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DE60013836T2 - Replikationsinhibitoren des respiratorischen synzytialvirus - Google Patents

Replikationsinhibitoren des respiratorischen synzytialvirus Download PDF

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DE60013836T2
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alkyl
methyl
amino
piperidinyl
formula
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DE60013836T
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Frans Eduard Janssens
P. Kathleen MEERSMAN
M. François SOMMEN
E. Jerôme TSA 91003 GUILLEMONT
Fernand Jean Tsa 91003 LACRAMPE
J. Koenraad ANDRIES
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Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzimidazolen und Imidazopyridinen mit antiviraler Aktivität, die insbesondere eine hemmende Aktivität auf die Replikation des respiratorischen Syncytialvirus ausüben.
  • Menschliches RSV oder respiratorisches Syncytialvirus ist ein großes RNA-Virus und zusammen mit dem Rinder-RSV-Virus Mitglied der Familie der Paramyxoviridae, Unterfamilie Pneumovirinae. Menschliches RSV ist für ein Spektrum an Erkrankungen des Atemtrakts bei Menschen allen Alters auf der ganzen Welt verantwortlich. Es ist die Hauptursache für eine Erkrankung des unteren Atemtrakts im Säuglings- und Kindesalter. Mehr als die Hälfte aller Kinder haben in ihrem ersten Lebensjahr und fast alle in ihren ersten zwei Jahren mit RSV Kontakt. Die Infektion bei kleinen Kindern kann eine Lungenschädigung hervorrufen, die für Jahre bestehen bleibt und zu chronischer Lungenkrankheit im späteren Leben (chronisches Giemen, Asthma) beitragen kann. Größere Kinder und Erwachsene erleiden nach RSV-Infektion oft einen (schlimmen) gewöhnlichen Schnupfen. Im Alter nimmt die Empfindlichkeit wieder zu, und RSV wurde bei einer Reihe von Pneumonieausbrüchen bei Älteren, die zu signifikanter Mortalität führten, impliziert.
  • Eine Infektion mit einem Virus aus einer gegebenen Subgruppe schützt nicht gegen eine anschließende Infektion mit einem RSV-Isolat aus der gleichen Subgruppe im der nächsten Wintersaison. Eine Reinfektion mit RSV ist somit, trotz der Existenz von nur zwei Subtypen, A und B, üblich.
  • Heutzutage sind nur drei Arzneimittel zur Verwendung gegen eine RSV-Infektion zugelassen. Ribavirin, ein Nucleosidanalogon, stellt eine Aerosolbehandlung für schwerwiegende RSV-Infektion bei hospitalisierten Kindern bereit. Der Aerosol-Verabreichungsweg, die Toxizität (Risiko von Teratogenität), die Kosten und die sehr variable Effizienz beschränken seine Verwendung. Die anderen Arzneimittel, RespiGam® und Palivizumab, polyklonale und monoklonale Antikörper-Immunstimulantien, sollen vorbeugend verwendet werden.
  • Andere Versuche, einen sicheren und wirksamen RSV-Impfstoff zu entwickeln, sind bisher sämtlich fehlgeschlagen. Inaktivierte Impfstoffe schützten nicht gegen Erkrankung und verstärkten tatsächlich in einigen Fällen die Erkrankung während anschließender Infektion. Lebend attenuierte Impfstoffe wurden mit beschränktem Erfolg ausprobiert. Es besteht eindeutig ein Bedarf an einem wirksamen, nichttoxischen und leicht zu verabreichenden Arzneimittel gegen RSV-Replikation.
  • EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661 , EP-A-0,307,014, WO 92 01697 beschreiben Benzimidazol- und Imidazopyridin-substituierte Piperidin- und Piperazinderivate als Antihistaminika, Antiallergika oder Serotoninantagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    deren N-Oxid, Additionssalz, quarternäres Amin und stereochemisch isomere Form ist, worin
    -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -CH=N-CH=CH- (a-3);
    -CH=CH-N=CH- (a-4); oder
    -CH=CH-CH=N- (a-5)
    steht; wobei jedes Wasserstoffatom in den Resten (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) und (a-5) gegebenenfalls ersetzt werden kann durch Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, Carboxyl, Amino-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    in welcher =Z für =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C1-6-Alkyl steht;
    Q für einen Rest der Formel
    Figure 00030002
    steht, in welcher Alk für C1-6-Alkandiyl steht;
    Y1 für einen zweiwertigen Rest der Formel -NR2- oder -CH(NR2R4)- steht;
    X1 für NR4, S, S(=O), S (=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b) CH2-NR4 oder NR4-CH2 steht;
    X2 für eine direkte Bindung, CH2, C(=O), NR4, C1-4-Alkyl-NR4, NR4-C1-4-Alkyl steht;
    t für 2, 3, 4 oder 5 steht;
    u für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
    v für 2 oder 3 steht; und
    wobei jedes Wasserstoffatom in Alk und den in den Resten (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) und (b-8) definierten Carbocyclen und Heterocyclen gegebenenfalls durch R3 ersetzt sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R3 für Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy steht, R3 kein Wasserstoffatom in der α-Position bezogen auf ein Stickstoffatom ersetzen kann;
    G für eine direkte Bindung oder C1-10-Alkandiyl steht;
    R1 für einen monocyclischen Heterocyclus steht, der aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und Isothiazolyl ausgewählt ist; und jeder Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n- ausgewählt sind;
    jedes n unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R2 für Wasserstoff, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hetcarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, mit N(R6)2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder mit N(R6)2 und gegebenenfalls mit einem zweiten, dritten oder vierten Substituenten ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl, C2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy substituiertes C1-10-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Aryl-C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyloxy steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl steht;
    jedes R5a, R5b, R5c und R5d unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder
    R5a und R5b oder R5c und R5d zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)s- bilden,
    worin s für 4 oder 5 steht;
    R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl steht;
    Aryl für Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1 oder mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkyloxy, steht;
    Het für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl steht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verwendung als ein Medikament zur Behandlung warmblütiger Tiere, die an viralen Infektionen, insbesondere RSV-Infektion, leiden oder dafür empfänglich sind. Die Verwendung umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Prodrugs davon, einer N-Oxid-Form, eines pharmazeutisch verträglichen Säure- oder Basenadditionssalzes, eines quarternären Amins, eines Metallkomplexes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in einer Beimischung mit einem pharmazeutischen Träger.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung von Verbindungen der
    Figure 00050001
    deren N-Oxiden, Additionssalzen, quarternären Aminen und stereochemisch isomeren Form, worin
    -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -CH=N-CH=CH- (a-3);
    -CH=CH-N=CH- (a-4); oder
    -CH=CH-CH=N- (a-5)
    steht; wobei jedes Wasserstoffatom in den Resten (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) und (a-5) gegebenenfalls ersetzt werden kann durch Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, Carboxyl, Amino-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-4-Alkyl) amino-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00060001
    in welcher =Z für =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C1-6-Alkyl steht;
    Q für einen Rest der Formel
    Figure 00060002
    steht, in welcher Alk für C1-6-Alkandiyl steht;
    Y1 für einen zweiwertigen Rest der Formel -NR2- oder -CH(NR2R4)- steht;
    X1 für NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b) CH2-NR4 oder NR4-CH2 steht;
    X2 für eine direkte Bindung, CH2, C(=O), NR4, C1-4-Alkyl-NR4, NR4-C1-4-Alkyl steht;
    t für 2, 3, 4 oder 5 steht;
    u für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
    v für 2 oder 3 steht; und
    wobei jedes Wasserstoffatom in Alk und den in den Resten (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) und (b-8) definierten Carbocyclen und Heterocyclen gegebenenfalls durch R3 ersetzt sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R3 für Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy steht, R3 kein Wasserstoffatom in der α-Position bezogen auf ein Stickstoffatom ersetzen kann;
    G für eine direkte Bindung oder C1-10-Alkandiyl steht;
    R1 für einen monocyclischen Heterocyclus steht, der aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl ausgewählt ist; und jeder Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy (-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n- ausgewählt sind;
    jedes n unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R2 für Wasserstoff, Formyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, mit N(R6)2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder mit N(R6)2 substituiertes C1-10-Alkyl und gegebenenfalls mit einem zweiten, dritten oder vierten Substituenten ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl, C2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy steht;
    R3 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Aryl-C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyloxy steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl steht;
    jedes R5a, R5b, R5c und R5d unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder
    R5a und R5b oder R5c und R5d zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)s- bilden,
    worin s für 4 oder 5 steht;
    R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl steht;
    Aryl für Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1 oder mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkyloxy, steht;
    mit der Maßgabe, dass, wenn G für Methylen steht und R1 für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 2-Pyrazinyl oder 5-Methylimidazol-4-yl steht, und -a1=a2-a3=a4- für -CH=CH-CH=CH- oder -N=CH-CH=CH- steht, Q nicht für
    Figure 00080001
    steht.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der folgenden Gruppe von Verbindungen
    2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-5-chlor-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridtetrahydrat;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-aminetrihydrochloridmonohydrat;
    4-[[3-[[5-(Methoxymethyl)-2-furanyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(5-methyl-3-isoxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloridmonohydrat;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-aminmonohydrat;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloridmonohydrat;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-[(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin;
    4-[[3-[(2-Methyl-5-oxazolyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperazinethanamin;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochlorid;
    5-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino-1H-benzimidazol-1-yl]methyl-2-oxazolmethanoltetrahydrochloriddihydrat;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(3-methyl-5-isoxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloridmonohydrat;
    4-[[1-[[2-(Dimethylamino)-4-thiaozlyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamintetrahydrochloridmonohydrat-2-propanolat (1:1);
    Ethyl-5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-4-piperidinyl]amino]1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-2-methyl-4-oxazolcarboxylat;
    4-[[1-[(2-Methyl-4-thiazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1piperidinethanamin;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methyl-3-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
    Ethyl-4-[[3-[(3-hydroxy-6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-7-methyl-3H-imidazo-[4,5b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat;
    1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[[3-[2-(dimethylamino)ethoxy] 6-methyl-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino-1-piperidincarboxylat;
    Ethyl-4-[[1-[(3-amino-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat and
    N-[1-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinylcarbonyl)-4-piperidinamin,
    N-Oxide, Additionssalze, quarternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon.
  • Diese Gruppe von Verbindungen wird nachstehend als Verbindungen der Gruppe (I'') bezeichnet.
  • Wie hier verwendet, definiert C1-3-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl und dergleichen; C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-3-Alkyl definierte Gruppe und Butyl und dergleichen; C2-4-Alkyl definiert als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl und dergleichen; C1-6-Alkyl definiert als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-4-Alkyl definierten Gruppen und Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C1-9-Alkyl definiert als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-6-Alkyl definierten Gruppen und Heptyl, Octyl, Nonyl, 2-Methylhexyl, 2-Methylheptyl und dergleichen; C1-10-Alkyl definiert als Gruppe oder Teil einer Gruppe gerade oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-9-Alkyl definierten Gruppen und Decyl, 2-Methylnonyl und dergleichen; C3-7-Cycloalkyl ist generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C2-5-Alkandiyl definiert zweiwertige gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,2- Propandiyl, 2,3-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl und dergleichen, C2-5-Alkandiyl ist substituiert an C1-10-Alkyl, wie in der Definition von R2 vorgesehen, bedeutet, dass es an einem Kohlenstoffatom substituiert ist und somit eine Spiroeinheit bildet; C1-4-Alkandiyl definiert zweiwertige gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl soll C1-4-Alkandiyl und die höheren Homologe davon mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie beispielsweise 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen; C1-10-Alkandiyl soll C1-6-Alkandiyl und die höheren Homologe davon mit von 7 bis 10 Kohlenstoffatomen umfassen, wie beispielsweise 1,7-Heptandiyl, 1,8-Outandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl und dergleichen.
  • Wie hier vorstehend verwendet, bildet der Begriff (=O) eine Carbonyleinheit, wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Sulfoxideinheit, wenn er an ein Schwefelatom gebunden ist, und eine Sulfonyleinheit, wenn zwei dieser Begriffe an ein Schwefelatom gebunden sind. Der Begriff (=N-OH) bildet eine Hydroxylimineinheit, wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff Halogen ist generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wie vor- und nachstehend verwendet, ist Polyhalogen-C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl mit einem oder zwei Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl. Falls mehr als ein Halogenatom an den Alkylrest innerhalb der Definition von Polyhalogen-C1-4-Alkyl gebunden ist, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Wenn eine Variable (z.B. Aryl, R2, R3, R4, R5a, R5b usw.) mehr als ein Mal in einem Bestandteil auftaucht, ist die Definition jeweils unabhängig.
  • Es ist ersichtlich, dass einige der Verbindungen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I'') und ihre N-Oxide, Additionssalze, quarternären Amine und stereochemisch isomeren Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und als stereoisomere Formen vorliegen können.
  • Der Begriff "stereochemisch isomere Formen", wie hier vorstehend verwendet, definiert alle möglichen stereoisomeren Formen, welche die Verbindungen der Formel (I), (I') oder die Verbindungen der Gruppe (I'') und ihre Prodrugs, N-Oxide, Additionssalze, quarternären Amine Metallkomplexe oder physiologisch funktionellen Derivate besitzen können. Wenn nicht anderweitig erwähnt oder angegeben, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglicher stereochemisch isomerer Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten, sowie jede der einzelnen isomeren Formen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I'') und ihrer N-Oxide, Salze, Solvate, quarternären Amine im Wesentlichen frei, d.h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und am stärksten bevorzugt weniger als 1% der anderen Isomere assoziiert. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I'') sollen offensichtlich im Umfang dieser Erfindung mitumfasst sein.
  • Wie hier nachstehend verwendet, sind die Begriffe trans, cis, R oder S dem Fachmann wohlbekannt.
  • Für einige der Verbindungen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I''), ihre N-Oxide, Salze, Solvate, quarternären Amine und die zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte wurde die absolute sterochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wurde die stereoisomere Form, die zuerst isoliert wurde, als "A" und die zweite als "B" bezeichnet, ohne weiter auf die tatsächliche stereochemische Struktur Bezug zu nehmen.
  • Diese stereoisomeren Formen "A" und "B" können jedoch beispielsweise durch ihre optische Drehung, falls zwischen "A" und "B" eine enantiomere Beziehung vorliegt, unzweideutig charakterisiert werden. Ein Fachmann kann die absolute Konfiguration solcher Verbindungen unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren, wie beispielsweise Röntgenbeugung, bestimmen. Falls "A" und "B" Stereoisomerengemische sind, können sie weiter getrennt werden, wobei die jeweiligen zuerst isolierten Fraktionen als "A1" und "B1" und die zweiten als "A2" und "B2" bezeichnet werden, ohne weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug zu nehmen.
  • Zur therapeutischen Verwendung sind Salze der Verbindungen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I'') solche, bei denen das Gegenion pharmazeutisch annehmbar ist. Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können jedoch ebenfalls Anwendung finden, beispielsweise zur Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Alle Salze, ob pharmazeutisch annehmbar oder nicht, sind im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säure- und Basenadditionssalze, wie hier vorstehend erwähnt, sollen die therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säure- und Basenadditionssalzformen umfassen, welche die Verbindungen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I'') bilden können. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können geeigneterweise durch Behandeln der Basenform mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und ähnliche Säuren; oder organische Säuren, wie beispielsweise Essig-, Propan-, Hydroxyessig-, Milch, Brenztrauben-, Oxal- (d.h. Ethandi-), Malon-, Bernstein- (d.h. Butandisäure), Malein-, Fumar-, Äpfel- (d.h. Hydroxybutandisäure), Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclam-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Pamoa- und ähnliche Säuren.
  • Umgekehrt gesagt, können diese Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I''), die ein saures Proton enthalten, können durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen auch in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der Begriff Additionssalze, wie hier vorstehend verwendet, umfasst auch die Solvate, welche die Verbindungen der Formel (I), (I') oder die Verbindungen der Gruppe (I'') sowie deren Salze bilden können. Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der Begriff "quarternäres Amin", wie hier vorstehend verwendet, definiert die quarternären Ammoniumsalze, welche die Verbindungen der Formel (I), (I') oder die Verbindungen der Gruppe (I'') durch Umsetzung zwischen einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I'') und einem geeigneten Quarternisierungsmittel, wie beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalognid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z.B. Methyliodid oder Benzyliodid, bilden können. Andere Reaktanten mit guten Abgangsgruppen können ebenfalls verwendet werden, wie Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-p-toluolsulfonate. Ein quarternäres Amin hat einen positiv geladenen Stickstoff. Pharmazeutisch annehmbare Gegenionen umfassen Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauschharzen eingeführt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I), (I') oder der Verbindungen der Gruppe (I'') können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Solche Formen sollen, auch wenn es in der vorstehenden Formel nicht ausdrücklich angegeben ist, im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
  • Eine spezielle Gruppe sind solche Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wobei eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen gilt:
    -Q ist ein Rest der Formel (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) oder (b-8);
    -X2 ist eine direkte Bindung, CH2 oder C(=O);
    -R1 ist ein monocyclischer Heterocyclus, der aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl ausgewählt ist; und jeder Heterocyclus kann gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, ArylC1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-;
    -R2 ist Wasserstoff, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, C3-7-Cycloalkyl, das mit NHR6 substituiert ist, oder C1-10-Alkyl, das mit NHR6 und gegebenenfalls mit einem zweiten, dritten oder vierten Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl, C2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di (C1-6-Alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy;
    -R3 ist Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Aryl-C1-6-Alkyl;
    -R6 ist Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I'), wobei die folgenden Beschränkungen gelten:
    Figure 00160001
    ist, wobei X1 für NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) oder CH(CH3) steht, dann ist R1 nicht Pyridyl, mit C1-6-Alkyl substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und mit C1-6-Alkyl substituiertes Imidazolyl;
    Figure 00160002
    ist, wobei X1 für NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) oder CH(CH3) steht, dann ist R1 nicht Pyridyl, mit C1-6-Alkyl substituiertes Pyridyl, mit 1 oder 2 C1-6-Alkyloxyresten substituiertes Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, mit C1-6-Alkyl substituiertes Pyrrolyl, Imidazolyl und mit C1-6-Alkyl substituiertes Imidazolyl;
    Figure 00160003
    ist, wobei X1 für NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) oder CH(CH3) steht, dann ist R1 nicht Pyridyl, mit C1-6-Alkyl substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und mit C1-6-Alkyl substituiertes Imidazolyl;
    Figure 00160004
    ist, dann ist R1 nicht Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und mit C1-6-Alkyl substituiertes Imidazolyl;
    Figure 00160005
    ist, wobei X2 für CH2 oder eine direkte Bindung steht, dann ist R1 nicht Pyridyl, mit C1-6-Alkyl substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und mit C1-6-Alkyl substituiertes Imidazolyl.
  • Oder eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (I'), wobei eines der Folgenden gilt:
    Q ist ein Rest der Formel (b-1); (b-2); (b-3); (b-5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-4), wobei u 1, 3, 4 oder 5 ist; oder (b-4), wobei u 2 ist, wobei Y1-CH(NR2R4)- ist, wobei X1 CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 oder NR4-CH2 ist und wobei R1 Pyridyl oder Imidazolyl ist, jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-, oder jeder der Heterocyclen mit wenn möglich 2, 3 oder 4 C1-6-Alkylresten substituiert ist; oder wobei R1 Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl ) amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di- (C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder wobei R1 Pyrrolyl oder Pyrazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl) amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder
    Q ist ein Rest der Formel (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5), wobei v 3 ist; oder (b-5), wobei v 2 ist, wobei Y1 -CH(NR2R4)- ist, wobei X1 CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 oder NR4-CH2 ist und wobei R1 Pyrrolyl oder Imidazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl) amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl) amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-, oder jeder der Heterocyclen mit wenn möglich 2, 3 oder 4 C1-6-Alkylresten substituiert ist; oder wobei R1 Pyridyl ist, das mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6- Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-, oder Pyridyl ist, das mit 2, 3 oder 4 C1-6-Alkylresten oder 3 oder 4 C1-6-Alkyloxyresten substituiert ist; oder wobei
    R1 Pyrazinyl ist, das mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder wobei R1 Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl) amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder
    Q ist ein Rest der Formel (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5), wobei v 2 ist; oder (b-5), wobei v 3 ist, wobei Y1 -CH(NR2R4)- ist, wobei X1 CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 oder NR4-CH2 ist und wobei R1 Pyridyl oder Imidazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-, oder jeder der Heterocyclen mit wenn möglich 2, 3 oder 4 C1-6-Alkylresten substituiert ist; oder wobei R1 Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, wobei jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder wobei R1 Pyrrolyl oder Pyrazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder
    Q ist ein Rest der Formel (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6), wobei v 3 ist; oder (b-6), wobei v 2 ist, wobei Y1 -CH(NR2R4)- ist, wobei X2 eine direkte Bindung oder C(=O) ist oder X2 eine direkte Bindung, C(=O), NR4, C1-4-Alkyl-NR4, NR4-C1-4-Alkyl ist, wobei R1 Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, wobei jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder wobei R1 Imidazolyl ist, das mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-, oder Imidazolyl ist, das mit 2 oder 3 C1-6-Alkylresten substituiert ist; oder wobei R1 Pyridazinyl, Pyrrolyl oder Pyrazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl) amino-C1-6- Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder
    Q ist ein Rest der Formel (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6), wobei v 2 ist; oder (b-6), wobei v 3 ist, wobei Y1 -CH(NR2R4)- ist, wobei X2 C(=O) ist oder X2 C(=O), NR4, C1-4-Alkyl-NR4, NR4-C1-4-Alkyl ist und wobei R1 Pyridyl oder Imidazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-, oder jeder dieser Heterocyclen mit wenn möglich 2, 3 oder 4 C1-6-Alkylresten substituiert ist; oder wobei R1 Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, wobei jeder der Heterocyclen mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-; oder wobei R1 Pyrrolyl oder Pyrazolyl ist, wobei jeder der Heterocyclen gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d,HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di-(C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n-.
  • Bevorzugte Verbindungen sind
    (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridmonohydrat;
    2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-3-pyridinol;
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1-[(1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1H-benzimidazol-2-aminmonohydrat;
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
    (±)-2-[[2-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-ethoxyethoxy)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-amintetrahydrochloriddihydrat;
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-chlor-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1-[(2-chlor-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-methyl-1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
    (±)-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[(3, 5, 6-trimethylpyrazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintetrahydrochloridtrihydrat;
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(3,5,6-trimethylpyrazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin;
    N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-chlorethoxy)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloriddihydrat;
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[3-amino-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintetrahydrochloridtrihydrat;
    deren N-Oxide, Additionssalze, quarternäre Amine und stereochemisch isomere Formen.
  • Am stärksten bevorzugt sind
    2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-4-methyl-1H-benzimidazol-l-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochlorid;
    (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-7-methyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol;
    2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-6-chlor-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochlorid-2-propanolat (1:1);
    (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol;
    (±)-2-[[2-[[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]amino]-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridtrihydrat;
    2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloriddihydrat;
    2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-6-brom-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochlorid;
    2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridmonohydrat;
    (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol und
    (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-4-methyl-1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin,
    deren N-Oxide, Additionssalze, quarternären Amine und stereochemisch isomere Formen.
  • Gewöhnlich können Verbindungen der Formel (I') durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (II-a) oder (II-b), wobei P für eine Schutzgruppe steht, wie beispielsweise C1-4-Alkyloxycarbonyl oder die in Kapitel 7 von "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. Greene und P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991) erwähnten Schutzgruppen, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III), wobei W1 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumhydrid, Dinatriumcarbonat, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, durchgeführt werden.
  • Figure 00250001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q R2 oder mindestens ein R6-Substituent Wasserstoff ist, wobei Q durch H-Q1 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-a) dargestellt werden, können durch Entfernen der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (IV), wobei P für eine Schutzgruppe steht, beispielsweise C1-4- Alkyloxycarbonyl, Benzyl oder die in Kapitel 7 von "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. Greene und P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991) erwähnten Schutzgruppen, hergestellt werden.
  • Figure 00260001
  • Wenn P beispielsweise für C1-4-Alkyloxycarbonyl steht, kann die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe beispielsweise durch saure Hydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Bromwasserstoff-, Salz-, Schwefel-, Essig- oder Trifluoressigsäure, oder eines Gemischs dieser Säuren oder durch alkalische Hydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol, einem Gemisch von Wasser-Alkohol, Methylenchlorid, durchgeführt werden. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol und dergleichen. Um die Umsetzungsrate zu erhöhen, ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zu erhitzen, insbesondere bis auf Rückflusstemperatur. Alternativ kann, wenn P beispielsweise für Benzyl steht, die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein geeigneter Katalysator in der vorstehenden Umsetzung ist beispielsweise Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle und dergleichen. Ein geeignetes, für die Umsetzung inertes Lösungsmittel für diese Umsetzung ist beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, ein Ester, z.B. Essigsäureethylester und dergleichen, eine Säure, z.B. Essigsäure und dergleichen.
  • Die vorstehend beschriebene katalytische Hydrierungsreaktion kann auch zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I'-a) durch Entfernen der Schutzgruppe und Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (IV), wobei Q1 eine ungesättigte Bindung umfasst, wobei Q1 durch Q1a(CH=CH) dargestellt wird und das Zwischenprodukt durch die Formel (IV-a) dargestellt wird, verwendet werden.
  • Figure 00270001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q beide R6-Substituenten Wasserstoff sind oder R2 und R4 beide Wasserstoff sind, wobei Q durch H2N-Q2 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-a-1) dargestellt werden, können auch durch Entfernen der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (V) hergestellt werden.
  • Figure 00270002
  • Diese Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe kann in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Hydrazin, oder in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Salzsäure und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Essigsäure und dergleichen, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I'-a-1) können auch durch Entfernung der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (VI) gemäß dem zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I'-a) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00280001
  • Verbindungen der Formel (I'-a) oder (I'-a-1), wobei Q1 oder Q2 einen Hydroxysubstituenten umfassen, wobei Q1 oder Q2 durch Q1(OH) oder Q2(OH) dargestellt werden und die Verbindungen durch die Formel (I'-a-2) oder (I'-a-1-1) dargestellt werden, können durch Entfernen der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (VII) oder (VIII), wie hier vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I'-a) beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00290001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q beide R6-Substituenten Wasserstoff sind oder R2 und R4 beide Wasserstoff sind und das Kohlenstoffatom neben dem Stickstoff, der die R6- oder R2- und R4-Substituenten trägt, mindestens ein Wasserstoffatom trägt, wobei Q durch H2N-Q3H dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-a-1-2) dargestellt werden, können auch durch reduktive Aminierung der Zwischenprodukte der Formel (IX) in Gegenwart eines geeigneten Aminierungsreagenzes, wie beispielsweise Ammoniak, Hydroxyamin oder Benzylamin, und in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Wasserstoff, und eines entsprechenden Katalysators erhalten werden. Ein geeigneter Katalysator in der vorstehenden Umsetzung ist beispielsweise Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle, Rhodium-auf-Al2O3 und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysatorgifts, wie einer Thiophenlösung. Ein geeignetes, für die Umsetzung inertes Lösungsmittel für die, vorstehende Reaktion ist beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
  • Figure 00300001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei Q eine Einheit -CH2NH2 umfasst, wobei Q durch H2N-CH2-Q4 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-a-1-3) dargestellt werden, können durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (X) hergestellt werden.
  • Figure 00300002
  • Diese Reduktion kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel für die vorstehende Umsetzung ist beispielsweise Tetrahydrofuran oder eine Lösung von Ammoniak in einem Alkohol. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen. Die Reduktionsreaktion, die in einer Lösung von Ammoniak in einem Alkohol durchgeführt wird, kann auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I'-a-1-3), wobei R1 mit C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl substituiert ist, wobei R1 durch R1'-C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-a-1-3-1) dargestellt werden, ausgehend von einem Zwischenprodukt der Formel (X-a) verwendet werden.
  • Figure 00310001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei Q eine Einheit -CH2-CHOH-CH2-NH2 umfasst, wobei Q durch H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-a-1-3-2) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit Ammoniak in Gegenwart eines geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, hergestellt werden.
  • Figure 00310002
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q R2 oder ein R6-Substituent Formyl ist, wobei Q durch H-C(=O)-Q1 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-b) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XII) mit Ameisensäure, Formamid und Ammoniak hergestellt werden.
  • Figure 00310003
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q R2 nicht Wasserstoff ist, wobei R2 durch R2a dargestellt wird, R4 Wasserstoff ist und das Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom, das die R2- und R4-Substituenten trägt, ferner mindestens ein Wasserstoffatom trägt, wobei Q durch R2a-NH-HQ5 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-c) dargestellt werden, können durch reduktive Aminierung eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, und eines entsprechenden Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dergleichen hergestellt werden. Ein geeignetes, für die Umsetzung inertes Lösungsmittel für die vorstehende Reaktion ist beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
  • Figure 00320001
  • Verbindungen der Formel (I'-c), wobei R2a für mit N(R6)2 und mit Hydroxy substituiertes C1-10-Alkyl steht und das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, auch zwei Wasserstoffatome trägt, wobei R2a durch [(C1-9-Alkyl)CH2OH]-N(R6)2 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-c-1) dargestellt werden, können durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (XV) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00330001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q R2 oder ein R6-Substituent Wasserstoff ist, wobei Q durch H-Q1 dargestellt wird und wobei R1 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der mit 1 oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl oder HO(-CH2-CH2-O)n- ausgewählt sind, wobei diese Substituenten durch die Formel A-OH dargestellt werden, wobei R1 durch R1a-(A-OH)w dargestellt wird, wobei w, die Menge der Substituenten an R1a, im Bereich von 1 bis 4 liegt und die Substituenten durch die Formel (I'-d) dargestellt werden, können durch Entfernen der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (XVI) mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, hergestellt werden. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
  • Alternativ kann eine Schutzgruppe auch mehr als einen Substituenten von R1a schützen, wobei die Schutzgruppe durch P1, wie durch Formel (XVI-a) dargestellt, dargestellt wird. Die zwei Weisen zum Schützen der Substituenten von R1a, d.h. mit einer getrennten, wie in Formel (XVI), oder einer kombinierten, wie in Formel (XVI-a), Schutzgruppe, können auch im gleichen Zwischenprodukt kombiniert werden, wie durch Formel (XVI-b) dargestellt.
  • Figure 00340001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei Q ein Rest der Formel (b-2) ist, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I'-e) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XVII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVIII) in Gegenwart von Natriumcyanid und eines geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittels, wie einem Alkohol, z.B. Methanol und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00340002
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q X2 für C2-4-Alkyl-NR4 steht, wobei Q durch Q6N-CH2-C1-3-Alkyl-NR4 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-p) dargestellt werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XIX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XX) in Gegenwart von Isopropyltitanat (IV) und einem geeigneten Reduktionsmittel, wie NaBH3CN, und in Gegenwart eines geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder eines Alkohols, z.B. Ethanol, hergestellt werden.
  • Figure 00350001
  • Verbindungen der Formel (I') können gemäß im Stand der Technik bekannter Reaktionen zur Umwandlung funktioneller Gruppen, welche die hier nachstehend beschriebenen umfassen, ineinander umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I') können in die entsprechenden N-Oxid-Formen gemäß im Stand der Technik bekannter Reaktionen zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxid-Form umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion kann in der Regel durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I') mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid durchgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren umfassen, wie beispielsweise Benzolcarboper-oxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxo-säure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkan-säuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. t-Butylhydroperoxid. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser niedere Alkohole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Gemische solcher Lösungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei R1 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiert ist, wobei R1 durch R1'-C(=O)OC1-6-Alkyl dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-f) dargestellt werden, können durch Veresterung einer Verbindung der Formel (I'-g) in Gegenwart eines geeigneten Alkohols, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol und dergleichen, und in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Salzsäure und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00360001
  • Verbindungen der Formel (I'-a) können in Verbindungen der Formel (I'), wobei in der Definition von Q R2 oder mindestens ein R6-Substituent nicht Wasserstoff ist, wobei R2 oder R6 durch Z1 dargestellt wird, wobei Q durch Z1-Q1 dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-h) dargestellt werden, durch Umsetzung mit einem Reagenz der Formel (XXI), wobei W2 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom, z.B. Brom, oder 4-Methylbenzolsulfonat, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Dinatriumcarbonat, Dikaliumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen, in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. 3-Methyl-2-butanon, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, umgewandelt werden.
  • Figure 00360002
  • Verbindungen der Formel (I'-h), wobei in der Definition von Z1 R2 für mit N(R6)2 substituiertes CH2-C1-6-Alkyl steht, wobei die Verbindungen durch die Formel (I'-h-1) dargestellt werden, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I'-a), wobei in der Definition von H-Q1 R2 für Wasserstoff steht, wobei H-Q1 durch H-Q1b dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-a-3) dargestellt werden, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, hergestellt werden.
  • Figure 00370001
  • Verbindungen der Formel (I'-h), wobei Z1 Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl umfasst, wobei Z1 durch Z1a dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-h-2) dargestellt werden, können in Verbindungen der Formel (I'-a) durch saure Hydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Bromwasserstoff-, Salz-, Schwefel-, Essig- oder Trifluoressigsäure oder ein Gemisch dieser Säuren, oder durch alkalische Hydrolyse in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol, einem Gemisch von Wasser-Alkohol, Methylenchlorid, umgewandelt werden. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol, sek.-Butanol und dergleichen. Um die Umsetzungsrate zu erhöhen, ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten.
  • Figure 00380001
  • Verbindungen der Formel (I'-b) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I'-a) mit Ameisensäure hergestellt werden.
  • Figure 00380002
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei R1 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der mit Hydroxy substituiert ist, wobei R1 durch HO-R1' dargestellt wird und die Verbindungen durch die Formel (I'-i) dargestellt werden, können durch Entfernen der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (I'-j), wobei R1 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der mit C1-6-Alkyloxy oder Aryl-C1-6-Alkyoxy substituiert ist, wobei C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl durch Z2 dargestellt werden und R1 durch Z2-O-R1' dargestellt wird, hergestellt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe kann in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart eines geeigneten Mittels zum Entfernen von Schutzgruppen, z.B. Tribromboran, durchgeführt werden.
  • Figure 00380003
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei R1 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der mit Halogen(-CH2-CH2-O)n substituiert ist, wobei die Verbindungen durch die Formel (I'-k) dargestellt werden, können in eine Verbindung der Formel (I'-1-1) oder (I'-1-2) durch Umsetzung mit dem geeigneten Amin der Formel (XXIII) oder (XXIV) in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umgewandelt werden.
  • Figure 00400001
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei R1 ein monocyclischer Heterocyclus ist, der mit Halogen substituiert ist, wobei die Verbindungen durch die Formel (I'-m) dargestellt werden, können in Verbindungen der Formel (I') durch Umsetzung mit 1-Butanthiol in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle und Cao in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt werden.
  • Figure 00400002
  • Verbindungen der Formel (I'), wobei ein Wasserstoffatom in den Resten der Formel (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) oder (a-5) durch Nitro ersetzt ist, wobei die Verbindungen durch die Formel (I'-n) dargestellt werden, können zu einer Verbindung der Formel (I'-o) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Platin-auf-Kohle, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysatorgifts, z.B. einer Thiophenlösung, reduziert werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten, für die Reaktion inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, durchgeführt werden.
  • Figure 00410001
  • Die hier vorstehend beschriebenen Umsetzungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I') können auch zur Herstellung der Verbindungen der Gruppe (I'') verwendet werden.
  • In den folgenden Abschnitten sind mehrere Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte in den vorstehenden Herstellungen beschrieben. Eine Reihe von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien ist kommerziell erhältlich oder es handelt sich um bekannte Verbindungen, die gemäß üblicher Reaktionsverfahren, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind oder zu den in EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,151,824, EP-A-0,151,826, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP-A-0,297,661, EP-A-0,539,420, EP-A-0,539,421, US 4,634,704 , US 4,695,569 beschriebenen Verfahren analog sind, hergestellt werden können.
  • In den vorstehenden und nachstehenden Herstellungen wird das Reaktionsgemisch gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren aufgearbeitet, und das Reaktionsprodukt wird isoliert und, wenn nötig, weiter gereinigt.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXV) mit einem geeigneten eine Abgangsgruppe, d.h. W1, einführenden Mittel, z.B. 1-Halogen-2,5-pyrrolidindion, in Gegenart von Dibenzoylperoxid, in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrachlormethan, hergestellt werden.
  • Figure 00420001
  • Zwischenprodukte der Formel (XXV), wobei R1 ein mit Chlor substituierter monocyclischer Heterocyclus ist, wobei R1 durch C1-R1' dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (XXV-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXVI), wobei (O=)R1bH als ein Carbonylderivat von R1' definiert ist, wobei ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom neben der Carbonylgruppe mindestens ein Wasserstoffatom trägt, mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Zwischenprodukte der Formel (XXVI) können auch als ihre tautomeren Enolformen reagieren.
  • Figure 00420002
  • Zwischenprodukte der Formel (III), wobei W1 für ein Chloratom steht, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mindestens ein Wasserstoffatom trägt, wobei G durch G1H dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (III-a) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXVII) mit Thionylchlorid in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, hergestellt werden.
  • Figure 00420003
  • Zwischenprodukte der Formel (XXVII) können durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXVIII) in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Natriumborhydrid, hergestellt
    Figure 00430001
    Alternativ können Zwischenprodukte der Formel (XXVII) auch durch Entfernen der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (XXIX), wobei P eine geeignete Schutzgruppe ist, z.B. C1-4 Alkylcarbonyl, in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydroxid, hergestellt werden.
  • Figure 00430002
  • Zwischenprodukte der Formel (XXVIII), wobei G1(=O) für CH(=O) steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (XXVIII-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXX), wobei W3 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom, z.B. Brom, mit N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Butyllithium in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder einem Gemisch davon, hergestellt werden.
  • Figure 00430003
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXI-a) oder (XXXI-b), wobei P eine geeignete Schutzgruppe ist, z.B. C1-4-Alkylcarbonyl, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) gemäß der für die allgemeine Herstellung von Verbindungen der Formel (I') beschriebenen Umsetzung hergestellt werden.
  • Figure 00440001
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) können auch durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXXI-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXXII), das mit Methansulfonylchlorid umgesetzt wurde, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, und in Gegenwart eines geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittels, z.B. N,N-Dimethylformamid, hergestellt werden.
  • Figure 00440002
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) können auch durch eine Cyclisierungsreaktion eines Zwischenprodukts der Formel (XXXIII) in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von Quecksilberoxid und Schwefel hergestellt werden.
  • Figure 00440003
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei Q1 eine ungesättigte Bindung umfasst, wobei Q1 durch Q1a(CH=CH) dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (IV-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXIV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Dikaliumcarbonat, hergestellt werden.
  • Figure 00450001
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei in der Definition von Q1 die Einheiten X1 oder X2 in den Resten der Formel (b-1) bis (b-8) für NH stehen, wobei Q1 durch Q1c-NH dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (IV-b) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXXVI) hergestellt werden.
  • Figure 00450002
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei R1 ein mit Amino oder Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino substituierter monocyclischer Heterocyclus ist, wobei R1 durch R5aR5bN-R1' dargestellt wird, wobei R5a und R5b wie hier vorstehend beschrieben definiert sind und die Zwischenprodukte durch die Formel (IV-c) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXVII) mit einem geeigneten Amin, das durch die Formel (XXXVIII) dargestellt wird, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium, und von (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1,1'-binaphthyl in einem geeigneten für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00460001
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei R1 ein mit C(=O)-NR5aR5b substituierter monocyclischer Heterocyclus ist, wobei R5a und R5b wie hier vorstehend beschrieben definiert sind, wobei R1 durch R5aR5bN-C(=O)-R1' dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (IV-d) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XXXVII) mit einem geeigneten Amin, das durch die Formel (XXXVIII) dargestellt wird, unter einer Atmosphäre von Kohlenmonoxid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Palladium(II)acetat, und von 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00460002
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), wobei P-Q1 mit NR6-P substituiertes C1-10-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl umfasst, wobei C1-10-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl durch Z3 dargestellt wird, wobei P-Q1 durch P-NR6-Z3-Q1b dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (IV-e) dargestellt werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I'-a-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXXIX), wobei W4 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie p- Toluolsulfonat, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, durchgeführt werden.
  • Figure 00470001
  • Zwischenprodukte der Formel (IV-e), wobei R6 Hydroxy-C1-6-Alkyl ist, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (IV-e-1) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XL) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XLI) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, hergestellt werden.
  • Figure 00470002
  • Zwischenprodukte der Formel (XXXI-a) oder (XXXI-b) können durch Schützen eines Zwischenprodukts der Formel (XLII) mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie beispielsweise C1-6-Alkyloxycarbonyl, in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes, z.B. Di-C1-6-Alkyldicarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumacetat, hergestellt werden.
  • Figure 00480001
  • Alternativ können Zwischenprodukte der Formel (XXXI-a) oder (XXXI-b) in ein Zwischenprodukt der Formel (XLII) durch Umsetzten mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure und dergleichen oder Gemischen davon, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Wasser, umgewandelt werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (XXXI-a) oder (XXXI-b), wobei in der Definition von Q1 die Einheiten X1 oder X2 in den Resten der Formel (b-1) bis (b-8) für NH stehen, wobei Q1 durch Q1c-NH dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (XXXI-a-1) oder (XXXI-b-1) dargestellt werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XLIII-a) oder (XLIII-b), wobei WS eine geeignete Abgangsgruppe dargestellt, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z.B. Chlor, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XLIV) hergestellt werden.
  • Figure 00480002
  • Zwischenprodukte der Formel (XLIII-a) oder (XLIII-b) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XLV-a) oder (XLV-b) mit H2P(=O) (W5)3 in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Salzsäure, hergestellt werden.
  • Figure 00490001
  • Zwischenprodukte der Formel (XLV-a) oder (XLV-b) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XLVI-a) oder (XLVI-b) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XLVII) hergestellt werden.
  • Figure 00490002
  • Zwischenprodukte der Formel (XXXI-a) können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XLVI-a) mit P-Q1-C(=NH)-O-CHz-CH3 in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, hergestellt werden.
  • Figure 00500001
  • Zwischenprodukte der Formel (XXXIII) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (XLVIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel P-Q1=C=S, das gemäß den in EP 0005318 beschriebenen Verfahren synthetisiert wird, in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, hergestellt werden. Zur Erhöhung der Reaktionsrate kann die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00500002
  • Zwischenprodukte der Formel (XLVIII) können durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (IL) in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Wasserstoff, und eines geeigneten Katalysators, z.B. Raney-Nickel, erhalten werden.
  • Figure 00500003
  • Zwischenprodukte der Formel (IL) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (L) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LI), wobei W6 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B.
  • Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, durchgeführt werden.
  • Figure 00510001
  • Zwischenprodukte der Formel (L) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (LII) mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, z.B. Ethanol, hergestellt werden.
  • Figure 00510002
  • Zwischenprodukte der Formel (LII) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit NaN[C(=O)H]2 hergestellt werden.
  • Figure 00510003
  • Zwischenprodukte der Formel (IL) können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (LI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LIII) (J. Org. Chem. 25, S. 1138, 1960) in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, hergestellt werden.
  • Figure 00510004
  • Zwischenprodukte der Formel (XXXIV) können durch Dehydratisieren eines Zwischenprodukts der Formel (LIV) mit einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, hergestellt werden.
  • Figure 00520001
  • Zwischenprodukte der Formel (LIV), wobei in der Definition von Q1a die Einheiten X1 oder X2 für CH2 stehen, wobei Q1a durch Q1a, dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (LIV-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen einer Carbonyleinheit der Formel (LV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LVI) in Gegenwart von N,N-Diisopropylamin und Butyllithium in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00520002
  • Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (LVII) mit 1H-Isoindol-1,3-(2H)dion in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat hergestellt werden.
  • Figure 00520003
  • Zwischenprodukte der Formel (V) können auch durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (LVIII) mit 1H-Isoindol-1,3-(2H)-dion in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, hergestellt werden.
  • Figure 00530001
  • Zwischenprodukte der Formel (LVIII) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (LVII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LIX), wobei W7 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie N,N-Diethylethanamin, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, hergestellt werden.
  • Figure 00530002
  • Zwischenprodukte der Formel (V), wobei in der Definition von Q2 R2 für C1-10-Alkyl steht, wobei Q2 durch C1-10-Alkyl-Q1b dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (V-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I'-a-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LX), wobei W8 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Dikaliumcarbonat, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, hergestellt werden.
  • Figure 00540001
  • Zwischenprodukte der Formel (LVII), wobei in der Definition von Q2 das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, auch zwei Wasserstoffatome trägt, wobei HO-Q2 durch HO-CH2-Q2, dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (LVII-a) dargestellt werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (LXI) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00540002
  • Zwischenprodukte der Formel (LVII), wobei in der Definition von Q2 das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, auch mindestens ein Wasserstoffatom trägt, wobei HO-Q2 durch HO-Q3H dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (LVII-b) dargestellt werden, können durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, hergestellt werden.
  • Figure 00550001
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), wobei in der Definition von Q2 R2 für C1-10-Alkyl steht, das mit N(P)2 substituiert ist, und das Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom, das den R2-Substituenten trägt, auch mindestens ein Wasserstoffatom trägt, wobei Q2 durch (P)2-N-C1-10-Alkyl-NH-Q2aH dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (VI-a) dargestellt werden, können durch reduktive Aminierung eines Zwischenprodukts der Formel (LXII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXIII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, und eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysatorgifts, wie einer Thiophenlösung, hergestellt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel bei dieser Umsetzung ist ein für die Reaktion inertes Lösungsmittel, wie ein Alkohol.
  • Figure 00550002
  • Zwischenprodukte der Formel (LXII) können durch Entfernen der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (LXIV) in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Salzsäure und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, hergestellt werden.
  • Figure 00560001
  • Zwischenprodukte der Formel (IX) können durch Entfernen der Schutzgruppe von einem Zwischenprodukt der Formel (LXV) in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Salzsäure und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00560002
  • Zwischenprodukte der Formel (LXV) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (LXVI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, hergestellt werden.
  • Figure 00560003
  • Zwischenprodukte der Formel (LXVI), wobei in der Definition von Q3 die Einheit X1 oder X2 der Reste der Formel (b-1) bis (b-8) für NH steht, wobei Q3 durch Q3'-NH dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (LXVI-a) dargestellt werden, können durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (LXVII) in Gegenwart von Quecksilberoxid und Schwefel in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, hergestellt werden.
  • Figure 00570001
  • Zwischenprodukte der Formel (LXVII) können durch Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel (LXVIII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch von Ammoniak in Alkohol, hergestellt werden. Geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen.
  • Figure 00570002
  • Zwischenprodukte der Formel (LXVIII) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (LXIX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXX) in einem geeigneten, für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, hergestellt werden.
  • Figure 00570003
  • Zwischenprodukte der Formel (IX), wobei in der Definition von Q3 R2 für C1-10-Alkyl steht, wobei Q3 durch C1-10-Alkyl-Q1b dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (IX-a) dargestellt werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I'-a-3) mit einem Reagenz der Formel (LXXI), wobei (O=)C1-10-Alkyl für ein Carbonylderivat von C1-10-Alkyl steht und wobei W9 eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie ein Halogenatom, z.B. Brom, in einem für die Reaktion inertes Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, hergestellt werden.
  • Figure 00580001
  • Zwischenprodukte der Formel (X), wobei Q4 C1-9-Alkyl umfasst, wobei Q4 durch C1-9-Alkyl-Qlb dargestellt wird und die Zwischenprodukte durch die Formel (X-a) dargestellt werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I'-a-3) mit einem Reagenz der Formel (LXXII), wobei W10 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. 3-Methyl-2-butanon, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dikaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00580002
  • Zwischenprodukte der Formel (X), wobei NC-Q4 für NC-(C1-9-Alkyl)(R4)N-C(=O)-Alk-X1 steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (X-b) dargestellt werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (LXXIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXIV) in Gegenwart von Di-1H-imidazol-2-yl-methanon, einer geeigneten Base, wie N,N-Diethylethanamin, und einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden.
  • Figure 00590001
  • Zwischenprodukte der Formel (XI), wobei Q4' für Q1b steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (XI-a) dargestellt werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I'-a-3) mit einem Zwischenprodukt der Formel (LXXV), wobei W11 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Dinatriumcarbonat, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie 3-Methyl-2-butanon, hergestellt werden.
  • Figure 00590002
  • Zwischenprodukte der Formel (XIX) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (LXXVI) mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, hergestellt werden.
  • Figure 00590003
  • Reine, stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung im Stand der Technik bekannter Verfahren erhalten werden. Diastereomere können durch physikalische Verfahren, wie selektive Kristallisation und Chromatographietechniken, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie in den hier vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, sind gewöhnlich racemische Gemische von Enantiomeren, die voneinander gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch oder sauer sind, können in die entsprechenden diastereomeren Salzformen durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base umgewandelt werden.
  • Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere daraus durch Alkali oder Säure freigesetzt. Eine alternative Weise zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Diese reinen, stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen, stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, dass die Umsetzung stereospezifisch erfolgt. Wenn ein spezifisches Stereoisomer gewünscht ist, wird diese Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert. Diese Verfahren setzen vorteilhafterweise enantiomer reine Ausgangsmaterialien ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), (I') oder die Verbindungen der Gruppe (I'') oder einer Subgruppe davon zeigen antivirale Eigenschaften. Virale Infektionen, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren behandelbar sind, umfassen Infektionen, die durch Ortho- und Paramyxoviren und insbesondere durch menschliches und bovines respiratorisches Syncytialvirus (RSV) verursacht werden.
  • Die antivirale In-vitro-Aktivität gegen RSV der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem Test, wie im experimentellen Teil der Erfindung beschrieben, getestet und kann auch in einem Virusausbeute-Reduktionstest gezeigt werden. Die antivirale In-vivo-Aktivität gegen RSV der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in einem Testmodell unter Verwendung von Baumwollratten, wie in Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31–42) beschrieben, gezeigt werden.
  • Aufgrund ihrer antiviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer Anti-RSV-Eigenschaften, eignen sich die Verbindungen der Formel (I), (I') oder die Verbindungen der Gruppe (I'') oder einer Subgruppe davon, ihre N-Oxide, Additionssalze, quarternären Amine und stereochemisch isomeren Formen zur Behandlung von Patienten, die an einer Virusinfektion, insbesondere einer RSV-Infektion, leiden, und zur Prophylaxe dieser Infektionen. Allgemein können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung warmblütiger Tiere, die mit Viren, insbesondere dem respiratorischen Syncytialvirus, infiziert sind, geeignet sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I') oder die Verbindungen der Gruppe (I'') oder einer Subgruppe davon können deshalb als Medizin eingesetzt werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I), (I') oder die Verbindungen der Gruppe (I'') zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung eines Virusinfektion, insbesondere von RSV-Infektionen, verwendet werden. Die Verwendung als Medizin oder Behandlungsverfahren umfasst die systemische Verabreichung an mit Viren infizierte Personen oder an Personen, die für Virusinfektionen empfänglich sind, einer Menge, die wirksam ist, um die Zustände in Verbindung mit der Virusinfektion, insbesondere der RSV-Infektion, zu bekämpfen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder eine Subgruppe davon können zu Verabreichungszwecken zu verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle üblicherweise zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzten Zusammensetzungen genannt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der besonderen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform oder als Metallkomplex, als Wirkstoff in einer innigen Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei der Träger je nach der für die Verabreichung gewünschten Form der Zubereitung eine breite Vielzahl von Formen annehmen kann, vereinigt. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen haben wünschenswerterweise eine Einzeldosierungsform, die sich insbesondere zur oralen, rektalen, perkutanen Verabreichung oder zur Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann zur Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole und dergleichen im Fall oraler flüssiger Zubereitungen, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen, oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen, im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einzeldosierungsformen dar, in welchem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Für parenterale Zusammensetzungen umfasst der Träger gewöhnlich steriles Wasser, zumindest zu einem großen Teil, obwohl andere Inhaltsstoffe hinzugefügt werden können, zum Beispiel um zur Löslichkeit beizutragen. Injizierbare Lösungen können beispielsweise hergestellt werden, worin der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder ein Gemisch von Kochsalz- und Glucoselösung umfasst. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen eingesetzt werden können. Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt werden sollen. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfasst der Träger gegebenenfalls ein die Durchdringung verstärkendes Mittel und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Zusatzstoffen jeglicher Art in kleineren Anteilen, wobei die Zusatzstoffe keine signifikante schädliche Wirkung auf die Haut mit sich bringen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch über orale Inhalation oder Einblasung oder mithilfe von Verfahren und Formulierungen, die im Stand der Technik für die Verabreichung über diesen Weg eingesetzt werden, verabreicht werden. So können allgemein die erfindungsgemäßen Verbindungen an die Lungen in Form einer Lösung, einer Suspension oder eines trockenen Pulvers verabreicht werden, wobei eine Lösung bevorzugt ist. Jedes zur Zuführung von Lösungen, Suspensionen oder trockenen Pulvern über orale Inhalation oder Einblasung entwickeltes System ist zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen über Inhalation einer Lösung in vernebelten oder Aerosoldosen verabreicht.
  • Zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosierungsform zu formulieren. Einzeldosierungsform, wie hier verwendet, betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die als Einzeldosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die derart berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger hervorruft. Beispiele für solche Einzeldosierungsformen sind Tabletten (einschließlich eingekerbter oder überzogener Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpakete, Suppositorien, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen sowie abgeteilte Mehrfache davon.
  • Im allgemeinen wird erwogen, das eine antiviral wirksame tägliche Menge von 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht beträgt. Es kann angemessen sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Subdosen in angemessenen Zeitabständen über den Tag zu verabreichen. Die Subdosen können als Einzeldosierungsformen formuliert sein, die beispielsweise 1 bis 1000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosierungsform enthalten.
  • Es kann angemessen sein, eine antiviral wirksame tägliche Dosierung als zwei, drei, vier oder mehr Subdosen in angemessenen Zeitabständen über den Tag zu verabreichen. Die Subdosen können als Einzeldosierungsformen formuliert sein.
  • Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der besonderen verwendeten Verbindung der Formel (I), (I') oder einer Verbindung der Gruppe (I''), dem besonderen behandelten Zustand, der Schwere des behandelten Zustands, dem Alter, Gewicht, Geschlecht, dem Ausmaß der Störung und dem allgemeinen physischen Zustand des besonderen Patienten sowie anderer Medikation, die der Patient möglicherweise einnimmt, ab, wie dem Fachmann bekannt ist. Ferner ist offensichtlich, dass die wirksame tägliche Menge je nach der Antwort des behandelten Patienten und/oder je nach der Einschätzung des Arztes, der die erfindungsgemäßen Verbindungen verschreibt, gesenkt oder erhöht werden kann. Die hier vorstehend erwähnten Bereiche für die wirksame tägliche Menge sind deshalb nur Richtlinien.
  • Auch die Kombination von einem anderen antiviralen Mittel und einer Verbindung der Formel (I), (I') oder einer Verbindung der Gruppe (I'') kann als Medizin verwendet werden. Die verschiedenen Arzneimittel können in einer einzigen Zubereitung zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern vereinigt werden.
  • Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Interferon-beta oder Tumor-Nekrose-Faktor-alpha kombiniert werden, um RSV-Infektionen zu behandeln oder zu verhindern.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden ist "DMF" als N,N-Dimethylformamid definiert, "DIPE" ist als Diisopropylether definiert, "DMSO" ist als Dimethylsulfoxid definiert, und "THF" ist als Tetrahydrofuran definiert.
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindungen Beispiel A1
  • a) NaOCH3 (0,2 mol) wurde zu einem Gemisch von N-(4-Piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amindihydrobromid (0,1 mol) in Methanol (389 ml) gegeben, das Gemisch wurde auf einem Eisbad abgekühlt und für 2 Stunden gerührt. Bis(1,1-dimethylethyl)dicarbonat (0,1 mol) wurde zu einem abgekühlten Gemisch auf einem Eisbad gegeben und dann für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und in Wasser/DIPE suspendiert. Der Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser/DIPE gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in CH3OH aufgekocht. Ausbeute: 17,46 g 1,1-Dimethylethyl-4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat (55,2%) (Zwischenp. 1).
  • b) Herstellung von
    Figure 00650001
    (Zwischenp. 2)
  • 1-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,055 mol) und dann Dibenzoylperoxid (kat. Menge) wurden zu einem Gemisch von 2,6-Dimethylpyrazin (0,05 mol) in CCl4 (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt, bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom über Nacht gerührt, auf einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um Rückstand 1 zu erhalten. NaH (0,04 mol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (1) (0,04 mol) in DMF (150 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem N2-Strom für 1 Stunde gerührt. Rückstand 1 wurde in DMF (50 ml) gelöst und tropfenweise zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C über Nacht gerührt. DMF wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H2O aufgenommen, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 6,82 g Zwischenprodukt (2) (32%).
  • Beispiel A2 Herstellung von
    Figure 00660001
    (Zwischenp. 3)
  • Umsetzung unter einem N2-Strom. 60% NaH (0,02 mol) wurde zu einem Gemisch of (±)-6-Methyl-3-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethoxy]-2-pyridinmethanol (0,02 mol) in DMF (75 ml) gegeben. Methansulfonylchlorid (0,02 mol) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von Zwischenprodukt (1) (0,02 mol) und NaH (0,022 mol) in DMF (100 ml), das zuvor bei 40°C für 1 Stunde gerührt wurde, hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H2O und CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 3,52 g Zwischenprodukt (3) (31%).
  • Beispiel A3 Herstellung von
    Figure 00670001
    (Zwischenp. 4)
  • 2-Chlor-1-(2-pyridylmethyl)-1H-benzimidazol (0,0615 mol) und Ethyl-4-aminohexahydro-1H-azepin-1-carboxylat (0,123 mol) wurden bei 160°C für 3 Stunden gerührt. H2O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (13,6 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 10,5 g Zwischenprodukt (4) (43%).
  • Beispiel A4 a) Herstellung von
    Figure 00670002
    (Zwischenp. 5)
  • Ein Gemisch von Ethyl-3-amino-4-[[(6-methyl-2-pyridyl)methyl]amino]benzoat (0,166 mol) und 4-Isothiocyanato-1-(phenylmethyl)piperidin (0,166 mol) in Ethanol (500 ml) wurde für 8 Stunden gerührt unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: Zwischenprodukt (5).
  • b) Herstellung von
    Figure 00680001
    (Zwischenp. 6)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (5) (0,16 mol), HgO (0,192 mol) und S (Spatelspitze) in DMF (100 ml) wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt, warm über Dicalite abfiltriert, mit warmem DMF gewaschen, erneut erhitzt und warm über Dicalite abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Das Gemisch wurde mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Toluol co-verdampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 53,5 g Zwischenprodukt (6) (70%)
  • Beispiel A5 a) Herstellung von
    Figure 00680002
    (Zwischenp. 7)
  • Ein Gemisch von N-(1-Methylethyl)-2-propanamin (0,098 mol) in THF (100 ml) wurde bei –40°C unter einem N2-Strom gerührt. BuLi 1,6 M in Hexan (0,098 mol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei –40°C für 30 min gerührt und auf –70°C abgekühlt. Ein Gemisch von 1-(Diethoxymethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol (0,098 mol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 45 Minuten gerührt. Ein Gemisch von Hexahydro-1-(phenylmethyl)-4H-azepin-4-on (0,049 mol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise bei –70°C hinzugefügt. Das Gemisch was kalt hydrolysiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft (sie ergaben 7,5 g). Ein Teil des Rückstands (3,5 g) wurde aus EtOAc kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,3 g Zwischenprodukt (7).
  • b) Herstellung von
    Figure 00690001
    (Zwischenp. 8)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (7) (0,029 mol) in 1,1'-Oxybis[2-methoxyethan] (300 ml) und konz. H2SO4 (20 ml) wurde bei 160°C für 24 Stunden gerührt. Eiswasser wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit KzCO3-Feststoff basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 18 g eines Gemischs von 2 Verbindungen, von denen eine Verbindung Zwischenprodukt (8) ist (75%).
  • c) Herstellung von
    Figure 00700001
    (Zwischenp. 9)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (8), 2-(Chlormethyl)pyridin (0,047 mol) und K2CO3 (0,0775 mol) in Acetonitril (500 ml) wurde für 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. H2O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 15,4 g eines Gemischs von 2 Verbindungen, von denen eine Verbindung Zwischenprodukt (9) ist.
  • Beispiel A6 Herstellung von
    Figure 00700002
    (Zwischenp. 10)
  • N,N-Diethylethamin (16 ml) und dann 2-Chlormethyl-6-methyl-3-pyridinol (0,0376 mol) wurden zu einem Gemisch von Ethyl-4-[(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)amino]-1-piperdincarboxylat (0,0376 mol) in DMF (550 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden und bei 50°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H2O und CH2Cl2 ausgegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch HPLC über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/C2H5OH 95/5 bis 70/30) gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 2,1 g Zwischenprodukt (10).
  • Beispiel A7 a) Herstellung von
    Figure 00710001
    (Zwischenp. 11)
  • Ein Gemisch von 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-amin (0,28 mol) und 1-Isothiocyanato-2-nitrobenzol (0,28 mol) in Ethanol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt was ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 90 g Zwischenprodukt (11).
  • b) Herstellung von
    Figure 00710002
    (Zwischenp. 12)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (11) (0,178 mol) in NH3/CH3OH (500 ml) und THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 bar für 24 Stunden mit Pd/C (52 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (3 Äquiv.) wurde der Katalysator durch Celite filtriert, mit CH3OH gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Produkt was ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 44 g Zwischenprodukt (12).
  • c) Herstellung von
    Figure 00710003
    (Zwischenp. 13)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (12) (0,071 mol), HgO (0,142 mol) und S (0,56 g) in Ethanol (300 ml) wurde für 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt, über Celite filtriert, mit CH2Cl2 gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Die Umsetzung wurde unter Verwendung der gleichen Mengen erneut durchgeführt. Die Rückstände wurden vereinigt und dann durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 14,5 g Zwischenprodukt (13) (43%); Schmp. > 260°C.
  • d) Herstellung von
    Figure 00720001
    (Zwischenp. 14)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (13) (0,049 mol), 2-(Chlormethyl)pyridin (0,0735 mol) und KzCO3 (0,196 mol) in Acetonitril (325 ml) wurde für 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Die Umsetzung wurde unter Verwendung der gleichen Mengen erneut durchgeführt. Die Gemische wurden vereinigt. H2O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ein Teil dieser Fraktion (0,6 g) wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,46 g Zwischenprodukt (14); Schmp. 136°C
  • e) Herstellung von
    Figure 00730001
    Zwischenprodukt (15)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (14) (0,077 mol) in 3 N HCl (350 ml) wurde für 1 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt, in Eiswasser gegossen, mit K2CO3-Feststoff basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ein Teil des Rückstands (1,5 g) wurde aus CH3CN und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,5 g Zwischenprodukt (15); Schmp. 148°C.
  • Beispiel A8 a) Herstellung von
    Figure 00730002
    (Zwischenp. 16)
  • LiAlH4 (0,023 mol) wurde portionsweise bei 5°C zu einer Lösung von (±)-Ethyl-α-ethyl-4[[1-(2-pyridylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetat (0,021 mol) in THF (100 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 5°C für 1 Stunde gerührt. EtOAc wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser hydrolysiert, über Celite filtriert, mit EtOAc gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 7,2 g Zwischenprodukt (16) (88%).
  • b) Herstellung von
    Figure 00740001
    (Zwischenp. 17)
  • Diethylazodicarboxylat (0,028 mol) wurde langsam bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Zwischenprodukt (16) (0,019 mol), 1H-Isoindol-1,3-(2H)-dion (0,028 mol) und Triphenylphosphin (0,028 mol) in THF (200 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit 3 N HCl angesäuert, mit NH4OH basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (12 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 5,5 g Zwischenprodukt (17) (57%).
  • Beispiel A9 a) Herstellung von
    Figure 00740002
    (Zwischenp. 18)
  • Ein Gemisch von 8-[[1-[(6-Methyl-2-pyridyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1,4,8-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (0,0196 mol) in 6 N HCl (55 ml) und H2O (55 ml) wurde für 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Toluol wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf Eis ausgegossen, mit einer NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ein Teil dieser Fraktion wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,32 g zwischenprodukt (18) (91%).
  • b) Herstellung von
    Figure 00750001
    (Zwischenp. 19)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (18) (0,008 mol) und N,N-Dibenzylethylendiamin (0,01 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit 10% Pd/C (1 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (0,5 ml) hydriert. Nach H2-Aufnahme (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Ausbeute: 5,39 g Zwischenprodukt (19) (quant.).
  • Beispiel A10 a) Herstellung von
    Figure 00750002
    (Zwischenp. 20)
  • Ein Gemisch von (±)-N-(4-Piperidinyl)-1-[1-(2-pyridyl)ethyl]-1H-benzimidazol-2-amin (0,026 mol), 2-Chlorpropannitril (0,039 mol) und K2CO3 (0,052 mol) in Acetonitril (100 ml) wurde für 8 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. H2O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (8,5 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 4,5 g Zwischenprodukt (20) (46%).
  • b) Herstellung von
    Figure 00760001
    (Zwischenp. 22)
  • Ein Gemisch von Verbindung 49 (0,0164 mol), 1-Brom-3-methyl-2-butanon (0,03 mol) und K2CO3 (0,06 mol) in CH3CN (100 ml) wurde für mehrere Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. H2O wurde hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. 4-Methyl-2-pentanon wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 2,75 g Zwischenprodukt (22) (40%).
  • Beispiel A11 Herstellung von
    Figure 00760002
    (Zwischenp. 21)
  • Ein Gemisch von Verbindung 90 (0,015 mol), (Chlormethyl)oxiran (0,008 mol) und Na2CO3 (1,59 g) in 4-Methyl-2-pentanon (150 ml) wurde langsam auf 100°C (auf 40°C in 1 Stunde, 70°C in 1 Stunde) erhitzt, bei 100°C über Nacht gerührt, dann für 20 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt, und ihre Lösungsmittel wurden verdampft. Fraktion 1 wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,18 g Zwischenprodukt (21).
  • Beispiel A12 a) Herstellung von
    Figure 00770001
    (Zwischenp. 23)
  • Methylsulfonylchlorid (0,0512 mol) wurde tropfenweise bei 0°C unter einem N2-Strom zu einem Gemisch von 4-[[1-(2-Pyridinylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinethanol (0,0256 mol) und N,N-Diethylethanamin (0,0512 mol) in CH2Cl2 (200 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft. Es wurde erhalten: Zwischenprodukt (23)
  • b) Herstellung von
    Figure 00770002
    (Zwischenp. 24)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (23) (0,028 mol), 2-[(Phenylmethyl)amino]ethanol (0,034 mol) und K2CO3 (0,112 mol) in CH3CN (200 ml) wurde bei 60°C für 4 Stunden gerührt. H2O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (13,5 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5; 35–70 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 5,5 g Zwischenprodukt (24) (41%).
  • Beispiel A13 Herstellung von
    Figure 00780001
    (Zwischenp. 25)
  • 12 N HCl (165 ml) wurde zu einem Gemisch von
    Figure 00780002
    (Zwischenp. 36), das gemäß Beispiel A7c) hergestellt wurde, (0,049 mol) in H2O (165 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. HBr 48% (320 ml) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. 2-Propanol wurde hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde erneut verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert. Das Gemisch wurde dekantiert, in H2O/DIPE aufgenommen und dann in seine zwei Schichten aufgetrennt. CH2Cl2 wurde zur wässrigen Schicht gegeben. Das Gemisch wurde mit NH4OH alkalisch gemacht. 2-Propanol wurde hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 15 g Zwischenprodukt (25).
  • Beispiel A14 a) Herstellung von
    Figure 00790001
    (Zwischenp. 26)
  • 3,4-Diaminophenyl-(3-fluorphenyl)methanon (0,056 mol) und Harnstoff (0,084 mol) wurden bei 150 bis 160°C für 4 Stunden (Schmelze) gerührt und dann abgekühlt. Wasser wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 50°C für eine Weile gerührt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in 2-Propanon eingerührt und getrocknet. Ausbeute: 11,4 g Zwischenprodukt (26).
  • b) Herstellung von
    Figure 00790002
    (Zwischenp. 27)
  • Phosphoroxychlorid (50 ml) wurde vorsichtig to Zwischenprodukt (26) (0,045 mol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt, und dann ließ man es bei Raumtemperatur über das Wochenende stehen. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/Eis/K2CO3-Feststoff aufgenommen. Das Gemisch wurde in seine Schichten aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Das ungelöste Material wurde abfiltriert, um Rückstand 1 zu erhalten. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um Rückstand 2 zu erhalten. Rückstand 1 und Rückstand 2 wurden vereinigt. Ausbeute: 16,75 g Zwischenprodukt (27) (100%).
  • Beispiel A15 Herstellung von
    Figure 00800001
    (Zwischenp. 28)
  • Ein Gemisch von Verbindung (341) (0,0025 mol), die gemäß B25a) hergestellt wurde, 2-(2-Bromethyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (0, 00275 mol) und K2CO3 (3 g) in CH3CN (100 ml) wurde für 24 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: Zwischenprodukt (28).
  • Beispiel A16
    • a) 2,4,5-Trimethyloxazol (0,225 mol) wurde in CCl4 (500 ml) unter einem N2-Strom gerührt. Dann wurden 1-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,225 mol) und Benzoylperoxid (kat. Menge) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde für 1 Stunde unter einem N2-Strom gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad (Eis/Salz) abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde verdampft. Ausbeute: 42,7 g (< 100%) 5-(Brommethyl)-2,4-dimethyloxazol (Zwischenprodukt 30).
    • b) Zwischenprodukt (30) (0,225 mol) wurde in DMF (450 ml) aufgenommen, Na[N(CH(=O))2] (0,225 mol) wurde portionsweise hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 50°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Ausbeute: 41 g (100%) of N-[(2,4-Dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-N-formylformamid (Zwischenprodukt 31).
    • c) Ein Gemisch von Zwischenprodukt (31) (0,225 mol) in 36% HCl (120 ml) und Ethanol (500 ml) wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde abfiltriert, der Niederschlag wurde mit C2H5OH gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Eiswasser aufgenommen, mit NaOH alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 28 g (100%) 2,4-Dimethyl-5-oxazolmethanamin (Zwischenprodukt 32).
    • d) 2-Chlor-3-nitropyridin (0,225 mol) und Na2CO3 (0,225 mol) wurden zu einem Gemisch von Zwischenprodukt (32) (0,225 mol) in Ethanol (500 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Gemisch wurde aufgetrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Ausbeute: 27 g (48%) N-[(2,4-Dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-3-nitro-2-pyridinamin (Zwischenprodukt 33).
    • e) Ein Gemisch von Zwischenprodukt (33) (0,1 mol) wurde in einer 4% Thiophenlösung (3 ml) und Methanol (400 ml) mit 5% Pd/C (4 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (3 Äq.) wurde der Katalysator abfiltriert. Der Rückstand wurde eingedampft und ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 21,8 g (100%) of N2-[(2,4-Dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-2,3-pyridindiamin (Zwischenprodukt 34).
    • f) Zwischenprodukt (34) (0,1 mol) wurde in DMF (250 ml) gelöst. Ethyl-4-isothiocyanato-1-piperidincarboxylat (0,1 mol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 50°C für 20 Stunden gerührt. HgO (0,125 mol) und Schwefelpulver (wenige Kristalle) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 75°C für 3 Stunden 30 Minuten gerührt. Das Gemisch was über Dicalite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen. Das Gemisch wurde getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert und aus CH3CN umkristallisiert. Ausbeute: 216,6277 g (55,4%) Ethyl-4-[[3-[(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino-1-piperidincarboxylat (Zwischenprodukt 35).
  • Beispiel A 17
  • Cl-CH2-C(=NH)-O-C2H5 (0, 0625 mol) wurde zu einem Gemisch of N2-[(2-Methyl-5-oxazolyl)methyl]-2,3-pyridindiamin (0,05 mol) in Essigsäure (150 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 90°C erwärmt und für 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde bei < 50°C eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser/CH2Cl2 + Na2CO3 aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Der Rückstand wurde in DIPE + Aktivkohle aufgenommen und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch was filtriert und eingedampft, Ausbeute: 13,1 g (100%) 2-(Chlormethyl)-3-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Zwischenprodukt 29).
  • Herstellung der Endverbindungen Beispiel B1 a) Herstellung von
    Figure 00830001
    (Verbindung 1)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (2) (0,016 mol) in 2-Propanol/HCl (10 ml) und 2-Propanol (100 ml) wurde für 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in H2O, NH3 und CH3OH aufgenommen, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 1,8 g von Verbindung (1) (35%).
  • b) Herstellung von
    Figure 00830002
    (Verbindung 308)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (10) (0,0054 mol) in 48% HBr (50 ml) wurde für 5 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und die Fraktion wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie über RP-Hyperprep (Elutionsmittel : (0,5% NH4OAc in H2O)/CH3CN von 100/0 bis 0/100) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 0,188 g von Verbindung (308).
  • Beispiel B2 a) Herstellung von
    Figure 00840001
    HCl (1:3); H2O (1:2) (Verbindung 2)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (3) (0,00622 mol) in 2-Propanol/HCl (10 ml) und 2-Propanol (100 ml) wurde für 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H2O, Na2CO3 und CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und DIPE gelöst und mit 2-Propanol/HCl in das Salzsäure-Salz umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde in die freie Base umgewandelt und über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in das Salzsäure-Salz umgewandelt (1:3). Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,65 g von Verbindung (2) (20%).
  • b) Herstellung von
    Figure 00840002
    HCl (1:3); H2O (1:2) (Verbindung 3)
  • Ein Gemisch von 1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[[3,5-dihydro-3,3-dimethyl-9-(phenylmethoxy)-1H- [1,3]dioxepino-[5,6-c]pyridin-2-yl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat (0,00552 mol) in 10 N HCl (200 ml) wurde für 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,58 g von Verbindung (3).
  • Beispiel B3 Herstellung von
    Figure 00850001
    (Verbindung 4)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (4) (0,021 mol) und KOH (0,43 mol) in 2-Propanol (100 ml) wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluss erhitzt. H2O wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 6,9 g von Verbindung (4) (quant.).
  • Beispiel B4 Herstellung von
    Figure 00850002
    (Verbindung 5)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (6) (0,02 mol) in Ethanol (120 ml) wurde mit 10% Pd/C (2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft, was einen Rückstand von 8 g (100%) ergab. Ein Teil dieser Fraktion (0,7 g) wurde in Ethanol gelöst und mit 2-Propanol/HCl in das Salzsäure-Salz umgewandelt (1:3). DIPE wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,65 g von Verbindung (5).
  • Beispiel B5 Herstellung von
    Figure 00860001
    (Verbindung 6)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (9) (0,035 mol) in Methanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 bar für 48 Stunden mit Pd/C (1,5 g) als Katalysator hydriert, dann wurde die Hydrierung bei 40°C unter einem Druck von 3 bar für 48 Stunden fortgesetzt. Nach Aufnahme von H2 (2 Äquiv.) wurde der Katalysator durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand (12 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 3,8 g von Verbindung (6) (34%).
  • Beispiel B6 Herstellung von
    Figure 00860002
    (Verbindung 7)
  • Ein Gemisch von 6-[[2-(4-Piperidinylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-2-pyridincarbonsäure in 36% HCl (5 ml) und Ethanol (50 ml) wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. H2O, NaHCO3 und CH2Cl2 wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 0,83 g von Verbindung (7).
  • Beispiel B7 Herstellung von
    Figure 00870001
    (Verbindung 8)
  • Ein Gemisch von Verbindung (1) (0,003 mol), 1,1-Dimethylethyl-(2-bromethyl)carbamoat (0,004 mol) und Na2CO3 (0,004 mol) in 2-Butanon (100 ml) wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit einer NH4Cl-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) gereinigt . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: ein Rückstand von 1,18 g von Verbindung (8) (84%).
  • Beispiel B8 Herstellung von
    Figure 00880001
    (Verbindung 9)
  • Umsetzung unter einem N2-Strom. NaH (0,01 mol) wurde zu einem Gemisch of 1,1-Dimethylethyl-[2-[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,01 mol) in trockenem DMF p.a. (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. 6-Chlormethyl-2-(1,1-dimethylethyl)-4-pyrimidinol (0,01 mol) in einer kleinen Menge wasserfreiem DMF p.a. wurde tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 50°C über Nacht gerührt und dann abgekühlt. H2O (50 ml) wurde hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H2O/HOAc gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um Rückstand 1 zu erhalten. Die wässrige Schicht wurde in HOAc aufgenommen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um Rückstand 2 zu erhalten. Rückstand 1 und 2 wurden vereinigt und durch Säulenchromatographie über RP 18 BDS (Elutionsmittel: NH4OAc (0,5% in H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 und 0/0/100) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: Verbindung (9).
  • Beispiel B9 a) Herstellung von
    Figure 00880002
    (Verbindung 10)
  • Thionylchlorid (0,03 mol) wurde zu einem Gemisch von (±)-6-Methyl-3-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethoxy]-2-pyridinmethanol (0,015 mol) in CH2Cl2 (100 ml) gegeben. Toluol wurde hinzugefügt und erneut verdampft. Der Rückstand wurde in DMF (50 ml) aufgenommen und dann zu einem Gemisch of 1,1-Dimethylethyl[2-[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,015 mol) und NaH (0,06 mol) in DMF (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H2O und CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2 (CH3OH/NH3) 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Petrolether suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,55 g von Verbindung (10) (20%).
  • b) Herstellung von
    Figure 00890001
    (Verbindung 11)
  • Ein Gemisch von Verbindung (10) (0,00147 mol) und NH(CH3)2-Gas (20g) in THF (100 ml) wurde bei 125°C für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 0,43 g von Verbindung (11) (53%).
  • Beispiel B10 a) Herstellung von
    Figure 00900001
    (Verbindung 12)
  • 1-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,088 mol) und dann Dibenzoylperoxid (kat. Menge) wurden zu einer Lösung von 3-Chlor-6-methylpyridazin (0,08 mol) in CCl4 (Molekularsiebe) (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann über Dicalite filtriert. 1-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,088 mol) und Dibenzoylperoxid (kat. Menge) wurden erneut zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluss erhitzt und über Dicalite filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei einer Temperatur unter 40°C verdampft. Der Rückstand wurde in DMF (70 ml) gelöst und zu einem Gemisch of 1,1-Dimethylethyl-[2-[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,0214 mol) und NaH (0,0235 mol) in DMF (190 ml), das zuvor bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 40°C für 1 Stunde gerührt wurde, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. H2O und CH2Cl2 wurden hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) gereinigt . Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und ihre Lösungsmittel wurden verdampft. Ausbeute: 1,21 g von Verbindung (12).
  • b) Herstellung von
    Figure 00910001
    (Verbindung 13)
  • Ein Gemisch von Verbindung (12) (0,0025 mol), CaO (2 g) und Pd/C (1 g) in 1-Butanthiol (2 ml) und THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 1 g von Verbindung (13) (88%).
  • Beispiel B11 Herstellung von
    Figure 00910002
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (15) (0,031 mol) und N-(2-Aminoethyl)acetamid (0,093 mol) in Methanol (300 ml) wurde bei 30°C unter einem Druck von 3 bar für 12 Stunden mit Pd/C (5 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator durch Celite filtriert, mit CH3OH gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 20–45 μm) gereinigt. Zwei reine Fraktionen wurden gesammelt, und ihre Lösungsmittel wurden verdampft, was einen Rückstand von 2,8 g (22%) und 9 g (71%) ergab. Teile dieser Fraktionen (0,6 g; 0,8 g) wurden aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,52 g von Verbindung (14); Schmp. 126°C und 0,53 g von Verbindung (15); Schmp. 200°C.
  • Beispiel B12 Herstellung von
    Figure 00920001
    (Verbindung 16)
  • NaBH3CN (0,048 mol) wurde portionsweise bei 5°C zu einer Lösung von N-4-Piperidinyl-1-(2-pyridylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amindihydrochlorid (0,032 mol) und 1,1-Dimethylethyl-(1,1-dimethyl-2-oxoethyl)carbamoat (0,032 mol) in Methanol (100 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt und bei 5°C mit Eiswasser hydrolysiert. Methanol wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (13 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 20–45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 2,2 g von Verbindung (16) (14%).
  • Beispiel B13 Herstellung von
    Figure 00920002
    (Verbindung 17)
  • Ein Gemisch von 1,1-Dimethylethyl-[2-[4-[[1-[(6-methyl-2-pyridyl)methyl]-6-nitro-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,0084 mol) in Methanol (150 ml) wurde bei 50°C mit 5% Pt/C (1 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach Aufnahme von H2 (3 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 bis 97,5/2,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 3,3 g von Verbindung (17) (82%).
  • Beispiel B14 Herstellung von
    Figure 00930001
    (Verbindung 18)
  • Ein Gemisch von N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-pyridyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin (0,143 mol) in HCOOH (50 ml) wurde für 3 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Das Gemisch wurde mit Na2CO3 basisch gemacht, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (4,9 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1; 20-45 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,8 g von Verbindung (18) (51%). Schmp. 146°C.
  • Beispiel B15 Herstellung von
    Figure 00930002
    (Verbindung 19)
  • LiAlH4 (0, 0065 mol) wurde portionsweise bei 5°C zu einer Lösung von (±)-1,1-Dimethylethyl-[1-(methoxycarbonyl)-2-[4-[[1-(2-pyridylmethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,0059 mol) in THF (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 5°C gerührt. EtOAc wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Eiswasser hydrolysiert, über Celite filtriert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (2,8 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 1,55 g von Verbindung (19) (56%).
  • Beispiel B16 a) Herstellung von
    Figure 00940001
    (Verbindung 290)
  • Figure 00940002
  • Ein Gemish von (0,021 mol) in 2-Propanol/HCl (29 ml) und 2-Propanol (290 ml) wurde für 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer analog erhaltenen Fraktion vereinigt. Der Niederschlag wurde bei Rückfluss in Ethanol (150 ml) gelöst, dann ließ man ihn auskristallisieren. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (45°C, 16 Stunden, dann für 30 Minuten luftgetrocknet). Ausbeute: 8,9 g (70%) von Verbindung (290). Verbindung (290) wurde gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren in die freie Base umgewandelt, was zu Verbindung (355) führte.
  • b) Herstellung von
    Figure 00950001
    (Verbindung 356)
  • und Herstellung von
    Figure 00950002
    (Verbindung 357) Hydroxybutandioat (1:1) Hydrat (1:2)
  • Verbindung (355) (0,001 mol) wurde zu Ethanol (6 ml; absoluter Ethanol) gegeben und auf Rückflusstemperatur erhitzt, um eine homogene Lösung (I) zu erhalten. Lösung (I) wurde mit Butandisäure (0,118 g, 0,001 mol) behandelt und ergab unmittelbare Salzbildung. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, wurde homogen, dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 50°C, 24 Stunden). Ausbeute: 0,40 g (78%) von Verbindung (356). Lösung (I) wurde mit Hydroxybutandisäure (0,134 g, 0,001 mol) behandelt, und das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, wurde homogen, dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 50°C, 24 Stunden). Ausbeute: 0, 46 g (87 %) von Verbindung (357).
  • c) Herstellung von
    Figure 00960001
    (Verbindung 354)
  • Verbindung (290) (0,000065 mol) wurde in Wasser (3 ml) gelöst. Das Gemisch wurde gerührt und mit konzentriertem NH4OH (400 μl und 100 μl) alkalisch gemacht. CHCl3 (20 ml) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 10 Minuten heftig gerührt. Mehr konz. NH4OH (100 μl) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 5 Minuten heftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dann wurde die alkalische Schicht ein Mal mit CHCl3 (5 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden ein Mal mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in HCOOH (20 ml) bis zu vollständigem Lösen (= nach 2 Minuten) gerührt. Essigsäureanhydrid (0,00213 mol) wurde tropfenweise über 1 Minute hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wurde mehr Essigsäureanhydrid (50 μl) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Mehr Essigsäureanhydrid (50 μl) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Ganze wurde für 2 Stunden 15 Minuten auf einem 60°C-Ölbad gerührt, dann ließ man es bei Raumtemperatur über das Wochenende stehen. Mehr Essigsäureanhydrid (1000 μl) wurde zum Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Ganze wurde für 30 Minuten auf einem 60–70°C-Ölbad gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wiederum wurde das Reaktionsgemisch für 2,5 Stunden bei 60°C gerührt. Mehr Essigsäureanhydrid (100 μl) wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde für 45 Minuten bei 60°C gerührt, dann ließ man es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Wasser (100 μl) wurde zur Zersetzung von restlichem Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Lösungsmittel wurde verdampft (unter Vakuum bei 60°C). Toluol wurde zum Rückstand gegeben, dann wurde erneut verdampft (unter Vakuum, 60°C). Xylol wurde hinzugefügt, dann verdampft (unter Vakuum bei 60°C), um (x) zu erhalten. Zu einer Probe wurde Wasser (3 Tropfen) hinzugefügt. NH4OH (10 μl) wurde hinzugefügt. Wasser (5 Tropfen) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde heftig geschüttelt, um (y) zu erhalten. (x) und (y) wurden in CH2Cl2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 84/12/4 gelöst, dann durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 84/12/4) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Diese Fraktion (0,185 g) wurde in kochendem Ethanol (± 10 ml) gerührt, man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde Et2O (10 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde unter Absaugen abfiltriert, mit Et2O gespült, dann für 3 Stunden luftgetrocknet, dann weiter getrocknet (Hochvakuum, 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann über Nacht bei Raumtemperatur luftgetrocknet). Ausbeute: 0,153 g von Verbindung (354).
  • Beispiel B17 Herstellung von
    Figure 00970001
    H2O (1:1) (Verbindung 21)
  • Ein Gemisch von 1,1-Dimethylethyl-[2-[4-[[1-(1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,002 mol) und KOH (1 g) in sek. Butanol (25 ml) wurde für 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,57 g von Verbindung (21).
  • Beispiel B18 Herstellung von
    Figure 00980001
    HCl (1:4); H2O (1:2) (Verbindung 22)
  • Ein Gemisch von 2-[2-[4-[[1-[3-(2-Pyridyl)propyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (0,005 mol) in 6 N HCl (120 ml) und HOAc (60 ml) wurde für 30 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann auf einem Eisbad abgekühlt. Eine NaOH-Lösung wurde vorsichtig tropfenweise bis auf pH > 7 hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert und dann in seine Schichten aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit H2O gewaschen, erneut aufgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge 2-Propanol aufgenommen und mit 2-Propanol/6 N HCl in das Salzsäure-Salz umgewandelt (1:4). DIPE wurde hinzugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,95 g von Verbindung (22) (70%).
  • Beispiel B19 Herstellung von
    Figure 00990001
    (Verbindung 23)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (17) (0,01 mol) in Hydrazin (5 ml) und Ethanol (50 ml) wurde für 30 Minuten gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die organische Lösung wurde mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (4,8 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 51,7 g von Verbindung (23) (45%); Schmp. 112°C.
  • Beispiel B20 Herstellung von
    Figure 00990002
    (Verbindung 24)
  • Ein Gemisch von 3-Methyl-1-[4-[[1-(2-pyridylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon (0,01 mol) und Benzolmethanamin (0,031 mol) in Methanol (50 ml) wurde bei 40°C unter einem Druck von 3 bar für 24 Stunden mit Pd/C (0,4 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator durch Celite filtriert, mit CH3OH und CH2Cl2 gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand (5 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Pentan kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1 g von Verbindung (24) (21%); Schmp. 115°C.
  • Beispiel B21 Herstellung von
    Figure 01000001
    (Verbindung 25)
  • Umsetzung unter einer N2-Atmosphäre. Na2CO3 (0,250 g) wurde zu 1,1-Dimethylethyl-[2-[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,0028 mol) in DMF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 5 Reaktionsröhrchen verteilt. 2-Chlormethyl-3-chlor-5-trifluoropyridin (0,100 g) wurde zu jedem Röhrchen gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde mit HCl/2-Propanol angesäuert, dann für 3 Stunden bei 90°C gerührt. Das Gemisch wurde mit NH3/CH3OH alkalisch gemacht, und die gewünschte Verbindung wurde isoliert und durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie über eine Prochrom-D.A.C.-Säule mit Hypersil-"BDS"-HS C18 (100 g, 8 μm, 100 Å; Elutionsmittelgradient: ((0,5% NH4OAc in H2O)/CH3OH/CH3CN (0 min) 70/15/15, (10,31 min) 0/50/50, (16,32 min) 0/0/100, (16,33 min-Ende) 70/15/15) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 0,020 g von Verbindung (25).
  • Beispiel B22 a) Herstellung von
    Figure 01010001
    (Verbindung 26)
  • Ein Gemisch von 1-[4-[[1-[(3-Hydroxy-6-methyl-2-pyridyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]-3-methyl-2-butanon (0,0065 mol) in CH3OH/NH3 (300 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Rh/Al2O3 (1 g) als Katalysator in Gegenwart von CH3OH/NH3 (3 ml ) hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 bis 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 1,52 g von Verbindung (26) (55%).
  • b) Herstellung von
    Figure 01010002
    (Verbindung 298)
  • Ein Gemisch (0,6 g) von
    Figure 01010003
    (gemäß dem im Beispiel A10b) beschriebenen Verfahren hergestellt) in NH3/CH3OH (100 ml) wurde für 16 Stunden bei 50°C mit Rh/C (0,5 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über Kromasil C18 (100 A; Elutionsmittel: NH4OAc 0,5% H2O/CH3CN 75%, 25% CH3OH bis CH3CN 100%) gereinigt. Zwei reine Fraktionsgruppen wurden gesammelt, und ihr Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 0,165 g von Verbindung 298.
  • Beispiel B23 Herstellung von
    Figure 01020001
    HCl (1:3); H2O (1:1) (Verbindung 27)
  • Ein Gemisch von (±)-1,1,-Dimethylethyl-[2-[4-[[1-[[6-methyl-3-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]ethoxy]-2-pyridyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,0014 mol) in 2-Propanol/HCl (5 ml) und 2-Propanol (50 ml) wurde für 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und in H2O, Na2CO3 und CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt. 2-Propanol/HC1 (5 ml) und 2-Propanol (50 ml) wurden erneut hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt und in das Salzsäure-Salz umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in das Salzsäure-Salz umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,18 g von Verbindung (27) (23%).
  • Beispiel B24 Herstellung von
    Figure 01030001
    HCl (1:1) (Verbindung 28)
  • Ein Gemisch von 1,1-Dimethylethyl-[2-[4-[[1-[[3,5-dihydro-3,3-dimethyl-9-(phenylmethoxy)-1H-[1,3]-dioxepino[5,6-c]pyridin-2-yl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat (0,00213 mol) in 10 N HCl (100 ml) wurde für 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,9 g von Verbindung (28).
  • Beispiel B25 a) Herstellung von
    Figure 01030002
    (Verbindung 29)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (19) (0,008 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Pd/C (1 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 bis 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 1,81 g von Verbindung (29) (60%).
  • b) Herstellung von
    Figure 01040001
    (Verbindung 312)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt (24) (0,011 mol) in Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 bar über Nacht mit Pd/C (2 g) als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde zurückgewonnen, und die Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 bar für 2 Stunden mit Pd/C (2 g) als Katalysator fortgesetzt. Nach Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, mit CH3OH und CH2Cl2 gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand (4,5 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 und 56/40/4; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,8 g von Verbindung (312) (40%).
  • c) Herstellung von
    Figure 01040002
    (Verbindung 313)
  • Ein Gemisch von
    Figure 01040003
    (0,016 mol), gemäß A5c) hergestellt, in Methanol (250 ml) wurde mit 10% Pd/C (2 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von Wasserstoff (3 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel : CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 4,2 g von Verbindung (313).
  • Beispiel B26 Herstellung von
    Figure 01050001
    (Verbindung 30)
  • LiAlH4 (0,014 mol) wurde portionsweise bei 5°C zu einer Lösung von Zwischenprodukt (20) (0,012 mol) in THF (50 ml) hinzugefügt. Man ließ das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde es bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. EtOAc wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser hydrolysiert, über Celite filtriert, mit EtOAc gewaschen, und das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (3 g) was durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 87/13/1; 15–40 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,75 g von Verbindung (30) (16%); Schmp. 85°C.
  • Beispiel B27 a) Herstellung von
    Figure 01060001
    (Verbindung 31)
  • Ein Gemisch von 4-[[1-(2-Pyridylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinbutannitril (0,01 mol) in CH3OH/NH3 (80 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 3 bar über Nacht mit Raney-Nickel (3,8 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (2 Äquiv.) wurde der Katalysator durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,9 g von Verbindung (31) (76%); Schmp. 94°C.
  • b) Herstellung von
    Figure 01060002
    (Verbindung 314)
  • Ein Gemisch von 5-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-2-furanmethanol (0,0068 mol) in CH3OH/NH3 (300 ml) wurde bei 20°C mit Raney-Nickel (1 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H2 (2 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) von 95/5 bis 90/10) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde erneut durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) gereinigt. Die reinsten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in HCl/2-Propanol aufgenommen, und DIPE wurde hinzugefügt. Das erhaltene Salz wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Ausbeute: 0,2 g von Verbindung (314).
  • Beispiel B28 Herstellung von
    Figure 01070001
    (Verbindung 303)
  • Ein Gemisch von Zwischenprodukt 21 (0,001 mol) in CH3OH/NH3 (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden und bei 100°C für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde getrocknet. Ausbeute: 0,11 g von Verbindung 303.
  • Beispiel B29 Herstellung von
    Figure 01070002
    (Verbindung 315)
  • Iodmethan (0,00494 mol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Verbindung (328) (0,004491 mol) in 2-Propanon (17 ml) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand (1,6 g) wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,5 g von Verbindung (315) (64%).
  • Beispiel B30 Herstellung von
    Figure 01080001
    Hydrochlorid (1:3) Hydrat (1:1) (Verbindung 316)
  • Verbindung (317) (0,0027 mol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mit 2-Propanol/HCl in das Salzsäure-Salz umgewandelt (1:3). Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,68 g von Verbindung (316).
  • Die Tabellen 1 bis 17 führen die Verbindungen der Formel (I') und die Verbindungen der Gruppe (I'') auf, die gemäß einem der vorstehenden Beispiele hergestellt wurden.
  • Tabelle 1
    Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Tabelle 2
    Figure 01110002
  • Tabelle 3
    Figure 01110003
  • Figure 01120001
  • Tabelle 4
    Figure 01120002
  • Figure 01130001
  • Tabelle 5
    Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Tabelle 6
    Figure 01150002
  • Figure 01160001
  • Tabelle 7
    Figure 01160002
  • Figure 01170001
  • Tabelle 8
    Figure 01170002
  • Figure 01180001
  • Tabelle 9
    Figure 01180002
  • Tabelle 10
    Figure 01190001
  • Tabelle 11
    Figure 01190002
  • Figure 01200001
  • Tabelle 12
    Figure 01210001
  • Tabelle 14
    Figure 01220001
  • Tabelle 14
    Figure 01220002
  • Figure 01230001
  • Tabelle 15
    Figure 01230002
  • Tabelle 16
    Figure 01240001
  • Tabelle 17
    Figure 01250001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel C1: In-vitro-Screening nach Aktivität gegen respiratorisches Syncytialvirus.
  • Der prozentuale Schutz gegen ein von Viren verursachte Cytopathologie (antivirale Aktivität oder IC50), der durch getestete Verbindungen erzielt wurde, und ihre Cytotoxizität (CC50) wurden jeweils aus Dosis-Wirkungs-Kurven berechnet. Die Selektivität der antiviralen Wirkung wird durch den Selektivitätsindex (SI) angegeben, der durch Dividieren von CC50 (cytotoxische Dosis für 50% der Zellen) durch IC50 (antivirale Aktivität für 50% der Zellen) berechnet wird.
  • Automatisierte kolorimetrische Tests auf Tetrazolium-Basis wurden zur Bestimmung von IC50 und CC50 der Testverbindungen verwendet. Kunststoff-Flachboden-Mirkotiter-Platten mit 96 Vertiefungen wurden mit 180 μl Eagle-Basismedium, das mit 5% FKS (0% FLU) und 20 mM Hepes-Puffer angereichert war, gefüllt. Anschließend wurden Stammlösungen (7,8 × Test-Endkonzentration) der Verbindungen in 45-μl-Volumina zu einer Reihe von Dreifach-Vertiefungen hinzugefügt, um die gleichzeitige Untersuchung ihrer Wirkungen auf virus- und scheininfizierte Zellen zu ermöglichen. Fünf Fünffachverdünnungen wurden direkt in den Mikrotiter-Platten unter Verwendung eines Robotersystems hergestellt. Unbehandelte Viruskontrollen und HeLa-Zellkontrollen wurden in jeden Test eingeschlossen. Etwa 100 TCID50 respiratorisches Syncytialvirus wurden zu zwei dieser drei Reihen in einem Volumen von 50 μl zugegeben. Das gleiche Volumen Medium wurde zu der dritten Reihe gegeben, um die Cytotoxizität der Verbindungen in den gleichen Konzentrationen, wie sie zur Messung der antiviralen Aktivität verwendet wurden, zu messen. Nach zweistündiger Inkubation wurde eine Suspension (4 × 105 Zellen/ml) von HeLa-Zellen zu allen Vertiefungen in einem Volumen von 50 μl hinzugefügt. Die Kulturen wurden bei 37°C in einer 5%-CO2-Atmosphäre inkubiert. Sieben Tage nach Infektion wurden die Cytotoxizität und die antivirale Aktivität spektralphotometrisch untersucht. Zu jeder Vertiefung der Mikrotiter-Platte wurden 25 μl einer Lösung von MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) hinzugefügt. Die Platten wurden bei 37°C für 2 Stunden weiter inkubiert, wonach das Medium aus jeder Vertiefung entfernt wurde. Solubilisierung der Formazankristalle wurde durch Zugabe von 100 μl 2-Propanol erzielt. Vollständiges Lösen der Formazankristalle wurde erhalten, nachdem die Platten für 10 min auf einen Plattenschüttler gestellt wurden. Schließlich wurden die Extinktionen in einem computergesteuerten Achtkanal-Photometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) bei zwei Wellenlängen (540 und 690 nm) abgelesen. Die bei 690 nm Extinktion wurde automatisch von der Extinktion bei 540 nm abgezogen, so dass die Wirkungen von unspezifischer Absorption beseitigt wurden.
  • Besondere IC50-, CC50- und SI-Werte sind in der nachstehenden Tabelle 18 aufgelistet.
  • Tabelle 18
    Figure 01270001

Claims (10)

  1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel
    Figure 01280001
    deren N-Oxid, Additionssalz, quarternäres Amin oder stereochemisch isomere Form ist, worin -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); oder -CH=CH-CH=N- (a-5) steht; wobei jedes Wasserstoffatom in den Resten (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) und (a-5) gegebenenfalls ersetzt werden kann durch Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, Carboxyl, Amino-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di (C1-4-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 01280002
    in welcher =Z für =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C1-6-Alkyl steht; Q für einen Rest der Formel
    Figure 01290001
    steht, in welcher Alk für C1-6-Alkandiyl steht; Y1 für einen zweiwertigen Rest der Formel -NR2- oder -CH(NR2R4)- steht; X1 für NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 oder NR4-CH2 steht; X2 für eine direkte Bindung, CH2, C(=O), NR4, C1-4-Alkyl-NR4, NR4-C1-4-Alkyl steht; t für 2, 3, 4 oder 5 steht; u für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; v für 2 oder 3 steht; und wobei jedes Wasserstoffatom in Alk und den in den Resten (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) und (b-8) definierten Carbocyclen und Heterocyclen gegebenenfalls durch R3 ersetzt sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R3 für Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy steht, R3 kein Wasserstoffatom in der α-Position bezogen auf ein Stickstoffatom ersetzen kann; G für eine direkte Bindung oder C1-10-Alkandiyl steht; R1 für einen monocyclischen Heterocyclus steht, der aus Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und Isothiazolyl ausgewählt ist; und jeder Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy-C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy(-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di (C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n- ausgewählt sind; jedes n unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 steht; R2 für Wasserstoff, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Hetcarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, mit N(R6)2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder mit N(R6)2 und gegebenenfalls mit einem zweiten, dritten oder vierten Substituenten ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl, C2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di(C1-6-Alkyl)amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy substituiertes C1-10-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Aryl-C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyloxy steht; R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl steht; jedes R5a, R5b, R5c und R5d unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder R5a und R5b oder R5c und R5d zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)s- bilden, worin s für 4 oder 5 steht; R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; Aryl für Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1 oder mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl und C1-6- Alkyloxy, steht; Het für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl steht.
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I') zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel
    Figure 01310001
    deren N-Oxid, Additionssalz, quarternäres Amin oder stereochemisch isomere Form ist, worin -a1=a2-a3=a4- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); oder -CH=CH-CH=N- (a-5) steht; wobei jedes Wasserstoffatom in den Resten (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) und (a-5) gegebenenfalls ersetzt werden kann durch Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, Carboxyl, Amino-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di(C1-4-Alkyl)amino-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 01310002
    in welcher =Z für =O, =CH-C (=O) -NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-Alkyl, =N-OH oder =N-O-C1-6-Alkyl steht; Q für einen Rest der Formel
    Figure 01320001
    steht, in welcher Alk für C1-6-Alkandiyl steht; Y1 für einen zweiwertigen Rest der Formel -NR2- oder -CH(NR2R4)- steht; X1 für NR4, S, S(=O), S (=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 oder NR4-CH2 steht; X2 für eine direkte Bindung, CH2, C(=O), NR4, C1-4-Alkyl-NR4, NR4-C1-4-Alkyl steht; t für 2, 3, 4 oder 5 steht; u für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; v für 2 oder 3 steht; und wobei jedes Wasserstoffatom in Alk und den in den Resten (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) und (b-8) definierten Carbocyclen und Heterocyclen gegebenenfalls durch R3 ersetzt sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R3 für Hydroxy oder C1-6-Alkyloxy steht, R3 kein Wasserstoffatom in der α-Position bezogen auf ein Stickstoffatom ersetzen kann; G für eine direkte Bindung oder C1-10-Alkandiyl steht; R1 für einen monocyclischen Heterocyclus steht, der aus Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl ausgewählt ist; und jeder Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 oder wenn möglich mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyloxy- C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Mono- oder Di (C1-6-Alkyl )amino, Mono- oder Di (C1-6-Alkyl ) amino-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonylamino, C1-6-Alkyl-SO2-NR5c-, Aryl-SO2-NR5c-, C1-6-Alkyloxycarbonyl, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, Halogen (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-Alkyloxy (-CH2-CH2-O)n-, Aryl-C1-6-Alkyloxy (-CH2-CH2-O)n- und Mono- oder Di (C1-6-Alkyl)amino(-CH2-CH2-O)n- ausgewählt sind; jedes n unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 steht; R2 für Wasserstoff, Formyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, mit N(R6)2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder mit N(R6)2 und gegebenenfalls mit einem zweiten, dritten oder vierten Substituenten ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C3-7-Cycloalkyl, C2-5-Alkandiyl, Piperidinyl, Mono- oder Di (C1-6-Alkyl )amino, C1-6-Alkyloxycarbonylamino, Aryl und Aryloxy substituiertes C1-10-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Aryl-C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyloxy steht; R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-6-Alkyl steht; jedes R5a, R5b, R5c und R5d unabhängig für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; oder R5a und R5b oder R5c und R5d zusammengenommen einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)s- bilden, worin s für 4 oder 5 steht; R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Formyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl steht; Aryl für Phenyl oder Phenyl, substituiert mit 1 oder mehreren, wie 2, 3 oder 4, Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkyloxy, steht; mit der Maßgabe, dass, wenn G für Methylen steht und R1 für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 2-Pyrazinyl oder 5-Methylimidazol-4-yl steht, und -a1=a2-a3=a4- für -CH=CH-CH=CH- oder -N=CH-CH=CH- steht, Q nicht für
    Figure 01340001
    steht.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die folgenden Beschränkungen gelten:
    Figure 01340002
    steht, wobei X1 für NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) oder CH(CH3) steht, R1 nicht für Pyridyl, Pyridyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und Imidazolyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, steht.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die folgenden Beschränkungen gelten:
    Figure 01340003
    steht, wobei X1 für NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) oder CH(CH3) steht, R1 nicht für Pyridyl, Pyridyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, Pyridyl, substituiert mit 1 oder 2 C1-6-Alkyloxy, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, Imidazolyl und Imidazolyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, steht.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die folgenden Beschränkungen gelten:
    Figure 01350001
    steht, wobei X1 für NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) oder CH(CH3) steht, R1 nicht für Pyridyl, Pyridyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und Imidazolyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, steht.
  6. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die folgenden Beschränkungen gelten:
    Figure 01350002
    steht, R1 nicht für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und Imidazolyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, steht.
  7. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die folgenden Beschränkungen gelten:
    Figure 01350003
    steht, wobei X2 für CH2 oder eine direkte Bindung steht, R1 nicht für Pyridyl, Pyridyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl und Imidazolyl, substituiert mit C1-6-Alkyl, steht.
  8. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridmonohydrat; 2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-3-pyridinol; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1- [(1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1H-benzimidazol-2-aminmonohydrat; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; (±)-2-[[2-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-ethoxyethoxy)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-amintetrahydrochloriddihydrat; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-chlor-l,4-dimethyl-1H-imidazol-5-y1)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-chlor-1-[(2-chlor-1,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-6-methyl-1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[(3,5,6-trimethylpyrazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintetrahydrochloridtrihydrat; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(3,5,6-trimethylpyrazinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[[3-(2-chlorethoxy)-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloriddihydrat; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[3-amino-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintetrahydrochloridtrihydrat; 2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochlorid; (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol; 2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-6-chlor-4-methy]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochlorid-2-propanolat (1:1); (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-4-methyl-1H-benzimidazol-1- yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol; (±)-2-[[2-[[1-(2-Aminopropyl)-4-piperidinyl]amino]-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridtrihydrat; 2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloriddihydrat; 2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-6-brom-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochlorid; 2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridmonohydrat; (±)-2-[[2-[[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinol; (±)-N-[1-(2-Amino-3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-4-methyl-1-[(6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; deren N-Oxid, Additionssalz, quarternäres Amin und stereochemisch isomere Form.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 2-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]amino]-5-chlor-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methyl-3-pyridinoltetrahydrochloridtetrahydrat; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloridmonohydrat; 4-[[3-[[5-(Methoxymethyl)-2-furanyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(5-methyl-3-isoxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloridmonohydrat; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-aminmonohydrat; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methyl-5-oxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- amintrihydrochloridmonohydrat; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-[(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; 4-[[3-[(2-Methyl-5-oxazolyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperazinethanamin; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin; N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochlorid; 5-[[2-[[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl] amino-1H-benzimidazol-1-yl]methyl-2-oxazolmethanoltetrahydrochloriddihydrat; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(3-methyl-5-isoxazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amintrihydrochloridmonohydrat; 4-[[1-[[2-(Dimethylamino)-4-thiazolyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamintetrahydrochloridmonohydrat-2-propanolat (1:1); Ethyl-5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]ethyl]-4-piperidinyl]amino-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]-2-methyl-4-oxazolcarboxylat; 4-[[1-[(2-Methyl-4-thiazolyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin; N-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-methyl-3-furanyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin; Ethyl-4-[[3-[(3-hydroxy-6-methyl-2-pyridinyl)methyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; 1,1-Dimethylethyl-4-[[1-[[3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-6-methyl-2-pyridinyl]methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino-1-piperidincarboxylat; Ethyl-4-[[1-[(3-amino-2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat; N-[1-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinylcarbonyl)-4-piperidinamin; deren N-Oxid Additionssalz, quarternäres Amin und stereochemisch isomere Form.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, wobei die virale Infektion eine Infektion mit dem respiratorischen Syncitialvirus ist.
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