JP2019534320A

JP2019534320A - ７−置換１−アリール−ナフチリジン−３−カルボン酸アミドおよびその使用

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Publication number: JP2019534320A
Application number: JP2019535448A
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Inventors: ヘンリク・テラー; アレクサンドロス・ファカロポウロス; メリッサ・ボウルタダキス・アラピニス; アレクサンダー・シュトラウブ; ハンナ・ティネル; マルクス・ブレヒマン; マティアス・ベアト・ヴィトヴァー; マクシミリアン・アンドレアス・クールマン; ティル・フロイデンベルガー; トーマス・モンドリツキー; トビアス・マルクヴァルト
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Publication date: 2019-11-28
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Abstract

本出願は、新規な7−置換1−アリールナフチリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害および／または腎臓障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。

Description

ムスカリン作動性受容体は、膜上に位置する受容体であり、内因性リガンドとして、アセチルコリン（ACh）神経伝達物質（アセチルコリン受容体）に結合することができるが、ムスカリンによっても活性化され得る。ヒトの生体内のほぼ全ての種類の組織で発現するこれらのGタンパク質共役型受容体の5つのサブタイプ（M1〜M5）が存在する。これらには、中枢神経系と末梢神経系の両方において、および自律神経系の多くの臓器において遭遇する。

M2型（M2R）は、主に心臓で発現される。細胞レベルでは、アセチルコリンアゴニストによるM2R刺激が、アデニルシクラーゼの阻害および内向き整流性カリウムチャネル（IKAChチャネル、GIRK：Gタンパク質活性化内向き整流性K＋チャネル；Kir3．xとも）の活性化を引き起こす。これはカリウム伝導性を増加させ、筋細胞の過分極につながる。したがって、細胞は脱分極がより困難になり、有害な変時性および変伝導性効果をもたらすので、心拍数が低下する。M2Rは、迷走神経によって制御される心機能の副交感神経制御の主なメディエーターである。右迷走神経は洞結節を介して心拍数を低下させ；左迷走神経は房室結節（AVノード）を介して房室伝導時間を主に増加させる。全体として、安静時の心拍数に対する迷走神経の影響は、交感神経と比較して優勢である。したがって、M2Rの刺激の効果は、β−アドレナリン刺激の効果と反対である。

内因性アセチルコリンアゴニストによるだけでなく、カルバコール、オキソトレモリン−Mまたはイペロキソ（Schrageら、Biochem．Pharmacol．2014、90（3）、307〜319）などの合成類似体によるM2受容体の活性化も、受容体のオルソステリック結合部位と呼ばれるものへのアゴニストの結合、および結果として受容体のコンフォメーション変化または活性受容体確認の安定化によって行われる。従来の天然ムスカリン受容体アゴニストには、内因性アセチルコリン（ACh）アゴニストと同様に、アレコリン、ムスカリンおよびピロカルピンなどの種々の植物アルカロイドが含まれる（Neubigら、Pharmacol Rev．、2003、55、597〜606）。全てのムスカリン性アセチルコリン受容体のオルソステリック結合部位が高度に進化的に保存されており、種々のサブタイプ間で高い配列および構造的相同性を有する。そのため、既知のアゴニストの多くは、ムスカリン性アセチルコリン受容体の種々のサブタイプに関して選択的ではない（Kruseら、Mol Pharmacol．、2013、84（4）、528〜540）。M2Rは、オルソステリック結合部位と同様にアロステリック結合部位も有する（Gregoryら、Current Neuropharmacol、2007、5（3）、157〜167）。最も古い既知のアロステリックモジュレーターはガラミンである（ClarkおよびMitchelson、Br．J．Pharmac．、1976、58、323〜331）。

アロステリックモジュレーターは、従来のオルソステリックリガンドとはっきりした相違を有する。アロステリックモジュレーター自体は、受容体活性化に直接的な影響を及ぼさない。代わりに、アロステリック結合は、オルソステリックアゴニストの結合親和性および／または有効性の調節をもたらす。したがって、アロステリックモジュレーターの効果は、内因性リガンドの存在下でのみ示され得る。これは、アロステリック効果における空間および時間の点での特異性をもたらす（Connら、Nat．Rev．Drug Disc．、2009、8、41〜54；Connら、Nat．Rev．Drug．Disc．、2014、13、692〜708）。さらに、アロステリックモジュレーターの効果は、それが高濃度でアゴニストの結合を安定化させる場合、自己限定的である。これが、原則として、受容体過活性化によって引き起こされる毒性効果が制限されるため、アゴニストと比較してより好ましい薬理学的安全性プロファイルをもたらす（Christopoulos、Mol．Pharmacol．、2014、86、463〜478）。

親和性および固有活性の点でのアロステリックおよびオルソステリックリガンドの相互影響（協同作用と称される）は、両リガンドによって決定される。M2Rの正のアロステリックモジュレーターの場合、ACh（オルソステリックリガンド）の効果が増強される（正の協同作用）。オルソステリックリガンドの存在下で受容体コンフォメーションを調節する能力のために、アロステリックリガンドは、薬理学的効果の精密な調整をもたらすことができる（Wangら、J．Pharmacol．Exp．Therap．、2009、331、340〜348）。M2Rの正のアロステリックモジュレーターの場合、これは、有利な効果プロファイル、副作用のリスクが低いこと、および完全アゴニストと比較してより多くのサブタイプ選択的リガンドの開発の出発点を示唆している。

M2Rと複合体の正のアロステリックM4RおよびM2RリガンドであるLY2119620（3−アミノ−5−クロロ−N−シクロプロピル−4−メチル−6−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエトキシ］チエノ［2，3−b］ピリジン−2−カルボキサミド）の結晶構造が公開されている。M2Rのアロステリック結合部位は、オルソステリック結合部位に空間的に隣接するが、オルソステリック結合部位から明確に区切られており、他のムスカリン受容体サブタイプと比較して、より低い保存性を示す、すなわち配列におけるより大きな差異を有する（Kruseら、Nature、2013、504、101〜106）。LY2119620は非選択的なM2R／M4R正のアロステリックモジュレーターとして記載された（Croyら、Molecular Pharmacology、2014年7月86、1、106〜115；Schoberら、Molecular Pharmacology、2014年7月86、1、116〜123）。

自律神経系の構成要素としてのM2Rは、心血管障害の病因および進行において重要な役割を果たす。迷走神経（副交感神経）弱化および交感神経系の優性を特徴とする自律神経不均衡は、罹患率および死亡率の増加と密接に相関している。心不全（HF）、心リズム障害、虚血／再灌流（I／R）、高血圧を含む種々の心血管障害（Heら、Br．J．Pharmacol．2014、Epub）および慢性腎疾患（Ranpuriaら、Nephrol Dial Transplant．2008、23（2）、444〜4499）において、自律神経不均衡の臨床的および予後的重要性が十分に立証されている。特に、糖尿病などの併存症を有する患者の場合、自律神経不均衡は、罹患率および死亡率の増加に寄与し得る（Vinikら、Diabet Med．、2011、28（6）、643〜651）。機能障害性自律神経系の徴候としての高血圧緊急症または高血圧の変動などの圧受容器反射機能不全は、しばしば虚血性または出血性脳卒中の急性期に伴う（Sykoraら、Stroke、2009、40（12）、678〜682）。

心不全とうつ病との間などの心血管障害と心理学的障害との間の併存症の頻繁な観察は、おそらく自律神経の不均衡に伴う共通の病態機構に基づいている（Halarisら、Mod Trends Pharmacopsychiatri．、2013、28、144〜161）。慢性的なストレスは、自律神経系の恒常状態をシフトさせる。迷走神経緊張の減少は、神経伝達物質調節、特にセロトニン作動性伝達の障害により、前炎症状態に寄与する。他の心理学的障害も、自律神経調節不全、例えば抑制の喪失、感情的自制の欠如、不注意および多動性を特徴とする注意欠陥／多動性障害（ADHD）と関連付けられている（RashおよびAguirre−Camacho、Atten Defic Hyperact Disord．、2012、4（4）、167〜177）。

そのため、予想される抗炎症効果、一酸化窒素（NO）の上昇、酸化還元状態の調節、ミトコンドリア機能およびカルシウム調節の改善を含む正のアロステリックモジュレーターによる副交感神経活動のブーストは、特に心血管障害の場合の新規な治療原則に寄与し得る。副交感神経活動の調節を慢性心不全の場合の潜在的な治療標的とみなすことができるという多数の示唆が存在する。心筋梗塞から回復したイヌにおける迷走神経刺激は、心臓突然死の発生率および慢性心不全を患うラットの死亡率を有意に低下させた（De Ferrari、J．Cardiovasc．Transl．Res．、2014、7（3）、310〜320）。心不全（LVEF35％）および移植された迷走神経刺激装置を有するイヌモデルでは、偽群と比較した治療群において、左室駆出率（LVEF）の有意な改善ならびに収縮終期容積および拡張終期容積（LVESV、LVEDV）の減少が発生し、同様に3ヵ月以内に心拍数の有意な減少が発生することが示された。VNSの記載された効果は、β遮断薬投与に付加的であった（De Ferrari、J．Cardiovasc．Transl．Res．、2014、7（3）、310〜320）。TNF−αおよびIL−6の血漿レベルならびにその心筋タンパク質発現が、この動物モデルにおいて迷走神経刺激によって低下し、このことは副交感神経系のブーストならびにLVリモデリングへの効果もまた炎症性サイトカインにプラスの効果を有することを示唆している。

実験的前臨床データに基づいて、慢性心不全を有する患者における迷走神経刺激に関する最初の臨床試験が、癲癇およびうつ病の治療において既に確立されているように現在行われている。直接的な迷走神経刺激（VNS）を介した副交感神経系のブーストの効果が、左室（LV）収縮機能不全を有する32人の患者での非無作為化観察試験で評価され、その結果は、迷走神経刺激が生活の質、スタミナおよびLVリモデリングに対する好ましい効果を有することを示唆している（De Ferrari GMら、Eur．Heart J．、2011、32、847〜855）。多施設オープン実行可能性試験ANTHEN−HFで、標準治療に加えて、駆出率低下を伴う慢性安定性症候性心不全（HFrEF）を有する患者における迷走神経刺激の安全性、適合性および有効性が試験された（Premchand RKらJ．Card．Fail．、2014、20（11）、808〜816）。この試験で使用された連続的迷走神経刺激は、駆出率、心拍数の変動性、NYHAクラスおよび生活の質の改善をもたらした。対照的に、最初のプラセボ対照臨床試験であるNECTAR−HFは、6ヵ月後にHF患者の心機能に対する迷走神経刺激の有意な効果を示さなかった（Zannadら、Eur．Heart J．、2015、36（7）、425〜433）。唯一の改善は生活の質であった。650人のHF患者を用いたINOVATE−HF試験は、死亡率および入院に関してこの治療の効果を示すことができなかった（Goldら、J Am Coll Cardiol．、2016年3月29日、pii：S0735〜1097（16）32404−4。doi：10．1016／j．jacc．2016．03．525）。生活の質および歩行距離が有意に改善された。

感染リスクおよび外科的介入の潜在的リスクと同様に、迷走神経の電気刺激による治療は、発声障害、咳および口腔咽頭痛などの副作用によって制限される（Premchand RKら、J．Card．Fail、2014、20（11）、808〜816）。M2Rに対する直接的効果による副交感神経系の薬物支援ブーストは、新規な療法選択肢を構成することができるだろう。

心房細動は最も一般的な持続性心リズム障害であり、その有病率は年齢とともに増加する（Chenら、Circ．Res．、2014、114（9）、1500〜1515）。心房細動および心不全は、しばしば互いに有益な関係で生じる。したがって、心房細動の有病率は、心不全の臨床的重症度とともに増加する（MaiselおよびStevenson、Am．J．Cardiol．、2003、91、（補遺）2D〜8D）。臨床データは、心不全が心房細動を伴う患者は予後不良であることを示唆している。この患者群では、致死率（総致死率、突然死およびポンプ不全）と罹患率（入院）の両方が有意に増加することが分かった。

心房細動の治療には、2つの異なる治療戦略が存在する：いわゆる、調整、可能であれば、心室周波数の正規化による拍数制御、およびいわゆる、正弦波リズムを確立または維持することを意図した措置を含むリズムコントロール。有効な治療は、非薬物支援と薬物支援または介入措置の組み合わせからなる（Levalter T、Fortbildungsprogramm Pharmazie、2011、5、106〜127）。

心臓除細動後の薬物支援リズム制御では、β遮断薬、クラスIおよびクラスIII抗不整脈薬が、根底にある心障害および左心室ポンプ機能障害の程度にしたがって使用される。永続的な心房細動を有する患者および持続性または発作性の心房細動を有する症状の乏しい（しばしば高齢の）患者では、心房細動の保持および許容を伴う単純な拍数制御がしばしば選択療法となる。主に、AVノードの不応期または伝導能力に影響を及ぼす医薬品が使用される。原則として、この効果は、例えば正のアロステリックモジュレーターの助けを借りて、この時点で重要な生理学的役割を果たすM2Rの刺激によって達成することができる。現在利用可能な薬物は、β遮断薬、ジギタリス、カルシウム拮抗薬、および個々の場合で、ライフスタイル、根底にある心障害および二次的障害を考慮して使用されるアミオダロンである。しかしながら、特に左心室ポンプ機能低下および重度の心不全を有する患者では、薬物支援療法の選択肢が不十分である。この患者群では、カルシウム拮抗薬は禁忌である。最近の研究で示されているように、ジゴキシンによる治療は、心房細動を有する患者の死亡率を増加させる（Leong−SitおよびTang、Curr．Opin．Cardiol．、2015、Epub）。β遮断薬については、心房細動および心不全を有する患者における有効性の欠如が、メタアナリシスで示された（Leong−Sit and Tang、Curr．Opin．Cardiol．、2015、Epub）。対応して、拍数制御のための新規な効率的で安全な治療に対する医学的要求も高い。これは、M2Rの投薬支援刺激によって達成され得る。

本発明により対処される課題は、ムスカリンM2受容体の強力な正のアロステリックモジュレーターを構成し、よって、特に心血管障害および／または腎障害の治療および／または予防に適した新規な物質を識別および提供するというものである。

1−ベンジル置換4−オキソ−1，4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸は、アルツハイマー病および統合失調症などの神経変性疾患を治療するためのM1ムスカリン受容体のアロステリックモジュレーターとして記載されている（Scammellsら、ACS Chem．Neurosci．、2013、4（7）、1026〜1048；Mistryら、J．Med．Chem．2013、56、5151〜5172）。数ある文献の中でも、欧州特許第0945435号明細書は、抗細菌活性を有するピリドンカルボン酸誘導体を開示している。国際公開第2002／085886号パンフレット、国際公開第2003／050107号パンフレットおよび国際公開第2005／026145号パンフレットは、7−ピペリジノ置換キノロンカルボン酸誘導体を請求しており、国際公開第2005／026165号パンフレットおよび国際公開第2005／049602号パンフレットは種々の7−ピロリジノ置換キノロンカルボン酸誘導体を請求しており、欧州特許第1650192号明細書は抗微生物／抗細菌活性を有する特異的7−アゼチジニルキノロンカルボン酸誘導体を請求している。国際公開第2005／009971号パンフレットおよび特願2005−012561号明細書は、血小板凝集阻害剤として使用することができるキノロン誘導体を開示している。国際公開第2015／189560号パンフレットは、心血管障害を治療するためのNPRCアゴニストとしての1，4−ジヒドロキノリン誘導体を開示している。MCT調節剤としてのキノロンカルボン酸誘導体は、特に腫瘍障害および炎症過程の治療について国際公開第2016／081464号パンフレットに記載されている。

欧州特許第0945435号明細書国際公開第2002／085886号パンフレット国際公開第2003／050107号パンフレット国際公開第2005／026145号パンフレット国際公開第2005／026165号パンフレット国際公開第2005／049602号パンフレット欧州特許第1650192号明細書国際公開第2005／009971号パンフレット特願2005−012561号明細書国際公開第2015／189560号パンフレット国際公開第2016／081464号パンフレット

Schrageら、Biochem．Pharmacol．2014、90（3）、307〜319 Neubigら、Pharmacol Rev．、2003、55、597〜606 Kruseら、Mol Pharmacol．、2013、84（4）、528〜540 Gregoryら、Current Neuropharmacol、2007、5（3）、157〜167 ClarkおよびMitchelson、Br．J．Pharmac．、1976、58、323〜331 Connら、Nat．Rev．Drug Disc．、2009、8、41〜54 Connら、Nat．Rev．Drug．Disc．、2014、13、692〜708 Christopoulos、Mol．Pharmacol．、2014、86、463〜478 Wangら、J．Pharmacol．Exp．Therap．、2009、331、340〜348 Kruseら、Nature、2013、504、101〜106 Croyら、Molecular Pharmacology、2014年7月 86、1、106〜115 Schoberら、Molecular Pharmacology、2014年7月 86、1、116〜123 Heら、Br．J．Pharmacol．2014、Epub Ranpuriaら、Nephrol Dial Transplant．2008、23（2）、444〜4499 Vinikら、Diabet Med．、2011、28（6）、643〜651 Sykoraら、Stroke、2009、40（12）、678〜682 Halarisら、Mod Trends Pharmacopsychiatri．、2013、28、144〜161 RashおよびAguirre−Camacho、Atten Defic Hyperact Disord．、2012、4（4）、167〜177 De Ferrari、J．Cardiovasc．Transl．Res．、2014、7（3）、310〜320 De Ferrari GMら、Eur．Heart J．、2011、32、847〜855 Premchand RKら J．Card．Fail．、2014、20（11）、808〜816 Zannadら、Eur．Heart J．、2015、36（7）、425〜433 Goldら、J Am Coll Cardiol．、2016年3月29日、pii：S0735〜1097（16）32404−4。doi：10．1016／j．jacc．2016．03．525 Chenら、Circ．Res．、2014、114（9）、1500〜1515 MaiselおよびStevenson、Am．J．Cardiol．、2003、91、（補遺）2D〜8D Levalter T、Fortbildungsprogramm Pharmazie、2011、5、106〜127 Leong−SitおよびTang、Curr．Opin．Cardiol．、2015、Epub Scammellsら、ACS Chem．Neurosci．、2013、4（7）、1026〜1048 Mistryら、J．Med．Chem．2013、56、5151〜5172

本発明は、一般式（I）の化合物

（式中、
Xはハロゲンを表し、
R¹は水素を表す、
あるいは
−NR⁴R⁵
（式中、
R⁴は水素、メチル、（C₂〜C₄）−アルキルまたは（C₃〜C₆）−シクロアルキルを表し、
（C₂〜C₄）−アルキルはヒドロキシによって置換されていても、またはフッ素によって三置換されていてもよく、
R⁵は（C₁〜C₆）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキル、3〜6員飽和ヘテロシクリルまたは（C₁〜C₄）−アルキルスルホニルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキルおよび3〜6員飽和ヘテロシクリルは、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびシアノからなる群の同一のまたは異なる置換基によって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてのN、O、S、SOおよびSO₂からなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和3〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
3〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ互いに独立に、（C₁〜C₄）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、（C₁〜C₃）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、（C₁〜C₃）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（C₁〜C₃）−アルキルアミノカルボニルオキシ、−NHC（＝O）R^14A、−CH₂NHC（＝O）R^14Bおよび−OC（＝O）R¹⁵からなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C₁〜C₄）−アルキルはヒドロキシおよび（C₁〜C₃）−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよく、
R^14AおよびR^14Bは互いに独立に、（C₁〜C₃）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R¹⁵は（C₁〜C₄）−アルキルを表す）
を表し、
R²は式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
R^6Bは水素、（C₁〜C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R⁷はフッ素によって最大四置換された（C₁〜C₆）−アルキルまたは（C₃〜C₅）−シクロアルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）−アルコキシによって置換されていてもよく、フッ素によって最大五置換されていてもよく、
（C₁〜C₆）−アルコキシはフッ素によって最大五置換されていてもよく、
L¹は結合または式−C（R^8AR8B）−（C（R^9AR9B））_m−
（式中、
mは0または1を表し、
R^8Aは水素またはメチルを表し、
R^8Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R^9AおよびR^9Bはそれぞれ互いに独立に、水素またはメチルを表す）
の基を表し、
Ar²はフェニルを表し、
フェニルはフッ素、塩素、（C₁〜C₃）−アルキル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメチルからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一〜三置換されていてもよい）
の基を表す、
あるいは
環員としてNおよび／またはOからなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい5〜10員単環式、二環式または三環式炭素環または複素環を表し、
5〜10員単環式、二環式または三環式炭素環または複素環は（C₁〜C₃）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルからなる群の同一のまたは異なる置換基によって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar¹は式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示し、
R^3Aはフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
R^3Bは水素またはフッ素を表し、
R^3Cは水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表す、
あるいは
環炭素原子を介して結合しているピリジン環を表し、
ピリジン環はフッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよい）
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物に関する。

本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施例として以下に引用される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。

本発明による化合物は、同様に、式（I）の化合物のN−オキシドおよび塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離、精製または貯蔵するために使用することができる塩も包含される。

本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、鎖中または環中に十分に塩基性の窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機酸もしくは「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸による、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸もしくはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。

さらに、本発明の十分に酸性の化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウム塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアまたは1〜20個の炭素原子を有する有機第一級、二級もしくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、1，2−エチレンジアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルグルカミン、N，N−ジメチルグルカミン、N−エチルグルカミン、1，6−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2−アミノ−1，3−プロパンジオール、3−アミノ−1，2−プロパンジオール、4−アミノ−1，2，3−ブタントリオールに由来するアンモニウム塩、または1〜20個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウム、N−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウム、コリンもしくはベンザルコニウムによる塩である。

当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩を、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製することが可能であることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。

本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。

本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF₃COOH」、「xNa^＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、塩型を意味し、この塩の化学量論は指定されていない。合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、溶媒和物、例えば水和物として、記載される調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。

本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。

本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性体的に均質な成分を、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することが可能である。この目的のためにクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル分離相でのHPLCクロマトグラフィーを使用することが好ましい。中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合、代わりにキラルアミン塩基を使用してジアステレオマー塩を介して分離することも可能である。

本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して当の化合物が95％超、好ましくは98％超のエナンチオマー過剰率で存在する効果と理解される。エナンチオマー過剰率eeは、以下の式を使用して、キラル相上のHPLC分析クロマトグラムを評価することによってここで計算される：

本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子（「不自然な分画」）と交換された化合物を意味すると理解される。「不自然な分画」という表現は、その固有振動数よりも高いこのような同位体の分画を意味すると理解される。この点について使用される同位体の固有振動数は、「Isotopic Compositions of the Elements 1997」、Pure Appl．Chem．、70（1）、217〜235、1998に見出すことができる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、²H（重水素）、³H（トリチウム）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に³Hまたは¹⁴Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、おそらく、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。ここで指定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（I）の化合物の1または複数の同位体変異体は、好ましくは重水素を含む（「一般式（I）の重水素含有化合物」）。1または複数の放射性同位元素、例えば、³Hまたは¹⁴Cが組み込まれている一般式（I）の化合物の同位体変異体は、例えば医薬品および／または基質組織分布研究に有益である。これらの同位体は、その組込みの容易さおよび検出性のために特に好ましい。一般式（I）の化合物に、¹⁸Fまたは¹¹Cなどの陽電子放出同位元素を組み込むことが可能である。一般式（I）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途への使用に適している。一般式（I）の重水素含有および¹³C含有化合物は、質量分析において前臨床または臨床研究の範囲内で使用され得る（H．J．Leisら，Curr．Org．Chem．，1998，2，131）。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の一般的に使用される方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。

一般式（I）の化合物の同位体変異体は、一般に、試薬を試薬の同位体変異体、好ましくは重水素含有試薬に置き換えることによって、ここに記載されるスキームおよび／または実施例に記載されるように当業者に公知の方法により調製することができる。所望の重水素化部位により、いくつかの場合、D₂Oからの重水素を、前記化合物の合成に使用することができる化合物または試薬に直接組み込むことが可能である（Esakiら、Tetrahedron、2006、62、10954；Esakiら、Chem．Eur．J．、2007、13、4052）。重水素を分子に組み込むための別の有用な試薬は重水素ガスである。重水素を組み込むための速い経路は、オレフィン結合の接触重水素化（H．J．Leisら，Curr．Org．Chem．，1998，2，131；J．R．Morandiら，J．Org．Chem．，1969，34（6），1889）およびアセチレン結合（N．H．Khan，J．Am．Chem．Soc．，1952，74（12），3018；S．Chandrasekharら，Tetrahedron，2011，52，3865）である。官能基を含む炭化水素において水素を重水素に直接交換するために、重水素ガスの存在下で金属触媒（すなわち、Pd、PtおよびRh）を使用することも可能である（J．G．Atkinsonら、米国特許第3966781号明細書）。種々の重水素化試薬および合成単位が、例えばC／D／N Isotopes（カナダケベック州）；Cambridge Isotope Laboratories Inc．（米国マサチューセッツ州アンドーバー）；およびCombiPhos Catalysts、Inc．（米国ニュージャージー州プリンストン）などの会社から市販されている。重水素−水素交換に関する先行技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlikら、J．Org．Chem．、1990、55、3992〜3997；R．P．Hanzlikら、Biochem．Biophys．Res．Commun．、1989、160、844；P．J．Reiderら、J．Org．Chem．、1987、52、3326〜3334；M．Jarmanら、Carcinogenesis、1993、16（4）、683〜688；J．Atzrodtら、Angew．Chem．、Int．Ed．2007、46、7744；K．Matoishiら、2000、J．Chem．Soc、Chem．Commun．、1519〜1520；K．Kassahunら、国際公開第2012／112363号パンフレットに見出すことができる。

「一般式（I）の重水素含有化合物」という用語は、1個または複数の水素原子が1個または複数の重水素原子によって置き換えられていて、一般式（I）の化合物中の全ての重水素化された位置での重水素の出現頻度が、約0．015％である重水素の自然出現頻度よりも高い、一般式（I）の化合物として定義される。より具体的には、一般式（I）の重水素含有化合物において、一般式（I）の化合物中の全ての重水素化された位置での重水素の出現頻度は、この位置またはこれらの位置で10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％よりも高い、好ましくは90％、95％、96％または97％よりも高い、さらにより好ましくは98％または99％よりも高い。全ての重水素化された位置における重水素の出現頻度は、他の重水素化された位置における重水素の出現頻度とは無関係であることは明らかであろう。

1個または複数の重水素原子を一般式（I）の化合物に選択的に組み込むことは、分子の物理化学的性質（例えば、酸度［A．Streitwieserら，J．Am．Chem．Soc．，1963，85，2759；C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．，2007，129，4490］、塩基性度［C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．，2003，125，15008；C．L．Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry，44，144；C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．，2005，127，9641］、親油性［B．Testaら，Int．J．Pharm．，1984，19（3），271］）および／または代謝プロファイルを変えることがあり、親化合物と代謝産物の比、または生じる代謝産物の量に変化をもたらすことがある。このような変化は、特定の治療上の利益をもたらし得るので、特定の状況下では好ましいものとなり得る。代謝産物の比率が変化している、代謝および代謝切り替えの割合の低下は報告されている（D．J．Kushnerら，Can．J．Physiol．Pharmacol．，1999，77，79；A．E．Mutlibら，Toxicol．Appl．Pharmacol．，2000，169，102）。親化合物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（I）の重水素含有化合物の薬動力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。一部の例では、重水素置換は、望ましくないかまたは有毒な代謝産物の形成を減らすかまたは無くし、望ましい代謝産物の形成を強化する（例えばNevirapine：A．M．Sharmaら，Chem．Res．Toxicol．，2013，26，410；Uetrechtら，Chemical Research in Toxicology，2008，21，9，1862；Efavirenz：A．E．Mutlibら，Toxicol．Appl．Pharmacol．，2000，169，102）。その他の例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの比率を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期は増加する。有望な臨床上の利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の増加を伴う、同様の全身曝露を維持する能力が含まれるであろう。これは、特定の化合物の薬物動態／薬力学の関係に応じて、副作用の低下および効力の増強という結果をもたらし得る。インディプロン（A．J．Moralesら，Abstract 285、第15回国際薬物動態学会北米会議（The 15^th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics）、カリフォルニア州サンディエゴ、2008年10月12〜16日）、ML−337（C．J．Wenthurら，J．Med．Chem．，2013，56，5208）、およびオダナカチブ（K．Kassahunら，国際公開第2012／112363号）は、この重水素の効果の例である。代謝の比率の低下の結果、全身クリアランスの比率を変えることなく薬物の露出を増加させた、さらにその他のケースが報告された（例えばロフェコキシブ：F．Schneiderら，Arzneim．Forsch．Drug．Res．，2006，56，295；テラプレビル：F．Maltaisら，J．Med．Chem．，2009，52，7993）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬の要件の減少（例えば望ましい効果を実現するための用量数を低下または投薬量の低下）を減らすことがあり、かつ／あるいは、代謝産物量の低下を生じることがある。

一般式（I）の化合物は、代謝を攻撃する、複数の可能性のある場所を有することがある。物理化学的性質および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するため、ある特定のパターンの1個または複数の重水素−水素交換を有する、一般式（I）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（I）の1個または複数の重水素含有化合物の1個または複数の重水素原子は、炭素原子と結合していて、かつ／または、例えばシトクロムP₄₅₀などの酵素を代謝するための攻撃の場所である、一般式（I）の化合物の位置に位置している。

本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニルオキシおよびアルコキシカルボニル中の「Alk」および「アルキル」は、一般的に1〜6個、好ましくは1〜4個または1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、例としておよび好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル（2−メチルプロパ−1−イル）、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。

アルコキシは、例としておよび好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシである。

アルキルアミノカルボニルオキシは、1個または2個の（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルオキシ基である。（C₁〜C₃）−アルキルアミノカルボニルオキシは、例えば、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルオキシ基または各アルキル置換基に1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルオキシ基である。好ましい例としては、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、n−プロピルアミノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ、tert−ブチルアミノカルボニルオキシ、n−ペンチルアミノカルボニルオキシ、n−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、N，N−ジメチルアミノカルボニルオキシ、N，N−ジエチルアミノカルボニルオキシ、N−エチル−N−メチルアミノカルボニルオキシ、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニルオキシ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニルオキシ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノカルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルオキシが挙げられる。

本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては以下が挙げられる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。

例としておよび好ましくは、アルコキシカルボニルはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルである。

本発明の文脈における炭素環は、合計3〜6個の環原子を有する単環式、多環式またはスピロ環式、好ましくは単環式または二環式の飽和炭素環である。単環式飽和炭素環は、シクロアルキルと同義的に呼ばれる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、スピロ［2．3］ヘキシル、スピロ［2．4］ヘプチル、スピロ［2．5］オクチル、ビシクロ［1．1．1］ペンチル、ビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ビシクロ［2．2．2］オクチル、トリシクロ［3．3．1．13，7］デシルが挙げられる。3〜5個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルが好ましい。好ましい例としては以下が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［2．2．1］ヘプチルおよびビシクロ［1．1．1］ペンタ−1−イル。

ヘテロシクリルは、一般的に3〜10個の環原子と、最大3個、好ましくは最大2個のN、O、S、SOおよびSO₂からなる群のヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する単環式、多環式またはスピロ環式の、好ましくは単環式、二環式またはスピロ環式の非芳香族複素環式基である。本発明の目的のために、二環式複素環という定義は二環式スピロ環式ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロシクリル基は飽和であっても部分不飽和であってもよい。1個の窒素原子を有する4〜6員単環式飽和ヘテロシクリル基、ならびにNおよびOからなる群のさらなるヘテロ原子を有するもの、ならびに1個の窒素原子を有する6〜7員二環式またはスピロ環式飽和ヘテロシクリル基も好ましい。好ましい例としては以下が挙げられる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリミジン、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、アザスピロ［2．4］ヘプチルおよび2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を表す。

R¹、R²、Ar¹またはL¹が表し得る基の式において、記号＃¹、＊、＊＊および＊＊＊が付けられた線の端点は炭素原子もCH₂基も表さず、R¹、R²、Ar¹およびL¹それぞれが結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。

本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。1個の置換基または2個の同一のもしくは異なる置換基による置換が好ましい。

本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。

「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。

疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。

本発明の文脈においては、
Xがフッ素、塩素または臭素を表し、
R¹が水素を表す、
あるいは
NR⁴R⁵
（式中、
R⁴は水素、メチルまたはエチルを表し、
R⁵はフッ素によって最大四置換された（C₁〜C₃）−アルキルを表し、
（C₁〜C₃）−アルキルはヒドロキシによって置換されていてもよい、
あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてNおよびOからなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい飽和4〜6員単環式または6〜9員二環式複素環を形成し、
4〜6員単環式および6〜9員二環式複素環はそれぞれ互いに独立に、（C₁〜C₄）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、（C₁〜C₃）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁〜C₃）−アルコキシカルボニル、（C₁〜C₃）−アルキルアミノカルボニルオキシおよび−OC（＝O）R¹⁵からなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C₁〜C₄）−アルキルはヒドロキシおよび（C₁〜C₃）−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよく、
R¹⁵は（C₁〜C₄）−アルキルを表す）
を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
R^6Bはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表し、
R⁷はフッ素によって最大五置換された（C₁〜C₄）−アルキル、フッ素によって最大四置換された（C₃〜C₅）−シクロアルキル、メトキシメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
L¹は結合または式−CR^8AR8B−
（式中、
R^8Aは水素を表し、
R^8Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表す）
の基を表し、
Ar²はフェニルを表し、
フェニルはフッ素および塩素からなる群の同一のまたは異なる置換基によって一〜三置換されていてもよい）
の基を表す、
あるいは
環員として1個の窒素原子を含む5〜7員二環式炭素環または5もしくは6員単環式複素環を表し、
5〜7員二環式炭素環または5もしくは6員単環式複素環が各場合で（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示し、
R^3Aはフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
R^3Bは水素またはフッ素を表し、
R^3Cは水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表す、
あるいは
環炭素原子を介して結合しているピリジン環を表し、
ピリジン環がフッ素、塩素またはシアノによって一置換または二置換されていてもよい、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。

本発明の文脈においては、
Xがフッ素、塩素または臭素を表し、
R¹がNR⁴R⁵
（式中、
R⁴はメチルまたはエチルを表し、
R⁵はメチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシプロピルを表す）
を表す、
あるいは
式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示し、
R¹⁰はフッ素、メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはアセチルオキシを表し、
pは数0、1または2を表し、
置換基R¹⁰が2回以上出現する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Y¹は−NH−、−N（CH₃）−または−O−を表す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R^6Bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R⁷はメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルまたはシクロプロピルを表し、
R¹¹は水素を表し、
R¹²はメトキシカルボニルを表し、
R¹³は水素またはtert−ブトキシカルボニルを表し、
L¹は結合または式−CR^8AR8B−
（式中、
R^8Aは水素を表し、
R^8Bは水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基を表し、
Ar²はフェニルを表し、
フェニルはフッ素および塩素からなる群の同一のまたは異なる置換基によって一〜二置換されていてもよい）
の基を表し、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示し、
R^3Aはフッ素または塩素を表し、
R^3Cは水素またはフッ素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好まれる。本発明の文脈においては、
Xがフッ素を表し、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^7Aはトリフルオロメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R^7Bはメチルまたはエチルを表し、
R^7Cはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す）
の基を表し、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が極めて特に好まれる。本発明の文脈においては、
Xがフッ素を表し、
R¹が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の基を表し、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が極めて特に好まれる。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Xがフッ素を表し、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示し、
R¹⁰はフッ素、メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはアセチルオキシを表し、
pは数0、1または2を表し、
置換基R¹⁰が2回以上出現する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）
の、窒素原子によって結合した、複素環を表し、
R²が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明はまた、一般式（I）の化合物

（式中、
Xはハロゲンを表し、
R¹は水素を表す、
あるいは
−NR⁴R⁵
（式中、
R⁴は水素、メチル、（C₂〜C₄）−アルキルまたは（C₃〜C₆）−シクロアルキルを表し、
（C₂〜C₄）−アルキルはヒドロキシによって置換されていても、またはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R⁵は（C₁〜C₆）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキル、3〜6員飽和ヘテロシクリルまたは（C₁〜C₄）−アルキルスルホニルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキルおよび3〜6員飽和ヘテロシクリルは、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノからなる群の同一のまたは異なる置換基によって最大3回置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大4回置換されていてもよい、
あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてのN、O、S、SOおよび／またはSO₂からなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和3〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
3〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ互いに独立に、（C₁〜C₄）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、（C₁〜C₃）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、（C₁〜C₃）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（C₁〜C₃）−アルキルアミノカルボニルオキシ、−NHC（＝O）R^14A、−CH₂NHC（＝O）R^14B、−OC（＝O）R¹⁵からなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C₁〜C₄）−アルキルはヒドロキシおよび（C₁〜C₃）−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよく、
R^14AおよびR^14Bは互いに独立に、（C₁〜C₃）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R¹⁵は（C₁〜C₄）−アルキルを表す）
を表し、
R²は式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル、（2−メチルプロパ−1−イル）またはシクロプロピルを表し、
R^6Bは水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル、（2−メチルプロパ−1−イル）、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R⁷はフッ素によって最大四置換された（C₁〜C₆）−アルキルまたは（C₃〜C₅）−シクロアルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）−アルコキシによって置換されていてもよく、フッ素によって最大五置換されていてもよく、
（C₁〜C₆）−アルコキシはフッ素によって最大五置換されていてもよく、
L¹は結合または式−C（R^8AR8B）−（C（R^9AR9B））_m−
（式中、
mは0または1を表し、
R^8Aは水素またはメチルを表し、
R^8Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R^9AおよびR^9Bは互いに独立に、水素またはメチルを表す）
の基を表し、
Ar²はフェニルを表し、
フェニルはフッ素、塩素、（C₁〜C₃）−アルキル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルおよび／またはトリフルオロメチルからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一〜三置換されていてもよい）
の基を表す、
あるいは
環員としてNおよび／またはSからなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい5〜10員単環式、二環式または三環式炭素環または複素環を表し、
5〜10員単環式、二環式または三環式炭素環または複素環は（C₁〜C₃）−アルキル、トリフルオロメチル、（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルからなる群の同一のまたは異なる置換基によって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar¹は式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示し、
R^3Aはフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
R^3Bは水素またはフッ素を表し、
R^3Cは水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表す、
あるいは
環炭素原子を介して結合しているピリジン環を表し、
ピリジン環はフッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよい）
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。本発明の文脈においては、
Xがフッ素を表し、
R¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。

本発明の文脈においては、
Xがフッ素を表し、
R¹が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Xがフッ素または塩素を表す、
式（I）の化合物を包含する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Xがフッ素を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Xが塩素を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Xが臭素を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹がNR⁴R⁵
（式中、
R⁴はメチルまたはエチルを表し、
R⁵はメチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシプロピルを表す）
を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示し、
R¹⁰はフッ素、メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはアセチルオキシを表し、
pは数0、1または2を表し、置換基R¹⁰が2回以上出現する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Y¹は−NH−、−N（CH₃）−または−O−を表す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
のトランス−（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
のシス−（R，S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R^6Bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R⁷はメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルまたはシクロプロピルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R^6Bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
R⁷はメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルまたはシクロプロピルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
L¹は結合または式−CR^8AR8B−
（式中、
R^8Aは水素を表し、
R^8Bは水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基を表し、
Ar²は式

（式中、
＃¹は分子の残りとの結合点を示す）
の基を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^7Aはトリフルオロメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R^7Bはメチルまたはエチルを表し、
R^7Cはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^7Aはトリフルオロメチル、エチルまたはシクロプロピルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^7Bはメチルまたはエチルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^7Cはトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを表す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
R²が1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
式（I）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を包含する。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar¹が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar¹が式

本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar¹が式

基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。

上記の好ましい範囲および実施形態の2つ以上の組み合わせが極めて特に好ましい。

好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましいとして指定される基の定義を共に式（I）の化合物および対応して全ての中間体に適用する。

本発明はさらに、本発明による式（I）の化合物を調製する方法であって、
［A］式（II−A）の化合物

（式中、X、R²およびAr¹は上に示される意味を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を表す）
を式（III）の化合物

（式中、R¹は上に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
と反応させて、本発明による式（I−A）のカルボキサミド

（式中、X、R¹、R²およびAr¹は上に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
を得る、
または
［B］式（IV）の化合物

（式中、X、R¹およびAr¹は上に示される意味を有する）
を式（V）の化合物

（式中、R²は上に示される意味を有する）
と反応させて、本発明による式（I）のカルボキサミド

（式中、X、R¹、R²およびAr¹は上に示される意味を有する）
を得て、
適切であれば、このようにして得られた式（I）の化合物を、適切な（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいはそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする方法を提供する。

反応（II−A）＋（III）→（I−A）は、求核置換反応または遷移金属媒介カップリング反応を介して行うことができる。

求核置換反応は、好ましくは塩基の存在下で行う。プロセスステップ（II−A）＋（III）→（I−A）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、または有機アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）および1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）など）が含まれる。N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を使用することが好まれる。反応は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋23℃〜＋80℃で行う。

プロセスステップ（II−A）→（III）→（I−A）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミド（DMF）またはN−メチルピロリドン（NMP）を用いることが好まれる。

好ましい実施形態では、プロセスステップ（II−A）＋（III）→（I−A）のための遷移金属媒介カップリング反応を、パラジウム触媒の存在下で行う。適切なパラジウム触媒は、例えば、場合により適切なホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル（X−Phos）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシビフェニル（S−Phos）、1，2，3，4，5−ペンタフェニル−1’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Q−Phos）、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）、2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル（BINAP）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニルまたは2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニルと組み合わせた、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドである。

パラジウム触媒カップリング反応（II−A）＋（III）→（I−A）は、一般的に塩基の存在下で行う。適切な塩基は、特に、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属リン酸塩（リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなど）、アルカリ金属フッ化物（フッ化カリウムまたはフッ化セシウムなど）、またはアルカリ金属tert−ブトキシド（ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなど）である。マイクロ波装置を用いた加熱が有利となり得る場合、＋80℃〜＋200℃、好ましくは＋80℃〜＋150℃の温度範囲内で、不活性溶媒、例えば、トルエン、1，2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメチルアセトアミド（DMA）またはその混合物中で反応を行う。

このカップリング反応には、酢酸パラジウム（II）、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムからなる触媒／配位子／塩基系および溶媒としての1，4−ジオキサンを使用することが好まれる。

カップリング反応（II−A）＋（III）→（I−A）は、さらに好ましい実施態様では、酸化銅（I）、臭化銅（I）またはヨウ化銅（I）などの銅（I）触媒を用いて、トランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミン、8−ヒドロキシキノリンまたは1，10−フェナントロリンなどの銅配位子、および炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはビス（テトラエチルアンモニウム）カーボネートなどの無機または有機炭酸塩基の存在下で行うこともできる。この反応に適した不活性溶媒は、特に、場合により水を添加した、トルエン、キシレン、1，4−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）またはこれらの混合物である。ジメチルホルムアミド中ヨウ化銅（I）、トランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミンおよび炭酸カリウムからなる系を使用することが好まれる。反応は、一般的に＋50℃〜＋200℃の温度範囲内で、好ましくは＋60℃〜＋150℃で行う。

カップリング反応（IV）＋（V）→（I）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を用いて直接経路によって、または（IV）から得ることができるカルボニルクロリド、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間段階を介して行うことができる。

縮合剤または活性化剤として使用するのに適しているのは、例えば、場合によりさらなる補助剤（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）など）、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）または三級アミン塩基（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジンもしくは4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP））と組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）もしくはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）、クロロギ酸イソプロピルもしくはクロロギ酸イソブチルなど）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩もしくは2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなど）、α−クロレナミン（1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなど）、1，3，5−トリアジン誘導体（4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリドなど）、リン化合物（n−プロパンホスホン酸無水物（T3P、PPACA）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）など）、またはウロニウム化合物（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）もしくは2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）など）である。N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）と組み合わせたO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）、およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）と組み合わせたn−プロパンホスホン酸無水物（T3P、PPACA）が好ましく使用される縮合剤または活性化剤である。

式（II−A）の化合物は、式（VI−A）のカルボン酸化合物

（式中、X、HalおよびAr¹は上に示される意味を有する）
を式（V）の化合物

（式中、R²は上に示される意味を有する）
と反応させて、本発明による式（II−A）のカルボキサミド

（式中、X、Hal、R²およびAr¹は上に示される意味を有する）
を得ることによって調製することができる。

式（I−B）の化合物は、式（VI−B）のカルボン酸化合物

（式中、XおよびAr¹は上に示される意味を有する）
を式（V）の化合物

（式中、R²は上に示される意味を有する）
と反応させて、本発明による式（I−B）のカルボキサミド

（式中、X、R²およびAr¹は上に示される意味を有する）
を得ることによって、反応（VI−A）＋（V）→（II−A）と同様に調製することができる。

カップリング反応（VI−A）＋（V）→（II−A）または（VI−B）＋（V）→（I−B）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を用いて直接経路によって、または反応（IV）＋（V）→（I）について既に記載される条件および試薬と同様に（VI）から得ることができるカルボニルクロリド、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間段階を介して行うことができる。（II−A）を得るためのカップリング反応においてHATUを活性化剤として使用する場合、一般式（II−A）の個々の定義される生成物、または「HATU付加物」との混合物のいずれかを得ることが可能である。本発明の文脈における「HATU付加物」は、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールとも呼ばれる、一般式（II−A）中のHal置換基が3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オール基によって置き換えられた擬ハライド化合物を指す。一般式（II−A）のハロゲン化合物と「HATU付加物」のこのような混合物を、記載される反応と同様に、さらなる反応（（I）または（VIII）の後）のための反応物質として使用することができる。

式（VI）から得ることができるカルボニルクロリドまたはカルボニルイミダゾリドを介した2段階反応の場合、アミン成分（V）とのカップリングを、慣用的な塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、DIPEA、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジン、2，6−ジメチルピリジン、4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシド、または水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムの存在下で行う。

カルボニルイミダゾリド自体は、（VI）とN，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）の、対応する比較的高沸点の溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）中、高温（＋60℃〜＋150℃）での反応によって既知の方法によって得ることができる。カルボニルクロリドの調製は、ジクロロメタンまたはTHFなどの不活性溶媒中、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで（VI）を処理することによって慣用的な方法で達成される。

言及されるカップリング反応のための不活性溶媒は、使用される方法により、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンもしくはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど）、または極性非プロトン性溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）およびジクロロメタン（DCM）をトリエチルアミンと組み合わせて使用することが好ましい。カップリングは、一般的に0℃〜＋130℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋30℃で行う。

それぞれの置換パターンに応じて、式（IV−A）の化合物は、
［C］第1のステップで、式（VII−A）の化合物

（式中、X、HalおよびAr¹は上に示される意味を有し、
Tは（C₁〜C₄）−アルキルまたはベンジルを表す）
を式（III）の化合物

（式中、R¹は上に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
と反応させて、
式（VIII−A）の化合物

（式中、X、T、R¹およびAr¹は上に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
を得て、場合により、第2のステップで、エステル基Tを除去して、本発明による式（IV−A）のカルボン酸

（式中、X、R¹およびAr¹は上に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
を得る、
または
［D］式（VI−A）の化合物

（式中、X、HalおよびAr¹は上に示される意味を有する）
を式（III）の化合物

（式中、R¹は上に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
と反応させて、本発明による式（IV−A）のカルボン酸

（式中、X、R¹およびAr¹は上に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
を得る
ことによって調製することができる。反応（VII−A）＋（III）→（VIII−A）［経路C］または反応（VI−A）＋（III）→（IV−A）［経路D］は、求核置換反応または遷移金属媒介カップリング反応を介して、（II−A）＋（III）→（I−A）について既に記載される条件および試薬と同様に行うことができる。

好ましい実施形態では、反応を塩基の存在下で求核置換反応として経路Cにしたがって行い、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を用いることが好ましい。ジメチルホルムアミド（DMF）、N−メチルピロリドン（NMP）またはアセトニトリルを溶媒として用いることが好まれる。

好ましい実施形態では、反応を、適切なパラジウム触媒の存在下で、遷移金属媒介カップリング反応として経路Dにしたがって行う。4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムおよび溶媒としての1，4−ジオキサンと組み合わせた酢酸パラジウム（II）の系を使用することが好まれる。

プロセスステップ（VIII−A）→（IV−A）におけるエステル基Tの除去は、エステルを不活性溶媒中酸または塩基で処理することによって慣用的な方法により行い、後の変形で最初に形成されたカルボン酸の塩を酸でその後処理することによって遊離カルボン酸に変換する。tert−ブチルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくは酸を用いて行う。あるいは、ベンジルエステルを、適切な触媒、例えば、活性炭上パラジウムの存在下で、水素化（水素化分解）によって開裂することもできる。

この反応に適した溶媒は、水およびエステル開裂のための慣用的な有機溶媒である。これらには、特にアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンまたは1，2−ジメトキシエタンなど）、または他の溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とテトラヒドロフランの混合物を使用することが好まれる。

加水分解反応に適した塩基は、慣用的な無機塩基である。これらには、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。

エステル加水分解に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。水／テトラヒドロフラン混合物中塩酸水溶液（18％）を使用することが好まれる。

エステル開裂は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは23℃〜＋120℃で行う。

特定の置換パターンに応じて、公知の方法（例えば、欧州特許第0607825号明細書、25〜26頁参照）と同様に、文献で知られている反応条件下で、式（IX−A）

（式中、X、HalおよびTは上に示される意味を有し、
Yは脱離基、例えばジメチルアミノ、メトキシまたはエトキシを表す）
の2，6−ジクロロニコチノイルアクリレート誘導体を、第1の段階で、好ましくは適切な塩基の存在下で、
式（X）

（式中、Ar¹は上に示される意味を有する）
のアミノピリジン化合物と反応させ、次いで、第2のステップで、これを適切な塩基の存在下で反応させて、式（VII−A）

（式中、X、Hal、Ar¹およびTは上に示される定義を有する）
のエステル化合物を得て、次いで、場合によりエステル化合物（VII）を、加水分解条件下さらなるステップでカルボン酸化合物（VI−A）

（式中、X、HalおよびAr¹は上に示される意味を有する）
に変換する
ことによって、式（VI−A）および式（VIII−A）の化合物を調製することができる。

公知の方法（例えば、欧州特許第0607825号明細書、25〜26頁参照）と同様に、文献で知られている反応条件下で、式（IX）

（式中、XおよびTは上に示される定義を有し、
Yは脱離基、例えばジメチルアミノ、メトキシまたはエトキシを表す）
の2，6−ジクロロニコチノイルアクリレート誘導体を、第1の段階で、好ましくは適切な塩基の存在下で、
式（X）

（式中、Ar¹は上に示される意味を有する）
のアミノピリジン化合物と反応させ、次いで、第2のステップで、これを適切な塩基の存在下で反応させて、式（VII−B）

（式中、X、Ar¹およびTは上に示される意味を有する）
のエステル化合物を得て、次いで、場合によりエステル化合物（VII）を、加水分解条件下さらなるステップでカルボン酸化合物（VI−B）

（式中、XおよびAr¹は上に示される意味を有する）
に変換する
ことによって、式（VI−B）および式（VII−B）の化合物を、反応（IX−A）＋（X）→（VII−A）→（VI−A）と同様に調製することができる。

式（IX）の化合物は文献から既知である（例えば、欧州特許第0607825号明細書参照）、または文献から既知の方法と同様に調製することができる。式（III）、（V）および（X）の化合物は、商業的に入手可能である、またはそれ自体文献に記載されている、またはこれらを文献で公開されている方法と同様に当業者に自明な方法で調製することができる。それぞれの出発材料を調製するための多くの詳細な方法および文献データもまた、出発化合物および中間体の調製に関する節の実験部に見出すことができる。

本発明の式（I）の化合物の立体異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の分離は、当業者によく知られている慣用的な方法によって達成することができる。この目的のためにアキラルまたはキラル分離相でのクロマトグラフィー法を使用することが好ましい。本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、中間体（II）、（IV）または（VIII）の初期段階で行うこともでき、次いで、これらを上記の反応順序にしたがって分離された形態でさらに反応させる。このような中間体の立体異性体の分離のために、アキラルまたはキラル分離相でのクロマトグラフィー法を使用することが同様に好ましい。あるいは、キラルアミン塩基を用いて、式（IV）のカルボン酸のジアステレオマー塩を介して、分離を行うこともできる。

本発明の化合物の調製は、例として、以下の反応スキームによって説明することができる：
スキーム1

［a）：オルトギ酸トリエチル、無水酢酸；b）：DIPEA、DCM、次いでK₂CO₃；c）：18％濃度塩酸、THF、水］。

スキーム2

［a）：HATU、DIPEA、DMFまたはT3P、DIPEA、EtOAc；b）：Pd（OAc）₂、キサントホス、K₂CO₃、1，4−ジオキサン；c）：DIPEA、DMF；d）：（COCl）₂、触媒DMF、THF；e）：NaH、DMFまたはトリエチルアミン、DCM］。

スキーム3

［a）：DIPEA、DMF；b）：LiOH水溶液、THFまたは18％濃度塩酸、THF、水；c）：HATU、DIPEA、DMF、室温］。

スキーム4

［a）：Pd（OAc）₂、キサントホス、K₂CO₃、1，4−ジオキサン；b）HATU、DIPEA、DMF；c）DIPEA、DMF；d）HATU、DIPEA、DMF］。

スキーム5

［a）：オルトギ酸トリエチル、無水酢酸；b）：DIPEA、DCM、次いでK₂CO₃；c）：LiOH水溶液、THFまたは18％濃度の塩酸、THF、水；d）：HATU、DIPEA、DMFまたはT3P溶液、DIPEA、MeCN；e）：DIPEA、DMF；f）：NBS、触媒AIBN、MeCN］。

さらに、本発明の式（I）の化合物は、必要に応じて、上記の方法によって得られる式（I）の他の化合物またはその前駆体から進行する、個々の基または置換基の官能基、特にR¹およびR²の下に列挙される官能基の変換によっても調製することができる。これらの変換は、当業者によく知られている慣用的な方法によって行われ、これらには、例えば、求核置換または求電子置換反応、遷移金属媒介カップリング反応、金属オルガニル（例えば、グリニャール化合物またはリチウムオルガニル）の調製および付加反応、酸化および還元反応、水素化、ハロゲン化（例えば、フッ素化、臭素化）、脱ハロゲン化、アミノ化、アルキル化およびアシル化、カルボン酸エステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル開裂および加水分解、ならびに一時的な保護基の導入および除去が含まれる。

本発明は、さらなる態様において、一般式（II）

（式中、X、R²およびAr¹は、式（I）の化合物について上に示される意味を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を表す）
の中間体に関する。

本発明は、さらなる態様において、一般式（IV）

（式中、X、R¹およびAr¹は、式（I）の化合物について上に示される意味を有する）
の中間体に関する。

本発明は、さらなる態様において、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、
一般式（II）

（式中、X、R²およびAr¹は、式（I）の化合物について上に示される意味を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を表す）
の化合物
または
一般式（IV）

（式中、X、R¹およびAr¹は、式（I）の化合物について上に示される意味を有する）
の化合物の使用に関する。

本発明による化合物は、予測できない有用な範囲の薬理活性および薬物動態活性を有する。

そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための医薬品として使用するのに適している。本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害を治療および／または予防するために使用することができる。

本発明による化合物は、ムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーターであるので、M2受容体が自律神経系の調節不全または自律神経系の交感神経部分の活動と副交感神経部分の活動との間の不均衡に関与する障害および病理学的過程、特に心血管障害および／または腎障害の治療および／または予防に適している。

本発明は、ムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーターを提供する。アロステリックモジュレーターは、従来のオルソステリックリガンドとはっきりした相違を有する。アロステリックモジュレーターの効果は、それが高濃度でアゴニストの結合を安定化させる場合、自己限定的である。さらに、アロステリックモジュレーターの効果は、内因性リガンドの存在下でのみ示され得る。アロステリックモジュレーター自体は、受容体活性化に直接的な影響を及ぼさない。これは、空間および時間に関するアロステリック効果の特異性をもたらす。親和性および固有活性の点でのアロステリックおよびオルソステリックリガンドの相互影響（協同作用と称される）は、2つのリガンドによって決定される。正のアロステリックモジュレーターの場合、オルソステリックリガンドの効果が増強される（正の協同作用）。オルソステリックリガンドの存在下で受容体コンホメーションを調節する能力のために、アロステリックリガンドは、薬理学的効果の精密な調整をもたらすことができる。

本発明の文脈において、心血管系の障害または心血管障害は、例えば、以下の障害：急性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、粥状動脈硬化、心肥大、心筋線維症、心房性および心室性不整脈、頻脈、一過性虚血発作、脳卒中、子癇前症、炎症性心血管障害、末梢および心血管障害、末梢灌流障害、動脈性肺高血圧、冠動脈および末梢血管の攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害、浮腫発達、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、ならびに血栓溶解処置、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、末梢および心血管障害、末梢灌流障害、心不全関連浮腫、フィブリノーゲンおよび低密度LDLのレベル上昇、ならびにプラスミノーゲンアクチベーター／インヒビター1（PAI 1）の濃度上昇を意味すると理解される。

本発明の文脈において、「心不全」という用語はまた、より具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、左室駆出率が保持された心不全（HFpEF）、拡張期心不全、および左室駆出率が低下した心不全（HfrEF）、収縮期心不全を含む。

本発明の文脈において、心房性および心室性不整脈という用語はまた、より具体的なまたは関連する型の疾患、例えば：心房細動、発作性心房細動、間欠性心房細動、持続性心房細動、心房粗動、類洞不整脈、類洞頻脈、受動的異所形成、能動的異所形成、逸脱収縮、期外収縮、興奮伝導障害、洞不全症候群、頸動脈洞過敏症、頻拍、AV結節リエントリー性頻拍、房室リエントリー性頻拍、WPW症候群（ウォルフ・パーキンソン・ホワイト）、マハイム頻拍、隠れた副伝導路、持続性接合部リエントリー性頻拍、焦点心房性頻拍、接合部異所性頻拍、心房性リエントリー性頻拍、心室性頻拍、心室粗動、心室細動、心臓突然死を含む。

本発明の文脈において、冠動脈心疾患という用語はまた、より具体的なまたは関連する型の疾患、例えば：虚血性心疾患、安定狭心症、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、NSTEMI（非ST上昇心筋梗塞）、STEMI（ST上昇心筋梗塞）、虚血性心筋損傷、心臓リズム機能不全および心筋梗塞を包含する。

本発明による化合物は、多発性嚢胞腎疾患（PCKD）および不適切なADH分泌の症候群（SIADH）の予防および／または治療にさらに適している。

本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。

本発明の文脈において、「急性腎機能不全」という用語は、透析の必要性があるおよびない、また根底にあるもしくは関連する腎障害、例えば、腎臓低灌流、透析下低血圧、体積不足（例えば、脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（HUS）、血管カタストロフ（動脈もしくは静脈血栓症または塞栓症）、コレステロール塞栓症、形質細胞腫のイベントの急性Bence−Jones腎臓、急性小胞上（supravesicular）または小胞下（subvesicular）流出閉塞、免疫学的腎障害（腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害など）、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または急性腎障害（透析の必要性を特徴とし得る、腎臓の部分切除、強制利尿による脱水、悪性高血圧による制御されない血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスの場合を含む）、ならびに糸球体因子を伴う全身障害、例えばリウマチ学的−免疫学的全身障害、例えばエリテマトーデス、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管性アシドーシス、ならびにX線造影剤−および薬剤誘発性急性間質性腎障害を伴うおよび伴わない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の急性症状発現を包含する。

本発明の文脈において、「慢性腎機能不全」という用語は、透析の必要性があるおよびない、また根底にあるもしくは関連する腎障害、例えば、腎臓低灌流、透析下低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体および尿細管性蛋白尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性および慢性糸球体腎炎、膜性および膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化、尿細管間質性障害、腎症障害（原発性および先天性腎臓病など）、腎臓炎症、免疫学的腎障害（腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害など）、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニン血中濃度、変化した腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性によって診断的に特徴付けることができる）、さらに腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血圧による制御されない血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスのイベントにおける慢性腎不全、ならびに糸球体因子を伴う全身障害、例えばリウマチ学的−免疫学的全身障害、例えばエリテマトーデス、ならびに腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管性アシドーシスを伴うおよび伴わない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の慢性症状発現を包含する。さらに、X線造影剤および医薬品誘発慢性間質性腎障害、メタボリックシンドロームならびに脂質異常症がある。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も包含する。

さらに、本発明による化合物はまた、肺動脈高血圧症（PAH）および他の形態の肺高血圧症（PH）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコ煙によって引き起こされる肺気腫）、嚢胞性線維症（CF）、急性冠動脈症候群（ACS）、心筋炎症（心筋炎）および他の自己免疫心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、動脈瘤、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸障害（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の治療および／または予防に適している。

本発明による化合物を、間欠性または持続性の特徴を有する種々の重症度の喘息障害（屈折喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物または塵誘発性喘息）、種々の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間質性肺炎、農夫肺および関連疾患、咳および風邪（慢性炎症性咳、医原性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）およびポリープの治療および／または予防に使用することもできる。

本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。特に、これらは、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、双極性障害、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。

さらに、本発明による化合物はまた、尿失禁、特に緊張性尿失禁、切迫性尿失禁、反射性尿失禁および溢流性尿失禁、排尿筋活動亢進、神経因性排尿筋活動亢進、特発性排尿筋活動亢進、前立腺肥大症（BPH症候群）、下部尿路症状（LUTS）などの泌尿器障害の治療および予防にも適している。

本発明による化合物はさらに、食道障害、嘔吐、アカラシア、胃食道逆流症などの胃腸病障害、胃炎などの胃障害、下痢、便秘、同化不良症候群、胆汁酸喪失症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎および過敏性腸症候群などの腸の障害の治療および／または予防に適している。

本発明による化合物はさらに、月経障害、月経困難症、子宮内膜症、早産、子宮収縮抑制などの疼痛状態の治療および／または予防に適している。

生化学的および薬理学的特性のプロファイルのために、本発明による化合物はまた、心不全、冠動脈心疾患、心房性および心室性不整脈、腎不全および腎症の治療および／または予防に特に適している。

さらに、本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することができる。

本発明の化合物は、眼科的障害、例えば、緑内障、加齢性黄斑変性症（AMD）、乾性（非滲出性）AMD、湿性（滲出性、新生血管）AMD、脈絡膜新生血管（CNV）、糖尿病性網膜症、網膜色素上皮の萎縮変化（RPE）、網膜色素上皮の肥厚変化、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、眼の前部の血管新生、例えば角膜炎、角膜移植または角膜形成後の、例えば角膜血管新生、（コンタクトレンズの長期着用の結果としての）低酸素による角膜血管新生、翼状片結膜炎、網膜下浮腫および網膜内浮腫の治療および／または予防にさらに適している。さらに、本発明の化合物は、外傷性前房出血、眼窩周囲浮腫、術後の粘弾性保持または眼内炎症の結果としての上昇した眼圧および高眼圧の治療および／または予防に適している。

さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。

さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しており、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭蓋−脳外傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明の化合物を疼痛、神経痛および耳鳴を制御するために使用することもできる。

ヒトにおける上述の十分に特徴付けられた疾患はまた、他の哺乳動物においても同等の病因で生じ得るので、そこでも同様に本発明の化合物で治療され得る。

よって、本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の少なくとも1種を含む医薬品を提供する。

本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。

本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物を提供する。

本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、1種または複数の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができ、ただし、この組み合わせは望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない。そのため、本発明は、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる薬物とを含む医薬品を提供する。この目的に適した組み合わせ有効成分の好ましい例として以下が挙げられる：
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、NEP阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤およびrhoキナーゼ阻害剤および利尿剤の群の降圧薬；
・抗不整脈薬、例としておよび好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬、β受容体遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ifチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断薬（迷走神経抑制薬）、交感神経遮断薬および他の抗不整脈薬、例えばアデノシン、アデノシン受容体作動薬およびベルナカラント；
・陽性変力効果を有する化合物、例えば強心配糖体（ジゴキシン）、β−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えばイソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたはドブタミン；
・バソプレシン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、SR−121463、RWJ 676070またはBAY 86−8050、ならびに国際公開第2010／105770号パンフレット、国際公開第2011／104322号パンフレットおよび国際公開第2016／071212号パンフレットに記載される化合物；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）、ナトリウム利尿ペプチドB型（BNP、ネシリチド）、ナトリウム利尿ペプチドC型（CNP）またはウロジラチン；
・心筋ミオシンの活性化剤、例えばオメカムティブ・メカルビル（CK−1827452）；
・カルシウム増感剤、例えばレボシメンダン；
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例としておよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン、完全または部分アデノシンA1受容体アゴニスト、例えばGS−9667（以前はCVT−3619として知られていた）、カパデノソン、ネラデノソンおよびBAY 1067197；
・心拍数を調節する化合物、例えばイバブラジン；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、ウデナフィル、デサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィルまたはPF−00489791；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、βアドレナリン受容体アゴニストの群、例えば特にアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、ホルモテロールもしくはサルメテロール、または抗コリン薬の群、例えば特に臭化イプラトロピウムの気管支拡張剤；
・例としておよび好ましくは、グルココルチコイドの群の抗炎症薬、例えば特にプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンおよび非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えば特に、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェンおよびナプロキセン、5−アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗薬、TNF−α阻害剤およびケモカイン受容体拮抗薬、例えばCCR1、2および／または5阻害剤；
例としておよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、好ましい例はHMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝調節剤；
・例としておよび好ましくは、キナーゼ阻害剤の群、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の群のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
・細胞外マトリックスの分解および変化を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、特にキマーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグレカナーゼ（この文脈では特にMMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13）の阻害剤ならびにメタロエラスターゼ（MMP−12）および好中球エラスターゼ（HNE）の阻害剤、例えばシベレスタットまたはDX−890；
・セロトニンとその受容体の結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは、5−HT_2b受容体の拮抗薬；
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・可溶性グアニル酸シクラーゼのNO非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えば特に、国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレット、国際公開第03／095451号パンフレット、国際公開第2011／147809号パンフレット、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／028647号パンフレットおよび国際公開第2012／059549号パンフレットに記載される化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼのNO−およびヘム−非依存性活性化剤、例えば特に、国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレットおよび国際公開第02／070510号パンフレットに記載される化合物；
・cGMPの合成を増加させる化合物、例えばsGC調節剤、例えば、例としておよび好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベリシグアトまたはBAY 1101042
・プロスタサイクリン類似体、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール；
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）を阻害する化合物、例えばN，N’−ジシクロヘキシル尿素、12−（3−アダマンタン−1−イルウレイド）ドデカン酸または1−アダマンタン−1−イル−3−｛5−［2−（2−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
・グルコース代謝を調節する活性化合物、例えばインスリン、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP−1類似体またはSGLT−1阻害剤。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、キナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、ペガプチニブ、ペリチニブ、セサキサニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、BMS−3354825またはY−27632と組み合わせて使用することができる。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、セロトニン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、PRX−08066と組み合わせて使用する。

抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、ダビガトラン、キシメガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、エドキサバン（DU−176b）、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YN−150、KFA−1982、EMD−503982、MCN−17、mLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、rhoキナーゼ阻害剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗薬、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタン（embursatan）、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタンもしくはアジサルタン、または二重アンジオテンシンAII拮抗薬／NEP阻害剤、例えばおよび好ましくは、Entresto（LCZ696、バルサルタン／サクビトリル）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、アボセンタン、マシテンタン、アトラセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、TGFβ拮抗剤、例としておよび好ましくは、ピルフェニドンまたはフレソリムマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、TNFα拮抗剤、例としておよび好ましくは、アダリムマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、HIF−PH阻害剤、例としておよび好ましくは、モリデュスタットまたはロキサデュスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノン、フィネレノンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、rhoキナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095、SB−772077、GSK−269962AまたはBA−1049と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。

脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、アナセトラピブ、JJT−705またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPAR−δアゴニスト、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、sGCモジュレーター、例としておよび好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベリシグアトまたはBAY1101042と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、グルコース代謝を調節する有効成分、例としておよび好ましくは、インスリン、スルホニルウレア、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP−1類似体またはSGLT−1阻害剤と組み合わせて投与する。

本発明による化合物と、活性降圧成分、活性抗不整脈成分、バソプレシン受容体拮抗薬、PDE5阻害剤、血小板凝集阻害剤、sGC活性化剤およびsGC刺激剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる有効成分との組み合わせが特に好ましい。

本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適した賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。

本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。

本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。

経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経口投与は、吸収ステップを迂回することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内で行われる）または吸収を含むことができる（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内で行われる）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。

他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、計量エアゾールを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。

経口および非経口投与が好ましく、特に経口、静脈内および肺内（吸入）投与が好ましい。

本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で不活性の非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することにより達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。

一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0．01〜100mg／kg、好ましくは約0．01〜20mg／kg、最も好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。

それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。

以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。

A．実施例

HPLCおよびLC／MS法：
方法1：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：208〜400nm。

方法2：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5ミクロン；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm

方法3：
MS機器型：Thermo Scientific FT−MS；機器型：UHPLC＋：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSST3、2．1×75mm、C18 1．8μm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→2．5分95％B→3．5分95％B；オーブン：50℃；流量：0．90ml／分；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm。

方法4：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分95％A→6．0分5％A→7．5分5％A；オーブン：50℃；流量：0．35ml／分；UV検出：210〜400nm。

方法5：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ50×2．1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。

方法6：
機器：Thermo DFS、Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX−35、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：1．20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3．33分間維持）。

さらなる詳細：
以下の実施例および試験の説明中の百分率は、特に指示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。

本発明の化合物を記載される方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。

純度の数値は一般的に、LC／MSクロマトグラムにおける対応するピーク積分に基づくが、¹H NMRスペクトルを用いてさらに決定したかもしれない。純度が示されていない場合、純度はLC／MSクロマトグラムでの自動化ピーク積分により概して100％である、または純度を明確に決定しなかった。

明言される理論値の収率（％）は、一般的に純度＜100％が示される場合、純度について補正している。溶媒含有または汚染バッチでは、正式な収率が「100％超」となり得、これらの場合、収率を溶媒または純度について補正していない。

以下の¹H NMRシグナルのカップリングパターンの記載は、いくつかの場合、ACD SpecManager（ACD／Labs Release 12．00、製品バージョン12．5）の提案から直接得られたものであり、必ずしも厳密に精査されていない。これらの¹H NMRデータに加えて、（特に2．50〜4．20ppmの範囲の）優勢な分子動力学のための追加の広げられたシグナルがあり得るが、これらは別に示さない。いくつかの場合、SpecManagerの提案を手動で調整した。手動で調整または割り当てられた説明は、一般に当のシグナルの光学的外観に基づいており、必ずしも厳密で物理的に正しい解釈に対応するものではない。一般に、明言される化学シフトは当のシグナルの中心を指す。ブロードな多重項の場合、間隔が与えられる。溶媒または水によって隠されたシグナルは、仮で割り当てたまたは列挙しなかった。有意にブロードなシグナル−例えば、分子部分の急速な回転によってまたはプロトン交換のために引き起こされる−も同様に仮で割り当てた（通常、ブロードな多重項もしくはブロードな一重項と呼ぶ）または列挙しなかった。

選択された実施例の¹H NMRデータを¹H NMRピークリストの形態で言及する。各シグナルピークについて、最初にδ値（ppm）、次いで、丸括弧中のシグナル強度を列挙する。異なるシグナルピークについてのδ値／シグナル強度数のペアを、コンマによって互いに区切って列挙する。そのため、ある例についてのピークリストは、以下の形態：δ₁（強度₁）、δ₂（強度₂）、．．．、δ_i（強度_i）、．．．、δ_n（強度_n）をとる。

シャープなシグナルの強度は、NMRスペクトルの印刷された実施例のシグナルの高さ（cm）と相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の正確な比を示す。ブロードなシグナルの場合、数個のピークまたはシグナルの中央とその強度をスペクトル中の最も強いシグナルと比較して示すことができる。¹H NMRピークのリストは慣用的な¹H NMRプリントアウトと同様であるので、通常は、慣用的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、慣用的な¹H NMRプリントアウトのように、これらは溶媒シグナル、同様に本発明によって提供される標的化合物の立体異性体のシグナル、および／または不純物のピークを示し得る。標的化合物の立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは通常、標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）より平均して低い強度を有する。このような立体異性体および／または不純物は特定の調製方法に固有のものであり得る。よって、そのピークは「副産物フィンガープリント」を参照した調製方法の再現の識別で役立ち得る。既知の方法（MestreC、ACDシミュレーション、または経験的に評価した期待値を使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、必要に応じて、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、標的化合物のピークを単離することができる。この単離は慣用的な¹H NMR解釈で当のピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの提示の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」を1％〜4％の間で設定することができる。分析する化合物の化学構造の種類に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満の値に設定することが賢明となり得る。

融点および融点範囲は、明言する場合、未修正である。

その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給業者から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に入手可能でなく一般的に利用可能でない供給業者から得た全ての他の反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開参考文献を参照する。

一般的手順
GP1
N，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．4〜1．5当量、またはアミンを塩酸塩形態で使用した場合には2．4〜3．0当量）およびHATU（1．0〜1．65当量）を、対応するカルボン酸（1当量）のDMF（0．08〜0．12M）中溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。その後、適当なアミン（1．04〜1．5当量）を添加し、混合物を室温でさらに0．15〜2時間撹拌した。次いで、水および1M塩酸水溶液を添加して反応を終了させた。沈殿を濾別し、DCMに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。あるいは、酸性化に続いて酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。次いで、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取RP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）のいずれかによって精製した。あるいは、反応混合物を少量のアセトニトリル、水およびギ酸で希釈し、得られた粗溶液をRP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）によって精製した。後処理についてのさらなる代替を、行う場合には、それぞれの実験と共に記載する。

GP2
炭酸カリウムまたは炭酸セシウム（1．5〜2．5当量）を減圧下で反応容器中で焼成した。容器を室温に冷却し、アルゴンで満たした。酢酸パラジウム（0．1〜0．36当量）、9，9−ジメチル−4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス、0．18〜0．36当量）およびジオキサン（0．04〜0．12M）を添加し、懸濁液をアルゴン流中、室温で10分間脱気した。その後、適当なアミド（1．0〜10当量）および適当な7−クロロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン（1．0当量）を添加した。混合物を80〜110℃で1時間（または分析HPLCもしくは適当な移動相混合物による薄層クロマトグラフィーにより変換が完了するまで）撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、全ての揮発性成分を減圧下で除去した、あるいは反応混合物を水に注ぎ入れ、1M塩酸水溶液でpHをpH1に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取RP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）のいずれかによって精製した。あるいは、反応混合物を少量のアセトニトリル、水およびギ酸またはTFAで希釈し、得られた粗溶液をRP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）によって精製した。後処理についてのさらなる代替を、異なって行う場合には、それぞれの実験と共に記載する。

GP3
適当なアミン（1．2当量）およびDIPEA（1．5〜3．5当量）を適当な7−クロロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジンのDMF（0．10〜0．22M）中溶液に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。その後、粗生成物を、水性後処理および適切な有機溶媒による抽出後、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取RP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）のいずれかによって精製した。あるいは、反応混合物を少量のアセトニトリル、水およびギ酸で希釈し、得られた粗溶液をRP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）によって精製した。後処理についてのさらなる代替を、行う場合には、それぞれの実験と共に記載する。

出発化合物および中間体：
実施例1A
エチル7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート

DIPEA21．8ml（125mmol）を、エチル2−［（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（米国特許第4840954号明細書、実施例G、ステップ1、7頁に記載されている調製）6．00g（17．8mmol）および2，6−ジフルオロアニリン3．23g（24．9mmol）のジクロロメタン30ml中溶液に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム2．47g（17．8mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をジクロロメタン200mlで希釈し、1M塩酸水溶液150mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル80mlで希釈し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄した。これにより、標記化合物3．22g（理論値の45％、純度95．7％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝383［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．95（s，1H），8．57（d，1H），7．80−7．71（m，1H），7．50−7．43（m，2H），4．25（q，2H），1．26（t，3H）．

実施例2A
7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

エチル7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート3．22g（8．41mmol）を最初に水25．2mlに装入し、36％濃度塩酸水溶液25．2mlおよびTHF25．2mlを添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を吸引濾別し、水30mlで2回洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物4．1g（定量的、純度96．8％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝355［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．70（s，1H），9．25（s，1H），8．76（d，1H），7．80−7．72（m，1H），7．51−7．43（m，2H）．

実施例3A
7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸1．00g（2．82mmol）を、DMF20ml中HATU1．29g（3．38mmol）およびDIPEA1．96ml（11．3mmol）の存在下、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩553mg（3．38mmol）と反応させた。反応溶液を1分間撹拌し、水、1M塩酸および酢酸エチルの混合液に添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル50mlで4回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、5：1）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物331mg（理論値の25％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．32分；MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．84（d，1H），9．12（s，1H），8．72（d，1H），7．80−7．72（m，1H），7．51−7．44（m，2H），4．85−4．71（m，1H），1．96−1．83（m，1H），1．75−1．61（m，1H），0．98（t，3H）．

実施例4A
エチル7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート

DIPEA43．5ml（250mmol）を、エチル2−［（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（米国特許第4840954号明細書、実施例G、ステップ1、7頁）12．0g（35．7mmol）および2，4，6−トリフルオロアニリン7．35g（49．9mmol）のジクロロメタン60ml中溶液に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム4．93g（35．7mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。次いで、混合物をジクロロメタン200mlで希釈し、1M塩酸水溶液150mlで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル100mlで希釈し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル20mlで3回洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物8．80g（理論値の58％、純度94．6％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝401［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．97（s，1H），8．56（d，1H），7．67−7．56（m，2H），4．26（q，2H），1．28（t，3H）．

実施例5A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

エチル7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート8．80g（21．9mmol）を最初に水66．2mlに装入し、36％濃度塩酸水溶液66．2mlおよびTHF66．2mlを添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を吸引濾別し、水40mlで4回洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物7．37g（理論値の89％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝373［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．67（s，1H），9．28（s，1H），8．76（d，1H），7．68−7．59（m，2H）．

実施例6A
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA5．89ml（33．8mmol）を、7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸3．60g（9．66mmol）および（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩1．48g（10．6mmol）のDMF50ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次いで、水150mlおよび1M塩酸水溶液100mlを添加し、形成された沈殿を吸引濾別した。沈殿を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．96g（理論値の93％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］^＋。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15．01（s，1H），9．05（s，1H），8．07（d，1H），7．64−7．54（m，2H），5．30−5．14（m，2H），4．09−3．64（m，4H），3．28−3．21（m，0．6H，partly under the water resonance），3．15−3．01（m，1H）．

実施例7A
6−フルオロ−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

GP2により、7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（268μmol）を、90℃で1時間、ジオキサン2．4ml中炭酸カリウム92．7mg（671μmol）、酢酸パラジウム6．0mg（27μmol）およびキサントホス33mg（54μm）の存在下で、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン32．6mg（322μmol）と反応させた。反応混合物を1M塩酸水溶液1mlおよびDMSO1mlで希釈し、分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって直接精製した。これにより、標記化合物61．7mg（理論値の42％、純度80％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝438［M＋H］^＋。

実施例8A
7−［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA280μl（1．61mmol）を、7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸240mg（644μmol）および（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール73．0mg（708μmol）のDMF3．3ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸水溶液0．4mlおよびアセトニトリル1mlで希釈し、分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって直接精製した。これにより、標記化合物232mg（理論値の74％、純度94．4％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］^＋。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15．01（s，1H），9．05（s，1H），8．07（d，1H），7．64−7．55（m，2H），5．33−5．10（m，2H），4．10−3．63（m，4H），3．29−3．20（m，0．8H，partly under the water resonance），3．15−3．00（m，1H）．

実施例9A
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA409μl（2．35mmol）を、7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸250mg（671μmol）およびシス−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩103mg（738μmol）のDMF3．5ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸7mlで酸性化し、水15mlを添加し、沈殿を吸引濾別した。残渣を水で洗浄し、凍結乾燥した。これにより、標記化合物256mg（理論値の86％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］^＋。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15．0（s，1H），9．05（s，1H），8．05（d，1H），7．63−7．54（m，2H），5．15−4．89（m，2H），4．13−3．86（m，3H），3．61（br．s，1H），3．21（br．s，1H），3．04（br．s，1H）．

実施例10A
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（800mg、2．15mmol）を最初にDMF8mlに装入し、（3S）−ピロリジン−3−オール（206mg、2．36mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．3ml、7．5mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に添加し、1M塩酸および酢酸エチルを添加した。有機相を除去し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をアセトニトリルで撹拌し、濾別し、少量の冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物770mg（理論値の85％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝424［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．22），0．008（2．03），1．909（0．87），2．074（16．00），3．222（0．71），3．875（0．53），4．309（0．50），5．024（1．35），7．565（2．70），7．586（4．97），7．608（2．81），8．037（5．77），8．068（5．70），9．043（10．89），15．025（9．55）．

実施例11A
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸500mg（1．34mmol）を、DMF10ml中HATU612mg（1．61mmol）およびDIPEA935μl（5．37mmol）の存在下で、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩283mg（1．61mmol）と反応させた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、水および酢酸エチルの混合物に添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル50mlで4回抽出した。有機相を合わせ、緩衝液pH7 50mlでおよび飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルにかけ、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物534mg（理論値の66％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．21分；MS（ESIpos）：m／z＝594［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．01（d，1H），8．96（s，1H），8．88（d，1H），8．74（dd，1H），8．63（dd，1H），7．65（dd，1H），7．05−6．97（m，2H），4．42−4．37（m，1H），1．28−1．17（m，1H），0．71−0．51（m，3H），0．36−0．28（m，1H）．

実施例12A
6−フルオロ−4−オキソ−7−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸500mg（1．34mmol）を、DMF9．5ml中HATU612mg（1．61mmol）およびDIPEA935μl（5．37mmol）の存在下で、（S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩263mg（1．61mmol）と反応させた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、水および酢酸エチルの混合物に添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル50mlで4回抽出した。有機相を合わせ、緩衝液pH7 50mlでおよび飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルにかけ、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物522mg（理論値の66％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．19分；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．85（d，1H），8．97（s，1H），8．87（d，1H），8．74（dd，1H），8．63（dd，1H），7．65（dd，1H），7．06−6．96（m，2H），4．81−4．66（m，1H），1．94−1．81（m，1H），1．73−1．59（m，1H），0．96（t，3H）．

実施例13A
tert−ブチル4−［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−3−フルオロ−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（60．0mg、122μmol）を、最初にアセトニトリル1．2mlに装入し、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート（45．3mg、243μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（74μl、430μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次のステップに使用した。これにより、標的化合物113mg（定量的収率、純度約69％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．61分；MS（ESIpos）：m／z＝644［M＋H］^＋

実施例14A
tert−ブチル（2S）−4−［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−3−フルオロ−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（60．0mg、122μmol）を、最初にDMF1．2mlに装入し、tert−ブチル（2S）−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（34．1mg、170μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（74μl、430μmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルに溶解し、半飽和塩化アンモニウム溶液で3回抽出した。合わせた水相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物82mg（理論値の91％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．64分；MS（ESIpos）：m／z＝658［M＋H］^＋

実施例15A
エチル7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート

DIPEA21．8ml（125mmol）を、エチル2−［（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（米国特許第4840954号明細書、1989、実施例G、ステップ1、7頁）6．00g（17．8mmol）および2−アミノ−3，5−ジフルオロピリジン3．25g（25．0mmol）のジクロロメタン30ml中溶液に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム2．47g（17．8mmol、1当量）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。次いで、さらなる当量の炭酸カリウムを添加し、混合物を再び還流下で一晩加熱した。次いで、さらなる当量の炭酸カリウムを添加し、還流下での混合物の撹拌をさらに3日間続けた。混合物をジクロロメタン200mlで希釈し、1M塩酸水溶液200mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル80mlで希釈し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．73g（理論値の54％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝384［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．92（s，1H），8．66（d，1H），8．56（d，1H），8．44−8．37（m，1H），4．26（q，2H），1．28（t，3H）．

実施例16A
7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

エチル7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート3．60g（9．38mmol）を最初に水28．3mlに装入し、36％濃度塩酸水溶液28．3mlおよびTHF28．3mlを添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。その後、それぞれ2回、36％濃度塩酸水溶液28．3mlを連続して添加し、混合物を110℃で2日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．25g（理論値の96％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝356［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．71（s，1H），9．18（s，1H），8．76（d，1H），8．68（dd，1H），8．46−8．39（m，1H）．

実施例17A
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA2．57ml（14．8mmol）を、7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸1．50g（4．22mmol）および（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩648mg（4．64mmol）のDMF21ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。混合物を1M塩酸水溶液で酸性化し、次いで、水100mlおよび酢酸エチル50mlで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル50mlで2回抽出した。合わせた有機相をpH7緩衝溶液50mlで2回および飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル20mlで撹拌し、デカントし、沈殿を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物1．41g（理論値の78％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝423［M＋H］^＋。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15．02（s，1H），8．96（s，1H），8．66−8．61（m，1H），8．41−8．34（m，1H），8．07（d，1H），5．34−5．06（m，2H），4．14−3．59（m，4H），3．44−3．20（m，1H，partly under the water resonance），3．19−3．01（m，1H）．

実施例18A
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

GP3により、（S）−3−ピロリジノール81mg（928μmol）およびDIPEA0．514ml（2．95mmol）を、DMF3．1ml中7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸300mg（843μmol）に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、（S）−3−ピロリジノールさらに20mg（232μmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって直接精製した。これにより、標記化合物244mg（理論値の72％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］^＋。

実施例19A
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA857μl（4．92mmol）を、7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸500mg（1．41mmol）および3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩169mg（1．55mmol）のDMF7ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに2．5時間撹拌した。混合物を1M塩酸水溶液で酸性化し、水30mlおよび酢酸エチル30mlで希釈した。沈殿を吸引濾別した（第1の生成物画分）。相を分離し、水相を酢酸エチル15mlで2回抽出した。合わせた有機相を緩衝液pH7 15mlで2回および飽和塩化ナトリウム水溶液15mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル10mlで撹拌し、デカントし、沈殿を高真空下で乾燥させた（第2の生成物画分）。これにより、合計で標記化合物476mg（理論値の86％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝393［M＋H］^＋。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．98（s，1H），8．95（s，1H），8．62（d，1H），8．39−8．31（m，1H），8．05（d，1H），5．80（d，1H），4．81−3．50（m，5H）．

実施例20A
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA857μl（4．92mmol）を、7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸500mg（1．41mmol）および3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩191mg（1．55mmol）のDMF7ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。混合物を1M塩酸水溶液で酸性化し、水40mlで希釈し、沈殿を吸引濾別した。沈殿を水5mlで3回洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物534mg（理論値の93％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］^＋。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．98（s，1H），8．95（s，1H），8．62（d，1H），8．39−8．32（m，1H），8．06（d，1H），5．72（s，1H），4．48−3．49（m，4H），1．38（s，3H）．

実施例21A
エチル（2Z）−2−［（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート

エチル3−（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）−3−オキソプロパノエート（19．5g、69．6mmol）およびオルトギ酸トリエチル（23．1ml、140mmol）を最初に無水酢酸（46ml、490mmol）に装入し、混合物を140℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに後処理することなく後のステップでさらに反応させた。定量的変換を仮定した。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝336［M＋H］^＋

実施例22A
エチル7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（アトロプ異性体混合物）

アルゴン下で、エチル（2Z）−2−［（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（24．0g、71．4mmol）および2−クロロ−4，6−ジフルオロアニリン（16．3g、100mmol）を最初にジクロロメタン120mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（87ml、500mmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（9．87g、71．4mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン300mlで希釈し、それぞれ1M塩酸180mlで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル150ml中で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル10／1、次いで5／1、次いで2／1）によって精製した。これにより、標的化合物13．75g（理論値の46％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．98分；MS（ESIpos）：m／z＝417［M＋H］^＋

実施例23A
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（アトロプ異性体混合物）

エチル7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（6．00g、純度99％、14．2mmol）をTHF43mlに懸濁した。水（43ml）および濃塩酸（43ml）を添加し、混合物を浴温110℃で4時間撹拌したままにした。有機溶媒のほとんどを減圧下で除去した。水20mlを懸濁液に添加し、形成された沈殿を濾別した。これにより、標的化合物5．12g（理論値の92％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．93分；MS（ESIpos）：m／z＝389［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．01），0．008（2．85），2．327（0．79），2．671（0．75），7．752（1．44），7．758（2．19），7．774（2．10），7．782（6．12），7．794（2．31），7．805（5．86），7．816（1．78），8．760（8．43），8．778（8．40），9．250（16．00），13．654（2．73）．

実施例24A
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（アトロプ異性体混合物、1．50g、3．85mmol）を最初にDMF34mlに装入した。HATU（1．47g、3．85mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．6ml、9．3mmol）を添加し、混合物を室温で30分間予備撹拌した。次いで、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（745mg、4．24mmol）を添加し、混合物を室温で2分間撹拌したままにした。反応を監視せずに、反応物を直接後処理した。混合物を水340mlに添加した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物2．13g（理論値の62％、純度57％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．46分；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］^＋

実施例25A
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（アトロプ異性体混合物）

室温で、DIPEA2．57ml（14．8mmol）を、7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（アトロプ異性体混合物）500mg（1．29mmol）および（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩648mg（4．64mmol）のDMF21ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに12時間撹拌した。混合物を水100ml中で撹拌し、沈殿を吸引濾別した。沈殿を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物463mg（理論値の78％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15．04（s，1H），9．01（s，1H），8．07（d，1H），7．80−7．69（m，1H），），5．22（br．s，2H），4．09−3．64（m，4H），3．28−3．17（m，1H），3．11−2．94（m，1H）．

実施例26A
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA1．72ml（9．87mmol）を、7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸1．00g（2．82mmol）および（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩433g（3．10mmol）のDMF15．4ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、混合物を1M塩酸水溶液で酸性化し、水200mlおよび酢酸エチル100mlで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル50mlで2回抽出した。合わせた有機相を緩衝液pH7 25mlで2回および飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物1．03g（理論値の87％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝422［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15．04（s，1H），9．01（s，1H），8．08（d，1H），7．78−7．68（m，1H），），7．47−7．39（m，2H），5．28−5．14（m，2H），4．09−3．62（m，4H），3．26−3．15（m，1H），3．08−2．96（m，1H）．

実施例27A
エチル（2Z）−3−エトキシ−2−［（2，5，6−トリクロロピリジン−3−イル）カルボニル］アクリレート

エチル3−オキソ−3−（2，5，6−トリクロロピリジン−3−イル）プロパノエート（1．6g、5．40mmol）および（ジエトキシメトキシ）エタン（1．80ml、1．3mmol）を最初に装入し、無水酢酸（3．31ml、35．1mmol）を添加した。混合物を140℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、さらに精製することなくさらに反応させた（100％変換率と仮定）。

実施例28A
エチル6，7−ジクロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート

アルゴン下で、前駆体からのエチル（2Z）−3−エトキシ−2−［（2，5，6−トリクロロピリジン−3−イル）カルボニル］アクリレート（推定値：1．90g、5．39mmol）および2，4，6−トリフルオロアニリン（1．11g、7．54mmol）を最初にジクロロメタン50mlに装入した。N，N−ジイソプロピルエチルアミン（6．6ml、38mmol）を添加し、混合物を再び室温で4時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（745mg、5．39mmol）を添加し、混合物を還流で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン120mlで希釈し、1M塩酸40mlで2回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製した（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル＝4：1）。生成物含有画分を濃縮した。これにより、標記化合物0．298g（理論値の13％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝417［M＋H］^＋。

実施例29A
6，7−ジクロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

エチル6，7−ジクロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート292mg（700μmol）を最初にTHF（4．0ml、49mmol）、エタノール（2．0ml、34mmol）および水（1．0ml）に装入し、室温で、濃塩酸（約2ml）で酸性化し、次いで、110℃で4日間撹拌した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物253mg（理論値の90％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．99分；MS（ESIpos）：m／z＝389［M＋H］^＋。

実施例30A
6−クロロ−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

6，7−ジクロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸253mg（純度97％、631μmol）をDMF（6．0ml、78mmol）に溶解した。（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（99．8mg、純度97％、694μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（384μl、2．2mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水20ml、1N塩酸5mlおよび酢酸エチル20mlで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル20mlで3回抽出した。合わせた有機相を緩衝液（pH7）20mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、標記化合物172mg（理論値の57％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝456［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．50），0．008（4．41），0．146（0．53），1．157（0．75），1．175（1．58），1．193（1．14），1．211（0．80），1．229（0．63），1．263（0．54），1．988（2．86），2．327（0．86），2．366（0．56），2．670（1．04），2．710（0．65），2．731（7．25），2．891（9．16），3．940（5．63），4．003（0．85），4．021（1．18），4．038（1．09），4．056（0．63），4．176（0．54），4．194（0．51），5．210（10．86），5．216（10．51），5．754（0．55），7．582（5．35），7．604（9．75），7．626（5．44），7．952（1．08），8．314（15．84），9．065（16．00），14．776（6．50）．

実施例31A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボニルクロリド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸300mg（805μmol）のTHF6ml中溶液に、塩化チオニル180μl（2．40mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物を、さらに後処理することなく次のステップに使用した（変換を定量的であると仮定した）。

実施例32A
7−クロロ−N−（2，6−ジクロロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

室温で、トリエチルアミン340μl（2．40mmol）および2，6−ジクロロアニリン156mg（963μmol）を、7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボニルクロリド314mg（803μmol）のジクロロメタン20ml中溶液に添加した。混合物を室温で30分間および50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、1M塩酸水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物255mg（理論値の61％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．50），−0．008（5．02），0．008（4．03），0．146（0．49），1．245（0．63），1．260（0．75），1．275（0．44），2．073（11．19），2．328（0．67），2．367（0．63），2．524（2．42），2．670（0．76），2．710（0．70），2．891（0．41），7．381（3．22），7．402（6．06），7．422（4．60），7．596（16．00），7．608（4．71），7．616（13．09），7．629（7．60），7．652（4．03），8．767（6．42），8．786（6．40），9．250（10．90），11．287（9．23）．

実施例33A
エチル2−［（2，5−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−（ジメチルアミノ）アクリレート

室温で、塩化オキサリル1．34ml（15．39mmol）およびDMF4滴を、ジクロロメタン27ml中2，5−ジクロロニコチン酸2．0g（10．42mmol）に添加し、混合物を室温で1．5時間撹拌した。次いで、透明な溶液を濃縮し、トルエンを添加し、混合物を再び（2回）濃縮した。得られた中間体をトルエン67mlに溶解し、トリエチルアミン2．17ml（15．60mmol）およびエチル（2E）−3−（ジメチルアミノ）アクリレート1．94g（13．54mmol）を添加した。混合物を90℃で2．5時間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝1：1）によって精製した。これにより、標記化合物4．10g（定量的収率、純度約95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝317［M＋H］^＋

実施例34A
エチル6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート

THF3．8ml中2，4−ジフルオロアニリン770μl（7．60mmol）を、エチル2−［（2，5−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−（ジメチルアミノ）アクリレート2．00g（6．31mmol）のエタノール15ml中溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMF20mlに溶解し、炭酸カリウム1．31g（9．48mmol）を添加した。次いで、懸濁液を100℃で1時間撹拌し、その後、室温に冷却し、水50mlに添加した。沈殿を濾別し、水で3回洗浄した。これにより、標記化合物1．06g（理論値の46％、純度91％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝365［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δppm＝8．80（d，1 H），8．78（s，1 H），8．59（d，1 H），7．80−7．88（m，1 H），7．57−7．65（m，1 H），7．31−7．39（m，1 H），4．24（q，2 H），1．28（t，3 H）．

実施例35A
6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

水酸化リチウム一水和物127mg（3．02mmol）を、エチル6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート1．10g（3．02mmol）のTHF10mlおよび水3．6ml中懸濁液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物をTHF20mlおよび水20mlで希釈し、1M塩酸水溶液でpHをpH1に調整した。酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、標記化合物0．90g（理論値の86％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．96分；MS（ESIpos）：m／z＝337［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）：δppm＝13．98（br s，1 H），9．10（s，1 H），8．95（d，1 H），8．80（d，1 H），7．80−7．89（m，1 H），7．58−7．67（m，1 H），7．26−7．47（m，1 H）．

実施例36A
6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボニルクロリド

塩化オキサリル58μl（670μmol）およびDMF（触媒量）を、6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸150mg（446μmol）のTHF3ml中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間および還流下でさらに1時間撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物を、さらに後処理することなく次のステップに使用した（変換を定量的であると仮定した）。

実施例37A
7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（100mg、268μmol）を最初にアセトニトリル2．5mlに装入し、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（51．8mg、295μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加した。次いで、T3P溶液（プロピルホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％、190μl、320μmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物145mg（定量的収率）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．42分；MS（ESIpos）：m／z＝494［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．74），0．146（0．69），0．335（4．38），0．348（3．99），0．359（2．50），0．567（5．66），0．579（6．91），0．590（7．00），0．624（1．67），0．651（2．50），0．670（4．11），0．687（2．47），1．224（2．32），1．237（3．75），1．245（3．07），1．257（3．55），1．268（2．06），2．328（1．49），2．366（1．19），2．669（1．43），2．710（1．01），4．370（2．03），4．391（3．66），4．411（3．61），4．433（1．94），5．754（2．89），7．602（6．41），7．624（12．45），7．647（6．50），8．709（9．33），8．728（9．33），9．157（16．00），9．972（6．97），9．996（6．88）．

実施例38A
N−ベンジル−1，1，1，2，2−ペンタフルオロブタン−3−アミン（ラセミ体）

3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−オン2．00g（12．2mmol）のジクロロメタン10ml中溶液に、0℃で、チタンテトライソプロポキシド5．40ml（18．3mmol）およびベンジルアミン2．66ml（24．4mmol）を添加した。混合物を室温でさらに90分間撹拌した後、再び0℃に冷却した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2．14g（34．1mmol）、メタノール36mlおよび3Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温に加温し、さらに2日間撹拌した。次いで、少量の水および酢酸エチルを添加し、反応溶液を濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン1／20）によって2回精製すると、標記化合物1．65g（理論値の48％；純度91％）が得られた。
LC−MS（方法6）：R_t＝2．17分；MS（ESIpos）：m／z＝254［M＋H］^＋。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．28−7．36（m，4H），7．20−7．27（m，1H），3．83（dd，1H），3．72（dd，1H），3．22−3．30（m，1H），2．43−2．48（m，1H），1．20（d，3H）．

実施例39A
1，1，1，2，2−ペンタフルオロブタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体）

N−ベンジル−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン1．50g（5．92mmol）のメタノール27．4ml中溶液に、パラジウム炭（10％）150mgを添加し、水素化を標準圧力および室温で6時間行った。次いで、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、留去された溶媒を含むレシーバーをフラスコに移し、ジオキサン中4N塩酸水溶液と混和し、再び濃縮した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物456mg（理論値の39％、純度100％）が得られた。
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．21（br．s，3H），4．40−4．29（m，1H），1．41（d，3H）．

実施例40A
N−ベンジル−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン（ラセミ体）

1，1，1，2，2−ペンタフルオロブタン−3−オン2．00g（11．4mmol）のジクロロメタン10ml中溶液に、0℃で、チタンテトライソプロポキシド5．03ml（17．0mmol）およびベンジルアミン2．48ml（22．7mmol）を添加した。混合物を室温でさらに90分間撹拌した後、再び0℃に冷却した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2．00g（31．8mmol）、メタノール36mlおよび3Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温に加温し、さらに2日間撹拌した。次いで、反応溶液を少量の水および酢酸エチルと混和し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン1／20）によって精製すると、標記化合物989mg（理論値の25％；純度76％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝268［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．21−7．36（m，5H），3．73−3．85（m，2H），3．05−3．20（m，1H），1．63−1．75（m，1H），1．49−1．61（m，1H），1．15−1．20（m，1H），0．96（t，3H）．

実施例41A
1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体）

パラジウム炭（10％）75mgを、実施例40Aの化合物980mg（2．75mmol、純度75％）のメタノール11．3ml中溶液に添加し、混合物を大気圧および室温で室温で6時間水素化した。次いで、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、留去された溶媒を含むレシーバーをフラスコに移し、ジオキサン中4M塩酸水溶液を添加し、混合物を再び濃縮した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物379mg（理論値の65％、純度100％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．97（br．s，3H），4．16−4．28（m，1H），1．67−1．94（m，2H），1．05（t，3H）．

実施例41B
エチル7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート

エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）12．1g（38．0mmol）および2，4，6−トリフルオロアニリン7．83g（53．2mmol）のDCM60．5ml中溶液に、DIPEA46．4ml（266mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム5．26g（38．0mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をDCM200mlで希釈し、1M塩酸水溶液150mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル80mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物8．60g（理論値の58％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．97分；383［M＋H］^＋。

実施例41C
7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

エチル7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（実施例100A）8．60g（22．5mmol）を最初に水67．7mlに装入し、36％濃度塩酸水溶液67．7mlおよびTHF67．7mlを添加し、混合物を110℃で4．5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物7．87g（理論値の98％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝355［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．83（s，1H），9．27（s，1H），8．78（d，1H），7．82（d，1H），7．67−7．59（m，2H）．

実施例42A
6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

室温で、DIPEA840μl（4．80mmol）を、7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸600mg（1．61mmol）およびモルホリン200μl（2．30mmol）のDMF8．0ml中溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリル、少量の水およびギ酸で希釈し、粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物658mg（理論値の97％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝424［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．48），0．146（0．51），2．328（0．72），2．367（0．64），2．671（0．77），2．711（0．64），3．558（12．72），3．570（14．98），3．602（16．00），3．615（13．62），5．754（1．56），7．568（4．70），7．591（8．79），7．613（4．66），8．159（7．09），8．192（7．01），9．099（13．11），14．766（1．97）．

実施例43A
7−クロロ−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−トリオキシド（T3P、DMF中50％）3．8ml（6．40mmol）を、7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸600mg（1．61mmol）、1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−アミン296mg（1．77mmol）およびDIPEA 840μl（4．80mmol）の酢酸エチル14ml中溶液に滴加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ入れ、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、Milliporeフィルタで濾過し、分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって3回精製した。これにより、標記化合物414mg（理論値の49％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．47分；MS（ESIpos）：m／z＝522［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．77），−0．008（7．00），0．146（0．77），2．073（0．49），2．328（0．60），2．367（0．60），2．671（0．69），2．711（0．60），6．375（0．60），6．394（1．45），6．412（2．11），6．418（2．09），6．437（2．25），6．454（1．48），6．472（0．55），7．616（5．90），7．638（11．25），7．660（5．93），8．756（9．74），8．774（9．85），9．288（16．00），10．694（6．45），10．720（6．28）．

実施例44A
7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％）1．7ml（2．80mmol）を、7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸250mg（703μmol）、1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−アミン129mg（773μmol）およびDIPEA370μl（2．10mmol）の酢酸エチル10ml中溶液に滴加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。水50mlを反応混合物に添加した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物259mg（理論値の69％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．34分；MS（ESIpos）：m／z＝505［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．14），0．146（1．21），0．931（1．84），0．949（3．59），0．967（1．98），1．175（0．70），1．243（2．59），1．260（2．64），1．273（1．61），1．298（0．51），1．487（1．14），1．496（1．19），1．668（0．58），1．988（0．51），2．328（1．28），2．366（0．93），2．670（1．21），2．710（0．89），6．406（1．45），6．424（2．05），6．448（2．17），6．467（1．38），8．399（2．33），8．405（2．89），8．426（4．48），8．443（2．54），8．449（2．66），8．615（0．49），8．682（10．68），8．688（9．63），8．753（9．52），8．772（9．52），8．922（0．42），9．184（1．75），9．217（16．00），9．284（0．44），10．705（5．78），10．731（5．69）．

実施例45A
7−クロロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％）1．6ml（2．80mmol）を、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸250mg（705μmol）、1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体）166mg（775μmol）およびDIPEA490μl（2．80mmol）の酢酸エチル7．0ml中溶液に滴加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。水50mlを反応混合物に添加した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。全ての有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、標記化合物360mg（理論値の89％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．45分；MS（ESIpos）：m／z＝514［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．93），−0．008（7．96），0．008（8．00），0．146（0．79），0．834（0．71），0．852（1．07），0．950（1．23），0．968（0．79），1．180（0．89），1．234（2．12），1．266（0．69），1．285（0．99），1．302（0．54），1．410（15．56），1．427（15．60），1．497（0．62），2．328（1．15），2．367（0．93），2．671（1．07），2．711（0．83），4．998（0．77），5．020（1．35），5．044（1．59），5．062（1．61），5．086（1．31），5．107（0．69），7．596（6．17），7．618（11．61），7．640（6．35），7．648（2．20），7．754（0．50），7．773（12．55），7．794（13．00），7．811（1．47），7．832（1．53），8．741（12．74），8．762（12．37），8．772（1．71），8．793（1．37），9．057（0．40），9．143（16．00），9．273（1．69），9．986（6．15），10．010（5．94）．

実施例46A
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP3により、7−クロロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド360mg（700μmol）を、DMF4ml中（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩81．9mg（586μmol）およびDIPEA430μl（2．50mmol）と反応させた。1N塩酸水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物242mg（理論値の60％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．86分；MS（ESIpos）：m／z＝581［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（2．01），0．946（7．17），0．965（16．00），0．983（7．77），1．618（0．90），1．636（1．25），1．644（1．05），1．652（1．50），1．662（1．35），1．671（1．20），1．679（1．40），1．697（1．00），1．920（1．30），2．073（0．80），2．329（0．80），2．368（0．70），2．524（2．46），2．671（0．85），2．711（0．75），3．055（2．76），3．087（3．71），3．239（2．36），3．262（1．76），3．353（3．76），3．606（2．06），3．627（1．71），3．929（3．46），4．050（3．46），4．826（0．80），4．850（1．15），4．876（1．10），4．902（0．85），5．144（4．97），5．152（4．97），5．235（5．02），5．244（4．87），6．770（7．32），6．792（7．52），7．544（2．71），7．566（4．82），7．584（2．76），8．268（8．58），8．290（8．13），8．815（14．50），10．470（4．97），10．495（4．76）．

実施例47A
7−クロロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％）1．6ml（2．80mmol）を、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸250mg（705μmol）、3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）155mg（775μmol）およびDIPEA490μl（2．80mmol）の酢酸エチル7．0ml中溶液に滴加した。撹拌を80℃で30分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物325mg（理論値の83％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．37分；MS（ESIpos）：m／z＝500［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．17），−0．008（16．00），0．008（8．86），0．146（1．23），0．849（0．84），0．942（1．10），0．959（0．65），1．233（1．59），1．283（0．62），1．409（11．07），1．426（10．77），1．487（0．55），2．327（1．53），2．366（1．43），2．524（9．70），2．670（1．62），2．710（1．46），5．020（0．94），5．042（1．20），5．060（1．20），5．086（1．01），7．595（4．38），7．617（8．11），7．639（4．35），7．772（8．18），7．793（8．31），7．811（0．97），7．832（1．04），8．741（8．18），8．761（7．89），8．772（1．07），8．793（0．88），9．142（10．90），9．272（1．14），9．985（4．28），10．009（4．19）．

実施例48A
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP3により、7−クロロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）325mg（650μmol）を、DMF3．7ml中（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩76．1mg（545μmol）およびDIPEA400μl（2．30mmol）と反応させた。1N塩酸水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物239mg（理論値の65％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝567［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．388（15．08），1．401（16．00），2．672（0．88），3．053（3．67），3．086（4．68），3．601（3．82），3．929（6．14），4．052（6．04），5．005（2．33），5．146（6．42），5．237（6．35），6．768（5．34），6．790（5．44），7．564（8．09），8．261（5．29），8．283（5．16），8．808（8．64），10．549（4．91），10．573（4．81）．

実施例49A
7−クロロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％）1．6ml（2．80mmol）を、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸250mg（705μmol）、1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩127mg（775μmol）およびDIPEA490μl（2．80mmol）の酢酸エチル7．0ml中溶液に滴加した。混合物を80℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水50mlで希釈した。形成された沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物297mg（理論値の88％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．34分；MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．062（0．91），−0．008（0．99），0．008（1．16），1．653（16．00），7．597（1．19），7．618（2．22），7．641（1．22），7．767（2．50），7．788（2．63），8．746（2．59），8．767（2．51），9．080（3．17），10．101（2．55）．

実施例50A
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、7−クロロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド297mg（666μmol）を、DMF6．0ml中（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩102mg（733μmol）およびDIPEA410μl（2．30mmol）と反応させた。水20mlおよび1N塩酸水溶液を反応混合物に添加した。形成された沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物272mg（理論値の77％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．79），0．008（1．49），1．634（16．00），2．073（5．68），3．052（0．77），3．083（1．03），3．226（0．66），3．235（0．76），3．257（0．63），3．268（0．68），3．348（1．35），3．593（0．56），3．603（0．65），3．621（0．52），3．630（0．49），3．923（0．97），4．046（0．97），6．759（1．98），6．782（2．03），7．545（0．73），7．567（1．31），7．585（0．74），8．266（2．23），8．289（2．10），8．739（3．50），10．653（2．89）．

実施例51A
7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％）26ml（45．0mmol）を、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸4．00g（11．3mmol）、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩2．18g（12．4mmol）およびDIPEA7．9ml（45．0mmol）の酢酸エチル110ml中溶液に滴加した。撹拌を80℃で30分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水150mlで希釈した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物5．30g（理論値の95％、純度96％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．33分；MS（ESIpos）：m／z＝476［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．55），−0．062（4．39），0．008（4．02），0．146（0．52），0．322（1．81），0．335（3．73），0．348（3．42），0．361（1．95），0．370（1．38），0．566（5．17），0．580（6．61），0．589（5．43），0．609（2．33），0．623（1．38），0．645（1．67），0．652（2．21），0．666（3．50），0．679（1．90），0．688（2．13），0．694（2．24），0．716（0．40），0．850（0．43），0．934（1．01），1．157（1．38），1．175（2．70），1．193（1．52），1．202（0．83），1．215（1．55），1．223（2．13），1．235（3．76），1．244（3．07），1．256（3．56），1．265（2．10），1．275（1．49），1．282（1．41），1．300（0．57），1．486（0．80），1．989（4．83），2．329（1．01），2．367（0．89），2．524（4．77），2．671（1．03），2．711（0．83），4．003（0．43），4．021（1．18），4．039（1．15），4．056（0．40），4．243（0．49），4．261（0．40），4．341（0．60），4．361（1．87），4．382（3．22），4．403（3．04），4．424（1．61），4．444（0．43），7．594（6．32），7．617（11．78），7．639（6．18），7．699（0．43），7．776（11．69），7．797（12．21），8．748（12．18），8．769（11．75），8．940（0．46），9．126（16．00），10．025（6．55），10．049（6．26）．

実施例52A
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド5．30g（11．1mmol）を、DMF50ml中（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩1．87g（13．4mmol）およびDIPEA6．8ml（39．0mmol）と反応させた。水400mlおよび1N塩酸水溶液を反応混合物に添加した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物5．47g（理論値の91％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．74），−0．061（4．97），−0．008（6．91），0．008（5．18），0．146（0．66），0．324（1．75），0．334（2．68），0．346（2．68），0．358（2．07），0．370（1．01），0．510（1．88），0．522（2．81），0．535（2．49），0．547（2．58），0．556（2．24），0．567（2．75），0．578（2．32），0．588（2．16），0．598（1．73），0．612（1．10），0．626（1．37），0．636（1．52），0．647（2．47），0．657（2．16），0．662（2．11），0．670（2．03），0．682（1．01），0．691（0．72），0．944（1．48），1．165（0．82），1．177（1．44），1．186（1．99），1．198（3．15），1．206（2．49），1．218（3．32），1．231（2．32），1．238（1．99），1．263（1．33），1．398（0．59），2．328（0．85），2．367（0．78），2．524（2．62），2．670（0．80），2．711（0．68），2．731（3．21），2．891（3．89），3．056（3．25），3．088（4．25），3．230（2．62），3．239（2．98），3．261（2．35），3．272（2．32），3．353（4．10），3．600（2．37），3．609（2．71），3．627（2．20），3．637（1．99），3．927（3．89），4．050（3．89），4．356（1．39），4．377（2．41），4．398（2．39），4．418（1．25），5．145（3．74），5．233（3．53），6．772（8．20），6．794（8．43），7．543（3．17），7．566（5．60），7．583（3．19），7．953（0．51），8．271（9．72），8．293（9．13），8．798（16．00），10．558（5．71），10．582（5．45）．

実施例53A
1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ペンタン−3−イミン

1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−オン（50．0g、284mmol）を最初にジエチルエーテル2lに装入し、0℃に冷却した。次いで、（1S）−1−フェニルエタンアミン（34．4g、284mmol）およびトリエチルアミン（79ml、570mmol）を迅速に添加し、その後、0℃の内温で塩化チタン（IV）（トルエン中1M、140ml、140mmol）をゆっくり滴加した。次いで、氷浴を取り外し、混合物を室温に加温した。その後、反応混合物を還流下で1時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。珪藻土を反応混合物に添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで、珪藻土を通して濾過し、珪藻土をジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。濾液を20℃の水浴温度で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。これにより、標記化合物79g（定量的収率）が得られた。

実施例54A
1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋）

1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ペンタン−3−イミン（79g、283mmol）を最初にジクロロメタン640mlに装入し、次いで、DMF130mlおよびモレキュラーシーブ3Åを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を−50℃に冷却し、トリクロロシラン（86ml、850mmol）をゆっくり滴加した。30分後、内部温度−70℃〜−50℃で、混合物を、最初に飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで固体重炭酸ナトリウムでpH7に達するまでクエンチした。ジクロロメタンを添加し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジエチルエーテル中塩化水素（2M溶液）200mlを添加し、粗生成物を減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物48．6g（理論値の54％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．82（br．s，1H），7．26−7．60（m，5H），4．13（br．s，1H），3．20（br．s，1H），1．40−1．77（m，5H），0．80（t，3H）．

実施例55A
1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋）

1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋、実施例54Aから）48．6g（153mmol）をエタノール250mlに溶解し、水酸化パラジウム（II）（炭素上20％）4．86gを添加し、次いで、混合物を室温および標準圧力で一晩水素化した。沈殿を濾別し、徹底的に洗浄し、濾液を慎重に濃縮した。これにより、標記化合物31．7g（理論値の97％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．16（br．s，3H），4．12−4．28（m，1H），3．47（br．s，1H），1．69−1．96（m，2H），1．06（t，3H）．

実施例56A
3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ブタン−2−イミン

3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−オン（200g、1．23mol）を最初にジエチルエーテル6．4lに装入し、−40℃に冷却した。次いで、（1S）−1−フェニルエタンアミン（160ml、1．2mol）およびトリエチルアミン（340ml、2．5mol）を迅速に添加し、その後、0℃の内温で塩化チタン（IV）（トルエン中1M、620ml、620mmol）をゆっくり滴加した。次いで、氷浴を取り外し、混合物を室温に加温した。その後、反応混合物を還流下で1時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。Celite（登録商標）を反応混合物に添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで、Celite（登録商標）を通して濾過し、Celite（登録商標）をジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。濾液を25℃の水浴温度で濃縮した。シクロヘキサンを残渣に添加し、残渣をもう一度Celite（登録商標）を通して濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。濾液を25℃の水浴温度で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。これにより、標記化合物289g（理論値の88％）が得られた。

実施例57A
3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ブタン−2−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋）

3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ブタン−2−イミン（239g、901mmol）を最初にジクロロメタン1．9lに装入し、次いで、DMF420mlおよびモレキュラーシーブ3Åを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を−50℃に冷却し、トリクロロシラン（270ml、2．7mol）をゆっくり滴加した。30分後、内部温度−70℃〜−50℃で、pH7に達するまで、混合物を半濃縮水酸化ナトリウム溶液で慎重にクエンチした。ジクロロメタンを添加し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジエチルエーテル中塩化水素（2M溶液）2．2lを添加し、粗生成物を減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物192g（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝268［M−HCl＋H］^＋

実施例58A
3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋）

3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］ブタン−2−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋、実施例57Aから）192g（632mmol）をエタノール1．2lに溶解し、水酸化パラジウム（II）（炭素上20％）19．2gを添加し、次いで、混合物を室温および標準圧力で一晩水素化した。沈殿を濾別し、徹底的に洗浄し、濾液を慎重に濃縮した。これにより、標記化合物117g（理論値の93％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．29（br．s，3H），4．22−4．44（m，1H），1．42（d，H）．

実施例59A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（200mg、537μmol）を最初にアセトニトリル1．3mlに装入し、1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体、138mg、644μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（370μl、2．1mmol）、引き続いてT3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％）380μl（50％純度、640μmol）を添加した。反応溶液を一晩撹拌し、次いで、水に添加した。混合物からアセトニトリルを除去し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物282mg（理論値の97％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．53分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］^＋

実施例60A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（5．00g、13．4mmol）を最初にアセトニトリル33mlに装入した。1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋、実施例55Aから）3．44g（16．1mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（9．3ml、54mmol）を添加した。次いで、T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％、9．5ml、純度50％、16mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加した。粘性懸濁液が形成された。これを希塩酸で酸性化し、室温で1時間撹拌した。固体を濾別し、次いで、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、化合物6．69g（理論値の84％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．67分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］^＋

実施例61A
tert−ブチル4−［3−フルオロ−5−オキソ−6−｛［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］カルバモイル｝−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−1−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（実施例60Aからエナンチオマー的に純粋、200mg、純度90％、338μmol）を、最初にDMF1．7mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（590μl、3．4mmol）およびtert−ブチル（2−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−1−カルボキシレート（80．5mg、372μmol））を室温で添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝2／1）によって精製した。これにより、標的化合物204mg（理論値の85％、純度100％）が2つのジアステレオマーのジアステレオマー混合物として得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．62分；MS（ESIpos）：m／z＝712［M＋H］^＋

実施例62A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（200mg、537μmol）を最初にアセトニトリル1．3mlに装入した。1，1，1，2，2−ペンタフルオロブタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体、129mg、644μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（370μl、2．1mmol）、引き続いてT3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％）380μl（純度50％、 640μmol）を添加した。反応溶液を一晩撹拌した。反応溶液を水に添加し、沈殿させた。固体を濾別し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、化合物250mg（理論値の76％、純度84％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．45分；MS（ESIpos）：m／z＝518［M＋H］^＋

実施例63A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（1．50g、4．03mmol）を最初にアセトニトリル38mlに装入した。3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩（1．12g、5．23mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3．5ml、20mmol）、引き続いてT3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％）3．6ml（純度50％、6．0mmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を反応溶液に添加した。減圧下で、溶液からアセトニトリルをほぼ完全に除去すると、蒸発により徐々に固体が沈殿した。得られた固体を水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物1．96g（理論値の91％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．50分；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］^＋

実施例64A
エチル（2Z）−2−［（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート

エチル3−（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）−3−オキソプロパノエート（500mg、1．79mmol）および（ジエトキシメトキシ）エタン（590μl、3．6mmol）を最初に無水酢酸（1．2ml、12mmol）に装入し、140℃で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、さらに精製することなく、次のステップでさらに反応させた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝336［M＋H］^＋

実施例65A
エチル7−クロロ−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート

エチル（2Z）−2−［（2，6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（9．36g、27．8mmol）および4−フルオロ−2，6−ジメチルアニリン（4．65g、33．4mmol）を最初にジクロロメタン47mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（34ml、194．9mmol）を室温で添加した（発熱）。反応溶液を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム（3．85g、27．84mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、色が変わるまで1M塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：5／1〜シクロヘキサン／酢酸エチル：3／1）によって精製した。これにより、標的化合物6．47g（理論値の58％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．00分；MS（ESIpos）：m／z＝393［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．95），0．008（0．78），1．254（2．75），1．271（5．79），1．289（2．77），1．975（16．00），2．523（0．61），4．205（0．87），4．222（2．65），4．240（2．61），4．258（0．82），5．754（3．81），7．188（2．22），7．211（2．23），8．543（1．72），8．561（5．10）．

実施例66A
7−クロロ−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸

エチル7−クロロ−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（6．47g、純度99％、 16．3mmol）をTHF49mlに懸濁した。水49mlおよび濃塩酸49mlを添加し、混合物を浴温110℃で4時間撹拌したままにした。THFのほとんどを減圧下で除去した。氷冷しながら、水100mlを水相に添加した。固体が析出した。これを濾別し、水で3回すすいだ。これにより、標的化合物5．35g（理論値の89％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝365［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．957（16．00），1．975（0．43），7．195（2．23），7．218（2．20），8．775（1．30），8．794（1．29），8．871（2．87）．

実施例67A
7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（1．00g、2．74mmol）を、最初にアセトニトリル25．5mlに装入し、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（530mg、3．02mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．9ml、11mmol）、引き続いてT3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％）1．9ml（3．29mmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。さらなる（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（144mg、823μmol）、T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％）0．32ml（1．1mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．48ml、2．74mmol）を添加した。反応溶液の撹拌を室温で週末にわたって続けた。その後、混合物からアセトニトリルを除去し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、高真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝7．5／1）によって精製した。これにより、標的化合物1．05g（純度99％、理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝486［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（1．25），0．339（0．87），0．353（0．89），0．364（0．51），0．554（0．81），0．567（1．37），0．582（1．20），0．601（0．63），0．610（0．52），0．651（0．46），0．666（0．81），0．671（0．70），0．684（0．55），1．219（0．47），1．231（0．87），1．240（0．65），1．251（0．75），1．264（0．44），1．957（16．00），4．361（0．43），4．382（0．73），4．402（0．73），4．422（0．40），5．754（3．95），7．193（3．42），7．216（3．43），8．709（7．53），8．726（2．88），10．138（1．51），10．162（1．49）．

実施例68A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（500mg、1．34mmol）を最初にアセトニトリル5mlに装入した。3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋）（321mg、1．61mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（930μl、5．4mmol）を添加した。次いで、T3P溶液（酢酸エチル中50％プロパンホスホン酸無水物溶液）（950μl、純度50％、1．6mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に添加した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物785mg（理論値の99％、純度88％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．60分；MS（ESIpos）：m／z＝518［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．04），−0．008（8．48），0．008（8．27），0．146（1．00），0．891（0．71），0．910（0．58），1．157（2．01），1．175（4．01），1．193（2．59），1．244（2．51），1．259（2．92），1．356（0．67），1．411（14．66），1．429（14．62），1．455（0．92），1．473（0．84），1．511（2．26），1．528（2．21），1．864（0．50），1．988（6．56），2．328（1．46），2．367（1．80），2．671（1．50），2．711（1．75），4．003（0．58），4．021（1．50），4．039（1．55），4．057（0．54），5．000（0．71），5．022（1．34），5．045（1．59），5．065（1．55），5．088（1．25），5．109（0．67），7．270（0．58），7．337（0．71），7．347（0．71），7．367（1．21），7．385（1．13），7．401（1．50），7．418（0．84），7．467（0．75），7．490（0．58），7．604（6．02），7．626（11．07），7．648（5．81），8．412（0．50），8．574（0．46），8．687（0．92），8．702（10．11），8．721（9．78），8．750（0．50），9．055（1．21），9．173（16．00），9．877（0．46），9．896（0．50），9．938（5．89），9．961（5．68）．

実施例69A
1−tert−ブチル2−エチル（2R，3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1，2−ジカルボキシレート

エチル（3S）−3−ヒドロキシ−D−プロリネート（1．13g、7．08mmol）を最初にジクロロメタン50mlに装入した。トリエチルアミン（3．0ml、21mmol）およびジ−tert−ブチルジカーボネート（1．8ml、7．8mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物1．3g（理論値の57％、純度80％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．152（0．77），1．170（1．65），1．178（1．69），1．188（0．96），1．195（3．23），1．213（1．56），1．321（16．00），1．383（8．03），1．988（0．75），3．266（0．62），3．294（0．42），3．404（0．44），3．409（0．43），3．423（0．42），4．019（0．41），4．037（0．44），4．046（0．70），4．064（0．85），4．082（0．46），4．111（0．57），4．129（0．54），4．150（1．28），4．156（0．42），4．167（1．45），4．433（0．46），4．449（0．53），5．398（1．16），5．410（1．11）．

実施例70A
tert−ブチル（2S，3S）−3−ヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート

アルゴン下で、1−tert−ブチル2−エチル（2R，3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1，2−ジカルボキシレート（1．30g、5．01mmol）を最初にTHF20mlに装入し、0℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム（10ml、2．0M、20mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加した。ジクロロメタンを添加し、混合物をExtrelutカートリッジで分離した。有機相を蒸発によって濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物506mg（理論値の37％、純度80％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．391（16．00），1．409（2．86），1．860（0．40），3．601（0．62），3．608（0．58），3．615（0．78），3．629（0．46），3．633（0．42）．

実施例71A
（2S，3S）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−3−オール塩酸塩

1−tert−ブチル2−エチル（2R，3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1，2−ジカルボキシレート（506mg、1．95mmol）を最初にジオキサン中4N塩酸水溶液20mlに装入し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物380mg（理論値の127％、純度80％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．17），−0．008（10．39），0．008（8．46），0．146（1．12），0．912（0．42），1．130（0．62），1．180（0．99），1．235（1．17），1．259（1．59），1．276（1．51），1．292（1．07），1．308（0．84），1．356（3．67），1．596（1．31），1．847（3．37），1．857（3．45），1．862（3．72），1．872（5．90），1．876（5．04），1．881（5．11），1．884（4．79），1．891（4．81），1．895（5．01），1．900（4．59），1．954（1．36），1．974（3．15），1．985（4．12），1．998（5．48），2．008（7．59），2．032（4．96），2．042（3．97），2．055（1．89），2．067（1．84），2．073（2．08），2．090（0．97），2．104（1．54），2．115（2．06），2．139（1．81），2．148（1．44），2．182（0．84），2．328（1．96），2．367（1．04），2．524（1．24），2．666（1．02），2．670（1．44），2．675（0．99），2．711（0．45），3．150（3．84），3．161（5．23），3．174（6．15），3．187（6．55），3．201（5．83），3．212（6．23），3．236（5．95），3．241（5．93），3．260（3．82），3．306（6．40），3．322（7．64），3．343（6．05），3．364（2．90），3．450（8．83），3．462（8．88），3．474（8．33），3．490（7．32），3．502（6．38），3．609（10．64），3．631（10．54），3．638（14．78），3．660（13．59），3．680（3．32），3．699（3．27），3．708（2．68），3．712（3．00），3．733（11．88），3．746（12．38），3．762（9．30），3．774（9．13），4．073（4．22），4．106（5．66），4．266（4．34），4．274（4．49），4．300（16．00），4．669（2．95），4．678（4．94），5．329（0．72），7．112（1．49），7．240（1．56），7．368（1．41），8．748（2．90），9．193（1．39），9．383（1．81），10．016（0．45）．

実施例72A
エチル3−（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）−3−オキソプロパノエート

アルゴン下で、THF 1500mlを最初に装入し、2，6−ジクロロニコチン酸（200g、1．04mol）を添加した。4−ジメチルアミノピリジン（63．6g、521mmol）および1，1’−カルボニルジイミダゾール（253g、1．56mol）を少しずつ添加した（ガスの発生）。混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿が形成した（懸濁液1）。別のフラスコに、カリウム3−エトキシ−3−オキソプロパノエート（266g、1．56mol）を最初にTHF1000mlに装入し、塩化マグネシウム（179g、1．87mol）を添加した。懸濁液を50℃で24時間撹拌した（懸濁液2）。その後、懸濁液2を懸濁液1に添加し、室温で24時間撹拌した。次いで、混合物を氷5lおよび水約20lの中で撹拌し、塩酸／水（1：1）約500mlを用いてpH4に調整した。その後、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を10％濃度のNaCl溶液で洗浄した。相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物255g（理論値の93．5％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝261［M＋H］^＋

実施例73A
エチル（2Z）−2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート

エチル3−（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）−3−オキソプロパノエート（4g、15mmol）および（ジエトキシメトキシ）エタン（5ml、30mmol）を最初に装入し、無水酢酸（11．7ml、99mmol）を添加した。反応混合物を140℃で24時間撹拌し、冷却後、混合物を蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物5．3g（理論値の109％）が得られた。

実施例74A
N−ベンジル−1，1−ジシクロプロピルメタンイミン

ジシクロプロピルメタノン（13ml、110mmol）を最初にジエチルエーテル430mlに装入し、−40℃に冷却した。次いで、1−フェニルメタンアミン（12ml、110mmol）およびトリエチルアミン（32ml、230mmol）を迅速に添加し、塩化チタン（IV）（57ml、57mmol、トルエン中1M）を内温0℃でゆっくり滴加した。次いで、氷浴を取り外し、混合物を室温に加温させた。次いで、混合物を還流下で1時間撹拌した。混合物を室温でさらに3時間撹拌した。次いで、celite（登録商標）を添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで、混合物をcelite（登録商標）で濾過し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。30℃の浴温で、濾液を蒸発によって慎重に濃縮した。これにより、標的化合物18．86g（理論値の73％、純度88％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．542（1．44），0．550（3．04），0．558（4．43），0．562（2．41），0．565（2．73），0．571（3．30），0．578（5．02），0．585（2．16），0．664（2．05），0．671（4．51），0．678（3．98），0．683（5．39），0．690（3．22），0．700（1．42），0．830（0．46），0．839（1．51），0．843（2．02），0．851（8．62），0．855（8．05），0．863（8．85），0．868（9．08），0．877（5．06），0．881（2．92），0．887（7．68），0．894（1．79），0．901（0．41），0．907（0．50），0．922（0．49），0．956（1．93），0．966（4．42），0．971（4．39），0．979（4．47），0．984（4．15），0．996（1．28），1．186（0．70），1．198（1．38），1．206（1．44），1．218（2．55），1．230（1．31），1．238（1．20），1．250（0．55），1．929（0．78），1．942（1．59），1．949（1．59），1．954（0．98），1．963（3．02），1．971（0．92），1．975（1．51），1．984（1．44），1．997（0．66），2．104（0．65），2．115（1．21），2．122（1．09），2．128（0．77），2．134（2．24），2．142（0．78），2．147（1．20），2．153（1．01），2．166（0．60），2．299（7．88），3．217（0．51），3．313（4．75），4．582（16．00），7．142（0．84），7．162（1．77），7．174（1．38），7．180（2．56），7．191（2．64），7．202（1．07），7．208（1．78），7．212（1．21），7．230（1．81），7．235（0．73），7．249（2．09），7．255（1．43），7．260（2．42），7．268（1．78），7．276（10．04），7．282（12．94），7．289（1．48），7．299（6．19），7．303（2．61），7．315（0．93），7．318（1．58）．

実施例75A
N−ベンジル−1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩

N−ベンジル−1，1−ジシクロプロピルメタンイミン（35．4g、純度89％、158mmol）を最初にアセトニトリル320mlおよびDMF70mlの混合物に装入し、0℃に冷却した。二フッ化水素カリウム（39．5g、506mmol）を0℃で添加し、TFA（22ml、280mmol）を0℃で混合物に添加した。次いで、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（82ml、550mmol）を滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、二フッ化水素カリウム（9．26g、119mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（18ml、120mmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩さらに撹拌した。二フッ化水素カリウム（9．26g、119mmol）、トリフルオロ酢酸（4．9ml、63mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（12ml、79mmol）を添加し、撹拌を室温で3．5時間続けた。次いで、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（23ml、160mmol）を添加し、混合物を60℃で2．5時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、ジオキサン中4MHCl（400ml、1．6mol）を濾液に添加し、混合物を30℃の水浴温度でロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン20／1〜シクロヘキサン／ジクロロメタン10／1）によって精製した。これにより、標的化合物10．64g（理論値の22％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝270［M−HCl＋H］^＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）delta ［ppm］：−0．008（1．25），0．008（1．56），0．591（10．11），0．750（13．34），0．876（1．90），0．952（1．06），1．091（6．01），1．236（1．18），1．906（0．42），2．329（0．82），2．367（0．46），2．571（0．49），2．589（0．63），2．671（0．80），2．711（0．55），3．615（0．68），4．212（4．68），5．107（0．66），7．358（13．21），7．375（16．00），7．502（7．66）．

実施例76A
1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩

アルゴン下で、N−ベンジル−1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（10．6g、34．8mmol）を最初にエタノール200mlに装入し、エタノール中1M塩酸（170ml）およびパラジウム活性炭素（3．70g、純度10％）を添加した。混合物を大気圧および室温で60分間水素化した。混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、ジオキサン中4M塩酸（87ml、350mmol）を添加し、混合物を30℃の水浴温度で蒸発によって濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加し、混合物を10分間撹拌し、得られた固体を濾別した。これにより、標的化合物6．39g（理論値の84％）が得られ、これをさらに精製することなくさらに反応させた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．49分；MS（ESIpos）：m／z＝180［M−HCl＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．489（2．34），0．502（4．38），0．512（7．72），0．524（12．33），0．535（11．32），0．546（9．58），0．557（10．43），0．569（9．17），0．581（11．40），0．591（13．47），0．603（8．94），0．614（4．93），0．626（3．21），0．778（2．86），0．791（6．70），0．803（9．45），0．815（13．47），0．827（13．55），0．838（11．65），0．850（13．01），0．862（13．43），0．874（9．35），0．886（6．06），0．899（2．37），1．056（4．75），1．070（9．13），1．078（10．15），1．091（16．00），1．099（6．84），1．105（8．35），1．113（7．66），1．126（3．14），8．942（2．96）．

実施例77A
N−ベンジル−1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩

アルゴン下で、N−ベンジル−1，1−ジシクロプロピルメタンイミン（4．00g、20．1mmol）を最初にアセトニトリル40mlおよびDMF8．9mlの混合物に装入し、0℃に冷却した。二フッ化水素カリウム（5．02g、64．2mmol）を0℃で添加し、TFA（2．8ml、36mmol）を0℃で混合物に添加した。次いで、トリメチル（ペンタフルオロエチル）シラン（12ml、70mmol）を滴加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を60℃で7．5時間撹拌した。アセトニトリル20mlおよびDMF4．5mlを添加し、混合物を0℃に冷却した。0℃で、二フッ化水素カリウム（1．88g、24．1mmol）、TFA（770μl、10mmol）およびトリメチル（ペンタフルオロエチル）シラン（5．3ml、30mmol）を添加し、室温で一晩撹拌を続けた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。次いで、ジオキサン中4M HCl（50ml、200mmol）を濾液に添加し、混合物を蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン：20／1）によって精製した。生成画分を合わせ、ジオキサン中4M HCl（50ml、200mmol）を添加し、混合物を30℃の水浴温度で蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物2．14g（理論値の30％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．39分；MS（ESIpos）：m／z＝320［M−HCl＋H］^＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）delta ［ppm］：0．008（1．21），0．331（1．50），0．354（4．75），0．365（5．92），0．376（5．94），0．385（4．06），0．397（2．65），0．450（2．43），0．461（3．95），0．470（6．34），0．482（6．37），0．491（5．64），0．502（3．07），0．515（2．14），0．648（6．10），0．659（6．45），0．668（6．49），0．680（7．00），0．690（6．84），0．703（4．80），0．909（2．14），0．930（4．98），0．944（7．05），0．957（4．27），0．978（1．50），2．329（0．40），3．568（11．42），4．046（14．52），7．064（0．43），7．098（0．47），7．128（0．48），7．194（2．29），7．212（5．53），7．229（4．28），7．279（6．89），7．298（16．00），7．316（12．69），7．331（13．22），7．349（5．73）．

実施例78A
1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩

アルゴン下で、エタノール90ml、エタノール中1M塩酸45mlおよびパラジウム活性炭素964mg（10％）をN−ベンジル−1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩（3．22g、9．06mmol）に添加した。混合物を大気圧および室温で45分間水素化した。混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、エタノールで十分洗浄し、ジオキサン中4M塩酸23mlを添加し、混合物を30℃の水浴温度で蒸発によって濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加し、混合物を10分間撹拌し、得られた固体を濾別した。生成物を精製することなくさらに反応させた。これにより、標的化合物1．64g（理論値の68％）が得られた。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（1．30），−0．008（13．14），0．008（11．58），0．146（1．12），0．540（12．55），0．550（12．29），0．572（11．02），0．605（12．52），0．791（12．35），0．875（10．67），1．060（4．89），1．080（11．64），1．094（16．00），1．128（3．30），2．328（2．12），2．366（0．80），2．670（2．12），2．710（0．65），8．767（1．97）．

実施例79A
N−［（E）−シクロプロピルメチレン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー1）

アルゴン下で、（S）−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（8．65g、71．3mmol）を最初にジクロロメタン430mlに装入し、シクロプロパンカルバルデヒド（11ml、140mmol）および無水硫酸銅（II）（34．2g、214mmol）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物15．3g（理論値の99％、純度約80％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝174［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．952（0．47），0．958（0．76），0．964（0．55），0．967（0．45），0．970（0．53），1．041（0．67），1．055（1．45），1．061（0．80），1．068（0．56），1．070（0．52），1．082（1．02），1．092（16．00），5．751（1．54），7．389（0．82），7．409（0．82）．

実施例80A
N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー1）

グローブボックス中で、N−［（E）−シクロプロピルメチレン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー1）（5．00g、28．9mmol）をテトラメチルアンモニウムフルオリド（6．45g、69．3mmol）と一緒に最初にアルゴン下で装入した。14時間後、反応容器をグローブボックスから取り出し、THF110mlを添加し、−55℃で、THF170mlに溶解したトリメチル（ペンタフルオロエチル）シラン（13ml、72mmol）の溶液を混合物にゆっくり添加した。添加が終了した後、混合物を30分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlおよび水165mlを−30℃で慎重に添加した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。粗生成物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン100％〜シクロヘキサン／酢酸エチル2／1）で精製した。これにより、標的化合物4．9g（理論値の58％、95％超）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝294［M＋H］^＋

実施例81A
1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩（エナンチオマー1）

N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー1）（4．10g、14．0mmol）を最初にジエチルエーテル130mlおよびメタノール25mlに装入した。次いで、ジエチルエーテル中2N塩酸（130ml、250mmol）を室温で滴加し、混合物を室温で2．5時間撹拌した。30℃の水浴温度で、反応混合物を蒸発によって実質的に濃縮した。残渣をアセトニトリル10mlで撹拌し、濾別し、数滴のアセトニトリルで洗浄した。これにより、標的化合物2．1g（理論値の65％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．31分；MS（ESIpos）：m／z＝190［M−HCl＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．543（2．57），0．556（4．32），0．569（5．47），0．584（3．62），0．604（0．54），0．669（0．44），0．685（1．59），0．699（3．25），0．718（8．78），0．733（16．00），0．748（15．55），0．759（5．58），0．767（3．55），1．019（0．99），1．038（2．50），1．045（5．40），1．050（3．89），1．064（3．94），1．077（3．57），1．103（14．10），1．270（0．53），2．330（0．40），2．363（0．83），3．167（10．46），3．671（6．50），3．685（5．12），3．697（4．27），3．712（3．56），3．723（7．42），3．739（2．98），3．751（2．86），3．765（2．47），4．059（0．82），9．207（10．25）．

実施例82A
N−［（E）−シクロプロピルメチレン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー2）

アルゴン下で、（R）−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（13．0g、107mmol）を最初にジクロロメタン640mlに装入し、シクロプロパンカルバルデヒド（15．0g、214mmol）および無水硫酸銅（II）（51．2g、321mmol）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物18．9g（理論値の100％、純度約98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝174［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．952（0．48），0．958（0．77），0．964（0．57），0．967（0．47），0．969（0．54），1．055（0．76），1．061（0．80），1．068（0．57），1．070（0．53），1．081（1．07），1．092（16．00），7．389（0．83），7．409（0．82）．

実施例83A
N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー2）

グローブボックス中で、N−［（E）−シクロプロピルメチレン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー2）（5．10g、純度98％、28．8mmol）をテトラメチルアンモニウムフルオリド（6．45g、69．2mmol）と一緒に最初にアルゴン下で装入した。14時間後、反応容器をグローブボックスから取り出し、THF110mlを添加し、−55℃で、THF170mlに溶解したトリメチル（ペンタフルオロエチル）シラン（13ml、72mmol）の溶液を混合物にゆっくり添加した。添加が終了した後、混合物を30分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液50mlおよび水165mlを−30℃で慎重に添加した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。粗生成物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン100％〜シクロヘキサン／酢酸エチル2／1）で精製した。これにより、標的化合物5．8g（理論値の69％、95％超）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝294［M＋H］^＋

実施例84A
1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩（エナンチオマー2）

N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー2）（5．00g、17．0mmol）を最初にジエチルエーテル150mlおよびメタノール31mlに装入した。次いで、ジエチルエーテル中2N塩酸（150ml、2．0M、300mmol）を室温で滴加し、混合物を室温で2．5時間撹拌した。30℃の水浴温度で、反応溶液を蒸発によって実質的に濃縮した。残渣をアセトニトリル10mlで撹拌し、濾別し、数滴のアセトニトリルで洗浄した。これにより、標的化合物2．5g（理論値の64％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．33分；MS（ESIpos）：m／z＝190［M−HCl＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．70），0．008（1．55），0．549（4．38），0．565（4．26），0．574（3．54），0．586（2．02），0．688（2．56），0．706（9．75），0．723（16．00），0．743（10．93），0．765（2．53），0．783（0．70），1．014（0．92），1．029（1．97），1．046（3．89），1．058（3．39），1．072（2．94），1．086（1．64），1．103（0．66），2．329（0．53），2．671（0．54），3．669（2．36），3．683（2．43），3．695（2．47），3．710（2．40），3．722（2．51），3．737（2．41），3．748（2．39），3．763（2．17），9．063（5．76）．

実施例85A
N−［（1E）−2，2−ジメチルプロピリデン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー1）

アルゴン下で、（S）−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（15．0g、124mmol）を最初にジクロロメタン650mlに装入し、ピバルアルデヒド（27ml、250mmol）および無水硫酸銅（II）（59．3g、371mmol）を室温で添加した。混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物22．7g（理論値の97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．93分；MS（ESIpos）：m／z＝190［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．013（0．56），1．079（2．03），1．102（15．53），1．113（1．97），1．120（16．00），1．271（1．00），7．814（1．55）．

実施例86A
2−メチル−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］プロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー1）

グローブボックス中で、N−［（1E）−2，2−ジメチルプロピリデン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー1）（3．50g、18．5mmol）をテトラメチルアンモニウムフルオリド（4．13g、44．4mmol）と一緒に最初にアルゴン下で装入した。14時間後、反応容器をグローブボックスから取り出し、THF56mlを添加し、−78℃で、THF82mlに溶解したトリメチル（ペンタフルオロエチル）シラン（8．1ml、46mmol）の溶液を混合物にゆっくり添加した。反応混合物を−78℃で3．5時間撹拌した。約−50℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を反応溶液に添加した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：5／1）によって精製した。これにより、標的化合物4．25g（理論値の73％、純度98％、95％超）が得られた。
LC−MS（方法4）：R_t＝3．30分；MS（ESIpos）：m／z＝310［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．33），0．008（0．58），1．054（0．45），1．058（0．43），1．104（7．77），1．106（7．67），1．178（16．00），1．201（1．02），2．519（0．54），2．524（0．57），5．114（0．43），5．137（0．41）．

実施例87A
1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー1）

2−メチル−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］プロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー1）（4．14g、純度98％、13．1mmol）を最初にジエチルエーテル240mlおよびメタノール48mlに装入した。次いで、ジエチルエーテル中2N塩酸（240ml、480mmol）を添加し、混合物を室温で2．5時間撹拌した。35℃の水浴温度で、反応溶液を蒸発によって実質的に濃縮した。残渣をジエチルエーテル約5mlで撹拌し、濾別し、残渣を乾燥させた。20％濃度の水酸化カリウム溶液20mlを添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。ジエチルエーテル中2N塩酸を合わせた有機相に添加し、混合物を35℃の浴温で蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより標的化合物2．94g（理論値の89％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．81分；MS（ESIpos）：m／z＝206［M−HCl＋H］^＋

実施例88A
N−［（1E）−2，2−ジメチルプロピリデン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー2）

アルゴン下で、（R）−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（15．0g、124mmol）を最初にジクロロメタン650mlに装入し、ピバルアルデヒド（27ml、250mmol）および無水硫酸銅（II）（59．3g、371mmol）を室温で添加した。混合物を室温で4日間撹拌した。さらなる硫酸銅（24．7g、155mmol）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物をcelite（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発によって濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物20．15g（理論値の86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．94分；MS（ESIpos）：m／z＝190［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．078（14．51），1．102（16．00），1．113（1．88），1．120（15．93），1．270（1．08），5．290（0．56），7．814（1．44）．

実施例89A
2−メチル−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］プロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー2）

アルゴン下で、乾燥のために、フラスコおよびテトラメチルアンモニウムフルオリドを一晩グローブボックスに入れた。N−［（1E）−2，2−ジメチルプロピリデン］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド（エナンチオマー2）（4．38g、純度80％、18．5mmol）を、テトラメチルアンモニウムフルオリド（4．13g、44．4mmol）と一緒に、アルゴン下で最初にグローブボックスに装入した。14時間後、反応容器をグローブボックスから取り出し、THF56mlを添加し、−78℃で、THF82mlに溶解したトリメチル（ペンタフルオロエチル）シラン（8．1ml、46mmol）の溶液を混合物にゆっくり添加した。反応混合物を−70℃で3時間撹拌し、次いで、ゆっくり融解し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および水を反応溶液に慎重に添加した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲル（移動相：100％シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：2／1）で精製した。これにより、標的化合物3．81g（理論値の65％、純度98％、90％超）が得られた。
LC−MS（方法4）：R_t＝3．30分；MS（ESIpos）：m／z＝310［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．054（0．40），1．059（0．42），1．104（7．59），1．106（7．75），1．178（16．00），1．201（1．05），5．113（0．42）．

実施例90A
1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー2）

2−メチル−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］プロパン−2−スルフィンアミド（ジアステレオマー2）（3．73g、12．0mmol）を最初にジエチルエーテル220mlおよびメタノール44mlに装入した。次いで、ジエチルエーテル中2N塩酸（220ml、440mmol）を添加し、混合物を室温で2．5時間撹拌した。35℃の水浴温度で、反応溶液を蒸発によって実質的に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで撹拌し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物2．48g（理論値の81％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝206［M−HCl＋H］^＋

実施例91A
7−クロロ−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（300mg、805μmol）を最初にアセトニトリル7．5mlに装入した。1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩（エナンチオマー1）（204mg、純度98％、886μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（560μl、3．2mmol）を添加した。次いで、T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；570μl、970μmol）を混合物に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物439mg（理論値の99％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．53分；MS（ESIpos）：m／z＝544［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．22），−0．008（9．36），0．008（8．14），0．146（0．95），0．328（1．83），0．338（2．78），0．350（2．78），0．363（2．07），0．373（1．05），0．542（2．14），0．554（3．12），0．566（2．71），0．580（2．58），0．589（2．34），0．600（2．68），0．612（2．54），0．622（2．10），0．668（1．29），0．688（2．51），0．699（2．31），0．712（2．14），0．734（0．81），1．243（0．85），1．264（1．76），1．276（2．64），1．285（2．07），1．297（2．58），2．073（0．58），2．328（1．53），2．367（1．05），2．670（1．56），2．711（0．88），4．442（0．68），4．466（1．63），4．488（2．00），4．507（2．03），4．530（1．63），4．554（0．64），7．602（5．39），7．624（10．27），7．646（5．42），8．719（9．63），8．738（9．63），9．167（16．00），10．048（5．32），10．072（5．32）．

実施例92A
7−クロロ−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（300mg、805μmol）を最初にアセトニトリル7．5mlに装入した。1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩（エナンチオマー2）（204mg、純度98％、886μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（560μl、3．2mmol）を添加した。次いで、T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；570μl、970μmol）を混合物に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物422mg（理論値の96％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．52分；MS（ESIpos）：m／z＝544［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．93），−0．008（7．99），0．008（6．97），0．146（0．89），0．316（0．84），0．328（2．12），0．338（3．25），0．351（3．23），0．363（2．48），0．374（1．19），0．530（0．88），0．542（2．44），0．553（3．54），0．566（3．10），0．579（2．86），0．589（2．57），0．600（3．16），0．611（2．79），0．622（2．43），0．633（2．04），0．646（1．15），0．667（1．46），0．678（1．71），0．688（2．81），0．700（2．63），0．713（2．41），0．721（1．24），0．734（0．78），1．243（0．60），1．256（1．20），1．264（1．77），1．276（2．90），1．285（2．34），1．296（2．85），1．308（1．57），1．317（1．00），1．329（0．42），2．074（2．03），2．328（0．75），2．367（0．58），2．671（0．77），2．711（0．55），4．442（0．77），4．466（1．97），4．488（2．26），4．508（2．30），4．530（1．93），4．554（0．71），7．601（5．75），7．623（11．11），7．646（5．82），8．719（9．38），8．738（9．40），9．167（16．00），10．048（6．22），10．072（6．09）．

実施例93A
7−クロロ−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（100mg、268μmol）、1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（63．7mg、295μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（160μl、940μmol）を最初に酢酸エチル2．4mlに装入した。T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；630μl、1．1mmol）を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物101mg（理論値の70％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝534［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．44），−0．008（11．48），0．008（10．40），0．146（1．35），0．486（1．29），0．499（2．28），0．509（4．55），0．521（5．24），0．532（5．99），0．544（3．36），0．554（2．88），0．578（1．80），0．589（3．87），0．603（4．52），0．610（5．81），0．625（7．01），0．636（5．63），0．646（6．26），0．658（7．40），0．671（6．17），0．683（5．48），0．697（5．66），0．707（5．99），0．720（4．25），0．730（2．79），0．744（1．02），1．234（1．17），1．527（1．98），1．541（4．13），1．548（4．34），1．563（7．58），1．577（4．04），1．584（3．72），1．597（1．59），2．323（1．65），2．328（2．22），2．366（1．05），2．523（5．48），2．665（1．77），2．670（2．40），2．710（1．17），5．754（0．48），7．599（5．66），7．621（10．64），7．643（5．84），8．754（10．37），8．773（10．40），9．117（16．00），9．409（12．46）．

実施例94A
7−クロロ−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（140mg、376μmol）、1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩（110mg、413μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（230μl、1．3mmol）を最初に酢酸エチルに装入した。T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；890μl、1．5mmol）を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物88mg（理論値の40％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．44分；MS（ESIpos）：m／z＝584［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．61），−0．008（4．76），0．008（4．40），0．146（0．56），0．489（1．21），0．501（2．46），0．511（3．85），0．524（5．52），0．537（5．23），0．546（3．52），0．559（2．46），0．597（1．64），0．609（3．74），0．624（4．52），0．631（6．04），0．645（6．88），0．657（5．30），0．668（6．10），0．681（6．68），0．695（5．21），0．708（1．89），0．737（2．53），0．751（5．27），0．763（5．87），0．774（4．85），0．786（3．29），0．800（1．19），1．233（0．96），1．589（1．67），1．604（3．78），1．611（4．10），1．625（6．63），1．639（3．88），1．660（1．40），2．328（0．83），2．367（0．48），2．671（0．90），2．710（0．50），5．755（0．47），7．597（5．68），7．619（10．97），7．641（5．82），8．759（9．67），8．778（9．61），9．126（16．00），9．386（11．83）．

実施例95A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（300mg、805μmol）を最初にアセトニトリル7．5mlに装入した。1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー1）（214mg、純度100％、886μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（560μl、3．2mmol）を添加した。T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；570μl、970μmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。さらなる1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー1）（97mg、403μmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。さらなる1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー1）（97mg、403μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（280μl、1．6mmol）およびT3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；285μl、480μmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：酢酸エチル4％〜32％）によって精製した。これにより、標的化合物318mg（理論値の71％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝560［M＋H］^＋

実施例96A
7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（300mg、805μmol）を最初にアセトニトリル7．5mlに装入した。1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー2）（214mg、純度100％、886μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（560μl、3．2mmol）を添加した。T3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；570μl、970μmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。さらなる1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー2）（97mg、403μmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。さらなる1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−アミン塩酸塩（エナンチオマー2）（97mg、403μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（280μl、1．6mmol）およびT3P溶液（プロパンホスホン酸環状無水物、酢酸エチル中50％；285μl、480μmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：酢酸エチル4％〜32％）によって精製した。これにより、標的化合物373mg（理論値の82％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝560［M＋H］^＋

実施例97A
7−クロロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−トリオキシド（T3P、酢酸エチル中50％）16．5ml（28．2mmol）を、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸2．50g（7．05mmol）、3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（エナンチオマー的に純粋）1．55g（7．75mmol）およびDIPEA3．7ml（21．1mmol）の酢酸エチル70ml中溶液に滴加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、DCMに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。これにより、標記化合物3．35g（理論値の95％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．34分；MS（ESIpos）：m／z＝500［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．92），0．146（0．85），0．928（1．24），0．943（1．22），1．175（0．71），1．244（1．98），1．259（2．16），1．274（1．27），1．409（15．77），1．426（16．00），1．488（0．94），1．988（1．17），2．328（1．68），2．367（1．01），2．670（1．82），2．711（1．04），4．998（0．81），5．020（1．36），5．043（1．68），5．062（1．73），5．086（1．43），5．107（0．78），7．595（5．78），7．618（11．30），7．640（5．82），7．773（10．54），7．794（11．10），8．741（11．23），8．761（10．77），9．142（15．95），9．986（6．05），10．010（5．92）．

実施例98A
7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

GP3により、7−クロロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）5．00g（10．0mmol）を、ジメチルホルムアミド37ml中（3S）−ピロリジン−3−オール塩酸塩1．36g（11．0mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン7．0ml（40．0mmol）と反応させた。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物4．99g（理論値の88％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．51），0．147（0．51），1．157（0．52），1．175（1．05），1．193（0．49），1．385（14．87），1．402（14．89），1．788（0．91），1．921（1．77），1．989（2．75），2．329（0．83），2．367（0．42），2．671（0．79），2．711（0．44），3．051（1．08），3．083（1．84），3．163（2．28），3．185（2．68），3．518（2．49），3．534（2．97），4．021（0．47），4．039（0．47），4．270（1．69），4．387（1．43），4．961（2．74），4．984（1．50），5．007（1．64），5．052（3．17），6．744（1．70），6．773（2．76），6．798（2．07），7．530（3．28），7．553（6．61），7．575（3．83），8．265（3．13），8．286（2．86），8．805（16．00），10．551（6．33），10．575（6．15）．

実施例：
実施例1
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸99．9mg（237μmol）を、DMF2．4ml中HATU108mg（284μmol）およびDIPEA103μl（593μmol）の存在下で4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン40．1mg（284μmol）と反応させた。反応混合物を分取HPLC［UV最大：265nm、カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜15分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）］によって直接精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を取り除き、凍結乾燥した。これにより、標記化合物107mg（理論値の82％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝545［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．10（s，1H），8．67（s，1H），8．00（d，1H），7．77−7．66（m，1H），7．47−7．36（m，2H），5．18（br．s，2H），4．09−3．51（br．m，4H），3．27−2．86（m，4H）．

実施例2
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸99．9mg（237μmol）を、DMF2．4ml中HATU108mg（284μmol）およびDIPEA103μl（593μmol）の存在下で（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩49．9mg（284μmol）と反応させた。次いで、反応混合物を分取HPLC［UV最大：265nm、カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜15分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）］によって直接精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を取り除き、凍結乾燥した。これにより、標記化合物100mg（理論値の77％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．77分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．49（d，1H），8．78（s，1H），8．02（d，1H），7．76−7．67（m，1H），7．46−7．38（m，2H），5．19（br．s，2H），4．45−4．32（m，1H），4．11−3．53（br．m，4H），3．27−2．89（m，2H），1．27−1．16（m，1H），0．70−0．49（m，3H），0．38−0．28（m，1H）．

実施例3
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（237μmol）を、DMF2．4ml中HATU108mg（285μmol）およびDIPEA103μl（593μmol）の存在下で（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩46．6mg（285μmol）と反応させた。次いで、反応混合物を塩酸水溶液2mlで希釈し、分取HPLC［UV最大：265nm、カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜15分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）］によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を取り除き、凍結乾燥した。これにより、標記化合物32．7mg（理論値の26％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．92分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．36（d，1H），8．79（s，1H），8．02（d，1H），7．77−7．67（m，1H），7．47−7．38（m，2H），5．19（br．s，2H），4．81−4．67（m，1H），4．10−3．56（br．m，4H），3．27−2．90（m，2H），1．94−1．82（m，1H），1．71−1．58（m，1H），0．97（t，1H）．

実施例4
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−7−［（2−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド50．0mg（108μmol）を、DMF0．5ml中DIPEA66μl（0．38mmol）の存在下で2−（メチルアミノ）エタノール8．91mg（119μmol）と反応させた。次いで、混合物をアセトニトリル、水および塩酸水溶液0．2mlで希釈し、粗溶液を分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物37．9mg（理論値の70％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．97分；MS（ESIpos）：m／z＝503［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．33（d，1H），8．81（s，1H），8．01（d，1H），7．75−7．65（m，1H），7．45−7．37（m，2H），4．80−4．67（m，2H），3．51−3．35（m，4H），3．05（s，3H），1．94−1．82（m，1H），1．71−1．58（m，1H），0．97（t，3H）．

実施例5
N−（ビシクロ［1．1．1］ペンタ−1−イル）−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（237μmol）を、DMF2．4ml中HATU108mg（285μmol）およびDIPEA103μl（593μmol）の存在下でビシクロ［1．1．1］ペンタン−1−アミン塩酸塩34．1mg（285μmol）と反応させた。次いで、反応混合物を塩酸水溶液2mlで希釈し、分取HPLC［UV最大：265nm、カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜15分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）］によって2回精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を取り除き、凍結乾燥した。これにより、標記化合物3mg（理論値の2％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．65分；MS（ESIpos）：m／z＝487［M＋H］^＋。

実施例6
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、6−フルオロ−4−オキソ−7−（1−［1，2，3］トリアゾール［4，5−b］ピリジン−1−イルオキシ）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド417mg（717μmol）を、DMF7．25ml中DIPEA437μl（2．51mmol）の存在下で（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩120mg（861μmol）と反応させた。次いで、反応溶液を水80mlに添加し、1M塩酸水溶液2mlで酸性化し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄した。残渣をアセトニトリル6mlに溶解し、分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物296mg（理論値の74％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝549［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．34（d，1H），8．84（s，1H），8．02（d，1H），7．62−7．53（m，2H），5．20（br．s，2H），4．82−4．67（m，1H），4．13−3．54（br．m，4H），3．28−2．95（m，2H），1．94−1．81（m，1H），1．72−1．57（m，1H），0．97（t，1H）．

実施例7
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸1．00g（2．28mmol）を、DMF23ml中HATU1．04g（2．73mmol）およびDIPEA991μl（5．69mmol）の存在下で（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩480mg（2．73mmol）と反応させた。次いで、混合物を1M塩酸水溶液で酸性化し、水200mlおよび酢酸エチル100mlで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル60mlで2回抽出した。合わせた有機相を緩衝液pH7 50mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、画分を合わせ、減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物1．05g（理論値の83％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．81分；MS（ESIpos）：m／z＝561［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．48（d，1H），8．83（s，1H），8．02（d，1H），7．62−7．52（m，2H），5．20（br．s，2H），4．45−4．31（m，1H），4．11−3．55（br．m，4H），3．29−2．95（m，2H），1．26−1．14（m，1H），0．70−0．48（m，3H），0．38−0．28（m，1H）．

実施例8
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸2．77g（6．31mmol）を、DMF30ml中HATU2．88g（7．57mmol）およびDIPEA3．84ml（22．1mmol）の存在下で3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）1．51g（7．57mmol）と反応させた。その後、反応溶液を1M塩酸水溶液3mlおよび氷水300mlの混合物に滴加した。形成された沈殿を濾別し、乾燥させ、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物2．40g（理論値の65％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝585［M＋H］^＋。

標記化合物（ジアステレオマー混合物）2．40gをキラルSFCによってジアステレオマーに分離した（分取SFC：カラムDaicel Chiralpak AD、5μm、250×30mm；移動相：85％二酸化炭素、15％イソプロパノール；温度：38℃；流量：130ml／分；圧力：140bar；UV検出：210nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）実施例9のジアステレオマー1（99％de）R_t＝3．23分1．15gおよび実施例10のジアステレオマー2（94％de）R_t＝4．79分1．09gが得られた。

［分析SFC：カラムDaicel Chiralpak AD−3、3μm、100×4．6mm；移動相：90％二酸化炭素、10％イソプロパノール；温度：60℃；流量：3．0ml／分；圧力：130bar；UV検出：220nm］。

ジアステレオマー1を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって再精製した。これにより、実施例9の化合物903mg（理論値の24％、純度99％）が得られた。

ジアステレオマー2を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）によって再精製した。これにより、実施例10の化合物912mg（理論値の25％、純度99％）が得られた。

実施例9
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝585［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1H），8．84（s，1H），8．01（d，1H），7．62−7．53（m，2H），5．20（br．s，2H），5．10−4．93（m，1H），4．11−3．55（br．m，4H），3．29−2．95（m，2H），1．39（d，3H）．

実施例10
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝585［M＋H］^＋。
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．47（d，1H），8．84（s，1H），8．01（d，1H），7．62−7．54（m，2H），5．20（br．s，2H），5．10−4．93（m，1H），4．11−3．57（br．m，4H），3．29−2．96（m，2H），1．39（d，3H）．

以下の実施例を、GP1に従って実施例8と同様に調製した：

実施例29
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（2−メチルペンタン−3−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2−メチルペンタン−3−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）37mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：35℃、検出：265nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：13mg（＞99％de）
Rt＝6．27分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：75％イソヘキサン／25％イソプロパノール＋0．2％DEA；検出：265nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．80分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋

実施例30
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（2−メチルペンタン−3−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2−メチルペンタン−3−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）37mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：35℃、検出：265nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：13mg（＞99％de）

Rt＝7．35分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：75％イソヘキサン／25％イソプロパノール＋0．2％DEA；検出：265nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．80分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋

実施例31
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）−1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）218mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak ID、5μm、250×20mm；移動相：85％n−ヘプタン／15％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：30℃、検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：63．7mg（99％de）
Rt＝5．50分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak ID、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％プロパノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］^＋

実施例32
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）−1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）218mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak ID、5μm、250×20mm；移動相：85％n−ヘプタン／15％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：30℃、検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：64．2mg（97．6％de）
Rt＝6．23分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak ID、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％プロパノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］^＋

実施例33
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（3）−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（3）−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）292mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×20mm；移動相：85％n−ヘプタン／15％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：30℃、検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：111．6mg（＞99％de）
R_t＝6．10分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール；検出：265nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．93分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋

実施例34
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（3）−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（3）−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）292mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×20mm；移動相：85％n−ヘプタン／15％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：30℃、検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：110．1mg、99．5％de）
R_t＝6．76分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール；検出：265nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．93分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋

実施例35
（3R，4R）−1−［3−フルオロ−5−オキソ−6−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］カルバモイル｝−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルアセテート

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（60．0mg、109μmol）をジクロロメタン（1．0ml）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（1．34mg、10．9μmol）を添加した。0℃で、塩化アセチル（5．4μl、77μmol）を滴加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物25．9mg（理論値の39％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．07分；MS（ESIpos）：m／z＝591［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．90），−0．008（7．72），0．008（6．90），0．146（0．88），0．952（2．34），0．971（5．26），0．989（2．57），1．625（0．47），1．642（0．53），1．651（0．53），1．661（0．51），1．668（0．53），1．685（0．41），1．852（0．41），1．871（0．49），1．881（0．58），1．897（0．45），1．990（16．00），2．328（0．68），2．523（1．81），2．670（0．68），2．710（0．41），4．139（0．45），4．738（0．51），4．951（0．41），5．607（0．94），7．555（1．38），7．577（2．51），7．599（1．40），8．036（2．20），8．067（2．20），8．858（5．18），10．300（1．75），10．324（1．68）．

以下の反応を、GP1に従って実施例1と同様に調製した：

実施例45
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）−3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）−3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）486mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、5μm、250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン；流量15ml／分；温度：25℃、検出：270nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：172．5mg（＞99％de）
Rt＝4．82分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン：検出：220nm］。

実施例46
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）−3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）

1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2）−3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）486mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、5μm、250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール＋ジエチルアミン；流量15ml／分；温度：25℃、検出：270nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：160．3mg（＞99％de）
Rt＝7．11分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン：検出：220nm］。

実施例47
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）103mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IG、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン；流量15ml／分；温度：30℃、検出：265nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体1：38mg（＞99％de）
Rt＝4．71分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IG、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：70％イソヘキサン／30％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン：検出：265nm］。

実施例48
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）103mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IG、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン；流量15ml／分；温度：30℃、検出：265nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体2：40mg（＞99％de）
Rt＝5．95分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IG、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：70％イソヘキサン／30％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン：検出：265nm］。

実施例49
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）

1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）119mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムYMC Chiralatt Amylose SA、5μm、250×30mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン；流量30ml／分；温度：30℃、検出：265nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体1：26mg（＞99％de）
Rt＝4．86分［分析HPLC：カラムYMC Chiralart Amylose SA、1ml／分；5μm、250×4．6mm。移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン；検出：265nm］。

実施例50
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）119mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムYMC Chiralatt Amylose SA、5μm、250×30mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン；流量30ml／分；温度：30℃、検出：265nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体2：25mg（99％de）
Rt＝5．42分［分析HPLC：カラムYMC Chiralart Amylose SA、1ml／分；5μm、250×4．6mm。移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール＋0．2％ジエチルアミン；検出：265nm］。

実施例51
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）103mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量25ml／分；温度：40℃、検出：210nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体1：30mg（99％de）
Rt＝6．04分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AI、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：235nm］。

実施例52
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）103mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量25ml／分；温度：40℃、検出：210nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体2：30mg（89％de）
Rt＝7．33分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AI、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：235nm］。

実施例53
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド50mg（84．3μmol）をDMF（980μl）に溶解した。3−メチルアゼチジン−3−オール塩酸塩（20．8mg、169μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（51μl、290μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N塩酸0．3mlおよびアセトニトリル1mlを添加し、反応混合物を分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物36．2mg（理論値の78％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝545［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．92），0．008（2．80），0．314（0．84），0．325（1．33），0．337（1．27），0．349（1．02），0．360（0．50），0．512（0．90），0．522（1．35），0．535（1．27），0．545（1．38），0．564（1．40），0．574（1．14），0．585（1．02），0．594（0．87），0．608（0．52），0．625（0．77），0．634（0．73），0．645（1．26），0．656（1．01），0．667（0．95），1．177（0．55），1．185（0．79），1．198（1．31），1．206（0．92），1．218（1．38），1．230（0．71），1．382（16．00），2．328（0．67），2．367（0．45），2．670（0．60），2．711（0．41），3．896（0．45），4．350（0．73），4．372（1．28），4．394（1．17），4．413（0．68），5．673（9．48），7．535（2．55），7．557（4．79），7．579（2．54），8．000（4．69），8．028（4．62），8．835（8．40），10．440（2．87），10．464（2．65）．

実施例54
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド50mg（84．3μmol）をDMF（980μl）に溶解した。アゼチジン−3−オール塩酸塩（18．5mg、169μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（51μl、290μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N塩酸0．3mlおよびアセトニトリル1mlを添加し、反応混合物を分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物32．2mg（理論値の71％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝531［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．55），−0．008（6．99），0．008（4．19），0．146（0．49），0．314（2．27），0．324（3．51），0．337（3．32），0．348（2．57），0．360（1．23），0．511（2．49），0．522（3．55），0．534（3．29），0．545（3．63），0．563（3．70），0．573（2．93），0．584（2．64），0．594（2．21），0．608（1．40），0．624（1．96），0．634（1．95），0．644（3．27），0．655（2．74），0．660（2．57），0．667（2．47），0．676（1．25），0．689（0．81），1．164（0．76），1．176（1．47），1．185（2．06），1．197（3．32），1．205（2．49），1．217（3．15），1．229（1．72），1．238（1．19），1．250（0．49），2．328（0．85），2．366（0．70），2．524（4．17），2．670（0．85），2．710（0．57），3．821（1．08），4．330（1．23），4．350（2．42），4．371（3．53），4．392（3．34），4．412（1．87），4．501（0．94），4．517（2．23），4．528（3．61），4．544（3．31），4．555（1．74），4．571（0．57），5．741（9．80），5．757（9．35），7．532（5．86），7．555（10．75），7．577（5．65），7．992（9．11），8．020（8．88），8．832（16．00），10．439（6．76），10．462（6．37）．

実施例55
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−［（2−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド80mg（135μmol）をDMF（980μl）に溶解した。2−（メチルアミノ）エタノール（20．3mg、270μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（82μl、470μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。1N塩酸0．2mlおよびアセトニトリル2mlを添加し、反応混合物を分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物45．1mg（理論値の62％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝533［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．80），−0．008（7．20），0．146（0．77），0．319（1．97），0．329（3．20），0．341（3．09），0．353（2．45），0．365（1．17），0．513（2．13），0．525（3．31），0．538（2．91），0．548（3．25），0．567（3．33），0．577（2．75），0．588（2．40），0．598（2．05），0．612（1．25），0．626（1．68），0．636（1．63），0．647（2．93），0．657（2．53），0．663（2．40），0．670（2．37），0．679（1．15），0．691（0．80），1．166（0．59），1．178（1．23），1．187（1．81），1．199（3．04），1．208（2．21），1．219（2．99），1．231（1．63），1．240（1．12），1．252（0．48），2．327（1．49），2．366（1．23），2．523（5．39），2．669（1．60），2．710（1．20），3．076（9．76），3．442（6．83），3．470（5．87），4．331（0．40），4．351（1．63），4．373（2．85），4．393（2．80），4．414（1．49），4．713（2．96），4．725（6．51），4．738（3．01），7．539（5．52），7．561（10．56），7．583（5．60），7．994（9．63），8．028（9．44），8．849（16．00），10．436（6．37），10．459（6．16）．

実施例56
N−（ジシクロプロピルメチル）−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50mg（123μmol）をDMF（980μl）に溶解した。HATU（56．2mg、148μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（54μl、308μmol）および1，1−ジシクロプロピルメタンアミン（15．1mg、135μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。1M塩酸0．1mlおよびアセトニトリル1mlを添加し、反応混合物を分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物48．7mg（理論値の78％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝500［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．14），0．008（2．56），0．300（6．52），0．387（1．96），0．397（2．30），0．416（1．48），0．455（1．94），0．475（2．68），1．031（2．06），1．044（2．01），1．382（16．00），2．323（0．44），2．328（0．58），2．524（1．88），2．670（0．60），3．235（1．02），3．254（2．27），3．276（2．41），3．928（0．72），5．676（6．09），7．985（4．45），8．014（4．40），8．292（1．04），8．298（1．18），8．316（1．67），8．319（1．81），8．337（1．07），8．343（1．16），8．591（5．22），8．597（4．96），8．753（9．26），9．856（2．93），9．878（2．87）．

実施例57
6−フルオロ−7−［（2S）−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

6−フルオロ−4−オキソ−7−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド50mg（86．0μmol）をDMF（980μl）に溶解した。（2S）−ピペリジン−2−イルメタノール（19．8mg、172μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（52μl、300μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1M塩酸0．3mlおよびアセトニトリル1mlを反応混合物に添加し、生成物を分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物37．3mg（理論値の77％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．25分；MS（ESIpos）：m／z＝561［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．55），−0．008（4．87），0．008（4．03），0．146（0．52），0．948（7．19），0．967（16．00），0．985（7．82），1．344（1．09），1．376（1．34），1．471（1．90），1．530（3．44），1．549（5．64），1．577（2．47），1．606（1．34），1．624（1．56），1．631（1．36），1．641（1．83），1．649（1．65），1．659（1．59），1．666（1．77），1．684（1．47），1．703（0．91），1．723（1．95），1．740（1．83），1．832（0．43），1．851（1．31），1．861（1．54），1．869（1．56），1．879（1．74），1．886（1．54），1．896（1．34），1．905（1．15），1．914（0．98），2．367（0．70），2．519（3．11），2．524（2．47），2．711（0．66），2．925（1．07），2．955（1．99），2．988（1．07），3．479（1．00），3．495（1．47），3．506（2．47），3．520（2．63），3．536（1．90），3．559（1．20），3．574（2．02），3．588（1．77），3．616（0．68），3．855（1．79），3．888（1．68），4．288（2．04），4．662（3．01），4．676（6．53），4．689（2．97），4．737（1．41），4．758（1．32），7．531（1．43），7．535（1．41），7．550（3．99），7．555（4．15），7．573（4．28），7．578（3．88），7．597（1．36），8．001（8．41），8．036（8．14），8．869（13．96），10．274（5．15），10．298（4．94）．

実施例58
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−［（2S）−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（1H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−1−イルオキシ）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド50mg
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド50mg（84．3μmol）をDMF（980μl）に溶解した。（2S）−ピペリジン−2−イルメタノール（19．4mg、169μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（51μl、290μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。1N塩酸0．3mlおよびアセトニトリル1mlを反応混合物に添加し、生成物を分取HPLC（アセトニトリル／水＋ギ酸、C18 RP−HPLC）によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物36．5mg（理論値の75％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝573［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．72），−0．008（6．54），0．008（5．08），0．147（0．62），0．318（1．64），0．330（2．51），0．342（2．47），0．353（1．96），0．516（1．76），0．528（2．59），0．539（2．36），0．550（2．63），0．568（2．76），0．579（2．15），0．589（2．00），0．599（1．66），0．613（1．02），0．628（1．49），0．637（1．40），0．648（2．51），0．659（2．08），0．664（1．98），0．670（1．96），1．189（1．51），1．201（2．61），1．209（1．87），1．221（2．57），1．233（1．44），1．377（1．34），1．472（2．00），1．532（3．55），1．551（5．84），1．577（2．55），1．723（1．98），1．740（1．87），2．328（1．13），2．367（0．70），2．524（3．19），2．670（1．08），2．711（0．70），2．924（1．10），2．954（2．10），2．987（1．15），3．479（1．00），3．495（1．47），3．506（2．59），3．520（2．74），3．536（1．95），3．574（2．08），3．587（1．85），3．859（1．95），3．892（1．79），4．286（2．17），4．352（1．30），4．373（2．30），4．394（2．32），4．414（1．25），4．662（2．95），4．675（6．42），4．688（2．87），7．533（1．59），7．547（3．89），7．553（4．38），7．569（4．48），7．576（3．85），7．590（1．53），8．006（8．95），8．041（8．61），8．860（16．00），10．414（5．44），10．437（5．10）．

実施例59
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸61．7mg（純度80％、113μmol）を、DMF3．0ml中HATU64．4mg（169μmol）およびDIPEA98μl（560μmol）の存在下で（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩29．7mg（169μmol）と反応させた。反応混合物を塩酸水溶液0．5mlで希釈し、分取HPLC［UV最大：265nm、カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜15分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）］によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を取り除き、凍結乾燥した。これにより、標記化合物27．2mg（理論値の43％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．80分；MS（ESIpos）：m／z＝559［M＋H］^＋

実施例60
N−tert−ブチル−7−（ジメチルアミノ）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（120mg、322μmol）を最初にDMF2．4mlに装入し、HATU（147mg、386μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（200μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2−メチルプロパン−2−アミン（41μl、390μmol）を添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。5分後、水を反応混合物に添加した。得られた懸濁液を一晩放置した。翌朝、吸引濾過によって除去することができる固体が形成した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：100／0〜100／1）によって精製した。これにより、標的化合物23mg（理論値の16％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．32分；MS（ESIpos）：m／z＝437［M＋H］^＋

実施例61
7−（ジメチルアミノ）−6−フルオロ−N−（2−メチルブタン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（120mg、322μmol）を最初にDMF2．4mlに装入し、HATU（147mg、386μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（200μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2−メチルブタン−2−アミン（45μl、390μmol）を添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。5分後、水を反応混合物に添加した。得られた懸濁液を一晩放置した。翌朝、吸引濾過によって除去することができる固体が形成した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：100／0〜100／1）によって精製した。これにより、標的化合19mg（理論値の13％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．42分；MS（ESIpos）：m／z＝451［M＋H］^＋

実施例62
7−（ジメチルアミノ）−6−フルオロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（120mg、322μmol）を最初にDMF2．4mlに装入し、HATU（147mg、386μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（200μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン（49．1mg、386μmol）を添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。5分後、水を反応混合物に添加した。得られた懸濁液を一晩放置した。翌朝、吸引濾過によって除去することができる固体が形成した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：100／0〜100／1）によって精製した。これにより、標的化合物30mg（理論値の19％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．42分；MS（ESIpos）：m／z＝491［M＋H］^＋

実施例63
7−（ジメチルアミノ）−6−フルオロ−4−オキソ−N−（4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（120mg、322μmol）を最初にDMF2．4mlに装入し、HATU（147mg、386μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（200μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩（68．6mg、386μmol）を添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。5分後、水を反応混合物に添加した。得られた懸濁液を一晩放置した。翌朝、吸引濾過によって除去することができる固体が形成した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：100／0〜100／1）によって精製した。これにより、標的化合物24mg（理論値の15％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．42分；MS（ESIpos）：m／z＝505［M＋H］^＋

実施例64
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−｛［（2S）−2−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（60．0mg、122μmol）を最初にDMF1．2mlに装入し、（2S）−1−（メチルアミノ）プロパン−2−オール（21．7mg、243μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（74μl、430μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル／水を添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物47mg（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．15分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．68），−0．059（5．17），−0．008（4．04），0．008（3．41），0．146（0．41），0．318（1．61），0．328（2．49），0．340（2．44），0．352（1．95），0．364（0．96），0．512（1．71），0．523（2．54），0．535（2．29），0．547（2．57），0．555（1．96），0．566（2．64），0．576（2．19），0．586（1．99），0．597（1．62），0．611（1．01），0．625（1．41），0．636（1．41），0．646（2．39），0．656（2．07），0．662（2．01），0．670（2．00），0．678（1．03），0．690（0．76），0．834（7．90），0．849（7．89），1．166（0．69），1．178（1．23），1．186（1．66），1．198（2．72），1．207（1．98），1．219（2．71），1．231（1．99），1．251（0．59），2．074（0．65），2．329（0．46），2．671（0．42），3．160（4．79），3．460（2．29），3．490（1．88），3．705（1．53），4．354（1．31），4．375（2．27），4．396（2．20），4．417（1．17），4．738（5．75），4．750（5．64），5．755（2．37），7．561（3．16），7．582（5．63），7．603（3．10），7．989（8．41），8．023（8．17），8．841（16．00），10．441（5．22），10．464（5．04）．

実施例65
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［エチル（2−ヒドロキシプロピル）アミノ］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（80．0mg、162μmol）を最初にアセトニトリル1．6mlに装入し、1−（エチルアミノ）プロパン−2−オール（33．4mg、324μmol；ラセミ体）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（99μl、570μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水を添加した。水相を1M塩酸で酸性化し、2回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物76mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．23分；MS（ESIpos）：m／z＝561［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．87），−0．008（7．43），0．008（7．19），0．146（0．84），0．329（2．28），0．342（2．25），0．514（1．80），0．525（2．61），0．549（2．52），0．568（2．61），0．577（2．19），0．588（2．07），0．626（1．32），0．647（2．43），0．851（6．17），1．013（5．51），1．157（1．05），1．175（2．52），1．185（1．74），1．197（2．94），1．206（2．22），1．217（2．82），1．238（1．89），1．988（3．09），2．328（1．86），2．367（0．93），2．670（1．86），2．711（1．05），3．061（0．93），3．418（2．19），3．455（2．55），3．575（1．14），3．710（1．59），4．021（0．84），4．039（0．81），4．350（1．20），4．370（2．22），4．391（2．22），4．412（1．17），4．736（4．04），4．748（3．96），7．566（3．06），7．588（5．51），7．607（3．12），7．996（8．21），8．031（8．03），8．843（16．00），10．439（5．21），10．463（5．00）．

実施例66
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［エチル（2−ヒドロキシプロピル）アミノ］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［エチル（2−ヒドロキシプロピル）アミノ］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）69mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：30mg（＞99％de）
R_t＝1．37分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．25分；MS（ESIpos）：m／z＝561［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．008（1．84），0．008（1．52），0．321（1．83），0．331（2．88），0．343（2．85），0．355（2．22），0．367（1．10），0．503（0．76），0．515（1．97），0．526（2．98），0．539（2．67），0．550（2．97），0．557（2．12），0．568（3．14），0．578（2．48），0．589（2．26），0．599（1．84），0．613（1．18），0．627（1．69），0．637（1．61），0．648（2．73），0．659（2．37），0．664（2．19），0．670（2．15），0．680（1．11），0．684（1．10），0．692（0．80），0．852（6．50），0．863（6．50），1．012（5．79），1．165（0．66），1．177（1．26），1．185（1．75），1．198（2．95），1．206（2．09），1．218（2．89），1．230（1．55），1．238（1．05），1．250（0．45），2．328（0．82），2．333（0．60），2．367（0．56），2．519（3．02），2．524（2．34），2．666（0．58），2．670（0．80），2．675（0．58），2．710（0．51），3．075（0．94），3．419（2．44），3．454（2．73），3．578（1．05），3．708（1．64），4．347（1．48），4．368（2．54），4．389（2．50），4．410（1．34），4．735（4．60），4．747（4．46），7．566（3．23），7．587（5．73），7．606（3．23），7．996（9．12），8．031（8．91），8．843（16．00），10．440（6．11），10．463（5．86）．

実施例67
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［エチル（2−ヒドロキシプロピル）アミノ］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［エチル（2−ヒドロキシプロピル）アミノ］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）69mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：30mg（＞99％de）
R_t＝2．31分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．25分；MS（ESIpos）：m／z＝561［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：0．318（1．80），0．328（2．83），0．340（2．58），0．514（1．98），0．525（3．01），0．537（2．55），0．548（2．78），0．567（2．79），0．576（2．35），0．588（2．12），0．626（1．52），0．647（2．48），0．657（2．17），0．851（6．26），1．013（5．57），1．177（1．33），1．185（1．71），1．198（2．72），1．218（2．67），1．230（1．43），2．328（1．15），2．671（1．04），3．063（1．04），3．420（2．39），3．453（2．67），3．585（1．11），3．711（1．63），4．350（1．49），4．371（2．39），4．393（2．19），4．413（1．31），4．737（4．38），4．749（4．05），7．567（3．32），7．588（5．50），7．607（2．95），7．997（7．99），8．032（7．81），8．844（16．00），10．440（5．11），10．463（5．00）．

実施例68
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート（アトロプ異性体混合物）

7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物、純度57％、90．0mg、176μmol）を最初にDMF1．7mlに装入し、エタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：1）（46．7mg、247μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（150μl、880μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水を添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。（画分1）。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物74mg（理論値の60％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．28分；MS（ESIpos）：m／z＝573［M−TFA＋H］^＋
¹H NMR（500MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：0．006（0．44），0．313（0．41），0．322（0．73），0．331（0．87），0．341（0．77），0．350（0．49），0．524（0．72），0．536（0．69），0．544（0．68），0．552（0．50），0．561（0．59），0．571（0．77），0．580（0．71），0．587（0．60），0．597（0．45），0．635（0．46），0．644（0．64），0．652（0．79），0．663（0．77），0．672（0．54），1．188（0．50），1．197（0．83），1．205（0．69），1．213（0．78），1．222（0．48），2．073（6．12），2．519（0．49），4．339（0．49），4．355（0．83），4．372（0．98），4．388（0．77），4．649（16．00），7．680（0．58），7．686（0．77），7．699（1．02），7．704（1．35），7．718（0．63），7．724（1．34），7．745（1．11），7．999（2．73），8．022（2．68），8．777（6．49），10．453（1．61），10．471（1．53）．

実施例69
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート（アトロプ異性体混合物、70．0mg、102μmol）を最初にトリフルオロ酢酸（640μl、8．3mmol）に装入し、水640μlおよびアセトニトリル0．2mlを添加し、混合物を室温で4日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物60mg（理論値の98％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．91分；MS（ESIpos）：m／z＝591［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．88），−0．008（7．82），0．008（6．52），0．146（0．86），0．312（0．99），0．323（1．77），0．334（2．13），0．346（1．93），0．358（1．22），0．523（1．69），0．538（1．80），0．561（1．93），0．572（2．02），0．583（1．74），0．593（1．49），0．606（1．08），0．621（0．83），0．631（1．13），0．641（1．55），0．652（1．82），0．667（1．60），0．675（1．19），0．687（0．69），1．162（0．44），1．175（0．80），1．183（1．16），1．195（1．99），1．205（1．55），1．215（1．96），1．227（1．22），1．235（1．13），2．073（0．77），2．328（1．16），2．366（0．80），2．523（4．37），2．670（1．30），2．710（0．94），3．465（15．72），3．479（16．00），4．118（0．91），4．333（0．66），4．353（1．33），4．373（1．77），4．392（1．35），4．411（0．64），4．831（5．11），4．844（12．10），4．858（5．06），7．667（1．27），7．673（1．82），7．690（2．10），7．697（3．45），7．713（3．43），7．720（3．87），7．731（2．57），7．742（1．71），7．967（6．38），7．996（6．33），8．758（14．51），10．481（4．03），10．505（3．90）．

実施例70
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）55mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量20ml／分；温度：23℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。生成物画分を30℃で濃縮した。
アトロプ異性体1：22mg（＞99％立体化学的に純粋）
Rt＝4．16分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：90％n−ヘキサン／20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；検出：220nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．90分；MS（ESIpos）：m／z＝591［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．82），−0．008（7．57），0．008（6．50），0．146（0．85），0．312（1．26），0．322（2．17），0．335（2．11），0．346（1．65），0．358（0．85），0．508（1．45），0．519（2．22），0．531（1．98），0．543（2．14），0．561（2．22），0．571（1．81），0．582（1．59），0．593（1．32），0．606（0．80），0．621（1．15），0．631（1．15），0．642（1．95），0．652（1．73），0．664（1．54），1．099（0．82），1．118（1．51），1．135（0．71），1．182（1．26），1．194（2．14），1．202（1．56），1．214（2．14），1．226（1．21），1．234（1．13），2．327（1．56），2．366（0．91），2．523（4．89），2．670（1．54），2．710（0．91），2．820（0．41），3．465（15．78），3．479（16．00），4．131（0．93），4．348（1．13），4．370（1．92），4．392（1．84），4．411（0．99），4．831（5．19），4．844（12．24），4．857（5．10），7．666（1．29），7．673（1．92），7．690（2．17），7．697（3．49），7．713（3．60），7．720（3．95），7．731（2．66），7．967（7．27），7．996（7．03），8．758（15．86），10．482（4．56），10．506（4．42）．

実施例71
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）55mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量20ml／分；温度：23℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。生成物画分を30℃で濃縮した。
アトロプ異性体2：22mg（＞98．5％立体化学的に純粋）
Rt＝6．25分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：90％n−ヘキサン／20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；検出：220nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．90分；MS（ESIpos）：m／z＝591［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．93），−0．008（8．98），0．008（6．74），0．146（0．86），0．323（1．38），0．333（2．14），0．346（2．11），0．359（1．59），0．370（0．79），0．513（1．52），0．525（2．14），0．538（1．90），0．552（1．76），0．560（1．66），0．572（2．11），0．582（1．80），0．593（1．66），0．604（1．35），0．616（0．90），0．630（1．00），0．640（1．17），0．651（1．83），0．661（1．73），0．675（1．62），0．696（0．55），1．101（1．42），1．119（2．80），1．137（1．35），1．175（0．90），1．183（1．31），1．196（2．18），1．205（1．56），1．216（2．11），1．228（1．24），2．323（1．42），2．327（1．83），2．366（1．52），2．523（5．46），2．670（1．73），2．710（1．35），2．825（0．59），2．843（0．59），3．465（15．86），3．479（16．00），4．127（0．90），4．333（1．14），4．354（1．90），4．374（1．87），4．395（1．00），4．830（5．36），4．844（12．75），4．857（5．22），7．667（1．24），7．673（1．90），7．690（2．14），7．697（3．46），7．713（3．52），7．720（3．84），7．732（2．63），7．967（7．02），7．995（6．88），8．758（15．14），10．480（4．53），10．503（4．32）．

実施例72
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−｛［（2S）−2−ヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物、純度57％、90．0mg、176μmol）を最初にDMF1．8mlに装入し、（2S）−1−（メチルアミノ）プロパン−2−オール（31．4mg、353μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（110μl、620μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に添加し、得られた固体を約30分間撹拌し、次いで、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。残渣を厚層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝2／1）によって精製した。これにより、標的化合物31mg（理論値の31％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．20分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．69），−0．008（7．05），0．008（5．36），0．146（0．72），0．314（1．84），0．325（3．49），0．336（4．05），0．348（3．84），0．360（2．56），0．525（3．62），0．545（3．56），0．552（3．49），0．563（3．49），0．573（4．02），0．584（3．59），0．593（3．12），0．607（2．03），0．623（1．53），0．632（2．09），0．642（2．90），0．653（3．59），0．667（3．34），0．676（2．68），0．807（11．54），0．822（7．64），1．165（0．78），1．178（1．59），1．185（2．34），1．198（4．02），1．207（2．99），1．218（3．84），1．230（2．12），1．238（1．43），1．250（0．65），2．073（0．53），2．328（1．72），2．366（1．03），2．524（4．96），2．670（1．81），2．710（1．06），3．011（1．40），3．175（6．49），3．422（2．50），3．447（2．50），3．470（1．72），3．681（2．50），4．339（1．31），4．359（2．68），4．378（3．27），4．397（2．46），4．418（1．09），4．723（5．02），4．730（6．80），4．735（5．99），4．743（5．68），7．690（1．28），7．697（2．00），7．708（2．56），7．713（2．50），7．721（4．05），7．736（6．83），7．743（5．74），7．757（6．11），7．995（13．35），8．029（13．13），8．791（14．07），8．795（16．00），10．460（7．42），10．484（7．14）．

実施例73
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（2−メチルブタン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（80．0mg、176μmol）を最初にDMF1．2mlに装入し、HATU（80．1mg、211μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（110μl、610μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2−メチルブタン−2−アミン（18．4mg、211μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物58mg（理論値の62％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．82分；MS（ESIpos）：m／z＝525［M＋H］^＋

実施例74
N−tert−ブチル−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（100mg、219μmol）を最初にDMF3．1mlに装入し、HATU（100mg、263μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（130μl、770μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2−メチルプロパン−2−アミン（19．3mg、263μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物86mg（理論値の76％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］^＋

実施例75
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（2−メチルブタン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（57．0mg、135μmol）を最初にDMF1．4mlに装入し、HATU（61．6mg、162μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（94μl、540μmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。2−メチルブタン−2−アミン（24μl、200μmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で実質的に濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物55mg（理論値の82％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝492［M＋H］^＋

実施例76
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（3−メチルペンタン−3−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（57．0mg、135μmol）を最初にDMF1．4mlに装入し、HATU（61．6mg、162μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（140μl、810μmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。3−メチルペンタン−3−アミン塩酸塩（27．9mg、202μmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で実質的に濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物51mg（理論値の74％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．74分；MS（ESIpos）：m／z＝506［M＋H］^＋

実施例77
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−（3−エチルペンタン−3−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（75．0mg、純度81％、138μmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、3−エチルペンタン−3−アミン（19．1mg、166μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（84μl、480μmol）およびHATU（63．1mg、166μmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で実質的に濃縮し、水性残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物59mg（理論値の78％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．008（1．80），0．008（1．47），0．768（6．83），0．786（16．00），0．805（7．41），1．699（1．98），1．718（6．06），1．736（5．80），1．755（1．82），2．328（0．52），2．366（0．40），2．670（0．59），4．030（0．92），4．991（0．91），7．545（1．37），7．567（2．66），7．589（1．38），7．979（2．75），8．011（2．73），8．667（4．92），9．612（2．83）．

実施例78
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（3−メチルペンタン−3−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（75．0mg、純度81％、138μmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、3−メチルペンタン−3−アミン塩酸塩（22．8mg、166μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（84μl、480μmol）およびHATU（63．1mg、166μmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で実質的に濃縮し、水性残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物63mg（理論値の85％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．008（1．46），0．008（1．29），0．814（6．64），0．833（15．52），0．851（7．27），1．234（0．50），1．279（16．00），1．613（0．42），1．631（1．48），1．649（1．89），1．665（2．44），1．684（1．96），1．703（0．49），1．769（0．57），1．787（2．03），1．806（2．32），1．822（1．86），1．841（1．35），2．073（8．37），2．328（0．49），2．523（1．67），2．670（0．52），4．031（1．20），4．989（1．19），7．546（1．83），7．568（3．46），7．590（1．84），7．977（3．61），8．008（3．53），8．669（6．19），9．728（3．98）．

実施例79
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（2−メチルブタン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（75．0mg、純度81％、138μmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、2−メチルブタン−2−アミン（19μl、170μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（84μl、480μmol）およびHATU（63．1mg、166μmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で実質的に濃縮し、水性残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物63mg（理論値の88％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝509［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．008（0．76），0．008（0．52），0．848（1．75），0．867（4．17），0．885（1．87），1．341（16．00），1．703（0．53），1．722（1．62），1．740（1．54），1．759（0．45），2．073（3．41），2．518（0．96），2．523（0．79），4．032（0．61），4．989（0．60），5．754（0．54），7．547（0．88），7．569（1．67），7．591（0．89），7．970（1．66），8．001（1．63），8．673（2．83），9．810（2．01）．

実施例80
N−tert−ブチル−7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（75．0mg、純度81％、138μmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、2−メチルプロパン−2−アミン（17μl、170μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（84μl、480μmol）およびHATU（63．1mg、166μmol）を添加し、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／少量のメタノールに溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物42mg（理論値の60％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：0．008（1．47），1．388（16．00），2．073（1．33），4．028（0．44），4．989（0．44），7．547（0．61），7．569（1．21），7．591（0．63），7．957（1．13），7．989（1．12），8．679（2．13），9．865（1．33）．

実施例81
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（ピペラジン−1−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

tert−ブチル4−［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−3−フルオロ−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］ピペラジン−1−カルボキシレート（113mg、純度69％、121μmol）を最初にジクロロメタン0．72mlに装入し、トリフルオロ酢酸（360μl、4．7mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、アセトニトリル／水／TFAを添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物画分を実質的に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて水相を塩基性にした。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア＝20／1）によってさらに精製した。これにより、標的化合物43mg（理論値の65％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝544［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．64），−0．008（6．43），0．008（5．61），0．146（0．68），0．319（2．04），0．329（3．29），0．342（3．21），0．353（2．50），0．365（1．25），0．504（0．82），0．516（2．18），0．528（3．29），0．541（3．07），0．550（3．43），0．568（3．57），0．578（2．79），0．589（2．54），0．599（2．07），0．613（1．29），0．628（1．86），0．638（1．71），0．648（3．14），0．659（2．61），0．665（2．43），0．671（2．39），0．680（1．18），0．693（0．79），1．170（0．64），1．182（1．32），1．190（1．89），1．202（3．18），1．211（2．32），1．223（3．18），1．235（2．07），1．243（1．29），1．256（0．57），2．073（0．96），2．328（1．21），2．367（1．04），2．524（4．82），2．663（12．39），2．675（16．00），2．687（12．50），2．710（1．39），3．440（12．39），3．452（15．11），3．464（11．71），4．333（0．43），4．353（1．64），4．374（2．89），4．395（2．86），4．415（1．54），5．754（0．43），7．555（5．61），7．577（10．82），7．599（5．71），8．060（9．39），8．094（9．29），8．876（15．57），10．387（6．43），10．411（6．29）．

実施例82
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−［（3S）−3−メチルピペラジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

tert−ブチル（2S）−4−［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−3−フルオロ−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート（81．5mg、純度90％、112μmol）を最初にジクロロメタン0．66mlに装入し、トリフルオロ酢酸（330μl、4．3mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を実質的に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて水相を塩基性にした。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア溶液＝20／1）によってさらに精製した。これにより、標的化合物26．3mg（理論値の40％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝558［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．92），−0．008（8．28），0．008（6．83），0．146（0．92），0．320（1．78），0．330（2．85），0．342（2．76），0．354（2．17），0．365（1．07），0．516（1．90），0．527（2．85），0．540（2．64），0．549（2．97），0．568（3．09），0．578（2．40），0．588（2．20），0．599（1．81），0．613（1．10），0．628（1．60），0．638（1．54），0．648（2．73），0．659（2．29），0．664（2．11），0．670（2．11），0．680（1．10），0．693（0．80），0．837（15．47），0．852（16．00），0．919（0．53），1．169（0．62），1．182（1．22），1．190（1．75），1．202（2．82），1．210（2．08），1．222（2．82），1．234（1．99），1．242（1．16），1．255（0．53），2．119（0．42），2．302（2．94），2．323（1．22），2．328（1．34），2．366（0．74），2．524（4．36），2．573（3．06），2．605（1．51），2．666（0．95），2．670（1．28），2．675（0．92），2．711（0．74），2．805（2．64），2．834（2．05），2．965（1．40），2．972（1．57），2．998（2．52），3．027（1．57），3．869（3．06），3．896（3．06），3．972（2．43），4．004（2．29），4．355（1．45），4．375（2．52），4．397（2．49），4．417（1．37），7．577（4．93），7．599（9．26），7．622（4．96），7．630（1．75），8．053（8．55），8．088（8．37），8．890（14．58），8．913（0．50），10．390（5．67），10．414（5．34）．

実施例83
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（1．20g、2．43mmol）を最初にDMF23mlに装入し、エタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：1）（644mg、3．40mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（2．1ml、12mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、得られた沈殿固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール＝100／1）によって精製した。これにより、標的化合物1．0g（理論値の73％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．20分；MS（ESIpos）：m／z＝557［M＋H］^＋

実施例84
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（65．0mg、117μmol）を最初にトリフルオロ酢酸（730μl、9．5mmol）に装入し、水730μlおよびアセトニトリル730μlを添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物45mg（理論値の66％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．86分；MS（ESIpos）：m／z＝575［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．149（0．42），−0．008（3．70），0．008（3．30），0．146（0．41），0．316（1．31），0．326（2．15），0．338（2．07），0．350（1．69），0．362（0．80），0．510（1．45），0．521（2．09），0．534（1．89），0．545（2．18），0．553（1．61），0．564（2．23），0．575（1．72），0．585（1．64），0．595（1．33），0．609（0．83），0．624（1．13），0．634（1．13），0．645（1．97），0．655（1．70），0．668（1．59），1．163（0．46），1．175（0．92），1．183（1．27），1．195（2．15），1．204（1．50），1．215（2．10），1．228（1．24），1．236（1．21），2．074（10．78），2．328（0．75），2．366（0．47），2．670（0．66），2．710（0．41），3．475（15．83），3．488（16．00），4．130（0．94），4．349（1．22），4．369（1．91），4．390（1．84），4．410（0．97），4．835（5．32），4．848（12．45），4．861（5．07），5．754（4．77），7．532（3．99），7．554（7．54），7．576（3．92），7．963（6．93），7．992（6．79），8．808（12．92），10．463（4．45），10．487（4．20）．

実施例85
tert−ブチル4−［（｛7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（50．0mg、純度73％、83．1μmol）を最初にDMF1．2mlに装入し、HATU（37．9mg、99．7μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（36μl、210μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。tert−ブチル4−アミノ−3，3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート（23．6mg、99．7μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌したままにした。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物48mg（理論値の87％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．81分；MS（ESIpos）：m／z＝658［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δ［ppm］：−0．008（0．48），1．157（0．55），1．175（1．10），1．193（0．55），1．427（16．00），1．988（2．06），4．021（0．59），4．038（0．53），5．192（0．56），7．572（0．73），7．995（0．80），8．026（0．78），8．807（1．58），10．314（0．54），10．337（0．51）．

実施例86
メチル4−［（｛7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ビシクロ［2．2．1］ヘプタン−1−カルボキシレート

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（50．0mg、純度98％、112μmol）を最初にDMF1．6mlに装入し、HATU（50．9mg、134μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（49μl、280μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。メチル4−アミノビシクロ［2．2．1］ヘプタン−1−カルボキシレート（22．6mg、134μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌したままにした。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物52mg（理論値の78％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝591［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）δ［ppm］：−0．008（0．56），0．008（0．54），1．584（6．18），1．725（0．82），1．751（1．60），1．765（1．06），1．903（0．99），1．917（1．54），1．943（0．96），2．006（0．84），2．083（0．44），2．124（3．16），2．138（3．63），2．155（4．94），2．279（1．00），3．693（16．00），4．255（2．00），6．860（1．01），6．880（1．82），6．899（1．04），7．997（1．62），8．029（1．61），8．522（3．08），10．228（2．05）．

実施例87
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−（3−エチルペンタン−3−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（50．0mg、純度73％、83．1μmol）を最初にDMF1．2mlに装入し、HATU（37．9mg、99．7μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（36μl、210μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。3−メチルペンタン−3−アミン（11．5mg、99．7μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物36mg（理論値の80％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．99分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．97），0．008（0．75），0．770（6．80），0．789（16．00），0．807（7．33），1．702（1．95），1．720（5．99），1．739（5．74），1．757（1．74），2．524（0．69），3．918（0．49），5．191（1．51），7．549（1．11），7．571（1．93），7．592（1．09），7．991（2．75），8．023（2．69），8．671（4．76），9．621（2．85）．

実施例88
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（3−メチルペンタン−3−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（40．0mg、純度73％、66．5μmol）を最初にDMF0．93に装入し、HATU（30．3mg、79．8μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（29μl、170μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。3−メチルペンタン−3−アミン塩酸塩（11．0mg、79．8μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物29mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．88分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（2．16），0．817（6．77），0．835（15．54），0．854（7．44），1．282（16．00），1．616（0．41），1．634（1．39），1．652（1．86），1．668（2．36），1．687（1．89），1．705（0．53），1．773（0．62），1．791（2．07），1．809（2．44），1．826（1．91），1．844（1．39），3．908（0．77），5．190（2．41），7．550（1．66），7．572（3．01），7．593（1．62），7．990（3．59），8．022（3．54），8．673（6．67），9．737（4．26）．

実施例89
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（2−メチルブタン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（50．0mg、純度73％、83．1μmol）を最初にDMF1．2mlに装入し、HATU（37．9mg、99．7μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（36μl、210μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2−メチルブタン−2−アミン（12μl、100μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物34mg（理論値の80％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝509［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（1．67），0．851（1．89），0．869（4．29），0．888（1．90），1．343（16．00），1．706（0．62），1．724（1．70），1．743（1．61），1．761（0．47），3．909（0．41），5．186（1．22），7．551（0．86），7．573（1．45），7．593（0．83），7．982（1．87），8．014（1．83），8．676（3．26），9．818（2．08）．

実施例90
N−tert−ブチル−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（60．0mg、純度73％、99．7μmol）を最初にDMF1．4mlに装入し、HATU（45．5mg、120μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（43μl、250μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2−メチルプロパン−2−アミン（8．75mg、120μmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を減圧下で極めて実質的に濃縮し、残渣をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物26mg（理論値の52％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．66分；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（1．87），1．245（0．76），1．260（0．86），1．275（0．48），1．390（16．00），5．185（0．79），7．551（0．52），7．573（0．92），7．594（0．53），7．970（1．13），8．002（1．11），8．682（2．04），9．872（1．36）．

実施例91
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸80．0mg（182μmol）を、DMF730μl中HATU83．1mg（219μmol）およびDIPEA95μl（550μmol）の存在下で4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩45．3mg（255μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物88．9mg（理論値の87％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．08（s，1 H），8．72（s，1 H），7．98（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．87−5．10（m，2 H），3．83−4．11（m，3 H），3．48−3．69（m，1 H），3．12−3．27（m，1 H），2．87−3．09（m，3 H），1．48（s，6 H）．

実施例92
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸150mg（341μmol）を、DMF1．4ml中HATU156mg（410μmol）およびDIPEA180μl（1．00mmol）の存在下で3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）95．4mg（478μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物149mg（理論値の75％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．87分；MS（ESIpos）：m／z＝585［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1 H），8．84（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．89−5．12（m，3 H），3．85−4．12（m，3 H），3．47−3．70（m，1 H），2．91−3．28（m，2 H），1．39（d，3 H）．

標記化合物（ジアステレオマー混合物）146mgをキラルHPLCによってジアステレオマーに分離した（分取HPLC：カラム Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250×30mm；移動相：80％n−ヘプタン、20％エタノール；温度：25℃；流量40ml／分；UV検出：265nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）R_t＝6．40分56．0mgおよびジアステレオマー2（98％de）R_t＝8．57分55．8mgが得られた。

［分析HPLC：カラムDaicel OX−3、3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール；UV検出：220nm］。

ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によってさらに精製すると、実施例93からの標記化合物41．0mg（理論値の21％、純度100％）が得られた。

ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によってさらに精製すると、実施例94からの標記化合物42．0mg（理論値の21％、純度100％）が得られた。

実施例93
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．89分；MS（ESIpos）：m／z＝585［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1 H），8．84（s，1 H），8．00（d，1 H），7．54−7．61（m，2 H），4．91−5．10（m，3 H），3．84−4．12（m，3 H），3．43−3．67（m，1 H），3．12−3．28（m，1 H），2．88−3．11（m，1 H），1．39（d，3 H）．

実施例94
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．89分；MS（ESIpos）：m／z＝585［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1 H），8．84（s，1 H），8．00（d，1 H），7．54−7．61（m，2 H），4．92−5．09（m，3 H），3．85−4．11（m，3 H），3．42−3．68（m，1 H），3．12−3．28（m，1 H），2．92−3．11（m，1 H），1．39（d，3 H）．

実施例95
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸120mg（273μmol）を、DMF1．1ml中HATU125mg（328μmol）およびDIPEA140μl（820μmol）の存在下で1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）74．0mg（382μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物103mg（理論値の65％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．99（br d，1 H），8．76（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．79−5．20（m，2 H），4．11−4．23（m，3 H），3．77−4．10（m，3 H），3．43−3．74（m，1 H），2．85−3．26（m，2 H），1．52−1．73（m，2 H），0．94（t，3 H）．

標記化合物（ジアステレオマー混合物）100mgをキラルHPLCによってジアステレオマーに分離した（分取HPLC：カラムChiralpak AD−H、5μm、250×30mm；移動相：80％n−ヘプタン、20％エタノール；温度：25℃；流量40ml／分；UV検出：265nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝10．77分23．6mgおよびジアステレオマー2（98％de）Rt＝12．40分13．5mg（理論値の9％、純度100％）が得られた。

［分析HPLC：カラムChiraltek AD−3、3μm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール；UV検出：220nm］。

ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によってさらに精製すると、実施例96からの標記化合物4．30mg（理論値の3％、純度100％）が得られた。

実施例96
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．87分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．98（br d，1 H），8．76（s，1 H），8．00（d，1 H），7．54−7．60（m，2 H），4．91−5．07（m，2 H），4．13−4．22（m，3 H），3．82−4．10（m，3 H），3．44−3．66（m，1 H），3．12−3．29（m，1 H），2．93−3．11（m，1 H），1．63−1．72（m，1 H），1．53−1．63（m，1 H），0．94（t，3 H）．

実施例97
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．87分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．99（br d，1 H），8．76（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．90−5．08（m，2 H），4．13−4．23（m，3 H），3．79−4．10（m，3 H），3．45−3．69（m，1 H），3．11−3．27（m，1 H），2．86−3．11（m，1 H），1．53−1．72（m，2 H），0．94（t，3 H）．

実施例98
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（114μmol）を、DMF460μl中HATU51．9mg（137μmol）およびDIPEA59μl（340μmol）の存在下で（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩26．1mg（159μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物47．2mg（理論値の76％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．98分；MS（ESIpos）：m／z＝549［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．33（d，1 H），8．84（s，1 H），8．00（d，1 H），7．54−7．61（m，2 H），4．84−5．23（m，2 H），4．67−4．83（m，1 H），3．81−4．16（m，3 H），3．42−3．70（m，2 H），2．95−3．14（m，1 H），1．83−1．93（m，1 H），1．58−1．70（m，1 H），0．97（t，3 H）．

実施例99
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−［（2R）−3−メチルブタン−2−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（114μmol）を、DMF460μl中HATU51．9mg（137μmol）およびDIPEA59μl（340μmol）の存在下で（2R）−3−メチルブタン−2−アミン13．9mg（159μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物21．6mg（理論値の37％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．74分；MS（ESIpos）：m／z＝509［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．87（d，1 H），8．71（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．60（m，2 H），4．88−5．10（m，2 H），3．80−4．16（m，4 H），3．47−3．72（m，1 H），3．12−3．27（m，1 H），2．88−3．11（m，1 H），1．72−1．81（m，1 H），1．10（d，3 H），0．93（d，3 H），0．91（d，3 H）．

実施例100
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−［（2S）−3−メチルブタン−2−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（114μmol）を、DMF460μl中HATU51．9mg（137μmol）およびDIPEA59μl（340μmol）の存在下で（2S）−3−メチルブタン−2−アミン13．9mg（159μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物52．0mg（理論値の90％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．74分；MS（ESIpos）：m／z＝509［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．87（d，1 H），8．71（s，1 H），7．99（d，1 H），7．53−7．60（m，2 H），4．79−5．23（m，2 H），3．81−4．10（m，4 H），3．44−3．71（m，1 H），2．86−3．23（m，2 H），1．72−1．81（m，1 H），1．10（d，3 H），0．93（br d，3 H），0．91（br d，3 H）．

実施例101
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（114μmol）を、DMF460μl中HATU51．9mg（137μmol）およびDIPEA59μl（340μmol）の存在下で（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩28．0mg（159μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物36．9mg（理論値の58％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．85分；MS（ESIpos）：m／z＝561［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．47（d，1 H），8．83（s，1 H），8．01（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．91−5．09（m，2 H），4．33−4．43（m，1 H），3．86−4．14（m，3 H），3．39−3．67（m，1 H），3．13−3．27（m，1 H），2．92−3．12（m，1 H），1．16−1．25（m，1 H），0．50−0．69（m，3 H），0．29−0．37（m，1 H）．

実施例102
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−［（2S）−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸30．0mg（68．3μmol）を、DMF270μl中HATU31．2mg（81．9μmol）およびDIPEA36μl（200μmol）の存在下で（2S）−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−アミン11．2mg（95．6μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物32．1mg（理論値の87％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．64分；MS（ESIpos）：m／z＝539［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．93（d，1 H），8．72（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．82−5．15（m，2 H），3．81−4．14（m，4 H），3．50−3．73（m，1 H），3．34−3．49（m，3 H），3．13−3．24（m，1 H），2．88−3．10（m，1 H），1．87−1．97（m，1 H），0．92（d，6 H）．

実施例103
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−（2，4−ジメチルペンタン−3−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸30．0mg（68．3μmol）を、DMF270μl中HATU31．2mg（81．9μmol）およびDIPEA36μl（200μmol）の存在下で2，4−ジメチルペンタン−3−アミン11．0mg（95．6μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物29．1mg（理論値の79％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．94分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．76（d，1 H），8．72（s，1 H），8．02（d，1 H），7．53−7．60（m，2 H），4．91−5．07（m，2 H），3．80−4．15（m，3 H），3．48−3．74（m，2 H），2．89−3．28（m，2 H），1．80−1．90（m，2 H），0．88（dd，12 H）．

実施例104
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−［2−メチルペンタン−3−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（228μmol）を、DMF920μl中HATU104mg（273μmol）およびDIPEA120μl（680μmol）の存在下で2−メチルペンタン−3−アミン32．2mg（319μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物68．5mg（理論値の58％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．85分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．77（d，1 H），8．71（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．90−5．09（m，2 H），3．86−4．16（m，3 H），3．72−3．85（m，1 H），3．41−3．69（m，1 H），3．13−3．28（m，1 H），2．90−3．12（m，1 H），1．77−1．87（m，1 H），1．51−1．62（m，1 H），1．35−1．47（m，1 H），0．84−0．92（m，9 H）．

標記化合物（ジアステレオマー混合物）65．0mgをキラルHPLCによってジアステレオマーに分離した（分取HPLC：カラム Daicel Chiralcel OX−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン、20％エタノール；温度：23℃；流量20ml／分；UV検出：220nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）実施例105のジアステレオマー1（99％de）Rt＝11．82分26．1mg（理論値の22％、純度100％）および実施例106のジアステレオマー2（99％de）Rt＝15．94分32．0mg（理論値の27％、純度100％）が得られた。

［分析HPLC：カラムChiraltek OX−3、3μm；移動相：80％n−ヘプタン、20％エタノール；UV検出：220nm］。

実施例105
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−［2−メチルペンタン−3−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．89分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．77（d，1 H），8．71（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．60（m，2 H），4．91−5．07（m，2 H），3．85−4．15（m，3 H），3．76−3．83（m，1 H），3．43−3．64（m，1 H），3．11−3．28（m，1 H），2．92−3．10（m，1 H），1．77−1．86（m，1 H），1．51−1．61（m，1 H），1．36−1．47（m，1 H），0．84−0．92（m，9 H）．

実施例106
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−［2−メチルペンタン−3−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．89分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．77（d，1 H），8．71（s，1 H），8．00（d，1 H），7．48−7．66（m，2 H），4．88−5．11（m，2 H），3．86−4．15（m，3 H），3．76−3．83（m，1 H），3．44−3．69（m，1 H），3．13−3．29（m，1 H），2．87−3．11（m，1 H），1．76−1．86（m，1 H），1．51−1．62（m，1 H），1．29−1．47（m，1 H），0．84−0．93（m，9 H）．

実施例107
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（118μmol）を、DMF750μl中HATU53．9mg（142μmol）およびDIPEA82μl（470μmol）の存在下で4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩23．1mg（130μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物51．0mg（理論値の79％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．06分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．09（s，1 H），8．72（s，1 H），7．98（d，1 H），7．56（t，2 H），4．95−5．04（m，1 H），4．18−4．37（m，1 H），3．34−4．01（m，3 H），3．06−3．27（m，1 H），2．95（q，2 H），1．72−1．98（m，2 H），1．48（s，6 H）．

実施例108
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（118μmol）を、DMF750μl中HATU53．9mg（142μmol）およびDIPEA82μl（470μmol）の存在下で（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩22．8mg（130μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物50．3mg（理論値の78％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．07分；MS（ESIpos）：m／z＝545［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．48（d，1 H），8．83（s，1 H），8．01（d，1 H），7．53−7．60（m，2 H），4．97−5．04（m，1 H），4．21−4．43（m，2 H），3．34−4．03（m，3 H），3．01−3．29（m，1 H），1．74−1．98（m，2 H），1．16−1．25（m，1 H），0．50−0．69（m，3 H），0．30−0．37（m，1 H）．

実施例109
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（236μmol）を、DMF1．5ml中HATU108mg（283μmol）およびDIPEA160μl（940μmol）の存在下で1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）50．3mg（260μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物89．3mg（理論値の67％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．08分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．00（br d，1 H），8．75（s，1 H），8．00（d，1 H），7．56（br t，2 H），4．95−5．04（m，1 H），4．24−4．35（m，1 H），4．12−4．24（m，3 H），3．33−4．07（m，3 H），3．02−3．29（m，1 H），1．74−2．00（m，2 H），1．55−1．73（m，2 H），0．94（t，3 H）．

標記化合物（ジアステレオマー混合物）88．0mgをキラルHPLCによってジアステレオマーに分離した（分取HPLC：カラム Daicel Chiralpak IE 5μm 250×20mm；移動相：85％n−ヘプタン、15％エタノール＋0．2％DEA；温度：23℃；流量20ml／分；UV検出：220nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）実施例110のジアステレオマー1（99％de）Rt＝11．90分22．6mg（理論値の17％、純度95％）および実施例111のジアステレオマー2（93％de）Rt＝13．32分24．7mg（理論値の19％、純度95％）が得られた。

［分析HPLC：カラム Daicel Chiralpak IE−3、3μm、50×4．6mm；移動相：90％n−ヘプタン、10％エタノール＋0．2％DEA；流量：1．0ml／分；UV検出：220nm］

実施例110
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝2．08分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．00（d，1 H），8．75（s，1 H），8．00（d，1 H），7．56（br t，2 H），4．96−5．03（m，1 H），4．23−4．36（m，1 H），4．13−4．22（m，3 H），3．36−4．04（m，2 H），2．96−3．29（m，1 H），1．74−2．00（m，2 H），1．54−1．73（m，2 H），0．94（t，3 H）．

実施例111
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝2．08分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．00（d，1 H），8．75（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．59（m，2 H），4．96−5．03（m，1 H），4．23−4．35（m，1 H），4．13−4．22（m，3 H），3．33−4．01（m，3 H），3．05−3．29（m，1 H），1．73−1．99（m，2 H），1．54−1．72（m，2 H），0．94（t，3 H）．

実施例112
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（236μmol）を、DMF1．5ml中HATU108mg（283μmol）およびDIPEA160μl（940μmol）の存在下で3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）51．9mg（260μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物107mg（理論値の80％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．10分；MS（ESIpos）：m／z＝569［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．47（d，1 H），8．84（s，1 H），8．00（d，1 H），7．56（t，2 H），4．95−5．08（m，2 H），4．19−4．37（m，1 H），3．34−4．06（m，3 H），3．01−3．28（m，1 H），1．73−1．98（m，2 H），1．39（d，3 H）．

標記化合物（ジアステレオマー混合物）105mgをキラルSFCによってジアステレオマーに分離した（分取SFC：カラムChiralpak AD、250×20mm；移動相：80％二酸化炭素、20％イソプロパノール；温度：40℃；流量：60ml／分；UV検出：210nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）実施例113のジアステレオマー1（99％de）Rt＝2．07分39．2mg（理論値の29％、純度100％）および実施例114のジアステレオマー2（99％de）Rt＝2．59分32．8mg（理論値の25％、純度100％）が得られた。

［分析SFC：カラム：AD；移動相：80％二酸化炭素、20％イソプロパノール；流量：3．0ml／分；UV検出：210nm］。

実施例113
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝2．11分；MS（ESIpos）：m／z＝569［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．47（d，1 H），8．84（s，1 H），8．00（d，1 H），7．57（br t，2 H），4．95−5．08（m，2 H），4．21−4．37（m，1 H），3．36−4．05（m，3 H），3．01−3．27（m，1 H），1．72−1．98（m，2 H），1．39（d，3 H）．

実施例114
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝2．11分；MS（ESIpos）：m／z＝569［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．47（d，1 H），8．84（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．60（m，2 H），4．96−5．07（m，2 H），4．26−4．34（m，1 H），3．34−3．98（m，3 H），3．00−3．26（m，1 H），1．70−2．01（m，2 H），1．39（d，3 H）．

実施例115
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（118μmol）を、DMF750μl中HATU53．9mg（142μmol）およびDIPEA82μl（470μmol）の存在下で（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩21．3mg（130μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物46．8mg（理論値の74％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．05分；MS（ESIpos）：m／z＝533［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．34（d，1 H），8．83（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．96−5．05（m，1 H），4．68−4．79（m，1 H），4．19−4．39（m，1 H），3．33−4．04（m，3 H），3．02−3．28（m，1 H），1．72−1．97（m，3 H），1．58−1．70（m，1 H），0．97（t，3 H）．

実施例116
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−［2−メチルペンタン−3−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（236μmol）を、DMF1．5ml中HATU108mg（283μmol）およびDIPEA160μl（940μmol）の存在下で2−メチルペンタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体）35．8mg（260μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物90．1mg（理論値の75％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．10分；MS（ESIpos）：m／z＝507［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．78（d，1 H），8．71（s，1 H），8．00（d，1 H），7．56（br t，2 H），4．96−5．03（m，1 H），4．20−4．38（m，1 H），3．35−4．05（m，4 H），3．01−3．30（m，1 H），1．73−1．98（m，3 H），1．51−1．62（m，1 H），1．36−1．47（m，1 H），0．84−0．92（m，9 H）．

標記化合物（ジアステレオマー混合物）99mgをキラルHPLCによってジアステレオマーに分離した（分取HPLC：カラム Daicel Chiralpak AY−H 5μm 250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン、30％エタノール＋0．2％DEA；温度：60℃；流量15ml／分；UV検出：260nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）実施例117のジアステレオマー1（97％de）Rt＝4．45分21．0mg（理論値の17％、純度100％）および実施例118のジアステレオマー2（76％de）Rt＝7．56分23．0mg（理論値の19％、純度100％）が得られた。

［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AY−H 5μm 250×4．6mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0．2％DEA；温度：60℃；流量：1．0ml／分；UV検出：260nm］。

実施例117
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−［2−メチルペンタン−3−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝2．10分；MS（ESIpos）：m／z＝507［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．78（d，1 H），8．71（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．59（m，2 H），4．98−5．01（m，1 H），4．26−4．32（m，1 H），3．36−4．10（m，4 H），2．99−3．27（m，1 H），1．76−1．94（m，3 H），1．52−1．60（m，1 H），1．37−1．45（m，1 H），0．84−0．92（m，9 H）．

実施例118
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−［2−メチルペンタン−3−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝2．11分；MS（ESIpos）：m／z＝507［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．78（d，1 H），8．71（s，1 H），8．00（d，1 H），7．53−7．60（m，2 H），4．96−5．02（m，1 H），4．24−4．34（m，1 H），3．33−4．08（m，3 H），3．07−3．29（m，1 H），1．75−1．96（m，3 H），1．51−1．63（m，1 H），1．36−1．47（m，1 H），0．83−0．92（m，9 H）．

実施例119
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−［（2S）−3−メチルブタン−2−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（118μmol）を、DMF750μl中HATU53．9mg（142μmol）およびDIPEA62μl（350μmol）の存在下で（2S）−3−メチルブタン−2−アミン11．3mg（130μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物45．2mg（理論値の78％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．99分；MS（ESIpos）：m／z＝493［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．88（d，1 H），8．70（s，1 H），7．99（d，1 H），7．56（br t，2 H），4．95−5．03（m，1 H），4．19−4．37（m，1 H），3．33−4．10（m，4 H），3．01−3．26（m，1 H），1．70−1．96（m，3 H），1．10（d，3 H），0．88−0．95（m，6 H）．

実施例120
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−［（2R）−3−メチルブタン−2−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（118μmol）を、DMF750μl中HATU53．9mg（142μmol）およびDIPEA62μl（350μmol）の存在下で（2R）−3−メチルブタン−2−アミン11．3mg（130μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物45．8mg（理論値の79％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．99分；MS（ESIpos）：m／z＝493［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．88（d，1 H），8．70（s，1 H），7．99（d，1 H），7．56（br t，2 H），4．96−5．03（m，1 H），4．21−4．37（m，1 H），3．36−4．11（m，4 H），3．02−3．28（m，1 H），1．71−1．97（m，3 H），1．10（d，3 H），0．88−0．96（m，6 H）．

実施例121
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−N−［（2R）−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（118μmol）を、DMF750μl中HATU53．9mg（142μmol）およびDIPEA62μl（350μmol）の存在下で（2R）−1−メトキシ−3−メチルブタン−2−アミン塩酸塩20．0mg（130μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物45．5mg（理論値の74％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．88分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．94（d，1 H），8．72（s，1 H），8．00（d，1 H），7．52−7．60（m，2 H），4．94−5．05（m，1 H），4．29（br s，1 H），3．96−4．03（m，1 H），3．50−3．94（m，2 H），3．34−3．49（m，3 H），3．27（s，3 H），2．90−3．24（m，1 H），1．74−1．99（m，3 H），0．92（d，6 H）．

実施例122
N−（2，4−ジメチルペンタン−3−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（118μmol）を、DMF750μl中HATU53．9mg（142μmol）およびDIPEA62μl（350μmol）の存在下で2，4−ジメチルペンタン−3−アミン15．0mg（130μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物50．7mg（理論値の82％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．19分；MS（ESIpos）：m／z＝521［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．77（d，1 H），8．72（s，1 H），8．01（d，1 H），7．56（br t，2 H），4．96−5．03（m，1 H），4．21−4．36（m，1 H），3．37−3．98（m，4 H），3．01−3．27（m，1 H），1．74−1．96（m，4 H），0．88（dd，12 H）．

実施例123
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（228μmol）を、DMF2．0ml中HATU104mg（273μmol）およびDIPEA160μl（910μmol）の存在下で1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−アミン（ラセミ体）36．4mg（250μmol、純度97％）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物52．0mg（理論値の41％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．94分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．53（d，1 H），8．84（s，1 H），8．04（d，1 H），7．58（br t，2 H），4．92−5．08（m，2 H），4．71−4．81（m，1 H），3．86−4．12（m，3 H），3．47−3．68（m，1 H），2．88−3．25（m，2 H），2．18−2．30（m，1 H），1．02（d，3 H），0．96（d，3 H）．

実施例124
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸50．0mg（114μmol）を、DMF1．0ml中HATU51．9mg（137μmol）およびDIPEA59μl（340μmol）の存在下で1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン15．9mg（125μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物45．0mg（理論値の72％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．87分；MS（ESIpos）：m／z＝549［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．55（s，1 H），8．77（s，1 H），8．01（d，1 H），7．54−7．61（m，2 H），4．89−5．10（m，2 H），3．79−4．14（m，3 H），3．44−3．67（m，1 H），3．12−3．28（m，1 H），2．87−3．12（m，1 H），1．63（s，6 H）．

実施例125
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸20．0mg（47．2μmol）を、DMF420μl中HATU21．6mg（56．7μmol）およびDIPEA25μl（140μmol）の存在下で1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン6．60mg（52．0μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物18．0mg（理論値の72％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝533［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．56（s，1 H），8．77（s，1 H），8．01（d，1 H），7．53−7．61（m，2 H），4．96−5．03（m，1 H），4．20−4．35（m，1 H），3．37−4．07（m，3 H），2．98−3．26（m，1 H），1．74−2．00（m，2 H），1．63（s，6 H）．

実施例126
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸65．0mg（154μmol）を、DMF1．3l中HATU70．1mg（184μmol）およびDIPEA80μl（460μmol）の存在下で1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−アミン（ラセミ体）24．6mg（169μmol、純度97％）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物54．0mg（理論値の64％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．16分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．54（d，1 H），8．84（s，1 H），8．04（d，1 H），7．54−7．60（m，2 H），4．97−5．04（m，1 H），4．71−4．82（m，1 H），4．24−4．36（m，1 H），3．33−4．10（m，3 H），2．97−3．27（m，1 H），2．20−2．28（m，1 H），1．71−2．00（m，2 H），1．03（d，3 H），0．96（d，3 H）．

実施例127
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（246μmol）を、DMF2．2ml中HATU112mg（295μmol）およびDIPEA170μl（980μmol）の存在下で3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）54．0mg（271μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物100mg（理論値の74％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．98分；MS（ESIpos）：m／z＝552［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1 H），8．83（d，1 H），8．61（d，1 H），8．30−8．37（m，1 H），8．00（d，1 H），4．93−5．09（m，2 H），4．20−4．39（m，1 H），3．35−4．06（m，3 H），3．01−3．28（m，1 H），1．73−1．98（m，2 H），1．39（br d，3 H）．

標記化合物（ジアステレオマー混合物）98．0mgをキラルHPLCによってジアステレオマーに分離した（分取HPLC：カラム Daicel Chiralpak IE 5μm 250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン、30％エタノール＋0．2％DEA；温度：35℃；流量15ml／分；UV検出：265nm）。

これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）R_t＝8．64分46．0mgおよびジアステレオマー2（99％de）R_t＝12．08分47．0mgが得られた。

［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak IE、5μm、250×4．6mm；移動相：70％n−ヘプタン、30％エタノール＋0．2％DEA；温度：35℃；流量：1．0ml／分；UV検出：265nm］。

ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によってさらに精製すると、実施例128からの標記化合物40．0mg（理論値の30％、純度100％）が得られた。

ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によってさらに精製すると、実施例129からの標記化合物42．0mg（理論値の31％、純度100％）が得られた。

実施例128
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．97分；MS（ESIpos）：m／z＝552［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1 H），8．83（d，1 H），8．60−8．63（m，1 H），8．31−8．37（m，1 H），8．00（d，1 H），4．95−5．08（m，2 H），4．22−4．36（m，1 H），3．36−4．04（m，3 H），2．95−3．27（m，1 H），1．73−1．96（m，2 H），1．39（br d，3 H）．

実施例129
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
LC−MS（方法3）：R_t＝1．97分；MS（ESIpos）：m／z＝552［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（br d，1 H），8．83（d，1 H），8．61（d，1 H），8．30−8．38（m，1 H），8．00（d，1 H），4．93−5．10（m，2 H），4．22−4．37（m，1 H），3．36−4．07（m，3 H），2．96−3．29（m，1 H），1．73−1．98（m，2 H），1．39（br d，3 H）．

実施例130
N−（2，6−ジクロロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、7−クロロ−N−（2，6−ジクロロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド255mg（494μmol）を、ジメチルホルムアミド5ml中で（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩75．8mg（543μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン300μl（1．70mmol）と反応させた。粗生成物を少量のアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物216mg（理論値の75％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．82分；MS（ESIpos）：m／z＝583［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．947（0．79），1．257（3．15），2．328（0．67），2．366（0．53），2．671（0．73），2．710（0．55），2．731（4．61），2．890（5．57），3．054（1．06），3．705（0．95），3．912（1．83），4．029（1．36），5．216（3．69），7．360（2．39），7．380（4．91），7．400（3．33），7．562（3．25），7．581（16．00），7．601（11．10），7．952（0．78），8．062（4．69），8．093（4．59），8．929（8．31），11．845（8．05）．

実施例131
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（228μmol）を、DMF1．4ml中HATU104mg（273μmol）およびDIPEA120μl（680μmol）の存在下で1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエタンアミン（ラセミ体）52．5mg（250μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物104mg（理論値の71％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．09分；MS（ESIpos）：m／z＝631［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．55），−0．008（5．54），0．146（0．64），2．074（0．71），2．329（1．11），2．367（0．95），2．671（1．20），2．711（0．93），3．064（1．11），3．696（1．09），3．897（2．04），4．021（1．60），5．203（4．37），6．404（0．75），6．423（2．53），6．445（3．43），6．465（2．39），7．484（1．62），7．499（4．37），7．503（4．83），7．517（4．54），7．522（4．79），7．533（3．68），7．551（7．45），7．566（7．05），7．589（4．65），7．607（12．96），7．627（7．80），8．050（8．75），8．082（8．62），8．861（16．00），11．447（5．70），11．470（5．39）．

実施例132
N−（2，6−ジクロロベンジル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（228μmol）を、DMF1．4ml中HATU104mg（273μmol）およびDIPEA120μl（680μmol）の存在下で1−（2，6−ジクロロフェニル）メタンアミン44．1mg（250μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物121mg（理論値の89％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝597［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．53），−0．008（5．53），0．008（3．79），0．146（0．53），2．367（0．81），2．519（3．30），2．524（2．91），2．711（0．74），3．046（0．63），3．671（0．60），3．903（1．44），4．809（10．37），4．823（10．16），5．181（4．47），7．379（3．42），7．398（5．05），7．401（5．23），7．420（5．84），7．525（16．00），7．545（12．28），7．569（5．33），7．591（3．09），7．953（7．16），7．985（6．98），8．782（12．02），10．219（2．47），10．232（4．91），10．245（2．14）．

実施例133
6−クロロ−N−（2，6−ジクロロフェニル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

2，6−ジクロロアニリン79．4mg（490μmol）のDMF1．0ml中溶液を、6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボニルクロリド158mg（446μmol）のDMF1．0ml中溶液に添加し、水素化ナトリウム（鉱油中60％）19．6mg（490μmol）を添加した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。水、アセトニトリルおよびギ酸を添加することによって反応を停止させ、粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物36．0mg（理論値の16％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝480［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．41（s，1 H），9．02（s，1 H），8．92（d，1 H），8．81（d，1 H），7．85−7．94（m，1 H），7．57−7．67（m，3 H），7．32−7．44（m，2 H）．

実施例134
6−クロロ−N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

GP1により、6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸150mg（446μmol）を、DMF1．5ml中HATU203mg（535μmol）およびDIPEA230μl（1．30mmol）の存在下で1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエタンアミン（ラセミ体）140mg（668μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物197mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．03（d，1 H），8．96（s，1 H），8．90（d，1 H），8．80（d，1 H），7．74−7．91（m，1 H），7．48−7．67（m，5 H），7．31−7．41（m，1 H），6．43−6．53（m，1 H）．

実施例135
6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

GP1により、6−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸150mg（446μmol）を、DMF1．5ml中HATU203mg（535μmol）およびDIPEA310μl（1．80mmol）の存在下で1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）120mg（668μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物159mg（理論値の77％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝462［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．69（d，1 H），8．86−8．89（m，2 H），8．73（d，1 H），7．81−7．89（m，1 H），7．62（ddd，1 H），7．33−7．39（m，1 H），4．33−4．42（m，1 H），4．16−4．23（m，2 H），1．27（d，3 H）．

実施例136
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

GP1により、1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸200mg（純度83％、364μmol）を、DMF3．2ml中HATU166mg（437μmol）およびDIPEA190μl（1．10mmol）の存在下で1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−アミン58．3mg（97％、401μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物210mg（理論値の100％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．95分；MS（ESIpos）：m／z＝579［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．42），0．008（3．45），0．146（0．45），0．953（9．63），0．962（10．81），0．969（10．83），0．979（9．65），1．019（9．50），1．025（9．91），1．036（10．14），1．042（9．33），2．224（1．64），2．234（1．74），2．241（2．15），2．251（2．15），2．267（1．51），2．285（0．59），2．328（0．63），2．367（0．54），2．524（2．19），2．670（0．65），2．711（0．54），2．732（2．24），2．891（2．92），3．015（0．96），3．225（0．99），3．687（1．01），3．893（1．99），4．013（1．51），4．747（1．32），4．769（1．91），4．789（1．28），5．201（5．09），5．754（5．44），7．688（0．85），7．695（1．33），7．710（1．74），7．719（2．68），7．728（2．97），7．734（3．17），7．742（3．82），7．751（3．28），7．765（2．51），8．041（7．79），8．073（7．68），8．802（16．00），10．536（3．12），10．545（3．29），10．561（3．10），10．569（3．09）．

実施例137
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）52．0mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel Chiralcel OX−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：19．5mg（＞99％ee）
R_t＝1．30分［HPLC：カラムDaicel OX−3；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によってさらに精製すると、標記化合物14．0mg（純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．96分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．79），−0．008（7．62），0．008（5．42），0．146（0．71），0．953（15．75），0．970（16．00），1．017（13．54），1．034（13．74），2．203（0．62），2．221（1．58），2．230（1．66），2．237（2．09），2．247（2．12），2．254（1．55），2．264（1．47），2．328（1．13），2．366（1．21），2．523（4．06），2．670（1．19），2．710（1．24），3．036（0．62），3．406（0．90），3．583（0．68），3．803（0．45），3．821（0．45），4．034（2．34），4．738（1．24），4．747（1．35），4．761（1．83），4．770（1．89），4．783（1．30），4．793（1．19），5．004（2．00），7．556（3．89），7．577（7．37），7．600（3．87），8．025（7．37），8．057（7．37），8．845（13．43），10．514（4．94），10．540（4．77）．

実施例138
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）52．0mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel Chiralcel OX−H、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：21．5mg（90．4％ee）
R_t＝1．77分［HPLC：カラムDaicel OX−3；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によってさらに精製すると、標記化合物15．0mg（純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．97分；MS（ESIpos）：m／z＝563［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．48），−0．008（4．54），0．008（3．45），0．146（0．46），0．930（3．74），0．949（12．03），0．953（15．89），0．970（16．00），1．017（13．01），1．034（13．22），2．204（0．59），2．221（1．53），2．231（1．58），2．238（2．01），2．248（2．01），2．255（1．48），2．264（1．41），2．281（0．53），2．328（0．69），2．367（0．75），2．451（0．77），2．468（2．26），2．524（2．47），2．671（0．75），2．711（0．78），3．023（0．62），3．594（0．64），3．951（0．80），4．039（2．22），4．738（1．17），4．747（1．32），4．761（1．74），4．771（1．76），4．784（1．25），4．793（1．16），5．006（1．69），7．556（3．68），7．578（6．92），7．600（3．70），8．026（7．19），8．057（7．07），8．266（0．77），8．846（12．46），10．515（4．82），10．540（4．65）．

実施例139
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）54．0mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel Chiralpak IE、5μm、250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：270nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：21．5mg（＞99％ee）
R_t＝2．20分［HPLC：カラムDaicel IE−3；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．42），−0．008（3．86），0．008（3．14），0．955（15．68），0．971（16．00），1．018（13．42），1．036（13．72），1．234（0．52），1．814（0．98），2．205（0．64），2．222（1．58），2．231（1．64），2．239（2．10），2．248（2．10），2．255（1．60），2．265（1．50），2．282（0．54），2．328（0．88），2．366（0．72），2．524（2．80），2．670（0．94），2．710（0．76），3．841（0．46），4．299（1．22），4．739（1．24），4．748（1．36），4．762（1．78），4．771（1．82），4．785（1．30），4．794（1．20），5．015（1．18），7．549（2．90），7．570（5．35），7．591（3．08），8．024（7．85），8．056（7．69），8．843（13．18），10．526（4．95），10．551（4．79）．

実施例140
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）54．0mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel Chiralpak IE、5μm、250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：270nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：19．5mg（96．8％ee）
R_t＝3．41分［HPLC：カラムDaicel IE−3；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％イソプロパノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（2．57），0．858（0．51），0．954（15．74），0．971（16．00），1．018（13．62），1．035（13．86），1．233（0．75），1．827（1．03），2．204（0．66），2．222（1．61），2．232（1．70），2．239（2．10），2．248（2．14），2．255（1．59），2．265（1．52），2．282（0．58），2．329（0．88），2．367（0．58），2．670（0．86），2．711（0．56），3．814（0．49），4．294（1．27），4．739（1．29），4．748（1．37），4．763（1．82），4．771（1．85），4．786（1．26），4．794（1．24），5．008（2．70），7．549（4．18），7．571（7．89），7．593（4．22），8．025（7．63），8．057（7．57），8．843（13．71），10．527（4．93），10．552（4．78）．

実施例141
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−（1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

GP1により、1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（純度83％、182μmol）を、DMF1．6ml中HATU83．1mg（219μmol）およびDIPEA130μl（730μmol）の存在下で1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩30．1mg（97％、200μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物97．0mg（理論値の97％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．80分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：10．25（s，1 H），8．70（s，1 H），8．01（d，1 H），7．68−7．79（m，2 H），6．25−6．58（m，1 H），5．19（br s，2 H），3．79−4．06（m，3 H），3．56−3．78（m，1 H），3．12−3．28（m，1 H），2．93−3．11（m，1 H），1．43（s，6 H）．

実施例142
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−（1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−（1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）97．0mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel Chiralpak IA、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール＋0．2％DEA；流量15ml／分；温度：35℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体1：34．4mg（＞99％ee）
R_t＝9．05分［HPLC：カラムDaicel Chiralpak IA、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％n−ヘキサン／20％イソプロパノール＋0．2％DEA；検出：235nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δppm 10．25（s，1 H），8．70（s，1 H），8．01（d，1 H），7．68−7．77（m，2 H），6．22−6．58（m，1 H），5．19（br s，2 H），3．79−4．08（m，3 H），3．59−3．78（m，1 H），3．15−3．28（m，1 H），2．89−3．10（m，1 H），1．44（s，6 H）．

実施例143
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−（1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−（1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）97．0mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel Chiralpak IA、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール＋0．2％DEA；流量15ml／分；温度：35℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体2：5．50mg（＞99％ee）
R_t＝13．64分［HPLC：カラムDaicel Chiralpak IA、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％n−ヘキサン／20％イソプロパノール＋0．2％DEA；検出：235nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：10．25（s，1 H），8．70（s，1 H），8．01（d，1 H），7．67−7．77（m，2 H），6．25−6．58（m，1 H），5．14−5．24（m，2 H），3．78−4．08（m，3 H），3．57−3．77（m，1 H），3．12−3．27（m，1 H），2．92−3．11（m，1 H），1．43（s，6 H）．

実施例144
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、7−クロロ−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド80．0mg（153μmol）を、DMF1．5ml中（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩23．5mg（169μmol）およびDIPEA93μl（540μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物88．0mg（理論値の98％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．91分；MS（ESIpos）：m／z＝589［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．63），−0．008（5．64），0．008（4．87），0．146（0．63），2．073（0．88），2．328（0．91），2．367（0．67），2．670（0．95），2．711（0．67），3．081（1．16），3．708（1．16），3．903（2．10），4．025（1．68），5．208（3．85），6．280（0．49），6．297（1．23），6．316（1．75），6．340（1．86），6．358（1．23），7．569（3．78），7．590（6．79），7．611（3．78），8．033（8．96），8．065（8．79），8．969（16．00），11．296（5．95），11．321（5．67）．

実施例145
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド249mg（493μmol）を、DMF5ml中（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩75．8mg（543μmol）およびDIPEA300μl（1．70mmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物197mg（理論値の70％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．79分；MS（ESIpos）：m／z＝572［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．81），0．146（0．81），0．950（1．31），0．966（1．16），2．327（1．26），2．367（1．26），2．670（1．46），2．710（1．26），3．060（0．86），3．717（0．96），3．905（2．68），4．017（1．92），5．118（0．91），5．207（3．43），6．309（1．56），6．328（2．32），6．351（2．37），6．369（1．56），8．034（6．06），8．066（6．21），8．340（2．37），8．346（2．78），8．367（4．74），8．384（2．47），8．390（2．68），8．633（8．98），8．933（16．00），11．291（7．32），11．317（7．07）．

実施例146
6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

GP1により、6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（236μmol）を、DMF2．3ml中HATU108mg（283μmol）およびDIPEA120μl（710μmol）の存在下で3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ体）51．9mg（260μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物86．0mg（理論値の64％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．33分；MS（ESIpos）：m／z＝569［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．35），−0．008（14．16），0．008（14．02），0．146（1．44），1．389（12．85），1．407（12．72），1．988（0．85），2．327（2．07），2．366（1．84），2．523（7．64），2．670（2．20），2．710（1．84），3．506（8．45），3．517（14．92），3．529（14．38），3．596（15．28），3．608（16．00），3．619（9．17），3．741（0．58），4．038（0．40），5．015（1．39），5．034（1．35），7．550（5．12），7．572（9．75），7．594（5．12），8．103（8．94），8．137（8．76），8．711（0．49），8．907（15．60），10．344（5．26），10．368（5．17）．

実施例147
N−［（1S）−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸80．0mg（189μmol）を、DMF1．8ml中HATU86．2mg（227μmol）およびDIPEA99μl（570μmol）の存在下で（1S）−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩36．5mg（208μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物91．9mg（理論値の89％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．33分；MS（ESIpos）：m／z＝545［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．68），−0．008（8．06），0．008（4．92），0．146（0．68），0．320（1．83），0．330（2．93），0．343（2．81），0．354（2．06），0．366（1．15），0．508（0．77），0．521（1．90），0．532（2．93），0．545（2．88），0．551（3．23），0．570（3．35），0．579（2．48），0．590（2．25），0．600（1．83），0．614（1．12），0．630（1．52），0．640（1．50），0．650（3．00），0．660（2．32），0．667（2．08），0．672（2．01），0．686（1．10），0．694（0．68），1．172（0．59），1．185（1．19），1．193（1．64），1．205（2．76），1．214（2．11），1．225（2．69），1．237（1．52），1．246（1．01），1．258（0．45），2．073（1．10），2．328（0．82），2．367（0．94），2．524（3．40），2．670（0．91），2．710（1．01），3．509（8．88），3．520（15．46），3．532（14．62），3．549（1．52），3．600（15．77），3．612（16．00），3．622（9．04），4．353（1．50），4．374（2．60），4．396（2．48），4．415（1．36），7．550（5．06），7．573（9．77），7．595（5．15），7．603（1．62），8．112（8．78），8．146（8．62），8．896（14．52），10．361（5．67），10．384（5．51）．

実施例148
6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

GP1により、6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg（236μmol）を、DMF2．3ml中HATU108mg（283μmol）およびDIPEA120μl（710μmol）の存在下で1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体）55．5mg（260μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物108mg（理論値の78％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．42分；MS（ESIpos）：m／z＝583［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．17），−0．008（10．68），0．008（8．97），0．146（1．22），0．943（7．08），0．962（16．00），0．980（7．66），1．157（0．90），1．175（1．80），1．193（0．95），1．234（0．41），1．624（0．86），1．642（1．22），1．650（1．13），1．659（1．44），1．669（1．31），1．677（1．26），1．685（1．44），1．703（0．99），1．907（1．44），1．988（3．20），2．328（1．35），2．366（1．89），2．523（5．00），2．670（1．58），2．710（1．94），3．508（6．76），3．519（12．21），3．531（11．85），3．547（1．58），3．597（12．57），3．610（12．94），3．620（7．35），4．021（0．81），4．038（0．72），4．831（0．86），4．857（1．08），4．883（1．08），4．907（0．86），7．551（4．01），7．573（7．80），7．595（4．10），8．113（6．94），8．147（6．85），8．914（11．67），10．266（4．42），10．291（4．28）．

実施例149
6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸80．0mg（189μmol）を、DMF1．8ml中HATU86．2mg（227μmol）およびDIPEA99μl（570μmol）の存在下で1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩34．0mg（208μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物87．6mg（理論値の87％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．34分；MS（ESIpos）：m／z＝533［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．83），0．008（2．66），1．636（16．00），2．073（1．35），2．670（0．47），2．710（0．42），3．504（2．00），3．514（3．57），3．526（3．45），3．596（3．60），3．609（3．83），3．619（2．21），7．552（1．12），7．574（2．09），7．596（1．15），8．115（1．92），8．149（1．92），8．840（3．18），10．452（2．69）．

実施例150
N−（1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸80．0mg（189μmol）を、DMF1．8ml中HATU86．2mg（227μmol）およびDIPEA99μl（570μmol）の存在下で1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩30．3mg（208μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物128mg（定量的、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（2．62），1．439（16．00），2．073（1．40），2．328（0．43），2．670（0．45），3．500（2．43），3．510（4．30），3．522（4．05），3．595（4．20），3．607（4．50），3．618（2．59），6．277（0．88），6．419（1．63），6．562（0．74），7．550（1．32），7．572（2．49），7．594（1．34），8．095（2．20），8．129（2．19），8．817（3．74），10．135（2．90）．

実施例151
6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、6−フルオロ−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸80．0mg（189μmol）を、DMF1．8ml中HATU86．2mg（227μmol）およびDIPEA99μl（570μmol）の存在下で（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩34．0mg（208μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物83．0mg（理論値の82％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝533［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．951（7．27），0．969（16．00），0．988（7．90），1．611（1．05），1．629（1．46），1．635（1．29），1．646（1．77），1．654（1．58），1．664（1．52），1．671（1．69），1．689（1．27），1．835（0．42），1．854（1．32），1．864（1．52），1．872（1．57），1．882（1．75），1．889（1．54），1．899（1．38），1．907（1．15），1．917（0．96），2．074（0．67），3．510（8．13），3．520（14．34），3．532（13．50），3．549（1．33），3．600（14．03），3．612（14．78），3．622（8．39），4．742（1．52），4．762（1．43），7．554（4．14），7．576（8．01），7．598（4．19），8．107（6．29），8．141（6．26），8．906（11．53），10．220（4．83），10．244（4．71）．

実施例152
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸45．0mg（111μmol）を、DMF1．0ml中HATU50．5mg（133μmol）およびDIPEA77μl（440μmol）の存在下で（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩19．9mg（122μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物42．0mg（理論値の74％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．95分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．48），−0．008（16．00），0．008（9．38），0．146（1．14），0．959（6．81），0．975（6．86），0．992（2．91），1．637（1．30），1．883（2．23），2．328（1．72），2．523（6．83），2．670（1．32），3．342（1．11），4．303（1．46），4．741（1．40），4．995（2．89），5．004（2．91），7．988（5．03），8．020（5．01），8．315（1．59），8．321（1．72），8．342（2．65），8．365（1．51），8．617（5．62），8．837（15．23），10．328（3．10），10．353（2．89）．

実施例153
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸45．0mg（111μmol）を、DMF1．0ml中HATU50．5mg（133μmol）およびDIPEA77μl（440μmol）の存在下で（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩21．4mg（122μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物45．0mg（理論値の77％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．97分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．00），0．008（9．61），0．147（1．11），0．339（2．15），0．537（2．19），1．200（2．37），1．220（2．40），1．894（1．33），2．073（6．17），2．328（2．12），2．523（6．89），2．670（2．26），2．710（1．15），4．295（1．69），4．394（2．30），4．412（2．37），4．994（3．62），7．994（6．31），8．026（6．39），8．318（2．08），8．339（3．55），8．356（1．79），8．611（6．67），8．828（16．00），10．464（2．69），10．481（2．76）．

実施例154
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸45．0mg（111μmol）を、DMF1．0ml中HATU50．5mg（133μmol）およびDIPEA58μl（330μmol）の存在下で1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン15．5mg（122μmol）と反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物42．0mg（理論値の74％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．94分；MS（ESIpos）：m／z＝516［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d₆）δppm：10．56（s，1 H），8．78（s，1 H），8．61（d，1 H），8．30−8．37（m，1 H），8．01（d，1 H），4．99（br d，1 H），4．20−4．38（m，1 H），3．35−4．05（m，1 H），3．00−3．28（m，1 H），1．72−1．97（m，2 H），1．63（s，6 H）．

実施例155
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸30．0mg（68．3μmol）を、DMF1．0ml中HATU31．2mg（81．9μmol）およびDIPEA42μl（240μmol）の存在下で（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩13．4mg（81．9μmol）と反応させた。1N塩酸水溶液およびアセトニトリルを粗生成物に添加し、次いで、これを分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物29．5mg（理論値の78％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝549［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．76），0．008（1．54），0．949（7．24），0．967（16．00），0．985（7．83），1．603（1．05），1．621（1．44），1．628（1．26），1．638（1．72），1．646（1．56），1．656（1．48），1．663（1．68），1．681（1．24），1．831（0．43），1．850（1．28），1．859（1．50），1．868（1．50），1．878（1．72），1．884（1．52），1．894（1．32），1．903（1．14），1．913（0．97），2．328（0．55），2．367（0．41），2．524（1．78），2．671（0．57），2．711（0．41），3．027（0．59），3．212（0．67），3．589（0．59），4．036（2．41），4．733（1．44），4．753（1．34），5．003（2．13），7．555（3．93），7．577（7．42），7．599（3．91），7．988（7．40），8．019（7．36），8．838（12．76），10．322（5．21），10．346（4．97）．

実施例156
7−［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP1により、7−［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸30．0mg（68．3μmol）を、DMF690μl中HATU31．2mg（81．9μmol）およびDIPEA42μl（240μmol）の存在下で（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩13．4mg（81．9μmol）と反応させた。1N塩酸水溶液およびアセトニトリルを粗生成物に添加し、次いで、これを分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物30．6mg（理論値の81％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝549［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．47），0．146（0．47），0．951（7．20），0．969（16．00），0．987（7．86），1．604（1．09），1．622（1．40），1．639（1．71），1．647（1．56），1．664（1．67），1．683（1．25），1．851（1．21），1．860（1．56），1．868（1．48），1．879（1．67），1．896（1．36），1．913（0．93），2．328（1．48），2．366（1．21），2．523（4．71），2．669（1．44），2．710（1．13），3．070（0．86），3．698（0．86），3．906（1．75），4．735（1．52），5．203（3．70），7．559（3．04），7．579（5．37），7．599（2．92），7．999（8．02），8．031（7．82），8．840（14．75），10．329（5．14），10．353（4．87）．

実施例157
6−ブロモ−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

室温で、1−ブロモピロリジン−2，5−ジオン（NBS）160mg（896μmol）および2，2’−（E）−ジアゼン−1，2−ジイルビス（2−メチルプロパンニトリル）（AIBN）10．0mg（60．9μmol）を、7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド242mg（417μmol）のアセトニトリル5．0ml中溶液に添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その体積の半分まで（減圧下で）濃縮し、分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物103mg（理論値の37％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．08分；MS（ESIpos）：m／z＝659［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．81），−0．008（6．76），0．008（6．78），0．146（0．81），0．943（7．54），0．961（16．00），0．979（8．14），1．620（1．01），1．656（1．75），1．664（1．68），1．682（1．66），1．699（1．15），1．920（1．87），2．111（0．55），2．328（1．01），2．367（0．85），2．524（3．23），2．671（1．01），2．711（0．76），3．733（1．22），3．929（8．99），4．826（1．18），4．851（1．54），4．877（1．54），4．901（1．13），5．188（2．81），7．567（3．67），7．588（6．46），7．608（3．46），8．473（13．99），8．881（15．40），10．242（5．19），10．266（5．10）．

実施例158
6−ブロモ−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

室温で、1−ブロモピロリジン−2，5−ジオン（NBS）161mg（907μmol）およびAIBN10．0mg（60．9μmol）を、7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド239mg（422μmol）のアセトニトリル7．1ml中溶液に添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その体積の半分まで（減圧下で）濃縮し、分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物175mg（理論値の64％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．98分；MS（ESIpos）：m／z＝645［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．50），−0．008（4．75），0．146（0．50），1．386（15．73），1．404（16．00），2．074（4．75），2．329（0．69），2．367（0．52），2．671（0．69），2．711（0．53），3．421（1．36），3．734（1．34），3．930（9．47），4．966（0．78），4．986（1．47），5．008（1．78），5．028（1．79），5．052（1．47），5．073（0．82），5．185（9．07），7．565（3．88），7．586（6．91），7．607（3．78），8．453（1．24），8．462（11．09），8．466（10．96），8．876（15．27），9．513（0．44），9．518（0．44），10．318（5．44），10．342（5．29）．

実施例159
6−ブロモ−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

室温で、1−ブロモピロリジン−2，5−ジオン（NBS）196mg（1．10mmol）およびAIBN10．0mg（60．9μmol）を、7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−の1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド272mg（513μmol）のアセトニトリル8．0ml中溶液に添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その体積の半分まで（減圧下で）濃縮し、分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物128mg（理論値の41％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．95分；MS（ESIpos）：m／z＝609［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．95），0．008（2．81），1．632（16．00），2．523（1．40），3．928（1．71），5．176（2．24），5．184（2．24），7．567（0．69），7．587（1．17），7．607（0．66），8．463（0．44），8．473（4．19），8．807（3．19），10．425（2．53）．

実施例160
6−ブロモ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

室温で、1−ブロモピロリジン−2，5−ジオン（NBS）39mg（219μmol）およびAIBN3．00mg（18．4μmol）を、N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド100mg（184μmol）のアセトニトリル6．7ml中溶液に添加した。混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで、NBSさらに15mg（84．3μmol）を添加し、溶液を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、その体積の半分まで（減圧下で）濃縮し、分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物90．0mg（理論値の79％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝621［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．342（4．23），0．556（5．62），0．660（4．02），1．219（3．63），3．424（2．52），3．736（2．56），3．933（12．28），4．382（3．45），5．188（16．00），7．587（8．46），8．473（9．13），8．863（9．13），10．338（4．81），10．361（5．05）．

実施例161
6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体、282mg、531μmol）を最初にDMF3．6mlに装入し、エタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：1）（141mg、743μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（560μl、3．2mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。さらなるエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：1）（30．1mg、159μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（93μl、530μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、沈殿した固体を濾別し、次いで、シリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製した。これにより、標的化合物199mg（理論値の62％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．35分；MS（ESIpos）：m／z＝595［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．56），0．146（0．63），0．935（3．05），0．953（6．63），0．971（3．23），1．235（0．77），1．630（0．56），1．647（0．70），1．656（0．65），1．673（0．63），1．692（0．45），1．915（0．59），2．085（0．97），2．327（0．90），2．366（1．04），2．670（0．99），2．710（1．06），4．209（0．47），4．656（16．00），4．843（0．56），4．870（0．50），7．542（1．67），7．565（3．27），7．587（1．69），7．991（2．57），8．020（2．57），8．844（4．63），10．339（1．90），10．364（1．85）．

実施例162
6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体、250mg、482μmol）を最初にDMF3．3mlに装入し、エタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：1）（128mg、675μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（500μl、2．9mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。さらなるエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：1）（27．4mg、145μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（84μl、480μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾別した。固体をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製した。これにより、標的化合物165mg（理論値の58％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．26分；MS（ESIpos）：m／z＝581［M＋H］^＋
¹H−NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．46），0．008（2．00），1．379（4．40），1．397（4．88），2．524（1．24），2．670（0．42），4．654（16．00），5．001（0．45），5．022（0．45），7．541（1．69），7．563（3．22），7．586（1．72），7．982（2．85），8．011（2．85），8．838（4．94），10．417（1．91），10．441（1．84）．

実施例163
6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（300mg、564μmol）を最初にDMF5．4mlに装入し、エタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）（97．6mg、338μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（490μl、2．8mmol）を添加し、次いで、混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を水に添加すると、微細な沈殿が形成した。次いで、水性懸濁液を1N塩酸で酸性化した。沈殿を水で徹底的に洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物340mg（理論値の94％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．32分；MS（ESIpos）：m／z＝595［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．38），0．008（2．11），1．674（15．31），2．328（0．46），2．524（1．28），2．670（0．46），4．653（16．00），7．541（1．72），7．563（3．03），7．585（1．72），8．001（3．03），8．030（3．00），8．774（5．32），10．529（3．97）．

実施例164
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（30．0mg、68．3μmol）を最初にDMF0．47mlに装入した。HATU（31．2mg、81．9μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（59μl、340μmol）および3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩（1：1）（19．0mg、88．8μmol）を溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を1M塩酸で中性付近のpHに調整した。沈殿した固体を濾別し、アセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物31mg（理論値の75％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．680（16．00），3．903（0．72），4．012（0．50），5．198（1．65），7．555（1．28），7．576（2．37），7．597（1．30），8．014（2．65），8．045（2．62），8．778（4．80），10．565（4．02）．

実施例165
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−N−（2，3，3−トリメチルブタン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（60．0mg、137μmol）を最初にDMF0．93mlに装入した。HATU（62．3mg、164μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（71μl、410μmol）および2，3，3−トリメチルブタン−2−アミン（20．5mg、178μmol）を溶液に添加し、混合物を室温で2．5時間撹拌した。次いで、アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物34mg（理論値の47％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．57），1．039（16．00），1．411（11．99），7．551（0．52），7．573（0．93），7．594（0．52），8．034（1．09），8．066（1．08），8．678（1．90），10．097（1．36）．

実施例166
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（100mg、純度93％、156μmol）を最初にアセトニトリル1mlに装入し、水1mlおよびトリフルオロ酢酸1mlを添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物66mg（理論値の68％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．98分；MS（ESIpos）：m／z＝613［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．676（16．00），3．471（7．03），3．484（7．17），4．127（0．45），4．834（2．20），4．847（5．01），4．861（2．14），7．532（1．56），7．553（2．96），7．575（1．60），7．973（2．48），8．001（2．43），8．754（4．63），10．561（3．80）．

実施例167
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（1S）−1−フェニルエチル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（150mg、341μmol）を最初にDMF3．0mlに装入した。HATU（156mg、410μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（300μl、1．7mmol）および（1S）−1−フェニルエタンアミン（53μl、410μmol）を溶液に添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物159mg（理論値の84％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．74分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．38），0．008（1．36），1．486（14．29），1．503（14．41），2．328（0．50），2．671（0．55），3．058（0．57），3．675（0．57），3．908（1．33），5．126（0．59），5．143（2．31），5．162（3．54），5．180（4．40），5．195（4．16），7．244（1．38），7．261（3．28），7．273（1．45），7．278（2．64），7．282（1．66），7．341（3．02），7．361（8．77），7．379（16．00），7．384（11．89），7．401（3．16），7．405（1．95），7．545（3．57），7．567（6．49），7．588（3．54），7．992（6．78），8．023（6．63），8．726（12．10），10．325（4．28），10．345（4．11）．

実施例168
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体、165mg、284μmol）を最初にトリフルオロ酢酸1．8mlに装入し、水1．8mlおよびアセトニトリル1．8mlを添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物140mg（理論値の82％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．91分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．50），−0．008（4．12），0．008（3．62），0．146（0．50），1．177（0．47），1．234（1．73），1．381（9．75），1．398（9．79），2．328（0．67），2．367（0．63），2．524（2．11），2．670（0．78），2．711（0．73），3．472（15．61），3．485（16．00），4．124（0．93），4．835（4．98），4．848（11．73），4．862（4．96），4．958（0．48），4．981（0．84），5．004（0．99），5．023（1．01），5．047（0．86），5．067（0．48），5．754（2．05），7．532（3．90），7．554（7．40），7．576（3．99），7．954（6．69），7．983（6．62），8．819（12．01），10．450（4．38），10．474（4．27）．

実施例169
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）69mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール；流量：19ml／分；温度：25℃、検出：240nm）によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：66mg（＞99％ee）
R_t＝4．45分［HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralcel OD−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール；検出：240nm］。

実施例170
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）69mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール；流量：19ml／分；温度：25℃、検出：240nm）によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：68mg（＞99％ee）
R_t＝5．99分［HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralcel OD−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：70％n−ヘプタン／30％イソプロパノール；検出：240nm］。

実施例171
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）

6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体、199mg、335μmol）を最初にトリフルオロ酢酸2．1mlに装入し、水2．1mlおよびアセトニトリル2．1mlを添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物168mg（理論値の81％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．98分；MS（ESIpos）：m／z＝613［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（2．65），0．939（6．29），0．957（14．00），0．975（6．81），1．157（2．65），1．175（5．29），1．193（2．72），1．235（0．88），1．615（0．76），1．632（1．09），1．640（0．98），1．649（1．31），1．658（1．20），1．667（1．11），1．675（1．24），1．694（0．90），1．917（1．16），1．989（9．69），2．329（0．43），2．670（0．50），2．711（0．40），3．473（15．68），3．486（16．00），4．003（0．99），4．021（2．61），4．039（2．63），4．057（1．15），4．133（0．97），4．838（5．71），4．851（12．52），4．864（5．69），4．897（0．77），7．533（3．62），7．555（6．94），7．577（3．68），7．585（1．23），7．964（5．89），7．993（5．83），8．826（10．47），10．373（4．13），10．397（3．99）．

実施例172
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）209mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：90％n−ヘプタン／10％エタノール；流量：19ml／分；温度：25℃、検出：240nm）によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：84mg（98．5％ee）
R_t＝14．72分［HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：90％n−ヘプタン／10％エタノール；検出：240nm］。

実施例173
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）209mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；移動相：90％n−ヘプタン／10％エタノール；流量：19ml／分；温度：25℃、検出：240nm）によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：75mg（96．8％ee）
R_t＝17．24分［HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak AD−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：90％n−ヘプタン／10％エタノール；検出：240nm］。

実施例174
6−フルオロ−7−［3−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

tert−ブチル4−［3−フルオロ−5−オキソ−6−｛［1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イル］カルバモイル｝−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−1−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物、204mg、287μmol）を最初にジクロロメタン1．6mlに装入し、トリフルオロ酢酸（780μl、10mmol）を添加し、混合物を室温で1．5時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン／少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物63mg（理論値の48％、純度96％）が2つのジアステレオマーのジアステレオマー混合物として得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．55分；MS（ESIpos）：m／z＝612［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．55），−0．008（4．61），0．008（4．48），0．146（0．55），0．943（7．10），0．961（16．00），0．980（7．69），1．142（0．40），1．622（0．93），1．640（1．25），1．647（1．10），1．656（1．48），1．666（1．36），1．675（1．28），1．683（1．48），1．701（1．02），1．924（1．29），2．086（2．96），2．324（2．65），2．368（0．70），2．574（3．33），2．604（1．48），2．637（2．57），2．668（3．19），2．694（1．65），2．711（0．60），2．842（2．77），2．872（2．22），2．971（1．32），2．997（2．27），3．025（1．22），3．145（1．00），3．159（1．89），3．172（2．80），3．186（3．63），3．200（1．94），3．214（2．01），3．228（3．54），3．241（2．90），3．254（1．74），3．268（1．00），3．952（2．22），3．984（2．08），4．040（2．55），4．071（2．43），4．599（3．14），4．612（6．76），4．625（3．03），4．829（0．86），4．856（1．10），4．881（1．12），4．906（0．83），5．755（1．89），7．513（1．39），7．541（4．86），7．564（4．85），7．592（1．36），8．058（7．61），8．092（7．46），8．894（13．63），10．304（4．75），10．329（4．58）．

実施例175
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（80．0mg、165μmol）をDMF1．6mlに装入し、（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（25．3mg、181μmol）、引き続いてN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．17ml、0．99mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを反応溶液に添加した。形成した沈殿を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物76mg（理論値の84％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．86分；MS（ESIpos）：m／z＝553［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．324（0．76），0．334（1．15），0．347（1．18），0．358（0．93），0．370（0．45），0．503（0．84），0．514（1．21），0．527（1．01），0．537（0．84），0．548（0．87），0．567（1．07），0．578（1．01），0．588（0．93），0．600（0．76），0．612（0．48），0．625（0．56），0．635（0．65），0．646（1．01），0．656（0．98），0．670（0．90），1．174（0．48），1．183（0．70），1．194（1．18），1．203（0．87），1．215（1．12），1．227（0．67），1．235（0．59），1．940（16．00），1．951（15．83），2．328（0．42），2．670（0．45），3．883（0．67），4．342（0．62），4．363（1．04），4．384（1．04），4．404（0．56），5．171（2．64），7．164（4．63），7．188（4．66），8．009（3．34），8．041（3．28），8．429（7．55），10．623（2．41），10．646（2．30）．

実施例176
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−［2−（ヒドロキシメチル）−4−メチルピペラジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（100mg、203μmol）を最初にDMF2mlに装入し、［4−メチルピペラジン−2−イル］メタノール（30．5mg、純度95％、223μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．177ml、1．01mmol）を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて残渣を塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。画分を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって再精製した。これにより、標的化合物48mg（理論値の39％、純度98％）が2つのジアステレオマーのジアステレオマー混合物として得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝588［M＋H］^＋
¹H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．007（1．35），0．006（0．98），0．335（0．88），0．340（0．92），0．345（0．84），0．350（0．72），0．519（0．80），0．529（1．19），0．539（1．05），0．547（0．88），0．555（0．82），0．571（0．99），0．579（0．93），0．588（0．79），0．597（0．67），0．633（0．54），0．642（0．71），0．650（0．98），0．654（0．82），0．659（0．97），0．662（0．95），0．670（0．94），0．676（0．47），0．679（0．47），1．188（0．47），1．195（0．69），1．204（1．16），1．211（0．85），1．220（1．14），1．230（0．71），1．236（0．54），1．837（0．54），1．844（0．67），1．861（1．09），1．867（1．10），1．884（0．69），1．891（0．56），1．989（0．93），1．996（1．01），2．012（1．03），2．019（0．90），2．113（16．00），2．516（1．06），2．520（0．93），2．524（0．85），2．697（1．08），2．719（1．00），2．830（1．56），2．853（1．45），3．028（0．41），3．051（0．73），3．076（0．41），3．594（1．65），3．606（2．39），3．618（1．66），3．784（0．85），3．811（0．80），4．261（0．89），4．359（0．58），4．376（0．98），4．393（0．95），4．409（0．52），4．700（0．98），4．710（1．87），4．720（0．93），7．518（0．66），7．541（1．37），7．552（0．92），7．564（1．39），7．586（0．64），8．032（4．28），8．060（4．10），8．869（7．42），10．394（2．60），10．413（2．45）．

実施例177
N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

炭酸カリウム（34．1mg、0．28mmol）を最初に装入し、容器を加熱することによって乾燥させた。アルゴン下で、酢酸パラジウム（II）（4mg、0．02mmol）および9，9−ジメチル−4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（16mg、0．03mmol）、引き続いて脱気したジオキサン（1．8ml）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。7−クロロ−N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−1−（4−フルオロ−2，6−ジメチルフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（80．0mg、165μmol）および（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン（20．0mg、198μmol）を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、アセトニトリル／TFA／水を添加すると、固体が沈殿した。反応溶液をジクロロメタンで2回抽出した。残渣をシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝30／1）で精製した。残渣からジクロロメタンを除去し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝20／1）によって再精製した。これにより、標的化合物合計7mg（理論値の8％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．88分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．34），0．008（1．96），0．348（1．04），0．361（0．95），0．372（0．65），0．383（0．41），0．541（0．62），0．553（0．94），0．569（1．18），0．586（1．28），0．596（0．84），0．607（0．75），0．617（0．61），0．644（0．46），0．653（0．48），0．664（1．03），0．674（0．74），0．681（0．68），1．141（1．13），1．207（0．41），1．216（0．57），1．228（1．04），1．236（1．08），1．248（1．04），1．260（0．64），1．268（0．44），1．948（15．80），1．952（16．00），2．117（0．51），2．278（1．13），2．326（1．59），2．523（1．30），2．808（1．25），2．824（1．27），2．852（1．11），2．868（1．11），3．338（1．55），3．704（1．16），3．717（1．45），3．731（1．26），3．744（1．08），4．358（1．48），4．379（1．07），4．399（0．86），4．420（0．46），5．318（3．02），5．327（2．97），7．181（2．48），7．204（2．52），8．530（2．92），8．554（2．87），8．690（7．03），10．281（1．93），10．304（1．87）．

実施例178
7−［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（30．0mg、68．3μmol）をDMF0．7mlに溶解し、HATU（31mg、0．08mmol）およびDIPEA（42μl、0．24mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。（S）−1，1，1−トリフルオロ−2−ブチルアミン塩酸塩（13．4mg、81．9μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。1N塩酸0．5mlおよびアセトニトリル1mlを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物24．3mg（純度99％、理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．78分；MS（ESIpos）：m／z＝549［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．33），0．008（2．22），0．950（7．18），0．969（16．00），0．987（7．85），1．604（1．08），1．622（1．42），1．629（1．29），1．639（1．73），1．647（1．54），1．657（1．50），1．664（1．69），1．682（1．29），1．851（1．31），1．861（1．48），1．869（1．52），1．879（1．73），1．886（1．50），1．895（1．33），1．904（1．12），1．914（0．95），2．328（0．76），2．367（0．82），2．524（3．03），2．670（0．85），2．711（0．87），3．073（0．80），3．695（0．85），3．904（1．80），4．014（1．23），4．734（1．42），4．755（1．35），5．201（4．80），7．558（3．87），7．580（6．82），7．601（3．79），7．999（7．53），8．031（7．41），8．841（12．89），10．329（5．19），10．353（5．00）．

実施例179
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−7−［3−（ヒドロキシメチル）−4−メチルピペラジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（100mg、203μmol）を最初にDMF2mlに装入し、［1−メチルピペラジン−2−イル］メタノール（47．6mg、純度95％、223μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（0．25ml、1．42mmol）を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて残渣を塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。画分を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって再精製した。これにより、標的化合物80mg（理論値の66％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝588［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．54），0．008（2．44），0．320（0．70），0．330（1．13），0．343（1．11），0．354（0．86），0．366（0．43），0．517（0．75），0．528（1．13），0．541（1．03），0．550（1．17），0．569（1．20），0．579（0．95），0．589（0．86），0．600（0．71），0．614（0．44），0．629（0．61），0．638（0．58），0．649（1．05），0．659（0．90），0．665（0．84），0．671（0．81），0．685（0．41），1．183（0．45），1．191（0．64），1．203（1．10），1．212（0．80），1．223（1．09），1．235（0．67），1．244（0．41），1．932（0．57），1．940（0．71），1．948（0．92），1．957（0．94），1．965（0．73），1．973（0．61），2．079（0．61），2．101（1．15），2．108（1．16），2．130（0．70），2．137（0．62），2．179（16．00），2．524（0．77），2．697（1．34），2．727（1．23），2．849（0．99），2．874（1．10），2．882（1．17），2．907（0．98），3．107（0．61），3．134（1．08），3．162（0．62），3．212（0．61），3．228（0．90），3．241（1．15），3．254（1．03），3．270（0．72），3．481（0．67），3．492（0．98），3．504（0．87），3．520（0．82），3．531（0．54），3．949（0．97），3．978（0．88），4．146（1．17），4．179（1．10），4．355（0．56），4．376（1．00），4．397（0．97），4．417（0．50），4．505（1．26），4．518（2．74），4．531（1．23），7．499（0．64），7．528（1．83），7．540（0．75），7．551（1．81），7．580（0．61），8．071（3．31），8．105（3．22），8．876（5．71），10．386（2．30），10．410（2．21）．

実施例180
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（250mg、642μmol）、1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−アミン（118mg、707μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（340μl、1．9mmol）を最初に酢酸エチル6．5mlに装入し、T3P溶液（2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（1．5ml、純度50％、2．6mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。さらに、1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−アミン（53．6mg、321μmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（57μl、0．32mmol）およびT3P溶液（2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド）（188μl、純度50％、325μmol）を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。さらに、1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−アミン（60mg、359μmol）およびT3P溶液（2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド）（750μl、純度50％、1．3mmol）を反応混合物に添加し、撹拌を80℃で続けた。混合物を水および酢酸エチルに添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水＋2％ギ酸勾配）によって再精製した。これにより、標的化合物4mg（純度100％、理論値の1％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（2．86），2．328（0．40），2．367（0．43），3．019（16．00），3．023（15．23），6．302（0．75），6．320（0．99），6．345（1．00），6．363（0．65），7．699（1．01），7．706（1．39），7．722（1．62），7．729（2．54），7．745（2．44），7．752（2．62），7．762（1．88），7．773（1．09），8．037（4．69），8．071（4．62），8．948（8．99），11．276（3．01），11．301（2．88）．

実施例181
7−（3，4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（150mg、290μmol）（エナンチオマー的に純粋）を最初にN，N−ジメチルホルムアミド2．9mlに装入し、トランス−ピペリジン−3，4−ジオール塩酸塩（49．0mg、319μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（230μl、1．3mmol）を添加した。反応混合物を55℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 125×30；10μ、流量：50ml／分、アセトニトリル／水、0．1％ギ酸）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発によって濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物105mg（理論値の61％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．93分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．69），−0．008（6．10），0．008（6．04），0．146（0．75），1．230（1．66），1．389（12．14），1．406（12．23），1．771（1．42），1．782（1．57），1．791（1．57），1．814（1．30），2．329（0．82），2．367（0．63），2．671（0．91），2．711（0．63），3．292（4．47），3．350（2．26），3．367（1．51），3．447（2．63），3．530（1．48），3．549（1．69），3．773（2．87），3．806（2．51），4．892（7．52），4．901（7．61），4．970（0．63），4．999（7．34），5．010（8．15），5．034（1．30），5．058（1．12），7．554（4．32），7．576（7．67），7．597（4．26），8．022（8．51），8．057（8．39），8．889（16．00），10．392（5．55），10．416（5．37）．

実施例182
7−（3，4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
7−（3，4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）105mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IF、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー1：46．5mg（＞99％de）
R_t＝1．411分［HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IF−3、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。

得られた物質を分取HPLC（カラム：Reprosil 125×30；10μ、流量：50ml／分、アセトニトリル／水、0．1％ギ酸）によって再精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物36mg（理論値の21％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．92分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．88），−0．008（7．15），0．008（7．01），0．146（0．88），1．205（1．69），1．230（1．76），1．238（1．66），1．389（13．36），1．406（13．46），1．762（1．52），1．771（1．66），1．781（1．80），1．804（1．52），1．814（1．37），2．324（0．74），2．328（1．02），2．666（0．81），2．670（1．13），2．675（0．85），2．711（0．39），3．272（4．09），3．283（4．58），3．351（2．54），3．368（1．73），3．419（1．06），3．445（3．03），3．527（1．62），3．548（1．80），3．571（1．27），3．773（3．07），3．778（3．24），3．805（2．85），4．890（8．88），4．899（8．92），4．969（0．70），4．997（9．23），5．007（9．73），5．033（1．41），5．057（1．16），5．077（0．60），7．555（4．44），7．577（7．72），7．598（4．37），8．023（9．59），8．057（9．41），8．889（16．00），10．392（6．13），10．415（5．89）．

実施例183
7−（3，4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
7−（3，4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）105mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IF、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量15ml／分；温度：25℃、検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
ジアステレオマー2：46．7mg（98．6％de）
R_t＝1．818分［HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IF−3、1ml／分；3μm、50×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。

得られた物質を分取HPLC（カラム：Reprosil 125×30；10μ、流量：50ml／分、アセトニトリル／水、0．1％ギ酸）によって再精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物38mg（理論値の22％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．53），−0．008（4．75），0．008（4．93），0．146（0．53），1．141（1．14），1．205（1．62），1．229（1．72），1．388（13．04），1．405（13．14），1．771（1．42），1．781（1．62），1．791（1．77），1．814（1．42），1．824（1．34），2．117（0．53），2．328（1．19），2．670（1．21），3．270（3．77），3．292（4．95），3．348（2．43），3．365（1．69），3．448（2．91），3．530（1．54），3．552（1．79），3．774（3．24），3．800（2．86），4．891（8．24），4．901（8．32），4．999（8．47），5．009（9．30），5．034（1．34），5．058（1．19），5．077（0．66），7．554（4．73），7．576（8．44），7．598（4．65），8．022（9．48），8．056（9．15），8．889（16．00），10．391（5．79），10．415（5．69）．

実施例184
6−フルオロ−7−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（70．0mg、135μmol）（エナンチオマー的に純粋）を最初にN，N−ジメチルホルムアミド1．4mlに装入し、（2R）−ピロリジン−2−イルメタノール（15．0mg、149μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（82μl、470μmol）を添加した。反応混合物を55℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 125×30；10μ、流量：50ml／分、アセトニトリル／水、0．1％ギ酸）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物51mg（理論値の65％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝583［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．44），0．008（3．51），0．146（0．41），1．386（13．38），1．403（13．45），1．811（3．37），1．927（3．17），2．329（0．89），2．367（0．93），2．670（0．96），2．711（0．96），3．263（2．00），3．276（3．17），3．290（3．65），3．598（0．62），4．634（0．62），4．966（0．65），4．986（1．17），5．009（1．38），5．029（1．34），5．053（1．17），5．073（0．62），7．500（1．51），7．525（6．09），7．548（6．23），7．573（1．62），7．982（8．77），8．015（8．57），8．846（16．00），10．451（5．85），10．474（5．68）．

実施例185
6−フルオロ−7−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（70．0mg、135μmol）（エナンチオマー的に純粋）を最初にN，N−ジメチルホルムアミド1．4mlに装入し、（2R）−ピペリジン−2−イルメタノール（17．1mg、149μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（82μl、470μmol）を添加した。反応混合物を55℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 125×30；10μ、流量：50ml／分、アセトニトリル／水、0．1％ギ酸）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物47mg（理論値の58％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝597［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．42），−0．008（3．95），0．008（4．02），0．146（0．46），1．388（14．45），1．406（14．10），1．470（2．22），1．520（3．70），1．529（4．02），1．549（6．66），1．577（2．64），1．721（2．29），1．741（2．15），2．328（1．06），2．367（1．02），2．671（1．02），2．711（0．99），2．919（1．27），2．949（2．36），2．981（1．27），3．475（1．13），3．492（1．83），3．503（2．85），3．518（3．10），3．533（2．15），3．558（1．37），3．574（2．36），3．587（2．04），3．852（2．15），3．885（1．97），4．287（2．43），4．660（3．42），4．673（7．47），4．687（3．31），4．967（0．63），4．988（1．16），5．010（1．34），5．030（1．37），5．055（1．16），5．076（0．67），7．533（1．73），7．546（4．16），7．553（4．83），7．569（4．83），7．576（4．30），7．589（1．69），7．996（9．37），8．031（9．13），8．870（16．00），10．399（5．92），10．423（5．67）．

実施例186
6−フルオロ−7−［4−ヒドロキシ−4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（70．0mg、135μmol）（エナンチオマー的に純粋）を最初にN，N−ジメチルホルムアミド1．4mlに装入し、4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−4−オール塩酸塩（24．9mg、149μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（110μl、610μmol）を添加した。反応混合物を55℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 125×30；10μ、流量：50ml／分、アセトニトリル／水、0．1％ギ酸）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物55mg（理論値の66％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．99分；MS（ESIpos）：m／z＝613［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．92），−0．008（8．27），0．008（7．14），0．146（0．92），1．311（4．72），1．345（6．17），1．388（13．79），1．405（13．76），1．504（2．72），1．534（4．37），1．567（2．07），2．328（1．00），2．367（1．00），2．670（1．00），2．711（0．89），3．142（11．28），3．156（11．34），3．249（2．98），3．280（5．93），3．891（4．66），3．923（4．28），4．324（14．08），4．562（3．31），4．576（7．56），4．590（3．25），4．968（0．65），4．989（1．15），5．009（1．39），5．033（1．45），5．055（1．18），5．076（0．65），7．558（5．37），7．580（10．13），7．603（5．34），8．036（9．12），8．070（8．86），8．886（16．00），10．389（6．11），10．413（5．85）．

実施例187
7−［4，4−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（70．0mg、135μmol）（エナンチオマー的に純粋）を最初にN，N−ジメチルホルムアミド1．4mlに装入し、ピペリジン−4，4−ジイルジメタノール塩酸塩（27．0mg、149μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（110μl、610μmol）を添加した。反応混合物を55℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈し、分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 125×30；10μ、流量：50ml／分、アセトニトリル／水、0．1％ギ酸）によって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物45mg（理論値の53％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．02分；MS（ESIpos）：m／z＝626［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．58），0．008（4．01），0．146（0．58），1．347（6．26），1．361（7．91），1．375（6．74），1．387（9．36），1．404（8．55），2．328（0．61），2．367（0．68），2．671（0．66），2．710（0．68），3．271（14．94），3．285（16．00），3．507（5．81），3．520（7．20），4．405（4．49），4．419（9．86），4．432（4．11），4．967（0．48），4．988（0．76），5．009（0．91），5．031（0．89），5．054（0．76），7．555（3．37），7．577（6．24），7．600（3．27），8．020（5．48），8．055（5．27），8．873（9．38），10．399（3．85），10．424（3．63）．

実施例188
6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、95．8μmol）を最初にDMF1mlに装入し、（2R）−ピペリジン−2−イルメタノール（12．1mg、105μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（58μl、340μmol）を添加し、混合物を55℃で8時間撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物43mg（理論値の74％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．37分；MS（ESIpos）：m／z＝601［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．378（1．60），1．476（2．24），1．534（3．84），1．555（6．73），1．725（2．33），1．743（2．24），2．328（1．90），2．366（0．52），2．670（2．12），2．710（0．80），2．930（1．23），2．960（2．27），2．992（1．32），3．494（1．75），3．506（2．83），3．520（3．01），3．535（1．97），3．578（2．30），3．866（2．09），3．899（1．97），4．298（2．43），4．679（2．73），4．692（5．59），4．705（2．76），6．325（1．75），6．347（1．84），7．547（1．75），7．567（4．82），7．583（4．88），7．604（1．81），8．034（8．97），8．068（8．60），8．541（0．64），8．995（16．00），11．231（5．71），11．256（5．44）．

実施例189
6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−［4−ヒドロキシ−4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、95．8μmol）を最初にDMF1mlに装入し、4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−4−オール塩酸塩（18．6mg、純度95％、105μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（75μl、430μmol）を添加し、混合物を55℃で8時間撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物30mg（理論値の50％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．05分；MS（ESIpos）：m／z＝617［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．46），−0．008（5．62），0．008（3．80），0．146（0．44），1．320（4．64），1．353（5．97），1．505（2．67），1．515（3．07），1．538（4．37），1．546（4．30），1．570（2．28），1．580（1．92），2．329（0．77），2．671（0．81），3．146（11．34），3．160（11．17），3．262（3．24），3．291（7．90），3．569（0．46），3．907（4．70），3．940（4．16），4．332（14．24），4．565（3．63），4．579（8．00），4．593（3．38），6．307（1．30），6．331（1．78），6．348（1．80），6．367（1．23），7．573（5．26），7．595（9．59），7．617（5．06），8．073（9．13），8．107（8．75），9．009（16．00），11．219（5．76），11．244（5．41）．

実施例190
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、99．1μmol）を最初にDMF1mlに装入し、（2R）−ピペリジン−2−イルメタノール（12．6mg、109μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（8．6μl、50μmol）を添加し、混合物を55℃で8時間撹拌した。さらなる（2R）−ピペリジン−2−イルメタノール（5．7mg、50μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（8．6μl、50μmol）を添加し、混合物を55℃で撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物37mg（理論値の63％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．26分；MS（ESIpos）：m／z＝584［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．99），−0．008（7．81），0．008（7．07），0．146（0．93），1．339（1．30），1．525（9．67），1．545（8．81），1．616（2．67），1．647（2．17），1．745（3．97），2．328（1．86），2．367（0．68），2．670（1．98），2．711（0．68），2．921（2．17），2．954（1．61），3．002（1．74），3．031（0．99），3．473（1．74），3．489（3．22），3．500（6．02），3．515（7．75），3．529（6．20），3．581（2．54），3．859（4．59），3．892（4．28），4．286（3．16），4．660（3．10），4．697（4．90），6．300（1．05），6．317（2．67），6．335（3．78），6．360（3．91），6．378（2．60），6．397（0．99），8．037（9．92），8．071（10．23），8．339（4．53），8．357（4．09），8．629（16．00），8．635（15．32），8．956（9．80），11．224（12．84），11．250（12．34）．

実施例191
7−［4，4−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、95．8μmol）を最初にDMF1mlに装入し、ピペリジン−4，4−ジイルジメタノール塩酸塩（20．2mg、純度95％、105μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（75μl、430μmol）を添加し、混合物を55℃で8時間撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物52mg（理論値の85％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．07分；MS（ESIpos）：m／z＝631［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．354（7．76），1．368（10．28），1．382（8．05），2．328（1．17），2．670（1．30），3．276（15．51），3．285（16．00），3．520（7．34），3．534（9．74），4．423（5．58），6．287（0．42），6．304（1．10），6．329（1．52），6．347（1．61），6．365（1．05），7．571（4．40），7．592（8．22），7．614（4．45），8．058（7．63），8．092（7．49），8．996（13．58），11．232（5．36），11．258（5．09）．

実施例192
6−フルオロ−7−［3−ヒドロキシ−3−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（100mg、純度94％、182μmol）（エナンチオマー的に純粋）を最初にDMF2mlに装入し、3−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−3−オール（26．2mg、200μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（110μl、640μmol）を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物88mg（理論値の79％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．03分；MS（ESIpos）：m／z＝613［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．00），−0．008（14．16），0．008（7．76），0．146（0．94），1．273（2．39），1．387（15．20），1．404（15．48），1．599（1．18），1．628（4．19），1．655（4．40），2．328（1．52），2．670（1．59），2．901（1．97），3．105（1．39），3．132（4．12），3．149（6．34），3．164（4．43），3．177（1．49），3．192（1．28），3．770（2．53），3．803（2．25），3．834（2．81），3．868（2．35），4．241（10．29），4．655（3．15），4．669（6．20），4．683（2．84），4．988（1．25），5．013（1．42），5．032（1．42），5．056（1．18），7．556（3．71），7．566（4．71），7．579（4．68），7．598（2．01），7．971（7．48），8．005（7．34），8．875（16．00），10．424（5．44），10．447（5．23）．

実施例193
6−フルオロ−7−［（2S，3S）−3−ヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（100mg、188μmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、（2S，3S）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−3−オール塩酸塩（37．6mg、244μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（150μl、850μmol）を添加し、混合物を55℃で12時間撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物93mg（理論値の81％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．08分；MS（ESIpos）：m／z＝613［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．03），0．008（2．80），1．681（16．00），1．953（1．23），1．969（1．25），2．073（0．51），3．478（1．10），4．273（0．92），5．176（1．16），5．185（1．14），7．531（1．06），7．550（1．89），7．570（1．10），7．993（2．68），8．026（2．62），8．783（5．55），10．556（4．22）．

実施例194
6−フルオロ−7−［（2S，3S）−3−ヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（80．0mg、155μmol）を最初にDMF1．5mlに装入し、（2S，3S）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−3−オール塩酸塩（30．9mg、201μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（120μl、700μmol）を添加し、混合物を55℃で12時間撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物75mg（理論値の81％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．98分；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．46），−0．008（11．75），0．008（11．23），0．146（1．43），1．386（12．95），1．403（13．01），1．953（3．41），1．970（3．44），2．328（1．14），2．367（0．42），2．670（1．17），2．711（0．42），3．481（3．05），4．272（2．50），4．964（0．62），4．986（1．10），5．006（1．33），5．028（1．30），5．051（1．14），5．072（0．58），5．185（2．82），7．531（2．89），7．552（5．16），7．569（2．86），7．976（7．30），8．008（7．08），8．032（0．42），8．848（16．00），10．446（5．71），10．470（5．52）．

実施例195
7−［4，4−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、99．1μmol）を最初にDMF1mlに装入し、ピペリジン−4，4−ジイルジメタノール塩酸塩（20．8mg、純度95％、109μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（78μl、450μmol）を添加し、混合物を55℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物36mg（理論値の59％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．96分；MS（ESIpos）：m／z＝614［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．364（0．66），1．378（1．01），1．393（0．69），3．278（1．57），3．291（1．64），3．312（16．00），3．529（0．79），4．413（0．47），4．427（1．05），4．440（0．47），8．061（0．74），8．095（0．72），8．636（0．86），8．642（0．82），8．958（1．64），11．226（0．46），11．251（0．44）．

実施例196
6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（100mg、純度100％、192μmol）を最初にDMF2．1mlに装入し、エタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）に入れた（71．8mg、249μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（120μl、670μmol）を添加し、混合物を55℃で18時間撹拌した。反応溶液を室温で週末にわたって放置した。次いで、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物89mg（理論値の79％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．31分；MS（ESIpos）：m／z＝585［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．33），0．008（2．26），4．656（16．00），6．297（0．41），6．316（0．57），6．339（0．61），7．556（1．64），7．578（2．94），7．600（1．63），8．020（2．85），8．049（2．83），8．965（4．77），11．258（1．92），11．284（1．84）．

実施例197
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、99．1μmol）を最初にDMF1mlに装入し、（2R）−ピロリジン−2−イルメタノール（11μl、純度99％、110μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（60μl、350μmol）を添加し、混合物を55℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を取り除き、凍結乾燥した。これにより、標記化合物30mg（理論値の52％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．17分；MS（ESIpos）：m／z＝570［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．37），0．146（1．76），1．820（7．75），1．934（7．70），2．328（2．31），2．670（2．69），2．711（0．66），3．160（2．09），3．576（1．54），4．710（1．43），6．309（2．91），6．328（4．23），6．352（4．40），6．369（2．97），8．021（10．28），8．054（10．17），8．284（2．97），8．309（3．30），8．335（3．68），8．353（1．87），8．557（1．87），8．612（16．00），8．939（11．22），8．954（9．68），11．287（12．70），11．312（12．10）．

実施例198
1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−［4−ヒドロキシ−4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−1−（3，5−ジフルオロピリジン−2−イル）−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、99．1μmol）を最初にDMF1mlに装入し、4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−4−オール塩酸塩（19．2mg、純度95％、109μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（78μl、450μmol）を添加し、混合物を55℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン〜酢酸エチル）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発により濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物22．3mg（理論値の37％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝600［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．70），−0．008（6．17），0．008（5．68），0．146（0．70），1．235（0．55），1．284（0．76），1．298（1．40），1．312（1．56），1．347（3．39），1．383（2．11），1．491（1．10），1．524（1．89），1．543（1．89），1．566（1．92），1．598（0．89），2．041（1．13），2．328（1．01），2．366（0．43），2．670（1．13），2．710（0．52），3．147（10．11），3．162（10．20），3．233（1．01），3．266（2．08），3．912（2．81），4．329（12．64），4．564（2．93），4．578（6．81），4．592（2．96），6．318（0．98），6．343（1．50），6．360（1．59），6．379（1．04），8．076（7．76），8．110（7．60），8．354（1．74），8．360（2．05），8．382（3．11），8．399（1．92），8．405（2．02），8．638（8．98），8．645（8．52），8．969（16．00），11．212（5．31），11．238（5．07）．

実施例199
6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（50．0mg、95．8μmol）を最初にDMF1mlに装入し、（2R）−ピロリジン−2−イルメタノール（11μl、純度99％、110μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（58μl、340μmol）を添加し、混合物を55℃で8時間撹拌した。反応溶液を冷却し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配）によって精製した。蒸発によって濃縮した後、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発により濃縮し、アセトニトリル／水から一晩凍結乾燥した。これにより、標記化合物14．2mg（理論値の25％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．27分；MS（ESIpos）：m／z＝587［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．99），0．146（0．93），1．821（3．92），1．933（3．51），2．328（1．13），2．367（0．90），2．670（1．25），2．711（0．87），3．346（1．19），3．603（0．64），4．641（0．64），6．299（1．39），6．317（2．03），6．341（2．15），6．360（1．36），7．518（1．74），7．540（6．68），7．563（6．85），7．587（1．92），8．020（8．68），8．052（8．57），8．974（16．00），11．291（6．45），11．316（6．16）．

実施例200
6−フルオロ−7−［6−ヒドロキシ−1，4−ジアゼパン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

1，4−ジアゼパン−6−オールジヒドロブロミド（37．6mg、135μmol）を最初にDMF0．26mlおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（170μl、970μmol）に装入した。7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）（100mg、193μmol）をDMF0．79mlに溶解し、最初の混合物にゆっくり滴加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物37mg（理論値の32％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．43分；MS（ESIpos）：m／z＝598［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．01），−0．008（8．78），0．008（8．35），0．146（1．01），0．853（0．86），1．234（1．21），1．387（11．18），1．404（11．23），2．156（0．61），2．328（1．59），2．366（0．56），2．570（3．81），2．670（4．29），2．697（1．59），3．627（1．89），3．854（1．84），3．878（1．67），4．729（1．49），4．989（0．98），5．010（1．09），5．033（1．14），5．754（11．43），7．541（3．56），7．547（3．63），7．564（4．21），7．584（1．51），7．993（7．97），8．027（7．80），8．868（16．00），10．414（4．90），10．438（4．79）．

実施例201
N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

7−クロロ−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）（100mg、184μmol）を最初にDMF1mlに装入した。（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（30．8mg、221μmol）を添加し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（160μl、920μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物103mg（理論値の90％、純度98％）が得られた。

エナンチオマー1：ee＞97％、Rt＝7．703分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×4．6mm；1ml／分、30℃；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝611［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．56），−0．008（4．36），0．008（4．16），0．146（0．52），0．308（0．79），0．320（1．84），0．332（2．92），0．345（3．15），0．357（2．45），0．369（1．11），0．486（0．86），0．497（2．37），0．509（3．34），0．521（2．94），0．533（2．22），0．545（1．02），0．566（1．01），0．576（1．14），0．587（2．39），0．599（2．71），0．609（2．26），0．620（1．96），0．633（1．13），0．650（1．29），0．670（2．35），0．683（2．68），0．696（2．09），0．717（0．67），1．207（0．50），1．219（1．14），1．227（1．75），1．240（2．91），1．249（2．16），1．260（2．69），1．272（1．47），1．281（0．95），2．328（0．94），2．367（0．61），2．670（0．98），2．711（0．58），3．066（1．02），3．700（1．05），3．906（2．19），4．022（1．54），4．434（0．67），4．457（1．66），4．479（2．15），4．501（2．09），4．522（1．69），4．545（0．63），5．202（4．77），7．556（3．48），7．577（6．29），7．597（3．48），8．011（9．15），8．043（8．99），8．838（16．00），10．542（6．29），10．566（6．04）．

実施例202
N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

7−クロロ−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）（100mg、184μmol）を最初にDMF1mlに装入した。（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（30．8mg、221μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（160μl、920μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物105mg（理論値の92％、純度98％）が得られた。

エナンチオマー2：ee＞96．5％。Rt＝6．54分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×4．6mm；1ml／分、30℃；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝611［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．68），0．146（0．64），0．308（0．75），0．321（1．88），0．333（2．90），0．345（3．19），0．357（2．48），0．369（1．09），0．487（0．83），0．499（2．31），0．511（3．27），0．523（2．86），0．534（2．19），0．547（1．02），0．566（0．95），0．588（2．37），0．600（2．70），0．609（2．25），0．621（1．97），0．634（1．13），0．650（1．24），0．671（2．36），0．684（2．66），0．696（2．08），0．718（0．67），1．206（0．50），1．227（1．70），1．239（2．83），1．249（2．23），1．260（2．64），1．271（1．51），1．293（0．42），2．328（0．94），2．367（0．42），2．671（0．99），2．710（0．41），3．074（1．03），3．691（1．09），3．903（2．19），4．017（1．59），4．432（0．64），4．455（1．67），4．477（2．14），4．498（2．12），4．520（1．69），4．544（0．63），5．203（5．43），7．555（4．56），7．577（8．29），7．598（4．45），8．012（8．76），8．044（8．61），8．838（16．00），10．543（6．02），10．568（5．80）．

実施例203
N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（70．0mg、131μmol）を最初にDMF0．7mlに装入した。（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（22．0mg、157μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（110μl、660μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物71mg（理論値の88％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝601［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．68），−0．008（5．38），0．008（4．77），0．146（0．65），0．458（1．16），0．469（2．08），0．481（3．81），0．493（4．94），0．505（5．07），0．516（3．30），0．527（2．52），0．552（1．70），0．564（3．47），0．578（4．05），0．586（5．38），0．600（4．90），0．608（3．68），0．622（4．87），0．633（4．05），0．645（5．89），0．658（4．94），0．672（1．97），0．685（2．55），0．699（4．87），0．710（5．55），0．723（4．26），0．733（2．72），0．747（1．02），1．175（0．65），1．518（1．60），1．533（3．51），1．540（3．74），1．553（6．26），1．567（3．51），1．574（3．17），1．589（1．36），1．988（1．16），2．086（5．69），2．328（1．09），2．367（0．71），2．670（1．23），2．711（0．78），3．072（0．95），3．684（1．02），3．901（2．04），4．021（1．67），5．198（4．36），5．754（3．34），7．553（3．88），7．575（6．98），7．595（3．91），8．034（9．12），8．066（8．99），8．776（16．00），9．878（11．85）．

実施例204
N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

7−クロロ−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）（150mg、276μmol）を最初にDMF1．5mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（480μl、2．8mmol）およびエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）（59．6mg、207μmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物160mg（理論値の94％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝607［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．97），−0．008（7．80），0．146（0．88），0．310（0．64），0．323（0．97），0．335（0．97），0．346（0．82），0．493（0．74），0．504（1．09），0．517（0．92），0．528（0．70），0．580（0．80），0．593（0．86），0．680（0．88），1．222（0．58），1．234（1．01），1．254（0．88），2．073（9．20），2．327（1．58），2．366（0．74），2．670（1．58），2．710（0．74），4．272（0．43），4．446（0．70），4．468（0．86），4．489（0．82），4．511（0．64），4．655（16．00），7．541（1．70），7．563（3．25），7．585（1．73），7．999（2．88），8．027（2．85），8．833（5．07），10．507（1．95），10．531（1．91）．

実施例205
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）（150mg、247μmol）を最初にトリフルオロ酢酸（1．5ml、20mmol）に装入し、水1．5mlおよびアセトニトリル1．5mlを添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物合計115mg（理論値の73％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．99分；MS（ESIpos）：m／z＝625［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．47），0．146（0．44），0．304（0．53），0．316（1．31），0．328（2．04），0．340（2．20），0．352（1．72），0．365（0．74），0．483（0．59），0．495（1．58），0．507（2．26），0．519（1．97），0．531（1．51），0．542（0．72），0．563（0．67），0．585（1．65），0．597（1．87），0．607（1．59），0．618（1．38），0．630（0．76），0．648（0．85），0．669（1．65），0．682（1．90），0．694（1．43），0．715（0．46），1．223（1．12），1．235（1．99），1．245（1．56），1．256（1．80），1．268（1．01），2．329（0．50），2．671（0．54），3．475（15．57），3．488（16．00），4．131（1．02），4．425（0．49），4．448（1．17），4．470（1．51），4．492（1．47），4．514（1．19），4．537（0．49），4．838（4．89），4．851（11．09），4．864（4．84），7．532（3．57），7．554（6．85），7．576（3．60），7．971（5．68），8．000（5．62），8．814（10．62），10．540（4．12），10．564（3．97）．

実施例206
N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

7−クロロ−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）（150mg、276μmol）を最初にDMF1．5mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（480μl、2．8mmol）およびエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）（59．6mg、207μmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物155mg（理論値の91％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝607［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．311（0．62），0．323（0．97），0．335（1．03），0．347（0．80），0．494（0．75），0．505（1．08），0．517（0．94），0．529（0．72），0．580（0．79），0．592（0．89），0．601（0．73），0．613（0．63），0．646（0．40），0．667（0．77），0．680（0．88），0．692（0．68），1．222（0．54），1．234（0．98），1．245（0．72），1．255（0．87），1．267（0．48），2．073（6．92），4．423（0．41），4．447（0．70），4．468（0．86），4．490（0．81），4．512（0．64），4．656（16．00），7．541（1．69），7．563（3．20），7．585（1．69），7．999（2．70），8．028（2．69），8．833（4．83），10．508（1．95），10．532（1．89）．

実施例207
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

N−［1−シクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル］−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）（145mg、239μmol）を最初にトリフルオロ酢酸1．5mlに装入し、水1．5mlおよびアセトニトリル1．5mlを添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物合計109mg（理論値の72％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．99分；MS（ESIpos）：m／z＝625［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．39），−0．008（10．57），0．008（10．54），0．146（1．26），0．315（1．31），0．327（2．02），0．339（2．27），0．351（1．72），0．364（0．76），0．494（1．61），0．506（2．27），0．518（1．97），0．530（1．58），0．562（0．68），0．585（1．64），0．597（1．88），0．606（1．56），0．616（1．37），0．630（0．76），0．648（0．85），0．668（1．64），0．681（1．91），0．693（1．47），1．222（1．17），1．235（2．13），1．244（1．56），1．255（1．86），1．267（1．01），2．328（1．50），2．367（0．98），2．670（1．31），2．710（0．82），3．473（15．78），3．486（16．00），4．138（1．01），4．424（0．46），4．448（1．17），4．470（1．53），4．492（1．50），4．512（1．15），4．536（0．49），4．836（5．16），4．850（11．96），4．863（5．00），7．531（3．88），7．553（7．18），7．575（3．74），7．970（6．53），7．999（6．39），8．813（11．85），10．539（4．31），10．563（4．01）．

実施例208
N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（65．0mg、111μmol）を最初にDMF0．61mlに装入した。（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（18．6mg、134μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（97μl、560μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で2回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール：30／1）によって精製した。これにより、標的化合物39mg（理論値の52％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．11分；MS（ESIpos）：m／z＝651［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（1．39），−0．008（11．73），0．146（1．28），0．458（1．22），0．481（3．72），0．494（5．46），0．507（4．88），0．516（3．66），0．530（2．18），0．573（1．63），0．585（3．57），0．607（5．78），0．621（5．05），0．642（5．31），0．653（4．70），0．665（6．04），0．678（4．62），0．746（2．09），0．759（4．73），0．771（5．69），0．782（4．94），0．795（3．37），1．236（0．41），1．583（1．57），1．603（4．07），1．618（6．21），1．633（3．80），1．652（1．34），2．328（1．48），2．367（1．02），2．670（1．48），2．711（0．96），2．731（2．90），2．891（3．72），3．069（1．13），3．692（1．13），3．902（2．38），4．017（1．66），5．202（4．79），7．551（4．24），7．573（7．64），7．594（4．18），7．952（0．46），8．036（9．03），8．068（8．94），8．781（16．00），9．849（11．73）．

実施例209
N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（110mg、206μmol）を最初にDMF1．1mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（360μl、2．1mmol）およびエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）（44．6mg、155μmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物103mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝597［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．008（1．29），0．467（0．73），0．477（1．28），0．489（1．66），0．501（1．73），0．512（1．08），0．523（0．83），0．549（0．55），0．561（1．16），0．575（1．38），0．583（1．83），0．597（2．14），0．612（1．47），0．621（1．72），0．635（2．11），0．648（1．72），0．661（0．65），0．674（0．87），0．688（1．65），0．699（1．84），0．711（1．41），0．723（0．91），1．157（0．53），1．175（1．07），1．193（0．55），1．234（0．46），1．511（0．59），1．526（1．23），1．533（1．33），1．547（2．25），1．561（1．23），1．568（1．10），1．582（0．48），1．989（1．96），4．021（0．56），4．039（0．57），4．653（16．00），7．540（1．63），7．562（3．02），7．584（1．63），8．022（2．63），8．052（2．62），8．774（4．75），9．847（3．87）．

実施例210
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（101mg、169μmol）を最初にトリフルオロ酢酸1．1mlに装入し、水1．1mlおよびアセトニトリル1．1mlを添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物73mg（理論値の69％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．04分；MS（ESIpos）：m／z＝615［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．53），−0．008（5．14），0．008（3．74），0．146（0．41），0．477（2．86），0．490（3．72），0．501（3．85），0．523（2．02），0．549（1．30），0．560（2．71），0．575（3．25），0．583（4．07），0．597（4．09），0．617（3．56），0．638（4．71），0．651（3．83），0．664（1．54），0．679（1．91），0．693（3．58），0．704（4．17），0．716（3．19），0．727（2．12），1．233（0．56），1．398（0．74），1．513（1．40），1．528（3．00），1．535（3．25），1．549（5．10），1．563（2．94），1．570（2．49），1．584（1．01），2．073（0．82），2．328（1．36），2．366（0．60），2．670（1．15），2．710（0．43），3．472（15．94），3．485（16．00），4．119（1．05），4．834（4．67），4．847（11．54），4．861（4．71），7．530（4．15），7．551（7．26），7．573（4．17），7．992（8．12），8．021（7．88），8．752（14．09），9．875（9．11）．

実施例211
N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル）−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−クロロ−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（100mg、171μmol）を最初にDMF0．93mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（300μl、1．7mmol）およびエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）（37．0mg、128μmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物78mg（理論値の70％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝647［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．66），−0．023（0．56），−0．008（5．12），0．008（4．77），0．146（0．63），0．476（1．08），0．489（1．56），0．503（1．47），0．524（0．69），0．569（0．47），0．581（1．08），0．603（1．73），0．617（1．90），0．628（1．56），0．640（1．72），0．654（1．83），0．666（1．34），0．733（0．65），0．747（1．38），0．759（1．65），0．769（1．41），0．783（0．97），1．175（0．44），1．234（0．81），1．575（0．48），1．596（1．18），1．611（1．90），1．625（1．10），1．988（0．81），2．328（0．74），2．366（0．55），2．523（1．79），2．665（0．58），2．670（0．79），2．710（0．54），4．653（16．00），7．538（1．67），7．559（3．03），7．581（1．69），8．025（3．04），8．054（2．96），8．777（5．19），9．818（3．56）．

実施例212
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル）−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

N−（1，1−ジシクロプロピル−2，2，3，3，3−ペンタフルオロプロピル）−6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（75．0mg、116μmol）を最初にトリフルオロ酢酸0．73mlに装入し、水0．73mlおよびアセトニトリル0．73mlを添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物44mg（理論値の56％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．16分；MS（ESIpos）：m／z＝665［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．64），−0．008（5．04），0．008（4．74），0．146（0．55），0．491（3．45），0．504（3．22），0．526（1．41），0．582（2．36），0．604（3．62），0．618（3．82），0．645（3．27），0．658（3．89），0．671（2．90），0．752（2．98），0．764（3．70），0．776（3．18），1．235（0．62），1．599（2．63），1．614（4．19），1．627（2．53），2．328（1．31），2．368（0．64），2．670（1．41），2．710（0．52），3．471（15．83），3．484（16．00），4．132（1．04），4．835（5．06），4．849（12．18），4．862（4．99），7．528（3．94），7．551（6．85），7．572（3．84），7．995（7．42），8．024（7．12），8．757（13．07），9．846（7．81）．

実施例213
6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）（150mg、268μmol）を最初にDMF1．5mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（470μl、2．7mmol）およびエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）（57．9mg、201μmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物123mg（理論値の72％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝623［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．102（16．00），4．657（10．77），4．678（0．51），4．708（0．42），4．753（0．44），4．780（0．42），7．539（1．26），7．561（2．36），7．583（1．24），8．032（2．26），8．061（2．18），8．856（4．05），10．687（1．25），10．713（1．19）．

実施例214
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

アセトニトリル1．6ml、水1．6mlおよびトリフルオロ酢酸1．6mlを6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）（120mg、純度98％、189μmol）に添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物合計102mg（理論値の83％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝641［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．02），0．008（0．91），1．104（16．00），2．328（0．56），2．670（0．54），3．472（5．03），3．486（5．11），4．680（0．43），4．707（0．43），4．754（0．46），4．780（0．45），4．839（1．68），4．853（4．05），4．866（1．67），7．530（1．27），7．552（2．42），7．574（1．30），8．004（2．43），8．033（2．39），8．837（4．32），10．716（1．34），10．742（1．24）．

実施例215
6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）（150mg、268μmol）を最初にDMF1．5mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（470μl、2．7mmol）およびエタン二酸2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン（1：2）（57．9mg、201μmol）を室温で添加した。反応溶液を室温で4時間撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物122mg（理論値の72％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝623［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．66），0．008（0．52），1．102（16．00），2．524（0．75），4．656（10．99），4．678（0．52），4．706（0．46），4．752（0．45），4．778（0．43），7．539（1．20），7．561（2．29），7．583（1．22），8．032（2．18），8．061（2．14），8．856（3．81），10．686（1．28），10．713（1．22）．

実施例216
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

アセトニトリル1．6ml、水1．6mlおよびトリフルオロ酢酸1．6mlを6−フルオロ−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）（120mg、純度98％、189μmol）に添加し、混合物を室温で5日間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物合計97mg（理論値の79％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝641［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．78），0．008（0．79），1．105（16．00），3．473（5．01），3．486（5．13），4．681（0．40），4．707（0．41），4．754（0．42），4．781（0．42），4．839（1．70），4．853（4．02），4．866（1．66），7．530（1．22），7．552（2．31），7．574（1．21），8．004（2．16），8．033（2．10），8．838（3．89），10．716（1．29），10．742（1．23）．

実施例217
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー1）（100mg、179μmol）を最初にDMF0．97mlに装入した。（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（29．9mg、214μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（160μl、890μmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲル（移動相：イソクラティック：ジクロロメタン／メタノール＝50／1）で精製した。これにより、標的化合物69mg（理論値の60％、純度98％）が得られた。
エナンチオマー1：de＞88％。Rt＝5．356分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×4．6mm；1ml／分、70℃；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝627［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．17），0．008（0．96），1．109（16．00），2．523（0．73），3．903（0．47），4．761（0．41），4．787（0．41），5．205（0．97），7．554（0．90），7．576（1．58），7．596（0．88），8．044（2．11），8．076（2．07），8．861（3．54），10．720（1．27），10．747（1．22）．

実施例218
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−［1，1，1，2，2−ペンタフルオロ−4，4−ジメチルペンタン−3−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー2）（100mg、179μmol）を最初にDMF0．97mlに装入した。（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩（29．9mg、214μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（160μl、890μmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水／アセトニトリル／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲル（移動相：イソクラティック：ジクロロメタン／メタノール＝50／1）によって精製した。これにより、標的化合物72mg（理論値の63％、純度98％）が得られた。

エナンチオマー2：de＞88．5％。Rt＝4．677分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×4．6mm；1ml／分、70℃；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝627［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．06），0．008（0．99），1．109（16．00），2．074（0．44），2．523（0．76），3．912（0．47），4．713（0．41），4．760（0．42），4．788（0．41），5．208（1．00），7．554（0．82），7．575（1．47），7．595（0．79），8．044（2．15），8．076（2．10），8．861（3．89），10．720（1．28），10．746（1．21）．

実施例219
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（100mg、228μmol）を最初にDMF1．0mlに装入し、HATU（95．2mg、250μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（160μl、910μmol）を添加し、（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−アミン（25μl、250μmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物74mg（理論値の60％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．89分；MS（ESIpos）：m／z＝535［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．06），0．008（2．77），1．365（15．90），1．383（16．00），2．328（0．77），2．366（0．83），2．670（0．83），2．710（0．77），3．068（0．77），3．690（0．81），3．899（1．79），4．009（1．19），4．861（1．19），4．881（1．83），4．902（1．85），4．921（1．15），4．939（0．42），5．196（3．96），7．556（3．94），7．578（7．04），7．599（3．87），7．988（7．81），8．020（7．73），8．837（13．58），10．382（5．10），10．405（4．90）．

実施例220
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（80．0mg、182μmol）を最初にDMF1．4mlに装入し、HATU（83．1mg、219μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（140μl、820μmol）を添加し、2，2，2−トリフルオロエタンアミン（21．6mg、219μmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。残渣を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。これにより、標的化合物34mg（理論値の35％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝0．83分；MS（ESIpos）：m／z＝521［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．074（1．03），2．328（0．64），2．367（0．59），2．670（0．55），2．711（0．56），3．058（0．83），3．677（0．89），3．902（1．78），4．192（1．23），4．217（3．82），4．233（4．22），4．241（3．96），4．257（3．78），4．282（1．17），5．196（5．02），7．556（3．74），7．578（6．60），7．599（3．65），7．995（8．81），8．026（8．46），8．838（16．00），10．299（2．67），10．316（5．50），10．332（2．37）．

実施例221
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（アトロプ異性体混合物）（326mg、715μmol）を最初にDMF3．1mlに装入し、HATU（299mg、787μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（500μl、2．9mmol）を添加し、2，2，2−トリフルオロエタンアミン（62μl、790μmol）を添加した。反応溶液を室温で3日間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物200mg（理論値の49％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．90），0．008（1．89），2．073（6．60），2．328（0．43），2．366（0．46），2．670（0．51），2．710（0．49），3．014（0．51），3．228（0．52），3．692（0．57），3．897（1．15），4．011（0．80），4．192（0．87），4．216（2．57），4．233（2．83），4．241（2．64），4．257（2．58），4．282（0．79），5．196（3．43），5．754（16．00），7．685（0．54），7．692（0．86），7．702（0．91），7．708（0．98），7．716（1．72），7．725（1．81），7．731（1．85），7．738（2．30），7．748（2．06），7．762（1．52），7．998（5．32），8．030（5．29），8．788（10．64），10．315（1．72），10．331（3．64），10．347（1．65）．

実施例222
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）197mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：40℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体1：84mg（立体化学純度99％）
Rt＝10．527分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、1ml／分；5μm、250x4．6mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール＋0．2％DEA、検出：235nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．86），0．008（0．79），2．073（16．00），2．328（0．48），2．670（0．47），3．896（0．71），4．192（0．56），4．216（1．54），4．233（1．68），4．241（1．55），4．257（1．50），4．282（0．44），5．195（1．82），7．685（0．64），7．691（0．96），7．708（1．10），7．715（1．58），7．738（2．03），7．763（1．24），7．999（3．81），8．030（3．71），8．788（8．47），10．315（1．09），10．332（2．20），10．348（0．96）．

実施例223
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）197mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：40℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体2：84mg（立体化学純度99％）
Rt＝13．695分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IA、1ml／分；5μm、250x4．6mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％イソプロパノール＋0．2％DEA、検出：235nm］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．59分；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．69），2．073（16．00），2．328（0．42），2．670（0．40），3．902（0．66），4．192（0．49），4．216（1．51），4．233（1．61），4．241（1．49），4．257（1．48），4．281（0．45），5．196（2．26），7．695（0．64），7．702（0．93），7．717（0．95），7．725（2．09），7．730（1．75），7．740（1．30），7．751（1．78），7．761（0．81），7．998（3．70），8．030（3．57），8．789（8．25），10．315（1．05），10．331（2．13），10．347（0．95）．

実施例224
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（アトロプ異性体混合物）（200mg、439μmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、HATU（184mg、483μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（310μl、1．8mmol）を添加し、（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−アミン（48μl、480μmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応溶液を短時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物240mg（理論値の97％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．936（16．00），0．951（15．00），1．364（9．71），1．370（9．62），1．382（9．80），2．327（1．73），2．366（1．96），2．409（2．10），2．669（1．69），2．690（5．70），2．710（1．60），2．961（1．78），3．889（1．73），4．880（2．05），5．196（4．88），7．715（2．23），7．749（3．69），7．993（7．79），8．025（7．52），8．790（11．94），10．401（4．06），10．425（4．33）．

実施例225
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）238mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralcel OX−H、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：45℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体1：82mg（立体化学純度＞99％）
Rt＝5．024分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：75％イソヘキサン／25％2−プロパノール；検出：220nm；30℃］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．60），0．008（2．07），1．365（15．87），1．382（16．00），2．328（0．50），2．670（0．58），2．710（0．44），3．008（0．82），3．226（0．85），3．685（0．85），3．897（1．62），4．007（1．21），4．842（0．45），4．861（1．19），4．880（1．79），4．901（1．84），4．920（1．18），4．939（0．42），5．196（4．26），7．684（1．46），7．691（2．04），7．707（2．51），7．714（3．53），7．730（1．57），7．738（4．02），7．749（2．24），7．765（2．80），7．771（1．97），7．994（7．83），8．026（7．66），8．790（15．94），10．404（5．16），10．427（4．94）．

実施例226
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）238mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralcel OX−H、5μm、250×20mm；移動相：75％n−ヘプタン／25％イソプロパノール；流量15ml／分；温度：45℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体2：97mg（立体化学純度＞99％）
Rt＝5．970分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak OX−H、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：75％イソヘキサン／25％2−プロパノール；検出：220nm；30℃］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．15），0．008（1．11），1．371（15．90），1．388（16．00），3．040（0．78），3．214（0．79），3．687（0．79），3．892（1．56），4．007（1．16），4．842（0．43），4．861（1．15），4．881（1．74），4．901（1．80），4．920（1．14），4．938（0．40），5．197（5．26），7．696（1．32），7．703（2．00），7．719（2．02），7．726（5．20），7．740（2．37），7．750（4．75），7．761（1．73），7．993（7．49），8．025（7．38），8．788（14．24），10．401（5．13），10．425（4．92）．

実施例227
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）

1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（アトロプ異性体混合物）（200mg、439μmol）を最初にDMF1．9mlに装入し、HATU（184mg、483μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（310μl、1．8mmol）を添加し、（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−アミン（48μl、480μmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応溶液を短時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物237mg（理論値の96％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．936（16．00），0．951（14．58），1．369（6．83），1．382（6．68），2．327（0．76），2．366（0．73），2．410（2．10），2．427（2．17），2．671（0．62），2．690（1．63），2．709（0．51），2．945（1．23），2．961（1．57），2．978（1．45），3．695（0．70），3．897（1．41），4．861（0．87），4．880（1．32），4．899（1．29），5．194（3．33），7．717（1．99），7．741（2．83），7．992（3．63），8．024（3．64），8．788（6．15），10．401（2．85），10．424（2．73）．

実施例228
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）235mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量15ml／分；温度：40℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体1：89．4mg（立体化学純度＞99％）
Rt＝6．076分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm；温度：30℃］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．70），0．008（1．45），1．364（14．98），1．382（15．05），2．328（0．41），2．367（0．45），2．690（1．41），2．711（0．46），3．032（0．73），3．212（0．75），3．686（0．73），3．899（1．50），4．005（1．04），4．842（0．41），4．861（1．09），4．880（1．66），4．900（1．68），4．920（1．05），5．196（4．33），7．694（1．34），7．701（2．01），7．717（2．15），7．724（4．15），7．731（3．32），7．741（2．73），7．747（3．08），7．753（3．30），7．763（1．74），7．993（7．70），8．024（7．55），8．790（16．00），10．402（4．83），10．425（4．63）．

実施例229
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）235mgを、キラルHPLC（分取HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、5μm、250×20mm；移動相：80％n−ヘプタン／20％エタノール；流量15ml／分；温度：40℃、検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
アトロプ異性体2：95．7mg（立体化学純度＞99％）
Rt＝7．196分［分析HPLC：カラムDaicel（登録商標）Chiralpak IE、1ml／分；5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン／20％エタノール；検出：220nm；温度：30℃］。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝551［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．62），0．008（1．41），1．244（0．79），1．258（0．97），1．272（0．54），1．370（15．93），1．388（16．00），2．366（0．45），2．710（0．46），3．012（0．80），3．240（0．83），3．692（0．82），3．892（1．67），4．008（1．18），4．842（0．44），4．861（1．18），4．880（1．76），4．901（1．80），4．920（1．17），4．938（0．42），5．196（3．63），7．686（1．44），7．693（2．00），7．709（2．44），7．716（3．55），7．740（4．63），7．748（2．20），7．758（2．62），7．762（2．72），7．769（1．86），7．993（7．82），8．024（7．71），8．788（15．55），10．401（5．16），10．424（4．94）．

実施例230
7−［3，3−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−イル］−6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

6−フルオロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（88．0mg、純度99％、149μmol）を最初にアセトニトリル930μlに装入し、水930μlおよびトリフルオロ酢酸930μlを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。生成物画分を減圧下で濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で3回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物56．0mg（理論値の62％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．95分；MS（ESIpos）：m／z＝603［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．90），−0．008（7．60），0．008（7．41），0．146（0．92），1．157（0．56），1．175（1．07），1．193（0．56），1．989（1．96），2．328（0．67），2．367（0．42），2．671（0．73），2．711（0．44），3．475（15．50），3．489（16．00），4．021（0．69），4．039（0．67），4．142（1．21），4．842（5．05），4．855（11．74），4．868（4．99），6．294（0．86），6．312（1．25），6．336（1．32），6．354（0．84），7．546（3．66），7．568（6．71），7．590（3．68），7．991（6．48），8．020（6．43），8．945（11．99），11．295（4．16），11．320（4．05）．

実施例231
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−7−（ピロリジン−1−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド

GP3により、7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド80．0mg（162μmol）を、ジメチルホルムアミド1．0ml中でピロリジン27μl（320μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン110μl（650μmol）と反応させた。粗生成物を少量のアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（カラム：アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物51．1mg（理論値の59％、純度約96％）が得られた。
LC−MS（方法5）：R_t＝1．66分；MS（ESIpos）：m／z＝529［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．42），0．146（0．41），0．319（1．90），0．329（3．08），0．342（3．03），0．353（2．43），0．365（1．16），0．500（0．75），0．512（2．08），0．523（3．11），0．536（2．78），0．547（3．13），0．555（2．37），0．566（3．17），0．576（2．59），0．587（2．34），0．597（1．95），0．611（1．18），0．626（1．63），0．636（1．55），0．647（2．81），0．657（2．44），0．663（2．34），0．670（2．33），0．682（1．12），0．691（0．77），1．166（0．55），1．178（1．16），1．187（1．72），1．198（2．98），1．208（2．16），1．219（2．96），1．231（1．96），1．239（1．14），1．252（0．47），1．840（8．25），2．329（0．52），2．671（0．59），4．334（0．42），4．353（1．62），4．374（2．83），4．396（2．79），4．416（1．47），7．536（5．42），7．558（10．40），7．580（5．46），7．975（7．58），8．007（7．54），8．821（16．00），10．476（6．10），10．500（5．89）．

実施例232
6−ブロモ−7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）

室温で、1−ブロモピロリジン−2，5−ジオン（NBS）3．47g（19．5mmol）および2，2’−（E）−ジアゼン−1，2−ジイルビス（2−メチルプロパンニトリル）（AIBN）41．0mg（250μmol）を、7−［（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）4．99g（9．07mmol）のアセトニトリル120ml中溶液に添加した。混合物を60℃で50分間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発によって元の体積の半分に濃縮し、水およびジクロロメタンに注ぎ入れた。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物2．75g（理論値の48％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：R_t＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝629［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．11），0．008（1．87），1．386（9．88），1．403（10．35），1．793（1．40），1．849（1．45），1．861（0．98），1．872（1．33），2．074（0．47），2．328（0．74），2．670（0．92），3．461（1．15），3．580（1．46），4．271（2．45），4．980（3．99），4．987（4．14），5．029（1．16），5．052（0．98），7．550（3．37），7．573（5．83），7．594（3．28），8．456（16．00），8．871（12．06），10．322（4．09），10．346（4．07）．

実施例233
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−N−［3−メチル−1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−6−フルオロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（75．0mg、171μmol）を最初にDMF1．3mlに装入し、HATU（77．9mg、205μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（130μl、770μmol）を添加し、3−メチル−1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−アミン塩酸塩（ラセミ）（42．5mg、205μmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、反応溶液を水で3回抽出し、合わせた水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。アセトニトリル／水／TFAを残渣に添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物68．6mg（理論値の66％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．91分；MS（ESIpos）：m／z＝593［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．44），0．008（1．38），0．960（15．75），0．977（16．00），1．939（0．91），1．956（1．47），1．973（1．41），1．989（0．85），2．328（0．46），2．524（1．29），2．670（0．53），3．073（0．42），3．679（0．45），3．915（0．96），4．115（0．89），4．128（1．21），4．146（2．56），4．170（3．20），4．181（1．89），4．200（2．19），4．214（2．11），4．225（1．36），4．239（0．74），5．196（2．32），7．553（1．98），7．575（3．41），7．596（1．90），8．014（4．52），8．045（4．46），8．768（7．51），10．088（2．55），10．109（2．43）．

実施例234
6−フルオロ−7−（3−メチル−2，4−ジオキソ−1，3，7−トリアザスピロ［4．4］ノナ−7−イル）−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）（30．0mg、57．9μmol）を最初にDMF0．32mlに装入した。3−メチル−1，3，7−トリアザスピロ［4．4］ノナン−2，4−ジオン塩酸塩（ラセミ）（14．3mg、69．5μmol）を添加し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（50μl、290μmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物35mg（理論値の90％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝2．01分；MS（ESIpos）：m／z＝651［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．51），−0．008（4．35），0．146（0．48），1．387（4．65），1．404（4．66），2．054（0．50），2．247（0．51），2．328（0．89），2．670（0．90），2．839（16．00），4．989（0．42），5．012（0．48），5．030（0．50），5．053（0．42），5．754（2．25），7．540（1．30），7．562（2．34），7．583（1．26），8．057（2．81），8．089（2．79），8．645（3．24），8．862（4．26），10．407（2．00），10．431（1．94）．

実施例235
7−（2，4−ジオキソ−1，3，7−トリアザスピロ［4．4］ノナ−7−イル）−6−フルオロ−4−オキソ−N−［3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）

7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−N−（3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（エナンチオマー的に純粋）（75．0mg、145μmol）を最初にDMF0．79mlに装入した。1，3，7−トリアザスピロ［4．4］ノナン−2，4−ジオン塩酸塩（ラセミ）（33．3mg、174μmol）を添加し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（130μl、720μmol）を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。合わせた生成物画分を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。これにより、標的化合物81mg（理論値の87％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：R_t＝1．88分；MS（ESIpos）：m／z＝637［M＋H］^＋
¹H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．064（0．65），−0．008（2．78），0．008（2．31），1．235（0．44），1．387（14．93），1．404（14．88），2．063（1．52），2．236（1．54），2．324（0．96），2．328（1．26），2．367（0．89），2．523（2．50），2．670（1．12），2．675（0．84），2．710（0．77），3．589（0．68），4．967（0．72），4．989（1．28），5．012（1．52），5．031（1．56），5．056（1．26），5．075（0．68），7．545（5．71），7．567（10．68），7．589（5．69），8．053（9．66），8．085（9．42），8．390（11．36），8．865（16．00），10．409（6．74），10．433（6．48），10．876（9．42）．

B．薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理学的活性は、当業者に公知のインビトロおよびインビボ試験によって証明することができる。以下の適用実施例は、本発明をこれらの実施例に制限することなく、本発明の化合物の生物学的作用を説明する。

B−1．機能的M2−GIRK1／4活性化試験
オルソステリックアゴニスト単独によるM2受容体の活性化と正のアロステリックモジュレーター（PAM）によってオルソステリックに誘導される活性化のアロステリックブーストの両方を、細胞ベースの機能的GIRK1／4活性試験によって測定することができる。オルソステリックアゴニスト（内因性リガンド：アセチルコリン）のM2受容体への結合は、受容体活性化または活性受容体コンフォメーションのための平衡のシフトの様式での受容体のコンフォメーションの変化をもたらす。オルソステリックアゴニストのM2受容体への結合およびその活性化は、アゴニストのオルソステリック結合部位ではなく、別個のアロステリック結合部位に結合する正のアロステリックモジュレーターによってブーストされ得る。

M2受容体のコンフォメーションのアゴニスト誘導性変化は、Gαiタンパク質活性化をもたらす。今度は、Gαサブユニットの活性化が解離、よってGαサブユニットからのGβγサブユニットの放出および別個の下流のシグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。放出されたヘテロダイマーGβγ複合体は、GIRK1／4カリウムチャネルに結合し、リガンド制御チャネル活性化または開口を誘導する（Reuvenyら、Nature、1994年7月、370、143〜146）。次いで、生理学的条件下では、その結果、電気化学的勾配に沿って細胞からカリウムが選択的に流出する。正電荷の排出は、膜貫通電位の低下、よって細胞の過分極につながる。そのため、過分極の程度を、M2受容体の活性化の尺度とみなすことができる。

使用した試験細胞は、ヒトM2受容体をコードするcDNAおよび両GIRK1／4サブユニット（CHO−DUKX−M2−GIRK）をコードするcDNAで安定にトランスフェクトされた組換えCHO−DUKX細胞株である。膜貫通電位または物質添加もしくはM2活性化の関数としての膜貫通電位の相対的変化を、膜電位感受性色素（FLIPR Membrane Potential Assay Kit Blue、Molecular Devices＃R8034）および専用の蛍光イメージング装置を用いた細胞蛍光の測定によって決定する。

B−1．1．試験物質のアロステリック有効性（EC₅₀値）の決定
試験物質をジメチルスルホキシド（DMSO）に10mMの濃度で溶解し、10点用量／活性分析のために1：3．16の段階でDMSOにより段階希釈する。所望の試験濃度にしたがって、物質をローディングバッファー（組成：0．6mlのFLIPR Membrane Potential Assay Kit Blue（10mg／ml）、0．6mlのブリリアントブラック（10mg／ml）、2mM CaCl₂および2mM KClおよび50mlグルコン酸ナトリウムTyrode（PAA、＃T21−155））に予備希釈する。

MEMα培地（10％FCS、2％Glutamax、1mg／mlゲンチシンを補足）中で培養したレポーター細胞を、μCLEAR／黒色Greiner細胞培養プレート（＃781092）中30μl／384ウェルで、2000個細胞（48時間後測定）または4000個細胞（24時間後測定）で蒔き、37℃で24時間または48時間インキュベートした。播種培地はMEMα培地（5％FCS、2％Glutamaxを補足、ゲンチシンなし）で構成されていた。

特定の測定のために、培地を除去し、室温で少なくとも6分間、細胞に電圧感受性色素を負荷した（384ウェルあたり30μlのローディングバッファー）。これに続いて、第1の測定で、5秒間の静止膜電位についての蛍光を測定した。その後、各場合でローディングバッファーに希釈した試験物質10μlを添加し、引き続いて1秒の増加で50秒間の膜電位を測定する第2の測定を行った。最後に、細胞をアゴニスト溶液（ローディングバッファーに溶解したアセチルコリン）10μlと混和した。アセチルコリンを予備試験で決定したEC₂₀に相当する濃度で使用した。次いで、M2媒介性GIRK1／4活性化または過分極を60秒の期間にわたって第3の測定で監視した。EC₅₀値（試験化合物のアロステリック有効性の程度）および効率（EC₂₀アセチルコリン濃度でのアセチルコリン効果のブーストの尺度）を、4パラメータロジスティック関数（Hill関数）を用いて決定した。

B−1．2．正の協同作用（α因子）の決定
試験物質をDMSOに10mMの濃度で溶解し、10点用量／活性分析のために1：3．16の段階でDMSOにより段階希釈した。所望の試験濃度にしたがって、物質をローディングバッファー（上記参照）に予備希釈した。

MEMα培地（10％FCS、2％Glutamax、1mg／mlゲンチシンを補足）中で培養したレポーター細胞を、μCLEAR／黒色Greiner細胞培養プレート（＃781092）中30μl／384ウェルで、2000個細胞（48時間後測定）または4000個細胞（24時間後測定）で蒔き、37℃で24時間または48時間インキュベートする。播種培地はMEMα培地（5％FCS、2％Glutamaxを補足、ゲンチシンなし）で構成されていた。

特定の測定のために、培地を除去し、室温で少なくとも6分間、細胞に電圧感受性色素を負荷した（384ウェルあたり30μlのローディングバッファー）。これに続いて、第1の測定で、1秒増加で5秒間の静止膜電位を測定した。その後、各場合でローディングバッファーに希釈した試験物質10μlを添加し、引き続いて1秒の増加で50秒間の膜電位を測定する第2の測定を行う。

最後に、細胞をアゴニスト溶液（ローディングバッファーに溶解したアセチルコリン）10μlと混和する。しかしながら、試験物質のEC₅₀測定とは対照的に（B−1．1参照）、これを1つのアセチルコリン濃度を用いて行わず、代わりに、試験物質の全ての濃度をアセチルコリン8点の用量−反応曲線と組み合わせる。アセチルコリン希釈系列では、アゴニストを、1：3．16の段階で3μMの最大最終濃度で始めて、所望の最終濃度にしたがって、ローディングバッファーに連続的に予備希釈する。次いで、M2媒介性GIRK1／4活性化または過分極を1秒の増加で60秒の期間にわたって第3の測定で監視する。増加する濃度の試験物質の存在下でのアセチルコリン用量−反応曲線のシフトを、GraphPad PRISM（アロステリックEC₅₀シフト）によって分析および定量する。決定されるα因子は、アロステリック効果の強度および方向の尺度である。α値＞1は、アロステリックの存在下でのEC₅₀値の低下またはアゴニスト（アセチルコリン）の有効性の増加を反映し、オルソステリック（アセチルコリン）とアロステリック（試験物質）との間の正の協同作用を意味する。正の協同作用は、正のアロステリックモジュレーターの特徴である。逆に、α値＜1は、オルソステリックとアロステリックとの間の負の協同作用を示すので、負のアロステリックモジュレーターを特徴付ける。α値＝1は、オルソステリックとアロステリックとの間の協同作用がないことを意味し、これは、オルソステリックおよびアロステリックの受容体に対する結合親和性が互いに影響しないことを意味する。α値の大きさが大きければ大きいほど、オルソステリックとアロステリックとの間の協同作用の程度は大きくなる。

以下の表1は、個々の実施例について、こうして決定されたEC₅₀および効率値、ならびにこのアッセイからのα値（場合によっては、2つ以上の独立した個々の測定からの平均値として）を列挙する：

B−2．M2−Gα16レポーター細胞による機能的Ca2＋放出試験
M2受容体に対する試験物質の任意の潜在的にアゴニスト的なまたは潜在的にアロステリックな効果を、機能的Ca^2＋放出試験によって決定することができる。オルソステリックアゴニスト（アセチルコリン）またはアゴニスト効果を有する他の物質の結合によるM2受容体の活性化は、内因性状態で、Gαiタンパク質活性化をもたらす受容体のコンフォメーションの変化をもたらす。しかしながら、M2受容体と外因的に発現する無差別Gαqタンパク質Gα16のカップリングは、下流シグナル伝達カスケードを介して細胞内Ca^2＋放出を引き起こす、M2受容体の活性化後のGα16タンパク質活性化をもたらす。そのため、細胞内Ca^2＋動員の程度を、M2受容体の活性化の尺度とみなすことができる。

使用した試験細胞は、ヒトM2受容体およびGα16タンパク質をコードするcDNAならびにミトコンドリア発現した発光タンパク質クリチン（mtClytin）（CHO mtClytin Gα16M2）をコードするcDNAで安定にトランスフェクトされた組換えCHO細胞株である。物質添加またはM2活性化の関数としての細胞内Ca^2＋放出の測定を、Ca^2＋感受性色素（Fluo−8）およびFLIPR^TETRA装置（Molecular Devices）を用いた細胞蛍光の測定によって行う。

B−2．1．アゴニズムアッセイ
試験物質をDMSOに10mMの濃度で溶解し、10点用量／活性分析のために1：3．16の段階でDMSOにより段階希釈する。所望の試験濃度にしたがって、物質をFluo−8緩衝液（100ml当たりの組成：500μlのプロベネシド、2mlのブリリアントブラック（20mg／ml）、440μlのFluo−8、2mM CaCl₂および100ml CAFTY Tyrode（130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl₂、5mM NaHCO₃、pH7．4））に予備希釈する。

MEMα培地（10％FCS、2％Glutamaxを補足）中で培養したレポーター細胞を、μCLEAR／黒色Greiner細胞培養プレート（＃781092）中384ウェルあたり30μlの播種培地で、3000個細胞で蒔き、37℃で24時間インキュベートした。播種培地はMEMα培地（5％FCS、2％Glutamaxを補足）で構成されている。それぞれの測定のために、培地を除去し、細胞を、各場合で384ウェルあたり20μlのFluo−8緩衝液を添加した後、37℃のインキュベーター内で1時間インキュベートした。各場合で384ウェルあたり10μlの予備希釈した試験物質を添加した後、細胞蛍光を1秒増加で5秒間測定した。それぞれの試験物質によるM2受容体の最大活性化の相対的な程度を、試験シグナルをアセチルコリンのE_Max濃度（3μM）に対応するシグナルに正規化することによって計算する。

B−2．2．正のアロステリックモジュレーター効果の測定
アセチルコリン媒介性M2受容体活性化に関する試験物質の正の協同作用を測定することができるようにするために、基準アゴニスト（アセチルコリン）を全用量−反応分析について添加する。この目的のために、アセチルコリンを1μMの最大最終濃度から始めて1：3．16の段階でFluo−8緩衝液に連続希釈する。各場合で384ウェルあたり10μlのアゴニルト溶液を添加した後、細胞蛍光を再び1秒増加で5秒間測定する。同じアッセイプレートを、M2アゴニズムアッセイの直前として使用する。増加する濃度の試験物質の存在下でのアセチルコリン用量−反応曲線のシフトを、GraphPad PRISM（アロステリックEC₅₀シフト）によって分析および定量する（上記参照）。

B−3．ヒトムスカリン性アセチルコリン受容体に対する選択性試験
他のヒトムスカリン性アセチルコリン受容体に対する試験物質の潜在的アゴニスト効果、または正のアロステリック効果を、機能的Ca^2＋放出試験（Eurofins；GPCRProfiler（登録商標）Services in agonistic and allosteric mode for Mx Receptors；カタログ番号：HTS600GPCR）で測定することができる。

使用した試験細胞は、特定の受容体でトランスフェクトされたChem−1またはChem−4細胞株であった（ChemiScreen（商標）M1カルシウム最適化FLIPR細胞株、Eurofins；M1：HTS044C；ChemiScreen（商標）カルシウム最適化安定細胞株ヒト組換えM2ムスカリン性アセチルコリン受容体、Eurofins；M2：HTS115C；ChemiScreen（商標）ヒト組換えM3ムスカリン性アセチルコリン受容体カルシウム最適化安定細胞株、Eurofins；M3：HTS116C；ChemiScreen（商標）ヒト組換えM4ムスカリン性アセチルコリン受容体カルシウム最適化安定細胞株、Eurofins；M4：HTS117C；ChemiScreen（商標）M5カルシウム最適化FLIPR細胞株、Eurofins；M5：HTS075C）。FLIPR^TETRA装置（Molecular Devices）を用いて物質試験を行う。

B−3．1．アゴニズムアッセイ
試験物質の任意の潜在的なアゴニスト効果を測定するために、それぞれの試験物質を最終試験濃度10μMまたは1μMで添加した。Ca^2＋放出または細胞蛍光を180秒の期間にわたって測定する。受容体活性化に対する物質効果の正規化に使用される陽性対照は、E_Max値に対応するアセチルコリンの濃度である。

アゴニズムアッセイが終了した後、アッセイプレートを25℃で7分間インキュベートする。インキュベーション期間の後、正のアロステリックモジュレーターアッセイを初期化する。

B−3．2．アロステリックモジュレーターアッセイ
他のヒトムスカリン性アセチルコリン受容体およびM2受容体自体に対する試験物質の正のまたは負のアロステリック効果を調べるために、全ての物質濃度をアセチルコリン8点の用量−反応曲線と組み合わせる。今度はアゴニスト溶液の添加に続いて、再び180秒間の細胞蛍光を測定する。アセチルコリンの用量−反応曲線のシフト（アセチルコリンのEC₅₀の最大シフト）を、GraphPad PRISM（シグモイド用量−反応（可変勾配）−EC₅₀）によって分析および定量する。最後に、それぞれの選択性の尺度として機能する、M2受容体およびM4受容体についてのアロステリックシフトの商を形成する。

B−4．インビトロM2 PAM Giアッセイ
ヒトM2受容体の正のアロステリック調節に対する試験物質の特徴付けのために、組換えM2受容体発現CHO細胞におけるフォルスコリンに起因するcAMP上昇のカルバコール誘導阻害を測定し、25μlの完全培地（DMEM F12 PAN培地、10％FCS、1．35mMピルビン酸Na、20mM Hepes、4mM Glutamax、2％重炭酸ナトリウム、1％Pen／Strep、1％100x非必須アミノ酸）中cAMP−応答配列（CRE）：3000個細胞の制御下でルシフェラーゼ遺伝子をさらに発現しているこれらを、384マイクロタイタープレート（Greiner、TC Platte、透明な底部を有する黒色）の1ウェル当たりに蒔き、37℃、5％CO₂で24時間インキュベートする。測定の前に、培地を30μlの試験培地（Optimem）と交換し、37℃、5％CO₂で10分間インキュベートする。試験物質を、用量−反応曲線として種々の濃度（開始濃度10mM、希釈係数3．16）でDMSO中に調製し、カルシウムを含まないTyrode、2mM CaCl₂、0．01％BSAで1：50に予備希釈する。予備希釈した物質溶液10μlを細胞に添加し、37℃、5％CO₂で10分間インキュベートする。M2受容体を、カルシウムを含まないTyrode、2mM CaCl₂中種々の濃度のカルバコール10μlを添加することによって活性化し、37℃、5％CO₂で5分間インキュベートする。アデニリルシクラーゼを、カルシウムを含まないTyrode、2mM CaCl₂中1μM（最終濃度）のフォルスコリン10μlを添加することによって活性化し、37℃、5％CO₂で5時間インキュベートする。細胞上清を取り出し、Luci／Triton緩衝液（1：1）20μlを添加した後、ルミノメーターで60秒間発光を測定する。

カルシウムを含まないTyrode：130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl₂、4．8mM NaHCO₃、pH 7．4
Luci／Triton緩衝液（1：1）：triton緩衝液（25mM Tris塩酸水溶液、pH7．8、25mM Na₂HPO₄、2mMジチオトレイトール、3％Triton X−100、10％グリセリン）と1：1混合したLuci緩衝液（20mMトリシン、pH7．8、2．67mM硫酸マグネシウム、0．1mM EDTA、4mM DTT、270μM補酵素A、470μM D−ルシフェリン、530μM ATP）。

EC₅₀値を4パラメータロジスティック関数（Hill関数）を用いて決定した。

B−5．ヒトM2およびM4受容体に対する競合的FRET結合試験
試験物質のM2受容体への直接結合、および試験物質の存在下での天然アゴニストアセチルコリンのM2受容体への結合のブースト（親和性増加）（正のアロステリック効果）を、FRETベース結合アッセイ（HTRF Tag−lite（登録商標）結合アッセイ、Cisbio）によって測定する。選択性の対照のために、構造的に関連するM4受容体への試験物質の結合を同様に調べる。HTRF Tag−lite（登録商標）アッセイは、均質系結合アッセイであり、生細胞内で発現される、蛍光リガンド（プローブ）および非標識試験物質の受容体への競合的結合に基づく。今度は、ドナー色素の励起によって、プローブが受容体に結合したときに受容体とプローブ（アクセプター）との間でFRETシグナルを生じるように、受容体を蛍光ドナー色素（テルビウムクリプテート）で誘導体化する。使用したアクセプタープローブは、HTRF蛍光色素（赤色リガンド；L0040RED）とコンジュゲートしたテレンゼピン誘導体であった。そのため、プローブは、M2受容体とM4受容体の両方の保存されたオルソステリック結合部位に結合する。M2受容体のアロステリック結合部位は、X線結晶学によって特徴付けられており、オルソステリック結合ポケットのすぐ上にあると仮定される（Kruseら、Nature、2013、504、101〜106）。そのため、非標識オルソステリックアゴニスト（アセチルコリン）のオルソステリック結合部位への結合と、アロステリックモジュレーター（試験物質）のアロステリック結合部位への結合の両方が、プローブの濃度依存性競合的置換、よってFRETベース蛍光シグナルの低下をもたらす。

全ての結合試験を、白色384マイクロタイタープレート（小容量）上で、総体積20μlで実施する。HTRF測定を、PHERAstar機器（BMG Labtech）を用いて行う。ムスカリン性M2またはM4受容体結合試験のために、ドナー発蛍光団（Lumi4Tb；CELLCUST）で標識されたSNAPed−M2発現細胞（C1TT1M2）またはSNAPed−M4発現細胞（C1TT1M4）を使用する。細胞を、試験物質またはアセチルコリンの存在下、Tag−lite結合緩衝液（LABMED）中でアクセプタープローブと共にインキュベートする。その後、蛍光シグナルを665nmおよび620nmの波長で測定し、HTRF商（665nmでのシグナル／620nmでのシグナル）を決定する。陰性対照のHTRF商（プローブなしのTag−Lite緩衝液のみ）を差し引くことによって相対特異的シグナルを決定する。

B−5．1．試験物質の結合
オルソステリックアゴニストの非存在下での試験物質のM2受容体またはM4受容体への結合を決定するために、試験物質の用量−反応分析を、M2−Tag−lite（登録商標）またはM4−Tag−lite（登録商標）結合アッセイの競合フォーマットで行う。試験物質をDMSOに10mMの濃度で溶解し、用量−反応分析のために1：3．16の段階でDMSOにより段階希釈する。最大試験濃度は10μMに相当する。最高物質濃度（結合のEC₅₀）における最大および残りのHTRFシグナルに関してHTRFシグナルの最大半分低下をもたらした試験物質のモル濃度を、GraphPad PRISM（シグモイド用量反応）によって決定する。同時に、最高物質濃度（競合最大％）における特定のHTRFシグナルの最大減少を計算することによって競合効果の強度を決定する。

B−5．2．アロステリックモードでの試験物質の結合
試験化合物によるM2受容体のアロステリック調節を調べるために、まず、EC₂₀値に相当するアセチルコリンの濃度の存在下、M2−Tag−lite（登録商標）またはM4−Tag−lite（登録商標）結合アッセイの競合フォーマットでの試験物質の用量−反応分析を行い、後者を別個の11点アセチルコリン用量−反応分析（3μM）で測定する。試験物質をDMSOに10mMの濃度で溶解し、10点用量／活性分析のために1：3．16の段階でDMSOにより段階希釈する。最大試験濃度は10μMに相当する。EC20値に相当するアセチルコリン濃度の存在下、最高物質濃度（結合のEC₅₀）における最大および残りのHTRFシグナルに関してHTRFシグナルの最大半分低下をもたらした試験物質のモル濃度を、GraphPad PRISM（シグモイド用量反応）によって決定する。同時に、最高物質濃度（競合最大％）における特定のHTRFシグナルの最大減少を計算することによって競合効果の強度を決定する。

さらに、アセチルコリンのM2受容体またはM4受容体への結合のブーストを調べるために、第2に、M2−Tag−lite（登録商標）またはM4−Tag−lite（登録商標）結合アッセイの競合フォーマットでのアセチルコリンの11点用量−反応分析を、1μMまたは10μMの試験物質の非存在下または存在下で行う。アセチルコリンの用量−反応曲線のシフト（アセチルコリンのEC50値の最大シフト）を、GraphPad PRISM（シグモイド用量−反応）によって分析および定量した。

B−6．ヒトM2受容体に対する放射性リガンド結合アッセイ
試験物質のアロステリック作用機序を種々の放射性リガンド結合アッセイによってさらに詳細に調査し、定量化することができる。M2受容体のアロステリック結合部位へのアロステア（allostere）の結合は、正の協同作用の場合にM2受容体に対するオルソステリックリガンドの結合親和性の増加をもたらす。オルソステア（orthostere）、アロステアおよびM2受容体からなる三元複合体中のアロステアによるオルソステリックリガンドの結合親和性の増加は、オルソステアの結合速度論の調節による。アロステアは、M2受容体におけるオルソステアの会合速度および／または解離速度を変えることができる。解離速度の低下は、この場合、三元複合体の安定化を反映し、そのため、平衡状態下でのオルソステリックリガンドの解離定数の低下を伴う（Lazareno、Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand−Binding Techniques in Methods in Molecular Biology、第259巻、Receptor Signal Transduction Protocols、第2版；KostenisおよびMohr、Trends Pharmacol．Sci．1996、17（8）、280〜283）。

B−6．1．平衡条件下での³H−オキソトレモリンM放射性リガンド結合アッセイ
オルソステリックアゴニストのM2受容体に対する結合親和性に対する試験物質の影響を確認および定量化するために、平衡条件下での放射性リガンド結合アッセイを行うことができる。この場合、放射性標識されたM2受容体アゴニストである³H−オキソトレモリンMのM2受容体への結合を、結合平衡において様々な濃度の³H−オキソトレモリンMで調べる（Croyら、Mol．Pharmacol．2014、86、106〜115）。アゴニスト濃度の関数としてのM2受容体に特異的に結合した放射性アゴニストの量（いわゆるラングミュア等温線として図式的に表される）に基づいて、第1に、アゴニストの平衡解離定数K_dを、M2受容体に対するその結合親和性の定量的尺度として計算することができ、第2に、様々な濃度の試験物質（正のアロステリックモジュレーター）の非存在下または存在下での放射性リガンド（アゴニスト）の濃度または特異的結合部位の数B_maxを計算することができる（HulmeおよびTrevethick、Brit．J．Pharmacol．2010、161、1219〜1237）。

M2受容体（Euroscreen、FAST−0261B）についての放射性リガンド結合アッセイを、アゴニストとして³H標識オキソトレモリンM（NET671）を用いて実施する。M2受容体へのアゴニスト結合を、結合緩衝液（リン酸ナトリウム／リン酸カリウム緩衝液、pH7．4）中、96ウェルマイクロタイタープレート（Master Block、Greiner、786201）で三連で実施する。この目的のために、M2膜抽出物（20μgのタンパク質／96ウェル）の各アッセイを、単独であるいは1μMもしくは10μMの試験物質または結合緩衝液単独の存在下、種々の濃度の放射性標識アゴニスト（0．2〜100nM）と共に37℃で60分間、0．1mLの総体積でインキュベートする。膜への³H標識オキソトレモリンMの非特異的結合を、200倍過剰のM2受容体のオルソステリックアンタゴニストであるN−メチルスコポラミン（NMS）と同時インキュベートすることによって測定する。次いで、結合反応を停止させるために、試料を室温で2時間、0．5％ポリエチレンイミン（PEI）溶液で予め濡らしたGF／Cフィルタ（Perkin Elmer、6005174）を介して濾過する。フィルタをそれぞれ氷冷洗浄緩衝液（10mMリン酸ナトリウム／リン酸カリウム緩衝液、pH7．4）0．5mLで6回洗浄し、Microscint20シンチレーション溶液（Packard）50μLをアッセイごとに添加する。次いで、試料をオービタルシェーカーで15分間インキュベートした後、放射能をTopCount（商標）装置（1分／ウェル）によって測定する。

結合緩衝液に使用されるDMSO溶液の100倍希釈を得るために、試験物質を、10mMの濃度でDMSOに溶解し、最終試験濃度に相当するDMSOでさらに希釈する。

M2受容体についての³H−オキソトレモリンMのK_dおよびB_maxを、「一部位」特異的結合モデル（Croyら、Mol．Pharmacol．2014、86、106〜115）の助けを借りて決定する。

B−6．2．平衡条件下での³H−NMS競合的放射性リガンド結合アッセイ
オルソステリックアゴニストのM2受容体に対する結合親和性に対する試験物質の影響をさらに確認および定量化するために、平衡条件下での競合的放射性リガンド結合アッセイも行う。この場合、拮抗的放射性リガンド³H−N−メチルスコポラミン（³H−NMS）のM2受容体への結合を、種々の濃度の非放射性標識アゴニストオキソトレモリンMの非存在下または存在下で測定する（Croyら、Mol．Pharmacol、2014、86、106〜115；Schoberら、Mol．Pharmacol．2014、86、116〜123）。放射性標識プローブ（アンタゴニスト）と非標識アゴニストは、M2受容体のオルソステリック結合部位への結合について競合する。そのため、放射性標識プローブを置換する能力は、受容体に対するアゴニストの結合親和性の尺度として働き、平衡阻害定数（K_i）としてCheng−Prusoff方程式にしたがって定量することができる（ChengおよびPrusoff、Biochem．Pharmacol．1973、22（23）、3099〜3108）。試験物質のアロステリック効果をさらに調べるために、オキソトレモリンMのK_iに対する試験物質の影響を決定する。

M2受容体（Euroscreen、FAST−0261B）についてのアンタゴニスト阻害結合アッセイを、M2受容体アンタゴニストとして³H−NMSを用いて、結合緩衝液（50mMTris緩衝液pH7．4、1mM EDTA、10μg／mlのサポニン）中96ウェルマイクロタイタープレート（Master Block、Greiner、786201）で行う。結合平衡を調節するために、M2膜抽出物（20μgのタンパク質／96ウェル）の各アッセイを、単独であるいは1μMもしくは10μMの試験物質または結合緩衝液単独を用いたまたは用いない種々の濃度の非標識アゴニスト（オキソトレモリンM；0．001nM〜1mM）の存在下で、規定の濃度の放射性標識アゴニスト（0．5nM）と共に25℃で2時間、0．1mLの総体積でインキュベートする。膜への³H標識NMSの非特異的結合を、200倍過剰の非放射性標識アセチルコリンと同時インキュベートすることによって決定する。次いで、結合反応を停止させるために、試料を室温で2時間、0．5％PEI溶液で予め濡らしたGF／Cフィルタ（Perkin Elmer、6005174）で濾過する。フィルタをそれぞれ氷冷洗浄緩衝液（10mMリン酸ナトリウム／リン酸カリウム緩衝液、pH7．4）0．5mLで6回洗浄し、Microscint20シンチレーション溶液（Packard）50μLをアッセイごとに添加する。次いで、試料をオービタルシェーカーで15分間インキュベートした後、放射能をTopCount（商標）装置（1分／ウェル）によって測定した。

試験物質の存在下または非存在下におけるK_i値を、Cheng−Prusoff方程式（ChengおよびPrusoff、Biochem．Pharmacol．1973、22（23）、3099〜3108）を用いて定量する。この場合、物質のIC₅₀値を、4パラメータロジスティック方程式にしたがって決定し、NMSのK_dを、平衡条件下で放射性リガンド結合アッセイで決定する（Schoberら、Mol．Pharmacol．2014、86、116〜123）。

B−6．3．³H−オキソトレモリンM解離速度論試験
動力学放射性リガンド結合アッセイによって、試験物質の存在下または非存在下でのM2受容体に対する放射性標識アゴニスト³H−オキソトレモリンMの解離の動力学を調べることができる。これらの手段によって、M2アゴニストの解離定数（k_off率）に対する試験物質のアロステリック活性の影響を決定することができ、したがって試験物質のアロステリックメカニズムをさらに特徴付けることができる（Lazareno、Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand−Binding Techniques in Methods in Molecular Biology、第259巻、Receptor Signal Transduction Protocols、第2版；Schrageら、Biochem．Pharmacol．、2014、90、307〜319）。

M2受容体（Euroscreen、FAST−0261B）についての放射性リガンド解離結合アッセイを、アゴニストとして³H標識オキソトレモリンM（NET671）を用いて実施する。結合反応を、96ウェルマイクロタイタープレート（Master Block、Greiner、786201）で、結合緩衝液（リン酸ナトリウム／カリウム緩衝液、pH7．4）中で実施する。この目的のために、M2膜抽出物（20μgのタンパク質／96ウェル）の各アッセイを、単独であるいは1μMもしくは10μMの試験物質または結合緩衝液単独の存在下、規定の濃度の放射性標識アゴニスト（9．65nM）と共に37℃で60分間プレインキュベートする。次いで、NMSを種々の時点（1アッセイ当たり1時点）で200倍過剰で添加し、混合物を37℃で総体積0．1mLでインキュベートする。次いで、結合反応を停止させるために、試料を室温で2時間、0．5％PEI溶液で予め濡らしたGF／Cフィルタ（Perkin Elmer、6005174）で濾過する。フィルタをそれぞれ氷冷洗浄緩衝液（10mMリン酸ナトリウム／リン酸カリウム緩衝液、pH7．4）0．5mLで6回洗浄し、Microscint20シンチレーション溶液（Packard）50μLをアッセイごとに添加する。次いで、試料をオービタルシェーカーで15分間インキュベートした後、放射能をTopCount（商標）装置（1分／ウェル）によって測定する。

k_offを、解離の「一相」指数関数的減衰モデルの助けを借りて決定した（HulmeおよびTrevethick、Brit．J．Pharmacol．2010、161、1219〜1237；KostenisおよびMohr、Trends Pharmacol．Sci．1996、17（8）、280〜283）。

B−6．4．³H−M2−PAM結合試験
放射性標識された試験物質をプローブとして使用して、試験物質のヒトM2受容体に対する結合親和性を直接決定することができる。この目的のために、陽性アロステリック試験物質をトリチウム化により放射性標識した（³H−M2−PAM）。

平衡条件下での放射性リガンド結合試験を用いて、第一に、M2受容体に対するその結合親和性の定量的尺度として陽性アロステリック試験物質（³H−M2−PAM）の平衡解離定数K_dを決定し、第二に、オルトステリックアゴニスト（アセチルコリン）の非存在下または存在下で放射性リガンドの特異的結合部位数B_maxを決定することが可能である（HulmeおよびTrevethick、Brit．J．Pharmacol．2010、161、1219〜1237；Schoberら、Mol．Pharmacol．2014、86、116〜123）。³H−M2−PAM平衡結合試験のために、インキュベーション緩衝液（10mM Tris／HCl pH7．4、2mM MgCl2、120mM NaCl、プロテアーゼ阻害剤、0．3％BSA）中M2受容体細胞膜調製物（CHO−S／hM2、200μg）を、アセチルコリン（100μM）の非存在下または存在下、4℃で1時間、異なる濃度のアロステリック放射性リガンド³H−M2−PAM（0．5〜4000nM）と一緒にインキュベートした。過剰の非放射性標識アロステリックリガンド（M2−PAM）（10μM）の添加によって、非特異的結合を決定する。結合反応を終結するために、試料をBrandelフィルタシステムを通して濾過し、停止緩衝液（50mM Tris／HCl pH7．4、500mM NaCl、0．3％BSA）で洗浄する。予め、フィルタを0．3％濃度PEI溶液で湿らせた。アロステリック放射性リガンドのKdおよびBmax値を、「一部位」特異的結合モデル（GraphPad Prism）に基づいて決定する。

競合的³H−M2−PAM結合試験を用いて、M2受容体における放射性リガンド³H−M2−PAMの結合部位に対する非標識アロステリック試験物質の親和性を決定することが可能である。（Croyら、Mol．Pharmacol．2014、86、106〜115；Schoberら、Mol．Pharmacol．2014、86、116〜123）。放射性標識プローブ（³H−M2−PAM）および非標識アロステリック試験物質は、M2受容体のアロステリック結合部位への結合について競合する。そのため、放射性標識プローブを置換する能力は、受容体に対する試験物質のアロステリック結合親和性の尺度として働き、平衡阻害定数（K_i）としてCheng−Prusoff方程式にしたがって定量することができる（ChengおよびPrusoff、Biochem．Pharmacol．1973、22（23）、3099〜3108）。ここで、放射性標識アロステリックプローブの置換を、オルトステリックアゴニスト（アセチルコリン）の存在下または非存在下で決定する。上記の³H−M2−PAM結合試験と同様に、³H−M2−PAM競合結合試験を平衡条件下で行う。ここで、M2受容体を含む膜調製物を、アセチルコリン（100μM）の非存在下または存在下で、1nMの³H−M2−PAMおよび種々の濃度の非標識試験物質とインキュベートする。アセチルコリンの存在下または非存在下におけるK_i値を、Cheng−Prusoff方程式（ChengおよびPrusoff、Biochem．Pharmacol．1973、22（23）、3099〜3108）を用いて決定する。

B−7．初代心房ラット心筋細胞におけるアセチルコリン媒介性GIRK1／4チャネル電流に対する試験物質の効果
物質試験を、天然ラット心房筋細胞におけるアセチルコリン誘導性GIRK1／4膜電流の電気生理学的測定について文献に記載されたパッチクランププロトコルにしたがって行う（ChengおよびPrusoff、Biochem．Pharmacol．1973、22（23）、3099〜3108、例えばBeckmannおよびRinneら、Cell．Physiol．Biochem．2008、21、259〜268参照）。

GIRK1／4活性についてのアセチルコリン用量−反応曲線を、増加するアセチルコリン濃度で試験溶液を灌流し、得られた膜電流を測定することによって、試験物質（DMSO対照）の非存在下で最初に測定する。膜電流または膜電流の変化を、約10〜20秒間、所与のACh濃度について測定する。DRCシリーズ内の最大ACh濃度を適用した後、アトロピン（10μM）の溶液を灌流し、引き続いてM2選択性およびM2活性化の可逆性を確実にするために物質溶液を洗い流す。膜電流の変化を適切に記録する。ここで、測定された膜電流の各アセチルコリン濃度を、各場合で、最大アセチルコリン誘導膜電流（I／IMax）に対して正規化する。アセチルコリン用量−反応曲線は、この場合、5つの異なる濃度（1nM、10nM、100nM、1μM、10μM）を含む。EC₅₀値を4パラメータロジスティック関数（Hill関数）を用いて決定する。

M2受容体に対する試験物質のアロステリック効果を測定するために、一定濃度のそれぞれの試験物質（例えば、1μM）の存在下でGIRK1／4膜電流についてアセチルコリン用量−反応曲線を測定する。この目的のために、細胞を試験物質と約20秒間プレインキュベートし、膜電流を測定した後、同じ物質濃度および規定のACh濃度を含む試験溶液を約10〜20秒間灌流し、膜電流を測定する。測定シリーズ内の最大アセチルコリン濃度を適用した後、物質効果のM2選択性を確認するために、今度は、アトロピン（10μM）を含む溶液の灌流を行う。試験物質の存在下でのEC₅₀値を4パラメータロジスティック関数（Hill関数）（上記参照）を用いて同様に決定する。

アセチルコリン用量−反応曲線のシフトを、試験物質の非存在下または存在下でのアセチルコリンのEC₅₀値の変化によって決定および定量する。

B−8．単離された灌流ラット心臓に対する試験物質の効果
体重200〜250gの雄Wistarラット（系統：（HsdCpb：WU））をナルコレン（100mg／kg）で麻酔する。胸郭を開き、次いで、心臓を露出させ、切除し、カニューレを大動脈内に配置することによってLangendorff装置に接続する。Krebs−Henseleit緩衝溶液（95％O₂および5％CO₂で通気、pH7．4、35℃；以下の組成を有する（mmol／l）：NaCl 118；KCl 3；NaHCO₃ 22；KH₂PO₄ 1．2；硫酸マグネシウム1．2；CaCl₂ 1．8；グルコース10；ピルビン酸Na 2）により一定流量で9ml／分で逆行性に心臓を灌流する。心臓の収縮性を測定するために、PEチューブに取り付けられ、水で満たされた薄いプラスチックフィルム製のバルーンを、心臓の左心耳の開口を介して左心室に導入する。バルーンを圧力トランスデューサに接続する。拡張末期圧を、バルーン容量を介して5〜10mmHgに調節する。データをブリッジ増幅器によって増強し、LabChartソフトウェア（ADInstruments）を使用してコンピュータに登録する。

試験物質のアロステリック効果を調べるために、300nmol／lの試験物質を添加して心臓を灌流する。15分後、カルバコールを増加する濃度で灌流溶液に累積的に添加する。そこから生じる心拍数の低下を、用量−反応曲線として、試験物質の代わりに溶媒で処理した心臓に対する効果と比較する。カルバコールの用量−反応曲線のシフトを、GraphPad PRISM（シグモイド用量−反応）によって分析および定量する。

B−9．麻酔したラットの心拍数に対する試験物質の効果
ブリーダーCharles Riverからの系統（WI）WU Brの雄ラットを、最初に約4〜5％イソフルラン吸入で約3分間麻酔する。その後、1．5％イソフルラン吸入を用いて麻酔を維持する。この目的のために、麻酔した動物を、加熱手術用プレート上に固定する。目視検査および足指間反射によって、麻酔の深さをチェックする。

試験物質を適用するために、頸静脈への静脈内経路を使用する。次いで、尾側から頭側への皮膚切開を縦方向に行い、頸部筋系と唾液腺の両方を切断する。右総頸動脈を露出し、血液供給を近位と遠位の両方で停止する。微小計装（microinstrumentation）を使用して、動脈圧および心拍数を測定するためにTIPカテーテル（1．2F）を血管に導入する。

最初に、両パラメータを、物質を添加しないで基底状態で10分間監視する。調査する物質を、適切な溶媒混合物に溶解し、その後、各場合で、5分間にわたり注入ポンプによって、頸静脈を介して種々の投与量で動物群に投与する。溶媒処理群を同じ実験条件下で対照として使用する。物質添加による動脈血圧および心拍数を20分間測定する。データをPowerLabシステム（AD instruments）で登録し、LabChartプログラム（AD instruments）を使用して評価する。

B−10．意識のあるラットの血圧および心拍数の放射遠隔測定
Data Sciences International DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの測定に使用する。システムは3つの主要部品からなる：（1）埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）、（3）データ取得コンピュータに多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続している（2）受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。

試験は、体重200g超の成体雌ラット（Wistar Unilever／WUまたは自然発症高血圧ラット／SHR）で行う。送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolon（登録商標）ケージIII型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。試験実験室の昼／夜のリズムは、部屋の照明を変えることによって設定する。

送信機埋め込み：
使用するテレメトリ送信機（例えば、PA−C40 HD−S10、DSI）を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。埋め込みのために、絶食動物にイソフルラン（IsoFlo（登録商標）、Abbott、開始5％、維持2％）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（Vetbond（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。術後、感染予防のための抗生物質（Ursocyclin（登録商標）10％、60mg／kg皮下、0．06ml／100g体重、Serumwerk Bernburg AG、ドイツ）および鎮痛薬（Rimadyl（登録商標）、4mg／kg皮下、Pfizer、ドイツ）を投与する。

物質および溶液：
特に明言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（M＝6）に経口投与する。2ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適切な溶媒混合物に溶解する。溶媒で処理した動物群を対照として使用する。

実験概要：
テレメトリ測定システムを24匹の動物に設定する。システムで生きている計装ラットの各々に別個の受信アンテナ（RPC−1 Receiver、DSI）を割り当てる。埋め込まれた送信機は、設置された磁気スイッチを介して外部から起動することができ、実験の予備実行中に送信に切り替えることができる。発信シグナルは、データ取得システム（Windows（登録商標）用のDataquest（商標）A．R．T．、DSIまたはPonemah、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。標準的手順では、以下をそれぞれ10秒間測定する：（1）収縮期血圧（SBP）、（2）拡張期血圧（DBP）、（3）平均動脈圧（MAP）、（4）心拍数（HR）および（5）活動度（ACT）。これらのパラメータを、投与後24時間にわたって測定する。測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor、APR−1、DSI）を用いた図表で補正する。

評価：
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（Dataquest（商標）A．R．T．4．1 AnalysisまたはPonemah、DSI）を用いてソーティングする。物質適用前2時間の時点をブランク値と仮定する。データを、平均（30分平均）の決定によって予め設定可能な期間にわたって平滑化する。

B−11．麻酔したイヌの心拍数に対する試験物質の効果
体重20〜30kgの雄または雌の雑種（Mongrels、Marshall BioResources、米国）をペントバルビタール（30mg／kg静脈内、Narcoren（登録商標）、Merial、ドイツ）で麻酔する。ここでは、塩化パンクロニウム（Pancuronium−Actavis（登録商標）、Actavis、ドイツ、1mg／動物静脈内）がさらに筋弛緩薬として働く。イヌに挿管し、酸素−空気混合物（40／60％）（約5〜6L／分）で換気する。換気は、GE Healthcare（Avance）の換気装置を使用して行い、これは麻酔モニタ（CO2アナライザー）としても働く。麻酔を、ペントバルビタール（50μg／kg／分）の一定の注入によって維持する；フェンタニル（10μg／kg／時間）が鎮痛薬として働く。ペントバルビタールの代替品、イソフルラン（1〜2体積％）を使用することからなる。

イヌに以下を提供する：
・排尿または尿流量の測定のための膀胱カテーテル
・ECGが四肢につながる（ECG測定用）
・大腿動脈へのNaCl充填Fluidmedic−PE−300ループの挿入。これは、全身血圧を測定するための圧力センサ（Braun Melsungen、Melsungen、ドイツ）とつながっている。
・試験物質を注入するため、または血液を採取するための、大腿静脈へのNaCl充填静脈カテーテル（Vygon、ドイツ）の挿入。
・左心房を介したまたは頚動脈に組み込まれた心臓の血行動態を測定するためのひ門を介したMillar Tipカテーテル（Typ 350 PC、Millar Instruments、Houston、米国）の挿入。
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための肺動脈への頸静脈を介したSwan−Ganzカテーテル（CCOmbo 7．5F、Edwards、Irvine、米国）の挿入。
・大動脈流を測定するための下行大動脈への超音波流量計プローブ（Transsonic Systems、Ithaka、米国）の提供。
・冠動脈流を測定するための左大動脈冠動脈への超音波流量計プローブ（Transsonic Systems、Ithaka、米国）の提供。
・ペントバルビタール注入、液体置換および血液採取（血漿レベルまたは他の臨床的血液値の測定）のための橈側皮静脈へのBraunule（登録商標）の配置。
・フェンタニル注入および物質適用のための伏在静脈へのBraunule（登録商標）の配置。

一次シグナルをおそらく増幅し（Gould Amplifier、Gould Instrument Systems、Valley View、米国）またはEdwards Vigilance Monitor（Edwards、Irvine、米国）、その後、評価のためにPonemahシステム（DataSciences Inc、Minneapolis、米国）に供給する。シグナルを実験時間経過全体にわたって連続的に記録し、さらにこのソフトウェアによってデジタル処理し、30秒にわたって平均する。

B−12．健康な意識のイヌの心拍数および心拍数変動に対する試験物質の効果
心拍数、心拍数変動（HRV）および血圧に対する効果に関して試験物質を特徴付けるために、健康な雄ビーグル犬で遠隔測定を実施する。イソフルラン麻酔下で、テレメトリ送信機（モデルL21、Data Sciences International、USA製）を最初に動物に埋め込む。左側開胸術後、圧力センサを大動脈および左心室に配置する。心電図（ECG）を記録するために、さらなる電極を心臓に配置する。次いで、創傷治癒のために、抗生物質（クリンダマイシン、Zoetis、ドイツ）および鎮痛薬（フェンタニル、Janssen、ドイツ）のアフターケアの下で動物を檻に戻す。動物の檻に取り付けられたアンテナによって、血圧およびECGシグナルをデータ取得コンピュータに転送し、分析ソフトウェア（Ponemah、Data Sciences International、米国）によって評価する。テレメトリシステムによって、意識のある動物の血圧およびECGシグナルを連続的に監視することが可能になる。技術的な詳細は、製造会社（Data Sciences International、米国）の文書に見出すことができる。

調査する物質を、ゼラチンカプセルによって適切な溶媒混合物で健康なイヌに経口投与する。ビヒクルで処理した動物群を対照として使用する。テレメトリ測定を物質投与前に開始し、数時間の期間にわたって記録する。時間経過を、GraphPadPrismソフトウェア（GraphPad、米国）の助けを借りて平均の決定によって平滑化されたデータによって図表で示す。HRVを分析するために、ECGデータを周波数領域心拍数変動性分析に供する。この目的のために、記録されたECGのR−R間隔を使用する。0．2秒〜1．5秒の前に定義された範囲外のデータは、分析から除外する。除外されたデータを、線形補間によって得られた値に置き換える。これらのデータを、スプライン補間によって等間隔の支持点に変換する。心拍数変動を分析するために、データを、30秒間のステップに300秒の長さのパケットまで細分する。各データパケットについて、フーリエ変換を計算する。力を、3つの周波帯（vlf＝0．0033〜0．04 1／s；lf＝0．04〜0．15 1／s；hf＝0．15〜0．5 1／s）でさらに計算する。試験物質を特徴付けるために、HRV分析の総合力（3つの周波全ての合計）を使用する。

Claims

一般式（I）の化合物

（式中、
Xはハロゲンを表し、
R¹は水素を表す、
あるいは
−NR⁴R⁵
（式中、
R⁴は水素、メチル、（C₂〜C₄）−アルキルまたは（C₃〜C₆）−シクロアルキルを表し、
（C₂〜C₄）−アルキルはヒドロキシによって置換されていても、またはフッ素によって三置換されていてもよく、
R⁵は（C₁〜C₆）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキル、3〜6員飽和ヘテロシクリルまたは（C₁〜C₄）−アルキルスルホニルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキル、（C₃〜C₆）−シクロアルキルおよび3〜6員飽和ヘテロシクリルは、同一にまたは異なるように、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびシアノによって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてのN、O、S、SOおよびSO₂からなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和3〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
前記3〜6員単環式および前記6〜10員二環式複素環はそれぞれ互いに独立に、（C₁〜C₄）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、（C₁〜C₃）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、（C₁〜C₃）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（C₁〜C₃）−アルキルアミノカルボニルオキシ、−NHC（＝O）R^14A、−CH₂NHC（＝O）R^14Bおよび−OC（＝O）R¹⁵からなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C₁〜C₄）−アルキルは、同一にまたは異なるように、ヒドロキシおよび（C₁〜C₃）−アルコキシによって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよく、
R^14AおよびR^14Bは互いに独立に、（C₁〜C₃）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R¹⁵は（C₁〜C₄）−アルキルを表す）
を表し、
R²は式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
R^6Bは水素、（C₁〜C₄）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R⁷はフッ素によって最大四置換された（C₁〜C₆）−アルキルまたは（C₃〜C₅）−シクロアルキルを表し、
（C₁〜C₆）−アルキルはアミノ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）−アルコキシによって置換されていてもよく、フッ素によって最大五置換されていてもよく、
（C₁〜C₆）−アルコキシはフッ素によって最大五置換されていてもよく、
L¹は結合または式−C（R^8AR8B）−（C（R^9AR9B））_m−
（式中、
mは0または1を表し、
R^8Aは水素またはメチルを表し、
R^8Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R^9AおよびR^9Bはそれぞれ互いに独立に、水素またはメチルを表す）
の基を表し、
Ar²はフェニルを表し、
フェニルは、同一にまたは異なるように、フッ素、塩素、（C₁〜C₃）−アルキル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一〜三置換されていてもよい）
の基を表す、
あるいは
環員としてNおよび／またはOからなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい5〜10員単環式、二環式または三環式炭素環または複素環を表し、
前記5〜10員単環式、二環式または三環式炭素環または複素環は（C₁〜C₃）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルからなる群の同一のまたは異なる置換基によって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar¹は式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示し、
R^3Aはフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
R^3Bは水素またはフッ素を表し、
R^3Cは水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表す、
あるいは
環炭素原子を介して結合しているピリジン環を表し、
前記ピリジン環はフッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよい）
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
Xがフッ素、塩素または臭素を表し、
R¹が水素を表す、
あるいは
NR⁴R⁵
（式中、
R⁴は水素、メチルまたはエチルを表し、
R⁵はフッ素によって最大四置換された（C₁〜C₃）−アルキルを表し、
（C₁〜C₃）−アルキルはヒドロキシによって置換されていてもよい、
あるいは
R⁴およびR⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてNおよびOからなる群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含んでもよい飽和4〜6員単環式または6〜9員二環式複素環を形成し、
前記4〜6員単環式および前記6〜9員二環式複素環はそれぞれ互いに独立に、（C₁〜C₄）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、（C₁〜C₃）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C₁〜C₃）−アルコキシカルボニル、（C₁〜C₃）−アルキルアミノカルボニルオキシおよび−OC（＝O）R¹⁵からなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C₁〜C₄）−アルキルはヒドロキシおよび（C₁〜C₃）−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよく、
R¹⁵は（C₁〜C₄）−アルキルを表す）
を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素または（C₁〜C₄）−アルキルを表し、
R^6Bはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルを表し、
R⁷はフッ素によって最大五置換された（C₁〜C₄）−アルキル、フッ素によって最大四置換された（C₃〜C₅）−シクロアルキル、メトキシメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
L¹は結合または式−CR^8AR8B−
（式中、
R^8Aは水素を表し、
R^8Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表す）
の基を表し、
Ar²はフェニルを表し、
フェニルはフッ素および塩素からなる群の同一のまたは異なる置換基によって一〜三置換されていてもよい）
の基を表す、
あるいは
環員として1個の窒素原子を含む5〜7員二環式炭素環または5もしくは6員単環式複素環を表し、
前記5〜7員二環式炭素環または前記5もしくは6員単環式複素環が各場合で（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示し、
R^3Aはフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
R^3Bは水素またはフッ素を表し、
R^3Cは水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表す、
あるいは
環炭素原子を介して結合しているピリジン環を表し、
前記ピリジン環がフッ素、塩素またはシアノによって一置換または二置換されていてもよい、
請求項1に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Xがフッ素、塩素または臭素を表し、
R¹がNR⁴R⁵
（式中、
R⁴はメチルまたはエチルを表し、
R⁵はメチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシプロピルを表す）
を表す、
あるいは
式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示し、
R¹⁰はフッ素、メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはアセチルオキシを表し、
pは数0、1または2を表し、
置換基R¹⁰が2回以上出現する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Y¹は−NH−、−N（CH₃）−または−O−を表す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示し、
R^6Aは水素、メチルまたはエチルを表し、
R^6Bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R⁷はメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルまたはシクロプロピルを表し、
R¹¹は水素を表し、
R¹²はメトキシカルボニルを表し、
R¹³は水素またはtert−ブトキシカルボニルを表し、
L¹は結合または式−CR^8AR8B−
（式中、
R^8Aは水素を表し、
R^8Bは水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基を表し、
Ar²はフェニルを表し、
フェニルはフッ素および塩素からなる群の同一のまたは異なる置換基によって一〜二置換されていてもよい）
の基を表し、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示し、
R^3Aはフッ素または塩素を表し、
R^3Cは水素またはフッ素を表す）
の基を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Xがフッ素を表し、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の基を表し、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Xがフッ素を表し、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の基を表し、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Xがフッ素を表し、
R¹が式

（式中、
＊＊は分子の残りとの結合点を示す）
の、窒素原子を介して結合した、複素環を表し、
R²が式

（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合点を示す）
の基を表し、
Ar¹が式

（式中、
＊＊＊は窒素原子との結合点を示す）
の基を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
請求項1から6のいずれか一項に定義される式（I）の化合物を調製する方法であって、
［A］式（II）の化合物

（式中、X、R²およびAr¹は式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を表す）
を式（III）の化合物

（式中、R¹は式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
と反応させて、式（I−A）のカルボキサミド

（式中、X、R¹、R²およびAr¹は式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有し、R¹は水素を表さない）
を得る、
または
［B］式（IV）の化合物

（式中、X、R¹およびAr¹は式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有する）
を式（V）の化合物

（式中、R²は式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有する）
と反応させて、式（I）のカルボキサミド

（式中、R¹、R²およびAr¹は式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有する）
を得て、
適切であれば、このようにして得られた式（I）の化合物を、適切な（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいはそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする方法。
式（II）

（式中、X、R²およびAr¹は、式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を表す）
の化合物。
式（IV）

（式中、X、R¹およびAr¹は、式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有する）
の化合物。
請求項1から6のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製するための、
式（II）

（式中、X、R²およびAr¹は、式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素を表す）
の化合物
または
式（IV）

（式中、X、R¹およびAr¹は、式（I）の化合物について請求項1から6に示される意味を有する）
の化合物の使用。
疾患の治療および／または予防に使用するための請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物。
心不全、冠動脈心疾患、心房性および心室性不整脈、腎不全および腎症を治療および／または予防する方法に使用するための請求項1から6のいずれか一項に定義される式（I）の化合物。
活性降圧成分、活性抗不整脈成分、バソプレシン受容体拮抗薬、PDE5阻害剤、血小板凝集阻害剤、sGC活性化剤およびsGC刺激剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる有効成分と組み合わせた請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
心不全、冠動脈心疾患、心房性および心室性不整脈、腎不全および腎症の治療および／または予防に使用するための請求項13または14に記載の医薬品。