(=0) 、S〇2或N之雜原子插入）、或Q4-環烯基（其視情況地 以C(=0)或以1或2個選自〇、s、S(=0)、S02或N之雜 原子插入）插入之低碳烷基，其中 -Q4選自（CH2)n、以1個選自〇、s或N之雜原子插 入之低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基，這些基視 情況地經低碳烷基、OR·或NR，R"取代，其中R| 及R"為相同或不同且選自氫或低碳烷基； -η為選自0、1、2、3或4之整數； -這些基為未取代或經1或2個選自鹵素、CN、CH3、 S03H、S02CH3、CF3、OR6、COOR6、C( = 〇)R6、NR6R7 、C(=0)NR6R7或S02NR6R7之基取代，其中R6與r7 為相同或不同且選自氫或視情況地經1或2個選自 OR、COOR或NRR8之基取代之低碳烧基，其中R與 R8為氫或低碳烷基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4 -至8 -員雜環’其可含1或2個選自〇、S、S( = 〇)、 S〇2或N之雜原子，而且其可經以下取代 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 50 ) 五、發明説明 -(CH2)n-Q5，其中n為選自oqq與3之整數，及 Q5為4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、S*N 之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR，、NR，R"、C(=〇)NR，R” 或 COOR, 取代之低碳烷基，其中^與!^，，為相同或不同且 • Η，或 -視情況地經OR或(：0011取代之低碳烷基，其中 R為氫或低碳烷基，及 R與R"及其鍵聯之氮原子一起可形成‘至8_員雜環，其可 含1或2個選自〇、s或N之雜原子。 較佳之式⑴化合物為其中Xl、X2、&與&如以上所揭示 ，其中在x2為C-R1及Rl為X、R5時，χ5不為單鍵； 較佳化合物為其中Xl、&、&與\之一為c_r1(其中r1 為氫）而其他為相同或不同且為C-Rl ,其中R1選自： -Q1，或 -低妷烷基或低碳炔基，這些基為未取代或經丨、2或3 個函素或經OR3、COOR3、*NR3R4取代，其中r^r4 為相同或不同且選自氫或低碳烷基； R3與R4及其鍵聯之氮原子亦可一起形成6-員雜環，其 可含1或2個選自〇或n之雜原子； -χ5^5基，其中X5為單鍵且“選自芳基（較佳為苯基）、 雜芳基（較佳為吡啶基）、或雙環基（較佳為啕哚基），這 些基為未取代或經1、2或3個選自Q3之基取代， 其中Q1及Q3為相同或不同且選自 1267509 A7 B7 五、發明説明（51 ) -氩、CN、低碳烷基， -OR2、C(=0)0R2、NR3R4、C(=0)NR3R4或 S02NR3R4， 其中R2、R3與R4為相同或不同且選自： -氫， -低碳烷基、（CH2)n·雜芳基，其中n為選自〇、ι、2或 3之整體； 這些基為未取代或經1或2個選自CN、S03H、OR6、 COOR6或NR6R7之基取代，其中r6與r7為相同或不 同且選自氫或視情況地經1或2個選自〇R、c〇〇R或 NRR8之基取代之低碳烷基，其中尺與!^為氫或低碳 烧基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至6 -員雜環，其可含1或2個選自〇、s、s(=〇)、 S〇2、或N之雜原子，而且其可經以下取代 -6-員雜環，其可含1或2個選自〇*N之雜原子且可經低 碳烷基取代，或 -視情況地經OR，、NR，R”、C(=0)NR，R，，或c〇〇R,取代之 低碳烷基，其中R，與R”為相同或不同且選自 -Η，或 -視情況地經OR或C00R取代之低碳烷基，其中r 為氫或低碳烷基，及 ' R’與R”及其鍵聯之氮原子—起可形成卜員雜環，其可含 2個選自Ο或N之雜原子。 / 較佳化合物為以上所揭示者，其中^為匕…，其中…為 -54- 1267509
氫 較佳為，X3為C_R1 ,其中Rl選自： -氫或鹵素，較佳為C1，或 R基其中R為單鍵及R5為視情況地經1、2或3個 相同或不同且選自齒素、CN、CF3、S02Me、OR2、COOR2 、NR2R3、S〇2Nr2r3與c〇NR2R3之基取代之芳基（較佳 為苯基）或雜芳基（較佳為吡啶基），其中“與汉3為相同 或不同且選自氫與低碳烷基 較佳為’ X3為C_R1’其中Rl選自氫或㈣，較佳為。 較佳為’ X3為C-R1，其中Ri為氫。 較佳為’ X 4為C - R1，其中R1選自 -氫、鹵素' CF3、0-低碳烷基、c〇〇r2，或 -視情況地2經OR2、COOR2或s〇2NR2R3取代之低碳烷基 ，其中R與R3為相同或不同且選自氫與低碳烷基。 較佳為，X4為C-R1，其中Ri選自氫、鹵素、a;、甲基、 與甲氧基。 較佳為’ Χι為C-R1，其中R1選自 -氫、鹵素（較佳為 C1 或 Br)、〇R2、c〇R2、COOR2、 CONR R3，其中R2與r3為相同或不同且選自 -氫， -低碳烷基、Q4-芳基、Q4-雜芳基、Q4-環烷基（其視 情況地以c(=o)或以個選自〇、s*N之雜原子插 入）、或Q4-環烯基（其視情況地以c(=〇)或以1或2個 選自0、S或N之雜原子插入），其中 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛) 1267509 A7 B7 五、發明説明（53 -Q4選自（CH2)n、以1個選自0、S或N之雜原子插入 之低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基； -η為選自〇、1、2、或3之整數； 這些基為未取代或經CN、OR6、S03H、C〇NR6R7、 COOR6、COR6 或 NR6R7取代， 其中R與R7為相同或不同且選自氫或視情況地經Nh2 、COOH、OH取代之低碳烷基； R6與R7及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環， 其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子，而且其可經以 下取代 -(CH2)n-Q5，其中η為選自0、1、2與3之整數，及 Q5為4·至8·員雜環，其可含1或2個選自〇、8或ν 之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -C0R·或視情況地經 or’、NR，R"、c(=〇)NRfR"戋 COOR’取代之低碳烷基，其中以與以,，為相同或不 同且選自氫或低碳烷基； -視情況地經 CN、S03H、OR3、NR3R4、COOR3 或 CONR3R4 取代之低碳院基，其中R3與R4為相同或不同且選自 •氫，及 -視情況地經0H、、C00H或NH2取代之低碳烷基 -X5-R5基，其中R5為視情況地以選自〇與1^之雜原子插 入之低碳伸烷基，及R5選自芳基、雜方基、環烷基 (其視情況地以C(=〇)或以i、2或3個選自0、3或^^之雜 原子插入）、與環烯基（其視情況地以c卜〇)或以i、2或 -56 -
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、發明説明（ 3個選自Ο、S*N之雜原子插入）， 這些基為未取代或經OR3或COOR3取代，其中R3選自氫 與低碳烷基； R與R及其鐽聯之氮原子一起可形成4-至6•員雜環，其可 含1或2個選自0或N之雜原子，而且其可經以下取代 • CCH2)n-Q5，其中11為選自〇、1、2與3之整數，及 Q5為4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s或N 之雜原子且可經低碳烷基取代，或 • CpOhR’或視情況地經 OR，、NR*R”、c(=〇)nr，R" 或C00R，取代之低碳烷基，其中R，與R，，為相同或 不同且選自氫或低碳烷基。 較佳為，W-R1，其中選自氫、齒素（較佳為cuBr) 、或〇R2，其中r2選自 -氫， -未取代或經CN、OR6、S03H、000116或1^6汉7 碳烷基， ％ -未取代或經OR6或COOR6取代之（CH2)n-啐-， 2加τ ―唑、（c 四唾、（CHA-嗎啉、（CH2)n-呋喃， 其中η為1或2,及R6與R7為相同或不同且選自畫 地經ΝΗ2或COOH取代之低碳烷基。 3視清況 較佳為，Χ2為C-R1，其中R1為X5-R5，其中 -為单鍵， • R5為苯基或吡啶基， -視情況地經低碳烷基取代，及 •57-
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-經C(=〇)NR3R4取代，其中汉3與R4及其鍵聯之氮原子 一起可形成4-至8·員雜環，其可含丨或2個選自〇、s S(-0)、S〇2或N之雜原子，而且其可經以下取代 -4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、s*N之雜原子且可 經低碳烧基取代，或 -視情況地經OR，、NR，R”、C(=〇)NR，R”或C00R，取代之低 碳烷基，其中R，與R"為相同或不同且選自 -Η，或 •視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中r 為氫或低碳烷基，及 R與Rn及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環 ’其可含1或2個選自〇、s或N之雜原子。 較佳為，X2為C-R1，其中R1為χ5·κ5，其中 -X5為單鍵， • R5為笨基， -視情況地經甲基取代，及 •經C(=0)NR3R4取代，其中以3與化4及其鍵聯之氮原子 一起可形成6-員雜環，其可含1或2個氮原子，而且 其可經以下取代 -6·員雜環’其可含丨或2個氮原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經OR’、NR'R”、c(=〇)NR，R，，或C00R，取代之低 碳烧基，其中以與以，，為相同或不同且選自 -Η，或
-視情況地經〇R或C〇〇R取代之低碳烷基，其中R -58- 本紙張尺度適用巾S料標準(CNS) A4規格^ 訂
線 1267509 A7
為氫或低碳院基，及 與R”及其鍵聯之氮原子一起可形成6-員雜環，其 可含1或2個選自〇或n之雜原子； 在以上定義之各組化合物中，以下之取代基更佳： 車父佳為，本發明化合物為式（〗）化合物。 較佳為，X為NH。 較佳為，Y為NH。 較佳為，Z為〇。 較佳為，X為NH，Y為NH，及Z為Ο。 較佳為’ A選自環己基或環庚基，其視情況地以cpo)或 〇插入，而且為未取代或經CH3、OH或OCH3取代。 較佳為，A選自未取代環己基或環庚基。 較佳為，A為未取代環己基。 較佳為’ X為NH ’ Y為NH，Z為0，A為未取代環己基， x3為C-R1，其中R1為氫，及X^C-R1，其中Rl選自氫、函 素、CF3、曱基、或甲氧基。 在以下及以上之文字中： 鹵素包括氟、氣、溴、與換。較佳之鹵素為F與C1。 低碳烧基包括具有1至6個碳原子之直鏈與分支碳鍵。此 烷基之實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基等。 低碳稀基包括具有2至6個碳原子及至少一個雙鍵之直鍵 與分支烴基。此烯基之實例為乙埽基、3 -丁埽美、2-乙 烯基丁基、3-己烯-1-基等。 低碳快基包括具有2至6個碳原子及至少一個三鍵之直鍵 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509
丙块 與分支烴基《此炔基之實例為乙炔基、3·丁炔·丨_基 基、2·丁炔-1·基、3-戊炔-1·基等。 低破函烧基包括以上定義之低磁且 .A u ^ -烷基，其經一或許多個 鹵素取代。較佳之函烷基為三氣甲基。 调 應了解’芳基指含6至10個， 。較佳之芳基為苯基。 較佳為6個碳原子之芳族環 雜芳基包括具有5至10個環原子之芳族環，其中⑴個 立地選自包括0、S與N之基。較佳之雜芳基在5_或6_員芳 環中具有1、2、3或4個雜原子。此基之實例為四嗤、吡 基、P塞吩基等 /佳之職基含3至8個碳原子。此基之實例為環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、與環辛基。 名詞，，插入"表示在主鍵中，以在此定義之雜原子或基取 代-個碳原子。例如，在"視情況地以c(，或以㈣選自。 、s、S(=0)、S〇2、或N之雜原子插入之環烷基或環烯基" 中，名詞"插入"表示C(=0)或雜原子可取代環之一個碳原子 。此基之實例為嗎啉或哌畊。 環烯基包括含至少一個雙鍵之弘至1〇•員環烧基。 雜環包括以上定義之雜芳基及以上定義之以丨、2或3個 選自〇、s、S(=0)' s〇2或N之雜原子插入之環烷基或環烯 基。 雙壞取代基指2個相同或不同且選自芳基、雜環、環烷基 、或環烯基之環溶融在一起形成雙環取代基。
Sp混成狀態：Sp2混成狀態之碳原子為三角形而非四面 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) l2675〇9
體。其表示sp2混成狀態之 較佳之化合物為：《原子鍵聯3個原子。 6 琴 7 6 螺[環己烷-1-4，-(3，，4，_二麫、女 6，-甲氧基螺[環己烷-心：啉广叫_， [環庚烧小4·-(3,，4,_ΐβ二幻嗜唾朴2，（1Ή)-酮， —虱）喹唑啉]·2，（1ή),, -甲氧基螺[環己烷丨4丨-&、士 -苯基螺[環庚院-林]·2，(1Ή)，， -甲氧基螺[環己统〜_(，3,:二= -氯螺[環己院-1-4，-(3, …坐琳]·2’（1Ή)-嗣， 、，4 —虱）喹唾啉]-2，（1Ή)-酮， 彻[環己烧小4、(3，，4、二氫）‘坐朴2,(叫酮， -氯螺[環己烧-i本(3，，4,-二氣）峻唾琳卜2，（叫嗣， 6 甲基螺[環己烧小4、(3，，4··二氫唾琳]-2，（1Ή)-嗣， '氣螺[環己烧+〜’^二氫士坐朴^⑽),， -漠螺[環己烧-1-4，·(3，，4，-二氫）如坐琳μ2，（ΐΉ)嗣， -襄螺[環己烧小4，-(3，，4，-二氫）口奎唑啉μ2，（ΐΉ)嗣， 甲基螺[環己烧-1-4 -(3，4、二氫）峻唾琳]·2，（1Ή)網， ，8、二氯螺[環己烧-1_4，-(3，，4，-二氫）嗜唑啉]-2·(1·Η)·酮， ，7’·二氯螺[環己烧-id·#，二氫）如坐朴2，（ιή)-嗣， ，6，-二氯螺[環己m-(3，，4，-二氫）嗜唑啉μ2，（ΐΉ)-網， •本基螺[J衣己烧-1-4-(3，4’·二氫）峻 ^^]·2·(ι，Η)__， 8’-碘螺[環己烷-1-4’-(3，，4，-二氫）喹唑啉]·2，（1Ή卜酮， 溴螺[環丁烧-1-4’-(3’，4’-二氫）；1奎唾琳卜2，（1，1^)-酮， 漠螺[環庚烧-1-4 -(3，4 - 一風）峻唾琳]-2，（ιή)-_ , 8 ->臭-4-甲基螺[環己烧小4’-(3’，4*-二氫）唆β坐淋]綱 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1267509 A7 B7 五、發明説明（59 ) 8*-溴螺[雙環[3,2，1]辛烷-2-4^(3^-二氫）喹唑啉]-2·(1Ή)-酮， 6*，8^二氯螺[環己烷-1-4^(3’，4·-二氫）喹唑啉]-2*(1Ή)-酮， 8*-氯-6·-碘螺[環己烷-1-4^(3 二氫）喳唑啉]-2f(rH)-酮， 8*-氣-6’-甲氧基螺[環己烷-l-4f-(3’，4·-二氫）喹唑啉] -2*(1Ή)-酮， 8··氣-6匕苯基螺[環庚烷-l-4’_(3f，4’-二氫）喹唑啉]-2’（1’Η)-酮， 8·-氣-6·-苯基螺[環己烷-l-4’-(3W-二氫）喳唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8’-氯-6’-甲基螺[環己烷-l-4f-(3W-二氫）喹唑啉] 酮， 8’-氣-6·-(3-吡啶基）螺[環己烷-1-4'-(3'，4’-二氫）喹唑啉] -2*(1Ή)-酮， 氯-6»-(4-吡啶基）螺[環己烷-l-4f-(3’，4L二氫）喳唑啉] -2，（ΓΗ)-酮， 6·-(4-羧基苯基）-8*-氯螺[環己烷二氫）喹唑啉] -2'(ΓΗ)_ 酮， 6^(3-羧基苯基）-8·-氯螺[環己烷-l-f-P·〆1-二氫）+唑啉] -2·(1Ή)-酮， 8*-氯-6·-(1Η-^哚-5-基）螺[環己烷-l-f-yy-二氫）喹唑啉] -'(ΓΗ)-酮， 8^氯-6^(2-吡啶基）螺[環己烷-l-4’-(3f，4'-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 線 1267509 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 8’·氯-6f-(3-二甲胺基丙-1-炔基）螺[環己烷-l-4’-(3’，4f•二氫） 喳唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8’-氯-6’-(3-曱胺基丙-1-炔基）螺[環己烷-1·4’-(3*，4’-二氫）喹 唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8’-氣-6’-[4-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3|，4*-二氫）喹唑啉]-2|(1|11)-酮， 8’_氯-6’-[4-(3-Ν-二曱胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3*，4|-二氫）喳唑啉]-2’（厂11)-酮， 8’-氯-6f-[4-(2-N-二甲胺基乙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 一1-4|-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2彳1’11)-酮， 8’_氯-6’·[3-(3-Ν-二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -l-4*-(3f，4’-二氫）喳唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氯-6’-[3-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3*，4|-二氫）喹唑啉]-2’（1*11)-酮， 81-氯-6f-[3-(2-N-二曱胺基乙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4|-(3’，4、二氫）喹唑啉]-2|(1’1^)-酮， 8，-氯螺[環己烧-1-4*-(3·，4*-二氫）峻唑淋]-2，（1Ή)-硫醯基， 8匕氯-2、氰基亞胺基螺[環己烷-1-4·-(3’，4’-二氫）喹唑啉]， 8*-氯-2*-曱氧基亞胺基螺[環己烷-1-4·-(3·，4·-二氫）喹唑淋]， 8，-氯-2、二曱胺基螺[環己烷-1-4·-(3·，4·-二氫）喹唑啉]， 8·-氯-Γ-曱基螺[環己烷-lW-(3f，4f-二氫）喹唑啉]^(ΙΉ)-酮， 8’-氯-r-(乙氧基羰基甲基）螺[環己烷-1-4·-(3’，4’-二氫）唛唑 啉]-2’（1Ή)-酮， -63· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） !2675〇9
、 發明説明（61 8·-氣-3·-甲基螺[環己垸小4ι·(3,，4，·二氫）峻啥琳]_2,(i，h)_ 鲷， L氣·6’-[4-(4-鳴啶_2_基哌ρ井·丨_幾基）苯基]螺[環己烷 •1-4’-(3’，4’-二氫）喳唑啉卜2，（1，11)_酮， 8’·氯_6·_[4普(2_嗎琳_4·基乙基井·1々基）苯基]螺[環 已烷-1-4’-(3’，4’·二氫 >奎唑啉]·2，（1Ή)_酮， 8·:氣参[4-(4-(2-嗎琳_4_基_2·氧乙基）㈣小幾基）苯基]螺 [環己烧-1-4 -(3，4、二氫）峻唑琳].2,0，H)_酮， \鼠-6 _[4-(4-(2-經基乙氧基）乙基）㈣小幾基）苯基]螺 [環己烧-1-4’-(3，4·-二氫）峻唾琳]_2，（1Ή)-酮， 9、氣螺[環己烧-1-5’-(5’，10，-二氫）]“米峻[21-_唑啉， 9、氣螺[環 p林， 9，-氣螺[環己烧小5，·(4，，5，_二氫）Hi，2 4]三唾[4 3小奎唑 11 林， 螺[環己烧-i-9’-(8，，9，^mw，3,_fM〇M“7,(6,H),，
8|-氣-5，-甲氧基螺['己m(3,，4,·二氣）〇奎 々（ΓΗ)-酮， J H二氟螺[環己烧-HG，，·二氫）„奎心林]·2,(ι，η),， 8，-氣-5·-曱基螺[環己烧小4，-(3，，4，·二氮）心圭琳]_2.( _， ) 8’-氯-6*-(嗎啉-4-基）曱基螺[環己烷·二氮）峻η 啉]-2，（1Ή)-酮， | "坐 8，-氣-5·-經基螺[環己烧-^-(3·，二氫）啥唑啉]2,(ι,η)· 64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（62 ) 酮， 8’·氯-5’-羥基-6·-碘-螺[環己烷-l-4’-(3f，4f-二氫）喹唑啉] -2·(1Ή)-酮， 氯-6·-碘-5^甲氧基-螺[環己烷-l-4f-(3f，4·-二氫）喹唑啉] -2*(1Ή)-酮， 8’-氯-6’-氰基-5·-甲氧基-螺[環己烷-1-4^(3^-二氫）喹唑啉] -2’（1Ή)-酮， 8，-氯-5’-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]螺[環己烷_l-4f-(3、4L二氫） 喹唑啉]-2*(ΓΗ)-酮， 8’-氣-5’-[2-二甲胺基乙氧基]螺[環己烷-l-4’-(3f，4f-二氫）喹 唑啉]-2彳1Ή)-酮， 8、氯-5*-(2-胺基乙氧基）-螺[環己烷_1-4，-(3·，4·-二氫）喹唑 啉]αχΓΗ)-酮， 8’-氯-5’-[2-(甲胺基）乙氧基]-螺[環己烷-1-4L(3*，4’-二氫>奎 唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氯-5’-[2-(2-胺基乙氧基]乙氧基]螺[環己烷-l-4f-(3f，4f-二 氫）喹唑啉]-2’（1·!!)-酮， 8、氯-5’-[3-二甲胺基丙氧基]螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹 唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氣-5'-乙氧基羰基曱氧基螺[環己烷-l-4f-(3W-二氫）喹 唑啉]-2’（1Ή)-酮， 5’-羧基甲氧基-8*-氯-螺[環己烷-1-4*-(3’，4’-二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)·酮， 5匕羧基丙氧基-8^氯-螺[環己烷-l-4’-(3’，4f-二氫）喹唑啉] -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1267509 A7 B7 五、發明説明（63 ) -2’（ΓΗ)_ 酮， 8’·氯-5f-(3-硫丙氧基）-螺[環己烷-1-4、（3’，4匕二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8*-氣-5^[2-(四氫哌喃-2-基氧基）-乙氧基]-螺[環己烷 -1_4，-(3、4|-二氫）喹唑啉]-2’（1’11)-酮， 8、氯-5^(2-羥基乙氧基）-螺[環己烷-l-4’-(3’，4f•二氫）喹唑 啉]JYl’H)·酮， 8’-氣-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2·基曱氧基）-螺[環己烷 • 1-4^(3^-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 81-氯-5f-(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基）-螺[環己烷-l-4’-(3f，4’-二氫）喹唑啉]·2·(1Ή)_酮， 8’-氣-5·-氰基曱氧基-螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉] -2’（ΓΗ)-酮， 8·-氯-5*-(1Η-四唑-5-基曱氧基）-螺[環己烷-1-4’-(3’，4·-二氫） 口 奎 σ坐 Ρ株]-2 ’（ 1 ’ Η)-嗣， 8·-氯-5^(5-羥基-[1，2,4]呤二唑-3-基曱氧基）-螺[環己烷 -1-4’-(3·，4’-二氫）喹唑啉]酮， 8’·氯-6·-碘-5L[2_二曱胺基乙氧基]螺[環己烷-1-4*-(3’，4*-二 氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 6·-(4-羧基苯基）-8·-氣-5·-甲氧基螺[環己烷-1-4’-(3’，4·-二氫） 喳唑啉]-2'(1Ή)-酮， 6^(3-羧基苯基）-8·-氣-5’-甲氧基螺[環己烷-l-4’-(3’，4f-二氫） 喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 81-氯-6’-[2-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1267509
發明説明（μ -1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]_2，（1，11)-酮， 8’-氯-6’·[2-甲基-4-(4-甲基哌啩-1-羰基）苯基]螺[環 -1-4，·(3，，4，·二氫）喹唑啉]-2，（1，H)-酮， 已烷 81-氯-6··[4-(哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷·丨_4， 喳唑啉]-2'(1Ή)-酮， 8’-氯-6’-[4-胺甲醯基苯基]螺[環己烧小4匕（3，，4，_二氣 啉]-2，（1Ή)-酮， 風嗜啥 _ 8’-氯-6’_[4-((1-甲基喊啶-4·基）哌畊_丨·羰基）苯基]螺[環已 烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喳唑啉]_2，（l，H)·酮， 8’·氣-5’-甲氧基-6，-[4-(4-甲基哌畊」-羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4、二氫）喳唑啉]-2，（1，H)-酮， 氣·5-甲氧基螺[4H-苯并[d][l，3]呤畊-2-基胺-4_4，_(四氫 哌喃-4’-基）]， 8 _二氟甲基螺[環己烷n(3，，4，_二氫）喳唑啉]-2，（ΐΉ)·酮， 8氯-6 -氰基曱基螺[環己烧小4,_(3，，4，·二氫）口奎唑琳] _2’（1Ή)-酮， 8·-氯-5’-(3-二曱胺基-2-羥基丙氧基卜螺[環己烷_1_4，_(3·，4、 二氫）喹唑啉]-2，（lΉ)-酮， 8’-氣-5，-(3-甲胺基-2-羥基丙氧基）_螺[環己烷_1-4，_(3·，4，·二 氫）喹唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8氯-5 -[2-(乙氧基羰基曱基胺基乙氧基]-螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)-酮， 8氯5-[2-(幾基甲基私基）·乙氧基]•螺[環己烧_ΐ-4，·（3·，4·· 二氩）喹唑啉]-2，（1Ή)-酮鹽酸鹽。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱) 1267509 A7 B7 五、發明説明（65 ) 上述化合物中，以下之化合物更佳： 6匕苯基螺[環庚烷-1-4··(3'，4、二氫）喹唑啉]-2f(l’H)-酮， 8’-氯螺[環己烷-1-4^(3·，4^二氫）喹唑啉]·2\1Ή)·酮， 5·-氯螺[環己烷二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 以-甲基螺[環己烷二氫）喳唑淋]-2’（1Ή)-酮， 以-溴螺[環己烷-l_4f-(3y-二氫）喹唑啉]-2f(rH)-酮， 8，-氟螺[環己烷-l-4f-(3f，4f-二氫）喹唑啉]-2，（ΓΗ)-酮， 5f，8f-二氯螺[環己烷-1-4’-(3\4’-二氫）喹唑啉]-2\1Ή)-酮， 5’，6’·二氯螺[環己烷-l-4’-(3W-二氫）喹唑啉]-2\1Ή)-酮， 6’_苯基螺[環己烷二氫）喹唑啉]-2\1Ή)-酮， 8、溴螺[環庚烷-1-4\3’，4匕二氫）喳唑啉]-2\1Ή)-酮， 8’-溴-4-甲基螺[環己烷·1-4*-(3’，4*-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8，-溴螺[雙環[3,2，1]辛烧-2-4，-(3，，4，-二氫 >查唑琳]-2’（1Ή)-酮， 6\8匕二氣螺[環己烷-l-4’-(3W-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8·-氯-6’-碘螺[環己烷-1-4··(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8匕氯-6·-曱氧基螺[環己烷-1_4’-(3、4’-二氫）4唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8’-氣-6’-苯基螺[環庚烷-l-4f-(3’，4'-二氫）喳唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8·-氯-6、苯基螺[環己烷-1-4*-(3、4’-二氫）喹唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8’-氣-6’-甲基螺[環己烷-1-4·-(3·，4·-二氫）喹唑啉]-2彳1Ή)-酮， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1267509 A7 B7 五、發明説明（66 ) 8·-氯比啶基）螺[環己烷二氩）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8’-氯·6’-(4-外(：啶基）螺[環己烷二氩）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 6’-(4-羧基苯基）-8*·氣螺[環己烷+4^(3,,4^二氫）ττ奎唑啉] _2，（ΓΗ)_ 酮， 6’-(3-羧基苯基）-8|-氣螺[環己烷-1-4，-(3，，4，-二氫）喹唑啉] -2·(1Ή)-酮， 8’-氣_6’-(lH-W哚-5_基）螺[環己烷小γ-Ρ1〆，-二氫 >奎唑啉] -2 丨(1Ή)-酮， 8’·氯-6*-(2-吡啶基）螺[環己烷小4，·（3、4，-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8*-氯-6’-(3-二曱胺基丙-1_炔基）螺[環己烷]_4'-(3，，4’-二氫） 喹唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8、氯1-(3-甲胺基丙-1-炔基）螺[環己烷·ΐ-4，-(3*，4，·二氫）峻 唑啉]-2\1Ή)-酮， 8*-氯-6’-[4-(4-曱基哌畊-丨_羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）口套唾淋]-2’（1，只）-酮， 8*-氯-6’-[4-(3-Ν·二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫>奎唑淋]-2，（1，11)-酮， 8’-氣-6’-[4-(2-Ν-二甲胺基乙基羰醯胺）笨基]螺[環 * -1-4，-(3，，4，-二氫）喳唑啉]-2，（1Ή)-酮， 展己境 [環己烷 81-氯-6*-[3-(3·Ν-二甲胺基丙基羰醯胺）笨基]螺 -1-4’-(3·，4’_ 二氫）喳唑啉]-2’g’h)·酮， -69-
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8*-氯-6’-[3-(4-曱基哌畊-羰基）苯基]螺[環 -1-4丨-(3丨，4丨-二氫 >奎唑啉]_2·(1，Η)_酮， 衣已燒 8·-氯-6’-[3-(2-Ν-二曱胺基乙基羰醯胺）笨基 J % L %己、卜 -1·4’-(3*，4丨-二氫）口奎唾琳]_2’（1Ή)-酮， 儿 8’-乳螺[壞己烧-1-4’-(3’，4’-二氫）峻嗤琳]-2’（1，扣辟醜 8，-氯-2’-氰基亞胺基螺[環己m-(3,，4,_二氫）嗜唾^ ’ 8’-氯-6 -[4-(4-嘧啶_2_基喊啩_ι_羰基）苯基]螺[環 -1·4·-(3’，4’-二氫）口奎 ϋ坐淋]酮， 燒 8’-氯-6*-[4-(4_(2-嗎琳-4-基乙基）喊畊+羰基）苯基产 己烷-1_4·-(3’，4’_二氫）峻唑啉]·2，（ι，Η),， 衣 8，-氯-6，-[4-(4-(2·嗎琳-4-基-2-氧乙基心井]•幾基）笨 [環己烷-1-4丨-(3丨，4丨-二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)·_， ^ 8，-氯-6，-[4-(4-(2-經基乙氧基）乙基）㈣丄幾基）苯 [環己烷小4’-(3，，4，-二氫 >奎唑啉]_2，（1Ή)·酮， ％ 琳] 8’-氯曱氧基螺[環己烷小4，·（3，，4，_二氫）喹唑 -2，（1Ή)-酮， 5·，8，-二氣螺[環己烧-1-4，-(3’，4·_ 二氫）喳唑啉]_2·(ιιη)_ 鲷， 8’-氣-5'曱基螺[環己烷·、邻、，·二氫)喳唑啉]_2,
酮， J 8f-氯-6、嗎琳-4-基）甲基螺[環己燒 咻]-2*(1Ή)-酮， 8’-氯-5’-羥基螺[環 酮， 氫>奎唾嘛] 8*-氯-6*-氰基_5*_甲氧基-螺[環己垸·^-(3，^，二 -70· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210^^^7 1267509 A7 B7 五、發明説明（68 ) -2 丨（1Ή)-酮， 81-氯·5*-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]螺[環己烷二氫） 喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氯-542-二曱胺基乙氧基]螺[環己烷-l-4’-(3f，4·-二氫）喹 唑啉]-2彳1Ή)-酮， 8匕氯·5’_[2·(曱胺基）乙氧基]-螺[環己烷-1-4’-(3’，4|-二氫）喹 唑啉]酮， 5·-羧基甲氧基-8·_氯-螺[環己烷-1-4^(3’，4’-二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 5’-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8·-氯-5^(3-硫丙氧基）-螺[環己烷-l-4f-(3W-二氫 >奎唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 8L氯-5^(2-羥基乙氧基）-螺[環己烷-1-4’-(3’，4'-二氫）喹唑 啉]-2·(1Ή)-酮， 8*-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基曱氧基）-螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2’（1*1^-酮， 8’-氯·5*-(5-羧基-呋喃-2-基曱氧基）-螺[環己烷-1-4'-(3’，4·-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8·-氯-5·-氰基曱氧基螺[環己烷-l-4f-(3’，4f-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8* -氯-5’-(1Η -四峻-5-基甲氧基）-螺[壞己烧-1-4·-(3’，4·-二風） 喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8·-氯-5'-(5-羥基-[1，2,4]呤二唑-3-基曱氧基）-螺[環己烷 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 裝 訂 線 1267509 A7 B7 五、發明説明（69 ) -1-4*-(3|，4'-二氫）喹唑啉]-2，（1|：«)-酮， 6·-(4-羧基苯基）-8’-氯_5'_甲氧基螺[環己烷-1-4·-(3Ί 喳唑啉]-2’（1Ή)-酮， Λτ 、 乳） 6*-(3-羧基苯基）-8·-氯-5’-甲氧基螺[環己烷 喳唑啉]-2\1Ή)-酮， 8’-氯_6’·[2·甲基-4-(4-曱基哌畊-1·羰基）苯基]螺[環已 -1-4，-(3，，4，-二氫）喳唑啉]-2，（1Ή)·酮， 燒 8·-氣-6·-[4-(哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷-le4W3 _ 5 一氫） 喹唑啉]·2·(1Ή)-酮， .8·-氯-6’-[4-胺甲醯基苯基]螺[環己烷-hjh·二氣）喧口 啉]^’（ΙΉ)-酮， 8·-氯-6’-[4-((1_甲基哌啶-4-基）哌畊·ΐ·羰基）苯基]螺[環己 烷-1-4*-(3|，4，-二氫）喹唑啉]-2，（1，11)-酮， 8·-氯-5f-曱氧基-6’-[4-(4-曱基哌啩_1_羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3丨，4’-二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)-酮， 8*-氯-6、氰基甲基螺[環己烷-1-4，-(3，，4^二氫）喹唑啦] -2·(1Ή)-酮， 8’-氯-5’-(3-二曱胺基-2-羥基丙氧基）·螺[環己烷· 二氫）喹唑啉]·2，（1Ή)-酮， 8*-氣- 5*-(3 -甲胺基-2-經基丙氧基）-螺[環己烷-卜4，·（3，，4、二 氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8 -氯-5 -[2-(羧基曱基胺基）-乙氧基]•螺[環己烷14，_(3|，4，· 二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)-酮鹽酸鹽。 上述化合物中，以下之化合物更佳： -72-
1267509 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 8’-溴螺[環己烷·1-4*-(3\4’-二氫）喳唑啉]·2*(1Ή)-酮， 5f，8’-二氯螺[環己烷-l-4’-(3f，4’-二氫）喹唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8·-溴螺[環庚烷-1-4’-(3|，4’-二氫）喹唑啉]-2’（1’11)-酮， 8*-氯-6’-曱氧基螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)'酮， 8，-氯-6·-苯基螺[環己烷-1-4·-(3·，4’-二氫）喹唑啉]-2\1Ή)-酮， 8’-氣-6’-(3-吡啶基）螺[環己烷-1-4’-(3’，4^二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8·-氯-6^(4-吡啶基）螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 6|-(4-羧基苯基）-8’-氯螺[環己烷-1-4’-(3|，4|-二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 6·-(3-羧基苯基）-8^氯螺[環己烷-1-4’-(3’，4匕二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8’-氯-6’-(1Η-吲哚-5·基）螺[環己烷-1-4·-(3’，4·-二氫）喹唑淋] -2*(1Ή)-酮， 氯-6’-(2-吡啶基）螺[環己烷-1-4^(3^-二氫）喹唑啉] -2·(1Ή)-酮， 8’-氯-6*-(3-二曱胺基-丙-1-炔基）螺[環己烷-l-4f-(3*，4’-二氫） 口奎唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8匕氣-6·-(3-甲胺基-丙-1-炔基）螺[環己烷-1-4’-(3’，4^二氫） 喹唑啉]-2\1Ή)-酮， 8·-氯·6'-[4·(4-曱基-哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷-1-4*- -73- 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 裝 訂 1267509 發明説明（71 ) (3'，4·-二氫）喹唑啉]-2，（1·Η)-酮， 8氣6 [4 (3-Ν-二甲胺基_丙基幾醢胺）苯基]螺 -1_4’-(3',4’-二氫）嗜唾朴巧广办酮， ’元 氣 [(Ν 一甲胺基-乙基幾醢胺）苯基]螺[環 -1-4，-(3，，4，-二幻嗜心fr]_2.(1iH),， 己烷 8’-氣_6··[3_(3·Ν_二甲胺基丙基.㈣胺）苯基 -Μ,-(3，，4.-二氫）嗜峡朴2,(1，h),， ，、L 衣己烷 8’-氯-6i-[3-(4-甲基♦井小幾 (3，，4，-二氫 >奎啥琳]_2，（1Ή)_嗣， [衣己说« 8’-氣-6:-n-(_2:N·二甲胺基-乙基羰醯胺)笨基]螺 -卜4’·（3'，4'-二氫）嗜心林]_2,(1Ή)·嗣， 、元 8，_氣_6·_[4-(41咬_2_基·㈣幾基）笨 -1-4，-(3，，4·-二氫）唆唑啉]·2,(1,Η),， 螺[* 己烷 8，-氯-6|_[4-(M2_嗎啉冬基乙基）心井小幾基 己烧小4，-(3.，4，_二氣）㈣琳]_2,(ιή),，本基]螺[環 8,:氯_6’*(4_(2·嗎啉-4-基-2-氧乙基)哌呼小 [壞己烧-1-4’-(3·，4._二氫)㈣淋]_2，(1Ή), , 土 " 8’·氣-6|·[4·(Μ2，基·乙氧基)乙基〆" [環己烧林(3，，4，·二氫）#林]2|(叫綱，土）本基]螺 8’-氣-5’-甲氧基螺[環己院·κ·。，，
-2，(1Ή)-酮， J 至 $ 价 J 8’氯-5’_甲基螺[環己烧掉(3，，4，_二氫)喳唾 ㈣_
鲷， V 8’-氣-5’-經基螺[環己二氫）如坐淋]婦阶 訂 線 -74-
1267509 A7 B7 五、發明説明（72 ) 酮， 8’-氯-6’-氰基-5’-甲氧基-螺[環己烷-l-4f-(3’，4’-二氫）唼唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8·-氯_5·-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫） 喹唑啉]-2\1Ή)-酮， 5^羧基甲氧基-8·-氯-螺[環己烷-1-4·-(3·，4’-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 5·-羧基丙氧基-8’-氯-螺[環己烷- l-f-P'〆’-二氫）喹唑啉] -2·(1Ή)-酮， 8f-氯-5·-(3-硫丙氧基）-螺[環己烷-l-4'-(3f，4、二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8*-氯-5’-(2-羥基-乙氧基）-螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑 啉]-2·(1Ή)-酮， 8·-氯-5’-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基曱氧基）-螺[環己烷 -1二氫）喹唑啉]-2·(1Ή)-酮， 8^氣-5*-(5 -叛基-咬喃-2-基曱氧基）-螺[環己烧-1-4^(3·〆·-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8匕氯-5·-氰基甲氧基螺[環己烷-1-4’-(3’，4'-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8*·氯-5·-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-螺[環己烷-1-4*-(3、4·-二氫） 喳唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8*-氣-5’-(5-羥基-[1，2,4]吟二唑-3-基曱氧基）-螺[環己烷 -1_4*-(3'，4’-二氫）喹唑啉]-2*(1'11)-酮， 6|-(4-羧基苯基）-8’-氯-5’-曱氧基螺[環己烷二氫） -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509
五、發明説明（73 ) 喹唑啉]-2，（1Ή)-_ , 羧基苯基）-8、氯_5，_甲氧基螺[環己烷小4,_(3,，4,_二& 喹唑啉]-2，（1Ή)-_， ’ ·一氫） 8 '氣-6·-[2-甲基-4，(4-甲基-喊_小幾基）苯基]螺卜 -1-4·-(3’，4’-二氫）唆唑琳]酮， 烷 8’β氯-6，-[4-(旅幾基）苯基]螺[環己m(3,，4，·一 喳唑啉]-2，（1Ή)-酿I， ’ —氫） 8’-氯-6，-[4-胺曱醯基-苯基]螺[環己烷n(3,，4，·二？ 唑啉]-2，（1Ή>-酮， ，—氧）喳 8、氣-6丨-[4-((1-甲基_喊咬-心基…井]^炭基）苯基产 烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]_2，（1,11)_酮，及 衣己 8’·氣基甲基胺基）·乙氧基]•螺[環己垸七· (3’，4丨-二氫 >奎唑啉]-巧厂办洞鹽酸鹽。 疋七 本發明化合物之二_般製法 種衣过以上疋義之式⑴化合物（其中γ為ΝΑ", N-R9，及Z為Ο)之方法包含反應下式之經取代脲 為
其中X!、X2、X3、X4、r9與r12如發明概要所定義， 、 之環形酮 下式 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 74 五、發明説明（ 其中A如發明概要所定義，而得到式（I)化合物。 製備式（I)化合物（其中X為N-R9，Y為0、S或NH，及Xi 、X2、X3、X4、A與R9如發明概要所定義）之替代方法包含： (1)反應化合物（2a)
裝 (2a) 訂 其中Xi、X2、X3、X4如發明概要所定義，及Y為Ο、S或NH ，及P-LG基，其中P為保護基且LG為脫離基，而得到化合 物（2b)
(2b) (2)反應化合物（2b)及R-Li，其中R為低碳烷基，然後下式之 酮
-77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1267509 A7 B7 五、發明説明（75 ) 其中A如發明概要所定義，而得到化合物（2c)
(3)在還原條件、酸性條件或鹼性條件下去除保護基P，而 得到化合物（21)
(4)反應化合物（2d)及0=C=N-R9基，其中R9如發明概要所定 義，而得到化合物（2e)
(5) 反應化合物（2e)及酸，而得到該式（I)化合物， (6) 隔離該式（I)化合物。 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1267509 A7 ________B7_ 五、發明説明（76 ) 製備式（I)化合物（其中X為〇、S或NR9，Y為〇、s*NRi2 ，Z為 Ο、S 或 NR13，Χ!、Χ2、χ3、χ4、a、R9、R12、與^ 如發明概要所定義，及Y為〇、s或NH)之替代方法包含： (1)反應化合物（2d)
其中X!、X2、X3、X4、與A如申請專利範圍第1項所定義， 及LG-C(=X)Z’或X=C=Z，基，其中LG為脫離基，X為〇、s 或NR9，Z’為OR、SR或NR13(其中R為低碳烷基或苄基），及 R9與NR13如發明概要所定義，而得到化合物（2，e)
(2)反應化合物（2，e)及鹵素來源而得到化合物（2*f) -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（77 )
(3) 將化合物（2’f)還原而得到該式（I)化合物 (4) 視情況地，在Z’為OR或SR時，進行化合物（2ff)之水解或 氫解而得到該式（I)化合物，其中Z為Ο或S，及 (5) 隔離該式（I)化合物。 用於本發明之化合物包括式（I)、（II)或（III)化合物之醫藥 可接受衍生物，如溶合物、水合物、醫藥可接受鹽、及多 形體（不同之結晶晶格說明子）。 式（I)、（II)或（III)化合物之醫藥可接受鹽包括具有鹼性部 份之鹽及具有酸性部份之鹽。 應了解，名詞具有鹼性部份之鹽之式（I)、（II)或（III)化合 物之醫藥可接受鹽指式（I)、（II)或（III)化合物之加成鹽，其 可由非毒性無機或有機酸形成，例如，氫溴酸、氫氣酸、 硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、順丁烯二酸 、羥基順丁烯二酸、苯曱酸、反丁烯二酸、及曱苯磺酸鹽 等。式（I)、（II)或（III)化合物之各種第四錄鹽亦包括於此類 本發明化合物中。此外，應了解，名詞具有酸性部份之鹽 之式（I)、（II)或（III)化合物之醫藥可接受鹽指式（I)、（II)或 (III)化合物之一般鹽，其可由非毒性無機或有機鹼形成， 例如，驗金屬與驗土金屬（納、奸、鎮、與舞）之氫氧化物 -80- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（78 ) 、胺（二爷基伸乙二胺、三甲胺、喊淀、外t；洛唆、卞胺等） 、或如四曱銨氫氧化物之第四銨氫氧化物（亦參見Berge S.M·等人之’’Pharmaceutical salts" (1997) :T. Pharm· Sci· 66 ·· 1-19，其在此併入作為參考）e 亦希望使用本發明化合物之前藥，如熟悉此技藝者所常 用（參見 Bundgaad等人之 Acta Pharm. Suec·, 1987 ； 24 ； 233-246) 〇 醫藥組合物 本發明之產物以適合被治療疾病之本性及嚴重性之組合 物形式施藥。人類之每曰劑量通常為1毫克至1克之產物， 其可分成一或更多次個別劑量。組合物製成與意圖施藥路 徑相容之形式，例如，藥錠、塗覆藥錠、膠囊、漱口液、 氣溶勝、吸人粉末、栓劑、灌腸劑、氣泡（如直腸氣泡）凝 膠、或懸浮液。這些組合物藉熟悉此技藝者熟知之方法製 備，而且包含0.5至60重量％之活性主要成分（本發明之化合 物)及妁至99.5重量％之適合活性主要成分及意圖組合物之 物理形式且相容之醫藥媒液或載劑。 固體形式製品包括粉末 '藥錠、可分散顆粒、膠囊、 =二栓劑。固態載劑可為一或更多種亦可作為稀釋劑 =味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、或藥鍵分 :狀物質；其亦可為封包材料。在粉末中，載劑為混A 微分割活性成分之細微分割固體 ：：： 適當之比例混合具有必要黏合性f之载性成分 形狀與大小。粉末、藥錠塗縮成所需 ^膠囊之封包形式較-
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線 • 81 - 1267509 A7 B7 五、發明説明（to 為含5%至約70%之活性成分。適合之載劑為碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、乳糖、糖、卵磷脂、糊精、澱粉、黃耆膠、 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低溶蠟、可可脂等。 藥錠、粉末、藥包 '及膠囊可作為適合口服施藥之固態 劑量形式。藥物可喷灑輸送（在裝有適當閥之加壓容器中或 在裝有計量閥之非加壓容器中）。 液態形式製品包括溶液、懸浮液、及乳液。 可提及活性成分之滅菌水或水-丙二醇溶液作為適合非 經腸胃施藥之液態製品之實例。液態製品亦可在聚乙二醇 水溶液中調配成溶液。 口服施藥用水溶液可藉由將活性成分溶於水中且如所需 加入適當之著色劑、調味劑、安定劑、及增稠劑而製備。 口服使用之水性懸浮液可藉由將細微分割活性成分與黏性 材料（如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉） 、及醫藥調配技藝已知之其他懸浮劑一起分散於水中而製 為了製備栓劑製品，首先熔化如脂肪酸甘油酯與可可月旨 之混合物之低熔蠟，及藉由，例如，攪拌，將活性成分分 散於其中。然後將熔融均質混合物倒入大小方便之模具中 且使之冷卻及固化。依照已知步驟製備適合直腸施藥之溶 液而得到灌腸劑。依照已知方法製備氣泡（這些氣泡顯然地 類似用以將如治療直腸結膜炎之5_ASA之藥物施藥者 較佳為，醫藥製品為單位劑量形式。在此形式，製品分 成含適量藥物之單位劑量。單位劑量形式可為包裝製品， -82- 本紙張尺度適財@國家標準(CNS) A4規格(⑽χ
訂
線 1267509 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 此包裝含分離量之製品，例如，小瓶或安瓿中之包裝藥錠 、膠囊、及粉末。單位劑量亦可為膠囊、藥包、或藥錠本 身，或者其可為適當數量之任何這些包裝形式。 治療方法 本發明之化合物為PDE抑制劑，而且特別是PDE7抑制劑 。這些化合物具有低IC5G值，一般最多5 μπι，較佳為低於1 μπι，而且甚至低於100ηΜβ 依照本發明已證明，本發明之化合物為選擇性PDE7抑制 劑。”選擇性PDE7抑制劑”指具有比異於PDE7之PDE之IC50 低至少5倍之IC5〇之化合物，而且較佳為比異於PDE7之PDE 之IC5〇低至少10倍，15倍，20倍，30倍，40倍，50倍，或 100 倍。 較佳為，異於PDE7之PDE指選自PDE1、PDE3、PDE4或 PDE5 之 PDE 〇 特別地，依照本發明已證明，本發明之化合物，更特別 是本說明書中如實例所示之化合物系列，其酵素PDE7具有 經常比其 PDEs(特別是 PDE1、PDE3、PDE4 或 PDE5)之 IC50 值低100倍之IC5G值。 本發明之化合物因為其由於細胞間CAMP含量增加而可 調節發炎及免疫學過程，而可用於各種疾病之治療。 可治療之疾病為T-細胞相關疾病、AE-細胞相關疾病、及 免疫疾病，如自動免疫疾病、骨關節炎、類風濕性關節炎 、多發性硬化、氣喘、COPD、癌症、AIDS、發炎、過敏 、及各種發炎性疾病，例如，發炎性腸病（IBD)。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1267509 A7 B7 五、發明説明（81 ) 本發明最後關於治療上述疾病之方法，其包含視需要對 哺乳動物，特別是人類，施以有效量之本發明化合物。 合成通式（I)、（II)與（III)化合物之方法 依照本發明之化合物可藉由進行許多合成方法而得到。 一些這些合成方法（協定A-L)敘述於下。 對於所有之路徑，在下述所有步驟可改變溶劑、反應時 間、溫度、觸媒（如果有），如熟悉此技藝者所了解。 協定A : 略圖1 X…Η
THF M /R9
(步驟1) Μ 0 ix r9nc〇 NH u
(步驟2) x2 丫 HN 4丨、人人
80-130°C N R12
(步驟3) 所定義 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509
起始材料為商業可得或可依照熟悉此技藝者已知之路握 衣備：如果步驟3之起始尿素不為商業可得，則其可藉由在 如四虱呋喃之溶劑中以第一胺處理對應異氰酸酯（步驟〇 或在如一氯甲烷或乙腈之有機溶劑中以經取代異氰酸酯 處理對應苯胺（步驟2)而製備。 在步驟3,藉由在在聚鱗酸中以環形酮處理之， 將尿素轉化成為所需之喹唑啉。 略圖2
(2a) P-LG 鹼/溶劑 (步驟1)
(2b)
去保護 (步驟3)
.ΝΗ^γ^ Υ-Ρ= ΝΗ-Ρ =ΝΗ Ο
或γ·ρ=ο-ρ或s-p=〇AN/烷基 叉/烷基 烷基’ S N、烷基 R如發明概要所定 在略圖2中，Χι、X〗、X3、X4' A、鱼 義，Y可為Ο、S或NH，及LG為脫離基 -85·
1267509
原料為商業可得或可依照熟悉此技藝者已知之路徑製 備。 在步驟1，依照熟悉此技藝者已知之路徑，反應化合物 (2a)及二烷基胺曱醯氯而形成所需之N，N-二烷基胺甲酸酯 或硫代胺甲酸醋。參見Poirier，M ; Simard，M ; Wuest，J D 之 Organometallics· 1996, 15 (4)，1296-1300。 可使用其他保護基作為氧系直接金屬化基，如〇Me、 OMOM、OP(OR2)、〇P〇(NMe)2。參見 SnieckukChem Rev， 1990, 90, 879-933 〇 依照熟悉此技藝者已知之路徑，將苯胺衍生物保護成為 胺曱S文第二丁 g曰或二曱基乙酿胺。參見TetLett.，1994，3 5 (48)，9003-9006。 在步驟2，在無水醚（例如，二乙喊及四氫吱喃）與烧屬烴 (例如，戊烷）之混合溶劑中，藉由以過量之鋰化合物形成 劑（如第三丁裡）反應，將化合物（&)轉化成鋰鹽（在丫為〇或 S時）或二經鹽’及以適當之酮反應。反應在低溫（·π至 〇°C之間）進行產生預期之第三醇。亦可藉_素-金屬交換形 成有機鋰中間物。 在步驟3，依照熟悉此技藝者已知之路徑，在還原條件下 (在Υ^Ο-Ρ或S-P時）、在酸性條件下、或在驗性條件下去除 保護基，產生化合物（Μ)。 在步驟4，反應化合物（Μ)及適當之經取代異氰酸酯而得 到化合物（^)。 在步驟5，以酸（礦物酸或路易士酸）處理化合物（2e)觸發
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線 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) l2675〇9 A7 B7 ) 五、發明説明（84 結晶產生化合物（红）° 協定B’ ： 略圖2’
如果27=OR，SR| (步驟4)：
在略圖2’中’ Χι、X〗、X3、X4與A如發明概要所定義，Y 可為0、S或NR12，X可為0、S或NR9，及LG為脫離基，Z， 可為OR' SR、NR16R17、或NR13，Hal為鹵素，Z2可為〇或S ，其中R12、R13、R16、R17、與R9如發明概要所定義，及R -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7 __________ B7_ 五、發明説明（85 ) 為烧基或字基。 在步驟1，反應依照協定B得到之中間物过及如碳酸鹽、 氯曱酸鹽、異氰酸鹽之戴基衍生物；如異硫氰酸鹽、硫幾 氯甲酸鹽之硫魏基衍生物，或其他如氰醜脸、3，％二甲基 -1H-哌唑-1-羰肟醯胺硝酸鹽、s-曱基異硫脲等。或者，如 步驟Γ所示，可藉由以2個脫離基（如光氣（或硫光氣）、n，· 羰基二咪唑（或硫羰基二咪唑）、硝基苯基氯甲酸鹽、或 二硫化碳）活化之溴化氫或羰基（或硫羰基）衍生物處理^， 繼而加入親核物（如胺、醇或硫醇）以引入z，，而在兩個步驟 製備中間物[立。各途徑之適當反應條件易由熟悉此技藝者 決定。在加入時，可依照熟悉此技藝者已知之途徑將得到 之特定中間物足上衍化成其他中間物Π。例如，可依照熟悉 此技藝者已知之反應條件，以烧基鹵R-χ處理其中γ=ΝΗ、 X=S及Ζ·=ΝΗ22中間物硫脲么，產生其中γ=ΝΗ , χ=ΝΗ及 Z’ = SR之中間物2，e 〇 在步驟2，中間物以以如碘、N-碘琥轴醯胺、漠、或N_ 溴琥珀醯胺之齒素來源處理，產生中間物。類似&，可 依照熟悉此技藝者已知之途徑將中間物2，f衍化成不同之中 間物21。如步驟3所示，在熟悉此技藝者已知之反應條件下 可將鹵化物還原成H，如在惰性有機溶劑中以三烧錫鹵 化物及如偶氮貳異丁腈之自由基引發劑處理。或者，如步 驟2f所示，可在依照熟悉此技藝者可決定之條件之酸性處 理下，直接將中中間物&轉變成如果需要，亦可依照 熟悉此技藝者已知之途徑將中間物2丨g衍化成不同之2^。在 •88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1267509 A7 B7 五、發明説明（86 ) Z·為OR或SR時，可將中間物24韓化成2’h，如步驟4所示。 其可依照熟悉此技藝者已知之條件，藉由在酸性水性介質 下水解或在R為爷基時藉氫解而完成。 協定C · 略圖3
Y-P=NHV*c.NHX^.人烷年人〆烷基 LG=脫離纟 &基、烷基 Z1 = H 或 CH3 在略圖3中，Xi、X2、X3、X4、與A如發明概要所定義， R9為烷基、芳基、烷基磺醯基、或芳基磺醯基，R為低碳烷 基，及Y可為Ο、S或NH。 製備本發明化合物之替代方法示於以下，而且經有機鋰 中間物與亞胺之反應進行。 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） l2675〇9 A7 ____ B7 五、發明説明（87 ) 在步驟1，在無水醚（例如，二乙醚及四氫呋喃）與烷烴 (例如，戊烷）之混合溶劑中，藉由以過量鋰化合物形成劑 (如第三丁鐘）反應，將化合物轉化成其鋰鹽（在γ為〇或 8時）或二鋰鹽（在Y為NH時）。在低溫反應生成有機鋰及適 當之亞胺而產生預期之第三胺（2互）。亦可在以酮處理前， 將有機鐘轉金屬化成為另一種有機金屬試劑，如鈽酸鹽 (例如，使用無水三氯化鈽）。 在步驟2，依照熟悉此技藝者已知之途徑，在還原條件下 (在Υ=0-Ρ或S-P時）、在酸性條件下、或在鹼性條件下去除 保護基，產生化合物〇£)。在R9為烷基或芳基磺醯基時， 可依照熟悉此技藝者已知之方法，藉還原性方法或水解將 此基去保護成為ΝΗ衍生物。 在步驟3，反應選自如光氣之碳酸鹵、碳酸二醋、丨，^-%基二咪唾等之化合物及化合物（^)，而得到化合物 (M) ° 在步驟4，在酸存在下反應化合物（1^)及正酯而得到化合 物（k)或其互變異構形式。 σ 協定D ·· 略圖4 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1267509 A7 B7 五、發明説明（邱
在略圖4中，X!、X2、X3、X4、A、R9與R12如發明概要 所定義，Z為Ο或S。 原料為商業可得或可依照熟悉此技藝者已知之途徑製備 。在步驟1，將起始蒽酸以二氯化羰或羰基之同等來源處理 ’如三光氣或羰基二咪唑。可使用各種溶劑及反應條件且 熟悉此技藝者易於決定。生成之靛紅酸酐在如四氫吱啥或 驗之溶劑中以得自二齒化物與鎂之格任亞試劑處理（步驟 2)。在步驟3，藉由以經取代異氰酸酯處理而將苯胺轉化成 尿素。可使用各種溶劑及反應條件且熟悉此技藝者易於決 疋。例如’反應可在有或無如四乙胺或p比咬之驗存在下， 在如二氯曱烷、乙腈或四氫呋喃之惰性溶劑中在室溫或回 -91 - 本紙狀度適财g S家標準(CNS) Μ規格(训χ 297公爱) 1267509 A7 B7 五、發明説明（89 ) 流實行。在步驟4,生成之羥基脲有或無有機溶劑下接受酸 。例如，反應可在硫酸中在70-90°C進行。可加入如甲苯或 乙酸之溶劑。 在步驟3,，藉由以2個脫離基（如光氣（或硫光氣）、 土 一《米唾（或11 -硫戴基一味°坐））活化之幾基（或硫幾基）衍 生物處理，將化合物4c轉化成化合物4f。 協定E : 略圖5
在略圖5中，X!、X3、X4、X、Y、與A如發明概要所定義。 在有或無活化劑存在下，在有機溶劑中反應起始三環化 合物及如鹵鑌或丙烯酸鏘之親電子體E+。視親電子體而定 ’可使用各種用於自動親電子取代之溶劑及反應條件，而且 熟悉此技藝者易於決定。例如，原料可在60-70°C在二甲基 甲醯胺中以如N-碘或N-溴琥珀醯亞胺之鹵素來源處理，產 生對應之鹵化物。在另一個實例中，可在80°C在如二氣乙烷 之溶劑中反應原料及醯基幽與作為路易士酸之三氣化鋁。 協定F : 略圖6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1267509 A7 B7 五、發明説明（9〇 )
在略圖6中，X!、x3、X、Y、與A如發明概要所定義，而 且X2不為CH。 在有或無活化劑存在下，在有機溶劑中反應起始三環化 合物及親電子體E+。此芳族親電子性取代類似協定e，除了 在此情形，由於X2不為CH，取代朝向位置8。類似協定E , 視親電子體而定，各種溶劑及反應條件可用於此芳族親·電 子性取代，而且熟悉此技藝者易於決定。 協定G : 略圖7
在略圖7中，Xl、x2、x3、與Χ4、X、γ、z、與A如發明 概要所疋義，R為稀基、快基、芳基或雜芳基，及r,為Η或 烷基。 在鹼存在下（需要時），起始芳基或雜芳基碘或溴與有機 金屬物種，如硼酸酯、硼酸、有機鋅（Hal==鹵素）或三烷錫 ’接受ίε -摧化父叉偶合反應。在偶合反應中，有機金屬物 -93- 1267509 A7 B7 五、發明説明（91 ) 種可經終端烯屬烴取代。 在使用炔烴時，可加入亞銅⑴來源，如蛾化亞銅。各種 鈀觸媒、溶劑及反應條件可用於這些偶合條件，而且熟悉 此技藝者易於決定。例如，在作為觸媒之肆（三苯膦）鈀及 作為鹼之碳酸鉀水溶液存在下，可在80°C在二甲基甲醯胺 中反應起始芳基或雜芳基碘或溴及硼酸。 協定Η : 略圖8
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1267509
在略圖 8 中，、χ2、χ3、&、χ、γ、z、r2、r3、r4 與八如發明概要所定義’及R選自芳基、稀基、炔基或雜芳 基。 在步驟1，在把催化下起始芳基或雜芳基埃或漠以戴（甲 基第三丁基甲基）二硼處理而產生對應之硼酸酯。可使用各 種纪觸媒、溶劑及反應條件，而且熟悉此技藝者易於決定 。例如，在作為觸媒之肆（三苯膦）鈀存在下，可在8〇t'在 一甲基甲醯胺中反應起始雜芳基埃或溴及貳（甲基第三丁 基甲基）二硼。生成之硼酸酯然後藉鈀物種催化偶合芳基、 烯基、炔基、或雜芳基碘、溴或三氟甲磺酸酯（步驟2)。各 種鈀觸媒、溶劑及反應條件再度可用於此偶合反應，而且 热悉此技藝者易於決定。例如，在作為鹼之乙酸鈉及作為 觸媒之肆（三苯膦）鈀存在下，可在8(rc在二曱基甲醯胺中 反應硼酸酯及芳基、烯基、炔基、或雜芳基碘，而產生偶 合產物。 在步驟3，將硼酸酯水解成對應之硼酸。其可藉由在有機 溶劑（例如，曱醇）中以酸（例如，氫氯酸水溶液）處理之而完 成。生成之硼酸在如二氣曱烷之溶劑中在空氣下與酚或雜 芳醇偶合（步驟4)，或在如三乙胺或吡啶之鹼及如乙酸銅 (II)之銅（III)來源存在下，與第一或第二胺、雜芳胺、苯胺 、醢胺、續酿胺、尿素、胺曱酸S旨、或酿亞胺偶合（步驟5) 。可將分子篩4人或3 A加入反應混合物。 協定I : -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509
五、發明説明（93 略圖9
在略圖 9 中，Xi、X2、X3與 χ4、γ、Ri6、Rl7 概要所定義。 〃 A如發明 在步驟1，起初經如POCI3之氯化劑將尿素、胺甲酸酽 或硫代胺曱酸酯轉化成鹵-亞胺，其然後更以 : <田义fee反應 卜驟2)形成最終化合物。例如’反應可無溶劑或在溶劑中 ，例如，如乙醇之醇，在40至80。(：之溫度或在低壓下（揮發 性胺）進行。 在步驟3，以硫脲將鹵-亞胺轉變成硫衍生物。 以上略圖9之方法亦可應用於其中γ為nh及X為n-R9之 式（I)化合物。 協定J ：
NIH R12-LG —驗丨 (步驟1) 略圖10
Ο 96 —R9-LG x2〆 鹼 冲、 (步驟2)
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明 在略圖10中，Xi、X2、X3、X4、r9、R12與A如發明概要 所定義，及LG為脫離基，如三氟甲烷磺酸基、甲磺酸基或 鹵素。 在步驟1，反應喹唑啉酮及Ri2-LG而得到取代喹唑琳。 在步驟2，反應N-取代4 °坐淋酮及R9-LG。 可使用各種溶劑、操作條件及鹼且熟悉此技藝者易於決 疋。例如且無任何限制’可在作為溶劑之二甲基甲醯胺中 使用氫化納或碳酸铯作為驗而用於此反應。 以上方法之步驟2亦可應用於其中γ為〇或s之式化合 物。 以上方法之步驟1亦可應用於其中X為〇或S之式⑴化合 物。 協定K : 略圖11
在略圖11中，Xi、X2、X3、X4、R9與A如發明概要所定 義，及LG為脫離基，如三氟曱烷磺酸基、甲磺酸基或鹵 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝
ij •； k 1267509 A7 B7 五、發明説明（95 素。 在步驟1，反應喹唑啉酮及對甲氧苄氯（PMB)。可使用其 他之保護基。可使用各種溶劑、操作條件及鹼，而且熟悉 此技藝者易於決定。例如且無任何限制，可在作為溶劑之 二甲基甲醯胺中使用碳酸鉋作為鹼而用於此反應。 在步驟2，反應經保護喹唑啉酮及r9-lG。可使用各種溶 劑、操作條件、鹼，而且熟悉此技藝者易於決定。例如且 無任何限制，可在作為溶劑之二曱基甲醯胺中使用氫化鈉 作為鹼而用於此反應。 在步驟3，以TFA處理經N1-PMB保護喹唑啉酮而去除保 護基。可使用其他之保護基。 協定L : 略圖12
在略圖12中，Xi、χ2、χ3、又4與八及γ如發明概要所定義 ，尺為烷基或C(=0)-烷基，及LG為脫離基。 在步驟1，在如二氯甲烷之溶劑中以三溴化硼將起始甲氧 基衍生物去甲基化。在步驟2,在如碳酸鉀、碳酸鉋、或氫 化鈉之鹼存在下，生成酚中間物在如二甲基甲醯胺之溶劑 中以如烷基齒、醯基函等之親電子體處理。 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
•； 裝
線 1267509 A7 ______B7 ^發明説明（96 ) ^- 合成例 實例丨至^^)描述依照本發明之特定活性式⑴化合物之合 成而非限制之。 在以下之實驗協定中，除非另有指示，質子NMR數據係 以400 MHz NMR裝置獲得。 實例1
螺[環己烧-1-4’-(3’，4，-二氫）峻唾琳]_2，（1，印-酮 X^CH，X2=CH，X3 = CH，X4=CH，A=環己基，X=NH，z=〇 ，Y=NH 依照協定A製備標題化合物。將苯基脲（136克，〇丨莫耳） 分批加入在100°C攪拌之聚磷酸（loo克）溶液。在脲溶解完 成後，將環己酮（10.3亳升，〇」莫耳）逐滴加入熱混合物。 混合物在10 0 -12 0 C擾拌直到完成且倒入冷水中。將沈殺過 濾，以冷水清洗，溶於熱乙醇且以ΝΗβΗ溶液中和。將水 加入以製造50%乙醇/水溶液且將沈澱過濾，以水清洗及^ 燥。粗材料藉由在乙醇中結晶純化。得到標題化合物如白 色粉末。熔點（mp) = 224-226°C。 屯 NMR[(CD3)2SO] δ 9.11(br s，1H，NH)，7.24 (d，j=：7 6
Hz，1H)，7·09 (t，J=7.9 Hz，1H)，6·88 (t，j=7.6 Hz，1H) 6.78 (d，J=7.9 Hz，1H)，6.74 (br s，1H，NH)，ι·79-163 (m， 7H)，1·50 (m，2H)，)，1.20 (m，1H)。 ’ 實例2 6’-甲氧基螺[環己烷二氫）喹唑啉]·2，（1·Η卜嗣 X^CH，X2 = C-0-CH3，X3 = CH，X4 = CH，Α，己基，χ,Η -99 二 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公ϋ ' —--- 1267509 A7 -------—__B7 五、發明説明（97 ) ' - ，z=o，y=nh 在聚酉夂(200宅升）中使用甲氧基苯基月尿（30克，0·18莫 耳）及％己綱（18.6亳升，〇·18莫耳）依照協定Α製備標題化合 物將沈；知過滤，以冷水清洗，溶於熱乙醇且以皿邮溶 液中和將水加入以製造50。/〇乙醇/水溶液且將沈澱過濾， :乂水清洗及乾燥。粗材料藉由在乙醇中結晶純化。得到標 通:匕口物如白色粉末（8·2克，產率玉8%)。。 H NMR [(CD3)2S〇] δ 8.94 (br s，1H，NH)，6.8G (br s， 1H)，6·72 (m，2H)，6.61 (m，1H)，3·69 (s，3H)，1.76-1 47 (m，9H)，1.23 (m5 1H)。 實例3 螺[環庚氫）4 唾 p林]-2，（i，h)-酮 ’ X2=CH，x3 = CH，X4 = CH，A喝庚基，χ==ΝΗ，
，Y=NH 在聚磷酸（200毫升）中使用苯基脲（27 2克，〇 2莫耳）及環 庚酮（23·5毫升，〇·2莫耳）依照協定八製備標題化合物。將沈 澱過濾，以冷水清洗，溶於熱乙醇且以ΝΗ4〇Η溶液中和。 將水加入以製造50°/。乙醇/水溶液且將沈澱過濾，以水清先 及乾燥。粗材料藉由在乙醇中結晶純化。得到標題化^物 如白色粉末（14.7克’產率32%)。mp= 19 8-2 00。〇。 H NMR [(CD3)2SO] δ 9.11 (br s，1H，NH)，7 21 (d J=7.6 Hz，1H)，7.09 (d，J=7.6 Hz，1H)，6.88 (m，2H)，6 78 (d，J=7.9 Hz，1H)，1.94-1.72 (m，6H)，1.54 (m，6H)。 -100-
1267509A7___B7 五、發明説明（98 ) 實例4 7、甲氧基螺[環己烷_1-4，-(3，，4’-二氫 >奎唑啉]·2，（1Ή), Xi = CH ’ X2 = CH ’ X3 = C-0-CH3 ’ X4=CH，Α=環己基，χ=ΝΗ ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 在聚磷酸（200毫升）中使用3-甲氧基苯基脲（33 2克，〇·2 莫耳）及環己酮（20.7毫升，0.2莫耳）依照協定a製備標題化 合物。將沈澱過滤，以冷水清洗，溶於熱乙醇且以 溶液中和。將水加入以製造50%乙醇/水溶液且將沈澱過瀘 ，以水清洗及乾燥。粗材料藉由在乙醇中結晶純化。得到 標題化合物如白色粉末（9.8克，產率20%)。mp=228-23〇t：。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 3.09 (br s，1H，NH)，7.13 (d， J=8.5 Hz，1H)，6·74 (br s，1H，NH)，6·45 (dd，J=8.5，2·3 Hz，1H)，6.36 (d，J=2.3 Hz，1H)，3·68 (s，3H)，1.78-1.59 (m，7H)，1.47 (m，2H)，1.20 (m，1H)。 實例5 6、苯基螺[環庚烧·1-4*-(3、4^二氫）π奎t»坐琳卜2，（i'h)-酮 Xi = CH，X2=C-苯基，X3 = CH，X4=CH，A=環庚基， ，Z=0，Y=NH 在聚磷酸（400克）中使用4-苯基苯基脲（424克，〇2莫耳） 及環庚酮（23.5毫升，0.2莫耳）依照協定a製備標題化合物。 將沈澱過濾、’以冷水清洗，溶於熱乙醇且以NH4〇H溶液中 和。將水加入以製造50%乙醇/水溶液且將沈澱過濾，以水 清洗及乾燥。粗材料藉由在乙醇中結晶純化。得到標題化合物如白色粉末（23.3克’產率38%)。mp= 180-182。〇。
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l2675〇9 A7
H NMR [(CD3)2SO] δ 9.28 (br s, 1H, NH), 7.59 (m 2H) 7.43 (m，4H)，7.30 (m，1H)，7.0 (br s，m，nh)，6 88 加1H)，2.01 (m，2H)，以9 (m，2H)，U7 On，2H)，(m ZJH 6 8，.甲氧基螺[環己烧小4·-(3，，4，.二氫）峻唾琳]_2,(1叫_嗣 Xpch，x2=ch，x3=ch，x4=c_〇_CH3，Α=環己基，χ=ΝΗ ，z=0，Y=NH 在聚磷酸（600克）中使用2-甲氧基苯基脲（49·8克，〇 3莫耳） 及環己酮（31毫升，0.3莫耳）依照協定八製備標題化合物。 將沈澱過滤，以冷水清洗，溶於熱乙醇且以NH4〇h溶液中 和。將水加入以製造50%乙醇/水溶液且將沈澱過濾，以水 β洗及乾燥。粗材料藉由在異丙醇中結晶純化。得到標題 化合物如白色粉末（48.1克，產率65%)。mp = 209-21Kc。 NMR [(CD3)2SO] δ 7.79 (br s，1H，NH)，6.87 (m，4H) 3·79 (s，3H)，1.79-1.60 (m，7H)，1.48 (m，2H)，1·22 (m，1H)。 f例7 8 -乳螺[環己院- l-4*-(3’，4’-二氫）p奎唾淋]-2’（l，H)-酮 Xi=CH，X2=CH，X3=CH，X4=C-C1，Α=環己基，， ζ = 0，γ=ΝΗ 在聚磷酸（600克）中使用2-氣苯基脲（51.15克，0.3莫耳） 及環己酮（29.4亳升，0.3莫耳）依照協定Α製備標題化合物。 將沈澱過濾，以冷水清洗及由乙酸乙酯再結晶。得到標題 化合物如橘色固體（產率21%)。mp=209-21 1°C。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1267509 A7 ______B7 _, 一 五、發明説明（1〇0 ) lU NMR [(CD3)2S〇] δ 8.42 (br s, 1H，NH)，7·29 (d， J=7.9 Hz，2H)，7.16 (br s，1H，NH)，6_95 (t，J=7.9 Hz，1H)， 1.81-1.61 (m，7H)，1.52-1.39 (m，2H)，1.25-1.22 (m，1H) 0 實例8及實例9 7，-氣螺[環己烷-l-4*-(3*，4’-二氫 >奎唑啉]-2’（1Ή)-酮（實例8) X^CH，X2=CH，X3 = C-CM，X4=CH，Α=環己基，Χ=ΝΗ ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 及5*-氣螺[環己烷-l-4*-(3*，4f-二氫）喹唑啉]-2f(rH)-酮（實 例9)
XfC-CM，X2=CH，X3=CH，X4=CH，A=環己基，X二NH， Z=0，Y=NH 在聚磷酸（11克）中使用3-氣苯基脲（0.51克，3毫莫耳）及 環己酮（0.5亳升，4.8毫莫耳，1.6當量）依照協定A製備標題 化合物。水層以CH2Cl2/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取液 以MgS04乾燥，過濾及在低壓下濃縮。殘渣在矽膠上藉急 驟層析術（CH2C12/CH3CN : 90/10至60/40)純化，繼而在甲 本中再結晶’產生7’ -乳螺[壞己烧-1-4’-(3’，4··二氮）TT奎σ坐P林] -2·(1Ή)-酮如白色固體（110毫克，產率15%)。mp = 254°C。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 9.28 (br s，1H，NH)，7.27 (d， J=8.0 Hz，1H)，6.91-6.89 (m，2H)，6·82 (s，1H，NH)， 1.83-1.61 (m，7H)，1.49 (m，2H)，1.24 (m，1H) 〇 及5，-氯螺[環己烷-l-4，-(3，，4，-二氫）喳唑啉]-2，（1，H)_酮如 白色固體（101毫克，產率14%)。mp=229°C。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 9.34 (br s, 1H, NH), 7.11 (t, J=8.0 -103- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1267509 A7 B7 五、發明説明（101 )
Hz，1H)，6·91 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.84 (br s，1H，NH)，6.77 (d，J=8.0 Hz，1H)，2·60 (td，J=13.0, 4·0 Hz，2H)，1.82 (m， 2H)，1.64-1.49 (m，5H)，1.22 (m，1H) 〇 實例10 8f-甲基螺[環己烷-1-4^(3*，4·-二氫）峻唑啉]-2’（1Ή)-酮 X^CH，X2=CH，X3=CH，X4=C-CH3，Α=環己基，Χ=ΝΗ ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 在聚磷酸（5克）中使用鄰甲苯基脲（551毫克，3.66毫莫耳） 及環己酮（430微升，4· 15毫莫耳，1·1當量）依照協定Α製備 標題化合物。水層以CH2Cl2/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃 取液以MgS04乾燥，過濾及在低壓下濃縮。殘渣在矽膠上 藉急驟層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至90/10)純化，繼而在 曱苯中再結晶，產生290亳克（產率34%)之標題化合物如白 色固體。mp=204°C。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 8.32 (br s? 1H, NH)? 7.10 (d5 J=7.7 Hz， 1H)，6.97 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.10 (m，2H)， 1.82-1.61 (m，7H)，1.50 (m，2H)，1.23 (m，1H) 〇 實例11 6’-氣螺[環己烧-1-4*-(3·，4·-二氫 >奎唑琳]·2，（1Ή)-_ X^CH，X2=C-CM，X3 = CH，X4=CH，Α=環己基，χ=ΝΗ , Ζ=0，Υ=ΝΗ 在聚磷酸（29克）中使用4-氯苯基脲（〇·85克，5亳莫耳）及 環己酮（0·55微升，5·5毫莫耳，1.1當量）依照協定a製備標 題化合物。水層以CH^Ch/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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A7 B7 1267509 五、發明説明（1〇2 ) 液以MgSO4乾無’過遽及在低壓下濃縮。殘潰在碎膠上夢 急驟層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至90/10)純化，繼而在甲 苯中再結晶，產生79毫克（產率6%)之標題化合物如白色固 體。mp=241〇C。 'H NMR [(CD3)2SO] δ 9.28 (br s, 1H, NH), 7.29 (d,
J=2.0 Hz，1H)，7·16 (dd，J=8.5, 2·5 Hz，1H)，6.87 (br s，1H NH)，6.81 (d，J=8.5 Hz，1H)，1.76-1.60 (m，7H)，1·49 2H)，1.25 (m，1H)。 ’ 實例12 8’-溴螺[環己烷-l_4f-(3'，4’_二氫）喳唑啉]-2f(l，H)-_
Xi = CH , X2 = CH , X3 = CH , X4=C-Br , A=環己基，χ=ΝΗ，
Z = 0，Y=NH 在聚磷酸（39克）中使用2-溴苯基脲（1.075克，5毫莫耳）及 環己酮（0·6毫升，5.8毫莫耳，1.2當量）依照協定a製備標題 化合物。水層以CH^Ch/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取液 以MgS〇4乾燥，過濾及在低壓下濃縮。殘渣在矽膠上藉急 驟層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至90/10)純化，繼而在甲苯 中再結晶，產生415毫克（產率28%)之標題化合物如白色固 體。mp=213〇C。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 7.86 (br s，1H，NH)，7.45 (d J=8.0 Hz，1H)，7.32 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.17 (br s，1H，NH)， 6.90 (t，J=8.0 Hz，1H)，1.81-1.49 (m，9H)，1.23 (m5 1H)。 實例13 8 -氣螺[ί哀己烧-1-4’-(3|，4*-二氮）口奎嗤淋]-2’（1,11)-綱 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 ij •丨 k 1267509 A7 B7 五、發明説明（1〇3 ) X^CH，X2=CH，X3=CH，X4=C-F，A=環己基，X=NH，
Z=0，Y=NH 在聚磷酸（20克）中使用2-氟苯基脲（〇_77克，5毫莫耳）及 環己酮（〇·55毫升，5.5毫莫耳，1.1當量）依照協定A製備標 題化合物。水層以CH/h/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取 液以MgS〇4乾燥，過滤及在低壓下濃縮。殘潰在碎膠上藉 急驟層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至95/5)純化，繼而在曱苯 中再結晶，產生272毫克（產率23%)之標題化合物如白色固 體。mp=221°C。 咕 NMR [(CD3)2SO] δ 9.12 (br s，1H，NH)，7.11 (d J=7.8 Hz，1H)，7.05 (m，1H)，6.94 (br s，1H，NH)，6·9〇 (m 1H)，1.81-1.61 (m，7H)，1.50 (m，2H)，1.25 (m，1H)。 實例14
6·-曱基螺[環己烷-1-4*-(3’，4、二氫）喹唑啉]-2，（1，H)-酮 X^CH，X2=C-CH3，X3 = CH，X4 = CH，A=環己基，χ==ΝΗ ，Z=0，Y=NH 在聚磷酸（38克）中使用4-曱基苯基脲（1.5克，1〇毫莫耳） 及環己酮（1.1毫升，11毫莫耳，1·1當量）依照協定A製備標 題化合物。水層以ClCh/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取 液以MgS〇4乾燥，過濾及在低壓下濃縮。殘渣在％膠上藉 急驟層析術（CI^Ch/MeOH : 99/1至90/10)純化，繼而在甲 苯中再結晶，產生405亳克（產率18%)之標題化合物如白色 固體。mp=229〇C 〇 1h NMR [(CD3)2SO] δ 9·01 (br s，1H，NH)，7.05 (s 1Η) -106-
1267509 A7 B7 五、發明説明（ 6.91 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.68-6.66 (m，2H)，2.22 (s，3H)， 1.76-1.61 (m，7H)，1.50 (m，2H)，1·23 (m，1H)。 實例15 5，8 -—乳螺[5衣己烧-1-4’-(3’，4’-二氫）峻0坐琳]_2’（1，扣-酮
Xi = C-Cl ’ X2 = CH，X3 = CH，X4 = C-C1，A=環己基，Χ=ΝΗ
，Z = 0，Y=NH 在聚磷酸（15克）中使用2,5-二氯苯基脲（0.615克，3毫莫耳） 及環己酮（0·50毫升，5毫莫耳，ι·6當量）依照協定a製備標 題化合物。水層以CHzCVMeOH (2/1)萃取。組合有機萃取 液以MgSCU乾燥，過濾及在低壓下濃縮。殘渣在矽膠上藉 急驟層析術（CH/h/MeOH : 99/1至92/8)純化，繼而在曱苯 中再結晶，產生56毫克（產率7%)之標題化合物如白色固體 〇 mp=243〇C。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 8.35 (br s5 1H5 NH), 7.35 (d? J = 8.5 Hz，1H)，7.21 (br s，1H，NH)，7.01 (d，J = 9.0 Hz，1H)， 2.50 (ddd，J=13.5，13.5，4·5 Hz，2H)，1·83 (m，2H)， 1.68-1.51 (m，5H)，1.24 (m，1H)。 眚例16及實例17 6，，7*-二氯螺[環己烷二氫）喹唑啉]-2，（1，H)-酮 (實例16)
XfCH，X2=C-C1，X3 = CH，XfCH，A=環己基，Χ=ΝΗ， Ζ=0，Υ=ΝΗ 及 5*，6·-二氯螺[環己烷-1-4’-(3’,4·-二氫）♦唑啉]-2*(1’Η)-酮 (實例17) -107 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1267509 A7 B7 五、發明説明（咖）
IUO 在聚磷酸（16克）中使用3,4-二氣苯基脲（0.61克，3亳莫耳） 及環己酮（0.50毫升，5毫莫耳，1.6當量）依照協定A製備標題 化合物。水層以CHaCh/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取液 以MgS〇4乾燥’過渡及在低壓下濃縮。殘造在^夕膠上藉急 驟層析術（CH2C12/CH3CN : 90/10至60/40)純化，繼而在甲 苯中再結晶，產生6，，7，-二氯螺[環己烷-l-4，-(3f，4，-二氫）,奎 唑啉]-2f(l，H)-酮如白色固體（55毫克，產率6%)。mp=269t：。 iH NMR [(CD3)2SO] δ 9.40 (br s，1H，NH)，7.51 (s，1H)， 7.03 (bi* s5 1H，NH)，6·98 (s，1H)，1.75-1.59 (m，7H)，1.48 (m，2H)，1.24 (m，1H) 〇 及 5’，6’-二氯螺[環己烷·ΐ-4，-(3，，4，-二氫）喹唑啉]-2，（1，H)-酮如白色固體（26毫克，產率3%)。mp=240 °C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 9.47 (br s5 1H? NH)5 7.43 (d, J=8.5 Hz，1H)，6.91 (br s，1H，NH)，6.81 (d5 J=9.0 Hz，1H)， 2·64 (ddd，J=13.4，13.4，4.4 Hz，2H)，1.83 (m，2H)， 1.65-1.53 (m，5H)，1.26 (m，1H)。 實例1 8 6’-苯基螺[環己烷-1-4’-(3·，4*-二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)-酮 ，X2 = C-苯基，X3 = CH，X4=CH，Α=環己基，χ=ΝΗ ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 在聚磷酸（16克）中使用4-笨基苯基脲（〇·67克，3.15毫莫耳） 及環己酮（0.50毫升，5毫莫耳，1.6當量）依照協定Α製備標 題化合物。水層以CH2Cl2/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取 液以MgS〇4乾燥，過濾及在低壓下濃縮《殘渣在矽膠上藉 ____ -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7
急驟層析術（CH2Cl2/MeOH: 99/1至90/10)純化，纖 y 繼而在曱 苯中再結晶，產生410毫克（產率13〇/〇)之標題化合物如白色 固體 〇 mp=2 13 °C 〇 咕 NMR [(CD3)2SO] δ 9·25 (br s5 1H，ΝΗ)，7·62 (d J-7.4 Hz，2H)，7.52 (d，J=1.6 Hz，1H)，7·42 (m，3¾) 7 3Q (t，J;7.3 Hz，1H)，6.88 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.83 (br s 1H NH)，1.84-1.79 (m，6H)，1.63 (m，1H)，1·53 (m，2H) 1 30 (m， 1H)〇 ， · 實例1 9 8’-蛾螺[環己烧-1-4’-(3’，4’-二氫）口套唾淋]_2f( 1 Ή)-_
Xi = CH ’ X2=CH ’ X3 = CH，X4=C-I，Α=環己基，χ,Η，ζ=〇 ，Υ=ΝΗ
在聚磷酸（25克）中使用2-碘苯基脲（2克，7·6亳莫耳）及環 己酮（1¾升，9.6毫莫耳，1.25當量）依照協定a製備標題化 合物。水層以CI^Ch/MeOH (2/1)萃取。組合有機萃取液以 MgSCU乾燥，過濾及在低壓下濃縮。殘渣在矽膠上藉急驟 層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至90/10)純化，繼而在甲苯中 再結晶，產生80毫克（產率3%)之標題化合物如白色固體。 mp=256〇C。 iH NMR [(CD3)2SO] δ 9.26 (br s，1H，NH)，7.52 (m，1H)， 7.44 (d，J=8.3, 1·6 Hz，1H)，6.87 (br s，1H，NH)，6.62 (d， J = 8.3 Hz, 1H)，1.78-1.62 (m，7H)，1.54 (m，2H)，1.26 (m， 1H)。 ? -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） A7 B7 1267509 五、發明説明（107 ) 實例20 8’-溴螺[環 丁烷-1_4’·（3’，4’·二氫）喳唑啉]-2，（1Ή)-酮 Xi = CH，X2=CH，X3=CH，X4=c-Br，Α=環丁基，Χ=ΝΗ , Ζ=0，Υ=ΝΗ 在聚磷酸（22克）中使用2-溴苯基脲（〇·6克，2·8毫莫耳）及 環丁酮（0.25毫升，3.35毫莫耳，1.2當量）依照協定Α製備標 題化合物。水層以CH/h/MeOH (2/1)萃取。有機萃取液以 MgSCU乾燥，過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層析術 ((：112〇12/1^〇11:99/1至90/10)純化，而且以二異丙醚清洗 生成之粉末。得到標題化合物如白色粉末（〇 〇3克，產率4%) 。mp = 203-205〇C 〇 ]H NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (br s? 1H3 NH), 7.80 (br s, 1H, NH), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H)3 7.47 (d5 J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (t，J=7.7 Hz，1H)，2.46-2.39 (m，4H)，1.86 (m，2H)。 實例2 1 8’-溴螺[環庚烷-1-4,-(3’，4’-二氫 >奎唑琳]-2，（1 Ή)-酮 X^CH ’ X2 = CH ’ X3 = CH，X4=C-Br，Α=環庚基，Χ=ΝΗ， Ζ = 0，Υ=ΝΗ 在聚磷酸（22克）中使用2-溴笨基脲（〇·6克，2 8毫莫耳）及 環庚酮（0.5毫升，4.2毫莫耳，ι·5當量）依照協定a製備標題 化合物。水層以CI^ClVMeOH (2/1)萃取。有機萃取液以 MgSCU乾燥，過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層析術 (CH2Cl2/MeOH: 99/1至90/10)純化，而且以二異丙醚清洗 生成之粉末。得到標題化合物如白色粉末（〇 ·丨2克，產率 -110- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)
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線 1267509 A7 _____ B7 五、發明説明（108 ) 14%)。mp=215-217〇C。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 7.87 (br s, 1H, NH), 7.44 (d, J=7.8 Hz，1H)，7.31 (br s，1H，NH)，7.28 (d，J=7.8 Hz，1H)， 6·90 (t，J=7.8 Hz，1H)，1.96-1.84 (m，4H)，1.76-1.71 (m， 2H)，1.56 (m，6H) 〇 實例22 8’-溴-4-甲基螺[環己烷-^-^，，斗’-二氫^奎唑啉^^⑴-酮
XfCH ’ X2 = CH ’ X3 = CH，X4 = C-Br，AM-甲基環己基，χ=ΝΗ
，Z=0，Y=NH 在聚磷酸（22克）中使用2-溴苯基脲（0.6克，2.8毫莫耳）及 4-甲基環已酮（0.41毫升，3.35亳莫耳，1.2當量）依照協定a 製備標題化合物’水層以CH2Cl2/MeOH (2/1)萃取。有機萃 取液以MgS〇4乾燥’過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟 層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至90/10)純化，而且以二異丙 鍵清洗生成之粉末。得到標題化合物如白色粉末（〇 · 11克， 產率 1 1%)。mp=187-189°c。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 7.85 (br s, 1H, NH)5 7.44 (d5 J=7.8 Hz，1H)，7.31 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.14 (br s，1H，NH)， 6.89 (t，J=7.8 Hz，1H)，1.75 (m，4H)，1.56-1.43 (m，5H)， 1.85 (d，J=6.2 Hz，3H) 〇 實例23
8’-溴螺[雙環[3,2，1]辛烷-2-4，-(3，，4，-二氫 >奎唑啉]-2’（1Ή)-酮 XfCH，X2=CH，X3 = CH，X4=C-Br，Α=雙環[3,2，1]辛烷， X=NH，Z=0，Y=NH -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（伽
在聚磷酸（22克）中使用2-溴苯基脲（〇·6克，2.8毫莫耳）及 雙環[3,2，1]辛-2-酮（0.55克，4·47毫莫耳，1.6當量）依照協 定Α製備標題化合物。水層以CHaC^/MeOH (2/1)萃取。有 機萃取液以MgSCU乾燥，過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉 急驟層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至90/10)純化，而且以二 異丙醚清洗生成之粉末。得到標題化合物如白色粉末 (0.003克，產率 1%)。mp=276-278°C。 !H NMR [(CD3)2S〇] δ 7.92 (br s3 1H? NH)? 7.48 (d?J=7.7 Hz，1H)，7.42 (bi: s，1H，NH)，7.39 (d，J=7.7 Hz，1H)， 6.92 (t，J=7.7 Hz，1H)，2.33 (td，J=13.8，5·7 Hz，1H)， 2.15-2.10 (m，3H)，1.98 (d，J=11.5 Hz，1H)，1.58-1.52 (m， 2H)，1.37-1.28 (m，4H)，1.18 (m，1H) 〇 實例246’，8’-二氣螺[環己烧-1-4’-(3’，4’-二氫）0奎唾琳]_2，（1,1^)-酮 Xi = CH，X2=C-C1 , X3 = CH，X4= C-Cl，A=環己基，χ=ΝΗ ，Z=0，Y=NH 在6〇C以N-氣號拍酿亞胺（80¾克，〇·6毫莫耳，ι·5當量） 處理實例7 (100.2毫克，0·4毫莫耳）於二甲基甲醯胺（2毫升） 之溶液過夜。將反應混合物濃縮然後在^夕膠上藉急驟層析 術（CH2Cl2/MeOH: 100/0 至 90/10)及逆相 hplc (C18 管柱， 乙腈於水中之梯度：50/5 0至95 : 5)純化，產生標題化合物 如白色固體（產率48%)。mp=245°C。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 7.26 (m，1H)，7·19 (br s，1H，NH)，7.10 (m，1H)，5.80 (br s，1H，NH)，1.97 (m，2h)，1.82-1.57 -112 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
1267509
(m，7H)，1·29 (m，1H)。 實例25 8 -氣-6 -硬螺[環己烧-i_4»_(3,，4，·二氫）口奎嗤淋] -2 丨(1Ή)-酮
XrCH ’ X2=C-I ’ X3 = CH ’ X4 = c-CM，A=環己基，X=NH， Z = 0，Y=NH 在貫例7 (5克，20毫莫耳）於三氟乙酸（25毫升）之溶液中 加入N-碘琥珀醯亞胺（6克，22毫莫耳，當量）及硫酸（4 毫升）。將生成之溶液加熱至55t過夜，在低壓下濃縮，溶 於二氯甲烷且以水清洗2次。將反應混合物濃縮及在矽膠上 藉急驟層析術（Ct^Ch/MeOH: 97/3)純化，產生4.5克（產率 73%)之標題化合物如泛黃色固體。。 H NMR [(CD3)2SO] δ 8.64 (br s3 1H5 NH)? 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d5 J=l.〇 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H, NH)? 1.76-1.59 (m，7H)，1.49 (m，2H)，1.25 (m，1H)。 實例26 8’·氣-6，·苯基螺[環己m(3，，4*-二氫 >奎。坐啉]_2,(1Ή)_酮
XrCH ’ Χ2〇 基 ’ X3 = CH ’ X4 = c-cn，Α=環己基，χ=ΝΗ ，Ζ = 0，Υ=ΝΗ 在60C以Ν-氯琥拍酿亞胺（80毫克，〇6毫莫耳，當量） 處理貫例18 (2 32毫克，0· 79毫莫耳）於二曱基曱醯胺（4毫升） 之溶液過夜。將反應混合物濃縮然後在矽膠上藉急驟層析 術（CH2Cl2/MeOH: 99/1至90/10)純化，產生標題化合:如 白色固體（產率41%)。mp=226°C。 NMR [(CD3)2SO] δ 8.50 (br s5 1H, NH), 7.68 (d? 113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7
J=7.3 Hz，2H)，7.60 (s，1H)，7.56 (s，1H)，7.44 (t，J=7 1 HZ? 2H)3 7.34 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H, NH)3 1.88-1.22 (m5 10H)〇 ， 實例27
8·-氣-6’-曱氧基螺[環己烷_i-4，-(3，，4，·二氫）4 〇坐琳] _2!(1 丨 H)-酮
XrCH，x2=c-o-ch3，x3=ch，x4=c-a，A=環己基，χ=ΝΗ ，Z=0，Y=NH 裝 在60°C以N-氯琥珀醯亞胺（300亳克，2.24毫莫耳，i 里）處理貫例2 (500¾克’ 2.03¾莫耳）於二曱基曱酿胺（i〇 毫升）之溶液過夜。將反應混合物濃縮然後在矽膠上藉急驟 層析術（CH^CVMeOH : 99/1至90/10)繼而藉由在曱笨中再 結晶而純化產生76毫克（產率13%)之標題化合物如白色固 體。mp=226〇C。 ij • | k 1h NMR [(CD3)2SO] δ 8.20 (br s，1H，NH)，6.96 (br s 1H，NH)，6.92 (m，1H)，6.87 (m，1H), 3·73 (s，3H)’ 1.72-1.61 (m，7H)，1.62 (m，2H)，1·26 (m，1H)。 ’ ’ 實例28 8*-氣-6’-笨基螺[環庚烷-l-4，-(3，，4，-二氫）,奎唑啉]_2,(1ή), χβΗ，x2=c-苯基 ’ x3=ch’ x4=c_cn，Α=環庚基，χ=吨 ，ζ=0，Υ=ΝΗ 在60C以Ν-氯琥珀醯亞胺（75毫克，〇.56毫莫耳，i 3 處理實例5 (150毫克，0.49毫莫耳）於二甲基甲醯胺(2 = ^ 之溶液過夜。將反應混合物濃縮然後在矽膠上藉急騍層i -114-
1267509 A7 B7 112 五、發明説明 術（CH2Cl2/MeOH: 99/1至90/10)及純化，產生158毫克（產 率95%)之標題化合物如泛黃色固體。mp = 2〇rc。 1h NMR [(CD3)2SO] δ 7.51-7.41 (m，6H)，7.36 (m，2H)， 5·90 (br s，1H，ΝΗ)2·75-2·01 (m，4H)，1.77-1.43 (m，8H)。 實例29 8’-氣-6’-甲基螺[環己烧-1-4’-(3’，4’-二氫>奎唾琳]-2，（1，11)-酮 Xi = CH ’ X2=C-CH3，X3 = CH，X4=C-C1，A=環己基，χ=ΝΗ
，Z = 0，Y=NH 在6〇C以N-亂破拍酿亞胺（305¾克，2.3毫莫耳，1 5當量） 處理實例14 (3 50毫克，1.51毫莫耳）於二甲基曱醯胺（7毫升） 之溶液過夜。將反應混合物濃縮然後在石夕膠上藉急驟層析 術（(^2(：12/1^〇11.99/1至90/10)純化。生成之固體以曱醇 粉碎產生標題化合物如白色固體（產率28%)。mp = 266t：。 NMR [(CD3)2S〇]δ 8.23 (br s，1H，NH)，7.11 (m，2H)， 7·03 (br s，1H，NH)，2.23 (s，3H)，1.77-1.61 (m，7H)，1.51 (m，2H)，1.25 (m，1H) 〇 實例30 8H(3-p比唆基）螺[環己烷n(3，，4，·二氫）峻唑淋] -2f(rH)-酮
XfCH，X2 = C-(3-说啶基），x3 = CH，X4==d A=環己基 ，X=NH，Z=0，Y=NH 將3-吡啶基硼酸（0.22克，h7毫莫耳，12當量）及碳酸鉀 之2M水溶液（1.5毫升）循序加入實例25 (〇 5克，i 4毫莫耳） 於二甲基曱醯胺(5毫升)之懸浮液。混合物藉由以氮吹氣3〇
1267509 A7 B7 五、發明説明（113 ) 分鐘而脫氣，及加入肆三苯膦鈀（60毫克，0.05毫莫耳，0.04 當量）。在加熱至90°C過夜後，混合物在低壓下濃縮，以水 粉碎及過濾。以乙酸乙酯粉碎生成之固體，過濾，及在矽 膠上藉急驟層析術（CH2Cl2/EtOAc: 80/20至50/50)純化，產 生140毫克（產率3 0%)之標題化合物如白色固體。mp=246°C。 lR NMR [(CD3)2SO] δ 8.93 (br s? 1H5 NH), 8.55 (m, 2H), 8.10 (m5 1H), 7.71 (d, J=1.5 Hz5 1H)3 7.65 (d5 J=1.5 Hz, 1H)，7·45 (dd，J=8.0，5·0 Hz，1H)，7.19 (br s，1H，NH)， 1.91-1.77 (m，6H)，1·63 (m，1H)，1.54 (m，2H)，1.32 (m， 1H) 〇 實例3 1 8、氯-6·-(4-吡啶基）螺[環己烷- ΐ_4·-(3，，4，_二氫）喳唑啉] -2，（1Ή)-酮 X^CH，X2=C-(4-吡啶基），X3 = CH，X4=C-C1，Α=環己基 ，Χ^ΝΗ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 將4-吡啶基硼酸（〇·22克，1·7毫莫耳，1.2當量）及碳酸鉀 之2Μ水溶液（1.5毫升）循序加入實例25 (0.5克，1.4毫莫耳） 於二曱基甲醯胺（5毫升）之懸浮液。混合物藉由以氮吹氣30 分鐘而脫氣’及加入肆三苯膦纪（60毫克，〇·〇5毫莫耳，〇·〇4 當量）。在加熱至90°C過夜後，混合物在低壓下濃縮，以水 與乙酸乙酯清洗，然後在矽膠上藉急驟層析術（CH2c.l2/
EtOAc: 80/20至 CH2Cl2/MeOH_: 97/3)純化，產生40 毫克 (產率10%)之標題化合物如白色固體。mp = 3 2 0-3 21 °C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.64 (br s, 1H, NH), 8.59 (d, -116- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1267509 A7 B7 五、發明説明（114 ) J=6.0 Hz，2H)，7.80-7.72 (m，4H)，7.22 (br s，1H，NH)， 1.99-1.77 (m，6H)，1.65 (m，1H)，1.54 (m，2H)，1.31 (m， 1H) 〇 實例32 6·-(4-羧基苯基）-8’-氯螺[環己烷- l-4，-(3，，4’-二氫）喹唑啉] -2 丨（ΓΗ)， X1 = CH，X2=C-(4-敌基苯基），x3 = CH，X4=C-C1 , Α=環己 基，Χ=ΝΗ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 將4-羧基苯基硼酸（〇·55克，3.35毫莫耳，1·2當量）及碳酸 鉀之2Μ水溶液（3亳升）循序加入實例25 (1克，2·8毫莫耳） 於二甲基甲醯胺（10毫升）之懸浮液。混合物藉由以氮吹氣 30分鐘而脫氣，及加入肆三苯膦鈀（12〇毫克，〇.1毫莫耳， 0.04當量）。在加熱至9〇°C 4小時後，混合物在低壓下濃縮 ’溶於乙酸乙酯及以水清洗。將水層酸化至pH 2且以乙酸 乙醋萃取。有機層在低壓下濃縮成其體積之三分之一且過 濾。生成之固體在矽膠上藉急驟層析術（CH2Cl2/Me〇H: 97/3 至95/5)純化，產生250亳克（產率40%)之標題化合物如白色 固體。mp=309°C。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 12.95 (br s, 1H, OH), 8.58 (br s5 1H，NH)，7.98 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.83 (d，J=8.5 Hz，2H)， 7.70 (d，J=1.5 Hz，1H)，7.65 (s，1H)，7.20 (br s，1H，NH)， 1.93-1.78 (m，6H)，1.64 (m，1H)，1·54 (m，2H), 1.32 (m， 1H) 〇 5 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1267509
AJL33^-(3-羧基苯基）-8，-氣螺[環己烷_i-4，_(3，，4，_二氫）喹唑啉] 々（ΓΗ)-酮 XfCH，X2=C-(3-羧基苯基），x3=CH，X4=c-Cl，Α=環己 基，Χ=ΝΗ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 將3-羧基苯基硼酸（〇·55克，3·35毫莫耳，ι·2當量）及碳酸 钟之2Μ水溶液（3亳升）循序加入實例25 (1克，2.8毫莫耳） 於二曱基甲酿胺（10亳升）之懸浮液。混合物藉由以氮吹氣 30分鐘而脫氣，及加入肆三苯膦鈀（12〇毫克，〇」毫莫耳， 0.04當量）。在加熱至回流過夜後，混合物在低壓下濃縮， 溶於二氯曱烷及以清洗。將水層酸化至pH 1且過濾產生33〇 毫克（產率5 8%)之標題化合物如白色固體。11^ = 3 00。(：。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 13.10 (br s? 1H, OH), 8.54 (bR s? 1H，NH)，8.14 (s，1H)，7.92 (t，J=7.5 Hz，2H)，7·64 (d， J=1.5 HZ，1H)，7.59-7.55 (m，2H)，7.17 (br s，1H，NH)，1.89-1.78 (m，6H)，1.64 (m，1H)，1.55 (m，2H)，1.32 (m， 1H) 〇 實例348、氯-6’-(lH-々哚-5-基）螺[環己烷小4，-(3，，4，-二氫）口奎唑啉] -2·(1Ή)-酮Xi = CH，X2 = C-啕哚-5-基，x3 = CH，X4=C-C1，Α=環己基， Χ=ΝΗ，Ζ=0，Υ=νΗ 一將5-吲哚基硼酸（〇·26克，ι·6毫莫耳，1·2當量）及碳酸鉀 之2Μ水溶液（1.5毫升）循序加入實例25 (0·5克，1.4毫莫耳） -118- 本紙張尺度適财s g冢標準(CNS)域格(灿χ 297公爱)---一"
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線 1267509 A7 B7 五、發明説明（116 ) 於二甲基曱醯胺（5毫升）之懸浮液。混合物藉由以氮吹氣3〇 分鐘而脫氣，及加入肆三苯膦鈀（60毫克，0·05毫莫耳，〇〇4 當量）。在加熱至80°C過夜後，混合物在低壓下濃縮，溶於 乙酸乙酯及以水清洗3次。殘渣然後在石夕膠上藉急驟層析術 (CH2Cl2/EtOAc: 80/20)純化，產生210毫克（產率44%)之標 題化合物如白色固體。mp = 257°C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 11.12 (br s, 1H, NH), 8.40 (br s, 1H, NH), 7.83 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.〇 Hz 1H)，7.39-7.36 (m，2H)，7.11 (s，1H)，6.47 (br s，1H，NH) 1.89-1.78 (m，6H)，1.64 (m，1H)5 1.55 (m，2H)，1·32 (m， 1H)。 ’ 實例35 8’-氯-642-吡啶基）螺[環己烷- i-4，-(3，，4，_二氫奎唑琳] -2，（1Ή)-酮
XfCH，X2=C-(2-p比咬基），X3 = CH，X4=C-C1 , Α=環己基 ，Χ=ΝΗ，Ζ = 0，Υ=ΝΗ 將2-吡啶鋅溴鹽於四氫呋喃之〇·5Μ溶液（60微升，30毫莫 耳’ 23當里）加入貫例25 (0.5克’ 1.3毫莫耳）於四氫吱脅（5 毫升）之溶液。混合物藉由以氮吹氣30分鐘而脫氣，及加入 肆三苯膦鈀（60毫克，0.05毫莫耳，〇.〇4當量）。在回流4小 時後，加入額外之肆（三苯膦）鈀（100毫克）及曱苯（5毫升）。 在加熱至90°C過夜後，混合物以_二氯曱烷稀釋及以水清洗3 次。有機層在低壓下濃縮及在矽膠上藉急驟層析術 (CH^Ch/EtOAc: 90/10)純化，產生50毫克（產率2%)之標題 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) _丨 裝 訂
線 1267509 A7 ___ B7 一 五、發明説明（117 ) 化合物如固體。mp=25 1 °C。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 8.64 (br s，1H，NH)，7.45 (dd， J = 5.0，1·0 Hz，1H)，8.04-8.01 (m，3H)，7·85 (td，J=7.5，2.〇 Hz，1H)，7.32 (m，1H)，7.21 (br s，1H，NH)，1.89-1.83 (m， 6H)，1.66 (m，1H)，1·56 (m，2H)，1·32 (m，1H)。 實例36 8’-氯二甲胺基丙-1-炔基）螺[環己烷d-4’-(3，，4’-二氫） 峻唑啉]-2’（1Ή)-酮
XfCH，X2=C-(3-二甲胺基丙-1-块基），χ3二CH，X4=c-Cl ，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 將1-二甲胺基-2-丙炔（0.170毫升，1.6毫莫耳，1·2當量） 、甲苯（10亳升）及肆（三苯膦）把（80毫克，〇.〇7毫莫耳，〇·〇5 當量）循序加入實例25 (0·5克，1.4亳莫耳）於吡咯啶（10毫升） 之懸浮液。在加熱至45°C過夜後，將混合物過濾，以乙酸 乙酯稀釋及以氫氣酸之1M水溶液清洗2次。將水層鹼化至 pH 9且以乙酸乙g旨萃取2次。組合萃取液以硫酸鈉乾燥，在 低壓下濃縮產生60毫克（產率13%)之標題化合物如泛黃色 固體。mp=208〇C 〇 lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.63 (br s, 1H5 NH), 7.37 (d J=1.5 Hz，1H)，7.34 (s，1H)，7.19 (br s，1H，NH)，3·43. (s 2H)，2.24 (s，6H)，1.81-1.72 (m，6H)，1.62 (m，1H)，i 5〇 (m5 2H)，1.27 (m，1H) 0 實例37 8·-氯·6’-(3-甲胺基丙小快基）螺[環己烷小4、（3，，4,二氯）唆 -120-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1267509 A7 _____B7五、發明説明（1彳8 ) 唑啉]-2·(1Ή)-酮 Xi = CH，X2=C-(3 -甲胺基丙-1-炔基），x3=ch，X4 = C-C1， A=環己基，χ=ΝΗ，Z=0 , γ=ΝΗ 將N-甲基丙炔胺（0.1毫升，1亳莫耳，2當量）及三乙胺〇 毫升，7毫莫耳，14當量）循序加入實例25 (〇·2克，0_5毫莫 耳）於二甲基甲酸胺（3毫升）之溶液。混合物藉由以氮吹氣3〇 分鐘而脫氣，然後加入肆（三苯膦）鈀（20毫克，0.025毫莫耳 ，〇·〇5當量）及碘化亞銅（1)(2〇毫克，〇·〇2毫莫耳，0·〇2當量） 。在加熱至80°C過夜後，混合物以二氣甲烷稀釋及以水清 洗3次。有機層以硫酸鈉乾燥，在低壓下濃縮及在矽膠上藉急驟層析術（CH2Cl2/MeOH : 98/2至 CH2Cl2/MeOH/NH4〇H : 96/3/1)純化，產生40毫克（產率25%)之標題化合物如固體。 mp=188〇C ° 1h NMR [(CD3)2SO] δ 8.62 (br s，1H，NH)，7.33 (s，1H) 7.32 (s, 1H), 7.19 (br s，1H，NH)，3·50 (br s，2H)，2 35 (br s，3H)，1·76-1·73 (m，6H)，1.61 (m，1H)，1.50 (m，2H)，1.26 (m，1H)。 5 實例38 8’-氣-6f-[4-(4-甲基哌畊-i-羰基）苯基]螺[環己烷-y· (3'，4f-二氫）喹唑啉]-2f(rH)-酮 KH，X2 = C-(4_(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基），X3==CH， X4 = C-C1 , A=環己基，χ=ΝΗ，？；=0, Y=NH 將氣化硫醯基（0.03毫升，〇·4毫莫耳，1.5當量）加入實例 32 (100毫克，0.27毫莫耳）於曱苯（3毫升）之懸浮液。將生成
裝 訂
線 -121 -
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混合物加熱至回流2小時，然後在低壓下濃縮2次及溶於甲 苯。在生成之甲苯（2毫升）中固體加入三乙胺（〇1亳升，〇.54 耄莫耳’ 2當量）及1_甲基喊畊（〇 〇4毫升，0.32毫莫耳，j 2 當量）。在攪拌過夜後，混合物以二氯甲烷稀釋且以水清洗 2次。有機層在低壓下濃縮及在矽膠上藉急驟層析術 (Ci^Ch/MeOH : 97/3)純化，產生20毫克（產率16%)之標題 化合物如白色固體。ηιρ=277Τ：。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 8·55 (br s，1Η，ΝΗ)，7.80 (d， 卜8·0 Hz，2H)，7.67 (s，1H)，7·61 (s，1H)，7·50 (d，卜8·〇 Hz，2H)，7.18 (br s，1H，NH)，3.60 (br m，4H)，3.08 (br m 4H)，2.67 (br s，3H)，1.91-1.72 (m，6H)，1.65 (m，1H)，1·54 (m，2H)，1.31 (m，1H) 〇 實例39 8·-氯-6^[4-(3-Ν-二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2,(1，11)-酮
XfCH，X2 = C-[4-(3-N-二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]，X3 = Ch ，X4=C-C1，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 將氯化硫醯基（0.04毫升，〇·5毫莫耳，1·5當量）加入實例 32 (122¾克’ 0.33¾莫耳）於甲苯（3毫升）之懸浮液。將生成 混合物加熱至回流過夜，然後在低壓下濃縮。在生成之甲 苯（2毫升）中固體加入三乙胺（〇·ι毫升，0.54毫莫耳，ι·6當 量）及3-二甲胺基丙胺（〇·〇37毫步，0.26亳莫耳，〇·8當量） 。在攪拌4小時後，混合物以二氣甲烷稀釋且以水及氫氯酸 之1Ν水溶液清洗2次。將水層驗化至pH 9且以二氯曱烧萃取 122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 ij •丨 k A7 B7 1267509 五、發明説明（12〇 2次。組合有機萃取液在低壓下濃縮產生4〇毫克（產率34%) 之標題化合物如白色固體。！np=232t。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 8.59-8.55 (m, 2H)? 7.90 (d5 J=8.5
Hz，2H)，7·79 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.68 (d, J=1.5 Hz，1H)， 7.63 (s，1H>，7.18 (br s，1H，NH)，3.29 (m，2H)，2.26 (t， J=7.0 Hz, 2H)，2·14 (s，6H)，1.92-1.77 (m，6H)，1·67 (m， 3H)，1.54 (m，2H)，1.32 (m，1H)。 實例40 8*-氯-6’-[4-(2-N-二曱胺基乙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4'-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2’（1’11)-酮 X^CH，X2 = C-[4-(2-N-二曱胺基乙基羰醯胺）苯基]，x3 = CH ，X4 = C-C1，A=環己基，X=NH，Z = 0，Y=NH 將氯化硫醯基（0.03毫升，0·41毫莫耳，1·〇當量）加入實 例32 (150毫克，〇·4毫莫耳）於曱笨（3毫升）之懸浮液。將生 成混合物加熱至回流3小時，然後在低壓下濃縮。在生成之 甲苯（3毫升）中固體加入三乙胺（〇·ΐ4毫升，0.8毫莫耳，2當 量）及2-二曱胺基乙胺（〇·〇4毫升，〇·32毫莫耳，〇·8當量）。 在攪拌過夜後，將混合物濃縮，以二氣甲烷稀釋且以水及 氫氯酸之1Ν水溶液清洗2次。將水層鹼化至ρΗ 9且以二氯甲 烷萃取2次。組合有機萃取液在低壓下濃縮產生ι〇〇毫克 (產率56%)之標題化合物如白色固體。11^=234。(：。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.54 (br s, 1H, NH)3 8.44 (t, J=5.5 Hz，1H)，7.91 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.79 (d，J=8.5 Hz，2H)， 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 (br s, 123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱）
裝 訂
1267509 A7 B7 五、發明説明（121 ) NH), 3.37 (q5 J=6.5 Hz, 2.22 (s，6H)，1·90_1·74 (m， 2H)，1.32 (m，1H)。 實例4 1 2H)，2.45 (t，J=6.5 Hz，2H) 6H), 1.65 (m, 1H)5 h54 8f-氣-6’-[3-(3-N-二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4、3’，4’-二氫>奎唾琳]-2，（1，11)-酮 X! = CH，Χ2 = (：-[3·(3_Ν-二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]，X3 = ch ，Κ。，A=環己基，X=NH，Z=0 , Y=NH 3 裝 訂 線 將氯化硫醯基（Ο·!毫升，13毫莫耳，5當量）加入實例” (100毫克，0.27亳莫耳）於甲苯（1〇毫升）之懸浮液。將生成 混合物加熱至回流2小時，然後在低壓下濃縮。在生成之甲 苯（10毫升）中固體加入三乙胺（0」亳升，〇 54毫莫耳，2當 量）及3-二甲胺基丙胺（〇·〇3毫升，〇·21毫莫耳，〇 8當量 在授拌3小時後，將混合物濃縮，以二氣甲烧稀釋且以水及 氫氣酸之m水溶液清洗2次。水層以乙酸乙醋清洗，鹼化 至pH 9且以二氯甲烷萃取2次。組合有機萃取液在低壓下濃 縮產生30毫克（產率30%)之標題化合物如白色固體。 mp=208〇C 〇 ln NMR [(CD3)2SO] δ 8.60 (m, 1H), 8.54 (br s5 1H3 NH)5 8.03 (br s5 1H, NH), 7.83 (d, 1=7.5 Hz, 1H)? 7.78 (d5 J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H)5 7.60 (s, 1H)? 7.52 (t J=7.5 Hz5 1H), 7.17 (br s5 1H5 NH)5 3.29 (m? 2H)? 2.27 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.85^1.78 ^ 1 6? (m? 3H)，1.55 (m，2H)，1.30 (m，1H) 〇 -124- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1267509 五、發明説明（122 ) 實例42 卜氯·6*-[3-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己燒 -1-4、（3，，4’-二氫）喹唑啉]-2’（厂1!)-酮
X^CH，X2=C-[3_(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基],X3==CH， X4=C-CM，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 將氣化硫醯基（0.03亳升，0.4毫莫耳，1.5當量）加入實例 33 (100亳克，0.27毫莫耳）於甲苯（5毫升）之懸浮液。將生成 混合物加熱至回流3小時，然後在低壓下濃縮且溶於曱笨。 在生成之甲苯（5毫升）中固體加入三乙胺（0.1毫升，〇54毫 莫耳，2當量）及1-甲基哌畊（0.024毫升，0.21毫莫耳，〇 8 當量）。在攪拌過夜後，將混合物以二氯甲烷稀釋且以水清 洗2次。有機層在低壓下濃縮，溶於乙酸乙酯且以氫氣酸之 1Ν水溶液清洗。水層以乙酸乙酯清洗，鹼化至ΡΗ 9且以二 氯甲烷萃取2次。組合有機萃取液在低壓下濃縮產生60毫克 (產率61%)之標題化合物如白色固體。mp=207 °C。 咕 NMR [(CD3)2SO] δ 8.52 (br s，1H，NH)，7.76 (d， J = 8.0 Hz，1H)，7.67 (s，1H)，7·65 (d，J=1.5 Hz，1H)，7·58 (d，J=1.5 Hz，1H)，7·50 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.32 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7·16 (br s，1H，NH)，3.64 (br m，4H)，2.32 (br m， 4H)，2.20 (s，3H)，1.89-1.77 (m，6H)，1.64 (m，1H)，1.53 (m，2H)，1.32 (m，1H)。 實例43 . 8·-氯-6·-[3-(2-Ν-二甲胺基乙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4·-(3’，4，_二氫）喹唑啉]-2*(1Ή)-酮 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 裝 訂
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X^CH，X2=C-[3-(2-N-二甲胺基乙基羰醯胺）笨基]， ，X4=C-C卜 A=環己基，χ=ΝΗ , ζ=〇，γ=ΝΗ 將氣化硫醯基（0.1毫升，毫莫耳，5當量）加入實例33 (100毫克，0.27毫莫耳）於甲苯（10亳升）之懸浮液。將生成 混合物加熱至回流2小時，然後在低壓下濃縮。在生成之曱 苯（10亳升）中固體加入三乙胺（0」毫升，0 54毫莫耳，2當 量）及2-二甲胺基乙胺（0·024毫升，〇21毫莫耳，〇 8當量\ 。在攪拌3小時後，將混合物濃縮，以二氣甲烷稀釋且以水 及氫氯酸之1Ν水溶液清洗2次。水層以乙酸乙酯清洗，鹼 化至pH 9且以二氣甲烷萃取2次。組合有機萃取液在低壓下 濃縮產生40毫克（產率40%)之標題化合物如白色固體。 mp=225〇C 0 4 NMR [(CD3)2SO] δ 8.55 (br s，1H，NH)，8.51 (t，J = 5.5
Hz, 1H)5 8.05 (br s5 1H5 NH)3 7.84 (d5 J = 7.5 Hz, 1H)5 7.79 (d，J-8·0 Hz，1H)，7.70 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.59 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.52 (t，J=7.5 Hz, 1H)，7.18 (br s，1H，NH)，3.39 (q，J=6.5 Hz，2H)，2·42 (t，J=6.5 Hz，2H)，2.19 (s，6H)， 1.89-1.78 (m，6H)，1·65 (m，1H)，1.54 (m，2H)，131 (m， 1H) 〇 實例44 8 ·氯螺[環己烧-1-4’-(3’，4’-二氫）4唾啦]_2，（ 1Ή)-硫醯基 Χι-CH，X2=CH，X3 = CH，X4 = C1-C1 , 環己基，χ=ΝΗ， Z = S，γ，Η ________ -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210x 297公釐) 1267509 A7
a) 2^;_氣^環己烷 之製備 ，4·- 實例7 (51毫克 _ , 笔矣耳）於含Na2C〇3(32亳克，3毫莫耳） 之氧氯化磷（10毫升）之溶液在95它加熱5小時。在冷至— 溫後，在低壓下去除氧氣化磷，產物未純化而；於次： 步驟。 、 s，1H，NH)，7.28 (d， !H)3 7.04 (t9 7.8 Hz5 (m，2H)，1.28-1.24 (m， !H NMR [(CD3)2SO] δ 8.31 (br J = 7.8 HZ, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H)，1.89-1.61 (m，7H)，1·51]·48 1H) 〇 b)實例44之劁借 將2’，8·-二氣螺[環己烷-丨-^^仏二氫^奎唑啉^^毫莫耳） 與硫脲（88毫克，10.4毫莫耳）之溶液加熱至回流過夜’冷卻 至室溫及濃縮。此材料溶於EtOAc且循序以NaHC03飽和水 溶液及NaCl飽和水溶液清洗。有機萃取液以Na2S〇4乾燥， 過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層析術（環己烧/Et〇 AC • 95· 5)純化，提供標題化合物如白色固體（288毫克，54%) 〇 mp=209-2 1 1 〇C。 NMR [(CD3)2SO] δ 9.15 (br s3 1H, NH), 8.69 (br s, 1H，NH)，7.39 (d，J=7.9 Hz，1H，7.35 (d，JT=7.9 Hz，1H)， 7.09 (t，J = 7.9 Hz，1H)，1.85 = 1.51 (m，9H)，1·26 (m，1H)。 實例45 8* -氯- 2* -氰基亞胺基螺[環己烧-1-4»_(3，，4，_二氫）1?奎17坐琳] XfCH，X2=CH , X3 = CH，X4=C-C卜 A=環己基，X=NH， -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7 125 五、發明説明（
Z^NH-CN，Y=N 將2’，8’-二氯螺[環己烧-1-4 ’-(3’，4’-二氫）p奎唾淋](2毫莫耳） 與氰醯胺（3克）加熱至60°C過夜。將混合物冷却至室溫且加 入水。水層以CH^Cl2萃取。有機萃取液以Naci飽和水溶液 清洗’以N a2 S Ο 4乾餘’過遽及濃縮。粗材料在碎膠上藉魚 驟層析術（環己烷/EtOAc : 90/10)純化，提供標題化合物如 白色固體（260毫克，23%)。mp=193-195°C。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 9.45 (br s5 1H5 NH), 8.05 (br s5 1H，NH)，7.42 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.37 (d，J = 7.8 Hz，1H) 7.13 (t，J=7.8 Hz，1H)，1.81-1.57 (m，9H)，1.28 (m，1H)。 實例46 8、氯-2’·甲氧基亞胺基螺[環己烷-1-4，-(3，，4，_二氫）峻。坐淋]
Xi = CH，X2 = CH，X3 = CH，X4=C-C1，A=環己基，χ=ΝΗ，
Z^N-O-CHs * Y=NH 將2，8 - 一乳螺[壤己烧-1-4·-(3’，4’ -二氫）τί奎σ坐琳](2毫莫耳） 與EtOH (10毫升）之溶液加入甲氧胺鹽酸鹽（丨毫克，丨丨9毫 莫耳）與三乙胺（1·67毫升，11.9毫莫耳）於Et0H (3毫升）之溶 液且加熱至回流過夜’冷卻至室溫及濃縮。此材料溶於 EtOAc且循序以NaHC〇3飽和水溶液及NaCl飽和水溶液清 洗。有機萃取液以NajO4乾燥，過濾及濃縮。粗材料在石夕 膠上藉急驟層析術（環己烷/EtOAc : 80/20至環己烷/EtOAc/ MeOH : 80/20/1)純化，提供標題化合物如白色固體（12〇毫 克 ’ 22%)。mp=113-115°C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.17 (br s5 0.4H, NH), 7.64 (bR s5 _______-128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 1267509 A7 B7
五、發明説明（126 ) -：~ 0·6Η，ΝΗ)，7·33 (d，J=8.0 Hz，0.6H)，7·27 (d，㈣ 〇 Hz
s，0·6Η，NH)，5·77 (br s，〇·4Η，NH)，1·70 (m，7H)，i 48 ⑽ 2H)，1·28 (m，1H)。 ’ · ’ 實例47 8-氯-2’-二曱胺基螺[環己烷-1-4’_(3，，4，_二氫）。奎唑琳] χκη，x2=ch，x3=CH，x4=c-a，A=環己基，χ=ΝΗ , Z1=N(CH3>2 5 Y=N 將2’，8’-二氯螺[壞己烧-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]Q毫莫耳） 與二曱胺（2M於乙醇）（3毫升，6亳莫耳）之溶液加熱至回流 過夜，冷卻至室溫及濃縮。此材料溶於CH2C12且循序以 MaHCOs飽和水溶液及NaCl飽和水溶液清洗。有機萃取液以 NazSO4乾燥’過慮及濃縮。粗材料在;g夕膠上藉急驟層析術 (環己烷/EtOAc/28%之NH3於水中：70/30/1)純化，提供標 題化合物如白色固體（95毫克，17%)。mp= 173-175 °C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 7.14 (d5 J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, 0.6H)，7.25 (d，J=—— 6.94 (t，J=8.0 Hz， J=7.8 Hz，1H)，6.73 (t，J=7.8 Hz，1H)，5.84 (br s，1H，NH)， 3.0 (s，6H)，1.73-1.53-(m，9H)，1.29-1.17 (m，1H)。 實例48 氣曱基螺[環己烷-l-4’-(3’，4’·二氫）口套唑淋]-2·(1Ή)-酮 Xi = CH，X2 = CH，X3 = CH，X4 = e-Cl，Α=環己基，χ=ΝΗ， ζ1 = 0，Y=N-CH3。 在Ν2下將氫化鈉（50%於油脂中，35.4毫克，0.73毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509
加入實例7 (150毫克，0.59毫莫耳）於二甲基甲醯胺（1〇毫升） 之授拌溶液。將混合物攪拌直到氫散逸停止且加入甲基碘 (40微升，0.65毫莫耳）。混合物在室溫攪拌過夜。在去除溶 劑後’此材料溶於CHAl2，以NaCl飽和水溶液清洗，以 NazSO4乾燥，過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層析術 (環己烷/EtO Ac ·· 90/10)純化，提供標題化合物如白色固體 (55亳克，43%)。mp=163-165°C。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.8 Hz，1H)，6.94 (br s，1H，NH)， 3.37 (s，3H)，1.80-1.62 (m，7H)，1.53 (m，2H)，1.19 (m，1H)。 實例49 8*-氯(乙氧基羰基甲基）螺[環己烷]·4，·（3，，4匕二氫）峻唾 啉]-2’（1Ή)-酮 Xi=ch，x2=ch，x3=ch，x4=c-cn，Α=環己基，， Ζ^ο，Y=N-(乙氧基羰基甲基）。 在N2下將氫化納（50%於油脂中，96毫克，2毫莫耳）加入 實例7 (5 00毫克，2毫莫耳）於二曱基曱醯胺（1〇毫升）之攪拌 /谷液。將混合物擾拌直到氫散逸停止且加入漠乙酸乙西旨 (〇·77耄升’ 7耄莫耳）。混合物在80°C搜拌過夜。在低壓下 去除溶劑後，此材料溶於CH^Cl2，以NaCl飽和水溶液清洗 ’以NazSCU乾燥，過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層 析術（環己烷/EtO Ac/甲苯：70/3 Q/100)純化，提供標題化合 物如白色固體（50毫克，7%)。mp=140-142°C。 [R NMR [(CD3)2SO] δ 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d -130-
裝 訂
線 1267509 A7 _— B7____ 五、發明説明（128 ) J=8.0 Hz，1H)，7.23 (br s，1H，NH)，7.07 (t，J=8.0 Hz，1H)， 4.71 (s，2H)，4.09 (q，j=7 5 HZ，2H)，1.95-1.92 (m，2H)， 1.78-1.62 (m，5H)，1.54-1.51 (m，2H)，1.23 (m，1H)，1.15 (t, J=7.5 Hz, 3H) 〇 實例50
8’-氯-31·曱基螺[環己燒小4丨_(3丨，4匕二氫）峻唑淋卜2·(1Ή)_酮 X^CH，X2=CH，X3=CH，X4=c-CM，Α=環己基，X=N-CH3 ，Z=0，Y=NH 8’-氣甲氧基苄基丄螺「璟p烷-匕（3，,4匕二氪 >杳唑啉1 -2ΎΓΗν酮（中問物2、夕1備 實例7 (5毫克，19.9亳莫耳）、碳酸鉋（7.8克，23.9亳莫耳） 與4-甲氧芊氣（2 ·9毫升，21.93毫莫耳）於二甲基曱醯胺（250 毫升）之溶液在室溫攪拌3日。將混合物濃縮。殘渣溶於 CH/l2，以NaCl飽和水溶液清洗，以Na2S〇4乾燥，過濾及 濃縮。加入AcOEt且將沈澱過濾而提供標題化合物如白色 固體（6·33 克，86°/〇)。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 7.33 (d3 J=7.8 Hz? 1H)? 7.26 (d, J = 7.8 Hz，1H)，7.06 (m，3H)，6.77 (d，J=8.7 HZ，2H)，5·25 (s，2H)，3.66 (s，3H)，1.67-1.47 (m，5H)，1·4(Μ·27 (m，4H)， 1.13 (m，1H) 〇 g1-氣-1-甲基-Γ-(4-甲氧基芊某、蟬『環己烷-卜^-门，4•:一 ^ 口套峻淋1-2吖1Ή)-酮（中間物3)之學# 在Ν2下將氫化鈉（50%於油脂中，48毫克，1亳莫耳）加入 8f-氯1-(4-曱氧基苄基）螺[環己烷]-4、3，，4，·二氫）喹唑啉] -131 - 1267509 A7
·2’（1Ή)-酮（260毫克，0.7毫莫耳）於二甲基曱醯胺（15亳升） 之授摔 >谷液。將混合物授摔直到氮散逸停止且加入甲基班 (60微升，0.96毫莫耳）。混合物在室溫攪拌過夜。在去除溶 劑後，此材料溶於CH2C12，以NaCl飽和水溶液清洗，以 NaeO4乾燥，過濾及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層析術 (環己烷/EtOAc/NH3之28%水溶液：90/10/1)純化，提供桿 題化合物如白色固體（190毫克，70%)。 1h NMR [(CD3)2SO] δ 7·45 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.40 (d J=7.9 Hz，1H)，7.12 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.07 (d，J=8.2 Hz: 2H)，6.79 (d，J=8.2 Hz，2H)，5.25 (s，2H)，3_67 (s，3H)， 2.85 (s，3H)，1.66-1.35 (m，10H)。 ’ 列50之製備 將三氟乙酸（4亳升）逐滴加入冷卻至_1〇。〇之8，_氣_3匕甲 基_1 -(4-甲氧基卞基）螺[J衣己院- ΐ- 4·-(3’，4’ -二氫）ρ奎β坐p林] -2，（1’Η)-酮（180毫克，0.47毫莫耳）於Ch2C12 (4毫升）之溶液 。混合物在-10 °C擾拌1小時及在室溫授拌20分鐘。將混合 物倒入NaHC〇3飽和水溶液中且以CHKl2萃取。有機萃取液 以NaHC〇3飽和水溶液清洗，以MgSCU乾燥，過濾及濃縮。 粗材料在矽膠上藉急驟層析術（環己烷/Et〇Ac/28%之nh3 於水中：90/10/1至70/30/1)純化，提供標題化合物如白色 固體（21毫克，17%)。mp=135-137°C。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 8.80. (br s, 1H, NH), 7.46 (d5 J-7·7 Hz，1H)，7.29 (d，J-7.7 Hz，1H)，7·〇〇 (t，】 = 7·7 Hz， 1H)，2 · 9 6 (s，3 H)，1 · 9 6 (m，4 H)，1 · 6 ό (ni，2 H)，1 5 6 -1 3 9 -132- ---—β 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509
五、發明説明（13〇 ) (m，4H)。 實例51 8·-氯_6’-[4-(4-嘧唆-2-基味畊」猙萁、贫 土取开1-#厌基）本基]螺[環己 -1-4’-(3’，4’-二氫）峻唑淋]鲷 XWH ’ x2=(M4.(4mnh㈣）苯基]，ΚΗ ，X4=C-a，A=環己基，X=NH，z=〇，y=nh 將氯化硫酿基（0·19亳升，L9亳莫耳，5當量）加入實_ (185毫克，〇·5毫莫耳）於曱苯（1〇毫升）之懸浮液。將生成混 合物加熱至回流2小時，然後在低壓下濃縮。在生成之甲^ (4毫升）中固體加入三乙胺（〇·15毫升，丨毫莫耳，2當量）及 2-(1-哌畊基）嘧啶（100毫克，〇·6毫莫耳，i 2當量）。^〇它 加熱1小時後，混合物以二氯甲烷稀釋且以水清洗。有機層 水層在低壓下濃縮且生成固體在矽膠上藉急驟層析術 (CH2Cl2/MeOH: 97/3)純化，產生210毫克（產率81%)之標題 化合物如白色固體。mp=271°C。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 8.30 (br s，1H，NH)，8.15 (d， J-4.5 Hz，2H)，7·55 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.44 (s，1H)，7.39 (s，1H)，7.27 (d，J=8.5 Hz，2H)，6.94 (br s，1H，NH)，6.43 (t，J=4.5 Hz，1H)，3.57-3.27 (m，8H)，1.69-1.54 (m，6H)， 1.41 (m，1H)，1·30 (m，2H)，1.07 (m，1H)。 實例52 8、氯- 6’-[4-(4-(2-嗎淋-4-基乙基十辰畊-1-羰基）苯基]螺[環 己烷-1-4’-(3’，4，-二氫）喹唑啉]-2，（1，11)-酮
Xi = CH，X2=C-[4-(4-(2-嗎琳-4-基乙基）喊这井·i-罗炭基）笨基] -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（ ，x3=CH，X4=C-C1，A=環己基，x=nh，z=o，γ=ΝΗ 將氯化硫酿基（0.06毫升，0.8毫莫耳，2當量）加入實例32 (1 50耄克，〇·4毫莫耳）於甲苯（2毫升）之懸浮液。將生成混 合物加熱至回流2小時，然後在低壓下濃縮。在生成之甲苯 (2毫升）中固體加入三乙胺（〇n毫升，〇.8毫莫耳，2當量） 及1-[2-(嗎琳-4-基）-乙基]旅畊（64毫克，〇·3毫莫耳，〇·8當 量）。攪拌2小時後，混合物以二氯甲烷稀釋，以水清洗且 以氫氧化鈉之1M水溶液清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，在低 壓下濃縮且生成固體以乙酸乙酯/甲醇粉碎，產生1〇6毫克 (產率50%)之標題化合物如白色固體。mp = 264°C。 iH NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br* s，1H，NH)，7.75 (m，2H)， 7·65 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7·43 (m，2H)，7.17 (br s，1H， NH)，3.53 (m，8H)，2.50-2.36 (m，12H)，1.84-1.78 (m，6H)， 1.63 (m，1H)，1.56 (m，2H)，1.29 (m，1H)。 實例53
8’-氯-6’-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2-氧乙基）喊_小幾基）苯基]螺 [環己烷-1-4·-(3’，4，-二氫 >奎唑啉]-2，（1Ή)-酮 XfCH，X2=C-[4-(4-(2-嗎啉-4-基-2·氧乙基）哌畊小羰基） 本基]’ X3 = CH，X4=C-C1，A=環己基，X=NH，Z=〇，Y=NH 將氣化硫酿基（〇·06毫升，0.8毫莫耳，2當量）加入實例32 (150毫克，〇·4毫莫耳）於甲苯（2毫升）之懸浮液。將生成混 合物加熱至回流3小時，然後在低壓下濃縮。在生成之曱苯 (2毫升）中固體加入三乙胺（0.U毫升，〇8毫莫耳，2當量） 及4-[2-(哌畊-1-基）·乙醯基]嗎啉（13〇毫克，〇 6亳莫耳， -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（132 當量）。攪拌過夜後，混合物以二氯曱烷稀釋，以水清洗且 以碳酸氫鈉飽和水溶液清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，在低 壓下濃縮且生成固體以乙酸乙酯/甲醇粉碎，產生〇丨克（產 率45%)之標題化合物如白色固體。。 !Η NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s, 1H, NH)? 7.74 (d? J=8.0 Hz, 2H)，7.66 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7.44 (d，J=8.0 Hz，2H)，7·17 (br s，1H，NH)，3.58-3.22 (m，14H)，2.50 (m， 4H)，1.88-1.79 (m，6H)，1·64 (m，lH)，1·55 (m，2H)，1.30 (m，1H)。 5 實例54 8*-氯·6，-[4-(4·(2-經基乙氧基）乙基）喊呼小幾基）苯基]螺 [環己烷小4’-(3，，4，-二氫>奎唑啉]-2，（1，11)-酮
XfCH , X2=C-[4-(4-(2-羥基乙氧基）乙基）哌啩_丨·羰基）苯基] ’ X3=CH ’ X4=C-C1，A=環己基，Χ=ΝΗ，ζ = 0 , γ=ΝΗ 將氣化硫醯基（0·06毫升，〇·8毫莫耳，2當量）加入實例32 (150¾克，0.4毫莫耳）於曱苯（2亳升）之懸浮液。將生成混 合物加熱至回流3小時，然後在低壓下濃縮。在生成之甲苯 (2毫升）中固體加入三乙胺（〇·η毫升，〇 8毫莫耳，2當量） 及1-羥基乙基乙氧基哌畊（77毫克，〇·4毫莫耳，丨」當量）。 攪拌2小時後，混合物以二氯甲烷稀釋，以水清洗且以氫氧 化鈉之1M水溶液清洗。有機層以硫酸鈉乾燥，在低壓下濃 縮產生0.06克（產率29%)之標題化合物如白色固體。mp=^〇 〇C〇 lU NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s, 1H, NH), 7.75 (d, -135-
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Η·0 ΗΖ，2Η)，7·65 (s，1H)，7 6G (s，1H)，7 Η, ^7.17 ^3ΜΗ,ΝΗ)Μ.58^δ51Η)?3^^^^ 關，2.45〇n，6H)5l.88].77(m，6H)164(m ) i (m，2H)，1.30 (m5 1H)。 4 實例55 ⑩丨 裝
9’-氯螺[環己烧小5’-(5，，1〇，-二氫）]·味邮山…奎唾啉 式⑴ XfCH，X2=CH，x3 = CH，X4=C-C1，Α==環己美， X-Z==NCH=CHNH j Y=NH 8’-•氣—:2’-(2,2二甲笔^環己烷-卜二广 口奎唑啉U中間物4)之H ~ 訂
將實例7 (1·34毫莫耳，〇·5克）於氧氯化磷（7毫升）中含有 NaWO3 (21毫克，2毫莫耳）之溶液加熱至95艺4小時。冷卻至室 溫後，在低壓下去除氧氯化磷。將殘渣溶於Et〇H (1〇亳升）= ，加入胺基乙醛二乙基縮醛（丨毫升，8〇4毫莫耳），而且將生 成混合物回流過夜。加入CHAL與NaHC〇3之飽和水溶液。將 層分離，水層以CK^Cl2萃取3次。組合有機層以鹽水清洗，以 NadCU乾燥及濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層析術（環己烷 /EtOAc/MeOH: 80/20/5)純化，產生〇·43克（96%)之中間物4。凡 H NMR [(CD3)2SO] δ 7.12 (d，J = 7.5 Ηζ，1Η)，7.04 (d J=7.5 Hz，1H)，6.70 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.46 (br s，iH)，6 〇8 (br s，1H)，4.48 (t，J = 5.3 Hz，1H)，3.41 (t，J = 5.3 Hz，2H) 3.32 (m，6H)，1.72-1.56 (m, 9H)，1.22 (m，1H)。 實例55之製備 將中間物4 (0.436克，1·29亳莫耳）於異丙醇（10毫升）與 -136-
1267509 A7 _____B7 五、發明説明（134 一) HC1之3M水溶液之混合物之溶液回流過夜。將反應混合物 冷卻至室溫’在低壓下濃縮，及溶於Ch2C12與NaHC03之飽 和水溶液中。將層分離，水層以CH2Cl2萃取3次。組合有機 層以鹽水清洗，以NazSO4乾燥及濃縮。粗材料在Et〇Ac中 再結晶，提供標題化合物如白色固體（〇 〇7克，23%)(純度 = 95.4%) 〇 mp=197-199〇C 〇 lU NMR [(CD3)2SO] δ 9.58 (br s, 1H), 7.52 (m5 1H)3 7.34 (d，J一7·7 Hz，1H)，7.23 (d，J=1.5 Hz，1H)，6.92 (t， J = 7.7 Hz，1H)，6.71 (d，J=i.5 Hz，1H)，2.03 (m，4H)， 1.37-1.45 (m，6H)。 實例56 9’-氯螺[環己烷-1-5’-(5’，1〇，-二氫）]_[124]三唑[431)]喳 〇坐口林
式（I) XfCH，X2 = CH，X3 = CH，X4 = C-C1，Α=環己基， X-Z=NCH=NN，Y=NH 8’-氯螺[環己烷-1-4’-(3·，4、二氫 >套唑淋_2，-基]肼之製備 含Na2C03 (0.28克，2.7亳莫耳）之實例7 (1.8毫莫耳，〇·45 克）於氧乳化4 (9毫升）之>谷液在95 °C加熱4小時。冷卻至室 溫後，在低壓下去除氧氯化磷。將殘渣溶於EtOH (1 〇亳升） 中，加入肼（於水中之35重量％溶液，2毫升），而且將生成 混合物回流過夜。加入CHKl2與NaHC〇3之飽和水溶液。將 層分離’水層以CHzCl2萃取3次·。組合有機層以鹽水清洗， 以NazSCU乾燥及濃縮。粗材料（〇·43克，91%)無進一步純化 而用於次一步驟。 -137-
1267509 A7 B7 五、發明説明（135 lR NMR [(CD3)2SO] δ 7.12 (d, 1H), 7.08 (m5 1H), 6.75 (t，1H)，1.83-1.60 (m，7H)，1.47 (m3 2H)，1.25 (m，1H)。 實例56之製備 將8*-氯螺[環己烷-1-4·-(3^-二氫）喹唑啉-2’-基]肼（0·58 克，2.19毫莫耳）、正曱酸三乙酯（1·82毫升，10.95毫莫耳） 及H2S04 (0.05毫升）於丁醇（20亳升）之溶液回流24小時。將 反應混合物冷卻至室溫，在低壓下濃縮，及溶於CH2C12與 NaHCO〕之飽和水溶液之混合物中。將層分離，水層以 CH2C12萃取3次。組合有機層以鹽水清洗，以Na2S04乾燥及 濃縮。粗材料在EtOAc中再結晶，提供標題化合物如白色 固體（0.13 克，21%)(純度=96.6%)。mp=237-239°C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 9.99 (br s, 1H)5 8.72 (s, 1H), 7.55 (dd，J = 7.9, 1.0 Hz，1H)，7.37 (dD，J=7.9, 1.0 Hz，1H)，6.97 (t，J=7.9 Hz，1H)，2.07 (m，4H)，1.72 (m，5H)，1·53 (m，1H)。 實例57 9|-氣螺[環己烷-1-5’-(4'，5’-二氫）]-[1，2,4]三唑[4,3-&]口奎 σ坐淋 式（I) Xi^CH , X2=CH，X3 = CH，X4=c-CM，Α=環己基，Χ=ΝΗ ，Υ-Ζ ·· NCH=NN 將H2S04 (0·04毫升）加入8'-氣螺[環己烷-ΐ-4，-(3，，4，-二氫） 峻唑啉-2’-基]肼（0·35克，1.32毫莫耳）與正曱酸三乙酯（1.2 毫升，7.22毫莫耳）於CHC13 (16_亳升）之溶液。混合物在室 溫攪拌3小時，在低壓下濃縮且溶於CH2C12與NaHC03之飽 和水溶液之混合物中。將層分離，以Na2S04乾燥及濃縮。 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董）
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將殘渣溶於丁醇（1 〇毫升）φ曰— )中且回^過夜。結束後，溶劑在 低壓下瘵發而產生氣蟫「瑗乳系L每己烷-lKf -二氫）] :[，2,4]三峻[4,3_a]n奎峻琳與9,_氣螺[環己 風）H1，2,4]三》坐[3,4_小奎„坐B林之88/12比例混合物。在 CH2Cl2中結晶提供標題化合物如白色粉末（G⑷克夠(純度=97.2%)。mp=285-287t：。lH NMR t(CD3)2SO] δ 9.14 (s> 1H)> ? 55 (m> 2H)> ? 46(s, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 1.85-1.64 (m, 7H), 1.50 (m, 2H)，1.23 (m，1H) 〇 f例5 8
螺[環己 m-(8，，9，-二氫）-,比唾[4，，3、f]如坐 m6，H)， 式（I) ·· XrXfC-CH ·· NNH-C，X3 = CH，X4=CH，A=環己烧 ，X=NH，Z=0 : Y=NH 使用吲唑-5-基）-脲（1克，5·67毫莫耳）、聚磷酸（2〇 克）、及環己酮（0·9毫升，1.5當量）依照協定a製備標題化合 物。粗產物在矽膠上藉急驟層析術（CH2Cl2/MeCm : 99/01 至97/3)純化，繼而在曱苯中再結晶，產生標題化合物如白 色固體（14毫克，產率1%)(純度98.8%)。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 12.97 (br s5 1H, NH), 8.98 (br s, 1H，NH)，8-16 (s，1H)，7.33 (d，J=8.5 Hz，iH)，6 88 (d， J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H5 NH), 2.33-2.20 (m, 2H)? 1.89-1.78 (m，4H)，1.68-1.41 (mr4H)。 實例59 8·-氯-5’-甲氧基螺[環己烷-1-4·-(3*，4、二氫）喳唑淋] -139- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
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1267509 A7 _____B7 五、發明説明（137 ) -2 丨(ΓΗ)， 式（I) : XfC-OCHs，X2=CH , X3 = CH，X4 = C-C 卜 Α=環己烷 ，Χ=ΝΗ，Ζ=0 : Υ=ΝΗ α·氯-5-曱氣某茉基ν脲（中間物5)之盤借 2-氯-5-甲氧基苯胺（5克，25.76毫莫耳）與氰酸鉀（5.22克 ，64.41毫莫耳）於乙酸（125毫升）與水（12.5毫升）之混合物之 溶液在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發，及將殘渣溶於CH2C12 與NaHC〇3之飽和水溶液之混合物中。將層分離，水層以 CHWh萃取3次。組合有機層以鹽水清洗，以Na2S04乾燥及 濃縮。粗材料在矽膠上藉急驟層析術（環己烷/EtOAc/MeOH :80/20/2)純化，產生2.06克（40%)之中間物5。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 7.97 (br s5 1H5 NH), 7.85 (d? J=3.0 Hz，1H)，7.27 (d，J=9.0 Hz, 1H)，6.54 (dd5 J=9.0, 3.0 Hz，1H)，6.4 (br s，2H)，3.71 (s，3H)。 實例59之製借 使用中間物5 (1克，4.98毫莫耳）、聚磷酸（15克）、及環己 酮（〇·88毫升，7·47毫莫耳）依照協定a製備實例59。結束後 ，加入冰，將沈澱過濾且以冷水清洗。殘渣在乙醇中再結 晶而提供標題化合物如白色粉末（〇.6克，產率78%)(純度 99.54%)。mp=228.5-230.5〇C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (bR s, 1H, NH)7.27 (d, J=8.9 Hz，1H)，7·00 (br s，1H，NH)，6'65 (d，J=8.9 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，2.45-2.38 (m，2H)，1.84-1.74 (m，2H)，1.63-1.56 (m，3H)，1.46 (m，2H)，1.23-1.13 (m，1H)。 -140- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1267509
實例60
5，8 ·—氟螺[環己烧小4’-(3’，4’_二氫）嗜嗤琳]-2，（i'h)-酮 式⑴·· x1=c-f，x2=ch，x3=CH，x4=c.f，A=環己基，Χ=ΝΗ ，Z=0，Y=NH U-二氟笨基脲（中間物6)之f舞 在〇C將氨之28%水溶液（30毫升）加入2,5-二氟苯基異氰 酸酯（1克，6.45毫莫耳）於四氫呋喃（5〇亳升）之溶液。將混 合物授拌1小時使溫度加溫至室溫，然後在低壓下濃縮，溶 於水中及過濾。固體以水及以趟清洗2次，然後在低壓下在 65°C乾燥，產生740毫克（67%)之中間物6。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s，1H，ΝΗ)，8·02 (m，1H), 7.21 (m，1Η)，6.72 (m，1Η)，6.29 (br s，2Η，ΝΗ2)。 實例60之製備 使用中間物6 (740亳克，4.3毫莫耳）、聚磷酸（2〇克）、及 環己酮（0.70毫升，6.75毫莫耳）依照協定八製備標題化合物 。粗產物在矽膠上藉急驟層析術（100/0至95/5)純化，繼而 在甲苯中再結晶，產生標題化合物如白色固體（2 8毫克，產 率 3%)(純度 99%)。mp=194-195°C。 4 NMR [(CD3)2SO] δ 9.26 (br s，1H，NH)，7.13 (m，1H)， 7·05 (br s，1H，NH)，6·71 (m5 1H)，2·01 (m，2H)，1.86-1.75 (m，4H)，1.64 (m，1H)，1.49 (m，2H)，1·18 (m，ih)。 實例61 ‘ 8 -氣-5 -甲基螺[環己烧-1-4’-(3’，4’-二氫）口套唾琳]_2，（1，{^)-嗣 式（I) : XFC-CH3，X2=CH，X3 = CH，X4 = C-C1，a=環己基 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（ ，X=NH，Z=〇，Y=NH (2_氯甲基策基）月尿（中間物7)夕率]備 2氯5甲基笨胺（1〇克，7〇·6毫莫耳）與氰酸卸（143克， 176毫莫耳）於乙酸（340毫升）與水（34毫升）之混合物之溶液 在室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發，及將殘渣溶於CH2Ci2與 NaHC〇3之飽和水溶液之混合物中。將沈澱過濾，以二氣己 烷清洗及在真空下乾燥，產生12.6克（97%)之中間物7。 H NMR [(CD3)2SO] δ 8.05 (s，1H，ΝΗ)，7·96 (s，1H)， 7·23 (d，1Η)，6·75 (d，1Η)，6.37 (br s5 2Η)，2·24 (s，3Η)。 實例6 1之製借 使用中間物7 (12.6克，68·2毫莫耳）、聚磷酸（15〇克）、及 孩己’^^毫升⑶”毫莫耳瓜照協定八製備標題化合物。 結束後，將混合物倒入冰與水中且攪拌45分鐘。將沈澱過 濾且以冷水及以三乙醚清洗，在真空下乾燥，產生31克之 標題化合物。殘渣(100毫克)在乙二醇中再結晶而提供標題 化合物如白色粉末（0.06克，產率17%)(HpLC純度：99 9%)。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.02 (br s3 iHj NH)5 7.20 (d 卜8·〇4 Hz，1H)，6·89 (br s，1H，贿），6 57 (d, J=8 〇3 Hz 1H)，2·47 (S，3H)，2·〇2-2·18 (m，2H)，i 7(M 9() (m，4h)， 1.62-1.70 (m，1H)，1.1.48-1.60 (m，2H)，ΐ·2(Μ·35 (m，1H)。 實例62 8f-氯-6’-(嗎琳-4-基）曱基螺[環-己烷小4，_(3I，4，-二氫）峻唾 啉]-2彳1Ή)-酮 式（I) · XfCH，X2=C-CH2-嗎啉基，x3==CH， -142-
1267509
玉哀己基，X==1nIH，z=〇，γ=ΝΗ 依照協定E製備標題化合物。將三呤烷（〇·55克，6毫莫耳 ，1 ·5當量）與氫溴酸之48%水溶液（5毫升）循序加入實例7 (i 克，4亳莫耳）於冰醋酸（丨5毫升）之攪拌溶液。將混合物加熱 至95 C過夜，倒在冰上❶將沈澱過濾，以水然後以醚清洗2 -人’產生1.39克之8丨-氣-6匕溴曱基螺[環己烷·卜^㈠丨/丨-二 氫）喳唑啉]-2’（1’H)-酮如白色固體。粗溴曱基衍生物（15〇毫 克，0.43宅莫耳）以嗎啉（〇 1〇〇毫升，j」毫莫耳，2 6當量） 於DMF (3毫升）處理過夜。混合物在低壓下濃縮，溶於乙酸 乙S曰中，以HC1之1N水溶液萃取。水層以乙酸乙酯萃取2次 ，鹼化至pH 9及以乙酸乙酯萃取3次。組合有機層以水與鹽 水清洗3次及在低壓下濃縮。粗材料在甲苯中再結晶而純化 ’產生標題化合物（1〇2毫克，68%)(純度97%)如白色固體。 mp=223〇C 〇 H NMR [(CD3)2SO] δ 8.33 (br s，1H，NH)，7.21 (s，1H)， 7.18 (s5 1H), 7.08 (br s, 1H, NH), 3.56 (m5 4H)3 3.39 (s5 2H)，2.32 (m，4H)，1·84-1·49 (m，9H)，1.25 (m，1H)。 實例63 8 -氯-5 -羥基螺[環己烧-ΐ-4’_(3，，4，_二氫）喳唑琳]-2,0
H)-酿J
式（I) : XfC-OH，x2=ch，X3 = CH，X4 = c-cn，A=環己基， X=NH，Z=0，Y=NH 依照協定L製備標題化合物。在將三溴化硼（於CH2Cl2 之IN, 21.8亳升，21.8毫莫耳）加入實例59 (〇83克，295 毫莫耳）於CHzCl2 (100毫升）之授拌溶液。混合物在室溫授 -143 - 本紙張尺度適用巾S S家標準(CNS) A4規格(210〉<297公爱） 1267509 A7 B7 五、發明説明（141 ) 拌48小時，倒入NaHC〇3之飽和水溶液中且以CH2CI2萃取。 組合有機層以鹽水清洗，以NazSO4乾燥，過濾及濃縮。粗 材料藉由在Et2Ο中沈殿而提供標題化合物如白色固體（〇 2 5 克，32%) 〇 (純度 97.6%) mp=252-254〇C ° lU NMR [(CD3)2S〇] δ 9.90 (br s5 1H)5 7.75 (br s, 1H)? 7.08 (d，J=8.7 Hz，1H)，6.97 (br s，1H，NH)，6.43 (d，J=8.7 Hz，1H)，2.58-2.54 (m，2H)，1.83-1.72 (m，2H)，1.62-1 53 (m，3H)，1.46 (m，2H)，1.24-1.07 (m，1H)。 實例64 8’ -氣- 5’-經基-6'-礎-螺[環己烧- l-4’-(3’，4，-二氫）。奎σ坐琳] -2 丨（1Ή)-酮
Xi = C-OH，X2 = C-I ’ X3=CH，X4=C-C1，Α=環己基，χ=ΝΗ ，Ζ = 0，Υ=ΝΗ 在〇°C至5°c將Ν-碘琥珀醯亞胺（9·47克，41·2毫莫耳）經10 分鐘分批加入實例63 (10克，37·5亳莫耳）於三氟乙酸（15〇 亳升）之攪拌懸浮液。反應混合物在〇至5t：攪拌2小時。將 混合物倒在水（700毫升）與冰（300亳升）之混合物上。將生成 棕色固體過濾且以水（250毫升）繼而庚烷（4 x 4亳升）清洗。 固體在濾床上滴乾2小時，然後在二氣曱烷（30亳升）與曱醇 (5亳升）之混合物中漿化。將暗粉紅色沈澱過濾且以二氣甲 烧（3 X 20毫升）清洗而提供標題化合物（122克，31〇毫莫耳 ，83%) 〇 · 、 ln NMR [(CD3)2SO] δ 9.10 (s, 1Η), 8.25 (s5 1H), 7.81 (s, 1H)，7.18 (s，1H)，2.70 (m，2H)，1·95 (m，2H)，175 (%
1267509 A7 B7 五、發明説明（142 ) 3H)，1.60 (m，2H)，1.28 (m，1H)。 實例65 81-氯-6匕碘-5’-甲氧基-螺[環己烷n(3，，4，_二氫）喹唑啉] _2，（ΓΗ)_ 酮
式（I) ·· X^C-OCHs，X2 = C-I，X3=CH，X4 = c-cn，Α=環己 基，Χ=ΝΗ，Ζ^Ο，Y=jsfH
在20°C至25t：將DBU (7.5毫升，50.1毫莫耳）繼而甲基碘 (6.8毫升，109毫莫耳）加入實例64 (16.27克，41.4毫莫耳） 於DMF (325毫升）之攪拌懸浮液。將反應混合物攪拌3小時 。將混合物倒在水（1625毫升）中，及將生成固體過濾且以 水（500毫升）繼而庚烷（2 X 15〇毫升）清洗。固體在含1〇〇/〇甲 醇之乙酸乙酯（100毫升）中攪拌1〇分鐘。將沈澱過遽且以 EtOAc (25毫升）、TBME (1〇毫升）清，及在5〇«c真空乾燥， 提供標題化合物如黃褐色固體（14 4克，35 5毫莫耳，86〇/〇)。 !H NMR [CDC13]6 7.67 (s, 1H), 7.18 (s5 1H)5 5.68 (s5
1H)，3.83 (s，3H)，2·23 (td，J=13.6, 4.5, 2H)，1.90 (m，2H)， 1.70 (m，3H)，1.51 (m，2H)，1.25 (m，1H)。 實例66 &氯-6’-氰基-5、甲氧基-螺[環己烷小4，·（3，，4，·二氫）喳唑啉 -2·(1Ή)-酮 X4=C_C1 , A=環己
式⑴· Xi=C-OCH3，Xs^C-CN，X3=CH , 基，X=NH，Z=0，Y=NH 在18°C至20°C將氰化亞銅⑴（55S亳克，6·2毫莫耳）加 實例65 (3克，7.38毫莫耳）於NMP (60毫升）之攪拌溶液加 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1267509
------ 五、發明説明（ 混合物加熱至150°C 4小時，在冰/水（300毫升）中驟冷，及 將粗產物過濾。將粗產物溶MEt〇Ac (5〇〇毫升）且以33% NH3(水）溶液（2 X 200毫升）清洗。有機層更以鹽水（2 χ 1〇〇 耄升）及水（2 X 100毫升）清洗，而且aMgS〇4乾燥，過濾及 在40°C真空濃縮，產生粗產物（1 2克，3 92亳莫耳）。粗產 物（650毫克，2· 12毫莫耳）藉製備性HPLC純化而產生標題化 合物如淺黃色固體（97毫克，3·27毫莫耳，4%)(純度96%)。 ^ NMR (360 MHz? d6.DMSO)5 1.29-1.43 (m? 1H)5 1·5(Μ·70 (m，2H)，1.73 -1.95 (m, 5H)，2.25 (ddd，J=4.5, 13.5 & 13·5 Hz，2H)，4.17 (s，3H)，5.62-5.68 (br s，1H)， 7.25-7.29 (br s，1H)，7.54 (s，ih)。 實例6 7 8*-氣- 5*-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]螺[環己烷]-4L(3，，4，·二氫） 喹唑啉]-2f(rH)-酮 式（I): XfC-OCI^CHrG·嗎啉基），x2=CH，X3 = CH，x4 = C-C1 ，A=環己基，X=NH，Z =〇，γ=ΝΗ 依照協定L製備標題化合物。在is至2〇在氮下將60%氫 化鈉分散液（0.16克，3·93毫莫耳）加入實例63 (1克，3.93毫 莫耳）於DMF (30毫升）之攪拌溶液。在加入4-(2-氯乙基）嗎 啉（0.59克，3.93毫莫耳）前，將混合物攪拌15分鐘。然後將 混合物加熱至1 〇〇°C 1 ·5小時。冷卻至室溫後，將反應混合 物加入水（3 00毫升）中。將生成固體過濾且以水（50毫升）清 洗。粗固體在45 °C真空乾燥繼而藉管柱層析術（矽石60克， 以5 %甲醇於^一乳曱烧浴離）純化，提供標題化合物（0 · 4 8 ___-146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509五、發明説明（彳44 ) A7 B7 克，1.23毫莫耳，32%)在50°c真空乾燥後如乳狀固體。（純 度 96.9%)。 NMR (360 MHz, CDC13)5 7.20 (d5 J=8.8 Hz, 1H)5 7 04 (s，1H)，6.50 (d，J=8.8 Hz，1H)，5.65 (s，1H)，4.10 (t，J=5.5 H z，2 H)，3 · 7 3 (t，J - 4 · 5 H z，4 H )，2 · 8 4 (t，J=5 · 5 H z，2 H) 2.68 (td，J=13.5，4.5 Hz，2H), 2.56 (t，J=4.5 Hz，4H)，1.74 (m，5H)，1.56 (m，2H)，1.32 (m，1H) 〇 實例688*-氣-5*-[2-二甲胺基乙氧基]螺[環己烷_1-41_(3，，4，_二氫）口套 唑啉]-2'(1Ή)-酮 式（I) : XeC-OCf^CH^NCCHA，X2 = CH，X3 = CH，X4 = C-C1 ,A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 在18至20°C碳酸鉀溶液（2M，9.42毫升，18.84毫莫耳）繼 而2-二甲胺基乙基氣鹽酸鹽（2M，37.7毫升，75.4毫莫耳） 加入實例63 (6克，22.5毫莫耳）於DMF (20毫升）之攪拌溶液 。將混合物加熱至10 0 C 1 8小時且使之冷卻至1 8至2 〇 。將 反應混合物加入水（1·5公升）中且以EtOAc (2 X 1公升）萃取 。將組合有機層以水（1公升）回洗及分離。組合有機部份以 MgS〇4乾燥’過滤及在40C真空濃縮，產生粗材料（4/7克， 13.9毫莫耳）。粗產物藉TBME清洗（60毫升）及在DCM (200 毫升）之炭（5克）處理及管柱層析術（矽石；梯度溶離，ι〇〇0/。 EtOAc 至 50% 於 DCM 至 EtOAc : DCM : MeOH : 2 : 10 : 1) 產生標題化合物如淺黃色固體（2.34克，6.93毫莫耳，3 1%) (純度99%)。 147 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董)
訂
線
1267509 A7 _____B7 _ 五、發明説明（145 ) NMR (360 MHz，d6-DMSO) δ 1.21-1.33 (m，1H)， 1·40-1·55 (m，2Η)，1·6(Μ·72 (m，5Η)，2.29 (s，6Η)，2·57 (ddd，J=4.5，13·5，13·5 Hz，2H)，2.72 (t，J=6.1 Hz，2H)， 4.02 (t，J-6·1 Hz，2H)，5.48-5.54 (br s，1H)，6.45 (d，J=9.0 Hz，1H)，6.92-6.97 (br s，1H)，7.14 (d，J=9.0 Hz，1H); 實例69 8'-氣-5’-(2-胺基乙氧基）-螺[環己烷-1-4，_(3，，4，-二氫）喹唑 啉]-2\1Ή)-酮
式⑴·· XeC-OCP^CI^NH〗，X2=CH，X3 = CH，X4 = C-CM， A=環己基，X=NH，Z=0 , Y=NH il：氣甲烷磺醯某乙氣基）_嫘r環己烷4，·二急、 邊唑啉1-2，（1Ή)-酮（中間物8)之f備 在〇至5 C將亂化曱烧續酿基（2.21克’ 1·93毫莫耳）於二氯 甲烷（10毫升）之溶液加入實例78 (5克，1.61毫莫耳）與三乙 胺（1.95克，1.93毫莫耳）於二氣甲烷（200毫升）之攪拌溶液。 反應混合物在20至25 °C攪拌5小時。混合物以水（2χ 1〇〇亳 升）清洗且有機相以硫酸鎂乾燥。過濾及在4〇°c真空濃縮提 供中間物8如雜白色固體（5.4克，1.39毫莫耳，86%)。 lH NMR [CDC13] δ 7.13 (d5 J=9.1 Hz, 1H)5 6.99 (s, 1H), 6.38 (d，J=9.1 Hz，1H)，5.60 (s，1H)，4·53 (m，2H)，4.20 (m， 2H)，3.00 (s，3H)，2.47 (td，J=13.6，4.5 Hz，2H)，1.59-1.78 (m，5H)，1.48 (m，2H)，1.28 (m，1H)。 宜例69之製備 在密封壓力容器中在70°C將中間物8 (1·0克，2.57毫莫耳） -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐） 1267509 A7 ____ B7 五、發明説明（146 ) 及氨於乙醇之溶液（40亳升）攪拌21小時。在40°c真空蒸發 而去除乙醇，留下黃褐色固體殘渣（〇 81克）。加入2N氫氯 酸（40毫升）（未發生變色），此酸性水溶液以2N氫氧化鈉處理 成pH 12。水性混合物以含1()%曱醇之乙酸乙酯萃取2次（45 亳升與80毫升）。組合之乙酸乙酯以水（5〇毫升）清洗，以硫 酸镁乾燥，過濾及在40°C真空濃縮成低體積（1〇毫升）。將 雜白色固體過濾且以乙酸乙酯（5毫升）清洗。粗胺藉管柱層 析術（石夕石20克，以20%甲醇於二氯曱烷溶離）純化而產生標 題化合物在50 °C真空乾燥後如雜白色固體（0.30克，0.97毫 莫耳，38%)(純度 98.7%)。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 7.80 (br s5 1H), 7.10 (d? J=8.8 Hz, 1H)，6.90 (s，1H)，6.48 (d，J=8.8 Hz，1H)，3.78 (t，J = 5.6, 2H)，2.78 (t，J=5.6，2H)，2.40 (m，2H)，1.65 (m，2H)，1·25 to 1.51 (m，7H)，1.01 (m，1H); 實例70 8|-氣-5'-[2-(曱胺基）乙氧基]-螺[環己烷-1-4、（3，，4^二氫）;1套 唑啉]-2f(l，H)-酮
式(I) : XfC-OCI^CI^NHCl·^，X2=CH，x3 = CH，X4=C_C1 ，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 中間物8 (0.4克，1.03毫莫耳）與甲胺於乙醇（27毫升）之溶 液在7〇 C搜拌7小時。在40 °C真空蒸發去除乙醇，而且殘渣 在水（25亳升）與乙酸乙酯（50毫升）之間分布，加入2]y[氫氧 化鈉（2毫升）以確定PH ^ 12。乙酸乙酯以水（15毫升）清洗1 次，以硫酸鎂乾燥，過濾及在40°C真空濃縮而產生粉紅色 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7 147 ) 五、發明説明 固體殘渣。粗胺藉管柱層析術（矽石20克，以4%三乙胺與 16%曱醇於乙酸乙酯溶離）純化而產生標題化合物（〇.23克 ’ 0.71亳莫耳’ 69%)在50C真空乾燥後如雜白色固體（純度 99%” lU NMR (d6 DMSO) δ 1.21 (m, 1Η), 1.54 (m, 2H)5 1.68
(m，3H)，1.85 (m，2H)，2.41 (s，3H)，2.58 (m，2H)，2.95 (t， J=5.7 Hz，2H)，4.08 (t，J=5.7 Hz，2H)，6.70 (d，J=8.9 Hz， 1H)，7.12 (s，1H)，7.31 (d，J=8.9 Hz，1H)，8.02 (s，1H)。 實例7 1 8’-氯-5*-[2-(2-胺基乙氧基）乙氧基]螺[環己烷-丨^，-^，〆，·二 氫）喹唑啉]ΚΙΉ)-酮
式⑴·· XfC-OCi^CI^OCE^CIhNH，X2=CH，X3=CH， X4=C-C1，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH
在室溫將碳酸鉀（1.22克，8.8亳莫耳）及2-[2-(2-氣乙氧基） 乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮（1.22克，4.8毫莫耳）加入實 例63 (1.07克，4.0毫莫耳）於DMF (20毫升）之攪拌溶液。混 物在100°C加熱8小時。加入更多碳酸鉀（1.22克）及2-[2-(2-氯乙氧基）乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮（1.22克），而且攪 拌混合物在100°C加熱又9小時。冷卻至18至20°C後，將反 應混合物加入水（200毫升）中。將生成固體過濾且以水（50 毫升）清洗。固體藉管柱層析術（矽石50克，以5%曱醇於二 氣曱烷溶離）純化而產生酞醯胺中間物（1.0克，2·06毫莫耳 ’ 52%)如粉紅色玻狀固體。將胼水合物（〇·28毫升，5.64亳 莫耳）加入酞醯胺中間物（0.9克，1.86毫莫耳）於乙醇（23毫升） -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（148 ) 之檟:拌懸浮液。混合物在6 0 °C加熱4小時。加入2 Μ氫氣酸 (36毫升）且反應在回流加熱1 ·25小時。冷卻至1 8至20°C提供 固體’其藉過濾、隔離且以水（10毫升）清洗。藉由加入2M氫 氧化鈉（2亳升）將濾液之pH調整至14，粗胺沈澱且過渡及以 水（1〇亳升）與TBME (10毫升）清洗。胺藉管柱層析術（石夕石 20克，以4%三乙胺及16%甲醇於乙酸乙酯溶離）純化而產生 標題化合物（0.43克，1.21毫莫耳，65%)在50。(：真空乾燥後 如白色固體。（純度98%)。 lU NMR (360 MHz, d6 DMSO) δ 1.40 (m5 1H)5 1.65 (m 2H)，1.75 (m，3H)，2.00 (m，2H)，2.77 (m，2H)，2.87 (t， J=5.9 Hz，2H)，3.65 (t，J=5.9 Hz, 2H)，3.95 (m，2H)，4.29 (m，2H)，6.81 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.22 (s，1H)，7·44 (d， J=9.0 Hz，1H)，8.13 (s，1H)。 實例72 8’-氯二甲胺基丙氧基]螺[環己烷-l-4，-(3，，4，-二氫） 喳唑啉]-2f(l，H)-_
式（I) : X1 = C-OCH2CH2CH2N(CH3)2 ^ X2=CH * x3-ch > X4=c-cn，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 在18至20°c將碳酸鉀溶液（2M，9.42毫升，18.84亳莫耳） 繼而3-二曱胺基丙基氣鹽酸鹽（1.02克，6.45毫莫耳）加入實 例63 (1.5克，5·63毫莫耳）於DMF (20毫升）之攪拌溶液。將 混合物加熱至1 00°C 1 8小時，然後加入水（400毫升）中且以 EtOAc (2 X 400毫升）萃取。將組合有機層以水（300亳升）回 洗及分離。以MgS〇4乾燥，在40°C真空濃縮產生粗材料（127 -151 -
1267509 A7 ___— _B7 五、發明説明（149 ) 克’ 3.61毫莫耳;^粗產物藉由在dcm (120毫升）之炭（1克） 處理及官柱層析術（矽石；梯度溶離，1〇〇% £1〇八(:至50%於 DCM至 EtOAc : DCM : MeOH : 2 : 10 : 1)產生所需產物如 雜白色固體（3 05毫克，〇·87亳莫耳，15%)(純度99%)。 ι1ϊ NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1.40-1.53 (m5 1Η)3 1.65-1.78 (m，2Η)，1.85-2.0 (m，5Η)，2.2 (m，J=7.3, 6.3 Ηζ， 2H)，2·45 (s，6H)，2.67 (t5 J=7.3 Hz，2H)，2.75 (ddd，J=4.6, 13.6 & 13.6 Hz, 2H)5 4.22 (t9 J-6.3 Hz, 2H), 5.71-5.75 (br s，1H)，6.68 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.16-7.20 (br s，1H)，7.35 (d，J=9.1 Hz，1H) 〇 實例73 81·氯-5··乙氧基羰基甲氧基螺[環己烷]-4、3，，4,_二氫）喳 唑啉]-2’（1Ή)-酮 式⑴：x^c-oc^cowhCH; , x2=CH，x3=CH , X4=c_cl
，環己基，χ=ΝΗ , Z=0，Y=NH 依照協定L製備標題化合物。在18至2〇它將碳酸鉀（〇·6克 ,4.31亳莫耳）與溴乙酸乙酯（〇·36克，216毫莫耳）加入實例 63 (〇·5克，i.96毫莫耳）於DMF〇〇亳升）之攪拌溶液。混合 物在100°C加熱1.5小時，冷卻至室溫，然後加入水（1〇〇毫 升）中。將生成固體過濾且以水（5〇亳升）與庚烷（2〇毫升）清 洗ϋ在50它真空乾燥提供標題化合物（〇6克 87%)如雜白色固體。 ·7宅莫耳 !H NMR (360 MHz, CDC13) δ 7.2 (d, J=9.l Hz, 1H), 7.03 (s，1H)，6.37 (d，J=9.1 Hz，1H)，5.60 (s，1H)，4 64 (s，2H)，
1267509 A7
5’-幾基曱氧基-8，_氯-螺[環己 ^(ΙΉ)-酮 式⑴：Xi = C-0CH2C02H，X, = CH，Υ ^ 四 2 lh > x3-gh , x4=c-ci , A==環己基，x=nh，Z=0，Y=NH 在室溫將氫氧化鉀（0·32克，5 、 ^ '&5鼋莫耳）於水（1·1亳升>1 之溶液加入粗實例7 3 ί 0 4 # , 1 1，μ 貝』㈧·4見Μ·13^莫耳）於THF (30亳升） 之授拌懸浮液中。在4〇。(：真空蒸發而去除thf前，將混合 物攪拌^24小時。將水（20毫升）加入殘渣且混合物以乙酸乙 酉曰（10毫升）清洗1次。以濃氫氯酸將水溶液酸化至pH i而提 供雜白色固體。將固體過遽且以水（10毫升）與庚烧（5毫升） 清洗。固體藉管柱層析術（矽石1〇克，以1〇%乙酸於乙酸乙 酯溶離）純化而產生標題化合物（015克，0 46毫莫耳，41%) 在50°c真空乾燥後如雜白色固體。（純度98 9〇/〇) mp=284-286〇C。 H NMR [(CD3)2SO] δ 13.05 (br s, 1H), 7.95 (br s5 1H), 7·24 (d，J=9.0 Hz，1H)，6.99 (br s，1H，NH)，6.54 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.69 (s，2H)，2·61 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.55 (m， 3H)，1·45 (m，2H)，1.30 (m，ih)。 實例75 5’-叛基丙氧基-8、氣-螺[環己烷- 二氫）喹唑啉] -2’（1Ή)-酮 -153- 本紙張尺度適用Ϋ國W參標準(CNS) Α4規格(2l〇X297公爱)
裝 訂
線 1267509 A7 151 發明説明 式⑴：ΧΚ-ΟΟΗβΗΑΗΑΟβ，X2 = CH , X3 = CH，X4 = C-C1 ，A=環己基，χ=ΝΗ，z=〇 , γ=ΝΗ 在18至20°C將碳酸_(1·22克，8·8亳莫耳）與4·溴丁酸乙 醋（0.82克，4.2亳莫耳）加入實例63 (1.07克，4亳莫耳）於 DMF (20毫升）之攪拌溶液。混合物在1〇〇艺加熱2小時，冷 卻至室溫及加入水（2〇〇毫升）中。混合物以乙酸乙酯（2χ 2〇〇 宅升）萃取。組合萃取液以水（1 〇〇亳升）清洗，以硫酸鎂乾燥 ’及在50°C真空乾燥而提供固體殘渣。殘渣以庚烷（1〇毫升） 粉碎而提供中間乙酯（1.27克，3.33毫莫耳，84。/〇)在50。(：真 空乾燥後如粉紅色固體。 !H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1.11 (t+m5 4Η), 1.38 (m5 2H)，1.58 (m5 5H)，2.01 (m，2H)，2.38 (m，4H)，3.87 (t， J=5.7 Hz，2H)，4.01 (q，J=6.3 Hz，2H)，5.46 (s，1H)，6.32 (d，J=8.1 Hz，1H)，6·87 (s5 1H), 7.02 (d，J=8.1 Hz，1H) 〇 在18至20°C將6N氫氯酸（10毫升）加入乙酯（〇·9克，2.36 毫莫耳）於二噚烷（6毫升）之攪拌懸浮液中。混合物在回流下 攪拌2·5小時。冷卻至18至20 °C後，將固體過濾且以水（50 毫升）與TBME (50毫升）清洗。固體以TBME (30亳升）粉碎 而提供標題化合物（〇·64克，1.79毫莫耳，76%)在50°C真空 乾燥後如雜白色固體。（純度9 8%) !H NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1.03 (m, 1H), 1.34 (m5 2H)，1.47 (m，3H)，1·68 (m，2H)，1.80 (m，2H)，2.30 (m， 4H)，3.87 (t，J=6.3 Hz，2H)，6.40 (d，J=9.0 Hz，1H)，6.90 (s，1H)，7.11 (d，J=9.0 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，12.05 (br s， -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1267509 A7 B7 152 五、發明説明 1H) 〇 實例76 8’-氯-5*-(3-硫丙氧基）-螺[環己烷- l-4'-(3f，4f-二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮 式(I) : XfC-OCt^CH^CI^SC^H，X2=CH，X3 = CH，X4=C-C1 ，A=環己基，X=NH，Z=〇，Y=NH 依照協定L製備標題化合物。在18至20°C將碳酸鉀（1.19 克，8·65毫莫耳）繼而3-溴丙烷磺酸鈉（〇·97克，4.32亳莫耳） 加入實例63 (1克，3.93毫莫耳）於DMF (20毫升）之攪拌溶液 。混合物在100°C加熱6小時，冷卻至室溫，然後加入水（3〇〇 毫升）中。以濃氫氯酸將生成溶液酸化至pH 1。水性混合物 以乙酸乙酯（200毫升）清洗且在7(TC真空蒸發至乾。殘潰以 TBME (200亳升）處理，及過濾少量白色固體且丢棄。自淚 液傾析TBME隔離淺黃色不溶性油。藉由在7〇進一步真空 蒸發而自油去除殘餘之DMF。生成膠以乙腈（丨〇毫升）粉碎 而產生標題化合物（0· 11克，0.28毫莫耳，7%)在5〇°c真空乾 燥後如白色固體。（純度=99.7%) ]H NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 8.27 (br s5 lH) η 95 (s 1H)，7.25 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.04 (s，1H)，“3 ⑷卜“
Hz，1H)，4.09 (t，J=6.5 Hz，2H)，2·64 (t 卜7 、L，J〜7.5 Hz，2H)， 2·58 (m，2H)，2.08 (m，2H)，1.80 (br m 1 ，L60 (br m， 3H)，1.38 (br d，J=12.6 Hz，2Η)，-1·22 (m，1H) 〇 實例77 8’-氯-5’-[2-(四氫喊喃-2-基氧基）-乙氧基]•螺 L 己 -1 "· 4 -
_______ -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1267509 ;、發明説明（153 ) (3’，4’-二氫）口奎唑琳]-2’（1，1^)-酮
式（I) : X 丨= c-och2ch2o·(四氫哌喃-2·基），X2 = ch，X3 = CH ，X4=c-cn，a=環己基，χ=ΝΗ，z=〇，γ=ΝΗ 依fc、協定L製備標題化合物。在18至2〇。〇將碳酸鉀（〇·6克 ’ 4.3 1毫莫耳）繼而2-(2-溴乙氧基）四氫_2Η-旅喃（0.45克， 2·16毫莫耳）加入實例63 (0.5克，ι·96毫莫耳）於DMF (10毫 升）之授拌溶液。混合物在1 〇〇°C加熱3,2小時，冷卻至室溫 ，然後加入水（100毫升）中。將生成固體過濾且以水（5〇毫升） 繼而庚烷（20毫升）清洗。在5〇°c真空乾燥提供標題化合物 (0.69克，1.75¾莫耳，90%)如雜白色固體。 NMR (360 MHz, (CD3)2SO] δ 7.94 (s5 1Η)5 7.21 (d3 J=8.9 Ηζ，1Η)，6·99 (s，1Η)，6·59 (d，J = 8.9 Ηζ，1Η)，4·68 (m，1H)，4.08 (m，2H)，3·92 (m，1H)，3·70 (m，2H)，3.41 (m，1H)，2.56 (td，J=13.6, 4.1 Hz，2H)，1.33-1.84 (m5 13H)， 1.19 (m，1H) 〇 膏例78 8 -氯-5 -(2-經基乙氧基）_螺[環己烧-1-4，_(3，，4，_二氫）口奎嗤 啉]-2f(rH)-酮 式⑴· Χι-C-OCH2CH2〇H ’ X2 = CH，X3 = CH，X4=C-C1，A==
環己基，X=NH , Z=〇，Y=NH 實例77 (0.69克，1.75亳莫耳）在THF (20毫升）與水（4毫升） 之混合物中攪拌。加入濃氫氣酸（0·4毫升）且混合物在室溫 攪拌24小時，然後在回流下加熱2小時。在40。(：真空蒸發而 去除乙醇，而且殘渣在水（25毫升）與乙酸乙酯（4〇毫升）之間 -156-
1267509 A7 ____B7 五、發明説明（154 ) 分布。將水相分離且以乙酸乙酯（20毫升）萃取。組合萃取 液以水（20毫升）清洗，以MgS04乾燥，及在401真空濃縮而 提供標題化合物（0.32克，1.03毫莫耳，59%)在50°C真空乾 燥後如乳狀固體。（純度95.7%) mp=176-178°C。 ln NMR [(CD3)2SO] δ 7.89 (br s, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz5 1H)，6.98 (br s，1H，NH)，6.63 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.81 (t， J = 5 Hz，2H)，4.00 (t，J=5 Hz，2H)，3.76 (q，J = 5 Hz，2H)， 2.58 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.53 (m，3H)，1.45 (m，2H)， 1.30 (m，1H) 〇 實例79 8’-氣-5f-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基）-螺[環己烷 -l-4、（3、4f-二氫）喹唑啉]-2f(rH)-酮
式⑴：XfC-OCHrG-乙氧基羰基呋喃-2-基），X2 = CH， X3 = CH，X4=C_C1 , A=環己基，X=NH，Z=〇，Y=NH 依照協定L製備標題化合物。在18至20°C將碳酸鉀（0.258 克’ 0.95毫莫耳）與5-氯甲基呋喃-2-羧酸乙酯（0.29毫升， 1.87毫莫耳）加入實例63 (〇·5克，1·87毫莫耳）與碘化鈉（0.14 克’ 1.87亳莫耳）於DMF (10毫升）之攪拌溶液。混合物在室 溫攪拌2小時。結束後，在低壓下去除溶劑且加入水與 EtOAc之混合物。將層分離，水層以EtOAc萃取3次。組合 有機層以鹽水清洗，以NazSCU乾燥，過濾及濃縮。固體藉 管柱層析術（矽膠10克，以CH2Cl2/MeOH: 99/1至98/2溶離） 純化，產生標題化合物（0.75克，96%)在50°C真空乾燥後如 白色固體。 -157- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21DX297公釐)_ -- 1267509 A7 _B7 五、發明説明（155 ) iH NMR [(CD3)2SO] δ 7.98 (br s，1H，NH)，7.30-7.28 (m， 2H)，7.01 (br s，1H，NH)，6.80-6.76 (m，2H)，5·2 (s，2H) 4.28 (q，1=7』Hz，2H)，2.43-2.4 (m，2H)，1.75-1.72 (m， 2H)，1.56-1.53 (m，3H)，1.40 (m，2H)，1.28 (t，J=7.〇 Hz， 3H)，0.97 (m，1H)。 實例80 8、氣-5’-(5-羧基-呋喃-2-基曱氧基）-螺[環己烷」·^^，，^ 二氫）喳唑啉]-2’（1Ή)-酮 式（I) : XfC-OCHrO-羧基呋喃-2·基），X2=Ch，x3==CH , X^C-Cl，A==環己基，X=NH，Z^O， 在室溫將氫氧化鋰單水合物（0.85克，20毫莫耳）於水 (1_35毫升）、EtOH (11毫升）與MeOH (67毫升）之溶液加入粗 實例79 (0·6克，1.43毫莫耳）於CHaCh (17毫升）之搜摔懸浮 液。在40°C真空蒸發而去除溶劑前，將混合物攪拌48小時 。將水加入殘渣且混合以濃HC1水溶液酸化及以ch2C12萃取 。組合有機層以NazSCU乾燥，過濾及濃縮。固體藉管柱層 析術（石夕膠5克，以〇1^2<1：12/1^〇1^:70/30溶離）純化，產生標 題化合物（0.05克，9%)在50°C真空乾燥後如白色固體。（純 度 98%) 〇 ln NMR [(CD3)2SO] δ 13.10 (s5 1H), 7.96 (br s5 1H5 NH)，7·29 (d，J=9] Hz，1H)5 7.12 (br s，1H，NH)，6.99 (s， iH)，6_79 (d，J=9_l Hz，1H)，6.70 (br s，1H)，5.15 (s，2H)， 2.43-2.40 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1,55-1.52 (m，3H)，1.40 (m，2H)，0.98-1.00 (m，1H) 〇 -158- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 五、發明説明（156 ) 實例8 1 8、氣-5，-氰基甲氧基-螺[環己烷二氫）喹唑啉 _2 丨（1Ή)-酮
式⑴：X^C-OCH/N，X2=CH，X3=CH，X4=C-C卜八=受 己基，X=NH，Z=0，Y=NH 依照協定L製備標題化合物。在18至20°C將碳酸鉀（2 39 克’ 17.3亳莫耳）繼而溴乙腈（ι·〇4克，8.64亳莫耳）加入實例 63 (2克，7·85亳莫耳）於DMF (30毫升）之攪拌溶液。混合物 在l〇〇°C加熱2小時，冷卻至18至2〇。(：，及加入水（3〇〇毫升） 中。將生成固體過濾且以水（60毫升）清洗。在5〇t：真空乾 燥提供粗標題化合物（2·35克）。粗產物藉管柱層析術（矽膠 70克，以10〇/〇甲醇於二氯甲烷溶離）純化，產生標題化合物 (1.72克，5_6毫莫耳，72%)在50t：真空乾燥後如黃褐色固體 。（純度=97%)mp=193-195°C。 NMR [(CD3)2SO] δ 8.12 (br s，1H)，7.36 (d，J=9.0 Hz 1H)，7.07 (br s，1H，NH)，6.75 (d，J=9.0 Hz，ih)，5.24 (s，’ 2H)，2.34 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1·63 (m，3H)，1.47 (m 2H)，1.20 (m，1H)。 ’ 實例82 8’-氯四嗤-5_基甲氧基）-螺[環己院小4，七，，4，-二氯） 喹唑啉]-2\1Ή)-酮 式（I) ·· XdOCHHlH-四峻 I 基），X2==Cfl，X3 = ch， X4=C-CM，A=環己基，X=NH，Z=〇，γ=ΝΗ 混合實例8i (0.05克，0·16亳莫耳）、氮化三甲錫（〇 〇5毫
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1267509 A7 _____ B7 五、發明説明（157 ) 升’ 0·179亳莫耳）與甲苯（2毫升），而且在氮下回流15小時 。加入10Μ NaOH (0.02毫升，0.2毫莫耳）且混合物在室溫 授拌過夜❶去除上層，將己烷加入殘渣，將生成混合物攪 拌30分鐘，去除己烷。此操作重複3次，及加、Et〇Ac，將 沈澱過濾且以EtOAc清洗。將殘渣溶入CH2C12與1M HC1 (1 毫升，1毫莫耳）中且在低壓下濃縮。沈澱以水及MeOH連續 地清洗而產生標題化合物（〇·〇4克，71%)如白色粉末（純度 98.1%) mp=287_289〇C ° lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.02 (br s, 1H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 1H)，7.01 (br s，1H)，6.82 (d，J=8.9 Hz，1H)，5.47 (s，2H)， 2.35 (m，2H)，1.73 (m，2H)，1.50 (m，3H)，1.36 (m，2H)， 0.88 (m5 1H) 〇 實例83 8、氣-5’-(5-羥基-[1，2,4]嘮二唑-3-基曱氧基）-螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）口奎唑淋]_2'(ΓΗ)-酮 式（I) : XrC-OCHrG-羥基-[ι，2,4]呤二唑-3-基），X2=CH， X3 = CH，X4=C-C1，A=環己基，χ=ΝΗ，Z=0，y=nh ili-氣-545-轉皋羰醯胺基甲i基v嫘『環己烷 皇>奎唑咻1_2’（1’HV酮（Φ間物之锄借 將溶於最少量水之氫氧化鈉（0.Π4克，2.85毫莫耳）加入 實例81 (〇_6克，1.96毫莫耳）與羥胺鹽酸鹽（〇·186克，2 94 毫莫耳）於乙醇（7毫升）之混合物。將反應混合物加熱至回流 攪拌24小時。冷卻後，溶劑在低壓下濃縮。將殘渣溶於 ⑶⑹2中，將沈澱過濾，以⑶⑹2清洗，及在45。〇在真空 _ -160- 本纸張尺度it财目g家料(CNS)—A4規;^^.297公釐) 1267509
下乾燥而以定量產率提供中間物9。 lH NMR [(003)^0] δ 9.34 (br Sj 1H> 〇H)j 7 94 (br s? m，NH)，7.73 (d，M.0 Hz，1H)，6·98 (br s，1H，NH)，6 7〇 (d，J=9.〇 HZ，1H)，5.61 (S，2H)，4.40 (br s，2H，丽2)， 2.58-2.54 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H)5 1.62-1.53 (m, 3H), 1.46 (m，2H)，1.24-1.07 (m，1H)。 實例83之製備 將三乙胺（0.22毫升，K6毫莫耳）加入中間物9 (〇3克， 0.885毫莫耳）與氣甲酸乙醋（0·13毫升，i 3毫莫耳）於無水 CHCI3 (4毫升）之混合物。反應混合物在室溫攪拌5小時。結 束後，將沈澱過濾而提供[(乙氧基羰基）氧基胺基中間物 (0.275毫克，76%)，其無進一步純化而直接用於次一步驟。 H NMR [(CD3)2SO] δ 7.98 (br s，1H，NH)，7.30 (d， J-9.0 Hz，1H)，6·98 (br s，1H，NH)，6.78 (br s，2H，NH2) 6.70 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.48 (s5 2H)，4.20 (q，j=7.7 Hz， 2H)3 2.58-2.54 (m5 2H), 1.83-1.72 (m, 2H)5 1.62- 1.53 (m5 3H)，1.46 (m，2H)，1.28-1.20 (m，1H)，1.23 (t，J=7.7 Hz， 3H) 〇
將[(乙氧基羰基）氧基胺基中間物（0.275毫克，76%)與1，8-二氮雙環[5,4,0]十一-7-烯（0.4毫升，2.67毫莫耳）於CH3CN (4毫升）之混合物回流攪拌24小時。反應混合物在低壓下濃 縮且溶入CH2C12與1M HC1水溶液之混合物中。將層分離， 及水層以CH2C12萃取3次。組合有機層以Na2S04乾燥，過濾 及濃縮而產生標題化合物（0.1 7克，70%)在50°C真空乾燥後 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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1267509 如白色固體β NMR [(CD3)2SO] δ 12.86 (br s, lH), 8.04 (br s> 1H), 7.32 (d，J=9.〇 Hz，1H)，7.G3 (br s，1H)，6 72 (d，j=9 〇 Hz, 1H)，5.07 (s，2H)，2.42_2.36 (m，2H)，】78 i 74 (m，2H)， 1.59- 1.56 (m，3H)，1.44 (m，2H)，l.U (m，m)。 實例84 ’ 8氯6埃-5 -[2-一曱胺基乙氧基]標[環己烧·二 氫）喳唑啉]-2\1Ή)-酮 式⑴：XfC-OC^CH^CHA，X2=CH , X3 = CH，kC1 ，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 依照協定L製備標題化合物。將N-碘琥珀醯亞胺（11克， 4.89毫莫耳，1.1當量）及硫酸（4毫升）循序加入實例68(1 5克 ’ 4.44毫莫耳）於三氟乙酸（15毫升）之攪拌溶液。將生成混 合物擾拌4小時，然後加入乙酸乙酯與水β將有機層分離。 水層以乙基清洗2次，以氫氧化鈉之30%水溶液鹼化至ρΗ 9 ’然後以乙酸乙S旨卒取3次。組合有機卒取液以水、鹽水、生 洗，及在低壓下濃縮而產生1.95克（95%)標題化合物如白色 固體。（純度99%)。 4 NMR (CDC13)S 7·71 (s，1Η)，7.06 (br s，1Η)，5·43 (br s，1Η)，4·06 (t，J=6.0 Ηζ，2Η)，2·82 (t，J=6.〇 Hz, 2Η)，2 36 (s，6H)，2.34 (m，2H)，1·93 (m，2H)，1.80-1.71 (m，3h) 1.59- 1.50 (m，2H)，1.33 (m，1H)。 ’ f例85 6匕(4-羧基苯基）-8*-氯-51-甲氧基螺[環己烷-l-4’-(3，，4、二氣） -162 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
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喹唑啉]·2，（1，Η)-鲷 式⑴：XfC-OCHs，X2=C-(4·敌基苯基），X3 = CH , X4 = C-C1 ’ A-環己基，X=NH，Z = 0，Y=NH 依照協定0製備標題化合物。在18至20°C在N2下將4-羧基 苯基硼酸（343亳克，20.64毫莫耳）與碳酸鉀（2M，34毫升， 68毫莫耳）之溶液加入實例65 (7克，17 2毫莫耳）於dmf (84 毫升）之授拌溶液❶藉由以N2吹氣2小時而將混合物脫氣， 加入肆（三苯膦）鈀（1.33克，i 147毫莫耳^將混合物加熱至 l〇〇°C 18小時。然後加入水（1公升）與以〇八(：（1公升）中。將 所品產物沈丨殿且藉過濾收集而得粗產物（3 _ 5克，5 1 %)。將 水性濾液分離且以濃HC1 (20毫升）酸化至pH 1。藉過濾收集 白色固體（2 ·7克’ 3 9%)。組合粗產物及藉管柱層析術（石夕石 80克；梯度溶離，20% DCM 於 EtOAc 至 50% DCM 於 Me〇H) 純化，產生標題化合物（1·77克，4·41毫莫耳，18%)如雜白 色固體。（純度 99.4%) mp=309-3 1 1。(3。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 8.27 (s, 1H)5 7.98 (d? J=8.〇 Hz, 2H)，7.50 (d，J=8_0 Hz，2H)，7.29 (s，1H)，6.98 (s，iH)， 3·18 (s，3H)，2.25 (m，2H)，1.80 (m，4H)，1.61 (m，iH)， 1.48 (m，2H)，1.19 (m，1H)。 實例86 6’-(3-羧基苯基）-8’-氣-5’-甲氧基螺[環己烷-1-4’-(3’，4、二氫） 喳唑啉]-2’（1Ή)-酮
式（I) : Xi^C-OCHs，X2=C-(3-叛基苯基），X3 = CH，X4=C-C1 ,A=環己基，X=NH，Z=0 , Y=NH -163- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1267509
依照協定G製備標題化合物。在18至2〇。〇在n2下將3-羧基 笨基硼酸（0.86克，5.18毫莫耳）與碳酸鉀（2M，8.5毫升，17 耄莫耳）之溶液加入實例65 (1 75克，4·3〇毫莫耳）於dmf (3 0亳升）之授拌溶液。藉由以&吹氣2小時而將混合物脫氣 ，及加入肆（三苯膦）鈀（331亳克，0.286毫莫耳）。將溶液加 熱至100 c 24小時且使之冷卻至1 8至2〇°c。將反應混合物 加入水（200毫升）與EtOAc (300毫公升）中。將所需產物沈澱 且藉過濾收集，在40。(：真空乾燥而產生標題化合物（567毫 克’ 1.42毫莫耳，33%)如淺棕色固體。（純度96%) H NMR ((CD3)2SO) δ 13.06 (br s, 1H)3 8.30 (br s, 1H), 8·〇4 (s，1H)，7.94 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.74 (d，J=8.0 Hz， 1H)，7.58 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.34 (s，1H)，7.01 (br s，1H)， 3·21 (s，3H)，2.30 (m，2H)，1.87-1.78 (m，4H)，1.67-1.64 (m，1H)，1.53- 1.50 (m，2H)，1.24 (m，1H)。 實例87 8’-氣-6’-[2-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷n (3·，4*-二氫 >奎 t»坐琳]-2·(1Ή)-酮 式⑴：XfCH，X2 = C-(2-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基），X3 = CH ，X4 = C_C1，A=環己基，X=NH , Z=0，Y=NH α·溴笨基）-(4讎甲基口瓜_·1·某）甲酮（中間物10)之製備 將N-甲基哌畊（2-毫升，18毫莫耳，2當量）加入氣化2-溴 苯曱醯基（2克，9毫莫耳）於曱苯（30毫升）之溶液。將生成混 合物攪拌過夜。將沈澱過濾及濾液在低壓下濃縮。將殘渣 溶於二氯曱烷中，以水清洗。有機層在低壓下濃縮而產生2
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線 ____-164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1267509 A7 __ B7 五、發明説明（162 ) 克（產率77%)之中間物10。 NMR [CDC13]5 7.6δ (m, iH), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 2H)，3.90-3.80 (m，2H)，3.40-3.20 (m，2H)，2.60-2.40 (m， 3H)，2.30 (s，3H)，2·30_2·25 (m，ih) 〇 實例87之溆備 將乙酸鈉（130毫克，1·6毫莫耳，3當量）與貳（四曱基乙二 醇）二硼（152毫克，0.6毫莫耳）循序加入實例25 (2〇〇毫克， 〇·5毫莫耳）於二甲基甲醯胺（6亳升）之懸浮液。藉由以氮吹 氣2小時而將混合物脫氣，及加入肆（三笨膦）妃（3 〇毫克， 0.026毫莫耳，〇.〇5當量）。將生成混合物加熱至45它過夜及 加熱至90°C 2小時，在低壓下濃縮。將殘渣溶入二氯曱烷 中’以水清洗1次。有機層以硫酸納乾燥，在低壓下濃縮， 及在矽膠上藉急驟層析術（庚烷/乙酸乙酯：8〇/2〇)純化，生 成固體在曱醇中藉風乳酸（1N)水解，及在低壓下濃縮而產 生400毫克（產率66%)硼酸。將中間物1〇(46毫克，ο ι 6毫莫 耳，1.2當量）及碳酸鉀之2M水溶液（〇·2毫升，〇·4毫莫耳，3 當量）循序加入粗硼酸（40毫克，0.14毫莫耳）於二曱基曱酿 胺（2毫升）之懸浮液。藉由以氮吹氣2小時而將混合物脫氣 ’及加入肆（三苯膦）鈀（8毫克，0.007亳莫耳，〇·〇5當量）。 在90°C加熱3小時後，混合物在低壓下濃縮，溶入乙酸乙酯 中且以水清洗。有機層以HC1 (1N)清洗3次。將水層驗化至 pH 9且以二氣甲烷萃取3次。有機層在低壓下濃縮，生成固 體在曱苯/甲醇中結晶而產生10亳克（產率16%)之標題化合 物如白色固體。mp=25〇t^ -165- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1267509 A7 B7 五、發明説明（163 ) 1h NMR [(CD3)2SO] δ 8.58 (br s，1H，NH)，7.50-7.49 (m， 2H)，7.43 (m，1H)，7.33-7.28 (m，3H)，7.18 (br s，1H，NH)， 3.70 (m，1H)，3·20 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.78 (m，1H)， 2·38 (m，1H)，2.10 (m，1H)，1·98 (s，3h)，186-1.75 (m， 6H)，1.62-1.48 (m，4H)，1.24-1.16 (m，2H)。 實例88 8·-氯-6*-[2-甲基-4-(4-甲基哌啩·^羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2，（1，11)-酮 式（I) : XfCH，X2=C-(2-甲基-心(4-甲基哌畊“_羰基）苯基） ，X厂CH , X4=C-C1 ’ A=環己基，, Ζ = 0 , Υ=ΝΙ·Ι (1^臭-3-甲基.苯基）-(4-甲_4^£::1-基卜甲_^由間物11>>夕 製備 將Ν-曱基哌啼（0.5¾升，4亳莫耳，2當量）加入氯化仁溴 -3-曱基苯甲醯基（〇·5克，2毫莫耳）於甲苯（6亳升）之溶液。 將生成混合物攪拌過夜。將沈澱過濾及濾液在低壓下濃縮 。將殘渣溶於乙酸乙酯中且以水清洗。有機層硫酸鈉乾燥 ，在低壓下濃縮而產生0.2克（產率34%)之中間物η。 實例88之芻借 將乙酸鈉（650毫克，8亳莫耳，3當量）與貳（四甲基乙二醇） 二硼（760毫克，3毫莫耳，1.2當量）循序加入實例25(1克， 2.5毫莫耳）於二曱基曱醯胺（25毫升）之懸浮液。藉由以氮吹 氟2小時而將混合物脫氣，及加入肆（三苯膦）把（丨5〇毫克， 〇·13亳莫耳，0·05當量）。將生成混合物加熱至45°C過夜， 然後加入額外貳（四甲基乙二醇）二硼（635毫克，2·5毫莫耳 -166- 1紙張尺度適财B自#料(CNS) A4規格(咖χ挪公^- 1267509 A7 B7 五、發明説明（ ） 164 ’ ，1當量）及肆（三苯膦）鈀（100毫克，0.087毫莫耳，0.035當 量）。將混合物加熱至90°C過夜且在低壓下濃縮。將殘渣溶 入乙酸乙酯中，以水清洗1次。有機層在低壓下濃縮，及生 成固體以乙酸乙酯清洗而得0.7克（產率78%)硼酸鹽。將中 間物1 1 (200毫克，0.7毫莫耳，1.4當量）及乙酸鈉（123毫克 ，1.5亳莫耳，3當量）循序加入硼酸鹽（200毫克，0.5毫莫耳） 於二曱基甲醯胺（3毫升）之懸浮液。藉由以氮吹氣2小時而 將混合物脫氣，及加入肆（三苯膦）鈀（29毫克，0·025毫莫耳 ，〇·〇5當量）。在90°C加熱過夜後，混合物在低壓下濃縮， 溶入二氣曱烷中且以水清洗。有機層在低壓下濃縮，及在 矽膠上藉急驟層析術（二氯甲烷/曱醇：97/3至95/5)純化， 而且生成固體在甲苯/曱醇中結晶而產生1〇毫克（產率6%) 之標題化合物如白色固體。mp = 1 84°C。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.50 (br s5 1H, NH), 7.30-7.23 (m, 5H)，7.15 (br s5 1H，NH)，3.60-3.37 (m，4H)，2.33-2.27 (m， 7H)，2.20 (s，3H)，1.78 (m，6H)，1.62 (m，1H)，1.5 (m，2H)， 1.24 (m, 1H) 〇 實例89 8·-氯_6’-[4-(哌啩-l-羰基）苯基]螺[環己烷-1-4，彳3，，4，_二氫） 。奎唑啉]-2·(1Ή)-酮
式（I) ·· XfCH，X2=C-(4-(哌畊-1-羰基）苯基），X3 = CH， X4二C-Cl , A=環己基，, Z = 0，Y=NH 將氣化硫醯基（0.2毫升，2.16毫莫耳，2當量）加入實例32 (400毫克，1.08毫莫耳）於曱苯（4亳升）之懸浮液。將生成混 _ -167· 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇X 297公爱) 1267509
口物加熱至回流3小時’然後在低壓下濃縮且溶入thf (8 毫升）中。將三乙胺（〇·1毫升，〇.15毫莫耳，3當量）及六氫 辰井（70毫克，〇·81亳莫耳，ι·5當量）加入氣化醯基kTHF 之〇·135Μ溶液（4亳升，〇·54毫莫耳卜攪拌2日後，將混合物 濃縮，溶入二氯甲烷中，以水清洗且以HC1之…水溶液清 洗。水層以二氯甲烷清洗2次，鹼化至ρΗ 9且以二氣甲烷萃 取3次。組合有機萃取液在低壓下濃縮，及在矽膠上藉急驟 層析術（CH2Cl2/MeOH : 99/1至95/5)純化，產生181亳克（產 率75%)之標題化合物如白色固體。 H NMR [(CD3)2SO] δ 8·54 (br s，1H，NH)，7.78 (d， J一8.5 Hz，2H)，7.66 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7.48 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.17 (br s，1H，NH)，3.57 (br m，4H)，2.96 (br m， 4H)5 1.88-1.77 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m5 2H)? 1.28 (m5 1H)。 實例90 8’-氣-6，-[4_胺τ醯基苯基]螺[環己烷-1-4，_(3，，4，_二氫）喳唑 啉]-2’（1Ή)-酮 式⑴·· ΚΗ ’ X2 = C-(4·胺甲醯基苯基），X3 = CH , ,環己基，χ=ΝΗ，z = 〇，γ=ΝΗ 將氣化硫醯基（〇·4毫升，5.4毫莫耳，2當量）加入實例32 (1 克，2·7毫莫耳）於甲苯（1〇毫升）之懸浮液。將生成混合物加 熱至回流過夜。藉過濾將沈澱隔離，以甲苯清洗及在低壓 下濃縮而得0.9克（產率90%)之氯化醯基。將氨於二嘮烷之 〇·5Μ溶液（1毫升，〇·5毫莫耳，2當量）加入氣化酿基（⑽毫 -168-
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克，0.25毫莫耳）於甲苯（2毫升）之懸浮液。將混合物攪拌過 仪及在低壓下濃縮。將殘潰溶入二氣甲烧中且以水清洗。 有機層在低壓下濃縮且生成固體在矽膠上藉急驟層析術 (二氯曱烷/甲醇：97/3)純化，產生1〇亳克（產率66%)之標題 化合物如白色固體。mp=327°C。 !H NMR [(CD3)2SO] δ 8.55 (br s3 1H, NH)5 8.02 (br s 1H, NH), 7.95-7.93 (d5 J=8.5 Hz, 2H), 7.80-7.77 (d5 J=8.5
Hz，2H)，7·69 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7·36 (br s，1H，NH)， 7.17 (br s，1H，NH)，1.92-1.77 (m，6H)，1,66-1.63 (m，1H)， 1.55- 1.53 (m，2H)，1.32-1.23 (m，1H)。 實例9 1 8*-氯-6·-[4-((1-曱基哌啶-4-基）哌畔-丨_羰基）苯基]螺[環己 烷-1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2，（1，：《)-酮 式⑴：Xi = CH，X2 = C-(4-((l-甲基喊咬-4-基）喊畊-1-幾基） 苯基），X3 = CH，X4 = C-Ch A=環己基，X=NH，Z=0 將氯化硫醯基（0.06毫升，0.8毫莫耳，2當量）加入實例32 (150毫克，0·4亳莫耳）於曱苯（2毫升）之懸浮液。將生成混 合物加熱至回流3小時，然後在低壓下濃縮。將生成固體加 入1-(Ν-曱基味咬-4-基）咬ρ井（1〇〇毫升，〇·6毫莫耳，；[5當量） 與三乙胺（0.1毫升，〇· 8毫莫耳，2當量）於曱苯（2毫升）之溶 液。攪拌過夜後，混合物以二氣曱烷稀釋且以碳酸氫鈉之 飽和溶液清洗。有機層在低壓下濃縮。生成固體以乙酸乙 酯/曱醇清洗且在乙酸乙酯/甲醇中結晶，產生7〇毫克（產率 33%)之標題化合物如白色固體。mps 1 8 1 °C。 -169-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 ________B7 五、發明説明（167 ) H NMR [(CD3)2S〇] δ 8.53 (br s, 1H, NH), 7.75 (d3 J=8
Hz，2H)，7.65 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7.43 (d，J = 8 Hz，2H), 7·17 (br s，1H，NH)，3.59-3.31 (br m，7H)，2.78-2.75 (m， 2H)，2.16-2.12 (m，4H)，1.88-1.29 (m，17H)。 實例92 氯-5*-甲氧基-6’-[4-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基]螺i;環己烷 -1_4’-(3、4|-二氫）喳唑啉]-2，（1，；《)-酮
式（I) : XpC-OCHs，X2=C-(4-(4-曱基哌 幾基）苯基）， X3 = CH，X4 = C-C1，A=環己基，X=NH，Z=0，Y=NH 在18至2〇C將氣化硫酿基（〇·6克，5毫莫耳）與DMF (0·8 毫升）之溶液加入實例85 (1克，2.55毫莫耳）於DCM (15毫升） 之攪拌溶液。混合物在18至20°C攪拌2小時。生成混合物在 55C真空濃縮。將甲苯（1〇毫升）加入中間物且在55 °C真空 濃縮。（重複此步驟以確定去除所有之未反應氯化硫醯基。） 將粗中間物溶於曱苯（10亳升）且加入N-甲基哌畊（0.5克，5 毫莫耳）。反應在18至20°C攪拌15小時且在55°C真空濃縮。 粗產物藉管柱層析術（矽石35克；60% EtOAc於MeOH)純化 ，產生標題化合物如淺棕色固體（170毫克，0.35毫莫耳， 14%)(純度 95%) lH NMR [(CD3)2SO] δ 1.25 (m, 1Η), 1.54 (m5 2H)5 L68 (m5 1H)，1.83 (m，4H)，2.22 (s，3H)，2.32 (m，6H)，3_25 (s， 3H), 3.36-3.40 (br s, 2H), 3.56-3.70 (br s, 2H)5 7.05-.7.09 (br s, 1H)5 7.36 (s, 1H)5 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz，2H)，8.36-8.40 (br s，1H)。 -170- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7 168 五、發明説明（) 實例93 8-氯-5 -甲氧基螺[4H-苯并[d][i，3]十井-2·基胺_4-4，_(四氫 哌喃-4’-基）] 式⑴· XfC-OCHs，X2=CH，X3 = CH , X4=C_C1，A=四氫哌
喃-4-基，X=〇 , Z1==NH2，Y=N M二(2-乳-5-甲y，基一苯基丙醯胺（中間物a)之製
Jt 在〇C在氮下將氯化三曱基乙醯基（5·57毫升，45·22亳莫 耳）逐滴加入2-氯-5-曱氧基苯胺鹽酸鹽（8克，411毫莫耳） 與二乙胺（12.6毫升，90.42毫莫耳）於CH2C!2 (2〇〇毫升）之溶 液。反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入NaHC〇3 之飽和水溶液中且以CHWh萃取。有機萃取液以NaC1之飽 和水溶液清洗，以NadCU乾燥，過濾及濃縮。粗材料在矽 膠上藉急驟層析術（環己烷/Et0Ac: 98/2)純化，提供中間物 12如粉紅色油（7.54克，76%)。 丨H NMR [CDC13) δ 8.15 (d，J=3.0 Hz，1H)，8.0 (br s， 1H)，7·17 (d，J=9.0 Hz，1H)，6.57 (dd，J=9.〇，3.0 Hz, 1H)， 3.79 (s，3H)，1.33 (s，9H)。 〜|^二氣-2-(4-羥某四氫口底喃-4-基）-3-甲氧|笨基1_22_二甲 基丙醢胺（中問物13)之製備 在_20°C在氮下將正丁鋰（2.5M於己烷，4.13毫升，10.34 毫莫耳）逐滴加入中間物12 (1克.，4.13亳莫耳）於thF (25毫 升）之撥拌溶液。反應混合物在-10 °C攪拌4小時，而且在_ 1 〇 。(：逐滴加入正丁鋰（2.5M於己烷，4.13毫升，10·34毫莫耳） -171 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 裝 訂 1267509 A7 B7 五、發明説明（169 ) 。將混合物攪拌又7小時且在逐滴 加入四氫喊°南-4-_。 混合物在室.溫攪拌過夜，倒入水中且以EtOAc萃取。有機 萃取液以NaCl之飽和水溶液清洗，以Na2s〇4乾燥，過濾及 漢縮°粗材料藉由在EtO Ac中沈澱而純化，提供中間物j 3 如白色粉末（0.25克，18%)。 !H NMR (CDC13)]5 8.08 (br s, 1H3 NH), 7.32 (d, J-8.5
Hz，1H)，6.82 (d，J=8.5 Hz，1H)，3·95 (t，J=11.5 Hz，2H)， 3.84 (s，3H)，3·79 (m，2H)，3.35 (m，1H，OH)，2.86 (m，1H)， 2.33 (m，1H)，1.84 (m，2H)，1.33 (s，9H)。 tLlL^,3,6-二氣-2H-哌喃-4-皋）-3-曱氳篡苯某胺（中間^ 14)之製備 中間物13 (0.3 65克，1.06毫莫耳）與氫氧化鉀（〇24克，4·27 毫莫耳）於二醇（0.5毫升）之溶液在1〇〇1攪拌過夜。將反應 混合物倒入水中且以CH/l2萃取3次。組合有機層以鹽水^ 洗，以NadCU乾燥及濃縮。粗產物藉急驟管柱層析術（溶離 劑：環己烷/EtOAc: 90Π0)純化，產生標題化合物（〇丨”克 ，73%)如白色固體。 'H NMR (CDC13) δ 7.09 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 6.24 (d5 J=9.〇
Hz，1H)，5.71 (m，1H)，4.29 (m，2H)，4.20 (m，2H)，3 92 (m，2H)，3.73 (s，3H)，2.29 (m，2H)。 ’ ’ · L6H(3,6-二氫·2Η+南脲（中間物 15)之製備 中間物24(0^87克，〇·78毫莫耳）與氰酸鉀（〇15克％ 毫莫耳）於乙酸（5毫升）與水（0·5毫升）之混合物之溶液在室 •172-
1267509 A7 B7 五、發明説明（170 ) 溫授拌過夜。將溶劑蒸發，及將殘渣溶入CH2C12與NaHC03 之飽和水溶液之混合物中。將層分離，水層以CH2C12萃取3 次。組合有機層以鹽水清洗，以NazSO4乾燥及濃縮而產生 0.15克（68%)之中間物15。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 7.51 (br s, 1H), 7.32 (d5 J=8.5 Hz, 1H)，6.89 (d，J=8.5 Hz，1H)，5.75 (br s，2H)，5.49 (m，1H)， 4.12 (m，2H)，3.74 (m，5H)，2.16 (m，2H)。 8-氯-5-曱氣基嫘ΜΗ-策# 噚畊-2-某脬碘 四氫哌喃-4’-某中間物16)之製備 在室溫將粗中間物15 (0.128克，0.45亳莫耳）於CH2C12 (5 毫升）之攪拌溶液逐滴加入埃（0.23克，0.9毫莫耳）與埃化鈉 (0.2克，1.35毫莫耳）於NaHC03水溶液（1〇%)(3毫升）之溶液 。又3小時後，反應混合物以少量Na2S203處理。將層分離 且水層以CH/h萃取3次。組合有機層以Na2S04乾燥，過濾 及濃縮。粗材料在Et20中沈澱而產生中間物16 (0.1克，56%) 在5(TC真空乾燥後如白色固體。 lH NMR [(CD3)2SO] δ 7.26 (d5 J=8.8 Hz, 1H)5 7.17 (br s5 2H), 6.59 (d3 J=8.8 Hz, 1H)，4.47 (m，1H)，4.25 (dd， J=10.3, 2·0 Hz，1H)，3.97 (m，1H)，3.82-3.79 (m，2H)，3.75 (s，3H)，3.70-3.62 (m，1H)，1.81 (d，J=14.6 Hz，1H)。 膏例93之製備 在氬下將氫化三丁錫（0·08亳升，0.29毫莫耳）加入中間物 16 (100毫克，0.24毫莫耳）與AIBN (0.02克，0· 12毫莫耳）於 甲苯（4毫升）之混合物。將反應混合物加熱至8〇°C 10小時 173 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（171 ) 。結束後，混合物在低壓下濃縮，將殘渣溶入CH3CN且以 己烷清洗3次。粗產物藉急驟管柱層析術（溶離劑：cH2C12/ MeOH : 95/5)純化而產生標題化合物（3 1毫克，46%)如白色固體。 lU NMR (CDCI3) 6 7.22 (d3 J=9.0 Hz5 1H)5 6.48 (d3 J=9.0 Hz，1H)，5.29 (br s，2H)，3.88-3.85 (m，4H)，3.80 (s，3H)， 2.81-2.73 (m，2H)，1.81 (d，J=14 Hz，2H) 0 實例94 8’-三氟甲基螺[環己烧-1-4’-(3’，4，_二氫）口套唑琳]-2，（1Ή)-酮 式（I) : Xi^CH，X2=CH，X3 = CH，X4=C-CF3，Α=環己基， Χ=ΝΗ，Ζ=0，Υ=ΝΗ 使用2-三氟曱基苯基脲（500毫克，2.45亳莫耳）、聚構酸 (3克）、及環己酮（0.3毫升，2.89毫莫耳）依照協定Α製備標 題化合物。粗產物在矽膠上藉急驟層析術（環己烷/EtOAc :100/0至50/50)繼而在C18管柱上藉逆相層析術（水/乙腈： 90/10至0/100)純化，產生標題化合物（13毫克，產率2%)。 lH NMR (CDCI3) δ 7.46 (m, 2H), 7.07 (m, 1H)5 7.01 (br s，1H，NH)，5.60 (br s，1H，NH)，2.00 (m，2H)，1.83-1.57 (m，7H)，1.30 (m，1H)。 f例95 8*-氯-6’-氰基曱基螺[環己烷- ΐ-4·-(3，，4，·二氫唑啉] -2，（1Ή)-酮式（I) : Xi^CH，X2 = C-CH2CN , X3 = CH，X4 = C-C1 , Α=環己 基，Χ=ΝΗ，Ζ=0，Υ=ΝΗ -174- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）
裝 訂
線 1267509
依照協定E製備標題化合物。將三呤烷（〇·55克，6亳莫耳 ，1.5當量）與氫漠酸之48%水溶液（5毫升）循序加入實例'7(ι 克，4。毫莫於冰醋酸(15毫升)之攪拌溶液。將混合物加熱 至95 C過攸，倒在冰上。將沈澱過濾，以水然後以醚清洗2 -人，產生1.39克之8’-氣-6’-溴甲基螺[環己烷]_4，_(3，，41_二 氫）喳唑^林]-2，（1，Η)-酮如白色固體。粗溴甲基衍生物U56毫 克，74毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中以氰化納（4〇毫克，。毫 莫耳，1.1當量）處理，而且加熱至6(rc 2小時。混合物在 低壓下濃縮，溶入水中，以CHAL萃取2次，以Na2S〇4乾燥 過濾及在低壓下浪縮。在矽膠上藉急驟層析術（CH2Cl2/ MeOH : 99/1繼而環己垸/Et〇Ac : 6〇/4〇+2〇/〇 nh4〇h)而產 生標題化合物（60毫克，28%)(純度95%)如白色固體。 mp=239〇C 〇 lH NMR [(CD3)2SO] δ 8.50 (br s3 1H, BG)5 7.30-7.29 (d, 2H)5 7·15 (br s，1H，NH)，3.94 (s，2H)，1.81-1.68 (m，7H)， 1.54-1.50 (m，2H)，1.25 (m，1H)。 實例96 8 -氯-5 -(3-一曱胺基-2-羥基丙氧基）·螺[環己烷_1-4，_(3，，4、 二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)-酮 式⑴：XrC-OCI^CHCOHOCH^CHA，X2 = CH，X3 = CH， X4=C_C卜 A=環己基，X=NH , z=〇，γ=ΝΗ L氣-5 -(立乳乙烧-2·幕曱氧基）·螺『環己烧_】二 i)啥哇^ΙΚΙΉ)-酮（Φ問物17)之盤備 在18至20C將無水碳酸鉀（6·5克，46·9毫莫耳）繼而表溴 -175- 本紙張尺度適财g國冢標準(CNS) A4規格(2lu)x297公釐) 裝 ir •I k 1267509
醇（2.83克，20.6毫莫耳）一次加入實例63 (5克，1 8 75毫莫 耳）於DMF (80毫升）之攪拌溶液。將混合物加熱至8(rc 2 小時，然後90°C 2小時。粗混合物在水（8〇〇毫升）中驟冷且 以EtOAc (2 X 1公升）萃取。有機層以MgS〇4乾燥，過濾及 在40 C真空濃縮，產生粗產物（3·4克，產率57%)。組產物 接受管柱層析術（矽石1〇〇克，以3〇%至5〇% Et0AcK庚烷溶 離）而提供中間物17 (2.7克，產率45%)在45°C真空乾燥後如 白色固體。（純度98.9%) H NMR (CDC13) δ 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H)5 6.76-6.79 (br s, 1H), 6.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30-5.35 (br s5 1H), 4.09 (dd, J=2.8，10.9 Hz，1H)，3.67 (dd，J=6.3，10·9 Hz，1H)， 3.16 (m，1H)，2.73 (dd，J=4.3, 4.8 Hz，1H)，2.53 (dd，J=2.5, 4.8 Hz, 1H)，2.28-2.38 (m，2H)，1.45-1.61 (m，5H)， 1·23·1·36 (m，2H)，1·〇4-1·15 (m，1H)。 實例96之製備 在18至20°C將中間物17 (730毫克，2·26毫莫耳）一次加入 二甲胺於EtOH (17毫升，5.6M，95·2亳莫耳）之攪拌溶液。 將混合物加熱至40°C 2.6小時。將固體過濾，以Et〇H (40 毫升）清洗及在40°C真空乾燥，產生所需產物如白色固體 (515毫克，1.40毫莫耳，62%)(純度99%)。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H)5 6.90-6.94 (br s，1H)，6·42 (d，J=9.0 Hz，1H)，5.44-5.50 (br s，1H)， 3.99 (m，1H)，3.91 (m，2H)，3.50-3.54 (br s，1H)，2·52 (m， 3H)，2.33 (dd，J=12.1，3.5 Hz，1H)，2.27,（s，6H)，1.59-1.76 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1267509 A7 B7 五、發明説明（174 ) (in，5H)，1.3 8-1.52 (m，2H)，1.18-1.30 (m，1H)。 實例97 8’-氯-5’-(3-甲胺基-2-羥基丙氧基）-螺[環己烷_1-4，_(3,，4匕二 氫）喹唑啉]-2’（rH)-酮
式(I) ·· XrC-OCI^CHCOHjCH^NHCHs , X2 = CH , X3 = CH， X4=C_C1，A=環己基，X=NH , Z=0，Y=NH 在18至20°〇將中間物17 (500毫克，1.55毫莫耳）一次加入 甲胺於EtOH (12亳升，8M，96毫莫耳）之攪拌溶液。將混合 物加熱至40°C 2小時。加入又一份甲胺於Et〇H (1〇毫升，8M ’ 80毫莫耳）且反應在4(TC加熱又20分鐘。混合物在4〇°C真 空濃縮且加入TBME (30毫升）。將形成之白色固體（390毫克 ，1.1毫莫耳）過濾而產生粗產物（390毫克，1.1毫莫耳）。將 材料溶於DCM (20毫升）且在炭（2克）存在下加熱至35°C 1〇 分鐘。懸浮液經矽藻土墊過濾，以DCM (20毫升）清洗及在 40°C真空濃縮，產生標題化合物如白色固體（2〇〇毫克，產 率 36%)(純度 97.3%)。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00-7.06 (br s? 1H), 6.54 (d5 J=9.0 Hz, 1H), 5.55-5.59 (br s, 1H), 4.04 (m，2H)，4.13 (m，1H)，2.90 (dd，J=3.8, 12·0 Hz，1H)， 2.80 (dd，J=8.4，12.0 Hz，1H)，2.60 (m，2H)，2.54 (s，3H)， 2.05-2.25 (br s，2H)，1·70·1·88 (m，5H)，1.48-1.63 (m，2H)， 1.25-1.38 (m，1H)。 實例98 8*-氯-5’-[2-(乙氧基羰基甲基胺基）-乙氧基]•螺[環己烧 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 訂
線 1267509 A7 B7 五、發明説明（175 ) -1-4，-(3、4'-二氫）喹唑啉]-2|(1卫）-酮 式（I) : Xi = C-0CH2CH2NHCH2C00CH2CH3，X2=CH , x3 = ch ，X^C-Cl，A=環己基，Χ^ΝΗ , Z = 0，Y=NH 將甘胺酸乙酯（3·72克，3.6毫莫耳）於乙腈（12毫升）之溶液 加入中間物8 (2.0克，5.14毫莫耳）於乙腈（28毫升）之攪拌懸 浮液。混合物在回流下攪拌24小時。在40°C真空濃縮提供 橘色油（5克），其接受管柱層析術（矽石11〇克，以50%至ι〇〇〇/。 EtOAc於庚烧繼而90% EtOAc於DCM溶離）而產生標題化合 物（450毫克，產率22%)在45°C真空乾燥後如白色固體。 lU NMR [(CD3)2SO] δ 7.94-7.98 (br s5 1H)? 7.24 (d5 J = 9.0 Hz，1H)，7.01-7.05 (br s5 1H)，6.62 (d，J=9.0 Hz， 1H)，4.08 (t，J=7.1 Hz，2H)，4.01 (t，J=5.6 Hz，2H)，3.41 (s， 2H)，2.95 (t，J = 5.6 Hz，2H)，2.45-2.55 (m，2H)，2.12 (br s， 1H), 1.70-1.85 (m，2H)，1.52-1.63 (m，3H)，1.40-1.49 (m， 2H)，1.21-1.25 (m，1H)，1.18 (t5 J=7.1 Hz，3H)。 實例99 8'-氣- 叛基曱基胺基）-乙氧基]-螺[環己烧- h_(3，，4l 二氫）喳唑啉]-2’（1 Ή)-酮鹽酸鹽 式（I) : XfC-OCI^CHzNHCI^COOH，X2 = CH，X3 = CH ,
乂斗二匸-匸丨，環己基，Χ=ΝΗ，Z=〇，Y=NH 在18至20°C將HC1 (6N，10.5毫升）之溶液加入實例98 (600毫克，1.52毫莫耳）於1，心二哼烷（8毫升）之攪拌溶液。 將反應混合物加熱至90 °C 2小時。其然後在水（100亳升）上 驟冷且以DCM (200毫升）清洗。將水層濃縮及在60°C真空乾 ___-178- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1267509 A7 B7 176 五、發明説明（ 燥而產生標題化合物（6 14毫克，產率99.9%)如白色固體（純 度 95.9%) 〇 lU NMR (400 MHz, CD3〇D)5 7.07 (d? J = 9.1 Hz? 1H)? 6.56 (d，J=9.1 Hz，1H)，4.17 (t，J=5.6 Hz，2H)，3.86 (s， 2H)，3.39 (t，J=5.6 Hz，2H)，2.24-2.34 (m，2H)，1.40-1.60 (m，7H)，1.15-1.26 (m，1H)。 生物結果 磷酸二酯酶7及其他磷酸二酯酶之活體外抑制 本發明之化合物抑制環形核謀酸磷酸二酯酶之能力藉由 測量其IC5〇(抑制50%之酵素活性所需之濃度）而評估。 繁殖 PDE3A3、PDE4D3、PDE7A1且使用 baculovirus表現 系統以昆蟲細胞Sf2 1表現，及直接使用細胞培養上清液作 為酵素來源。PDE1與PDE5之來源為人類細胞系統（各為 TPH1人類單核細胞及MCF7人類高加索人乳腺癌卜 依照改編自 Lavan B.E.、Lakey T.、Houslay M.D.之 Biochemical Pharmacology，1989，38 (22)，4123-4136之方 法，其在陰離子交換管柱（Mono Q)部份地純化而得到。 然後依照改編自W.J· Thompson等人之1 979, Advances in Cyclic Nucleotide Research，第 10卷：69-92,編者 G. Brooker 等人，Raven Press，紐約之方法，進行各種型式之PDE之 酵素活性測量。用於PDE1與PDE5之基質為cGMP，及PDE3 、PDE4 與 PDE7 為 cAMP。PDE1、PDE3 與 PDE5 之基質濃度 為 0.2 μΜ，PDE4 為 0.2 5 μΜ，及 PDE7 為 50 nM。 179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂 1267509 A7 B7 五、發明説明（177 ) PDE1、PDE3與PDE5之酵素反應在1小時後停止，及PDE4 與PDE7為10分鐘。 為了測定其IC5〇，以對PDE4與PDE7範圍為0.02 nM至100 μΜ之8至11種濃度，及對PDE卜3與5範圍為0.1 μΜ至30 μΜ 之至少6種濃度檢驗本發明之化合物。 測定一些本發明化合物之IC5Q (μΜ)，及實例1至99之化合 物之IC5〇包含0.008 μΜ至18 μΜ之間。 大部份活性化合物之活性歸納於下表： 實例號碼 ΙΟ50ΡϋΕ7(μΜ) 15 0,014 26 0,016 34 0,012 38 0,018 41 0,02 51 0,008 52 0,015 53 0,013 54 0,013 這些結果顯示本發明之化合物在非常低之濃度抑制 PDE7，某些IC5〇值低於 100 nM。其他PDE (1、3、4、與5) 之檢驗結果顯示IC5G值經常高於1 μΜ或甚至10 μΜ。 其證明本發明之化合物為強效及選擇性PDE7抑制劑。 -180- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

Claims (1)

1267 A8 B8 1104028號專利申請案 — 文申請專利範圍替換本(95年ό月）、申請專利範園 f年修(獻: 一種具有下式（I)之化合物， xll Ο) 、NH 其中 Xl、X2與χ3為相同或不同且選自C-R1，其中R1選自： -Q1，或 -低碳院基’低碳烯基或低碳块基，這些基為未經取 代或經1、2或3個Q2基取代； -X5-R5基，其中 • X5選自I鍵或低碳伸烧& ’其視情況地幻或2 個選自0、S或N之雜原子插入；及 R L自芳基，雜芳基，視情況地以= 或1、2 或⑽選自0、8、8(=0)、802核之雜原子插入 之環烷基，視情況地以（^(=0)或丨、2或3個選自0 、S、s(=o)、s〇wtN之雜原子插入之環烯基， 或雙環基， 這些基為未經取代或經1、2或3個選自Q3、雜芳 基或視情況地經Q3取代之低碳烷基取代； 其中Ql、Q2、Q3為相同或不同且選自 '氫，鹵素，CN，N〇2，s〇3H， -〇R2，〇c(，r2，c(==〇)〇r2，，s(=0)r2， 訂 本紙張尺度適财S S家縣(CNS)⑽見格丨拙χ 297公褒「 A8 B8 C8 D8 1267509 六、申請專利範圍 c(=o)-nh-so2-ch3，nr3r4，Q.R2，Q-Nr3r4， NR -Q-NR3R4 或 NR3-Q-R2，其中 q 選自 C(=NR)， c(^) ’ C( = s)或S02 ’ R選自氫或低碳烷基，及r2 、化與！^為相同或不同且選自： -氫， -視情況地以C(=0)插入之低碳烷基，Q仁芳基， Q4-雜芳基，視情況地以C( = 〇)或以1或2個選自〇 、S、S( = 〇)、S02或N之雜原子插入之Q4-環烷基 ’或視情況地以C( = 〇)或以1或2個選自〇、S、 S( = 0)、S02或N之雜原子插入之Q4-環烯基，其 中 -Q4選自（CH2)n，以1個選自〇、s或N之雜原子 插入之低碳烷基，低碳烯基或低碳炔基，這些 基視情況地經低碳烷基' OR，或NR'R”取代， 其中R’或R"為相同或不同且選自氫或低碳烷 基； -η為選自0、1、2、3或4之整數； 這些基為未經取代或經1或2個選自低碳烷基，鹵 素，CN，ch3, so3h，so2ch3, c( = o)-nh-so2-ch3 ，CF3，OR6，COOR6，C( = 0)R6，NR6R7， NR6C( = 0)R7，-C(=0)NR6R7 或 S02NR6R7 之基取 代，其中R6與R7為相同或不同且選自氫或視情況 地經1或2個選自OR、COOR或NRR8之基取代之 低碳烷基，其中R與R8為氫或低碳烷基，及 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B CD 1267509 、申請專利範圍 -R與R及/或R與R4及其鍵聯之氮原子一起可形 成4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、s、s(^〇) 、S〇2或N之雜原子，而且其可經以下取代 -(CH2)n-Q5，其_11為選自0、ι、2與3之整數， 及Q5為4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、 S或N之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR’、NR’R”、C(=0)NR，R，，或 COOR， 取代之低碳烷基，其中R’與R”為相同或不同且 選自， -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其 中R為氫或低碳院基，及 R'與R/’及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至8-員雜 環，其可含1或2個選自〇、S或N之雜原子； X4是 C-Ri，其中 R1係選自 F，，Bl:，（：卩3及(：：113 ; z為Ο或N-CN ;及 A為未經取代之環己基或未經取代之環庚基； 或其互變異構形式，其消旋異構形式或其異構物及其醫 藥可接受之鹽類，溶劑合物，水合物及多晶形物； 其中： 低碳烷基以及低碳伸烷基代表具有1至6個碳原子之 直鏈與分支碳鏈； 低碳烯基代表具有2至6個碳原子及至少一個雙鍵之 直鏈與分支烴基； -3- 本紙張尺度適财_家標準(CNS) A4規格(21G X 297公爱) 1267509
低碳炔基代表具有2至6個碳原子及至少—個三 直鏈與分支烴基； 環； 一個雙鍵之不 %烷基代表具有3至8個碳原子之飽和碳 環烯基代表具有3至10個碳原子及至少 飽和非芳族碳環； 芳基代表具有6至1 〇個碳原子之芳族碳環； 雜芳基代表具有5至10個環原子之芳族環，其中丨至斗 個環原子係獨立地選自包括〇、§與N之基； 雜環包括以上定義之雜芳基及以上定義之以丨、2或3 個選自0、S、S(=0)、S〇AN之雜原子插入之環烷基或 環婦基； 雙環基代表二個環，可為相同或不同，且選自芳基， 雜環，環烷基或環烯基，彼等係稠合在一起而形成該雙 環基。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中、&與&為 相同或不同且為C-R1，其中R1選自： -氫，鹵素，CN，S03H，N02，CF3，OR2，SR2，NR2R3 ，COR2，COOR2，CONR2R3，s〇2CH3，S02NR2R3， 其中R2與R3為相同或不同且選自氫或視情況地經鹵 素、CN、OR6、COOR6、NR6R7、S02NR6R7或 C( = 〇)NR6R7 取代之低碳烧基’其中R6與R7為相同或不同且選自氫 或低碳烧基，及 R6與R7及其鍵聯之氮原子一起可形成4-至8-員雜環； -低碳炫基’低碳婦基或低碳炔基，這些基為未經取代 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1267509 申請專利範園 或經1、2或3個選自鹵素、CN、S03ii、OR2、COOR2 、NR3R4、so2nr3r4 或 c( = o)nr3r4之基取代，其中 R2、R3與R4為相同或不同且選自氫或低碳烷基，及 R與R及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至8-員雜環； -X5-R5基，其中 -X5選自低碳伸烷基或單鍵，及 -R5選自苯基、p比唆基或吲嗓基， 這些基為未經取代或經1、2或3個選自Q3、雜芳基或 視情況地經Q3取代之低碳烷基取代，其中q3選自： -鹵素，CN，S03H，N02，CF3，OR2，〇C( = 0)R2， C( = 0)R2，C( = 0)0R2，NH-C( = 0)R2，NR3R4， S02NR/R4 或 C( = 0)NR3R4，其中 R2、R3 與 R4 為相同 或不同且選自： -氫’視情況地經1或2個選自鹵素、OR6、COOR6 或NR0R7之基取代之低碳烷基，其中以與！^為相 同或不同且選自氫或低碳烷基，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起 可形成4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、 S或N之雜原子，且其可經以下取代 -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自Ο、S或 N之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR，、NRfR”、C( = 〇)NR，R” 或 COOR’取代之低碳烷基，其中R·與R”為相 同或不同且選自 本紙張尺度通财關家鮮(CNS) M規格(_29?公董) Α8 Β8 C8 D8 1267509 六、申請專利ϋ • Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基 ，其中R為氫或低碳烷基，及 RI4R及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至8_員雜環，其 可含1或2個選自0、S或N之雜原子。 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中χι、&與&為 相同或不同且為C-Ri，其中Ri選自： -Q1 ’ 或 -低碳烷基，低碳烯基或低碳炔基，這些基為未經取代 或經1、2或3個Q2基取代； -X5-R5基，其中 -X5選自： -單鍵， 低碳伸烷基，其視情況地以i個選自〇、8盥 之雜原子插入； / -R述自芳基，雜芳基，視情況地以c( = 〇)或1、2或3 個選自Ο、S、S(=〇)、S〇AN之雜原子插入之環烧 基，視情況地以C卜0)或卜2或3個選自〇、s、s(:〇) 、S〇2或N之雜原子插入之環烯基，或雙環基， 這些基為未經取代或經丨、2或3個選自Q3、a雜芳基 或視情況地經Q3取代之低碳烷基取代； ’、方土 其中Ql、Q2、Q3為相同或不同且選自 -氫，鹵素，CN，N02，S〇3H， -OR2，OC(，R2，C( = 0)〇r2，sr2，$ ㈣)r
1267509 έ88 C8
C( = 0)-NH-S02-CH3，NR3R4，Q-R2，q-nr3r4， NR2-Q-NR3R4 或 NR3-Q-R2,其中Q選自 C(=NR)，（：（ = 〇) ’ C( = s)或S02，R選自氫或低碳烷基，及r2、汉3與r4 為相同或不同且選自： '氫， -視情況地以C( = 0)插入之低碳烷基，Q4-芳基， 雜芳基，視情況地以C( = 〇)或以1或2個選自0、s、 S( = 〇)、S〇2或N之雜原子插入之Q4-環烧基，或視情 況地以C( = 0)或以1或2個選自〇、s、S( = 0)、8〇2或 N之雜原子插入之Q4·環烯基，其中 -Q4選自（CH2)n，以1個選自〇、s或N之雜原子插入 之低碳烷基，低碳烯基或低碳炔基，這些基視情 況地經低碳烷基、〇Rf或NR，Rn取代，其中R，或R” 為相同或不同且選自氫或低碳院基； -η為選自〇、1、2、3或4之整數； -這些基為未經取代或經1或2個選自低碳烷基，鹵素 ，CN，ch3，so3h，so2ch3，cf3，c( = o)nh-so2ch3 ，or6，coor6，C(=0)r6，NR6R7，c(=0)NR6R7 或S〇2NR6R7之基取代，其中r6與r7為相同或不同且 選自氫或視情況地經1或2個選自OR、COOR或NRR8 之基取代之低碳烷基，其中R與R8為氫或低碳烷基 ，及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成 4-至8 -員雜環，其可含1或2個選自〇、s、S(=0)、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1267509 六、申請專利範圍 S〇2或N之雜原子，且其可經以下取代 -(CH2)n-Q5，其中η為選自〇、1、2與3之整數，及 Q5為4-至8-員雜環，其可含丨或2個選自〇、s或Ν 之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經 OR’、NR’R，’、C( = 0)NR，R，，或 c〇〇Rf 取代之低碳燒基，其中R’與R"為相同或不同且選 自， -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中 R為氫或低碳烷基，及 11’與R'f及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至8_員雜環，其 可含1或2個選自〇、s或N之雜原子。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中Χι、&及&為 相同或不同且為C-R1，其中R1選自： -Q1，或 -低碳烷基或低碳炔基，這些基為未經取代或經丨、2或 3個氟原子、OR3、COOR3或NR3R4取代，其中“與… 為相同或不同且選自氫或低碳烷基，或反3與R4及其鍵 聯之氮原子亦可一起形成6-員雜環，其可含i或2個選 自Ο或N之雜原子； -X-R基’其中X為單鍵且X5選自芳基，雜芳基，或 雙環基’這些基為未經取代或經1、2或3個選自的之 基取代， 其中Q1及Q3為相同或不同且選自 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱:） ABCD 1267509 々、申請專利範圍 -氫，鹵素，CN，低碳烷基， -OR2，C( = 0)〇R2，NR3R4, c( = o)nr3r4或 so2nr3r4 ’其中R 、R3與r4為相同或不同且選自： -氫， -低碳烷基’Q4-雜芳基，其中Q4係選自經1個選自 Ο、S或N之雜原子插入之低碳烷基，及（CH2)n， 其中η為選自〇、1、2或3之整數； 這些基為未經取代或經1或2個選自低碳烷基，CN ，so3h，C(=0)-NH_S02-CH2，OR6，COOR6 或 nr6r7之基取代，其中R6與R7為相同或不同且選 自氫或視情況地經1或2個選自OR、COOR或NRR8 之基取代之低碳烷基，其中R與R8為氫或低碳烷 基’及 -R6與R7及/或R3與R4及其鍵聯之氮原子一起可形 成4-至6-員雜環，其可含1或2個選自〇或N之雜原 子，且其可經以下取代 -6-員雜環’其可含丨或2個選自〇或n之雜原子且可經低 碳烷基取代，或 -視情況地經OR，、NR’R”、C( = 〇)NR，R，，或c〇〇RI取代之 低碳烷基，其中R，與R”為相同或不同且選自 -Η，或 •視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中r 為氫或低碳烷基，及 R與R及其鍵聯之氮原子一起可形成6-員雜環，其可含1 本紙張尺度適财闕家鮮(CNS) A4規格(21() χ撕公爱) A8 B8 C8 D8 1267509 六、申請專利範園 或2個選自〇或N之雜原子。 5.根據申晴專利範圍第3項之化合物，其中X!為C-R1，其 中 R1選自氫，鹵素，〇R2，C〇R2，c〇〇r2*c〇nr2r3 其中R2與R3為相同或不同且選自 -氫， -低碳烧基’ Q4-芳基，Q4-雜芳基，視情況地以c( = 〇) 或以1或2個選自〇、s或N之雜原子插入之Q4_環烧 基’或視情況地以C( = 0)或以1或2個選自〇、s或N 之雜原子插入之Q4_環烯基，其中 -Q4選自（CH2)n’以1個選自〇、s或N之雜原子插 入之低碳烷基，低碳烯基或低碳炔基； -η為選自〇、1、2或3之整數； 這些基為未經取代或經低碳烷基，CN，OR6 , 8〇3；η ，C( = 0)-NH-S02-CH3，CONR6r7，COOR6，C0R6 或nr6r7取代， 其中R6與R7為相同或不同且選自氫或視情況地經 NH2、C00H或0H取代之低碳烷基； R6與R7及其鍵聯之氮原子一起可形成肛至8•員雜環 ’其可含1或2個選自〇、s或N之雜原子，而且其可 經以下取代 、 (CH2)n-Q5，其中n為選自〇、1、2與3之整數， 及Q5為4-至8·員雜環，其可含丨或2個選自〇、$ 或N之雜原子且可經低碳烷基取代，或 • C0R’ 或視情況地經 〇R，、NR，r”、c( = 〇)NRfR" -10-
A8 B8 C8 D8 1267509 、申請專利範圍 或COOIT取代之低碳烷基，其中R，與R"為相同 或不同且選自氫或低碳烷基； -視情況地經 CN、S03H、OR3、NR3R4、COOR3 或 CONR3R4 取代之低碳烷基，其中R3與R4為相同或不同且選自氫 ，及視情況地經OH、COOH或NH2取代之低碳烷基； ' X - R基’其中R5為視情況地以選自〇與N之雜原子插 入之低碳伸烷基，及R5選自芳基，雜芳基，視情況 地以C( = 0)或以1、2或3個選自〇、S或N之雜原子插入 之環烷基，與視情況地以C( = 〇)或以1、2或3個選自Ο 、S或N之雜原子插入之環烯基， 這些基為未經取代或經〇R3 *c〇〇R3取代，其中R3選自 氫與低碳烷基； R*5與R4及其鍵聯之氮原子一起可形成仁至6_員雜環，其 可含1或2個選自〇或n之雜原子，而且其可經以下取代 -(CH2)n-Q5，其中n為選自〇、ι、2與3之整數，及 Q5為4-至8·員雜環，其可含！*]個選自〇、s或N 之雜原子且可經低碳烷基取代，或 -C( = 0)_R| 或視情況地經 〇R，、NR，R”、c( = 0)NR，R" 或COOR’取代之低碳烷基’其中以與以，，為相同或 不同且選自氫或低碳烷基。 6.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中&為c_Rl，其 中R選自氫，鹵素或〇R2，其中R2選自 -氫， -未級取代或經 CN、C( = 〇)-NH_S〇2-CH3、〇R6、s H
裝
-11 -
1267509 g D8 六、申請專利範圍 、COOR6或NR6R7取代之低碳烷基， -Q 4 - P号二σ圭，Q 4 -四峻，Q 4 -嗎4木’ Q 4 -吱喃，Q 4 -異吟峻 ，其中Q4係選自經1個選自0、S*N之雜原子插入之低 碳烷基，及（CH2)n其中η為1或2 ; 這些基團係未經取代或經CH3、OR6或COOR6取代，其中 R6與R7為相同或不同且選自鼠或視情況地經NH2或 COOH取代之低碳烧基。 7.根據申請專利範圍第3、5及6項中任一項之化合物，其 中X2為C-Ri，其中為X5-R5，其中 -X5為單鍵， -R5為苯基或吡啶基， -視情況地經低碳烷基取代，及 -經C( = 0)NR3R4取代，其中R3與R4及其鍵聯之氮原 子一起形成4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇 、S、S( = 0)、S〇2或N之雜原子，且其可經以下取 代 -4-至8-員雜環，其可含1或2個選自〇、S*N之雜原子 且可經低碳烷基取代，或 -視情況地經OR’、NR’R，，、C( = 〇)NR，R”或COOR，取代之 低碳烷基，其中R’與R”為相同或不同且選自 -Η，或 -視情況地經OR或COOR取代之低碳烷基，其中R 為氫或低碳烷基，及 化與Rn及其鍵聯之氮原子一起可形成4_至8_員雜環 -12-
1267509 、申請專利範圍 ，其可含1或2個選自0、S*N之雜原子。 8·根據申請專利範圍第3至6項十任一歡化合物，其中χι 、X2與x3之-為C-R、其中R1為氫，而其他為相同或不 同且為C-R1，其中Ri不為氫。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其令x、c_Ri，其 中R1為氫。 讥根據申請專利範圍第3至6項中任一項之化合物，其中& 為C-R1，其中Ri選自： -A或鹵素，或 -Χ-R二其中R5為單鍵且尺5為視情況地經…或3個基 2代之芳基或雜芳基，這些基為相同或不同且選自_ 素，CN，CF3，s〇2Me，〇r2，c〇〇r2，nr2r3 , s〇2N 與C〇NR2R3，其中…與!^為相 碳烧基。 门戍不同且選自氫或低 U.根據申請專利範圍第10項之化合物，其 中尺1選自氩或i素。 具 12. —種化合物，其選自包括由以下所組成之群： 甲基螺[環己m_(3.，4··二氫）㈣朴2，(叫鋼， 鼠螺[環己院-^，-(以匕二氫磚唾啉^^办西同， 二氣螺[環己烧小4，-(3，，4，-二氫)細]烟^ 8_邊螺[環庚燒-1-4|-(3，，4，-二氫）,奎心林]_21(1，办晒， 6’，8’-二氣螺[環己院]-4，-(3，，4，-二氫）.坐朴2，（ι,η),， -13- 8 8 8 8 A BCD 1267509 六、申請專利範圍 8、氣-6’-碘螺[環己烷- l-4f-(3f，4’-二氫）喹唑啉]-2·(1Ή)- @同， 8f-氯-6’-曱氧基螺[環己烷- 二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 以-氯-6'-苯基螺[環庚烷-l-4f-(3’，4’-二氫）喹唑啉] 酮， 8’-氯-6、苯基螺[環己烷-1-4’-(3\4’-二氫）喹唑啉] -2’（1Ή)-酮， 8、氯-6f-甲基螺[環己烷-1-4’-(3’,4’-二氫）喹唑啉] -2’（1Ή)-酮， 8f-氯-6'-(3-吡啶基）螺[環己烷-1-4^(3^-二氫）喹唑啉] -2丨（1丨11)-酮， 8’-氯-6^(4·吡啶基）螺[環己烷-1-4、（3’，4’-二氫）喹唑啉] -2’（1Ή)-酮， 6f-(4-羧基苯基）-8f-氯螺[環己烷·1-4'-(3ν4’-二氫）喳唑啉] -2'(1Ή)-酮， 6^(3-羧基苯基）-8'-氯螺[環己烷-1二氫）喹唑啉] -2f(rH)-酮， 8f-氯-6^(1Η-啕哚-5-基）螺[環己烷-1-4’-(3、4、二氫）喹唑 啉]-2’（1Ή)-酮， 8、氣-6^(2-吡啶基）螺[環己烷-1-4’-(3’，4·-二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 8、氯- 6’-(3-二曱胺基丙-1-快基）螺[環己烧-1-4’-(3’，4'-二 氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）. 1267509 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 8f-氣甲胺基丙-1-炔基）螺[環己烷二I 喹唑啉]-2，（1Ή)-酮， ’ 一鼠 8’·氣-6’-[4-(4-曱基哌畊小羰基）苯基]螺[環己烧 -l-4f-(3’，4’-二氫）喳唑淋]-2'(l，H)-g同， ” 8’-氣-6’-[4-(3-N-二曱胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 - l-4f-(3f，4’-二氫）口奎唾啉]雌2，（1Ή)-酉同， 乂 ^ 8’-氣-6’-[4-(2-Ν-二曱胺基乙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1_4丨-(3丨，4'-二氫）喹唑啉]ΚΙΉ)-酉同， 《 ^ 8’-氣-6’-[3-(3-Ν-二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1·4’-(3’，4’-二氫）ρ奎嗤 4]-2’（1Ή)-嗣， 8’-氣-6’-[3-(4-甲基哌畊-1·羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫>奎唾琳]-2’（1’11)-_， 8’-氯-6f-[3-(2-N-二曱胺基乙基羰醯胺）苯基]螺[環己烷 -1-4·-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)-酉同， H2·-氰基亞胺基螺[環己烧+^^二氫㈣唾琳]， 8’-氯-6’-[4-(4-嘧啶_2·基哌畊_1_羰基）笨基]螺[環己烷 -l-4f-(3’，4f-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8氣- 6’-[4-(4-(2-嗎啉·4-基乙基）旅畊·ι_羰基）苯美]螺 [環己烷-1-4，-(3，，4’-二氫>奎唑啉]-2，（1，11),， 8’-氣- 6’-[4-(4-(2-嗎琳·4-基-2-氧乙基）喊ρ井小幾基）苯某] 螺[環己烷-1-4丨-(3'，4丨-二氫）喹唑啉]-2丨（1丨Η)·酉同， " 8·-氯- 6’-[4-(4-(2-經基乙氧基）乙基）u辰啡-1·幾美）苯某] 螺[環己烧-1-4’-(3’，4'-二氫）π奎。坐 4木]-2，（ΓΗ),， 8’-氯-5’-甲氧基螺[環己烷- l-4’-(3f，4，-二氫）口奎唑啉] -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）- 1267509 b 08 D8 六、申請專利範圍 -2，（ΓΗ)-酮， 二氟螺[環己烷-1-4^(3、4、二氫）喹唑啉]-2\1Ή)-酮， 8、氯-5'-甲基螺[環己烷-l-4f-(3’，4’-二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 8、氯-6’-(嗎啉-4-基）甲基螺[環己烷二氫）喹 唑啉]-2彳1Ή)-酮，. 8、氣-5f-羥基螺[環己烷-1-4^(3、4’-二氫）喹唑啉] ·2，（1Ή)-酮， 8f-氣-5f-羥基-6’-碘-螺[環己烷-l-4f-(3f，4、二氫）喹唑啉] -2 丨（1Ή)-酮， 8’ -氯-61-埃- 5’-曱氧基-螺[壞己就- l- 4’-(3’，4f -二氮）口奎σ坐 啉]-2’（1Ή)-酮， 8、氯-6、氰基-5f-甲氧基-螺[環己烷-1-4’-(3\4、二氫）喹 唑啉]-2\1Ή)-酮， 8·-氯-5f-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]螺[環己烷-l-4、（3’，4f_二 氫）喹唑啉]-2彳1Ή)-酮， 8’-氯-5^[2-二甲胺基乙氧基]螺[環己烷-l-4’-(3W-二氫） 喹唑啉]-2f(l’H)-酮， 8f-氯-5’-(2-胺基乙氧基)-螺[環己烷-l-4’-(3’，4f-二氫）喹 唑啉]-2\1Ή)-酮， 8f-氯-5f-[2-(甲胺基）乙氧基]-螺[環己烷-l-4f-(3’，4’-二氫） 喹唑啉]-2’（ΓΗ)-酮， 8·-氯-5f-[2-(2-胺基乙氧基]乙氧基]螺[環己烷 -1-4，-(3'，4’-二氫）喳唑啉]-2’(1’11)-酮， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1267509 b 08 D8 六、申請專利範圍 8、氯-5f-[3-二甲胺基丙氧基]螺[環己烷-l-4f-(3、4·-二氫） 喹唑啉]-2f(l’H)-酮， 8'-氯-5’-乙氧基羰基甲氧基螺[環己烷-1-4’-(3’，4’-二氫） 喹唑啉]-2彳1Ή)-酮， 5'-羧基甲氧基-8'-氯-螺[環己烷-l-4f-(3’，4'-二氫）喹唑啉] -2’（1Ή)-酮， 5f-羧基丙氧基-8’-氣-螺[環己烷-1-4·-(3·，4、二氫）喹唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8、氯-5’-(3-硫丙氧基）-螺[環己烷-1-4L(3’,4L二氫）喹唑 啉]-2彳1Ή)-酮， 以-氯-5^[2-(四氯喊喃-2 -基氧基）-乙氧基]-螺[環己烧 -1_4’-(3’，4’-二氫）喳唑啉]-2’（1'1*1)-酮， 8’-氣-5’-(2-羥基乙氧基）-螺[環己烷-1-4^(3^-二氫）喹 唑啉]-2彳ΓΗ)-酮， 8f-氣-5’-(5_乙氧基羰基-呋喃-2-基甲氧基）-螺[環己烷 -l_4f-(3f，4f-二氫）喹唑啉]-2f(lfH)-酮， 8f-氣-5'-(5-羧基-呋喃-2-基曱氧基）-螺[環己烷-1-4’-(3’，4、二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8、氯-5’-氰基曱氧基-螺[環己烧-1-4’-(3’，4、二氫）喹唑淋] -2f(rH)-酮， 8r-氣-5’-(1Η-四唑-5-基曱氧基）-螺[環己烷-l-4f-(3'，4’-二 氫）喹唑啉]-2彳1Ή)-酮， 81-氯-5’-(5-羥基-[1，2,4]崎二唑-3-基曱氧基）-螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）喳唑啉]-2’（1Ή)-酮， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1267509 六、申請專利範圍 8’-氯-6’-碘-5f-[2-二甲胺基乙氧基]螺[環己烷-l-4f-(3’，4f-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 6’-(4-羧基苯基）-8’-氯-5'-甲氧基螺[環己烷-1-4·-(3、4、二 氫）喹唑啉]-2 乂 1Ή)-酮， 6’-(3-羧基苯基）-8f-氯-5’-甲氧基螺[環己烷-1-4’-(3·，4、二 氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氯-6·-[2-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷 -l-4f-(3’，4f-二氫）喹唑啉]-2’（ΓΗ)-酮， 8’_氣-6’-[2-曱基-4-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4，-(3’，4’-二氫）喳唑啉]-2|(1’：《)-酮， 8乂氯-6’-[4-(哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷二 氫）喳唑啉]-2'(ΓΗ)-酮， 8|-氯-6’-[4-胺甲醯基苯基]螺[環己烷-1-4’-(3^-二氫）喹 唑啉]-2彳ΓΗ)_酮， 8、氯-6’-[4-((1-曱基哌啶-4-基）哌畊-1-羰基）苯基]螺[環 己烷-l-4f-(3f，4f-二氫）喹唑啉]-2f(lfH)-酮， 8’-氯-5^曱氧基-6'-[4-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己 烷-l-4^(3’，4f-二氫）喳唑啉]·2’（1Ή)·酮， 8’-三氟曱基螺[環己烷-l-4’-(3’，4f-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氯-6’-氰基甲基螺[環己烷·1-4'-(3'，4'-二氫）喹唑啉] -2’（1Ή)-酮， 8f-氯-5’-(3-二曱胺基-2-羥基丙氧基）-螺[環己烷 -1-4’-(3’,4’-二氫）喹唑啉]-2f(lfH)-酮， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8
1267509 8 ’ -氣* s,。 5 _(3-甲胺基-2-羥基丙氧基）_螺「 P，4·二氫）喳唑啉]-2f(lfH)-酮， 8f-氣-5，r，/ 3 乙氧基羰基甲基胺基）-乙氧基]_蟫 -1-4、（3,…^ 系[每已烷 '^，4、二氫）喹唑啉]-2’（1’^1)-酮， 8-氣_5、[2-(羧基甲基胺基）·乙氧基]_螺[環己 (3丨4，-友 人儿Ή、 ’ 一氧）喳唑啉]-2’（1Ή)·酮鹽酸鹽， 8、氣-5，-〆。 、 （-甲燒石黃酿基胺基-2-¾基-乙氧基）螺『擇： •Η、（3,… ”长已提 。，4、二氫）喹唑啉]-2f(rH)-酮，及 8 -氣_5、2-[(5-曱基-異哼唑-3-基甲基）-胺基]_乙氧基）螺 己烷（3，，4，-二氫）峻唑啉]-2'(1Ή)-酮-; 或其醫藥上可接受之鹽類，溶劑合物，水合物或多晶形 物。 13.根據申請專利範圍第12項之化合物，其選自包栝由以下 所組成之群： 8’_漠螺[環己燒小4，_(3，，4，-二氫）口奎峻,林]-2，（1Ή)-酮’， 5、8’·二氣螺[環己烷-1-4’-(3，,4’-二氫）喹唑啉]-2·(ΓΗ)*^ 8、溴螺[環庚烷-1-4，-(3，，4，-二氫）喹唑啉]-2f(l’H)-酮’ 8’_氣-6、甲氧基螺[環己烷小4匕（3’，4，_二氫）咬咬"林] -2'(ΓΗ)·@ΐ5], 8、氣-6，-笨基螺[環庚烷-；μ4，·（3ι，4’_二氫）咬咬琳] -2丨（1Ή)，， 8’-氯-6’-(3-峨啶基）螺[環己烷小4，-(3，，4，-二氫）邊嗓"林] -2 丨(1Ή)-酮， 8’-氯-6，-(4,吡啶基）螺[環己烷-i-4’-(3f，4，-二氫）Ρ奎咬淋] -19-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
氧）ρ奎ϋ坐 氫）喳唑琳] (3丨，4、二 氫） 1267509 六、申請專利範圍 -2 丨（ΓΗ)-酮， 6’-(4-羧基苯基）-8、氯螺[環己烷·丨·々 _一 & -2，（1Ή)-酮， ，一氧）喹唑啉] 6^(3-羧基苯基）-8’-氣螺[環己烷」·4 3 _ _舍 -2，（1Ή)-酮， ，—虱）喳唑咻] 8’-氯-6f-(lHH5-基）螺[環己烷小4、（3，，4，· 啉]-2’（ΓΗ)-酮， ’ 8，-氣-6，-(2-吡啶基）螺[環己烷--2，（1Ή)-酮， 8’-氯-6f-(3-二甲胺基丙]-炔基）螺[環己烷-丨哨、 氫）喹唑啉]-2’（1Ή)_酮， ' 8’·氯-6f-(3-甲胺基丙.1-炔基）螺[環己烷4_4，·（3, ^ 一 口奎唑啉]-2’（1Ή)-酮， ’ ·一 8’-氯-6’-[4-(4-甲基哌畊-卜羰基）苯基 」％ L %己焓 -l-4f-(3f，4’-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή),， 8’-氯-6’-[4-(3-Ν-二曱胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環“ -1-4’-(3 丨，4’-二氫）ρ奎口坐淋]-2’（ 1Ή)-酮， 、—、元 8’ϋ-[4-(2-Ν-二曱胺基乙基羰醯胺）苯基]虫 '、L衣己烧 -1-4’-(3’，4’-二氫）口奎嗤淋]-2’（1’扣-@同， 8、氣-6、[3-(3-Ν-二甲胺基丙基羰醯胺）苯基]螺[環己“ -1-4’_(3’，4’-二氫）峻峻淋]-2’（1’11)-§同， “ 8 ’ -氯-6 ’ - [ 3 - (4 ·甲基喊_ -1 -幾基）苯基]螺[環已“ -l-4f-(3’，4’-二氫）ρ 奎峻淋]·2’（1Ή) -酮， _ 8’-氯·6’-[3-(2-Ν-二甲胺基乙基羰醯胺）苯基]螺[環己_ -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）· 裝 訂 1267509 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 -1-4-(3,4_二氫）{7奎唑17林]_2，（1，1^)_酮， 氯[4 (4_%啶基哌畊·1-羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2，（1Ή)-酮， 8氯6-[4-(4-(2_嗎啉-4-基乙基）哌畊“ ·羰基）苯基]螺 [環己烷-1-4’_(3’，4、二氫)喹唑啉]_2，(1Ή)_酮， 8氯6-[4-(4-{2-嗎啉-4-基-2-氧乙基）哌畊羰基）苯基] 螺[環己燒·卜以31，4，·二氫 >奎唾朴2，（1Ή)-嗣， 8氯6-[4-(4-(2-羥基乙氧基）乙基）哌畊-丨_羰基）苯基] 螺[環己燒小4，-(3，，4,_二氫 >奎唾朴2，（1，H)-S同， 8氯5_甲氧基螺[環己烷-1·4，-(3’，4，_二氫）喹唑啉] -2丨（ΓΗ)，， 氯甲基螺[環己烷小4，·（3，，4，_二氫）喹峻啉] -2’（1Ή) -酉同， 8，-氣A-經基螺[環己烧·^…，，斗，-二啉 -2、1Ή)-酮， 氰基_5、甲氧基·螺[環己炫小 ·_二氯）峻 唑啉]-2f(l’H),， 8/乳-5’-[2-(4令林基）乙氧基]螺[環己院+4，<3，，4，二 虱）喹唑啉]-2，（l，H)_酮， 5’-羧基甲氧基·8、氡·蟫『環己焓 乳系L衣已沉-Κ4’·（3, 4，_二氫）口奎唑啉] -2，(1Ή)，， 5’ -叛基丙氧基_8’_氣-蟫[•瑗ρτ忪 土 。乳啼丨，二氫）+唑啉] -2’(1Ή)-酮， 8、氣-5、（3-硫丙氧基）-螺[環己貌小4，《3，,4，·二氫）峻唑 -21 -
1267509 bI C8 D8 六、申請專利範圍 啉]-2彳1Ή)-酮， 8f-氯-5f-(2-羥基乙氧基）-螺[環己烷- l-4’-(3W-二氫）喹 唑啉]-2彳ΓΗ)-酮， 8’-氯-5f-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基曱氧基）-螺[環己烷 -1-4'-(3’，4'-二氫）喹唑啉]-2'(1Ή)-酮， 8’-氯-5’_(5-羧基-呋喃-2-基甲氧基）-螺[環己烷-(3’，4f-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氯-5、氰基甲氧基-螺[環己烷-l-4f-(3f，4f-二氫>奎唑啉] -2，（1Ή)-酮， 8’-氯-5f-(lH-四唑-5-基甲氧基）-螺[環己烷-l-4’-(3f，4f-二 氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8、氯-5’-(5-羥基-[1，2,4]哼二唑-3-基甲氧基）-螺[環己烷 -l_4f-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2’（1Ή)-酮， 6’-(4-羧基苯基）-8’·氯-5、甲氧基螺[環己烷-l-4’-(3f，4·-二 氫）喳唑啉]-2'(1Ή)-酮， 6'-(3-羧基苯基）-8^氯-5、甲氧基螺[環己烷-1-4^(3^-二 氫）喹唑啉]-2’（ΓΗ)-酮， 8’-氯-6’-[2-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷 -1-4’-(3’，4’-二氫）喹唑啉]-2彳1’11)-酮， 8’-氯-6’-[4-(哌畊-1-羰基）苯基]螺[環己烷二 氫）喹唑啉]-2彳1Ή)-酮， 8’-氯-6’-[4·胺曱醯基苯基]螺[環己烷-l-4f-(3、4’·二氫）喹 唑啉]-2’（1Ή)-酮， 8’-氯-6’-[4-((1-曱基哌啶-4-基）哌畊-1-羰基）苯基]螺[環 •22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）. 1267509 as B8 C8 ---一 _D8 _ 六、申請專利範圍 己烧-1-4’-(3，，4’-二氫>奎唑啉]-2’（1’11)-酮， 8、氣-5’-[2-(羧基甲基胺基）_乙氧基]-螺[環己烷 (3’，4’_二氫）喳唑啉卜2f(l’H)-酮鹽酸鹽， 8’_氣-5’-(2-甲烷磺醯基胺基-2-酮基-乙氧基）螺[環己烷 、1，4’_(3’，4’-二氫）喹唑啉]_2’（1，11)-酮，及 8、氯·5’-(2-[(5-甲基-異噚唑-3-基甲基）-胺基]-乙氧基）螺 [環己烧-1-4’- (3，，4，-二氫）喳唑啉]-2，（1Ή)-酮-; 或其醫藥上可接受之鹽類，溶劑合物，水合物或多晶形 物。 14·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其係作 為用於預防或治療磷二酯酶-7(PDE7)抑制劑相關治療之 疾病之醫藥劑。 15· 一種作為PDE7抑制劑之醫藥組合物，其包含根據申請專 利範圍第1至13項中任一項之化合物與適當之載劑併用。 16· ~種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物之用 ^ ’其係用於製備預防或治療PDE7抑制劑相關治療之疾 病之醫樂劑。 η·根據申請專利範圍第16項之用途，其中該疾病選自τ·細 胞相關疾病，自動免疫疾病，骨關節炎，多發性硬化， k性阻塞性肺病，氣喘，癌症，後天免疫缺乏症，過敏 或發炎性腸病。 18. —種製備其中Z為Ο之根據申請專利範圍第i項之式⑴化 合物之方法，其包含使下式之經取代脲 -23- 本紙張尺度it财國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
其中χι，χ2，x3及x4係如 與下式之環狀_反應， 申請專利範圍第 1項所定義，
19. 之方法 所定義 —種製備«申請專利範圍第以之式⑴化人 ，其中 Χι、Χ2、Χ3、ΧΑΑ"_' ，該方法包含 弟1 (1)使化合物（2a)
NH2 i2al 其中X!、X2、X3及X4係如申請專利範圍第旧所κ、 與P-LG基反應，其中Ρ為保護基且J^G為脫離，義 化合物（2b) f到 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羡) A8 B8 C8 D8 1267509 六、申請專利範圍 χϊ、<νρ (2b) (2)使化合物（2b)與R-Li反應，其中R為低碳烷基，然後 與下式之酮反應，. 其中A如申請專利範圍第1項所定義，而得到化合物（2c)
(2c) (3)在還原條件、酸性條件或鹼性條件下去除保護基P， 而得到化合物（Μ)
-25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 A BCD 1267509 申請專利範圍 (4)使化合物（2d)與0 = ONH反應，而得到化合物（2e) χί
(2e) (5) 使化合物（2e)與酸反應，而得到該式（I)化合物 (6) 單離該式（I)化合物。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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