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TWI248932B - Respiratory syncytial virus replication inhibitors - Google Patents

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TWI248932B
TWI248932B TW089112477A TW89112477A TWI248932B TW I248932 B TWI248932 B TW I248932B TW 089112477 A TW089112477 A TW 089112477A TW 89112477 A TW89112477 A TW 89112477A TW I248932 B TWI248932 B TW I248932B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
formula
amine
Prior art date
Application number
TW089112477A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Kathleen Petrus Marie Meersman
Francois Maria Sommen
Koenraad Jozef Lodewij Andries
Jerome Emile George Guillemont
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1248932 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係有關具抗病毒活性之苯并咪似料并吼咬， 特定言之，其對呼吸系統合紐病毒之複製具有抑制活性。 本發明尚《其製法及含其之組合物，及·為醫藥之用 途。 5 人類勝或呼吸系統合胞體病毒為-種大型RNA病毒， 屬於副翻毒科之成員，與牛Rsv病毒同屬肺病毒亞科。人 類RSV與王世界所有年齡層人類多種呼吸道疾病有關。其為 嬰幼兒期之下呼吸道疾狀主因。超過半數以上嬰兒在第一 年生命期中會遭遇到RSV，而且幾乎頭兩年無一律免。幼兒 1〇的感染可能造成肺部傷害赌續數年，以後可料致慢性肺 病（慢性哮鳴、氣喘）。年長一些的兒童及成人感染聊 I經常罹患（嚴重）普通感f。老年人的敏感度再度提 南’且RSV經常涉及許多老年人罹患之肺炎，而造成高死亡 率。 15 ^感柒到特疋亞無群之病毒時並無法在下一個冬天提供保 護免於繼繽感染。儘管只有二種亞型A與B，但重覆感染 RSV仍為常見的情形。 ' 目前只核准三種藥物用於對抗RSV感染。里巴維林 (Ribavirin)為一種核苷類似物，以氣溶膠形式治療住院病 20童之嚴重RSV感染。氣溶膠投藥途徑之用途受到毒性（畸胎 形成之危險性）、成本及效力變化程度大之限制。另二種藥 物，RespiGam®及帕利茲麻（paiivizumab)，多株及單株抗體 免疫刺激劑則以預防方式使用。 目㈤嘗试發展安全且有效之RSV疫苗之其他方法均失 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 89314a I. ^·裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
五、發明說明（2 ) 敗。去活性之疫苗無法保護雜疾病，事實上有時候在後來 :感染期間使疾病惡化。減毒之活疫苗經過嘗試後之成功率有 限。顯然仍需要有效之無毒且方便投與對抗狀v複製之藥 物0 5 EP-A-0,005,318，EP-A-0,099，139，EP+0，145,037, EP-A-0,144,1(U，EP-A-0, 151，826，EP-A-〇, 151，824Ep士 0,232,937，EP-A-0,295,742，EP-A-〇,297,661，EP-A- 0,307,014，W09201697說明苯并咪唑及咪唑并吡啶取代之六 氫吡啶與六氫吡畊衍生物作為抗組織胺劑、抗過敏劑或羥色 10 胺拮抗劑。 本發明係有關以一種化合物於製造治療病毒感染之醫藥 上之用途，其中該化合物為下式化合物 15 /Rl
(D 其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化 學異構型，其中 -ϋ a3:a4-代表如下式價基 -ϋ ·ϋ ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝
* n I ----訂---- ♦ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=N-CH=CH- -CH=CH-N=CH- -CH=CH-CH=N- (a-1); (a-2) (a-3) (a-4) (a-5); 或 其中（a二1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)與（a-5)基團中各氫原子可 視需要經下列基團置換·· _素、Cl_6烷基、硝基、胺基、輕 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932
(CH2)u (b-4) A7 B7 五、發明說明（3 ) 基、Ci-6烷氧基、多_ Ch6烷基、羧基、胺基Cm烷基、單-或 二（Cm烷基）胺基C!-6烷基、Cw烷氧羰基、羥基G-6烷基， 或如下式基團 5 Λ / '烷基 其中為二0、=CH-C(=0)-NR5aR5b、=CH2、^CH-Cw 烷基、-〇Η 或〇-Ci-6烧基； Q為下式基團： 10 f R4 R N Α&〜χΐ — r2—N_C(=〇)__Alk (b]) (b-2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂· 15 Υ0Η· (ch2)v -X1· Γ\
,Ν—X2· (CH2)V (b-5) (b-6) (b-7) (b-8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中Aik為Ci-6院二基； Y1 為如式-NR2 或-CH(NR2R4)— 二價基； X 為 NR4、S、S(=0)、S(=0)2、0、CH2、C(=0)、 C(=CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(0CH3)、CH(SCH3)、 CH(NR5aR5b)、CH2-NR4 或 NR4-CH2 ; X2-'為一個直接鍵結、CH2、C(=0)、NR4、G-4 烷基-NR4、NR4-Cl-4烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21〇 x 29?公釐） 1248932
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 t 為 2、3、4 或 5; u 為 1、2、3、4 或 5 ; v為2或3 ;且
Aik 與（b-3)、（b-4)、（b—5)、（b_6)、（b—7)及（b—8)基團中 5所定義碳環與雜環中各氫原子可視需要經r3置換；但其限制 條件為當R3為羥基或烷氧基時，則R3不可置換氮原子之 相對α位置上之氫原子； G為一個直接鍵結或ClM。烷二基； R為選自下列之單環系雜環：六氳吡啶基、六氫吡畊基、吡 10 σ疋基、吡畊基、σ答畊基、嘧啶基、吡嘻基、呋喃基、四 氫吱喃基、嘧吩基、$ σ坐基、喧嗤基、味唾基、σ比峻 基、異呤唑基、畤二唑基、及異噻唑基；且各雜環可視 需要經1個或可能時經多個（如：2、3或4個）選自 下列之取代基取代：_素、羥基、胺基、氰基、羧基、 15 Cl-6烧基、烷氧基、CV6烷硫基、cv6烷氧基Cl_6烷 基、芳基、芳基（^_6烷基、芳基〇v6烷氧基、羥基cv6 烷基、單-或二（cv6烷基）胺基、單-或二（Cl6烷基） 胺基cv6烷基、多鹵〇ν6烷基、cv6烷氧羰基、Cu烷基-SCVNR5C、芳基-SOrNR5C、C〗_6 烧氧 μ 基、-C(=0)-20 NR5GR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、i (-CH2-CH2-0)n-、CV6 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-、芳基 CV6 烧氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二（CV6烷基）胺基(-CHrCH2-0)n-; 各n分別為1、2、3或4 ; R2為氫、曱醯基、Cw烷羰基、Het羰基、吡咯啶基、六氫吡 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — ^--------^« — — — — — — 1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 Α7 Β7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啶基、高碳六氫吡啶基、經N(R6)2取代之C3.7環烷基、 或經N(R6)2取代之Cmg烷基，其可視需要經第二個、 第三個或第四個選自下列之取代基取代：胺基、羥基、 c3-7環院基、C2-5燒二基、六氫σ比咬基、單_或二（c“ 烷基）胺基、Cw烷氧羰胺基、芳基及芳氧基； R3為氫、羥基、C!-6烷基、Cw烷氧基、芳基Cl_6烷基、或芳 基Cl-6烧氧基； R4為氫、Cl-6烧基或芳基Cl-6烧基； R5a、R5b、r及R5d分別為氫或Cl_6烷基；或 10 R5a與R5b、或R5e與R5d共同形成-(CH2)S—二價基，其中s 或 5 ; ’、 ”、、 R6為氫、Ch烷基、甲醯基、羥基Cl_6烷基、Ci_6烷羰基或 烷氧羰基； 一 !'6 芳基為苯基或經1個或多個（如·· 2、3或4個）選自下， 取代基取代之苯基：_素、羥基' Cl_6烷基、羥基之 基、多鹵C】-6烷基、Cm烷氧基；及 6燒 Het為吼°定基、α密咬基、吼0井基、塔畊基。 本發明亦有關治療罹患或容易罹患病毒感染，特定令 RSV感染之溫血動物之方法。該方法包括投與醫療有曰之 (I)化合物或其前藥，Ν—氧化物型、醫藥上可接受之：：式 加成鹽、四級胺、金屬錯化物或立體化學 鹼 載體混合。 〃诱樂用 本發明另一項具體實施例包括式(Γ)化合物 5 15 20 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） —！- 裝 i ! S 訂·！ ！ ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 1248932 A7 B7 五、 發明說明（
10 15
其别樂、N-氧化物、加成鹽 學異構型，其中-a1=a2- a3=a4 -CH=CH-CH=CH--N=CH-CH=CH--CH=N-CH=CH--CH=CH-N=CH--CH=CH-CH=N- 其中（a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)與（a-5)基團中各氫原子可 視需要經下列基團置換：iS素、Cm烷基、硝基、胺基、經 基Cl-6烧氧基、多_ Cl_6烧基、竣基、胺基Cl_6烧基、單-或 二（Ci-6烷基）胺基G-6烷基、Ci-6烷氧羰基、羥基Cw烷基， 或如下式基團九X 四級胺、金屬錯化物及立體化 代表如下式基團 (a-1); (a-2) (a-3) (a-4) (a-5); 或 、芳基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中=Z 為=0、=CH-C(=0)-NR5aR5b 〇H 或=N-0-Cw烷基; Q為下式基團： =CH2、=CH-Ci-6 烧基、 ------------^--------訂·--------· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
Aik- (b^l) R2—N—C(=0)-(b-2) ,Xl- (CH2)t (b-3) (b-4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7
五、發明說明（
〇h- (CH2)V (b-5) 〇 /Ν—λ (CH2)v (b-6)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 其中Aik為Cm烷二基； Y1 為如式-NR2-或-CH(NR2R4) —二價基； X1 為 NR4、S、S(=0)、S(=0)2、0、CH2、C(=0)、 C(=CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(0CH3)、CH(SCH3)、 CH(NR5aR5b)、CH2-NR4 或 NR4-CH2 ; X2 為一個直接鍵結、CH2、C(=0)、NR4、Cm 烷基-NR4、NR4-G-4烷基； t 為 2、3、4 或 5 ; u為 1、2、3、4或 5; v為2或3 ;且 Aik 與（b-3)、（b-4)、（b-5)、（b-6)、（b-7)及（b-8)基團中 所定義碳環與雜環中各氫原子可視需要經R3置換；但其限制 條件為當R3為羥基或Cm烷氧基時，則r3不可置換氮原子之 相對α位置上之氫原子； G為一個直接鍵結或Cl，烷二基；· 20 R為選自下列之單環系雜環：吡啶基、吡畊基、嗒畊基、嘧 啶基、吡咯基、咪唑基與吡唑基；且各雜環可視需要經 .1個或可能時經多個（如·· 2、3或4個）選自下列之取 代、基取代··_素、羥基、胺基、氰基、羧基、（^烷 基、匕-6烷氧基、Cl-6烷硫基、Cl_6烷氧基Cl~6烧基、芳 -9- 10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格观公董 訂---------· 1248932 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（8 ) 基、芳基Cm烷基、芳基C!-6烷氧基、羥基Ci-6烷基、單 —或二（Cm烷基）胺基、單-或二（G-6烷基）胺基G-6燒 基、多鹵G-6烷基、G-6烷氧羰基、G-6烷基-S〇2-NR5£、芳 基-S〇2-NR5L、G-6 烷氧羰基、-c(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2-5 CH2—〇)n-、鹵（―CH2-CH2-〇)n-、α6 烷氧基（―CH2—CH2-0)n-、 方基Cl-6烧氧基（-CH-〇)n-及單-或二（Cl-6烧基）胺 基(-CH2-CH2-0)n-; 各η分別為1、2、3或4 ; R2為氫、甲醯基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶 10 基、經N(R6)2取代之C3-7環烷基、或經n(r6)2取代之α10 烷基，其可視需要經第二個、第三個或第四個選自下列 之取代基取代：胺基、羥基、C3-7環烷基、C2-5烷二基、 六氫吡啶基、單-或二（Cw烷基）胺基、G-6烷氧羰胺 基、芳基及芳氧基； 15 R3為氫、羥基、G-6烷基、Ci-6烷氧基、芳基Ci-6烷基、或芳 基Cm烷氧基； R4為氫、G-6烷基或芳基Ci-6烷基； R、R、R及R5d分別為氫或Ci-6烧基，·或 R5lR5b、或R5c與R5d共同形成式-(CH2)S-二價基，其中3為 20 4 或 5 ; R6為氫、Cl-4烷基、甲醯基、羥基Cl-6烷基、Cl-6烷羰基或Cl-6 烷氧羰基； 方基為苯基或經1個或多個（如·· 2、3或4個）選自下列之 取代基取代之苯基：鹵素、羥基、Ci-6烷基、羥基Ch -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
• ϋ I H ----訂--- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1248932 A7
五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烧基、多鹵Cl-6燒基、Cl-6烧氧基； 但其限制條件為當G為亞甲基，且R1為2-σ比淀基、3一 π比咬基、6-甲基-2-吼啶基、2-吡畊基或5〜甲基一味唆-4- 基’且-a1=a2- a3=a4-為-CH=CH-CH=CH-或-N=CH〜CH=CH-時，則 Q不為
15 本發明另一項具體實施例包括下列化合物·· [2-[ [1 -（2-胺乙基）-4-六氫11比σ定基]胺基]-5-氣-7-曱基-Η-苯并咪唑—1—基]甲基]一6_甲基_3一吡啶醇四鹽酸鹽四水合 物； 1[1'~(2-胺乙基）-4-六氫1[1比11定基]-1-[(,2,4-二甲基_5-11号唾基） 2〇甲基]-1Η-苯并咪唾-2-胺； Ν [1 -（2-胺乙基）-4-六氫〇比σ定基]-1-[(2, 5-二甲基-4-σ号嗤基） 甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；
4-[[3<[5-(甲氧曱基）-2-呋喃基]甲基]-3Η-咪唑并[4, 5-bL 0比啶一2-基]曱基]-1-六氫吡啶乙胺； -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝-----I--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
發明說明（ N - [1-（2-胺乙基）—4-六氫吡啶基]-H(5—甲基—3—異噚唑基） 甲基]-1H-苯并咪唑—2-胺三鹽酸鹽單水合物； N-[1-（2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]—1-[(2—甲基一5一σ号唑基）甲 基]-1Η-苯并咪唑-2-胺單水合物； 5 Ν—[1-(2—胺乙基）—4一六氫吡啶基]-1-[(2-甲基-5-π夸唑基）曱 基]-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；Ν [1 (2胺乙基）-4-六氫〇比。定基]—3-[(2,4-二甲基-5-σ号嗤基） 甲基]-3Η-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-胺；4- [[3-[(2-甲基-5-啐唑基）甲基]—3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2 -基]甲基]-1-六氫吼^井乙胺； N-[1-(2-胺乙基）-4-六氬吡啶基]-1—(4-噻唑基甲基）—1H_苯 并咪唑-2-胺； N-[1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]— i-[(5-苯基—1，2, 4-呤二唑 -3-基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽；5- [[2-[[1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]胺基—1{!—苯并咪唑一1一 10 15 ------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基]甲基]-2-噚唑甲醇四鹽酸鹽二水合物 N-[1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]-卜[(3-甲基—5—異哼唑基） 甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物；4- [[1-[[2-(二甲胺基）-4-噻唑基）甲基]—1H一苯并咪唑一2一基] 20甲基]—1—六氫吡啶乙胺四鹽酸鹽單水合物2-丙酸鹽（1:1); 5- [[2-[[卜[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]乙基]—4_六 氫吡啶基]胺基]胺基]-1Η-苯并咪唑—j—基]甲基〕—2一甲基一 4-崎唑羧酸乙酯；4-[[1-[(2-甲基-4-噻唑基）甲基]-苯并咪唑—2—基]$基]_
I 1 I 着- -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7
1 -六氫吡σ定乙胺； 五、發明說明（11 ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Ν-[卜(2-胺乙基)—4-六氫吼咬基]_Η(2—甲基令吱喃基）甲 基]-1Η-苯并咪唾-2-胺； 4-[(3-[[3-經基-6-甲基n咬基）曱基]_7—甲基普咪峻并 5 [4, 5-b]㈣-2-基)胺基]+六氫㈣_乙酉旨； 4-[[H[3-[2-(二甲胺基）乙氧基]+甲基_2_吼啶基]甲基]_ 1H-苯并t坐-2-基]胺基—卜六氫吼咬㈣^卜二甲基乙酯； 4-[[1-[(3-胺基如比咬基）f&]_1H_苯并味唾_2_基]胺基]一 1-六氫吡咬魏酸乙酯；及 10 N-[1_(6-甲基-2-対基）]H_苯并咪嗤|基]+(3_〇比咬幾 基）_4-六氫吼σ定胺， 其則藥、Ν-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化 學異構物。 該類化合物在下文中稱為（丨。類化合物。 15 本文採用之前藥一詞意指醫藥上可接受之衍生物，例 如：S旨類與_類，可朗得到衍生物之生物轉形反應產物 為如式（I)化合物所定義之活性藥物。一般說明前藥之參考 文獻· Goodman and Gilman (The Phannacdogical Basis of
Therapeutics, ed. McGraw-Hill, Int. Ed. 1992 ^Biotransformation 20 ofDrugs”，P·13〜15)已併為本文參考文獻。 本文採用G-3烷基作為基團或基團之一部份時，其定義 為具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基如··甲基、 乙基、丙基、1-甲基乙基，等等；Ci4烧基作為基團或基團 之-部料，其定⑽具有丨至4個碳原仅直鏈或分支鏈 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — — — — — — — — — — ^ i — — — — — — — — — — — — — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 飽和烴基，如：Ch烷基所定義之基團及丁基，等等；C2-4烷 基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有2至4個碳原 子之直鏈或分支鏈飽和烴基如：乙基、丙基、1-甲基乙基、 丁基、等等；G-6烷基作為基團或基團之一部份時，其定義 5 為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基如：G-4烷 基所定義之基團及戊基、己基、2-甲基丁基，等等；Ch烷 基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至9個碳原 子之直鏈或分支鏈飽和烴基，如：烷基所定義之基團及 庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基，等等；Ci-1〇 10 烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至10個 碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，如：Cl-9烧基所定義之基 團及癸基、2-甲基壬基，等等。C3-7環烷基通指環丙基、環 丁基、環戊基、環己基及環庚基；C2-5烷二基之定義為具有2 至5個碳原子之二價直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：1， 15 2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁 二基、1,2-丙二基、2,3- 丁二基、1,5-戊二基，等等，C2-5烷二基依R2之定義取代在 Ch。烷基上時，表示取代在其中一個碳原子上而形成螺環部 份；Cw烷二基之定義為具有1至4個碳原子之二價直鏈與 分支鏈飽和烴基，如，例如：亞曱基、1,2-乙二基、1，3-丙 20 二基、1，4-丁二基，等等；Cl-6烷二基包括Cl-4烷二基及具有 5至6個碳原子之其高碳同系物，如，例如：1，5-戊二基、 1,6-己二基，等等；Ch。烷二基包括Ci-6烷二基及具有7至 10個碳原子之更高碳同系物，如，例如：1,7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基，等等。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- 參 1248932
5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 下休用心、-叩一列畜附接在碳原子上時， 基°卩伤，當附接硫原子時，形成亞艰部份，當二個、L V成筹 附接-個硫原子時’則形成續醯基部份。種名$ 接碳原子時，則形成羥亞胺部份。 ’當Pf “i” -詞通指氟、氣、漠及硬。上文及下 k燒基作為基團或基團之-部份時，其定義為 ^ 取代之l烧基，肢言之具有—個或多個氟原子之=逵 例如：m或三氟甲基。^有超過—_原子 ^ k燒基定義範_之絲時，該_原子可相同或相異。夕逵 當任何代號（例如：芳基、R2、R3、R4、> 等）以任何組成份出現-次以上時，各定義分別獨立。1 —咸了解，有些式（Ι)、（Γ)化合物或（Γ，）類化合物及其1 藥、卜氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化學= 構型可包含_似多個對掌性中心且出現立體化學異構=、 上文採用之“立體化學異構型，，一詞之定義為式⑴、（工, 2合物或(I”)類化合物及其前藥、Ν_氧化物、加成鹽、四紹 胺、金屬錯化物、或生理功能衍生物可具有之所有可能立體 異構型。除非另有說明或指示，否則化合物之化學式代表所 有可此立體化學異構型之混合物，該混合物含該基本分子結 構之所有非對映異構物及對映異構物，及式(I)、（I，)或(Ι”)類 化合物之個別異構物及其前藥、Ν-氧化物、鹽、溶合物、四 級胺、金屬錯化物，其實質上不含其他異構物，亦即其他異 構物佔10%以下，5%以下較佳，特定言之2%以下，以1% 以下最佳。式(I)、（I,)化合物或(Γ，)類化合物之立體化學異構 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(21G X 297公釐了 ----------丨丨«-裝 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ----訂— 1248932 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 '~ --- ·~—五、發明說明（Η ) 型當然包括在本發明範圍内。下文中採用之反式、順式、R 或s等名詞係習此技藝者習知者。 對有些式(I)、（Γ)化合物或(Γ)類化合物、其前藥、N氧 化物、鹽、溶合物、四級胺或金屬錯化物及其製法所使用之 5中間物之絕對立體化學組態並不由實驗決定。此等情況下 首先單離之立體異構型稱為“A” ，第二個稱為“R” τ二 ’不再 提及真正之立體化學組態。然而，當“A”與“B”立體異構 型具有對映異構物關係時，可簡單地利用例如：其旋光性判 別。習此技藝者可採用相關技藝已知之方法如，例如·· 乂—射 10線繞射法，決定此等化合物之絕對組態。若“A”與“B”為 立體異構性混合物時，可進一步分離，使分別先單離出之部 份稱為“ΑΓ與“ΒΓ ，第二個稱為“A2”與“B2” ，不^ 提及其真正立體化學組態。 醫療用之式(I)、（Γ)化合物或(I”)類化合物為彼等其中抗 15衡離子為醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼 之鹽類亦可用於例如：製備或純化醫藥上可接受之化合物。 所有鹽類，不論是否醫藥上可接受，均包括在本發明範圍 内。 上述醫藥上可接受之酸及驗加成鹽包括式⑴、（Γ)化合 20物或（I”）類化合物可形成之醫療活性無毒性酸及鹼加成鹽 型。醫藥上可接受之酸加成鹽宜由此等適當酸處理該鹼型製 得。適當酸包括例如：無機酸如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氬 >臭酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等類似酸類；或有機酸如，例 如·乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（亦即乙二 -16-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--- 着- 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 15 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 酸）、丙二酸、琥拍酸（亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、 蘋果酸（亦即羥基丁二酸）、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙 磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、二環己胺磺酸、水楊酸、對胺 基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸類等。 反之，可以適當鹼處理該鹽型，轉化成游離鹼型。 含有酸性質子之式(I)、（Γ)化合物或(1，，)類化合物亦可經 適當有機及無機驗處理，轉化成其無毒性金屬或胺加成_。 適當鹼鹽型包括例如：銨鹽、鹼金屬與鹼土金屬鹽，例如· 鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽，等等，與有機鹼，例如··雙苄基乙 二胺、N-甲基-D-葡萄胺、哈胺青黴素鹽類，及與胺基酸， 如，例如··精胺酸、離胺酸，等等形成之鹽類。 上文採用之加成鹽一詞亦包括式(I)、（1，)化合物或(1，，)類 化合物及其可形成之溶合物。此等溶合物為例如：水合物、 醇鹽，等等。 上文採用之“四級胺” 一詞之定義為（1)、（1，)化合物或 (Γ·)類化合物可形成之四級胺鹽，其係由式(I)、（I，)化合物戍 (Γ)類化合物之鹼性氮與適當四級化試劑（如，例如··視需 要經取代之烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳烷基^化物，例 如：甲基碘或苄基碘）反應形成。亦可使用具有良好脫離基 之其他反應物’如·烧基二氣甲石黃酸g旨、燒基甲石黃酸@旨及烧 基對甲苯磺酸酯。四級胺具有帶正電價的氮。醫藥上可接受 之抗衡離子包括氯、溴、埃、三氟乙酸根及乙酸根。所選用 之抗衡離子可利用離子交換樹脂引入。 咸了解，式(I)、（Γ)化合物或(I”)類化合物可具有金屬結 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _!1-------IAW- ^ — — — — — — — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（16 ) 合、螯合、錯合性質，因此可出現金屬錯化物或金屬螯合 物。式(I)、（Γ)化合物或(Γ)類化合物之此等金屬化衍生物均 涵括在本發明範圍内。 有些式(I)、（Γ)化合物或(Γ)類化合物亦可能出現其互變 5異構物。上列化學式中雖未明白指示此等形式，但仍包括在 本發明範圍内。 一組特殊化合物為彼等式(I)或(Γ)化合物中，適用下列 一項或多項限制條件·· -Q 為式（b-1)、（b-3)、（b-4)、（b-5)、（b-6)、（b-7)或（b-8) 10 基團； -X2為一個直接鍵結、CH2或C(=0); -R1為選自下列之單環系雜環··吡啶基、吡畊基、塔,井基、 嘧啶基、吡咯基、咪唑基及吡唑基；且各雜環可視需 要經1個或可能時經多個（如：2、3或4)選自下列 15 之取代基取代：鹵素、經基、胺基、氰基、緩基、（^_6 烷基、G-6烷氧基、G-6烷硫基、Cw烷氧基Cm院基、 芳基、芳基Ci_6烧基、芳基Ci-e烧氧基、經基院 基、早-或一（Cl-6烧基）胺基、早-或二（G 6烧基） 胺基Ci-6烧基、多鹵Ci-6烧基、Ci-e烧氧幾基、c1-6烧基_ 20 S〇2-NR _、方基-S〇2-NR5Q、Ci-6 烧氧魏基、-NR5CR5d、 H0(-CH2-CH2-0)n-、_(-CH2-CH2-0)n-、Ci-6 烷氧基（_ch2-CH2-0)n-、芳基 Ci-6 燒氧基（-CH2-CH2-〇)n-及單—或二（016烧 基）胺基（_CH2-CH2-0)n-; -R2為氫、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫呲。定基、經 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — —----裝---I---—訂·！_!!*531^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
五、發明說明（17) NHR取代之Cw環烷基、或經NHR6取代之Ci⑴烷基，其 了視系要經第一個、第三個或第四個選自下列之取代 基取代··胺基、羥基、Cw環烷基、Gw烷二基、六氫 比疋基、單-或一（C卜e烧基）胺基、Ci-e燒氧幾胺基、 芳基及芳氧基； R為氫、·基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、或芳基Cl-6烧基； -R6為氫、G-4烷基、甲醯基、Cl_6烷羰基或Cw烷氧羰基。 一組特殊化合物為彼等式（I’）化合物，其中適用下列限 制條件： 10 當Q為 R2—N，
其中 X1 為 NR4、0、S、S(=0)、S(=0)2、CH2、C(=0)、C(CH2)或 CH(CH3)時，則R1不為吡啶基、經Cm烷基取代之吡啶基、嘧 15 啶基、吡畊基、咪唑基及經Q-6烷基取代之咪唑基； 當Q為R2—n、
-----------^ ills— — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 X1 為 NR4、0、S、S(二0)、S(二0)2 ·、CH2、C(=0)、C(二CH2) 或C(=CH3)時，則R1不為吡啶基、經Ci-6烷基取代之吡啶基、 經1或2個Ci-6烧氧基取代之吡咬基、吡啡基、吡洛基、經 Ci-6烷基取代之吡咯基、咪唑基及經Ch烷基取代之咪唑基； 當Q為
I-—N
-19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1248932 A7 五、發明說明（18) 其中 X1 為 NR4、〇、s、s(:0)、S(=0)2、CH2、c(=0)、C(=CH2) 或CH(CH〇時’則R1不為吡啶基、經Cl_6烷基取代之吡啶基、 嘧啶基、吡畊基、咪唑基及經Cw烷基取代之咪唑基； n~ch2- 時 則R1不為吼唆基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基及經Ci6烷基取 代之咪唑基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 10 當Q為 R2 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中X2為CH2或一個直接鍵結時，則R1不為吡啶基、經g_6 烷基取代之吡啶基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基及經G 6烷基 取代之咪唑基。 或一組特殊化合物為彼等式(1，)化合物，其中適甩下列 一項限制條件·· Q 為式（b-1) ; (b-2) ; (b-3) ; (b-5) ; (b-6) ; (b-7); (b-8) ; (b-4)基團；其中 u 為 1，3，4 或 5 ; (b—4)，其中 u 為 2，其中 Y1 為一CH(NRf)—，其中 χ1 為 CH(〇H)、CH(〇CH3)、 CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4 或 NR4-CH2，且其中 R1 為吡啶 基或咪唑基，各該雜環經一個或若可能時，經多個（如·· 2、3或4個）選自下列之取代基取代·· _素、羥基、胺基、 氰基、羧基、G-6烷氧基、6烷硫基、Cm烷氧基Ch烷基、 ----訂------ -20- 1248932 A7 B7 五、發明說明（19) 芳基、芳基Cl-6院基、芳基Cl-6烧氧基、經基Cl-6烧基、單〜 或一（Cl-6烧基）胺基、單-或二（Cl-6院基）胺基Cl-6規基、 多鹵Ci_6烷基、Ci-6烷氧羰基、Cw烷基-S〇2-NR5£、芳基—s〇2〜 NR5£、G-6 烷氧羰基、-C(二0)-NR5CR5d、H0(-CH2-CH2-〇)n-、鹵（―CH2〜 5 既-〇V、C!-6 烷氧基（-CH2-CH2-0)n-、芳基 Ch 烷氧基(―CH2〜 CHK))n-及單-或二(Cm烷基）胺基(-CH2-或各該雜環可 能時，經2、3或4個Ci_6烧基取代；或其中R1為嘴ϋ定基或 吡啡基，各該雜環可視需要經1個或若可能時，經多個 (如：2、3或4個）選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、 10 胺基、氰基、魏基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、Cl-6烧硫基、Cl-6燒 氧基Cl-6烧基、芳基、芳基Cl-6烧基、芳基Cl-6烧氧基、經基 Cl-6烧基、卓-或二（Cl-6烧基）胺基、單-或二（Cl-6烧基）胺 基Cl-6烧基、多鹵Cl-6烧基、Cl-6烧氧幾基、Cl-6烧基-S〇2~NR5[、 芳基-S〇2-NR5e、烷氧μ基、-C(=0)-NR5CR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、 15 齡 CHrCH2-〇)n_、C“ 烷氧基(-ανανον、芳基 c16 烷氧基 (_CH2-CH2-0)n·及單-或二（Cw烷基）胺基（-CH2-CH2-0)n-;或各 該雜環可能時，經2、3或4個Cl-6烧基取代；或其中為 嘧啶基或吡畊基，各該雜環經1個或若可能時，經多個 (如·· 2、3或4個）選自下列之取代基取代··鹵素、羥基、 20胺基、氰基、羧基、Ci-6烷基、C!-6烷氧基、Ci-6烷硫基、 烷氧基G-6烷基、芳基、芳基C!-6烷基、芳基G-6烷氧基、經 基Cb烷基、單-或二（Cm烷基）胺基、單—或二（Cl_6烷 基）胺基Ci-6烷基、多鹵Ch烷基、Ci_6烷氧羰基、Ci-6烷基〜 S〇2-NR5Q、芳基-S〇2-NR5£、G-6 烧氧m基、-C(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2- -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « ϋ .1 I ϋ · ϋ 1_1 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 ___ B7_ 五、發明說明（20 ) CHrO)n-、鹵(-CHrCH2-0)n-、C!_6烷氧基(-CH2-CH2-0)n-、芳基 q_6烷氧基(_CH2-CHrO)n-及單-或二(CN6 烷基)胺基(-CH2-CH2-〇)n-;或其中R1為吡咯基或吡唑基，各該雜環可視需要經1 個或若可能時，經多個（如：2、3或4個）選自下列之取代 5 基取代：鹵素、經基、胺基、氰基、魏基、Cl-6烧基、Cl-6烧 氧基、G-6烷硫基、Ci-6烷氧基烷基、芳基、芳基Ci-6烷 基、芳基Ci-6烷氧基、羥基G-6烷基、單-或二（G-6烷基）胺 基、單-或二(cv6烷基)胺基cv6烷基、多鹵cv6烷基、cv6 烷氧羰基、CV6烷基-SOrNR5^、芳基-S02-NRK、CV6烷氧羰 10 基、_C(=0)-NR5CR5d、H0(-CH2-CH2-0)n_、鹵(麵CH2-CH2-0)n_、CV6 烷氧基(-CH2-CHrO)n-、芳基CY6烷氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或 二(CV6 烷基)胺基(-CH2-CHrO)n-;或 Q 為式（b-1) ; (b-2) ; ( b-3) ; (b-4) ; (b-6) ; (b_7); (b-8) ; (b-5)基團，其中v為3 ;或（b-5)，其中v為2，其 15 中 Y1 為-CH(NR2R4)-，其中 X1 為 CH(OH)、CH(0CH3)、 CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4 或 NR4-CH2，且其中 R1 為吡咯 基或咪唑基，各該雜環經一個或若可能時，經多個（如： 2、3或4個）選自下列之取代基取代：鹵素、經基、胺基、 鼠基、叛基、Cl-6烧氧基、Cl-6烧硫基、Cl-6烧氧基Cl-6烧基、 2〇 芳基、芳基G-6烷基、芳基G-6烷氧基、羥基G-6烷基、單-或二（G-6烷基）胺基、單-或二（Ci-6烷基）胺基Cw烷基、 多鹵Cl-6烧基、Cl-6烧氧魏基、Cl-6院基-S〇2-NR52、芳基-S〇2-NR5C、CK6 烷氧羰基、-C(=0)-NR5CR5d、HO(-CHrCHrO)n-、鹵 (-CH2-CH2-OV、烷氧基(_CHrCHrO)n-、芳基 CV6 烷氧 -22- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 >1 1 ^1 ϋ a— 言 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) 基(-CH2-CH2-〇)n_及單-或二（Cw 烷基）胺基（-CH2-CH2-0)n-; 或各該雜環可能時，經2、3或4個Ci-6烷基取代；或其中R1 為吼啶基，其經1個或若可能時，經多個（如·· 2、3或4 個）選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、羧 5 基、Cl-6烷硫基、Cm烷氧基烷基、芳基、芳基d-6烷基、 务基Cl-6烧氧基、經基Cl—6烧基、單-或二（Cl_6烧基）胺基、 單—或一（Cl-6烧基）胺基Cl-6烧基、多鹵Cl-6烧基、Cl-6烧氧 羰基、Cy烷基-SCVNR52、芳基-SOrNRX、匕6烷氧羰基、 _C(=〇)-NR5cR5d、HO(-CHrCH2_〇)ir、_ (_CHrCH2七)η、 10 C“6 烷氧基（-CH2-CH2-0)η-、芳基 G-6烷氧基（-CH2-CH2-〇)^及 單一或一（Ci-6烧基）胺基(-CH2-CH2_0)n-;或經2，3或4個
Cm烧基或3或4個Ci-6烧氧基取代之吡唆基；或其中為y為 吼畊基，其可經一個或若可能時，經多個（如·· 2、3或4 個）選自下列之取代基取代··鹵素、羥基、胺基、氰基、竣 15基、Cm烷基、Ci-6烷氧基、C!-6烷硫基、Ci-6烷氧基Cb烷基、 芳基、芳基Cl-6烧基、芳基Cl_6燒氧基、經基Cl_6燒基、單 或二（Cl-6烧基）胺基、單-或二（Cl-6烧基）胺基（^_6燒武 多鹵C!-6烷基、Cm烷氧羰基、G-6烷基-S〇2-NR5£、芳基〜s〇 NR5£、Cw 烷氧戴基、-C(=0)-NR5CR5d、HO(-CH2-CH2-〇V、 20 CH2 - 〇)n-、Cl-6 烧氧基(-CH2-CH2-0)n-、芳基 Cl-6 烧氧基(— 〇)n-及單-或二（Ch烷基）胺基（-CH2-CH2-0)n-;或其中R1 2 嗒"井基或嘧啶基或吡唑基，各該雜環可視需要經1個或苦， 能時，經多個（如：2、3或4個）選自下列之取代基取右可 鹵素、羥基、胺基、氰基、羧基、Cm烷基、Cb燒氧烏、· 土、Ci~6 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------0 Μ m 1ϋ —-i ϋ V ϋ n ϋ ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
五、發明說明（22) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 烧硫基、Cl-6烧氧基Cl_6烧基、芳基、芳基Cl-6院基、芳基Ci-6 :烷氧基、羥基C!-6烷基、單-或二（Cw烷基）胺基、單—或二 (cv6烧基）胺基cN6烧基、多齒c!_6烧基、Ck烧氧幾基、 Cp 烷基-S〇2-NR5L、芳基-S〇2-NR5L、Ci-6 烷氧羰基、-C(>〇)- 5 NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、鹵（-CH2-CH2-0)n-、Ci-6 烷氧基(-CH2-CH2- 0)n-、芳基Cl-6烧氧基（-CH2-CH2-〇)n-及單-或二（Cl-6院基）胺 基（-CH2-CH2-0)n-;或 Q 為式（b-1) ; (b-2) ; ( b-3) ; (b-4) ; (b-6) ; (b-7); (b-8) ; (b-5)基團，其中v為2 ;或(b-5)，其中v為3，其中γ1 10 為-CH(NR2R4)-，其中 X1 為 CH(OH)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、 CH(NR5aR5b)、Cft-NR4或NR4- CH2，且其中R1為吡啶基或咪唑基， 各該雜環可經1個或若可能時，經多個（如·· 2、3或4個） 遥自下列之取代基取代·鹵素、輕基、胺基、氰基、叛基、 Ck烧氧基、Ck烧硫基、C1-0烧氧基Ck烧基、芳基、芳基 15 CiJ烧基、方基Cl_6烧氧基、經基Cl_6烧基、單-或二(C卜6烧 基）胺基、單-或二（Cl-6烧基）胺基Cl-6烧基、多齒Cl-6烧 基、Ci-6烷氧羰基、G-6烷基-S〇2-NRW、芳基-S〇2-NRW、Cm燒氧 羰基、-C(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、鹵（-CHr~CH2-〇)n-、Cl_6 烧 氧基(-CH^-CHrO)。-、芳基CK6烧氧基(-CHfCHrOL及單·或二 20 ( 院基）胺基（-CH2-CH2-0)n-;或各該雜環可能時，經 2、3或4個Ci-6烷基取代；或其中R1為嘧啶基或吡σ井基，各 該雜環經1個或若可能時，經多個（如：2、3或4個）選自 下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、幾基、Ci 6烧 基、Cl-6烧氧基、Cl-6烧硫基、Cl-6烧氧基Cl-6烧基、芳基、芳美 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ! ! I -裝·！ — - - ！訂 i - ! ! *581^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 23 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Cm烷基、芳基Cm烷氧基、羥基Cw烷基、單—或二（Cl_6烷 基）fe基、單-或一（Cl_6烧基）胺基Cl-6烧基、多鹵Cl-6烧 基、Ci-6 烷氧羰基、（^_6 烷基-S02-NR5Q、芳基-SOrNR5Q、（^_6 烷氧羰基、-C(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、鹵（-CH2-CH2-0)n-、 Cm烧氧基(-CH2-CHrOV、芳基G-6烷氧基(-CH2-CH2-〇)n-及單-或 二（Cm烧基）胺基（—CH2—CH2—0)n_;或其中為Rl為吡畊基或 咪唑基’各該雜環可視需要經一個或若可能時，經多個 (如：2、3或4個）選自下列之取代基··鹵素、羥基、胺 基、氰基、羧基、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、Cm烷硫基、Cl_6烷 氧基烷基、芳基、芳基Cl_6烷基、芳基Ci 6烷氧基、羥基 l烷基、單-或二（Cl_6烷基）胺基、單—或二（Ci 6烷基）胺 基Cl_6烧基、多_ Cl·6烧基、Cl_6烧氧幾基、Cl-6燒基-S〇2-NR¥、 芳基-S〇2-NR5£、G-6 烷氧羰基、-c(=0)-NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-〇)n-、鹵（-CH2-CH2-0)n-、G-6烷氧基(-CH2-CH2-0)n-、芳基 Cl_6烧氧 基（-CH2-CH2-0)n_及單-或二（Cl_6 烧基）胺基（—CH2—CH2—〇)〆 或 nQ 為式（b-1) ; (b-2) ; ( b-3) ; (b-4) ; (b~5) ; (b—7); (b-8) ; (b-6)基團，其中v為3 ;或（b一6)，其中v為2，其 中Y1為-CH(NR2R4)-，其中χ2為一個直接鍵結或c(=z〇)，或χ2 為一個直接鍵結，C(=0)、NR4，Cw-烷基-服4，NR4-Ch-烧 基，其中為R1為吡啶基、嘧啶基或吡畊基，各該雜環經工個 或若可能時，經多個（如：2、3或4個）選自下列之取代基 取代··鹵素、羥基、胺基、氰基、羧基、Cl_6烷基、Ci 6烷氧 基、Cm烷硫基、Cl_6烷氧基Cl_6烷基、芳基、芳基G 6烷基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ —Bi .1 maam if 9 ϋ 1 4. -25- 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24) 方基C1-6烧氧基、基Ci_6烧基、單-或二（c1-6烧基）胺基、 、.單-或二（Ci-6烧基）胺基Cl-6烷基、多鹵Cm烷基、Ci-6烷氧 罗灭基、C1-6烧基_S02-NR52、芳基-S02-NR52、q 6烧氧幾基、 -C(=0)-NR5CR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、i (〜CH2—CH2—〇)n_、Cl_6 烷氧 5 基（-CH2-CH2-0)n-、芳基 Cl-6 烧氧基（-CH2-CH2-0)n-及單-或二 (Cl-6烧基）胺基（-CH2-CH2-0)n_;或其中為Rl為味唑基，其 可經一個或若可能時，經多個（如：2、3或4個）選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、羧基、G 6烷氧 基、Ci~6烧硫基、Ci-6烧氧基Ci_6烧基、芳基、芳基Ch烧基、 10芳基Cm烷氧基、羥基G-6烷基、單-或二（Cl_6烷基）胺基、 單-或二（Cw烷基）胺基Cl-6烷基、多鹵Cl-6烷基、Cl-6烷氧羰 基、CV6 烧基-S02-NRK、芳基-SCVN^、c“烧氧幾基、_c(=〇)一 NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n_、_(-CH2-CH2-0)n— Cl_6 烷氧基(_CH2— 〇)rT、芳基Ci-6烧氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二（Cu烧基）胺 15基（—CH2-CH2-〇)n-;或為經2或3個Cm烧基取代之咪σ坐基； 或其R1為嗒畊基、吡咯基或吡唑基，各該雜環可視需要經i 個或若可能時，經多個（如：2、3或4個）選自下列之取代 基取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、羧基、Cm烷基、Cn6燒 氧基、Cl-6烧硫基、Cl-6烧氧基Cl_6烧基、芳基、芳基Cl-6燒 20基、芳基Cl-6烧氧基、經基Cl-6烧基、單-或二（Cl-6烧基）胺 基、单-或二（Cl-6烧基）胺基Cl-6烧基、多_ Cl-6烧基、Cl-6院氧 羰基、α6 烷基-S〇2-NRK、芳基-S〇2-NR5£、（^ 烷氧羰基 ' -C(=〇> NR R、H〇(_CH2-CH2-〇)n-、_(-CH2-CH2-0)n-、Ci-6 烧氧基(-CUd 0)n-、芳基G-6烷氧基(-CHrCH2-〇)n_及單-或二（Cb烷基）胺 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
基（-CH2-CHrOV ;或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q 為式（W) ; (b一2) ; ( b-3) ; (b-4) ; (b-5) ; (b-7); (卜8) ; (b-6)基團，其中v為2，·或（b—6)，其中v為3，γΐ 為〜CH⑽2R4)-，其中χ2為c㈣或χ2為c㈣、nr/，匕4—烧 基〜NR4，NR4-G-4-烷基，且其中Rl為吡啶基或咪唾基，各該 雜環經1個或若可能時，經多個（如：2、3或4個）選自下 列之取代基取代：i素、麟、胺基、氰基、絲、^烧 氧基、Ci-6烷硫基、Cl-6烷氧基Cm烷基、芳基、芳基Ci 6烷 基、芳基Cl-6烷氧基、羥基(^_6烷基、單-或二（Ci6烷基）胺 m基、單-或二（G-6烷基）胺基Cl_6烷基、多鹵Ci6烷基、Ci6 烷氧羰基、G-6烧基-S〇2-NR5£、芳基-S〇2-NR5£、α6烧氧羰基、 NR5cR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、i (-CH2-CH2-0)n-、Cb 烷 氧基（-CHrCH2-0)n-、芳基 Ch 烷氧基（-CH2-CH2-0)n-及單—或 二（Cl-6烧基）胺基（-CH2-CH2-0)n_ ;或各該雜環可能時，經 15 2、3或4個Cm烧基取代；或其中R1為嘧咬基或吡畊基，各 該雜環經1個或若可能時，經多個（如：2、3或4個）選自 下列之取代基取代：_素、羥基、胺基、氰基、羧基、ci6 烷基、Cm烷氧基、Cm烷硫基、Cm烷氧基Ci-6烷基、芳基、 芳基Cl-6烧基、芳基Cl_6烧氧基、經基Cl-6烧基、單-或二 20 (Ci-6烷基）胺基、單-或二（G-6烷基）胺基Cl-6烷基、多齒
Ci-6 烷基、Ci-6 烷氧羰基、G-6 烷基-S〇2-NR5£、芳基-S〇2-NRW、 Cw 烷氧羰基、-C(=0)-NR5CR5d、H0(-CH2-CH2-0)n-、鹵（-CH2-CH2〜 〇)n-、Cl-6 烧氧基(-CH2-CH2-0)n-、芳基 Cl-6 烧氧基(-CH2-CH2-〇)n一及 單-或二（Cw烷基）胺基（-CH2-CH2-0)n-;或其中R1為吡咯基 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 _五、發明說明（26 ) 或吡唑基，各該雜環可視需要經1個或若可能時，經多個 (如：2、3或4個）選自下列之取代基取代：鹵素、經 基、胺基、氰基、羧基、CV6烷基、CV6烷氧基、Cw烷硫 基、CY6烷氧基CV6烷基、芳基、芳基cv6烷基、芳基CV6 5 烷氧基、羥基CV6烷基、單-或二(CY6烷基)胺基、單-或二 (CV6烷基)胺基Cw烷基、多函<^_6烷基、CV6烷氧羰基、Cm 烷基_S02_NR&、芳基-S02-NR52、CV6 烷氧羰基、-c(=o)-NR5CR5d、H0(-CH2_CH2-0)n_、鹵（·Οί2-€Η2_0)η_、CV6 烧氧 基(-CH2-CPV0V、芳基 CV6 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二 10 (CV6烷基）胺基(-CH2-CH2-0)n-。 較佳化合物為： (±)-2-[[2-[[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]胺基]-7-甲 基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽單水 合物， 15 2-[[2-[[1-(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]胺基]-1H-苯并咪唑-1-基] 甲基-3-吡啶醇； (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-6-氯-1-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1H_苯并咪唑-2-胺單水合物 (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-6-氣-l-[(6-甲 20 基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (±)-2-[[2-[(3-胺基-2-羥丙基)胺基]-1H-笨并咪唑小基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇； N-[ 1 -(2-胺乙基)-4-六鼠啦定基]-1 - [[3-(2-乙乳乙氧基)-6-甲基 -2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽二合物； -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- 着- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1248932 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) (±)-N - [1-(2-胺基-3-曱基丁基）-4-六氫吡咬基]-1-[(2-氣-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (土）-N-[1-（2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吡咬基]-6-氯-1-[(2-氯-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1H-苯并咪唑-2 -5 胺； (±)-N-[1-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吡。定基]-6-甲基-1 -[(6-甲基-2-吡啶基）甲基]- 1H-苯并咪唑-2-胺； (±)_N-[1 -（2-胺丙基）-4-六氫吡啶基]-1-[(3，5，6-三甲基 吡畊基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合物； 10 ( ± )-N-[1-（2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫。比唆基]-1-[(3， 5，6-三甲基吡畊基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺； N-[l-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]-卜〔〔3-(2-氣乙氧基）-6-甲基-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽鹽酸二水合 物； 15 (±)-N-[1-(2-胺基-3-曱基丁基）-4-六氫吡啶基]-1-[(3-胺 基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合物； 其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化 學異構物。 最佳者為： 20 Z-[[2-[[1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]胺基]-4-甲基-1H-苯 并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽； (土）-2-[[2-[[1-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吼唆基]胺 基]-7-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]甲基]-6-甲基-3-°比°定醇； -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------裝— I (請先閱讀背面之注意事項 ^^寫本頁) 訂
1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------Β7___ 五、發明說明（28 ) 2-[[2-[[1 -（2-胺乙基）—4—六氫吡啶基]胺基]-6-氣-4-甲基- :1H一苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽2-丙酸 鹽（1:1); (± )-2-[ [2-[ [ 1-（2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吡啶基]胺 5 基]一4一甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇； (±)-2-[[2-[[1-(2-胺丙基）-4-六氫吡啶基]胺基]-4-甲基-1H-苯并咪唑一 1—基]甲基]_6_甲基—3—吡啶醇四鹽酸鹽三水合 物； 2-[[2-[[1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]胺基]-7-甲基-111-苯 10 并咪嗤-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽酸鹽二水合物； 2-[[2-[[1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]胺基]-6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑一 1-基]甲基]一6一甲基一3—吡啶醇四鹽酸鹽； 2-[[2-[[1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]胺基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吼σ定醇四鹽酸鹽單水合物； 15 ( ± )—2-[ [2-[ [ 1-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吡啶基]胺 基]-1Η-苯并咪唑-1-基]甲基]一6-甲基-3-吡啶醇；及 (±)-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六氫吡啶基]-4-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺， 其前藥、Ν-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化 20學異構物。 通常，式(Γ)化合物之製法為由式(ΙΙ-a)或(ΙΙ-b)中間物， 其中P代表保護基團，如，例如：G-4烷氧羰基，或彼等述 於 “Protective Groups in Organic Synthesis” by T. Greene and P· Wuyts (John Wiley & Sons Inc.，1991)第 7 章之保護基團， -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --— — — — — — — — i — — — — — — ^-11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（29) 與式(III)中間物，其中π為合適之脫離基，如：齒原子， 例如：氯、溴，於合適鹼（如’例如：氫化鈉、碳酸二鈉) 之存在下反應。該反應可在反應惰性溶劑中進行，如· Ν， Ν-二甲基甲醯胺。
R1—G 一\
G ak 4^a
式(Γ)化合物中’ Q之定義中，r2或至少一個r6取代基 為氫，該Q由H-Q〗代表，且該化合物由式(ILa)代表，其製 15法為脫除式(IV)中間物之保護，其中p代表保護基，例如·· CM烷氧羰基、苄基、或彼等述於“Pr〇tective Groups in Organic Synthesis" by Greene and P. Wuyts (John Wiley & Sons. Inc· 1991)之第7章中之保護基團。 ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(IV) (Γ-a) 當P代表例如：Ch烷氧羰基時，該脫除保護之反應之 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 1248932 A7
-Q1a(CH=CH)
(IV-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a ^ :、例如·於合適酸之存在下，如：氫溴酸、鹽酸、 硫酸、乙酸式一〆 - 、_ 又&二氟乙酸或該酸類之混合物，進行酸水解法， ^於:適驗之存在下，如，例如：氫氧化鉀，進行驗水解 / 其，於合適溶劑中進行，如：水、醇、水—醇之混合 5物* 一氯甲烷。合適醇類為甲醇、乙醇、2—丙醇、卜丁醇， 冬备為了加快反應速率，宜加熱反應混合物，特定言之達 回々,L:度或者，當P代表例如··苄基時，脫除保護之反應 可在氫及適當觸媒之存在下，於反應惰性溶劑中，進行催化 反應。上述反應中之合適觸媒為例如：pt/c，別化， 10等等。適合該反應之惰性溶劑為例如：醇類、例如：甲醇、 乙醇丙醇’等等，酯類，例如：乙酸乙酯，等等，酸 類，例如：乙酸，等等。 上述催化性氫化反應亦可用於製備式（1，_幻化合物，其 係脫除保護，還原式（IV)中間物，其中4包括不飽和鍵，該 15 Q1由Qla(CH=CH)代表，且該中間物由式（IV—a)代表 /Rl R1
H—Q
20 式（Γ)化合物中’ Q之定義中，二個R6取代基均為氫， 或R2與R4均為氫，該Q由H2N-Q代表，且該化合物由式（I，-1)代、表，其亦可由式（v)中間物脫除保護基製成。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — II — — —^---1------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
五、發明說明（31)
〇 G
G
該脫除保護反應可於合適驗之存在下，如，例如：月井 或於合適酸之存在下，如：鹽酸，等等，於合適溶劑中進 行，如：醇、乙酸，等等。 式(Γ-a-l)化合物亦可根據式(r_a)化合物之製法，由气 (VI)中間物脫除保護製得。 工 10
N—Q
(VI) > —" R1 r/ H2N—Q；
(Γ-a-l) 15 式(Γ-a)或(Γ-a-l)化合物中，或Q2包括羥基取代基， 該Qi或Q2由Qr(OH)或Q2，(OH)代表，且該化合物由式(!，_a_ 2)或(Γ-a-l-l)代表，其可由式(vll)或(VIII)中間物依上述製備 式(Γ-a)化合物之方法脫除保護製得。 —^ · I------1 ------1— (請先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 G η
(Γ-a-1-1) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（32 10 4式化合物中，Q之定義中，二個R6均為氫，或R2與 R均為風與帶著R6$ R2及R4取代基之氮相鄰之碳含 有至少個氫，該Q由h2n_q3h代表，賊化合物由式(IL a-1-2)代表，其製法亦可由式（ιχ)中間物，於合適胺化試劑 之存在下，如，例如··氨、羥胺、或苄胺，及於合適還原 切’例如’氫’及適當觸媒之存在下進行還原性胺化反應。 適合上述反應之觸媒為例如·· Pd/C、Pt/C、Rh/AU)3，等 等’可視需要於觸媒毒藥如：噻吩溶液夂存在下進行。適合 上述反應之惰性溶劑為例如：醇類，例如：甲醇、乙醇、2一 丙醇，等等。 15 G (°=)Q：
胺化 G H2N—Q3H·
裝---1----訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(Γ)化合物，其中Q包括-CH2NH2部份，該Q由h2N-CHrQ4代表，且該化合物由式（Γ-a-l.-3)代表，其可由還原 20式（X)中間物製得。 G NC一Q4,
(X) 還原 H2N~CH2—Q,
O-a-1-3) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 33 該還原反應可使用合適還原劑如：氫化鋰鋁，或氫，可 視需要於合適觸媒如：阮來鎳之存在下進行。適合上述反應 之溶劑為例如：四氫呋喃，或氨之醇溶液。合適醇類為甲 醇、乙醇、2-丙醇，等等。亦可採用含氨之醇溶液進行該還 原反應來製備式(r-a-1-3)化合物，其中R1為經CV6烷氧基 烷基取代，該R1由RLCk烷氧基Cle6烷基代表，且該 化合物由式(Γ-a-l-3-1)代表，以式（x-a)中間物為起始物。
R—Cpy 烧基—0H R1—Cn炫氧基Cr6炫基
G
還原 h2n—ch2—q4-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 氨/Cw^OH (I-a-1-3-1) (Γ)化合物，式中Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部份，該Q由 H2N- CH2-CHOH-CH2-Q4’代表，且該化合物由式（r-a-1-3-2)代 表，其製法可由式（XI)中間物與氨，於合適之反應惰性溶劑 中（如？例如：醇類，例如：甲醇）反應。
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
G
H2N—CH2—CHOH—CH2—Q4_ (Γ-a-1-3-2)
式（Γ)化合物中，Q之定義中，R2或一個R6取代基為甲 醯基，該Q由H-CGCO-Qi代表，且該化合物由式（Γ-b)代 表，其、製法可由式（XII)中間物與曱酸、甲醯胺及氨反應。 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932
五、發明說明（34 C r4alkyl—*C-CH2~q Ο
H—C—Q
(Γ-b) (XII) 10 式（r)化合物中，Q之定義中，R2不為氫，該R2由r代 表，R4為氫，且與帶著R2及R4取代基之氮原子相鄰之碳原子 亦帶有至少一個氮原子，該Q由R2a_NH_HQ5代表，且該化合 物由式（Γ一C)代表，其製法為由式（XIII)中間物與式（XIV)中 間物於合適還原劑（如氫）及合適觸媒知：Pd/c、Pt/c，等 等之存在下進㈣原性胺化反練得。適合上収應之反應 惰性溶劑為例如：醇類，例如··甲醇、乙醇、丙醇， 等。 (〇=)Q：
R2a—NH2 (XIV) 胺化
--------! -裝———訂i— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（Γ I，-C)化合物中，P代表經_6)2及經基取代之“ 烷基，且帶著羥基之碳原子亦帶著二個氫原子，該浐由 [(Cw烷基）CH2〇H]-N(R6)2代表，且該化合物由式u-c—u代 表’其製法為由式（XV)中間物’於合適還原劑如：氫化她 之存在下，於合適之反應惰性溶射，如：四 還原反應製得。 丁 •36- K紙張尺度適时國國家鮮（CNS)A4規格⑵0 x 297公爱 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 35 還原 (R6)2l^(cr9烷基)-NH—HQ5& |3 C(=〇)〇Cr4 烷基 (XV) 式（I，）化合物中，Q之定義中，R2或一個R6取代基為 氫，該Q由H-Qi代表，且其中R1為經1個或多個選自：辦 基、羥基Ci-6烷基、或H0(_CH2-CH2-〇)n之取代基取代之單環 系雜環，該取代基由式Α-0Η代表，該r1由Rla— (a—〇H) *代 表，w為Rla上取代基數目，由1至4，且該化合物由式（Γ, 代表，其製法為以合適酸：如鹽酸，等等，視需要於合適溶 劑之存在下，如：醇，脫除式（XVI)中間物之保護。合適醇 類為甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。 或者，一個保護基團亦可保護Rla上一個以上取代基， 該保護基由P!代表，如式（XVI-a)所代表。保護{^之取代基 15的二種方式，亦即分開（如：式（XVI))或組合（如式（χνΐ-a))之保護基，亦可在相同中間物中組合，如式（χνΐ-b)所 代表。 (R6)2N^7(C,.92^i)-NH—HQ5 ch2oh n (Γ-c-l)
A 5 10 -----------裝--------訂--- C請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁} # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
G (A—Ο—P)v
H—Q
-37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） [248932
五、發明說明（36 )
Pr
G\ P—Q
(XVI-a)
H—Q
(Γ-d-l)
Pr \ 二 Rla一a—q—p 〇- - Η
Rla"—A—Ο—H
G\ P—Q
N^\04^a (XVI-b)
I A—ο—Η A、l G •Q
4^2 (I-d-2) 10 式（Γ)化合物，式中Q為式（b-2)基團，該化合物由式 (Γ-e)代表，其製法可由式（XVII)中間物與式（χνΐΙΙ)中間物 於氰化鈉及合適之反應惰性溶劑如：醇類，例如：甲醇，等 等之存在下反應。 15
G
Cr4.烷墓 一〇一c-Alk- II 0 (XVII) r2r4n- (XVIII) G \ air2r4n-s·-xJ~C〇 o (Γ-e) — — — — — — — — — — .^1^· I ! I I I I I ^^ 1111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（Γ)化合物，式中Q之定義中，為CM烷基—NR4,該 Q由QsN-CHr^-3烷基-NR4代表，且該化合物由式（I，_p)R 表，其製法可由式（XIX)中間物與式（χχ)中間物，於鈦酸異 丙酯（IV)及合適還原劑（如：NaBHsCN)之存在下，及合適之反 應惰性-溶劑（如··二氯甲烷或醇類，例如：乙醇）之存在下 反應。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1248932 五 發明說明（37)
Cr3 烷基 ~NR κχ> (XIX) 5 Q6N—Η —^ (ΧΧ) (36Ν-〇：Η2—Cr3 坎基 0、ρ)
式（Γ)化合物可依相關技藝已知之官能基轉妒反 轉化，包括彼等下文說明之反應。 應、4目互 式(Γ)化合物可依相關技藝已知用於轉化r ^ ~氮形成1ST 氧化物型之方法，轉化成相應之N-氧化物型。兮\τ Λ 乂 應之一般進行方式為由式(I，)起始物與適當有機或無* 化物反應。適當無機過氧化物包括例如··過氧 “、、機過氧 或驗土金屬過氧化物，例如··過氧化鈉，過氧化卸·、二鸯 機過氧化物可包括過氧酸如，例如··笨羰基過氧酸，=田有 取代之苯羰基過氧酸，例如：3-氯苯羰基過氧g2、素 15酸，例如：過氧乙酸，烷基氫過氧化物，例如··第三、氧烷 過氧化物。合適溶劑例如：水、低碳數醇類，彳丨如· 气 等等，烴類，例如··甲苯，酮類，例如：2— 丁_ 例如：二氯甲烷，及此等溶劑之混合物 10 類 鹵化煙 -----1-----^ in--— I--111 — Γ 凊先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(Γ)化合物中，式中R1為經Cw烷氧羰基取代之單環 20系雜環，該Rl由Rl’-C(=〇)〇CV6烷基代表，且該化合物由= (I-f)代表’其製法為由式(I’-g)化合物於合適醇類之存在下， 例如.甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇，等等，及於 合適酸乏存在下，如··鹽酸，等等之存在下進行酯化反應製 得0 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（38 10 15
R1—C(?0)0H
酯化 σ-g)
€(=0)0(：1-6烷* (r-f) 式(Γ-a)化合物可轉化成式(Γ)化合物，式中，q之定義 中，R2或至少一個R6取代基不為氫，該R2或r6由Ζι代 表，該Q由ZrQ!代表，且該化合物由式(I，_h)代表，其製法 係與式(XXI)試劑，其中W2為合適脫離基如：_原子，例 如：溴，或4-甲基苯磺酸根，於合適鹼之存在下，如，例 如··碳酸二鈉、碳酸二鉀、氫氧化鈉、等等，於反應惰性溶 劑中，例如：3-甲基-2-丁酮，乙腈，N，N—二甲基甲醯胺中 反應。
H—Q
a-a) z「w2 (XXI)
------I---- —^11^ 裝 -------訂—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(Γ-h)化合物，式中，Zi之定義t，R2為經N(R6)2取 代之CHrCl.9烧基，該化合物由式(叫)代表，其製法亦可 由式(r-a)化合物，其中H_Ql之定義中，R2為氫該叫由 H-Qlb代表，且該化合物由式(I，_a_3)代表，與式(讀）中間 物’於合賴賴之存在下、：氰錢職納，於合適之 反應惰性溶劑中如：醇類中反應。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐— 1248932 A7 B7 五、發明說明（39)
5 (r-a-3) a2 (Ι^)2Ν—c⑼烷 *^C(=0)H_^ (R6)2N—Ci9:烷基一 Ch2—Qi (ΧΧΠ) (Γ-h-l)
10 式（Γ-h)化合物中，Zi包括甲醯基、Ci-6烷羰基或Q-6烷 氧羰基，該Zi由Zla代表，且該化合物由式（丨，-h—2)代表， 可於合適酸之存在下如：氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙酸或三氟 乙酸或該等酸之混合物，進行酸性水解，、或於合適鹼之存在 下如，例如：氫氧化鉀，進行鹼性水解，轉化成式（r-a)化 合物，其係於合適溶劑中進行，如：水、醇、水—醇混合 物、二氣甲烷。合適醇類為甲醇、乙醇、2—丙醇、丨一丁醇、 第二丁醇，等等，為了加快反應速率，宜在加溫下操作。 15
Zla—Q
(F-h-2)
R1 H—Q
(Γ-a) 式（I -b)化合物可由式（i’—a)化合物與曱酸反應製得 -----I-----i — — — — — — ^- — — — 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 着· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
G
+ HC(=〇)〇H R1 G HC(=〇)—q
(r'a) (Γ-b) 式<Γ)化合物，式中R1為經羥基取代之單環系雜譬，二 R1由HO-R1’代表，且該化合物由式（I，—i)代表，其製 = 為°由 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1248932 A7 五、發明說明（ “勿脫一除保護，其中ri為經。1-6烷氧基或芳基Cm =基取代之早環系雜環，該_基或芳基^絲由& 代表，且該R1由处主 ^ L υ K代表。該脫除保護之反應可於反應惰性溶劑中，如，例如·一翕J如·一親i甲烷，於合適之脫除保護試劑 之存在下’例如··三漠職之存在下進行。 10
脫除保護
式（Γ)化合物，式中R1為經CH2—CH2_〇)n取代之單環 系雜環，該化合物由式（I，—k)代表，其可與式（ΧΧΙΙΙ)或 (XXIV)適當胺，於合適之反應惰性溶劑中，例如：四氫呋喃 中反應，轉化成式（Γ-1-1)或（1’—1 一2)化合物。 15 鹵 >(-CH2_CH2-0)n二;R1
G KX! (cr6烷基l)I|i (CHrCHrO) Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (Γ-k) + ΝΗ2((^-6 烧基） (ΧΧΠΙ)
(cr6 捉 ^i)2n (-ch2-ch2-o) ΝΗ(〇ν6·炫基 1)2 (XXIV)
-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格<210 X 297 Μ.--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 1248932
A7 B7 五、發明說明（41) 式（Γ)化合物，其中R1為經鹵素取代之單環系雜環，該 .化合物由式（Γ-m)代表，其可與1-丁硫醇，於Pd/C及CaO 之存在下，於合適反應惰性溶劑中，如：四氫呋喃中反應， 轉化成式（Γ)化合物。 ^ 鹵， R1*
10 式(Γ)化合物，式中式(a-1)、（a-2)、（a-3)、（a-4)或(a-5)基 團中氫原子被墙基置換，該化合物由式(Γ-η)代表，其可於合 適還原劑（如：氫）之存在下，於合適觸媒（如：Pt/C)之 存在下，及視需要於合適觸媒毒藥（例如··噻吩溶液）之存 在下，還原成式(Γ-0)化合物。該反應可於合適之反應惰性 15 溶劑中，如：醇中進行。 R1
20 亦可採用上述製備式(Γ)化合物之反應來製備(I”)類化合 物 下洌章節中，將說明製備上述製法之中間物之數種方 法。多種中間物及起始物可自商品取得，或為已知化合物， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------- 裝 i — — —！·訂--I I I I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 Α7 五、發明說明（42) 可根據相關技藝一般已知之常用反應方法或類似£?-八- 0,005,318, EP-A-0,099，139, EP-A-0，151，824, EP-A-0，151，826, EP-A-0,232,937，EP-A-0,295,740，EP-A-0,297,661，EP-A-0,539,420, EP-A-0,539,421，US4,634,704，US4,695,569 之方 5 法製備。 上述及下列製法中，依相關技藝已知之方法操作反應混 合物，並單離且若必要時，進一步純化反應產物。 式(III)中間物之製法可由式(χχν)中間物，與合適之脫 離基（亦即wj引進試劑，例如：丨_鹵素_2,5_吡咯啶二 10酮，於二苯甲醯過氧化物之存在下，於反應惰性溶劑中，例 、如：四氣曱烷中反應。
R1—G—Η —-----^ R1—G—^ 15 (xxv) (πΐ) 式(XXV)中間物，式中R1為經氯取代之單環系雜環，該 R1由CKR1’代表，且該中間物由式(xxv_a)代表，其製法可 由式(XXVI)中間物，其中（〇=)RlbH如.Rr之羰基衍生物之定 20義，其中與羰基相鄰之一個碳或氮帶有至少一個氫，與磷醯 氯反應，式(XXVI)中間物亦可呈其烯醇互變異構型反應。 : (〇=)RlbH—G—H 二0Cl3 » Cl—Ri.—G—Η (XXV|) (XXV-a) -44- 本紙張尺度適《 +關家標準（CNS)A4_規格（21〇 X 297公蓳） 丨 _丨| 丨！ 丨 ! i i _ I 訂· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) j248932 A7 Β7 、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（ΠΙ)中間物，其中I為氯，係附接在帶有至少一個 氫之碳原子上，該G由GA代表，且該中間物由式（III-a)代 表’其製法亦可由式（χχνπ)中間物與亞硫醯氣，於反應惰 性溶劑（例如：二氯甲烷）中反應。 5 s〇ci2 R1——OH -► R1 一GjH—Cl (XXVII) (lll-a) 式（XXVII)中間物之製法為由式（XXVIII)中間物於反應 ^性溶劑中（例如··醇），於合適還原劑（例如：氫蝴化 10 鈉）之存在下還原。 t 還原 R——G^{=0) -► R1—GiH—OH (XXVIII) (XXVII) 15 或者，式（XXVI1)中間物亦可由式（XXIX)中間物，其中P 為合適保護基團，例如：Cw烷羰基，於反應惰性溶劑中 (如：醇），於合適鹼之存在下（例如：氫氧化鈉）脫除保 護基團製得。 20 R1—〇!Η—Ο—P -► R1—GiH—OH (XXIX) (XXVII) 或者，式（χχνπi)中間物，式中Gi(，為CH_，該中 間物由式（xxvm-a)代表，其製法為由式（χχχ)中間物，其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 _ II ϋ ----訂--- -45- 1248932 A7 B7 五、發明說明（44) 10 15 中W3為合適脫離基，如··鹵原子，例如··溴，與N，N—二甲 基甲醯胺，於丁基鋰之存在下，於反應惰性溶劑中，例如： 四氫呋喃、乙醚或其混合物中反應。 R1—W (XXX) 如 R —CH(=〇) (XXVIII-a) 式（IV)中間物之製法為由式（χχχι—a)或（XXXI—b)，其中 P代表合適之保護基團，如，例如：Gw烧氧羰基，與式（hi) 中間物，根據式(Γ)化合物之一般製法所述反應進行。
P—Q
G
(IV) — — — — — — — — — —i 111111 ^ i — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（IV)中間物之製法亦可由式（XXXI-a)中間物與已與甲 20 磺醯氯反應之式（XXXII)中間物，於合適鹼（如：氫化鈉）之 存在下，及於合適之反應惰性溶劑之存在下（例如：N，N-二曱基曱醯胺）反應。 Y Rl_G_OH+cl— (XXXII) (XXXI-a) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
今P—Q
(IV)
P—Q
-46- 1248932
五、發明說明（45) 10 式（ιν)中間物之製法亦可由式（χχχπι)中間物，於反 應惰性溶劑中，例如：醇或Ν，Ν—二甲基甲醯胺，於氧化汞 及硫之存在下進行環化反應。 R1 人2
環化
G (IV) 式(ιν)中間物，其中Qi包括不飽和鍵，該仏由 (CH=CH)代表，且該中間物由式(IV_a)代表，其製法可由 式（XXXIV)中間物與式（111)中間物，於合適鹼之存在下 (如：碳酸二鉀）反應。
R^Q—W! (ΙΠ) R1
G P-Q1a(CH=CH)—^^I (IV-a) --------I--裝·!----訂·--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（IV)中間物，式中，Qii定義中，式（b—^至化一幻基 團中X或X2部份代表NH，該Qi由QkiNH代表，且該中間物 由式（IV-b)代表，其製法亦可由式（χχχν)中間物與式（χχχι) 中間物反應。
P—Q1c—NH2 (XXXVI) R1 P—Qi
(IV-b) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（46) 式(IV)中間物，式中R1為經胺基或單-或二（Ci 、_ 基）胺基取代之單環系雜環，該R1由R5aR5bN_Rl，代表，乂 中R5a與R5b如上述定義，且該中間物由式(IV…代表，其^ 法可由式(XXXVII)中間物與式(xxxvm)所代表之適當賤· 於適當觸媒（例如：把），及（r)-( + ) _2,2’·雙（一〜 土）·ι，ι -一奈之存在下，於合適之反應惰性溶劑中（例戈 四氫呋喃）反應。 % 10
齒,-R】· / G -KXa3 (XXXVII) 15 R5b R5a—NH (XXXVIII)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（IV)中間物，式中R1為經C(=0)-NR5aR5b取代之I 雜環，其中R51 R5b如上述定義，該R1由R5，N 系 表’且該中間物由式（iv-d)代表，其製法可由式 中間物與式（χχΧνΐΙΙ)所代表之適當胺，於_ 乳化喊蒙氣 下，於合適觸媒（例如：乙酸鈀（II))及1，3〜雙（二苯騰某）丙 烷之存在下，於合適反應惰性溶劑中，例如 & 應·〇 四氫呋喃中反 ttw— Μ--------訂---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932
五、發明說明（47)
P~Q
个5b •NH(xxxvm) R5a
CO
10 (IV-d) 式（IV)中間物’式中p—Qi包括經NR6—p取代之Ci !。烷基 或C3—7環烷基，該Cm。烷基或c3_7環烷基由Z3代表，該p Qi 由P-NR6-Z3-Qlb代表，且該中間物由式（IV_e)代表，其製法可 由式（Γ-a - 3)化合物與式（χχχιχ)中間物反應，其中W4代表合 適脫離基，如··對甲苯磺酸根。該反應可於反應惰性溶劑 (例如：乙腈）中，於合適鹼之存在下（例如：碳酸二鉀） 反應。 R1
G \ N ------!丨 裝 i ---！_訂·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15
G (XXXIX) -N— —丨 (IV-e) 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（IV-e)中間物，其中r6為羥基Cm烷基，該中間物由 式（IV-e-1)代表，其製法可由式（xl)中間物與式（xL1)中間 物’於合適驗之存在下（例如：碳酸二卸）及於合適溶劑中 (例如：乙腈）反應。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（48 ) \ fo- Cl-4’炫基
Z^-Q
H ^a2 I I +P—N—Cr6 烷基 OH 〆 (XLI) (XL) fr6;炫基0H N -N—Z「Qlb- (IV-e-1)
式（XXXI-a)或（XXXI-b)中間物之製法可使用合適保護基 團，如，例如：Cw烷氧羰基，於反應惰性溶劑中，如：二 氣甲烷或醇，例如：甲醇、乙醇、2-丙醇，等等，於合適試 劑之存在下（例如：二-Cl_4烧基二碳酸脂），可視需要於合適 驗之存在下（例如：乙酸鈉），保護式（XLII)中間物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 15
Η 保護 Ρ—Q
(XXXI-a)
(XXXI-b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者，式（ΧΠΙ-a)或（XXXI-b)中間物可與合適酸，如， 鹽酸或氫溴酸，等等，或其混合物，於合適溶劑（例如： 20 水）之存在下反應，轉化成式（XLII)中間物。 式（XXXI-a)或（XXXI-b)中間物，式中仏之定義中，式 (b-Ι)至（b-8)基團中X1或X2部份代表NH，該仏由Qlc—NH代 表，且弟中間物由式（χΠ-a-l)或（XXX-b-1)代表，其製法可 由式（XLIII-a)或（XLIII-b)中間物，其中W5代表合適脫離基 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（49 ’例如：_原子，例如··氯，與式（XLIV)中間物反, Η (XLIH-a)
(XLIV) —Qir~NH2 (XLIV)
(XXXI-b-1) 10 (XLI11—a)或（XLIII-b)中間物之製法可由式（XLV-a)或 (XLV-b)中間物與i^P(：=〇)(w5)3，於合適酸之存在下（例 如：鹽酸）反應。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
式（XLV-a)或（XLV-b)中間物之製法可由式（XLVI-a)或 (XLVI-b)中間物與式（XLV11)中間物反應。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----丨丨！------^ ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 50 ΗΝ
h2n, 'aea (XLVI-a) 0 II nh2 (XLVII)
KX
P
H2N, '，a (XLVI-b) ff (XLVII) [ a (XLV-a)
式（ΧΠΙ-a)中間物之製法亦可由式（XLVI-a)中間物與p-Qi-C(=NH)-〇-CH2-CH3於反應惰性溶劑中（和：醇）反應。 ------------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΟ
----訂--- H2N-V-a^2T f3 H2N八广 八 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（XXXIII)中間物之製法可由式（XLVIII)中間物與式P-Q!=OS中間物（其係依EP 0005318所述方法合成），於反 應惰性溶劑中（如：醇，例如：乙醇）反應。為了提高反應 速率，可在加溫下進行反應。 R1—G—NH-
+ P—Qi=C=S P一Qi—C· II s G—R1 NH .
丨-NH—C h2n〜w (XLVIII) (XXX 川） 式（XLVIII)中間物之製法為由式（IL)中間物於反應惰性 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932
五、發明說明（η ;谷劑中（例如：醇），於合適還原劑（例如：氣）及適當觸 媒（例如：阮來鎳）之存在下還原。
R—G—NH
X 還原 R—G—NH·
02N
NH: (XLVIII) 0L) 10 式（IL)中間物之製法可由式α)中間物與式（u)中間物 反應’其中We代表合適脫離基，如：鹵原子，例如··氯。該 反應可在反應惰性溶劑中（例如：乙腈），於合適鹼之存在 下（例如··碳酸二鉀）進行。 W6 R1—G — ΝΗ? +
02N 、a4 (LI) (L)
02N R1一G — NH.
〜a2 (IL) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（L)中間物之製法為由式（lii)中間物與合適酸（如： 鹽酸），於合適溶劑之存在下（例如：醇，例如：乙醇）反 應0 . (LM) — — — — — — — — — —----II — I ^ ----1---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) =0 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） R1_G一h (L) 1248932 A7 五、發明說明（52) 式（LII)中間物可由式（III)中間物與NaN[(C(=0)H)2反 應製得。 r1—G—W{ + NaN[C(=0)H]2 (HI) R1—G- Γ (LH) 式（IL)中間物亦可由式（LI)中間物與式（LIII)中間物（J. Org· Chem·，25, ρ·1138，1960)，於反應惰性溶劑中（例如： 10 N，N-二甲基甲醯胺），於適當鹼之存在下（例如：氫化 15 鈉）反應。 W6 丫 aW .X o2n^V R1—G—NH、 R1—G—NH—C——Η 0 o2n〆 (LIH) (LI) (IL) ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（ΧΠίν)中間物之製法為由式（LIV)中間物經合適酸 (如：硫酸）脫水。 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(XXXIV) -Qla(CH=CH>
式（LIV)中間物，式中Qla之定義中，X1或X2部份為 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932
p—Q1 a' (CH2*C=0) (LV)
五、發明說明（53) CH2，該Qla由Qla，代表，且該中間物由式（UV a)代表，其 製法可由式（LV)羰基部份與式（LVI)中間物，於n，N-二 異丙胺及丁基鋰之存在下，於合適之反應惰性溶劑中（例 如：四氫呋喃）反應。 P-〇1a. (CHrCHOH) - CH (LIV-a) -----------«裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 式（v)中間物之製法可由（LVII)中間物與1H-異吲哚- 1，3-(2H)-二酮，於三苯膦及偶氮二魏酸二乙酯之存在下反 應0
G
Ο
Ο
0 G
----訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（V)中間物之製法可由式（LVIII)申間物與1H-異吲 哚1，3-(2H)-二酮，於合適鹼（如：氫化鈉）及合適溶劑 (•如：N，N-二甲基甲醯胺）之存在下反應。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 五、發明說明（ 54
G
0 (LVIII) 0
5 式（LVIII)中間物之製法可由式（LVII)中間物與式（LIX) 中間物，其中W?代表合適脫離基如，鹵原子，例如：氯，於 合適鹼之存在下（如：N，N-二乙基乙胺）及合適溶劑中 (如·二氣甲烧）反應。 10 R1 HO—
ί νΎ (LVII) rw： Ci-4:烷基 (LIX) R1 Cl-4.炫基
(LVIII) -----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 式（V)中間物，式中&之定義中，R2為（:㈠。烷基，該 Q2由Ci-i。烧基-Qib代表，且該中間物由式（v-a)代表，其製法 可由式（Γ-a-3)化合物與式（LX)中間物，其中w8為合適脫離 基（如：_原子，例如：氯），於合適鹼之存在下（如：碳 20酸二鉀）及合適溶劑中（如：乙腈）反應。 R1
G η
(LX) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 奢- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932
R1 5 ο
Κϊ)2 10 ^ανιπ㈣物’式中，Q2之㈣中，帶有經基之為 '、1有一個風原子’該_2由H〇 CH2奇代表，且該— 間物由式（LVII-a)代表，其製法可由式αχι)中間物，於^ 適還原劑之存在下（如：氫化贿），於合適之反應惰似 劑中（例如：四氫呋喃）還原。
G c 1 -4 烷基一 Ο—C(=〇)·—q2 C0; 還原 HO—CH2—Q2 . 15 (LXI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（LVII)中間物，式中，Q2之定義中，帶有經基之碳 原子亦帶有至少一個氫，該H0-Q2由H0-Q3H，代表，且該中間 物由式（LVII-b)代表，其製法可由式（IX)中間物經合適還原 劑（例如：氫蝴化鈉），於反應惰性溶劑中（例如··醇）還 20 原。 /Rl Rl Gv i c/ 還原3HT Is (〇=oq3 HO—Q3 (IX) -57- (LVIl-b)
裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 考 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 56 五、發明說明（ 式（VI)中間物，式中Q2之定義中，R2為經N(P)2取 代之CMG烷基且與帶著R2取代基之碳原子相鄰之氮原子亦 帶有至少一個氫原子’該q2 *(p)2_n—Ciiq烷基-NH_Q2ji代 表，且該中間物由式（VI-a)代表，其製法可由式（LXn)中間 物與式（LXIII)中間物，於合適還原劑（如：氫）及合適觸媒 (如· Pt/C、Pt/C ’等等）之存在下，及視需要於合適之觸媒 毒藥（如：噻吩溶液）之存在下進行還原性胺化反應。適合此 反應之溶劑為反應惰性溶劑，如：醇。 -----------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 (〇=P2a
(LXII) a^Vcr,- (LXIII) h—CVu):烷基一NH — Q2aH· (Vl-a)
----訂--- 15 式（LXII)中間物之製法為由式（LXIv)中間物，於合適酸 之存在下（如：鹽酸，等等），於合適溶劑中（例如：水）脫 除保護基團。 R1 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
G
G (0=P2；
:a"iX (LXIV) (LXM) 式IX)中間物可由式（LXV)中間物於合適酸之存在下 (如：鹽酸，等等）脫除保護基團製得。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7
五、發明說明（57 )
式（LXV)中間物之製法可由式（LXVI)中間物與式（III)中 間物，於合適鹼之存在下（例如：碳酸二鉀），於合適之反 應惰性〉谷劑中（例如：乙骑）反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
R1-G—W! (Ill)
----訂--- 15 式（LXVI)中間物，式中，③之定義中，式（b-l)至（b-8) 基團之X1或X2部份代表NH，該Q3由Q3〜NH代表，且該中間 物由式（LXVI-a)代表，其製法可由*αχνπ)中間物於氧化 汞及硫之存在下，於合適之反應惰性溶劑中（例如：醇）環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化
環化 - q3，nh·
•59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 58 五、發明說明（ 式（LXVII)中間物之製法為由式（LXVIII)中間物於合適 還原劑（如：氫）之存在下，及於合適觸媒之存在下（如： Pd/C、Pt/C，等等），於合適溶劑中（例如：含氨之醇混合物） 還原。合適醇為甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。 Q3.—NH NH- ,·έ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
02N*^\a4<:'2 (LXVin) 10 式（LXVI11)中間物之製法可由式（LXIX)中間物與式απ) 中間物於合適之反應惰性溶劑中（例如：乙醇）反應。 15 -νη2 (LXIX)
匚。0> Q3.-n〜 (LXVIII) ϋ I 一 •口， ϋ 1 .1 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（IX)中間物，式中，Q3之定義中，R2包括Chg烷基， 該Q3由Ci-i〇烧基-Qib代表且該中間物由式（IX-a)代表，其製 法可由式（I’-a-3)化合物與（LXXI)試劑·，其中。烷基代 20 表烷基之羰基衍生物且其中W9為合適脫離基如：鹵原 子，例如：漠，於反應惰性溶劑中（例如：乙腈），於合適驗 之存在下（例如：碳酸二鉀）反應。 .60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（％ .R1 —(〇=)Cri0;烷基-Qlb—^ fN人，a a (丨 X-a) 5 式(X)中間物，式中Q4包括CV9烷基，該Q4由q.9烷基 -Qlb代表’且該中間物由式(x_a)代表，其製法可由式(1，_^3) 化合物與式（LXXII)試劑，其中W1G代表合適脫離基 (如：||原子，例如：氯），於反應惰性溶劑中（例如：3-甲基-2-丁酮），於合適鹼（例如：碳酸一鉀、碳酸二鈉，等 10等）之存在下反應。 (0=)0门〇炫基—W9 (LXXI) _·▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
G
W10 一 C!-9 烷基一CN_ (LXXII) NC-C「9 拔基丨一 (X-a)
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(X)中間物，式中NC_Q4代表NC- (C^烷基）（R4)N-C(=〇)-Alk-X’，該中間物由式（X-b)代表，其製法可由式(LXXIII)中間物與式（LXXIV)中間物，於二-1H-咪唑-基γ鋼’合適驗（如：N，N-二乙基乙胺）·及合適溶劑（如·〜 20 氯甲烷）之存在下反應。 R1
^ ^ NC^CpQi^-^1—— a3 (LXXIV) • NO*C1-9:烧基
----訂--------- -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1248932 A7 五、發明說明（ 式（XI)中間物，式中Q4,代表Qlb，該中間物由式（XI - a) 代表，其製法可由式(I’-a-3)化合物與式（LXXV)中間物， 其中Wn代表合適脫離基（如：鹵原子，例如：氯），於合 適鹼（如：碳酸二鈉）之存在下，及於合適溶劑（如：3-甲 基-2-丁酮）之存在下反應。
G Λ 1ST ‘ (r-a-3) 10 G •CH厂w" (LXXV)
式（xix)中間物可由式αχχνι)中間物與合適酸（如：鹽 酸）反應製得。 pi .R1
G ------------1^-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---
Cp4.烧基—〇 15
HC—Cr3alkyl—NR cr4烷基一〇 κχ: (LXXVI)
G
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)化合物之純立體化學異構型可採用相關技藝已知 之方法製得。非對映異構物可依物理方法分離，如：選擇性 結晶法及層析技術，例如：逆流分佈.法、液相層析法，等 20 等。 依上述方法製備之式（I)化合物通常為對映異構物之消 旋混合物，可依相關技藝已知之解析法互相分離。具有充份 鹼性或^曼性之式（I)消旋性化合物可分別與合適之對掌性酸 及對掌性鹼反應而轉化成相應之非對映異構性鹽型。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # Ϊ248932 五、發明說明（Μ 5 10 15 20 垓非對映異構性鹽型再經例如 分離，利用鹼或酸釋出對映異 S刀段式結晶法 ί之對映異難叙方歸化合 之液相層析法。該純立體化學異構型亦可街ίΓ: :=物之相應之純立體化學異構型，但其限制條件= 日：而為立體專一性反應。較佳者，若需要專 里二 ::則可利用立體專-性製法合成該化合物。此等= 用純對映異構性起始物。 且使 式⑴、（I，)化合物或(I")類化合物或其任 抗病毒性質。可採时發㈣合物及方法治療之病 括彼等由正粘病毒及副粘病毒引起之感染，特定言之 及牛呼吸系統合胞體病毒（RSV)引起之感染。 人類 本說明文之實驗部份說明之試驗法將測試本發明化人物 於試管内對抗RSV之抗病毒活性，且亦可以病毒產量減少八 析法證明。本化合物對抗RSV之活體内抗病毒活性可於心加 等人（Antiviral Research (1998)，38，31-42)所述之棉鼠 (Cotton rats)之試驗模式中證明。 由於式(I)、（Γ)化合物或(I”)類化合物或其任何次族群、 其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化 學異構型具有抗病毒性質，特定言之抗RSV性質，因此適用 於治療感染病毒，特定言之感染RSV之個體，及供預防此等 感染。通常’本發明化合物適用於治療感染病毒，特定古之 呼吸系統合胞體病毒之溫血動物。 因此式(Γ)化合物或(ιπ)類化合物或其任何次族群可用為 -63·
Aw> ^ --------β------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X297公釐） 1248932
五、發明說明（62 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 =、:特定言之，式⑴、(1，)化合物或『)類化合物可用於製 ^供冶療或預防病毒感染，尤指Rsv感染之醫藥，其作為醫途或治療方法包括對已罹患或容易罹患病毒感染之個 -王身投與有效量，以對抗與病毒感染，特定言之RSV感染 有關之病症。 医—本發明化合物或其任何:域群可依投藥目的娜成不同 醫樂形式。適當組合物可述及常用於全身投藥之所有組合 物•為了製備本發明醫藥組合物，由有效量特定化合物，可 、萵要呈加成鹽型或金屬錯化物，作為活性成份，與醫藥上 可接又之載體均勻、㉟合，該載體可呈多種不同形式，依所需 投藥製劑形式而定。此等醫藥組合物，特定言之，需呈適合 經口、直腸、經皮膚、或非經腸式注射之單位劑型。例如： 製備口服劑型組合物時。任何常用之醫藥介質均可使用， 如，例如：水、甘醇、油、醇類，等等用於口服液體製劑 15如，懸浮液、糖漿、酊劑、乳液及溶液；或以固體載體如： 澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑、等等，用 於散劑、丸劑、膠囊及片劑、由於片劑與膠囊投藥方便，因 此代表最方便之口服單位劑型，此時當然使用固體醫藥载 體。非經腸式投藥用組合物之載體通常包含無菌水，至少佔 大部份，但亦可使用其他成份，例如：供協助溶解。可製備 例如：注射液，其中載體包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽 與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，此時可使 用適當液體載體、懸浮劑，等等。亦包括固體形式製劑，臨 用前方轉化成液體形式製劑。適合經皮膚投藥之組合物中， 10 20 -64-
— --— — — — — — --I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7
五、發明說明（63 ) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 載體可視品要包含渗透加強劑及/或合適濕化劑，可視需要 與少量任何性質之合適添加物組合，㈣加物不會對皮膚造 成顯著不良影響。 曰 本發明化合物亦可·相關技藝上t用於經口吸入或吹 5入投藥之方法及調配物依此方式投藥。因此，通常本發明化 合物可呈雜、料液或乾粉形式投_部，以溶液較佳， 為了經口吸人或吹人傳送溶液、懸浮液或乾粉而發展之^何 方式均適合投與本發明化合物。 因此，本發明亦提供-種適用於經％人或吹入投藥之 10醫藥組合物，其包含式(Γ)化合物或(I，，)類化合物及醫藥上可 接受之載體。較佳者’本發明化合物係經由狀氣化或霧化 劑量之溶液進行投藥。 上述醫藥組合物特別宜調配成容易投藥且劑量均一之單 位劑型。本文採狀單位劑型指適合單位投藥之物理分離單 位，各單位含有經計算可產生所需醫療效果之預定量活性成 份及所需之醫藥載體。此等單位劑型實例為 或包衣藥片）、膠囊、丸劑、粉末包、塞劑樂 射溶液或懸洋液，等等，及其集結之多劑量包裝。 通常，抗病毒之有效每曰劑量為〇. 〇丨毫克/公斤至5⑽ 毫克/公斤體重，以0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重更 佳。所需劑量宜在一天内分二、三、四或更多個小劑量，依 適當間隔投藥。該等小劑量可調配成單位劑型，例如：每單 位劑型含有1至1000毫克，特定言之5至2〇〇毫克活性成 份0 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） — - — — 裝 i — — — — — 訂 - - - - --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（64) 抗病毒有效之每曰劑量宜在一天内，分成二、三、四或 多個小劑量，依適當間隔投藥。該等小劑量可調配成單位劑 型。 投藥之確實劑量及頻率依使用之特定式(I)、（Γ)化合物 5 或（Γ)類化合物、待治療之特定病症、待治療病症之嚴重 性、特定患者之年齡、體重、性別、病變程度及一般身體狀 況，及該個體可能正在服用之其他藥物，等等習此技藝者習 知之條件而定。此外，該有效每日劑量當然可依接受治療之 個體反應及/或依開立本發明化合物為處方之醫師之評估降 10 低或提高劑量。上述有效每日劑量範圍僅供參考。 此外，可使用另一種抗病毒劑與式(I)、（Γ)化合物或(Γ) 類化合物之組合。因此，本發明亦有關含有（a)式(I)、（Γ)化 合物或(Γ)類化合物與(b)另一種抗病毒化合物之產品，作為 同時、分開或依序用於抗病毒治療法之組合製劑。不同的藥 15 物可在單一製劑中與醫藥上可接受之載體組合。例如··本發 明化合物可與万-干擾素或腫廇壞死因子-α組合，以治療或 預防RSV感染。 下列實例說明本發明。 20 實驗部份 下文中，“DMF”之定義為Ν，Ν-二甲基甲醯胺，“DIPE” 之定義為二異丙基醚，“DMSO”之定義為二甲亞砜，且 “THF”之定義為四氫呋喃。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------IAW -----S 訂--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（65 ) 中間化合物之製法 實例A1 a) 添加NaOCH3(0.2莫耳）至含N-(4-六氫吡啶基）-1Η-苯并咪 唑-2-胺二氫溴酸鹽（0.1莫耳）之甲醇（389毫升）混合物 5 中，混合物於冰浴上冷却，攪拌2小時。添加雙（1，1- 二甲基乙基）二碳酸酯（0. 1莫耳）至冰浴上之冷却混合物 中，然後於室溫下攪拌18小時。混合物蒸發，懸浮於水 /DIPE中。殘質過濾，以水/DIPE洗滌及乾燥。殘質於 CH3〇H t煮沸。收量·· 17.46克卜1-二甲基乙基4-(1Η-10 苯并咪唑-2-基胺基）-1-六氫吡啶羧酸酯（55. 2%)(中間物 1)。 b) 下式化合物之製法 ------------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (中間物2) 依序添加1-溴-2，5-吡咯啶二酮（ 0.055莫耳）及二苯 20 甲醯基過氧化物（觸媒量）至含2，6-二甲基吡畊（0.05莫 耳）之CC14 (100毫升）混合物中。混合物攪拌及回流4小 a夺-，於室溫及N2氣流下攪拌一夜，於冰浴上冷却及過濾。濾 液蒸發夂產生殘質1。添加NaH (0_ 04莫耳）至含中間物 (1) (0.04莫耳）之DMF (150毫升）溶液中。混合物於室 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（66) 溫及N2流下攪拌1小時。殘質1溶於DMF (50毫升）中，滴 加至混合物中。混合物於50°C下攪拌一夜。蒸發DMF。殘質 溶於H2〇中，以CH2CI2萃取混合物。分離有機層，脫水，過 濾及蒸發溶劑，殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液： 5 CH2CI2/ CH3〇H 98/2)。收集純溶離份，蒸發溶劑。收量： 6.82克（中間物2) (32%) 實例A2 如下式化合物之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
----訂--- (中間物3) 15 於N2流下進行反應。添加NaH (60%) (0.02莫耳）至含 (±)-6-甲基-3-[2-[(四氫-2H-吡喃-2-基）氧]乙氧基]-2-吡 啶甲醇（0.02莫耳）之DMF(75毫升）混合物中。添加甲磺醯 氯（0.02莫耳）。於室溫下添加混合物至含中間物（1) (0.02莫耳）與NaH (0.022莫耳）之.DMF (100毫升）混合 20 物（已預先於40°C下攪拌1小時）中。混合物於室溫下攪拌 一夜，蒸發溶劑，殘質溶於H2〇與CH2CI2中。分離有機層， 脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離 液：CBCl2/(CH3〇H/NH3)97/3)。收集純溶離份，蒸發溶劑。 收量：3.52克中間物（3) (31%)。 - 68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 者· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 Α7 Β7 五、發明說明（ 67 實例A3 如下式化合物之製法 产0
10 (中間物4) 取2-氯-1-(2-吡唆甲基）-1H-苯并咪唑（0.0615莫耳） 及4-胺基六氫-1H-吖庚因-1-羧酸乙酯（Q. 123莫耳）於16〇 °C下攪拌3小時。加水，以CHWl2萃取混合物。分離有機 層，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質（13· 6克）經石夕膠管柱層析 法純化（溶離液：CH2ClJCH3〇H/NH4〇H98/2/(hl)。收集純溶 離份，蒸發溶劑。收量·· 10.5克中間物（4)(43%)。 15 實例A4 a)如下式化合物之製法 -----II---- - II--I - ^ — — — — — — —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ο^σΝτΝι
(中間物5) 取3-胺基-4-〔[ (6-甲基-2-吡啶基）甲基]胺基〕苯甲 酸乙酯Γ(0·166莫耳）與4-異硫氰醢基—I-(苯甲基）六氫 吡啶（0· 166莫耳）之乙醇（ 500毫升）混合物攪拌及回流8 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 ------- 五、發明說明（68 ) J、時，於至溫下攪拌一夜。滤出沈激，不再純化即使用。收 量：中間物（5) 10 15 b)如下式化合物之製法
(中間物6) 取含中間物（5)(0.16莫耳）、Hg0(〇· 192莫耳）與s(藥匙 尖端量）之DMFC100毫升）混合物於80°C下攪拌4小時，趁熱 經矽藻土過濾，以溫DMF洗滌，再度加熱，趁熱經矽藻土過 濾。蒸發溶劑，殘質溶於CH2C12中。以出0洗滌混合物，分 離有機層，脫水（MgSOO，過濾及蒸發溶劑。殘質與甲苯共蒸 ^。殘貝自CH3CN中結晶。濾除沈殿，乾燥。收量：μ $克 中間物（6) (70%)。 實例Α5 a)如下式化合物之製法 ---------------------訂---------線·麟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20
(中間物7) 取'含N-(l-甲基乙基）-2-丙胺（〇·〇98莫耳）之thf 1〇〇毫升）混合物於-40°C及Ν2氣流下攪拌。滴加1⑽ -70- 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 69 10
BuLl之己烷溶液（〇·〇98莫耳）。混合物於-4〇°C下攪拌30 分鐘’冷却至—70°C。滴加含1-(二乙氧甲基）-2-甲基-1H- 苯并味嗤（〇· 098莫耳）之THF (50毫升）混合物，混合物 攪拌45分鐘。於—7〇°c下，滴加六氫—1—(苯甲基）-4JJ-吖 庚因―4—綱（0· 049莫耳）之THF (50毫升）混合物。混合物 於低溫下水解，以EtOAc萃取。分離有機層，脫水，過濾及 療發溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（溶離液：CH2Ch/CH3〇H 98/2)。收集純溶離份，蒸發溶劑（收量7.5克）。取部份 殘質（3.5克）自EtOAc中結晶。濾除涔澱，乾燥。收量： 2.3克中間物（7)。 b)如下式化合物之製法
CrOoX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (中間物8) 取含中間物（7) ( 0.029莫耳）之，一氧雙〔2一曱氧乙 烷〕（ 300毫升）與濃Η$〇4 (2〇毫升）之混合物於16〇t：T 撲摔24小時。加冰水。以_3固體驗化混合物，以cH2Ch 萃取。分離有機層，脫水，過濾，及蒸發溶劑。收量：18 克一種化合物之混合物，其中—種化合物為中間物⑻⑽） c)如下式化合物之製法 -71- 1248932 A7 _B7 五、發明說明（7G )
(中間物9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含中間物（8)2-(氯甲基）吡啶（0.047莫耳）與 5 Κ2〇Κ〇· 0775莫耳）之乙腈（ 500毫升）混合物攪拌及回流24 小時。加水，以CH2CI2萃取混合物。分離有機層，脫水，過 濾，及蒸發溶劑。收量·· 15.4克二種化合物之混合物，其中 一種為中間物（9)。 10 實例Α6 如下式化合物之製法
(中間物10) 依序添加Ν，Ν-二乙基乙胺（16毫升）及2-氣甲基-6_ 甲基-3-吡啶醇（ 0.0376莫耳）至含4-〔（3Η-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基）胺基〕-1-六氫吡啶羧酸乙酯（ 0.0376莫耳） 20 之DMF ( 550毫升）混合物中。混合物於室溫下攪拌3小 · 時，於50°C下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質倒至H2〇與CH2CI2 中。分離有機層，脫水，過滤，及蒸發溶劑。殘質經石夕膠 HPLC (溶離液：CH2Cl2/C2H5〇H 95/5 至 70/30)。收集所需溶 離份，蒸發溶劑，收量：2.1克中間物（10)。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
五、發明說明（η tMM a)如下式化合物之製法
10 (中間物11) 取1，4-二哼螺環〔4，k …攸、υ·乙δ旲耳)盥 I、硫氰醯基-2-硝基苯（0.28莫耳）之乙醇⑽毫： 合物於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑。產物未再純化即^ 用。收量：90克中間物（η)。 5〕癸燒-8-胺（〇· 28莫耳） b)如下式化合物之製法
--------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (中間物12) 取含中間物（11) (〇·178莫耳）之NH3/CH3〇H ( 500毫 升）與THF (100毫升）混合物於室溫及3巴壓力下，以 20 Pd/C (52克）為觸媒進行氫化24小時。吸收H2 (3當量） 後’經寅式鹽過濾觸媒，以CH3〇H洗滌，濾液蒸發，產物未 再純化即使用。收量：44克中間物（12)。 c)如下式化合物之製法 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1248932 A7 « B7 五、發明說明（ 72
中間物（13) 5 取含中間物（12) (0.071莫耳）、HgO (〇· 142莫耳）與 S (0.56克）之乙醇（ 300毫升）混合物攪拌及回流4小 時’經貝式鹽過渡’以CH2C12洗務，滤液蒸發。使用相同用 量再反應一次，合併殘質，經矽膠管柱層析法純化（溶離 液：CH2CI2/NH4OH 94/6/0.5 ; 20-45 微米）。收集純溶離份， 10 蒸發溶劑。收量：14· 5克中間物（13)(43%)，mp>260°C。 d)如下式化合物之製法 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (中間物14) 取含中間物（13) ( 0.049莫耳）、2-(氯甲基）吡咬 ( 0.0735莫耳）與K2C〇2(0· 196莫耳）之乙腈（ 325毫升）混 合物攪拌及回流4小時後，使之回到室溫。使用同量再進行 反應一次。合併混合物，加水，以EtOAC萃取混合物，分離 有機層，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱 層析純化（溶離液：CH2CI2/CH3OH 98/2/0. 1 ; 20-45 微米）。 收集純溶離份，蒸發溶劑。取部份此溶離份（〇· 6克）自乙 醚中結晶。濾除沈澱及乾燥。收量：0.46克中間物（14); -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----1-----1i — — — — — —------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
五、發明說明（73 10
mp : 136 C e)如下式化合物之製法
XT3CQ 中間物（15) 取中間物（14) (0.077莫耳）之3NHC1 ( 350毫升）混名 物授拌及回流1*時，倒至冰水中，卩副3 _驗化，以 cmch萃取。分離有機層，以Ha洗滌，脫水（MgS〇4)，遇 濾及蒸發溶劑，取部份殘質（I 5克）自CH3CN及乙鱗中舞 晶。濾除沈澱，乾燥，收量：0.5克中間物（15) ; mpl48t：。 15 實例A8 a)如下式化合物之製法 -----——I — I—-—訂—----—線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (中間物16) 於5°C下，分批添加LiAlH4 ( 0.023莫耳）至含（士）一 α -乙基<4-〔 [1-(2-ϋ比淀甲基）-1Η-苯并咪唾-2-基]〕—1—六氫 吼啶乙酸乙酯（0.021莫耳）之THF (100毫升）溶液中。混合 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74) 物於5°C下攪拌1小時。添加EtOAC。混合物經冰水水解， 經寅式鹽過濾，以EtOAC洗滌，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發 溶劑。收量：7· 2克中間物（16)(88%)。 5 b)如下式化合物之製法
(中間物17) 至室溫下，緩緩添加偶氮二羧酸二乙酯（ 0.028莫耳） 至中間物（16)(0.019莫耳）、111-異吲哚-1，3(2[〇-二酮 ( 0.028莫耳）與三苯膦（ 0.028莫耳）之THF ( 200毫升） 15 溶液中。混合物於室溫下攪拌8小時。蒸發溶劑至乾。殘質 溶於CH2CI2中。以3NHC1酸化溶液，以NH4OH驗化，以CH2CI2 萃取。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過渡，蒸發溶劑。殘質 (12克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液：CM：l2/CH3〇H/NH4〇H 97/3/0. 1 ; 20-45微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。收量： 20 5.5 克中間物（17)(57%)。 實例A9 a)如下'式化合物之製法 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------I--訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（75)
(中間物18) 5 取含8-[[1-[(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2- 基]甲基]-1，4, 8-二啐-8-吖螺環[4, 5]癸烷（0. 0196莫耳）之 6NHC1 (55毫升）及H2〇(55毫升）混合物攪拌及回流6小時。 添加甲苯。混合物倒至冰上，以NaOH溶液驗化，以CH2CI2 萃取。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。取部份 10 此溶離份懸浮於DIPE中，過濾及乾燥。收量：0.32克中間 物（18)(91%)。 b)如下式化合物之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含中間物（18) ( 0.008莫耳）與N，N-二苄基乙二胺 20 (0.01莫耳）之甲醇（15毫升）混合物以Pd/c(10%)(l克） 為觸媒，於噻吩溶液（0.5毫升）之存在下氫化。吸收H2(l當 量-)後，濾除觸媒，蒸發濾液。收量：5. 39克中間物（19)(全 收量）^ -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 實例A10 a)如下式化合物之製法
10 15 (中間物20) 取含（±)-N- (4-六氫吡啶基）—丨―〔丨-(2-吡啶基）乙 基〕-1H-苯并咪唑-2-胺（0· 026莫耳）、2-氯丙腈（〇· 039莫耳） 與Κζ(：〇3(0· 052莫耳）之乙腈（1〇〇毫升）混合物攪拌及回流8 小時。加水，以EtOAC萃取混合物。分離有機層，脫水 (MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘質（8·5克）經矽膠管柱層析法 純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H 96/4 ; 20-45微米）。收集純 澪離份，蒸發溶劑。收量：4.5克中間物（20)(46%)。 b)如下式化合物之製法 Η彳 Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線』 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 20 (中間物22) 取含化合物49 ( 0.0164莫耳）、1-溴-3-甲基—2〜丁酮 (0.03:莫耳）與K2C〇3(0.06莫耳）之CH3CN (1〇〇毫升）混合 物攪拌及回流數小時。加水。蒸發溶劑。添加4-甲基〜2—戊 -78- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 五、發明說明（77) 嗣Y分離有機層，脫水（MgS〇4)，過濾、及蒸發溶劑。殘質經 石夕膠官柱層析法純化（溶離液·· CH2C12/ ( CH3〇H/NH3 ) 98/2)。收集所需溶離份，蒸發溶劑。收量·· 2·75克中間物 (22)(40%)。 5 實例All 如下式化合物之製法
(中間物21) 取含化合物90 (〇·〇15莫耳）（氯甲基）環氧乙烷 ^ 0.008 莫耳）與 Na2C〇3 (1·59 克）之 4_甲基一2—戊酮（15〇 15耄升）之混合物緩緩加熱至100°C (於一小時内至40°c，於 一小時内至70°C)，於10(TC下授拌一夜，然後授摔及回流 20小時。蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液： CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5)。收集二份溶離份，蒸發溶劑。 溶離份1自DIPE中結晶。濾出沈澱，·乾燥。收量：〇.18克 2〇中間物（21)。 a)如下、式化合物之製法 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1248932 A7 B7 五、發明說明（78)
(中間物23) 5 於0°C及沁氣流下滴加甲磺醯氯（0.0512莫耳）至含 4-[[1-(2-吡啶甲基MH-苯并咪唑-2-基]胺基H-六氫吡啶 乙醇（ 0.0256莫耳）之N，N-二乙基乙胺（0.0512莫耳）之 CH2CI2 ( 200毫升）混合物中。混合物於室溫下攪拌90分 鐘。蒸發溶劑至乾。收量：中間物（23) < 10 b)如下式化合物之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -80-
(中間物24) 取含中間物（23) ( 0.028莫耳）、2-[(苯曱基）胺基]乙 醇（ 0.034 莫耳）與 Κ2〇Κ〇· 112 莫耳)·之 CHsCN ( 200 毫升） 20 混合物於60°C下攪拌4小時。加水，以乙酸乙酯萃取混合 物。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘質 (· 13. 5克）經石夕膠管柱層析純化（溶離液： CH2Cl2/€H3〇H/NH4〇H 97/3/0.5 ; 35-70 微米）。收集純溶離 份，蒸發溶劑。收量：5. 5克中間物（24)(41%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 _B7五、發明說明（79 ) 實例A13 如下式化合物之製法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(中間物25) 添加12N HC1 (165毫升）至含式
(中間物36)(根據實例A7C製備）（ 0.049莫耳）之H2〇 (145毫升）混合物中。混合物攪拌及回流6小時。蒸發溶 劑。添加48% HBr (320毫升）。混合攪拌及回流4小時 15 後，攪拌一夜。蒸發溶劑。添加2-丙醇。再蒸發溶劑一 次。殘質懸浮於DIPE中。傾析混合物，溶於H2〇/DIPE中， 然後分層。添加CH2CI2至水層。混合物經NH4OH驗化。添加 2-丙醇。分離有機層，脫水，過濾、及蒸發溶劑。收量：15克 中間物（25)。 . 20 實例A14 a)如下式化合物之製法
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 1248932 A7 B7____ 五、發明說明（80 ) (中間物26) 取3，4-二胺苯基-(3-氟苯基）甲酮（ 0.056莫耳）及 尿素（ 0.084莫耳）於150至160°C下攪拌4小時（熔化） 5 後，冷却。加水。混合物於50°C下攪拌一下後，冷却。濾 出沈澱，於2-丙酮中攪拌，乾燥。收量·· 11.4克中間物 (26)。 b)如下式化合物之製法
(中間物27) 小心添加磷醯氯（50毫升）至中間物（26) ( 0.045莫 15 耳）中，混合物攪拌及回流24小時後，於室溫下靜置一個 周末。蒸發溶劑。殘質溶於CH2CI2/冰/K2C〇3固體中。混合物 分層，以CH2CI2萃取水層。濾除不溶物，產生殘質1。合併 之有機層脫水，過濾及蒸發溶劑，產生殘質2。合併殘質1 及殘質2。收量：16. 75克中間物（27X100%)。 20 實例A15 如下式化合物之製法 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 V. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 五、發明說明（81) Α7 Β7
(中間物28) 5 取含化合物（341)(0· 0025莫耳）（根據B25a製備），2-(2-溴乙基）-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二酮（〇. 00275莫耳）及 Κ£〇3(3克）之CHsCN (100毫升）混合物攪拌及回流24小時。 療發溶劑。殘質溶於CH2CL·中後，以水洗滌。有機層脫水 (MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（溶離 10液· CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 97/3)。收集純溶離份，蒸發溶劑。 收量：中間物（28)。 實例A16 a) 取2，4，5-二甲基啐唑（〇· 225莫耳）於cci4 ( 500毫 15 升）於N2流下攪拌。添加1-溴-2.5-吡咯啶二酮（〇·225 莫耳）與苯甲S!過氧化物（觸媒量）。此混合物於仏流 下授拌及回、流1小時。反應混合物於冰浴（冰/鹽）中冷 却。過濾混合物。濾液蒸發。收量·· 42·7克（<1〇〇%) 5一 (溴曱基）-2.4-二曱基啐唑（中間物3〇)。 20 b) 取中間物（30 ) ( 〇· 225莫耳）溶於丽（毫升） 中。分批添加Na〔_ (二0) w (〇·225莫耳），混合物 於50°C授拌1小時，於室溫下授摔一夜。混合物蒸發。 收ΐ · 41克（1〇〇%) n-〔（2，4-二甲基-5-畤唑基）甲 -83- ------------ip裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1248932
五、 發明說明（ 5 基〕-N-甲醯基曱醯胺（中間物31)。 c)取含中間物（ 31 ) ( 0.225莫耳）之36%HC1 (120毫升） 及乙醇（ 500毫升）混合物回流丨小時，攪拌一夜。濾除 混合物，以C^OH洗滌沈澱，濾液蒸發。殘質溶於冰水 中，以NaOH鹼化，以CHaCL·萃取。分離混合物，有機層 脫水，及蒸發。收量·· 28克（1〇〇%) 2，4-二甲基-5-噚 σ坐甲胺（中間物32) 10 d)添加2一氯—3—硝基吡啶（〇·225莫耳）與^^〇“〇.225莫耳）至含中間物（ 32) ( 0.225莫耳）之乙醇（50G毫 升）混合物中，混合物攪拌及回流6小時，混合物蒸 發，殘質溶於冰水中，以CHsCl2萃取。分離混合物，有 機層脫水，過濾及蒸發。殘質經矽膠管柱層析法純化。收集純溶離份，蒸發。收量·· 27克（48%) N-〔（2，4- 二甲基-5—号唑基）甲基〕—3—硝基一2一吡啶胺（中間物 33)。 訂 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 e)取έ中間物（33)(〇· 1莫耳）之混合物於必嗜吩溶液（3毫 升）及甲醇（400毫升）中，以Pd/C 5%(4克）為觸媒氫 化。吸收沁(3當量）後，濾除觸媒。殘質蒸發，未再純 化即使用。收量：21.8克（1〇〇%)Ν2-[(2,4-二甲基一5一哼唑 基）甲基]-2，3-吡啶二胺（中間物34)。 -84- 本紙張尺度適用ΐ國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公麓）- A7
1248932 五、發明說明（83 )
f)取含中間物（34) (0.1莫耳）溶於DMF ( 250毫升） 中。添加4-異硫氰醯基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（〇el莫 耳），混合物於50°C下攪拌20小時。添加HgO ( 〇. 125 莫耳）與硫粉（幾粒晶體），混合物於75°C下攪拌3小 5 時加分鐘。混合物經矽藻土過濾，濾液蒸發。殘質溶於 水/CH£12中。分離混合物，有機層脫水，過濾及蒸發。 殘質經矽膠管柱層析法純化。（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H 95/5)。收集純溶離份，蒸發。殘質dipe中結晶，自 CH£N 中再結晶。收量：216·6277 克（55·4%)4-[[3-[(2,4-l0 二甲基—5-噚唑基）甲基]-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-基〕 胺基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（中間物35)。 實例A17 添加 Cl-CH2-C(=NH)-〇-C2H5 ( 0.0625 莫耳）至含 N2-[(2- 15甲基一5—17号唑基）甲基]-2,3-吡啶二胺（〇·05莫耳）之乙酸 (150毫升）混合物中，混合物於室溫下攪拌2〇小時。混合 物回升至9(TC，於此溫度下攪拌1〇分鐘，混合物於5(rc以 下蒸發。殘質溶於水/CH2Cl2+Na2C〇3中。分離有機層，以 CH2C12萃取，脫水（MgS〇4)及過濾、。殘質溶於WPE+活性碳 20中，授拌1小時。混合物過濾、及蒸發，收量：13 1克 (100%)2-(氣甲基）-3-[(2-甲基-5-噚唑基）甲基]_3H一咪唑并 [4, 5-b]吡啶（中間物29)。 最終化合物之製法 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- in裝--------訂---------線▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 _B7 五、發明說明（84 ) 實例B1 a)如下式化合物之製法
(化合物1) 取含中間物（2) (0.016莫耳）之2-丙醇/HC1 (10毫 升）及2-丙醇（100毫升）之混合物攪拌及回流2小時後， 冷却。濾除沈澱，以DIPE洗滌及乾燥 '殘質溶於H2〇，NH3 10 及CH3〇H[中，以CH2CI2萃取，分離有機層，脫水，過濾及蒸 發溶劑。殘質經玻璃濾器上之矽膠純化（溶離液： CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 90/10)。收集純溶離份，蒸發溶劑。收 量：1.8克化合物（1)(35%)。 15 b)如下式化合物之製法
20 (化合物308) 取含中間物（ 10 ) ( 0.0054莫耳）之48% HBr (50毫 升）混合物攪拌及回流5小時。蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE 中，過了慮，自乙醇中結晶。蒸發溶劑，經高效液相層析法， 經RP Hyperprep純化（溶離液：0.5% NHWAC之H2O溶液） -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（85) /CH3CN，由100/0至0/100)。收集純溶離份，蒸發溶劑。收 量：0· 188克化合物（308)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例B2 5 a)如下式化合物之製法
HC1 (1:3); H20(l：2) 10 (化合物2) 取含中間物（3)(0. 00622莫耳）之2-丙醇/HCK10毫升） 與2-丙醇（100毫升）混合物攪拌及回流4小時。蒸發溶劑。 殘質溶於H2O、Na2C〇3及CH2CI2中，分離有機層，脫水，過濾 及蒸發溶劑。殘質溶於2-丙醇與DIPE中，經2-丙醇/HC1轉 15 化成鹽酸鹽。濾除沈澱及乾燥，將此溶離份轉化成游離鹼， 經玻璃濾器上之矽膠純化（溶離液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 90/10)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質轉化成鹽酸鹽 (1:3)。濾除沈殿，乾燥。收量：0. 65克化合物（2)(20%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b)如下式化合物之製法
-87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932
15 A7 —__B7 _ 五、發明說明（86 ) (化合物3) 取 4-[[1-[(3，5-二氫-3，3-二甲基—9-（苯曱氧基）一 1H— [1，3]二崎呼并[5, 6-C]吡啶-2-基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-基] 胺基]-1 -六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（〇· 00552莫耳） 5之ION HC1 ( 200毫升）混合物擾拌及回流6小時。蒸發溶 劑。殘質懸浮於DIPE中，過濾及乾燥。收量：〇·58克化合 物（3)。 實例B3 10 如下式化合物之製法
(化合物4) 取含中間物（4) (0.021莫耳）與ΚΟΗ(0·43莫耳）之 2-丙醇（100宅升）混合物擾摔及回流一夜。加水，以 萃取混合物。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過瀘及蒸發溶 劑。收量：6· 9克化合物（4)(全收量）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • ·1 1_1 ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例B4 如下式化合物之製法
•88- 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（87) (化合物5) 取含中間物（6)(0.02莫耳）之乙醇（120毫升）混合物以 Pd/C 10%(2克）為觸媒進行氫化。吸收IJ2 ( 1當量）後’濾、 除觸媒，蒸發濾液，產生8克殘質（100%)。取部份殘質（〇. 7 5 克）溶於乙醇中，經2-丙醇/HC1轉化成鹽酸鹽（1:3)。添 加DIPE。攪拌混合物。濾除沈殿及乾燥。收量：0· 65克化 合物（5)。 實例B5 V. 10 如下式化合物之製法
(化合物6) 15 取含中間物（9)(0.035莫耳）之甲醇（ 200毫升）混合物 於室溫及3巴壓力下，以Pd/C (1.5克）為觸媒氫化48小 時，然後續於40°C及3巴壓力下氫化48小時。吸收H2 (2 當篁）後’經寅式鹽過渡觸媒，遽液蒸發。殘質（12克）經石夕 膠管柱層析法純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 80/20/3)。 20 收集純溶離份，蒸發溶劑。收量：3.8克化合物（6) (34〇/〇) 〇 實例B& 如下式化合物之製法 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !1 訂-! — — — — — 1248932 五、發明說明（88 ) A7 B7 10 15
(化合物7) 取含6-[[2-(4-六氫吡啶胺基）-iH-苯并咪唑—1—基丨甲基 〜2〜咄啶羧酸之36% IiCl(5毫升）及乙醇（50毫升）混合物攪拌 及回流一夜。蒸發溶劑。添加H2〇、NaHC〇3及cmCL·中分離 有機層，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經玻璃濾器上之矽膠 純化（溶離液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 90/\0)。收集純溶離 份’蒸發溶劑。收量：0.83克化合物（7)。 Ϊ^ΙΒ7 如下式化合物之製法
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} |裝 _1!!1 訂-! 1!_ 線j 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 (化合物8) 取含化合物（1)(0. 003莫耳）、（2-·溴乙基）胺甲酸1，1-—甲基乙酯（0.004莫耳）與Na2C〇3 (0.004莫耳）之2-丁酮 (1〇〇毫升）溶液之混合物攪拌及回流一夜。反應混合物冷 却’以水洗滌，分層。有機相以NH4C1溶液洗滌。以CH2C12 卒取水^目，合併之有機相脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經玻 璃渡器上之矽膠純化（溶離液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) -90-
1248932
A7 B7 五、發明說明（89) 97/3)。收集純溶離份，蒸發溶劑。收量：殘質為1.18克 化合物（8)(84%)。 實例B8 5 如下式化合物之製法 Η 10 (化合物9)
此反應於沁流下進行。添加NaH(0. 01莫耳）至含[2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基胺基）-1-六氫吡啶基]乙基]胺甲酸1，1-二甲基乙酯（0.01莫耳）之無水DMF p.a.(100毫升）混合物 中。混合物於室溫下擾拌4小時。滴加含在少量無水DMF 15 p. a.中之6-氣-甲基-2-(1,1-二甲基乙基）-4-嘧啶醇（0.01 莫耳）。混合物於50°C下攪拌一夜後，冷却。加水（50毫 升），蒸發溶劑。殘質溶於CH2CI2中。有機溶液以H2〇/HOAc 洗務，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑，產生殘質1。水層溶 於HOAc中，以CH2CI2萃取。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過 20 濾及蒸發溶劑。產生殘質2。合併殘質1與2，經RP 18 BDS 管柱層析純化（溶離液：NH4〇AC(0. 5% H2O溶液）/CH3 0H/CH2CN 70/15/15，0/50/50 及 0/0/100)。收集純溶離 份，蒸、發溶劑。收量：化合物（9)。 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 實例B9 a)如下式化合物之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (化合物10) 添加亞硫醯氯（0· 03莫耳）至含（±)-6-甲基-3-[2-[(四 氫-2H-吡喃-2-基）氧]乙氧基]-2-吡啶曱t醇（0. 015莫耳）之 10 CH2Cl2(100毫升）混合物中。添加曱苯，再蒸發一次。殘質溶 於DMF(50奪升）中後，加至含[2-[4-(1Η_苯并米唾-2-基胺 基）-1-六氫吡啶基]乙基]胺曱酸1，1-二甲基乙酯（0.015莫 耳）與NaH(0.06莫耳）之DMF(200毫升）混合物中。混合物 於50°C下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質溶於H2〇與CH2C12中。 15 分離有機層，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經玻璃濾器上之 矽膠純化（溶離液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 99/1)。收集純溶 離份，蒸發溶劑。殘質懸浮於石油醚中。濾除沈澱，乾燥。 收量：1.55克化合物（10)(20%)。 20 b)如下式化合物之製法
-92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規客' 1248932 A7 ____B7 五、發明說明（91 ) (化合物11) 取化合物（10)(0· 00147莫耳）與随(CH3) 2氣體（2〇克）之 THF(100毫升）混合物於125°C下攪拌16小時。蒸發溶劑。 殘質經玻璃滤器上之矽膠純化（溶離液·· CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 5 95/5)。收集純溶離份，蒸發溶劑。收量·· 〇· 43克化合物 (11)(53%)。 實例B10 a)如下式化合物之製法
(化合物12) 15 依序添加卜溴—2，5-吡咯啶二酮（〇· 〇88莫耳）與二苯甲 醯過氧化物（觸媒量）至含3-氯—6—甲基嗒啩（〇 〇8莫耳）之 CCh (分子篩）（2〇〇毫升）溶液中。混合物攪拌及回流6 小時後，經石夕藻土過渡。再添加1 —漠-2，5-吼略咬二酮 (0.088莫耳）及二笨甲醯過氧化物（觸媒量）。混合物攪拌 20及回流一夜，經矽藻土過濾。於40°C以下溫度蒸發溶劑。 殘質溶於DMF(70毫升）中，加至[2—[4-(1H-苯并咪唑—2—基胺 基）—1 一六氫吡啶基]乙基]胺甲酸1，1-二曱基乙酯（〇·0214莫 耳）與NaH(0.0235莫耳）之腳（19〇毫升）混合物中。該混合 物已預先於室溫下攪拌一小時，於4〇〇Ct丨小時。所得混合 -93- (210 X 297 ) " ——-- !!!!1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 A7 五、發明說明（ 92 物於50°C攪拌一夜。蒸發溶劑。加水及CH£12。分離有機 層，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠層析法純化（溶離 液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 97/3)。收集純溶離份，蒸發、容 劑。收量：1· 21克化合物（12)。 b)如下式化合物之製法
10 15 (化合物13) 取化合物（12)(0. 0025莫耳），Ca0(2克）及Pd/C(l克）之 1 -丁硫醇（2毫升）與THF(100毫升）混合物於室溫下攪拌一 個週末。蒸發溶劑。收量：1克化合物（丨3)(88%)。 實例B11 如下式化合物之製法 l_!!_!ln^ 裝—!丨—訂- - ------線 ξϋβ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
及 :(順式）(化合物14) (反式）（化合物15) 取含中間物（15)(0.031莫耳）與Ν—(2—胺乙基）乙酿胺 -94 - 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93) (0.093莫耳）之甲醇（300毫升）混合物於30°C及3巴壓力 下，以Pd/c(5克）為觸媒，氫化12小時。吸收H2(l當量） 後’經貝式鹽過濾觸媒’以CH3〇H洗滌，滤液蒸發。殘質經 矽膠管柱層析法純化（溶離液：CH2Ci2/CH3〇H/NH4〇H 5 92/8/0· 5 ; 20-45微米）。收集二份純溶離份，蒸發其溶 劑。產生殘質2· 8克（22%)及9克（71%)。取此等溶離份之一 部份（0·6克；〇·8克）自乙醚中結晶。濾除沈澱，乾燥。收 里· 〇·52克化合物（14);即126°C及0.53克化合物（15); mp 200°C ° 10 實例B12 如下式化合物之製法
(化合物16) 於5°C下，分批添加NaBH3CN(0.048莫耳）至含N—4-六氫 吡啶基-1-(2-吡啶基甲基）-ih-苯并·咪唑〜2_胺二鹽酸鹽 2〇 (〇·032莫耳）與G，卜二甲基-2-氧乙基）胺甲酸1，1一二曱基 乙知（〇· 032莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）溶液中。混合物於室溫 下攪拌8小時，於5。(：下，經冰水水解。蒸發甲醇。以 Cf2Cl2萃取殘質。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發 容背j殘質（13克）經矽膠管柱層析純化（溶離液： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • .^1 1 ϋ ----訂---------線知 -95- 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 94 CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 95/5/0.1 ; 20-45 微米）。收集純溶離 份，蒸發溶劑。收量：2· 2克化合物（16)(14%)。實例B13 如下式化合物之製法
10 15 、广 Η (化合物17) 取含[2-[4-[([-[(6—甲基—2一。比啶基）甲基]-6-破基-1Η_ 苯并咪唑-2-基]胺基]-1 —六氫吡啶基）乙基]胺甲酸1，1-二 甲基乙酯（0.0084莫耳）之甲醇（150毫升）混合物於50°C下， 以5% Pk/C(l克）為觸媒，於噻吩溶液（1毫升）之存在下氫 化。吸收H2(3當量）後，濾除觸媒，濾液蒸發，殘質經矽膠 管柱層析法純化（溶離液·· CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 99/1至 97· 5/2· 5)。收集純溶離份，蒸發溶劑。收量·· 3.5克化合 物（17)(82%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例B14 如下式化合物之製法
-96- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公31 ) 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（95 ) (化合物18) 取含N-[ 1-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]44(2-吡咬基） 甲基]-1H-苯并咪唾-2-胺（0.143莫耳）之HC〇〇H(5〇毫升）混 合物授拌及回流3小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於cfj2Cl2 5 中。以Na2C〇3鹼化混合物，過濾及蒸發溶劑至乾。殘質（4·9 克）經矽膠管柱層析純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 92/8/1 ; 20-45微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質自 2-丙酮中結晶。濾除沈澱，乾燥。收量：2. 8克化合物 (18)(51%) ; mpl46°C 。 10 實例B15 如下式化合物之製法
(化合物19) 於5C下’分批添加LiAlH4(0.0065莫耳）至含（土）[1-(甲氧羰基）-2-[4-[(1-(2-吡啶甲基）-ι·η-苯并咪唑-2-基）胺 20基]1-六氫吡啶基]乙基]胺甲酸1，1-二甲基乙酯（0.0059莫 耳）之THF(30毫升）溶液中。混合物於5°c下攪拌1小時。添 加EtOAc。混合物經冰水水解，經寅式鹽過濾，以Et0Ac萃 取。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發溶劑。殘質 (2. 8克）經石夕膠管柱層析法純化（溶離液： -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） S — — !!! 裝----1---訂------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932
A7 B7 五、發明說明（96 ) CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0·5 ; 15-40 微米）。收集純溶離 :份，蒸發溶劑。收量：1. 55克化合物（19)(56%)。 實例B16 5 a)如下式化合物之製法
(化合物290) 取含下式化合物
15 H (0.021莫耳）之2-丙醇/HC1 (29毫升）與2-丙醇（290毫升）混合物攪拌及回流2小時 後’冷却至室溫。濾除沈澱，與依類似方法得到之部份合 併。沈澱物溶於回流中之乙醇（15〇毫升），然後使之結晶析 20出。濾除沈澱，乾燥（45°C，16小時，然後冷凍乾燥30分 鐘）。收量：8.9克（70%)化合物（290)。根據相關技藝已知方 法轉化化合物（290)成游離鹼，產生化合物（355)。· b)如下式化合物之製法 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I —I —I —— I —— in —— II 1111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 97 10
AJ (化合物356)及 如下式化合物之製法
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基丁二酸鹽（1:1)水合物（1:2) (化合物357) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 添加化合物（355)(0. 001莫耳）至乙醇（6毫升；無水乙 醇）中，加熱至回流溫度，形成均勻溶液（I)。溶液（I)經丁 二酸（0. 118克，0. 001莫耳）處理，立即有鹽形成。混合物 加熱至回流溫度，轉成均勻後，冷却至室溫。濾除沈澱，乾 燥（真空，5(TC，24小時）。收量：0.46克（78%)化合物 (356)。以羥基丁二酸（0· 134克，0· 001莫耳）處理溶液（I)， 混合物加熱至回流溫度，轉成均勻後，冷却至室溫。濾除沈 澱、乾燥（真空，50°C，24小時）。收量：0.46克（87%)化合 物（357)。 c)如下式化合物之製法 -99-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 98
15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 (化合物354) 使化合物（290)(0. 000065莫耳）溶於水（3毫升）中。混 合物攪拌，以濃NH4〇H(400微升，及1〇〇微升）鹼化。添加 CHC13(20毫升）。混合物激烈攪拌10分鐘。添加更多濃 NH4〇H(1〇〇微升），混合物激烈攪拌5分鑄。分離有機層，鹼 性層經CHC13(5毫升）再萃取一次。合併之有機層經飽和 NaCl水溶液洗滌一次後，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發溶 劑。殘質於HCOOHC20毫升）中攪拌至完全溶解（2分鐘後）。 以1分鐘時間滴加乙酸酐（〇· 00213莫耳），反應混合物於室 溫下攪拌。24小時後，添加更多乙酸酐（5〇微升）至反應混 合物中。全部於60°C油浴上攪拌2小時15分鐘，然後於室 酿下靜置一個周末。添加更多乙酸酐（1〇〇()微升）至反應混合 物中。全部於60°c 一 7〇〇c油浴上攪拌3〇分鐘，然後於室溫 了攪拌一夜。反應混合物再於6(rc下攪拌2.5小時。添加更 多乙酸酐（100微升），反應混合物於6〇。〇下攪拌奶分鐘 後於至溫下靜置一夜。加水（1〇〇微升）分解其餘乙酸酐。 H溶劑(於6(rc，真空）。添加甲苯至殘質中，再蒸發一次 C、二60 C)。添加一曱苯後，蒸發(6〇〇c，真空），產生(χ)。在 ^本中加水(3滴）。添加丽4〇聊微升）。加水(5滴），混合物激 、攪摔產生(y)。使⑻與(y)溶於 CH2Cl2/CH3〇H/(CH3〇H/NH3) •100- (210 X 297 公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
π裝--------訂---------線I 1248932 A7 B7 五、發明說明（ 99 84/12/4，然後經矽膠管柱層析純化（溶離液： CH2Cl2/CH3〇H/(CH3〇H/NH3) 84/12/4)。收集產物溶離份，蒸 發溶劑。此溶離份（0.185克）於煮沸之乙醇（±10毫升）中攪 拌、冷却至室溫後，添加Et2〇(10毫升），混合物攪拌15分 5 鐘。抽吸過濾沈澱。以Et2〇潤洗，風乾3小時，進一步乾燥 (高度真空，室溫下2小時，然後於室溫下風乾一夜）。收 率：0· 153克化合物（354)。實例B17 10 如下式化合物之製法
15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 (化合物21) 取含〔2-[4-[[1-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基）-1H-苯并 咪唑-2-基]胺基]-1-六氫吡啶基]乙基〕胺曱酸1，卜二甲基 乙酯（0.002莫耳）與K0H(1克）之第二丁醇（25毫升）混合物 攪拌及回流1小時。蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (溶離液：CH2C12/ (CH3〇H/NH3) 90/10)。收集純溶離份， 蒸發溶劑。殘質懸浮於DIPE。濾除沈澱，乾燥。收量：〇 57 克化合物（21)。 ·實例B18 ,101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I------------ί!訂·！---I—線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1248932 A7 B7 五、發明說明（1G0) 如下式化合物之製法 rX)
5 H HC1(1:4) ； H2〇(l:2) (化合物22) 取 2-[2-[4-[[l-[3-[2-°比σ定基）丙基）-1Η-苯并11 米ϋ坐-2-基]胺基]-1-六氫吡啶基]乙基]-1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮 10 (0.005莫耳）之6Ν HCK120毫升）及HOAc(60毫升）混合物攪 拌及回流30小時。然後於冰浴上冷却。小心滴加NaOH溶液 直到pH>7。以CH2C12萃取混合物，然後分層。以CH2CI2萃取 水層。合併之有機層以H2〇洗滌，再分層，脫水（MgS〇4)，過 濾，蒸發溶劑。殘質溶於少量2-丙醇中，經2-丙醇/6 N 15 HC1轉化成鹽酸鹽（1:4)。添加DIPE。濾除沈澱，以DIPE洗 滌及乾燥。收量：1. 95克化合物（22)(70%)。實例B19 如下式化合物之製法 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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(化合物23) -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1248932 ____^^ 五、發明說明（101) 取含中間物（17)(0.01莫耳）之胼（5毫升）與乙醇（5〇毫 升）混合物攪拌及回流30分鐘。蒸發溶劑。殘質溶於 •中，有機溶液以HA洗滌，脫水（MgS〇4)，過濾及蒸發、容 劑。殘質（4· 8克）經矽膠管柱層析法純化（溶離液· 5 CH2CI2/CH3OH/NH4OH 89/10/1，15-40 微米）。收华純、、容離 份，蒸發溶劑。殘質自乙醚中結晶。濾除沈澱及乾燥。收 量：51· 7 克化合物（23)(45%)，mpll2°C。 B20 10 如下式化合物之製法
15 (化合物24) 取含3-甲基-1 -[4-[[1-(2-吡啶甲基）-1H-笨并坐一2一 基）胺基]-1-六氫吡啶基]-2-丁酮（0.01莫耳）與笨甲^ (0.031莫耳）之甲醇（50毫升）混合物於40°C及3巴壓力下， 經PdAXO. 4克）為觸媒進行氫化24小時。吸收H2 ( i當量） 20 後，經寅式鹽過濾觸媒，以CHsOH及CH2C12洗綠，蒸發、歲 液。殘質（5克）經矽膠管柱層析法純化。（溶離^〜 CH2Cl2/CH3〇H/NA4〇H 93/7/1 ; 15-40 微米）。收集純溶離份， 蒸發溶省ij。殘質自戊烷中結晶。濾除沈澱及乾燥。收量· ^ 克化合物（24)(21%)，mp : 115°C。 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i ! S ! ! 装—! I !訂-! !線^|^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇2) B21 如下式化合物之製法
(化合物25) 此反應於N2蒙氣下進行。添加Na2C〇3 (0.250克）至[2-1〇 [4 (1H〜笨并咪唑-2-基胺基）-1-六氫吡啶基]乙基]胺甲酸1， 1 一甲基乙酯（0· 0028莫耳）之DMF(l〇毫升）溶液中。混合物 於室溫下攪拌4小時。反應混合物分裝至5支試管。在每支 試管中添加2-氯甲基-3-氯-5-三氟吡啶（0.100克），所得混 合物於5(Tc下攪拌一夜。混合物經HC1/2-丙醇酸化後，於 15 90艺下攪拌3小時。混合物經NH3/CH3〇H鹼化，單離所需化 合物’經 Prochrom D. A. C·管柱，使用 Hypersil ’BDS’ HS C18進行高效液相層析法（100克，8微米，100A，溶離液 梯度：（（0.5% NHWAc 之 H2〇 溶液）/CH3〇H/CH3CN(0 分鐘） 70/15/15，（10.31 分鐘）0/50/50, (16，32 分鐘）0/0/100, 20 (16.33分鐘至結束）70/15/15)。收集所需溶離份，蒸發溶 劑。收量：0.020克化合物（25)。 實例B22 a)如下式化合物之製法 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 ------------ΊΡ裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 _ _ B7 五、發明說明（1G3)
5 (化合物26) 取含1-[4-[[1-[(3-經基-6-甲基-2-吼咬基）甲基]_ih— 苯并咪峻-2-基]胺基]-1-六氫吡唆基]-3-甲基—2— 丁嗣 (0.0065莫耳）之CH3〇H/NH3(300毫升）混合物於室溫下，以 Rh/Al2〇3(l克）為觸媒，於CH3〇H/NH3(3毫升）之存在下氫化。 1〇吸收Η2 (1當量後），濾除觸媒，蒸發濾液。殘質經玻璃濾 器上矽膠純化。（溶離液·· CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 95/5至 90/10)。收集純溶離份，蒸發溶劑。收量：1.52克化合物 (26)(55%)。 15 b)如下式化合物之製法
(化合物298) 取含
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 x 297公釐〉 —up裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1248932 A7 ____B7五、發明說明（1G4) 與
之混合物（0.6克）（類似實例AlOb所述方法製備）之 NH3/CH3〇H(100毫升）混合物於5〇°C下，以Rh/C(0. 5克）為觸 媒，於噻吩溶液（1毫升）之存在下氫化16小時。吸收H2 (i ¥里）後’；慮除觸媒’療發渡液。殘質經Kromasi 1 C18進 10行高效液相層析法純化（100A ;溶離液：NMAc 0. 5% Μ 溶液/CHsCN 75%，25% CMH 100%)。收集二組純溶離份，蒸 發溶劑。收量：0· 165克化合物298。實例B23 15 如下式化合物之製法
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HC1(1：3);H20(1：1) · 2〇 (化合物27) 取含（±)[2-[4-[[1-[[6-甲基-3-[2 -四氫-2H-吡喃-2-基）氧]乙氧基]-2-吼咬基]曱基]-1H-苯并味ϋ坐-2-基]胺基]-1-六氫”比啶基]乙基]胺甲酸1，1-二甲基乙酯（〇· 〇〇14莫耳）， 之2-丙醇/HC1(5毫升）與2-丙醇（50毫升）混合物攪拌及回 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（1G5) 流4小時，溶於沁0，—CO3及CHzCl2中。分離有機層。再 加一份2-丙醇/HC1(5毫升）與2-丙醇（50毫升）混合物攪拌 及回流1小時，轉化成鹽酸鹽。濾除沈澱及乾燥。殘質經玻 璃濾器上矽膠純化。（溶離液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 5 90/10 )。收集純溶離份，殘質轉化成鹽酸鹽。濾除沈澱，乾 燥。收量：0.18克化合物(27)(23%)。 實例B24 如下式化合物之製法
15 (化合物28) 取含〔2-[4-[[1-[[3,5-二氫-3, 3_二甲基冬(苯甲氧基)_1H-[1，3]二哼呼并[5，6-C]吡咯-2-基]甲基]_ 1 Η-苯并咪唑-2-基]胺 基]-1-六氫吼咬基]乙基〕胺甲酸1，1_二甲基乙酯（0.00213莫 耳)之10 NHC1(100毫升)混合物攪拌及回流4小時。蒸發溶 20劑。殘質懸浮於DIPE中。濾出沈澱，乾燥。收量：0.9克化 合物（28)。 實例B25 a)如下式化合物之製法 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ *1 ml ----訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 B7 五、發明說明（1G6)
5 (化合物29) 取含中間物（19)(0. 008莫耳）之甲醇（150毫升）混合 物，以PdAXl克）為觸媒進行氫化。吸收Η? (1當量）後， 濾除觸媒，濾液蒸發。殘質經玻璃濾器上矽膠純化。（溶離 液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 95/5，93/7 至 90/10)。收集純溶離 10份，蒸發溶劑。收量：1· 81克化合物（29)(60%)。 b)如下式化合物之製法
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —m · ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (化合物312) 取含中間物（24) (0· 011莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）混 合物於室溫及3巴壓力下，以Pd/C (2克）為觸媒，氫化一 夜。觸媒再生，續於室溫及3巴壓力下，以Pd/c (2克）為 2〇觸媒’氫化2小時。吸收（1當量）後，濾除觸媒，以CH观 及CmCh洗滌，濾液蒸發。殘質（4· 5克）經矽膠管柱層析法 純化。（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NA4〇H 85/15/1 及 56/4〇/4 ; 15-40微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質自2—丙醇及 乙醚中結晶。濾除沈澱及乾燥。收量：1· 8克化合物 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21〇 χ 297公釐） 1248932 A7 _B7 五、發明說明（1G7) (312)(40%)。 c)如下式化合物之製法
取含
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (0.016莫耳）（依A5C製備）之甲醇（250毫升）混合物，以 15 Pd/C10% (2克）為觸媒氫化。吸收氫氣（3當量）後，濾除 觸媒，濾液蒸發。殘質經矽膠管柱層析法純化。（溶離液： CH2CI2/ (CH3〇H/NH3) 90Λ0)。收集產物溶離份及蒸發溶 劑。收量：4.2克化合物（313)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例B26 如下式化合物之製法
-109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 ____B7_, _ 五、發明說明（1G8) (化合物30 ) 於5°C下，分批添加LiAlH4 (0.014莫耳）至含中間物 (20) (0.012莫耳）之THF (50毫升）溶液中。混合物回升 室溫後’於室溫下攪拌48小時。添加EtOAC。混合物經冰水 5水解’經寅式鹽過濾，以EtOAC洗滌，以EtOAC萃取濾液。 分離有機層’脫水（MgSOO，過濾及蒸發溶劑。殘質（3克） 經石夕膠管柱層析法純化。（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 87/13/1 ; 15-40微米）。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質自 DIPE中結晶。濾除沈澱，乾燥。收量：〇·75克化合物 10 (30)(16%) ; mp 85°C 。 實例B27 a)如下式化合物之製法
(化合物31) 取4-[[l-(2-吡啶甲基）_1H_苯并咪唑_2_基]胺基]+六 ^比咬-丁腈（0.01莫耳）之__3⑽毫升)混合物於 口室溫及3巴壓力下，以阮來鎳（3.8克）為觸媒，氫化一夜。 吸收H2 (2虽里）後，經寅式鹽過濾觸媒，殘質自乙醚中結 晶。。渡池沈澱，乾燥。收量：2.9克化合物（31)(獨；师 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線. •經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -110- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 _ B7 五、發明說明（1G9) b)如下式化合物之製法
(化合物314) 取含5-[[2-[[1-(2-胺乙基）—4—六氫吡啶基]甲基]_3H一 咪唑并[4, 5-b]吡啶-3-基]甲基]—2一呋喃甲醇（〇· 〇〇68莫耳） 之CHsOH/NIL· (300宅升）混合物於2〇°c下，以阮來鎳（1克） 10為觸媒進行氫化。吸收H2 ( 2當量）後，濾除觸媒，濾液蒸 發。殘質經石夕膠管柱層析法純化。（溶離液： CH2Cl2/(CH3〇H/NH3)由95/5至⑽/10)。收集所需溶離份， 蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液·· CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 95/5)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘 15質溶於HC1/2一丙醇中，添加DIPE。濾出所形成之鹽，經矽 膠管柱層析法純化（溶離液：CH2C12/(CH3〇H/NH3) 98/2)。 收集純溶離份及蒸發溶劑。收量：〇 2克化合物（314)。 實例B28 20 如下式化合物之製法 ----illllll^_v^ - I — I — — I— — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1248932 A7 B7 五、發明說明（no) (化合物303) 取含中間物21 (0.001莫耳）之CH3〇H/NH3 (100毫升） 混合物於室溫下攪拌20小時，100°C以下16小時。蒸發溶 劑。殘質經石夕膠管柱層析法純化。（溶靡液： 5 CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 90/10 )。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘 質乾燥。收量：0.11克化合物303。 實例B29 如下式化合物之製法
15 (化合物315) 於室溫下，添加碘甲烷（0.00494莫耳）至含化合物 (328)(0.004491莫耳）之2-丙酮（17毫升）溶液中，反應混合 物於室溫下攪拌1小時。濾出沈澱，乾燥。殘質（1.6克）自 2-丙酮中結晶。濾出沈殿，乾燥。收量·· 1. 5克化合物 20 (315)(64%)。 實例B30 如下式、化合物之製法 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ^1 ϋ «ϋ^eJa ai I i_i ϋ 1. ·ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 B7 五、發明說明（m)
5 鹽酸鹽（1:3)水合物（1··1) (化合物316) 取化合物（317)(0. 0027莫耳）溶於乙醇（50毫升）中。混 合物經2-丙酮/HC1轉化成鹽酸鹽（1:3)。濾出沈澱，乾燥。 收量：1. 68克化合物（316)。 10 表1至17列出根據上述實例之一製備之式(Γ)化合物及 (Γ)類化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 ____B7 五、發明說明（112) 表1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1- No. 實例 No. n Ra Rb 物理數據. 32 Bla 1 H 1，4h二曱基[-1//-咪唑-5'基 H20(l:2) 33 Bla 1 H 1，4·二曱基-5-[-COOC2H5]-1//-,咪唑'2-基 HC1(1:3) 34 Bla 1 H 2-ι /Μ -5-·σ比咬基、 35 Bla 1 ch3 2-尸比11井基 ν· . 36 Bla 1 乙基 2-吼哜基 37 Bla 1 H 2」11比咬基 HCl (1:2);熔點 >160oC 38 Bla 1 ch3 2-吡啶基 39 Bla 2 H 2-吡咬基 HC1(1:3);H20(1:2) 40 Bib 2 H 2-吡啶基 41 Bib 3 H 2-1吡啶基 HBr(l:3) 42 Bla 0 - 2-嘧啶基 43 Bla 1 H 2-嘧啶基一 … HC1(1:3);H20(1：1) 44 Bla 1 H 3,5,6-三甲i -2-]0比°井基 45 Bla 1 H 3-[C2H5-0-(CH2)2-0]-6-甲基-2-: ®比咬基 HC1(1:3);H20(1：3) ,46 Bla 1 H 3-;胺基比咬基 HCU1:3);H20(1:2) 47 Bla 1 H 3-胺基，咬基 48 Bla 1 H 3」羥基吡啶基 HC1(1:3); H20(1:1) 49 Bla 1 H 3-羥基，-6-】曱基卜2-吡啶基· HC1(1:3); H20(l：3) 50 Bla 1 H 3-經墓-6-«荅ϋ井基 HC1(1:2);H20(1：1) -114- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（113) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化她 No. 實例 No. n Ra Rb 物理數據 51 Bla 1 H 3-甲氧基-6-曱基-2-吡啶基 HC1(1:3);H20(1:2) 52 Bla 1 H 3-曱氧基r-6-i曱基-2-n比咬基 53 Bla 1 H 3-曱'基1-2-吡畊基 3 B2b 1 H 3-Oit4,5-(-CH2-OH)2-2-吡啶基 HC1(1:3);H20(1:2) 54 Bla 1 H 3-嗒畊基 丨 55 B3 1 H 1，5-(CH3)2-1//-吡咯-2-基 56 Bla 1 H 4,6-二甲基-2->ϋ基 57 Bla 1 H 4-氯‘ >-2-σ比啶基’ 58 Bla 1 H 4- γ氧基-2-吡啶基 59 Bla 1 H 4-甲.4 咪吐-5-基、 HC1(1:3);H20(1：1) 60 Bla 1 H 4-丨吡啶基 HC1(1:3);H20(1：1) 61 Bla 1 H 4-吡啶基 62 Bla 1 H 4-丨嘧啶基 1 63 Bla 1 H 5—氣，-1- ¥ *-1//-’.咪唑-2-基/ 64 Bla 1 H 5-申基1-2-17比σ井基 HC1(1:1) 65 Bla 1 H 5- f基-2-吡。井基 66 Bla (1 H 6-(-CH2-0-CH3)- 2-吡啶基 HC1(1:2);H20(1:3) 67 Bla 1 H 6-C 羥甲基 0-2v比啶基· 68 Bla 1 H 6-[-CO-N(CH3)2]-2_ 吡啶基 69 Bla 1 H 6-溴：-2-吡啶基 HC1(1:2) 70 Bla 1 H 6-1溴，-2-吡啶基 71 Bla 1 H 6-氣-2-吡啶基 HC1(1:2) 72 Bla 1 H 6-HOOC-2-吡啶基 73 Bla 1 ch3 6-;羥曱基.-2-吡啶基 · HC1(1:3);H20(1：1) 74 Bla 1 H 6-曱氧基-2-吼咬基 1 Bla 1 H 6-曱基井基 75 Bla 1 ch3 6-甲基1-2-π比σ井基 2 B2a 1 H 6-甲基 l-3-[-0-(CH2)2-0H]-2-吡啶基 HC1(1:3);H20(1:2) 76 Bla ri H 6-甲基-3-[-〇-(CH2)2· N(CH3)2]-2-° 比啶基 HC1(1:4);H20(1:1) -115- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（114)
No. 實例 No. n a Ra Rb Rc 物理數據 78 Bla 1 CH H H ch3 - 4 B3 2 CH H H H 81 B16 1 CH H H -CH^i苯基 - 308 Bib 1 N 3-OH 6-CH3 H - 表3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H— -N^ —a—^ 1¾ 1 7 Ela ^Rb No. 實例. No. a Ra Rb Rc 物理數據 82 B4 ch2 5-OCH3 6-OCH3 H 83 Bib NH 5-C1 6-C1 ch3 HBr(l:3) 84 Bib NH 5-CH3 6-CH3 ch3 HBr(l:3) 85 Bib NH 4-C1 H ch3 HBr(l:3) 86 Bib NH 7-C1 H ch3 HBr(l:3);H2〇(l：l) 87 Bib NH 6-NO2 H ch3 HBr(l:3);H20(l：l) 88 Bib NH 7-CH3 H ch3 HBr(l:3) 89 Bib NH 5-NO2 H ch3 HBr(l:3);H20(l：l) 90 Bib NH 7-CH3 H ch3 91 Bib NH 4-CH3 H ch3 HBr(l:3) 92 Bib NH 4-CH3 H ch3 -116- I II I 訂· — I! — !·
No. 實例 No. η Ra Rb 物理數據 7 B6 1 Η 6+COOC2H5)-2-吡啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（115)
No. 實例 No.
Ra
Rb
Rc 物理數據 93 94 95 96 5 97 98 99 100
Bib Bib Bib Bib B4 B4 B4 B4 Bla
NH NH CH[N(CH3)2]
5- CF3 6- CF3 6-C1 5- C1 6- (-COOC2H5) 6 - (-COOC2H5) 6-(-CH2-OH) 6-(-CH2-OH) H
H H H H H H H H H CH3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 HC1(1:3);H20(1:1) HC1(1:3);H20(1：2) HC1(1:4);H20(1：1) 表4
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化触 No. .實例 • No. 氺 L 物理數據 101 B4 4 3Ί六氫'啶基、 HC1(1:4);H20(1:2) 102 B4 3 Η 18 103 B14 B7 4 4 -(CH2) ( h3c— 2-NH-CHO :h3 0 11 V —0—C—NH v CH2— 熔:點1460C 104 B16 4 ( Τ Τ Μ :h3 HC1 (1:4); H20 (1:2); 226°C Un2 105 B16 4 -CH2-C(CH3)2-NH2 HC1(1:3);H20(1:2);溶點 195°C 106 B16 4 -CH2-CH(CH2OH)- νη2 HC1 (1:4); H20 (1:2);溶點 200oC 23 B19 4 -CH(C2H5)-CHrNH2 熔點112°C 107 B19 4 -CH(C6H5)-CH(C6H5)-NH2 (A); 106°C 108 B19 4 -CH(C6H5)-CH(C6H5)-NH2 (B);炫點 98°C 109 B19 4 2-胺基環己基 炼點116GC 110 B19 -CH( 苯曱基 ）-ch2-nh2 溶點 111 B19 4 -ch[c(ch3)3]-ch2-nh2 熔點DYC 112 B19 4 -CH[CH2-N(CH3)2]-CH2-NH2 熔點112QC 113 B19 4 砉 ch2-ch(nh2)-笨基 夂點.128°C -117- ----訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（116) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. f例 No. * L 物理數據 114 B19 4 -ch[ch2-(i-六氫吡啶基)]-ch2-nh2 HC1(1:4);熔點 203°C 115 B19 4 -ch2-ch(、環丙基-)-nh2 H20 (1:2);熔點.84°C .24 S B20 4 -ch2-ch[ch(ch3)2]-nh2 熔點115GC 116 B20 4 -CH2-CH(CH3)-NH2 H20(1：1) 117 B20 4 -CH(CH3)-CH(CH3)>NH2 (B);炫點 114〇C 118 B20 4 -ch2-ch(c2h5)-nh2 溶點140°C 119 B20 4 -CH2-CH(cycloC6Hi 〇-NH2 熔點 120 B20 4 -CH(CH3)-CH(CH3)-NH2 (A);HC1(1:4);H20(1:4); 熔點 121 B20 4 -ch2-ch(nh2)-ch2-ch(ch3)2 炫點 0122 B20 4 -CHrCH(NH2)-(CH2)rCH3 溶點 123 B20 4 -CH2-CH(NH2MCH2)2-CH(CH3)2 熔點.152°C 124 B20 4 -CHrCH(NH2)-(CH2)2-CH3 溶點MFC 125 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)7-CH3 熔點1360C 126 B20 4 -αι2-αι(ΝΗ2)-(αί2)2-苯基 溶點130°C 127 B20 4 -CHrCH(NH2)-CH2-C(CH3)3 HC1 (h4); H20 (hi);炫點244〇C 128 B20 4 -ch2-ch(nh2)-ch(ch3)(c2h5) (Α);Ιί20(1:1);熔點 80oC _ 5129 B20 4 -ch2-ch(nh2)-ch(ch3)(c2h5) (B);溶點.90°C 130 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)2-(4-曱氧苯基')' 熔點ioooc 131 Bla 4 -CHrCH(NH2H4:六氫吡啶基） Ηα(1:5);Η2〇（1:1);^# 269Χ 31 B27a 4 -(CH2)4-NH2 熔點. 132 B27a 4 -CH(CH3)-CH2-NH2 142°C 133 B27a 3 -(ch2)2-nh2 溶點 90°C 134 k rv B16 4 -(CH2)3-NH2 HC1(1:4);H20(1:1);熔點 >250〇C rfU328 B7 4 -(CH2)2-N(CH3)2 - 327 B7 4 -(CH2)2-N(GH3)2 HC1 (1:4); H2〇（1:3);炫點 180〇C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * =六氫吡啶基位置 (A)指首'先單離之立體異構型 25 (B)指其次單離之立體異構型 -118-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 發明說明（117)
_I___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. 實例 No. η a Ra Rb Rc 物理數據 135 Bla 1 CH 6-[-COOCH(CH3)2] H H 136 Bla 1 CH 6+COOC2H5] H H 137 B16 1 CH 6-CH2OH H H 138 B16 1 CH 6-CH3 5-C1 6-C1 HC1(1:4);H20(1:1) 139 B16 1 N 3-CHs H H HC1(1:3);H20(1：1) 20 B16 1 N 6-CH3 H H HC1(1:3);H20(1：2) 140 B16 1 N 5-CH3 H H HC1(1:4);H20(1:2) 141 B16 2 CH H H H HCl(l:4);H2〇(l：l) 142 B16 1 CH 6-CH3 5-CH3 6-CH3 HCl(l:4)：H2〇(l：2); 2-丙酸鹽 （1:1) 143 B16 1 CH 6-CH3 4-C1 H HC1(1:4); H2〇(l：2) 144 B16 1 CH 6-CH3 7-C1 H HC1(1:4);H20(1：2) 145 B16 1 CH 6-CH3 6-NO2 H HC1(1:4);H20(1：3) 146 B16 1 CH 6-CH3 6-NH2 H HC1(1:5); H20(l:2) 147 B16 1 CH 6-CH3 5-NO2 H HC1(1:4);H20(1：1) 148 B16 1 CH 6-CH3 5-NH2 H HC1(1:5);H20(1：1) 149 B16 1 CH 6-CH3 7-CH3 H 151 B16 1 CH 6-C1 H H 153 B16 1 CH 6-Br. H H 154 B16 1 CH 6-OH H ，H 155 B16 1 CH 6-OCH3 H H 156 B16 1 CH 4-C1 H H HC1(1:4);H20(1：1) 157 B16 1 CH 4-OCH3 H H HC1(1:4);H20(1：2); 2-丙酸鹽 ：（1:1) 158 B16 1 CH 6-CH2OCH3 H H HC1(1:4);H20(1:2) 159 B16 N 5-COOC2H5 H H HC1(1:3);H20(1：1) 160 B16 1 CH 6-CH3 4-CH3 H HCl(l:4);H2〇(l：2) 161 B16 1 CH 6-CH3 6-COOC2H5 H HC1(1:4); H20(1:1) -119- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 五、發明說明（11S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. 實例 No. η a Ra Rb Rc 物理數據 162 B16 1 CH 6-CH3 6-CH2OH H H20(1:1) 163 B16 1 CH 6-CH3 5-CF3 H HC1(1:4);H20(1:2) 164 B16 1 CH 6-CH3 6-CF3 H HC1(1:4);H20(1:1) 165 B16 1 CH 6-CON(CH3)2 H H HC1(1:3);H20(1：2) 166 B16 1 CH 6-CH3 5-C1 H HC1(1:4);H20(1:2) 22 B18 3 CH H H H HC1(1:4);H20(1:2) 167 B27a 1 CH 6-CH3 H H 305. B16 1 CH 6-CH3 5-CH3 H - 306 B16 1 CH 6-CH3 6-C1 H HC1(1:4) 10 表6
赠刀 No. 實例 No. a Ra Rb Rc Rd Re 物理數據 168 B27a CH 3-OH H H H H - 169 Bla CH 3-[-0-(CH2)2- N(CH3)2] 6-CH3 H H H HC1(1:5);H20(1：2) 152 B16 CH H H H ch3 H HCl(l:4);H2〇(l：3) 170 B20 CH 3-NH2 H H H ch(ch3)2 HC1(1:4);H20(1：3) 171 B20 N 5-CH3 H H H ch3 炫點 172 B20 N 6-CH3 H H H ch3 溶點12MC 173 B20 N 3-CH3 5-CH3 6-CH3 H ch3 HC1(1:4);H20(1：3); 208°C 174 B20 N 3-CH3 5-CH3 6-CH3 H ch(ch3)2 炫點 175 B16 N H H H ch3 H HC1(1:3) 176 B16 N 3-CH3 5-CH3 6-CH3 H H HC1(1:4);H20(1:1); 2-丙酸鹽.（1:1) 177 B16 N H H H 乙基 H HC1(1:3);H20(1：1) 178 B16 N: 6-CH3 H H ch3 H HC1(1:3);H20(1:1) 179 B16 CH 4-CH3 6-CH3 H H H HC1(1:4);H20(1:2) 180 B16 CH 6-C1 H H ch3 H HC1(1:3);H20(1:1) 181 B16 CH 3-OH 6-CH3 H H H HC1(1:3);H20(1:2) -120- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（119) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. 實例 No. a Ra Rb Rc Rd Rc l 物理數據 182 B16 CH 3-OCH3 6-CH3 H H H 183 B16 CH 6-CH2OH H H ch3 H HC1(1:4);H20(1:1) 184 5 B16 CH 3-[0-(CH2)2- OC2H5 6-CH3 H H H HC1(1:4);H20(1:2) 185 B16 CH 3-OCH2CH2Cl 6-CH3 H H H HC1(1:3);H20(1:2) 186 B20 CH H H H ch3 ch3 HC1(1:3);H20(1:3); 溶點170°C 187 B20 N 6»CH3 H H H ch(ch3)2 HC1(1:3);H20(1:3); 熔點 188 1〇… 189 B20 CH H H H ch3 ch(ch3)2 炫點MYC B20 N 5-CH3 H H H CH(CH3)2 溶點1 lfC 190 B20 CH H H H H ch(ch3)2 熔點50°C 25 B21 CH 3-C1 5-CF3 H H H 26 B22a CH 3-OH 6-CH3 H H CH(CH3)2 27 B23 CH 3-0-(CH2)2-0H 6-CH3 H E H HC1(1:3);H20(1：1) 1528 B24 CH 4-CH2OH 3-OH 5-CH2C )H H H HC1(1:1) 192 B27a CH 6-CH3 H H ch3 H . . 299 B16 CH 3-CN H H H H 溶點 300 B20 CH 4-OCH3 3-OCH3 H H ch(ch3)2 HC1(1:4);H20(1：2); 熔點210°C 301 B16 CH 3-NH-S02-苯基 6-C1 H H H 熔點1610C 20307 B20 CH 5-OCH3 6-OCH3 H H ch(ch3)2 C2H204 (2:7); 熔點90GC
No· m No. n * a Ra Rb Rc Rd 物理數據 193 B16 2 2 ch2 H H H H 乙二酸鹽Cl:3); Η20(1:2);熔點 125°C 194 B22b 1· '2 NH Cl H 6-CH3 ch(ch3)2 195 B22b 1 2 NH H 7-CH3 6-CH3 CH(CH3)2 196 B16 2 2 NH H H H H 乙二酸鹽 （2:7); Η20(1:2);熔點 170〇C -121- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（12G) 緣勿 No. 實例 No. n * a Ra Rb Rc Rd 物理數據 197 B16 1 2 N(CH3) H H H H 198 B16 1 2 n(ch2-苯基 D H H H H HC1(1:3);H20(1:1) 199 B27a 0 2 NH H H H H HC1(1:4);H20(1:2) -200 Bla 1 2 ch2 〇ch3 6-OCH3 H H HC1(1:4);H20(1:1); 2-丙酸鹽'(1:1) 201 Bla .1 .3 NH H H 6-Br H HBr(l:4);H20(l:4) 202 B16 1 4 NH H H H H HC1(1:4);H20(1:3) 296 B22b 1 2 NH ch3 H 6-CH3 ch(ch3)2 - * 比咬基位置 表8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. :實例 No. L a R 物理數據 203 B16 4-0¾咬基 NH H HC1(1:4);H20-(1:2) 204 B16 2-屬咬基 NH H HC1 C1：3)；H20(1：1) 205 B16 2-喊咬基 NH H 206 B16 3-嗒畊基 NH H HC1(1:3);H20(1：1) 207 B16 4,6-二曱氧基 2-°¾咬基 1 NH H HC1(1:4);H20(1:3) 208 B16 2'喷咬基丨 NH H HC1(1:4);H20(1:1) 209 B16 6- f棊，_21吡啶基 ch[n(ch3)2] H HCH1:4);H,0(1:2); 2- 丙酸鹽（1:1) 210 B7 6-曱基-2-吼咬基 CH[N(CH3)2] -COOC(CH3)3 211 B25a 2-吡啶基 NH ch3 HC1(1:4);H20(1:2); 熔點 212 B27a 2-[C(CH3)3]-6-OH-4-嘧啶基1 NH H ， 320 B30 2-β比啶基’ NH H HC1(1:4);H20(1：1) 319 B27a 2,4-,二曱基-5-嘮唑基 NH H 329 B16 2,5-二甲基4-呤唑基 NH H HC1(1:3);H20(1:1) 333 B16 5-曱基/3-異4吐基 NH H HC1(1:3);H20(1：1) 317 B27a 2-r曱基-5-啐唑基 NH H 熔點 1150ί：;Ιί20(：1:1) 323 B27a 4-噻唑基 一 NH H 326 B16 5-苯基· -1，2,4- σ亏二嗤 _ 3-基 NH H HC1(1:3) -122-
裝 — II 訂--— II 線·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（121) 1 · No. 實例 No. L a R 物理數據 332 B16 2-(: 羥甲基 ）-5- NH H HC1(1:4);H20(1:2) 坐基 331 B16 3- f i 1-5-異哼σ坐基 NH H HC1(1:3);H20(1:1) 324 B16 2<二曱胺基 ）4- ch2 H HC1(1:4);H20(1:1); 噻唑基 v 丙酸鹽（1:1) 325 B27a 2-曱基唆基' ch2 H 318 B27a 2·曱基-3-呋喃基 NH H 溶點 312 B25b 2-:吡啶基—、 NH CH2-CH2OH 炫點151QC 316 B30 2-曱基IU等唑基 NH H HC1(1:4);H20(1:1) 表9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
No. m No. * a Ra Rb Rc 物理數據 213 B16 2 N CH2C6H5 H H HC1(1:4) 214 B16 5 N H 4-CH3 H HC1(1:4);H20(1:3) 215 B16 5 N ch3 4-CH3 H HC1(1:4);H20(1：2) 216 B16 2 N ch3 5-COOC2H5 4-CH3 HC1(1:4) 217 B16 2 N ch3 5-C1 H HCl(l:4);H2〇(l：2) 218 B16 5 N 2-•丙基 2-SCH3 H HC1(1:4);H20(1:1) 219 B16 5 N c2h5 2-CH3 4-CH3 HClfl:4);H9.0(l：2); 2-丙酸鹽 （1:1) 220 B16 5 N ch3 2-CH3 4-CH3 HC1(1:4);H20(1:2) 21 B17 2 CH ch3 5-CH3 H H20(1:1) 221 B27a 2 CH ch3 5-COOC2H5 H 222 B27a 2 CH ch3 5-COOC2H5 4-Br 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 * =單瓖系雜環位置 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（122)
No. 實例' * No. a b Ra Rb Rc 物理數據 14 Bll CH CH H COCH3 H (順式>;熔點126 15 Bll CH CH H COCH3 H (反式）；熔點200 223 B16 CH CH H H H (反式）；HC1(1:4); H20(1:1);炫點210 29 B25a CH N ch3 H H 224 B25a CH N ch3 H ch3 HC1(1:5);H20(1:3) 表11
L
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 No. 侧 No. n P Ra L \ .:1 物理數據 225 B7 1 1 H • Λ、、、 ： 6，.氣-2-11比咬基 1 8 B7 1 1 H 6-甲&卜2-®比σ井墓 226 B7 1 2 H 2-吡啶基.： 227 B7 1 1 H 5-ϋ -2-吼哜基 228 B7 1 1 ch3 2-吡啶基 229 B7 1 2 H 2-吡啶基 1 230 B7 1 1 H 4. fii-lH-: ϋ ί-5-基‘ 231 B7 1 1 H 3-甲基-2-吼畊基 ’ 232 B7 2 1 H 2-吡啶基 '' 233 B7 1 1 H 1，4-二曱基·1//-咪唑-5-:基 234 B7 1 1 H 4-,咬基 235 B7 r 0 1 - 2-嘧啶基 236 B7 1 1 H 6-( •經甲基 ）-2-吡啶基 、，:上， 237 B7 1 1 H 1，4h 二曱基-5-(-COOC2H5)-1H- 咪唑基 -124- I裝--------訂---------線赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（123)
No. 侧 No. n P Ra L 物理數據 238 B7 1 1 ch3 2-]吡姘基/ 239 B7 1 1 H h 3,5,6-三甲基-2-吡畊基 240 B7 1 1 乙基 2-吡畊基 、 241 B7- 1 1 ch3 6-]甲基丨-2-/比畊基 ； 242 B7 1 1 H 5,氣"爭蓋1-1//-:咪咬 -2-基 243 B7 1 1 H 4,6~<二甲比咬基 244 B7 1 1 H 6-1溴丨-2?比啶基 245 B7 1 1 H 6-(-COOC2H5)-2、吡啶基 ^ 246 B7 1 1 H ^ 1,5—二尹基-2-吼洛基 247 B7 1 1 H 6-甲氧基吡啶基 "-f T 248 B7 1 1 H 4-氦、-2-，，比啶基 '· 249 B7 1 1 H 4—曱氧基比咬基 250 B7 1 1 H 2-;啦咬基 251 B7 1 1 H 3-1甲成基基ί-2-ι吡咬基 r 252 B7 1 1 H 6™ l-3-(-0-C2Hr〇-C2H5)-2- 比咬基 253 B7 1 1 ch3 6-.， ·經甲基 吡免基 * 254 B7 1 1 H 6-溪，-3-σ比咬基 9 B8 1 1 H 2·(1,1，二基>6」羥基-4-嘧啶基 ’ ， 「 .-C 山二 i …， * 255 B8 1 1 H H;苯甲基 )-1沁+唑：-> 基、 256 B8 1 1 H 丙基）-2-(-S~CH3)-l//-味唾-5-基 257 B8 1 1 ch3 6-氣-2-°比#基 258 B8 1 1 H 1-乙終:2,4-二ϋ -1H-〗勢'嗅 1-5-:基 H20(1:1) 259 B8 1 1 H 3」輕基u6-申墓ι-2-σ比咬基 ^ \c \ 1* 260 B8 1 1 H 4,6- —曱氧基、2-哎咬基 · 261 B8 1 1 H 5-(-COOC2H5)-2-吡哜基 v U. 一 、i . 262 B8 1 1 H ϊ，2，‘三曱基-1H」味ϋ-:基 10 B9a 1 1 H 3-(-0-C2H4Cl)-6- 一墓-2-丨吡啶基 263 B9a 1 1 H 6+CH2-OCH3)-2-吡啶基 * ” 11 B9b 1 1 H 3+0-C2H4-N(CH3)2]-6- >▲ -2-，比啶基 12 BlOa 1: 1 H 6-氯'3-嗒畊基 13 BlOb 1 1 H 3-丨嗒畊基 330 B7 1 1 H 2_甲基曱氧羰棊·5_啐唑基 — -125- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------線泰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1248932 Α7 Β7 五、發明說明（124) 表12 h3c- ch3 ο 3 II ——0—C—Η
d b R R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CHa No. 實例 No. Ral，Ra2 Rb Rc a Rd 物理數據 264 B7 Η, Η och3 6-OCH3 ch2 H 265 B7 Η, Η Η Η N(CH3) H 266 B7 Η, Η Η Η N(CH2-C6H5) 267 B7 Η，Η C1 6-C1 NH ch3 268 B7 Η，Η ch3 6-CH3 NH ch3 269 B7 Η，Η Η 4-C1 NH ch3 270 B7 Η, Η Η 7-C1 NH ch3 271 B7 Η, Η Η 6-ΝΟ2 NH ch3 272 B7 Η, Η Ν02 Η NH ch3 273 B7 Η, Η Η 7-CH3 NH ch3 274 B7 Η, Η Η 4-CH3 NH ch3 H20(1:1) 275 B7 Η, Η Η 6-乙氧羰# carbonyl NH ch3 276 B7 Η, Η Η 6-羥甲基-methyl NH ch3 277 B7 Η, Η cf3 H NH ch3 278 B7 Η, Η Η 6-CF3 NH ch3 279 B7 Η, Η Η H NH -co-n(ch3)2 280 B7 Η, Η C1 H NH ch3 16 B12 ch3, ch3 Η H NH H 17 B13 Η, Η -νη2 H NH ch3 281 B13 Η, Η Η 6-NH2 NH ch3 19 B15 -CH2OH, Η Η H NH H -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂---------線| 1248932 A7 B7 五、發明說明（125)
No. 實例 No. n m 0 P a Ra Rb L 物理數據 / 6 B5 1 0 2 1 CH H H H 283 B27a 1 0 1 1 N H H -(CH2)2-NH2 HC1(1:4),H20(1:1); 丙酸鹽 —------ 284 B27a 1 1 1 1 N H H -(CH2)2-NH2 HC1(1:1) 285 B27a 1 1 0 2 CH H H .(CH2)2-NH2 V HC1(1:4),H20(1:1); 溶點205°C 286 B4 1 1 0 2 CH H H H 30 B26 0 1 1 1 CH ch3 H -ch(ch3)-ch2-nh2 炫點 15 表 14
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. 實例 No. Ra. L 物理數據 ‘ ·， 288 B25a Η —n^>-nh-(ch2)2—νη2 ί~\ · 289 B4 Η —Ν ΝΗ \_/ 309 B19 Η -NH-(CH2)3-NH2 HC1(1:3);H20(1：2) 347 B16 Η -NH-CH(CH3)-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2 HC1(1:4); 2'丙酸鹽 （1:1) 345 B19 〜Η -N(CH3)-(CH2)rNH-(CH2)2-NH2 HCl(l:4);H2〇(l：l) 346 B19 Η \=/ —ΝΗ〜Λ^ΝΗ\^νη HC1(1:4);H20(1:1) -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（126)
No. 實例 No. Ra. L 物理數據 341 B25a H HC1(1:3);H20(1:1) 313 B25c OH -NHCH2CH(OH)CH2NH2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. 實例 No. a n Ra Rb Rc Rd Rf .物理數據 290 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η Η HC1(1:4);H20(1：4) 291 B22b N 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η ch-(ch3)2 - 292 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η ch3 HC1(1:4);H20 (1:3)' 293 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η ch-(ch3)2 - 195 B22b CH 0 6-CH3 H 7-CH3 Η CH-(CH3)2 - 303 B28 CH 1 6-CH3 H 7-CH3 Η OH H20(1:1) 304 B22b CH 0 6-CH3 H 6-CH3 Η ch-(ch3)2 - 342 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-C1 7-CH3 H HC1(1:4), 2-丙酸鹽,(1:1) 348 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-Br 7-CH3 H HC1(1:4) 351 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 4-CH3 Η ch-(ch3)2 HC1(1:4);H20(1:1) 340 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 4-CH3 Η H HC1(1:4);H20(1:2) 344 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 4-CH3 6-C1 H· HC1(1:4);H20(1:4) 349 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-(4-]氟苯甲. -酿基） Η H HC1(1:4);H20(1：2) 350 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 6-(4-:氟苯曱 -酿基!） Η H HC1(1:4);H20(1：2) 355 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η H 356 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η H 041^〇4(1：1)^20(1:1) 357 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η H 0^05(1:1)^0(1:2) 353 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 Η H HCl(l:4);H2〇(l：5) -128-
-裝--------訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（127) 表16
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A7 B7 五、發明說明（12δ) 表17
Mo. 實例 No. a b c Ra Rb Rc L 物理數據 343 Bib CH NH CH H 5-Br 7-CH3 3」羥基： 曱基“ 2-吡啶基 ：; ΗΒγ(1:3) 338 Bib CH NH CH H CH(CH3)2 H 7-CH3 3-義基’:'-6<甲基、 2-吼啶基」 ’:Γ ' 335 B20 N NH CH —CH2一CH—NH2 H H 2-吡啶基·，， 熔點198QC 334 B27a N NH CH -(CH2)2-NH2 H H 2-:吡啶基 丨 熔點186 322 B27a N ch2 N -(CH2)2-NH2 H H 2·曱基·5-σ寻唾墓一 314 B27b CH ch2 N -(CH2)2-NH2 H H 5- 甲氧曱基 1 吱味基: 15 C.醫藥實例 實例C1 :對抗呼吸系統合胞體病毒之活性之試營内選法 由劑量-效應曲線計算試驗化合物對抗病毒所引起細胞 病症之保護百分比（抗病毒活性或IC50 )及其細胞毒性 (CC50)。抗病毒效果之選擇性由選擇指數（si)代表，其計 20算法為由CC50(50%細胞之細胞毒性劑量）除以IC50(50%細胞 之抗病毒活性）
-採用自動化之以四唑鏽為主之比色分析法來測定試驗化 合物之、、IC50及CC50。在平底之96孔塑膠微滴定盤中填入 180微升伊格氏（Eagle’s)基礎培養基，其中補充5%FCS(FLU -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932
五、發明說明（129) 貝IJ為〇%)及20福η印es緩衝液。隨後，添加45微升體積之 化合物保存溶液（最終試驗漢度之7·8倍）至一系列三奸 凹孔内’以供同時評估其對受病毒感染或為感染之細胞之二 應、。採用自動機料、統，直接在微滴定盤中製備5個5倍稀 5釋液。每個試驗均包括未處理之病毒對照組及_細胞對 照=。在三排中的二排添加約1〇〇 TCID 5〇呼吸系統合胞體 病毋，體積50微升。取相同體積之培養基加至第三排中， =測定化合物在用於敎抗絲活性時之相同濃度下之細胞 毒性。培養2小時後，添加Hela細胞之懸浮液（4χ1〇5個細 10胞/毫升）至所有孔中，體積50微升。培養物於耵它及5% C〇2蒙氣下培養。感染7天後，以分光光度分析法測定細胞 毒性及抗病毒活性。在微滴定盤之各孔中添加25微升Μττ 溶液（3-(4，5-二甲基噻唑—2-基）-2，5-二苯基四唑鑌溴化 物）。培養盤再於37°C下2小時，之後排除各盤中培養基。 15添加100微升2-丙醇使甲晶體溶解。培養盤置於振盪機 上10分鐘後，可使甲晶體完全溶解。最後，於8個頻道 之電腦控制之光度計（Multiskan MCC，Flow Laboratories) 上’讀取二種波長（540與690 nm)之光度。於690 nm測得 之吸光度自動於540 nm之吸光度中扣除，因此消去了非專 20 一性吸收效應。 特定IC50、CC50及SI列於下表18。 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—
訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13G) 表18
Co. No. IC50 (μΜ) CC5〇 (μΜ) SI 290 0.00013 >0.010 >79 292 0.00032 63.85 199526 351 0.00063 50.04 79433 297 0.00251 >99.93 >39811 296 0.00631 19.95 3162 27 0.0126 >100.08 >7943 192 0.0631 63.1 1000 144 0.1259 50.11 398 222 0.5012 39.59 Ί9 ' 142 1.2589 40.28 32 ' 145 2.5119 >50.24 >20 -132- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1248932 A8 B8 C8 D8 六Λ:宇請專利範園，得1 V] 丨二一^---------一^ 專利申請案第89112477號 ROC Patent Appln.No. 89112477 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - Enel.(II)5 (民國93年8月 >曰送呈） (Submitted on August , 2004) 1- 一種治療病毒感染之醫藥組合物，其中該化合物為下 式化合物 10 G (!) 15 20 其前藥、加成鹽或四級胺，其中 -a1=a2- 代表如下式二價基 -CH=CH-CH=CH- (a-1);-N=CH-CH=CH- (a-2);或-CH=CH-CH=N- (a-5)； 其中（a-1)、（a-2)與(a_5)基團中各氫原子可視需要經下 列基團置換：鹵素、Q_6烷基、硝基、胺基、CF3，或 如下式基團 v 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中=Z為=0 Q為下式基團： R4 r2—n一Aik—X1— (b-1) 入 烷基 1 CH—X1 \ / (CH2)v (b-5) γ/0: (b-6) I一X- -133 - 89314b-接 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A8 B8 C8 D8
申清專利範圍 其中Aik為C1-6燒二基； Y1 為如式-NR2 或-CH(Nr2r4)一二價基； ^ 為 NR4、CH(NR5Vb)或 cH2视4; X為一個直接鍵結、CH2或NR4 ; v為2或3 ;且 AlkJ^氫原何視需要經r3置換；但其限制條件為 虽R為祿時’則r3不可置換氫原子之 置上之氫原子； G為一個直接鍵結或（^-4烷二基； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1為選自下列之單環系雜環K基”㈣基、塔讲 基、錢基、鱗基、咬喃基、十坐基、鳴唾基、 米坐基、異圬唑基或哼二唑基；且各雜環可視需要 經1至3個選自下列之取代基取代：由素、羥基、 胺基、氰基、Cl.6烧基、Cl-6烧氧基、&烧硫基、 Cw烷氧基Cl_6烷基、芳基、芳基烷基、羥基 烷基、單-或二（Ci6巧基）胺基、芳基 NR5C、Cw 烷氧羰基、_c(=〇)-NR5cR5d、H&cHr CH2-0)n•、自（_(：Η2-(：Η2-〇)η-、及單-或二(Cl 6 烷基） 胺基(-CH2-CH2-0)n-; η為1 ; R2為氫、甲醯基、吡洛咬基、六氫吡咬基、經N(r6)2 取代之Cp環基、或經n(R6)2取代之CMQ烷基，其 可視需要經2至4個選自下列之取代基取代：胺 基、羥基、c2_5烷二基、六氫吡啶基、單-或二（Cl6 -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(°Νδ)Α4規格（210x297公釐） [248932 A8 B8 C8 D8 2. 六、申請專利範圍 烷基）胺基或Cw烷氧羰胺基； R3為氫、羥基或芳基CN6烷氧基； R4為氫、Cw烷基或芳基CN6烷基； R5a、R5b、R5。及R5d分別為氫或Q.6烷基； R6為氫、CN4烷基、甲醯基、羥基Cw烷基或CN6烷 氧羰基；及 芳基為苯基。 一種式(Γ)之化合物 10
(Π 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其前藥、加成鹽或四級胺，其中 a1=a2- a3=a4-代表如下式基團 -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2) ;或 -CH=CH-CH=N- (a-5)； 其中（a-1)、（a-2)與(a-5)基團中各氫原子可視需要經下 列基團置換：鹵素、Ci_6烧基、石肖基、胺基、 CF3，或如下式基團 人 芳基 其中=z為=〇 ; -135 - 本紙張尺度適用中國國.家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1248932 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5 10 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Q為下式基團 R4 R2—N—Aik (b-1) 其中Aik為Cle6烷二基； γ1 為如式-NR2-或-CH( NR2R4)-二價基； X1 為 NR4、CH2、CH(NR5aR5b)或 CH2-NR4 ; χ2為一個直接鍵結、NR4或CH2 ; v為2或3 ;且 Aik可視需要經R3置換；但其限制條件為當R3為羥基 時’則R3不可置換氮原子之相對α位置上之氫原 子； G為一個直接鍵結或Cw烷二基； R1為選自下列之單環系雜環：吡啶基、吡啡基、嗒畊 基、嘧啶基、吡咯基及咪哮拳；且各雜環可彳見需要 經1至3個選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、 胺基、氰基、Cw烷基、Cm烷氧基、Cw烷硫基、 Ci·6烧氧基（^·6烧基、芳基、芳基cle6烧基、經基 Ci·6烧基、單-或二(Cl-6烷基)胺基、芳基-S〇2-NR5e、 Ci-6 烧氧羰基、_c(=〇)-NR5CR5d、H〇(-CH2-CH2-〇)n-、 函（-CH2-CH：r〇)n-及單-或二(Cl-6 烧基）胺基（-CH2- ch2.〇) n.; 各η分別為1 ; -136 - 一χι ,CH—χ1— 、(CH2)v (b-5) (b-6) -x2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） H 248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 R2為氫、六氩吡啶基、經N(R6)2取代之C3_7環烷基、 或經N(R6)2取代之CM〇烷基，其可視需要經第二 個、第三個或第四個選自下列之取代基取代：羥 基、六氫吡啶基及單-或二（Cw烷基）胺基； R3為氫、羥基或芳基Q_6烷氧基； R4為氫、CN6烷基或芳基烷基； R5a、R5b、R5e及R5d分別為氫或C16烷基； R6為氫、CK4烷基、甲醯基、羥基Cu烷基或Cu烷 氧羰基；及 芳基為苯基； 但其限制條件為當G為亞甲基，且R1為2-吡啶基、3-口比唆基、6-甲基-2-σ比淀基、2-ϋ比π井基或5-甲基-17米σ坐-4-基，且 V=a2- a3=a4-為-CH=CH-CH=CH-或-N=CH-CH=CH-時，貝|J Q不為 4 訂 15
ch2- ch2- ; h2n—ch2-ch2-n
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 h3c-ch2-0-c-hn-ch2-ch2-n
3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中適用下列限 制條件： -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 當Q為R2 — N
其中X1為NR4或CH2時，則R1不為吡啶基、經Cu 烷基取代之吡啶基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基及經Q-6 烷基取代之咪唑基。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中適用下列限 制條件： 10 當 Q 為 Κ2-ν"^ /^χ1~， 15 其中X1為NR4或CH2時，則R1不為吡啶基、經Cle6 烷基取代之吡啶基、經1或2個Cw烷氧基取代之吡 咬基、吼啡基、吼洛基、經Cw烧基取代之σ比17各基、 咪唑基及經Cn6烧基取代之咪唑基。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中適用下列限 制條件： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 當Q為R2 —
-X1 其中X1為NR4或CH2時，則R1不為吡啶基、經Q_6烷 基取代之11比咬基、哺咬基、吼σ井基、味17坐基及經CN6烧 基取代之味唾基。 6.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中適用下列限 -138 - 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 8 8 8 8 A B c D 夂、申請專利範圍 制條件： 當 Q 為 R2 — 一 CH2 時’ 5 則R1不為吡啶基、嘧啶基、吡哜基、咪唑基及經cN6 烧基取代之咪嗤基。 7·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中適用下列限 制條件： 10 當 Q 為 r2 — n^^n — X2—， 其中X2為CH2或一個直接鍵結時，則R1不為吡啶 基、經Cw烷基取代之吡啶基、嘧啶基、吡啡基、咪 唑基及經Cu烧基取代之咪唑基。 15 8·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物係 選自： , • ， V. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (± )-2-[[2-[[1-(2-胺基-3-甲基丁基)_4_六氫吡啶基]胺基l· 7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡啶醇四鹽 酸鹽單水合物， 20 2-[[2-[〇(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]胺基]-111-苯并咪唑- 卜基]甲基-3-吼咬醇； (± )-N-[ 1-(2-胺基-3 -甲基丁基）冰六氫吡啶基Η·氣-1-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]_1Η-苯并咪。坐_2-胺 單水合物； -139 - 本紙張尺度適用中國i家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (± )-Ν-[1-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六氫吡啶基]-6-氣-1-[(6-曱基-2-吡啶基）曱基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (± )-2-[[2-[(3-胺基-2-羥丙基）胺基]-1Η-苯并咪唑-1-基] 甲基]-6-甲基-3-17比淀醇， 5 N-[l-(2-胺乙基)-4-六鼠17比淀基]-1-[[3-(2-乙氧乙氧基)-6_ 甲基-2-吡啶基]曱基]-1Η-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽二合 物； )-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六風°比唆基]-1-[(2-氯_ 1，4-二甲基_1Η·咪唑-5-基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺； 10 (ί )-Ν_[1-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六風口比唆基]-6-氣-1_ [(2-氣-1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (土）-Ν-[1-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六風π比咬基]-6-甲基_ 1-[(6-甲基-2-吡啶基）曱基]-1Η-苯并咪唑-2-胺； 15 (土）-Ν-[1-(2-胺丙基)-4-六氮 °比唆基]-1-[(3 ’ 5 ’ 6-二甲 基吡畊基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合物； * ， ; ··、 (土）-Ν-[1-(2-胺基-3-曱基丁基）-4-六氣。比唆基]-1-[(3 ’ 5，6-三曱基吡畊基）曱基]-1H-苯并咪唑-2-胺； N-[l-(2-胺乙基)-4-六氫吼啶基]-1-〔〔 3-(2-氣乙氧基)-20 6-甲基-2-吡啶基]曱基]-1H-苯并咪唑_2_胺三鹽鹽酸二水 合物； (土）-N-[l-(2-胺基-3-甲基丁基）-4-六鼠11比咬基]-l-[(3-胺 基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四鹽酸鹽三水合 物； -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A8 B8 C8 C>8 /、、申睛專利範圍 Z,I[[H2-胺乙基六氫吡啶基]胺基甲基-m苯 并米坐]-基]甲基曱基冬口比咬醇四鹽酸鹽； (± ) 2_[1>[[1-〇胺基曱基丁基)_4_六氫吼啶基]胺基]· 甲基3H-味唾并，S、b]口比咬-3-基]甲基]-6-甲基-3-吼 5 啶醇； 2 胺乙基)_4、六氮吨啶基]胺基氣_4甲基 2- 笨并米坐-1-基]甲基]甲基_3_吡咬醇四鹽酸鹽 丙酸鹽（1:1); 10 1-ψΓ?η[[^ 土 Η-本开咪唾七基]曱基]_6-甲基_3_口比啶醇； 水 m )ϋ[2,[[ ♦胺丙基)、4_六氮σ比咬基]胺基]冬甲基 人物本弁米唾+基]甲基]、6_甲基_3』比咬醇四鹽酸鹽三 15养' [[1 (2胺乙基六氫ϋ比唆基]胺基Η-曱基-1Η-苯 基]甲基W甲基-3-㈣醇四鹽酸鹽二水合 13[:Τ:乙基Μ六氫吡絲]胺基卜6溴乂甲基-1Η-本开咪唑]姻基甲基冬 20 基〜氣㈣基]胺基卿苯并^- 土 甲土 _3_咄啶醇四鹽酸鹽單水合物； 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (iH)—[[2 [[1 (2胺基《甲基丁基)冰六氫吼咬基]胺基]-1Η-本㈣唾+基]甲基]心甲基士比咬醇；及 (土 HHi♦胺基冬甲基丁基)_4六氫㈣基]冰甲基_ 1-[(心甲基-2-吡啶基）甲基jqH—苯并咪唑_2_胺， -141
本紙張尺度適用中國@家標準(CNS)A4規格（21〇Χ297公釐） [248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其前藥、加成鹽及四級胺。 9.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物係 選自： 2-[[2-[[1-(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]胺基]-5-氣-7_甲基-5 H-苯并咪唑-1-基]甲基]-6-曱基-3-吡啶醇四鹽酸鹽四水 合物 N-[l-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]-1-[(2,4-二甲基-5-哼唑 基）曱基]-1H-苯并咪唑-2-胺； N-[l_(2-胺乙基）-4-六風σ比唆基]_1_[(2,5-二甲基亏ϋ坐 10 基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物； 4-[[3-[[5-(甲氧曱基)-2-呋喃基]曱基]-3Η-咪唑并[4,5-b] 17比唆-2-基]甲基]-1-六風17比淀乙胺， N-[l-(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]-1-[(5-曱基-3-異呤唑基） 曱基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物； 15 N-[l-(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]-l-[(2-甲基-5-噚唑基）甲 基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物； ‘ N-[ 1 -(2-胺乙基)-4-六鼠吼咬基]-1 -[(2-甲基-5-5 σ坐基）甲 基]-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物； N-[l-(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]-3-[(2,4-二甲基-5-畤唑 20 基）甲基]-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶_2_胺； 4[[3-[(2-曱基-5-啐唑基）甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]曱基]-1-六氫吡畊乙胺； N-[l-(2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]-1-(4-噻唑基甲基)-1Η-笨并咪唑-2-胺； -142 - 本紙張尺度適用中國琴家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-[ 1 -(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]-1 -[(5-苯基-1，2,4-噚二 唑-3-基）曱基]-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽； 5-[[2-[[1-(2-胺乙基)-4-六氫吡啶基]胺基-1H-苯并咪唑-1-基]曱基]-2-哼唑甲醇四鹽酸鹽二水合物； 5 N-[ 1-(2-胺乙基)-4-六氮11比咬基]-1-[(3-甲基-5-異1^亏σ坐基） 甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽單水合物； 4-[[1-[(2-(二甲胺基)-4-噻唑基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-基] 甲基]-1-六氫吡啶乙胺四鹽酸鹽單水合物2-丙酸鹽 (1:1); 10 5-[[2-[[1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]乙基]-4-六 氮σ比唆基]胺基]-1Η-笨并味嗤-1-基]甲基〕-2-甲基-4-5 唑羧酸乙酯； 4-[[1-[(2-甲基-4-噻唑基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-六氫吡啶乙胺； 15 1^-[1-(2-胺乙基)-4_六氮11比咬基]-1-[(2-甲基-3-咬喃基）曱 基]-1H-苯并咪唑-2-胺； 4-[[3-[(3-羥基-6-甲基-2-吡啶棊）甲基]-7-甲基-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-基]胺基]-1-六氫吡啶羧酸乙酯； 4-[[1_[(3-[2-(二甲胺基）乙氧基]-6-甲基-2-吼啶基]曱基]-20 1H-苯并咪唑-2-基]胺基-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙 酯； * 4-[[1-[(3-胺基-2-吡啶基）曱基]-1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-六氫吡啶羧酸乙酯；及 N-[l-(6-曱基-2-吡啶基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶羰 143 - 本纸張尺度適用中國辱家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248932 A8 B8 C8 D8 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 基)-4-六氫吼咬胺， 其前藥、加成鹽及四級胺。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其使用於製造治 療病毒感染用之藥物。 11·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該病毒 感染為呼吸系統合胞體病毒感染。 12·根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中該病毒感染 為呼吸系統合胞體病毒感染。 13·—種用於治療病毒感染之醫藥組合物，其包含醫藥上 可接受之載體及作為活性成份之醫療有效量根據申請 專利範圍第2或9項之化合物。 14· 一種製備根據申請專利範圍第2項之化合物之方法， 其特徵在於： a)由式(II-a)或(n_b)中間物與式(m)中間物反應 20 25
其中R〗、G、Q及如申請專利範圍第2 項之定義’且W!為合適脫離基，該反應係於合適鹼 之存在下及合適反應惰性溶劑中進行；
(I.) 144 本紙張尺度適用中國@家標準(CNS)A4規格（210X297公釐） 1248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b)由式(IV)中間物脫除保護基團 G
G
10 其中R1、G與-akaLaka4-如申請專利範圍第2項之 定義，且H-Qi如申請專利範圍第2項中Q之定 義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基為 氫，且P為保護基團； c)由式(IV-a)中間物脫除保護基團並予還原 15 P—〇1a(CH=CH)
(IV-a) G H—Qi
(Γ-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R1、G與-a1=a2-a3=a4-如申請專利範圍第2項之 定義，且H-Qi如申請專利範圍第2項中Q之定 義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基為 氫，Qla(CH=CH)之定義如，但其限制條件為Q! 包括不飽和鍵，且P為保護基團； d)由式(V)中間物脫除保護基團 -145 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
5 其中R1、G與-akaLaka4-如申請專利範圍第2項之 定義，且H2N- Q2如申請專利範圍第2項中Q之定 義，但其限制條件為二個R6取代基均為氫，或R2 與R4均為氫； e)由式(VI)中間物脫除保護基團：
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R1、G與_a1=a2-a3=a4-如申請專利範圍第2項之 定義，且H2N- Q2如申請專利範圍第2項中Q之定• ， 1 義，但其限制條件為二個R6取代基均為氫，~或R2 與R4均為氫且P為保護基團； f)由式(VII)或(VIII)中間物脫除保護基團： G
Η一(OH)
-146 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 G
G
10 其中R1、G與-akaLaka4-如申請專利範圍第2項之 定義，且H- Q，(OH)如申請專利範圍第2項中Q之 定義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基為 氫，但其限制條件為Q包括羥基部份，H2N- QAOH) 如申請專利範圍第2項中Q之定義，但其限制條件 為二個R6取代基均為氫，或R2與R4均為氫，但其 限制條件為Q包括羥基部份，且P為保護基團； g)由式(IX)中間物進行胺化反應： 15 G
胺化 G
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R1、G與-akataka4-如申請專利範圍第2項之 定義，且H2N- Q3H如申請專利範圍第2項中Q之 定義，但其限制條件為二個R6取代基均為氫，或 R2與R4均為氫，與帶著R6或R2與R4取代基之氮 相鄰之碳含有至少一個氫，該反應係於合適胺化試 劑存在下進行； h)還原式(X)中間物 -147 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1248932 /、、申請專利範圍 R1
G G nc-KX 還原 -“Νχ. (X) (I、a 小 3) 其中R1、G與如申請專利範圍第2項之 定義，且H2N- CH^Q4如申請專利範圍第2項中Q 之定義，但其限制條件為q包括_CH2-NH2部份，該 反應係於合適還原劑之存在下進行； i)還原式(x-a)中間物 10 R1—炫基一OH G Rl：一·Cr6.烷氡基：C「6烷基 nc—Ω4ΛΧ) 還原 G ' —H2N~~CH2一Q -/C1 _q； ft ^|〇H ,N、^、a2 A (X-a) (Γ-αΊ-3-D 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中G及-aLaWt如申言考專利範圍第2項之定 義，且Ηπ- CHrQ4如申請專利範圍第2項+ Q之 疋義，但其限制條件為q包括_CH2_NH2部份，且 R1如申請專利範圍第2項中R1之定義，但其限制條 件為其包括至少一個取代基，該反應係於合適還原 劑與合適溶劑之存在下進行； j)由式(XI)中間物進行胺化反應·· -148 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1248932 六、申請專利範 A8 B8 C8 D8 園 ^-c„2-Q4 V R1
G\ Η2Ν—CH2—CHOH——CH2—Q
a2 (XI) (Γ+1-3-2) 其中R1、G及-akaLaka4-如申請專利範圍第2項之 定義，且Η2Ν· CH2-CHOH_CH2-Q4,如申請專利範圍 第2項中Q之定義，但其限制條件為Q包括-CH：r 部份，其係於合適胺化試劑之存在 10 下進行； k)由式(XII)中間物與甲酸、甲醯胺及氨反應 15 G\ Cr4n一c-ch2 ο
G\ ο Η—C—Qi
σ-b). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (XI!) 其中R1、G與-akaLaka4-如申請專利範圍第2項之 疋義，且H-CpO)·^，如申請專利範圍第2項中q 之疋義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基 為甲醯基； 1)由式(XIII)中間物與式(XIV)中間物進行胺化反應： -149 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公1 ) 1248932 六 圍範 利 專請 中 8 8 8 8 A B CD, R1 G (〇=)Q:
+ R23——NH， (ΧΠΙ) 胺化 G a-NH一HQ：
N (Γ-c) (XIV) A 10 ，中Rl、G與-akaLak〆·如申請專利範圍第2項之 且Rh-NH-HQ5如申請專利範圍第2項中q 之定^，但其限制條件為R2不為氫，且由R2a代 表’ R為氫，且與帶著以及R4取代基之氮原子相 鄰之碳原子亦帶有至少一個氫原子，其係於合適還 原劑之存在下進行； m)以合適還原劑還原式(XV)中間物： G 還原 15 (XV) 烷基)一 ΝΗ—HQ: CH2OH N σ-c-i)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中R1、G與-akaLaka4-如申請專利範圍第v2項之 定義’且(r6)2N-((C“9 烷基)CH2OH)-NH-HQ5 如申請 專利範圍第2項中Q之定義，但其限制條件為R2 不為氫且由經n(r6)2及經羥基取代之cmg烷基代 表’且帶著羥基之碳原子亦帶有二個氫原子，但其 限制條為R4為氫，與帶著R2及R4取代基之氮原子 相鄰之碳原子亦帶有至少一個氫原子； η)以合適酸脫除式(χνι)、（XV1-a)或(xV1_b)中間物之 -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
保護基團： 10 15 ρ〜Q
(xvi 七) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 Μ 20 25 其中G及-aUa^3—a4由， ㈣t 義，且H m 申，請專利範圍第2 '項 Ql如申請專利範圍第2項中Q之定 ?限制條件為R2或至少一個R6取代1為气^KA-o-h)w, Rla,(A.0^專利耗圍第2項中R1之定義’但其限制條件肩 、‘窥基、輕基C!·6炫基、或h〇(-CH2-CIV〇) 代，w為1至4之整數，且P或Pl為合適保言 圓· 0)由式(XVII)中間物進行胺化反應 151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1248932 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (XVII) G C! -4 沒基—Ο——OAlk—X1 II 〇
L+r2r4n—h (XVIII) G -i- R2R4N—C-Alk—X O
(Γ-e) 其中 R1、G、-aka'aLa4-、Aik、X1、R2 與 R4 如申 請專利範圍第2項之定義，其係於合適胺化劑之存 在下進行； p)由式(XIX)中間物進行胺化反應
|3+q6n—Η (XX) (XIX) 10 G Q6N—ch2—Cr3^.^-一NR'
0.·Ρ) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 其中R1、G與-a^aLaLa4-如申請專利範圍第2項之 定義，且（^N-CH^Cw烷基-NR4如申請專利範囱第 2項中Q之定義，但其限制條件為Q之定義^中，X2 為C2-4烷基-NR4，其係於合適胺化劑之存在下進 行；且若需要時，依相關技藝已知之轉形法，由式 (Γ)化合物互相轉化，且若再需要時，以酸處理式(Γ) 化合物，轉化成醫療活性無毒性酸加成鹽，或以絵: 處理，轉化成醫療活性無毒性鹼加成鹽，或反之， 以鹼處理酸加成鹽，轉化成游離鹼，或以酸處理鹼 加成鹽，轉化成游離酸；且若需要時，製備其四級 胺0 -152 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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