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TWI247741B - Substituted benzimidazoles, the preparation and use thereof - Google Patents

Substituted benzimidazoles, the preparation and use thereof Download PDF

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TWI247741B
TWI247741B TW088120715A TW88120715A TWI247741B TW I247741 B TWI247741 B TW I247741B TW 088120715 A TW088120715 A TW 088120715A TW 88120715 A TW88120715 A TW 88120715A TW I247741 B TWI247741 B TW I247741B
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TW
Taiwan
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alkyl
phenyl
benzimidazole
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
TW088120715A
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English (en)
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Wilfried Lubisch
Michael Kock
Thomas Hoger
Sabine Schult
Roland Grandel
Original Assignee
Basf Ag
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Publication date
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Description

1247741 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關新穎之苯幷咪唑及其製備與用途，其能當 爲聚（八〇?-核糖）聚合酶或？八1^作〇2.4.2.30)抑制劑以製備 藥劑。 聚（ADP·核糖）聚合酶（PARP)或亦爲現已知之聚（ADP-核 糖）合成酶（PARS)爲調節酶，其可在細胞核中發現（K·艾卡 (Ikai)等人，J. Histochem. Cytochem· 3_L (1983)，1261· 1264)。PARP假定在修補DNA斷裂中扮演一角（M.S.沙東 (Satoh)等人，自然 (1992)，356-358)。破壞或斷裂DNA 股能活化PARP酶，假若其被活化則會催化ADP-核糖由 NAD轉移（S.尚（Shaw), Adv. Radiat. Biol. 11 (1984)，1-69)。 菸醯胺由NAD釋出。菸醯胺經由其它酶消耗能量載體ATP 而轉化入NAD中。過度活化PARP會因此造成非生理上高 度消耗ATP因而導致細胞破壞且在嚴重情況下造成細胞死 亡0 已知例如過氧化物陰離子、N 0和過氧化氫可導致細胞 中DNA損傷且因而活化PARP。大量基團之形成在許多病理 之生理情況中可觀察到，且其被假設爲此種基團之堆積導 致或造成細胞或器官之損傷。此包括例如在中風中器官之 缺血狀況，心肌梗塞（C.夕莫梅（Thiemermann)等人，？1*〇(：· Natl. Acad· Sci. USA £1 (1997)，679-683)或腎臟缺血，和例 如心肌梗塞漸退後所發生之再灌注損害（見上述：C .夕莫 梅等人）。因此，抑制PARP酶可能是至少部份預防或降低 此等損害之方法。PARP抑制劑因而提供新穎治療法以治 療許多疾病。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 B7 五、發明說明（2 ) 因爲與血球鬱滯物質組合時，能觀察到較強而有力地對 抗腫瘤組織，因此，PARP酶影響DNA損害之修補亦可能 亦在治療癌症上扮演一角（G.陳（Chen)等人，Cancer Chemo. Pharmacol· ϋ (1988)，303) 0 非限定之腫瘤範例爲白血病、神經膠母細胞瘤、淋巴 瘤、黑色素瘤、乳癌和子宮頸癌。 PARP抑制劑亦被發現具免疫抑制之功效（D ·威丁（Weltin) 等人，Int. J. Immunopharmacol· 11(1995)，265-271) 0 同時亦發現PARP與其中免疫系統扮演重要角色之免疫疾 病或病症有關，例如風濕性關節炎和敗血性休克，且 PARP抑制劑在病因上具有效之作用（Η .克洛格（Kr5ger)等 人，發炎过（1996)，203-215 ; W·伊利奇（Ehrlich)等人， Rheumatol. Int. 15 (1995)，171-172 ; C.沙波（Szabo)等人， Proc· Natl· Acad. Sci. USA ϋ (1998)，3867-3872 ; S.古若克 瑞（Cuzzocrea)等人，Eur· J· Pharmacol· 342 (1998)? 67-76) o 本發明中，PARP亦被視爲上述PARP酶之同功酶。 此外，PARP抑制劑3 -胺基苯醯胺在用於循環休克之模 式中顯示具有保護作用（S.古若克瑞等人，Br. J. Pharmacol. 121 (1997V 1065-1074)。 PARP亦與糖尿病有關（V ·波海特（Burkhart)等人，自然醫 學（1999) ， 5314-19)。 苯幷咪唑已有廣泛之敘述。 J· Med. Chem. 11(1990)，814-819 中提及合成之 2 -苯基苯 幷咪唑-4 _基醯胺在醯胺基上亦攜有經取代烷鏈且據説其 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----— — — — — — — — — — — — — — * — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741
五、發明說明（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NR8R9形成之環可另外攜有R6基，其是獨立之y，於R2之意義， R4是氫:分枝狀或直鏈型Ci_Cr烷基、氯、溴、氟、 基、氰基、NR8R9、NH_C〇-Rlo或〇r8，其中^和皮 此獨立，每一者爲氫或心<4_烷基且NR8r9可一起 4至8個環原子之環胺，其中之環可另外攜有基團（分枝 狀或直鏈型q-C6·烷基、cvc”環烷基_Ci_c俨美 con COOW或苯基），且Rl〇可爲氫、基 或苯基，且R41可同於R21之意義， 土 A疋含有一或二個氮原子之飽和或單一不飽和4_至8·員 雜％，其可旎另外含氧或硫原子，此氧或硫原子由Μ 和R3取代，其中 R2是氫、分枝狀或直鏈型CrC8_烷基，其可另外由R23取 代，此鏈之碳原子可攜有=0基、C3_C7 —環烷基_Ci_C4_ 烷基、-CO-(NH)0，rR21、COOR21 或苯基，其中 r21 ^ 氫、分枝狀或直鏈型CrC0·烷基、C3-C7-烷基-CrC4-烷 基私基- 基、C3_C7-i^燒基或苯基，且每一 基團可另外攜有（CH2)〇 2-R23，各個苯環依序可另外由 1、2或3個以下基團取代：氣、氟、溴、碘、分枝狀 和直鏈型CrC4-烷基、硝基、CF3、氰基、-(ch2v2、 NR24R25、NH-CO-R10、OR10、COOR10、so2-crc4-烷 基、S〇2Ph、S02NH、NHS02-CrC4-烷基、NHS02Ph和 CF3，其中r24和R25每一者彼此獨立爲氫或crc4_烷基 和NR24R25可一起爲具4至8個環原子之環胺，其中之環 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 同 硝 - -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1247741 五、發明說明（6 可另外攜有分枝狀或直鏈型Ci_c6_燒基、c3_c7_環燒基 -Cf -fe基、C0_R22、c〇〇R22(其中R22是氫分枝狀 5 土 CrC6_烷基、C3_C7_環烷基-CVq-烷基、苯基 pCi C4烷基、CyC”環烷基或苯基）或苯基，與Ri〇是 氫、Cl-C4-烷基或苯基，和 R2^NR26R27,其中 R26 和 爲氫、CV0 基、 C〇-C4-k基苯基，其中苯環可另外由至多3個氯、氣、 溪、碘、crc4-乾基、CF3、cn、s〇2_Ci々燒基、 2 苯土 N〇2、NH2、NHCO-q-CV燒基、NHCO-苯 Μ〆4-燒基、〇_CrCV燒基苯基取代，且 NR R亦可爲具3至8員之環胺，其中亦可另外含有如 和S之雜原子，且此環可另外由R28基取代，其中 R28可爲crcv烷基和Crc4-烷基苯基， C4-燒基、硝基、CF, (CH2)0_2、NR32R33、NH-CO_R10、OR10、c〇〇Rl0、s〇rC「C4 烷基、s〇2Ph CH3、S02NH、NHS〇2-CrC4-貌基、NHS02Ph和CF3，其 中R32和R33每一者彼此獨立爲氫或cr(v烷基且 NR32R33可一起爲具4至8個環原子之環胺，其中此環可 另外攜有分枝狀或直鏈型CrCr烷基、c^c厂環烷基- R3是氫、分枝狀或直鏈型crc8_燒基、C3_C7_環垸基' C4-烷基，其是未經取代或由未經取代或由C1_C6_烷基 取代之CrC6_烷基或C3_C7_環烷基取代，其中此基團之 一碳原子可另外攜有苯環，其亦可依序由i、2或3個 以下基團取代：氯、氟、溴、碘、分枝狀和直鏈型。丨_ 氰基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 _ B7 五、發明說明（7 )
CrC4·烷基、CO-R31、COOR31 或苯基，Rio是氣、 C4-烷基或苯基，且R31可同於R21之意義， 1 和其互變異構型、可能之鏡像異構物和非鏡像異構物，其 原藥和可能之生理上可耐受之鹽。 較佳爲式I化合物中R1是氫。 較佳爲式I化合物中R2是氫。 較佳爲式I化合物中R4是氫。 較佳爲式I化合物中R3鍵結於A之氮。 較佳爲式I化合物中R3是氫、CrCf烷基、苄基或笨乙 基。 特別佳爲式I化合物中R1、R2和R4每一者均爲氫且八是二 氫吡啶，其在第4位置鍵結在苯幷咪唑上。與R3是氯、c、
Cf嫁基、苄基或苯乙基且其在第丨位置鍵結在六氫吡咬環 上。 R1至R4中之R5至R10各個意義是彼此獨立的。 NR8R9、Nr24r25和Nr32r33爲環胺之較佳意義爲六氫吡 啶、吡咯啶、六氫吡畊和高六氫吡畊。在六氫吡畊和高六 氫吡畊之情況中，較佳之環可另外攜有分枝狀或直鏈型 ci-c6-fc基、c3-c7_環烷基-cvcy完基、CO-R7或苯基。 較佳之A的意義是六氫吡啶、吡咯啶、六氫吡畊、嗎啉 或高六氫峨p井。 特別佳爲式I化合物中A是六氫p比呼或六氫p比淀。 式I化合物可以消旋物、鏡像純化合物或非鏡像異構物 之型式使用。假若需要鏡像純化合物，則可經由例如將消 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ^-------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) %
五、發明說明（8 ) 間物在適當之光學活性鹼或酸進 旋物與式I化合物或其中 行典型之解析而獲取。 飽和或單一 或其混合物。 不飫和％狀結構A可為順異構物、反異構物 本1月亦有關式I化合物之内消旋體或互變異構體。 本發明更關於化合物!之生理上可耐受之鹽，其可經由 化口物I與適§酸或鹼反應而得。適當酸和鹼列於例如
Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966, BirkhSuser Verlag， 第10卷，224-285頁。其包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石 酸、，礼酸、磷酸、甲續酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸 等等’和氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和Tds。 原藥意即在活體内經代謝能產生式I化合物者。一般之 原藥為磷酸鹽、胺基酸之胺基甲酸鹽、酯和其它。 製備新穎之苯并咪唑I可經不同途徑進行，其示於合成 流程圖1。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 B7 五、發明說明（9 ) 合成流程圖1 CH0
A
C0-P nh2 nh2 vt ：NH, :〜烷基
τ A
^—CONH, N
Vfl =NHNH,
CO-P R2
VII
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯幷咪唑I或VII是經由縮合醛V與苯二胺n而獲得，此 方法較佳是在極性溶劑，如乙醇或二甲基甲醯胺中，添加 酸，如乙酸，在高溫，一般爲80至120°C中進行。此反應 較佳是添加弱氧化劑，如銅（I)鹽，其是以水溶液添加。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
1247741
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Vli I 若苯幷咪唑VII*R*NH2,則新穎之化合物〗是直接在縮 合作用中形成。或者，假若以是〇燒基，貝,】此醋可與氨反 應，若需要則在高溫與超計大氣壓，以產生醯胺丨。或 者，酯VII可與肼在極性溶劑，如丁醇和乙醇或二甲基甲 醯胺，於高溫，較佳爲80至130°c下‘反應，所得醯肼νπ (R=NHNH2)可在還原條件下還原，例如以錯鎳劑 nickel)在醇中於回流下，以產生醯胺I。 將I (RLH)中苯幷咪唑基上Ri基於習用烷化條件下加 入。苯并咪唑I以RLL烷化，其中L是脱離基，其是在25 至150°C，但主要是在高溫，如6 0至130°C下使用驗即得其 中R1矣氫之新穎產物I。此方法是在溶劑中進行，例如乙 -13- 訂---------線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741
、發明說明( 醇、酉同，例如甲其 咗 丞乙基酮或丙酮、脂族醚，例如四氫咭 陶’和經，例如 X 例如醇㈣甲冬’其料能使用混合物。適當之驗是 鉀，= 〇乙醉釾和第三丁醇鉀，碳酸鹽，如碳酸二—％ 例如氳化鈉，和氫氧化物，例如氫氧化鈉和 虱虱化鉀。亦可添加催化量之各種上等醚，如18_上等_ 有亦可使用相轉移條件（方法參見蘭瑞克（Lar〇ck)，餘合4 、轉換（Comprehensive Organic Transformations, 1989 知頁及以下）。所用脫離基L可為画化物，例如溴化物、氯化物或破化物，或例如甲苯磺酿鹽或甲磺醯鹽。 合成流程圖3 ，’ R* Η,Ν
CO-R ΙΗ: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VII 亦可代替示在流程圖1之醛而使用苯甲酸，如Ιχ(參見卞 程圖2)，或芊氰，如乂111(參見_流程圖3)替代苯甲駿。= 備此等衍生物是以類似經取代苯甲醛V之製備法進行 由 -------訂------I--線
-14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 -_B7 五、發明說明（12 ) I X開始，產生VII之縮合作用是以兩步驟進行。首先，苯 甲酸與具類胜肽之苯胺¥1反應偶合產生醯胺XII。此中S 用條件是習用者’其列在例如休本-魏耳（H〇uben_Wql)， 有機化學之方法（Methoden der Organischen Chemie)，第 4 版，E5，第5章，或C.R·蘭瑞克，综合有機轉換，VCH印 行，1989, 972頁及以下。環化至苯并咪唑再在高溫，例 如6 0至1 80 C，在含或不含溶劑，如二甲基甲醯胺，添加 酸，如乙酸，或直接在乙酸中進行。 同樣地，苯二胺VI與芊氰之反應是在習用條件下進行。 其可能使用溶劑，如二甲基甲醯胺，在高溫，如6 〇至2 〇 〇 °C添加酸。然而，亦可能以習用法由苄氰製備醯胺，如
Amer· Chem. Soc. (1957)，427和 J. Org· Chem. (1987)，1017 中所述。 含在本發明中之經取代苯幷咪唑I是聚（ADp_核糖）聚合 酶或 PARP (EC 2.4.2.30)抑制劑。 經取代苯幷咪π坐j之抑制作用是以文獻中已知之酶測試 法測定，所測得之K i値即爲所得活性。苯幷咪唑ϊ以此法 測得對聚（八〇?-核糖）聚合酶或？八尺!>(%2.4.2.30)之抑制作 用。 式I之經取代苯幷咪唑是聚（AE)p_核糖）聚合酶（PARP)或 亦可爲所提及之聚（ADP-核糖）合成酶（PARS)抑制劑，因此 可用以治療並預防與增加此等酶活性有關之疾病。 式I化合物可用在製備藥劑以治療缺血後之損害與用在 預防不同器官可能之缺血。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741
發明說明（13 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此本式1苯幷咪吐可用在治療和預防缺血、外傷（顱盘 腦（外傷）、1出血、㈣膜下出血與中風後之神經變性 疾病和$ *彡重梗塞性癡呆、阿兹海默氏症*亨丁镇 症之神經變性疾病，與癲癇，特別是全身性之癲癇發作， 如癲彌小發作和陣攣性發作與局部性癲癇發作，如彝葉， 及複合性局部發作，另外可用在治療和預防錢缺血後之 心臟損害和腎缺血後對腎臟之損害，例如急性腎官能不 足、·急性腎衰遏，藥物治療所導致之損#，例如希克洛 素（c1Cl〇Sporin)治療期或腎臟移植後所造成之傷害。 外式1化$物可用在治療急性心肌梗塞和以藥物治 (如，以TP A、網狀激酶或鏈激酶或以鐳射或旋轉器之機 式法）期間與其漸退後所造成之傷害，和治療微梗塞，那 置換〜瓣膜之時與之後，動脈瘤之切除和心臟移植。本# 明苯幷咪唑1亦可用在治療危險之狹有冠狀動脈，例式 PCTA和分流手術中，與危險狹窄周邊動脈，例如腿部 脈之血管再成形。甚至，苯幷咪W可用在腫瘤之化學 法轉私和用在治療發炎與風濕性疾病，例如風濕性卿 即火。此外，式I化合物可用在治療糖尿病或用在治療敗 血症與多器耳衰竭，例如在敗血性休克和成人呼吸困難 候(ARDS，肺休克）時。 、 新穎之藥劑調配物除了習用藥劑賦形劑外，其含有治 上有效量之化合物I。 局邵外用者，例如散劑、軟膏或噴霧劑型，活性化合物 可爲習用濃度。通常，活性化合物量爲〇 〇〇1至丨，較佳爲 菌 此 療 械 如 和 關 徵 療 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
I-------^---------線
-16- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)i(4規格（21() χ视公爱丁 1247741 A7 五、發明說明（14 0.001 至 0.1 重量 ％。 内用情況中，製劑是以單一劑量投藥。每公斤體重以單 藥劑技藥0 · 1至10 0晕克。調配物端賴於疾病之型式與嚴 重性可以每曰投藥一或多劑量。 端賴於所需使用法，此新穎藥劑調配物除了活性物外含 有習用載劑和稀釋劑。局部外用者，可使用醫藥賦形劑， 如乙醇、異丙醇、乙氧化之蓖麻油、乙氧化之氫化蓖麻 油、聚丙晞酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧化之 脂族醇、液態石蟻、凡士林和羊毛脂。内用者，適合的有 乳糖、丙二醇、乙醇、澱粉石和聚乙烯四氫吡咯酮。 另外可含有抗氧化劑，如維生素E和丁基化之羥基苯甲 醚與丁基化之羥基甲苯，改良氣味添加劑、安定劑、乳化 劑與潤滑劑。 包含於調配物中除了活性化合物之物質與用在製備醫藥 調配物之物質是毒物學上爲安全且能與各個活性化合物相 配合者。製備藥劑調配物是以習用法進行，例如將活性化 合物與其它習用載劑與稀釋劑混合。 藥劑調配物可以不同使用法投藥，例如經口、非經腸， 如靜脈内注射，皮下、腹膜内和局部。因此，調配物可 有錠劑、«劑、注入與注射液、糊劑、軟膏、凝膠 液、洗劑、散劑和噴霧劑。 除了範例中所述物質外，以下化合物是極佳的，且其 根據該製法合成： " 1_ 2-(N-(〇-第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基）苯并咪唑
線
能 乳 可 17 本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公髮 1247741
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -羧醯胺 2· 2_(Ν-曱基六氫吡啶-4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 3· 2·(Ν-異丙基六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-仁羧醯胺 4· 2·(Ν-環己基六氫吡啶-4_基）苯幷咪唑-4_羧醯胺 5· 2·(Ν-(反胃4_丙基環己_1_基）六氫吡啶_4_基）苯幷咪 唑· 4 _羧醯胺 6· 2_(Ν-苄基穴氫ρ比淀-4 -基）苯幷咪峻_ 4 _羧醯胺 7· 2·(ν·(2_苯基）乙基）六氫吡啶-4-基）苯幷咪峻-4_ 羧醯胺 2-(N-(2(4_氟基冬基）乙-1-基）六氫ρ比淀基）苯并味 唑_ 4 -羧醯胺 • 2*-(N_(2(4-鼠基本基）乙-1-基）六氳p比淀-4-基）苯并味 唑-4 -羧醯胺 10. 2-(N-(2(4-漠基苯基）乙-1-基）六氫p比淀_4·基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 11. 2-(N-(2(4-破基苯基）乙-1-基）六氫p比淀-4-基）苯幷味 唑_ 4 -羧醯胺 12. 2·(Ν-(2(4-硝基苯基）乙_1·基）六氫吡啶_4_基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 13· 2-(Ν-(2 (4-氰基苯基）乙-1-基）六氫外b淀-4-基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 14. 2-(N-(2(4-三氟基甲基）乙-1-基）六氫吡啶-4-基）苯并 咪唑-4 -瘦醯胺 1 5 · 2-(N-(2(4-甲基苯基）乙_i -基）六氫ρ比淀-4-基）苯幷味 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1247741 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 峻-4 -叛酿胺 16· 2-(N_(2(4-羥基苯基）乙基）六氫吡啶_4-基）苯幷咪 唑_ 4 -叛醯胺 17· 2·(Ν·(2(4-甲氧基苯基）乙_丨_基）六氫吡啶_4_基）苯幷 咪唑-4 -叛醯胺 18· 2-(Ν-(2(4_(Ν’，Ν’-二甲基胺基）苯基）乙· ；ι _基）六氫吡 啶-4 -基）苯幷咪唑_ 4 -叛醯胺 19· 2·(Ν-(2(4-(Ν'·乙醯基胺基）苯基）乙·^基）六氫吡啶- 4 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 20· 2-(Ν·(2(4-(Ν'_苯基磺醯基胺基）苯基）乙-卜基）六氫吡 啶-4 -基）苯并咪唑_ 4 -複醯胺 21. 2·(Ν_(2(4-(苯基磺醯基）苯基）乙-丨-基）六氫吡啶-4_ 基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 22· 2-(Ν-(2(4-(甲氧基羧基）苯基）乙-1-基）六氫ρ比淀-4_ 基）苯并咪唑-4 -瘦醯胺 23. 2-(Ν-乙醯基六氫吡啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 24· 2-(Ν-丙基六氫ρ比淀-3-基）苯幷咪η坐_4_竣g盛胺 25. 2-(Ν·異丙基六氫p比淀-3 -基）苯幷咪π坐_ 4 -羧醯胺 26· 2-(Ν-環己基六氫吡啶-3-基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 27. 2-(Ν-(反-4-丙基環己-1-基）六氫ρ比淀_3_基）苯幷咪 唆-4 ·羧醯胺 28· 2_(Ν-(2-苯基）乙-1 -基）六氫吡啶_3 -基）苯幷咪唑- 4- 羧醯胺 29. 2-(Ν-(2(4-氣基苯基）乙-1·基）六氫ρ比淀_3·基）苯幷咪 -19- 本紙張尺度細國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 A7 -—B7 五、發明說明（ 唑-4 -羧醯胺 30. 2-ρ比哈淀-3 -基苯幷咪唆_ 4 -幾醢胺 31· 2-(Ν·乙酿基峨洛淀-3_基）苯幷咪唑_4_幾酸胺 32· 2-(Ν-(0-第三丁氧基羰基）吡咯啶基）苯幷咪唑 叛醢胺 33 · 2-(Ν-丙基峨洛呢 3 _基）苯幷咪唑_ 4 _羧酿胺 34. 2-(Ν-異丙基，比哈淀_3_基）苯幷咪唑_4_幾酸胺 3 5 · 2 - (Ν ·環己基峨咯啶-3 -基）苯幷咪唑_ 4 —羧酿胺 36. 2-(Ν-(反-4 -丙基環己基）吡咯啶基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 37. 基p比洛淀-3-基）苯并咪π坐-4-羧醯胺 38· 2-(Ν-(2·苯基）乙-1 基）吡咯啶_ 3 _基）苯幷咪唑_ 4 _羧 醯胺 < 39· 2_(Ν-(2(4-氣基苯基）乙-1 _基）吡咯啶_ 3 -基）苯并味嗤 -4 -瘦醯胺 4〇· 2·(Ν-(2(4_硝基苯基）乙-1 _基）吡咯啶_ 3 -基）苯幷味。坐 -4 -羧醯胺 41 · 2-(Ν-(2(4-氰基苯基）乙-1 -基）ρ比洛淀_ 3 -基）苯幷味口坐 • 4 -叛醯胺 42· 2-(Ν-(2(4-(三氟甲基）苯基）乙-ΐ_基）ρ比洛淀_3_基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 43. 2-(Ν-(2(4-甲基苯基）乙-1 _基）吡咯啶-3 -基）苯幷味峻 -4 -叛0盛胺 44. 2-(Ν-(2(4-羥基苯基）乙-1 -基）吡咯啶_ 3 -基）苯幷味口坐 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 247741
、發明說明（18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 4 -羧醯胺 45. t(N-(2(4-甲氧基苯基）乙小基）_唆_ 唑_4_羧醯胺 ）丰幵味 46 .2-(N^(4_(N,，N,_二甲胺基）苯基）乙小基…各咬」 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 、 A 2-(N:(2(4_(N，_乙醯基胺基）苯基）乙小基μ㈣士 基）笨幷咪唑-4 -瘦醯胺 48· 2、-(Ν-(2(4- (Ν、苯基續酸基胺基）苯基）乙小基ρ比吹 呢-3 -基）苯幷咪唑_仁羧醯胺 ° 49·叫-(2(4-(苯基續醯基）苯基）乙小基风洛唉_3 苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 土） 50. 2—供(2(4_(甲氧基羰基）苯基）乙]-基）树淀_3 苯幷咪唑-4 ·羧醯胺 土 5 1 · 2 -吡咯啶-2 -基苯幷咪唑-4 -羧醯胺 52· 2-(Ν-乙醯基六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 53. 2-(Ν(0-第三丁氧基羰基）六氫吡畊基）苯幷咪唑、 4 ·羧醯胺 ~ 54· 2·(Ν_甲基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 55· 2·(Ν-丙基六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑-4_羧醯胺 56. 2-(Ν-異丙基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4 _羧醯胺 57· 2-(Ν-環己基六氫被_ - 4 -基）苯幷咪π坐 4 -羧酸胺 58. 2-(Ν-(反-4-丙基環己-1 _基）六氫ρ比畊_ 4 基卜苯幷咪 唑-4 ·羧醯胺 59_ 2-(Ν·宇基:r?氫ρ比卩井-4-基）苯幷味也_4·瘦醯胺 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 A7 _____B7___ 五、發明說明（19) 60· 2-(N-(2-苯基）乙-1 -基）六氫p比呼-4 -基）苯幷味吃· 4 _声 醯胺 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 61. 2-(N-(2(4-氟苯基）乙-1-基）六氫p比p井-4 -基）苯幷咪。坐 4 -羧醯胺 62. 2_(N-(2(4 -氣苯基）乙-1-基）六氫p比p井-4 -基）苯幷咪嗤_ 4 _羧醯胺 63· 2-(N-(2(4-溴苯基）乙-1 -基）六氫？比p井-4 -基）苯幷咪唆 4 -叛醯胺 64. 2-(N-(2(4-破苯基）乙-1-基）六氫p比畊-4 -基）苯幷咪唆_ 4 -羧醯胺 65. 2-(N-(2(4-硝苯基）乙_1_基）六氫吡畊-4 -基）苯幷咪。坐一 4 -羧醯胺 66· 2_(N-(2(4_氰基苯基）乙-1-基）六氫p比畊_ 4 _基）苯幷咪嗤 -4 -叛醯胺 67_ 2_(Ν·(2(4_(三氟甲基）苯基）乙小基）六氫吡畊-拉基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 68· 2_(Ν_(2(4_甲基苯基）乙小基）六氫ρ比畊基）苯幷咪口坐 -4 -叛醯胺 69· 2_(N-(2(4·喪基苯基）乙小基）六氫ρ比畊_ * 基）苯幷咪口坐 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 -羧醯胺 70· 2-(N-(2(4_甲氧基苯基）乙小基）六氫p比畊_4_基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 71· 2-(Ν-(2(4·Ν·，Ν’-二甲基胺基）苯基）乙-丨-基）六氫吡畊_ 4 -基）苯幷咪唑· 4 _羧醯胺 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（2〇) 72· 乙醯基胺基）苯基）乙-i_基）六氫吡哜- 4- 基）苯幷咪嗤-4 -羧酿胺 73· 2-(N-(2(4-N、苯基續醯基胺基）苯基）乙_1_基）六氫p比畊- 4 ·基）苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 74· 2-(N-(2(4-(苯基磺醯基）苯基）乙_丨—基）六氫吡畊-仁基） 苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 75· 2-(N-(2(4-(甲氧基羰基）苯基）乙+基）六氫吡畊]·基） 苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 76· 2-高六氫吡畊_ 4 ·基苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 77· 2-(N-乙醯基咼7T氫p比_ - 4 _基）苯幷咪口坐_ 4 _羧酸胺 78· 2·(Ν(0-第三丁氧基羰基）高六氫吡畊_4_基）苯并咪唑 -4 -羧醯胺 79· 2-(Ν-甲基兩六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑羧醯胺 80. 2-(Ν-丙基高六氫吡畊_4_基）苯并咪唑羧醯胺 81· 2-(Ν-異丙基高六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 82· 2-(Ν-環己基高六氫吡畊_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 83· 2·(Ν-(反-4 -丙基環己-1-基）高六氫吡畊_4•基）苯" 咪唑-4 -竣醯胺 开 8 4 · 2 - (Ν -芊基高六氫吡畊_ 4 -基）苯并咪唑_ 4 _羧醯胺 85· 2-(Ν-(2-苯基）乙-1_基）高六氳吡畊_4_基）苯并咪唑 羧醯胺 ~ 86. 2-(N-(2(4-氟基苯基）乙小基）高六氫w_4-基）苯并 唑-4 ·複醯胺 87. 2.(N-(2(4-氟苯基）乙 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 I-----------I — — — — — — ^ « — — — — — — I— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1247741 五、發明說明（21 ) • 4 _羧醯胺 88. 2-(N-(2(4-溴苯基）乙基）高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑 -4 -羧醯胺 89· 2-(N-(2(4-碘苯基）乙_1_基）高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑 _ 4 -羧醯胺 90· 2-(N-(2(4-硝基豕基）乙-1-基）高六氫p比p井_4_基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 91· 2-(Ν·(2(4-氰基苯基）乙·^基）高六氫吡畊-4_基）苯幷咪 唑-4 _瘦醯胺 92· 2-(Ν-(2(4-三氟甲基）苯基）乙]_基）高六氫吡畊_4_基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 93· 2-(Ν-(2(4-甲基苯基）乙_丨_基）高六氫吡畊_4_基）苯幷咪 唑· 4 -羧醯胺 94· 2-(Ν-(2(4-羥基苯基）乙基）高六氫吡畊_4-基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 95· 2_(Ν-(2(4·甲氧基苯基）乙_1_基）高六氫吡畊_ 4 _基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 96· 2-(Ν·(2(4-(Ν’，Ν'-二甲基胺基）苯基）乙_^基）高六氫吡 ρ井-4 -基）苯幷咪唾_ 4 -複醯胺 97. 2_(ν·(2(4-(Ν·-乙醯基胺基）苯基）乙·！·基）高六氫吡畊_ 4 ·基）苯幷咪π坐· 4 -幾g盛胺 98· 2-(N-(2(4-(N’-苯基磺基胺基）苯基）乙-：1_基）高六氫吡畊 -4 -基）苯幷咪唑· 4 _羧醯胺 99· 2-(N-(2(4_(苯基磺醯基）苯基;)乙小基）高六氫吡畊_4_ -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1247741 B7 五、發明說明（22 ) 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 100· 2-(Ν·(2(4-(甲氧基羰基）苯基）乙-1-基）高六氫吡畊- 4-基）苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 101. 1-甲基-2_(六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 102· 2-(Ν(0-第三丁氧基羰基）六氫吡啶-4-基）_1_甲基苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 103. 1-甲基-2-(Ν-甲基六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯 胺 104· 1-甲基-2-(Ν-異丙基-六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧 醯胺 105. 2-(Ν-芊基六氫吡啶-4-基）-1-甲基苯幷咪唑-4 _羧醯 胺 106. 1 -甲基- 2- (N-(2 -冬基）乙-1 -基）7T鼠外匕淀-4 -基）冬开味 唑_ 4 -羧醯胺 107· 2-(N-(2(4-氯苯基）乙-1-基）六氫吡啶-4-基）-1-甲基 苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 108. 2_(N-乙醯基六氫吡啶-3_基）-1-甲基苯幷咪唑-4-瘦 醯胺 109. 1-甲基-2-(吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 110. 2-(N-乙醯基吡咯啶-3-基）-1-甲基苯幷咪唑-4-羧醯 胺 111 · 2-(N-(0_第二丁氧i基談基）p比洛淀-3-基）-1-甲基苯 幷咪唑-4 ·羧醯胺 112. 1-甲基-2-(N-甲基吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 __B7 五、發明說明（23 ) 113· 1-甲基-2-(N-丙基峨洛淀-3-基）苯幷咪唑·4_羧醯胺 114· 1-甲基-2-(N-異丙基吡咯啶基）苯幷咪唑羧醯胺 115· 2-(N-苄基吡咯啶-3-基）-1-甲基苯幷咪唑_4_羧醯胺 116· 1·甲基·2-(Ν-(2-苯基）乙·1·基）？比洛淀_3_基）苯幷味嗤 4 _羧醯胺 117· 2-(Ν-(2(4-氯苯基）乙-1-基）吡咯啶_3_基）_丨_甲基苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 118· 1-甲基-2·(ρ比洛淀-2·基）苯幷咪u坐_4-叛酿胺 119. 2-(Ν-乙醯基吡咯啶-2-基）-1-甲基苯幷咪唑_4_羧醯胺 120· 1-甲基- 2- ττ風-基苯幷味峻幾酿胺 121· 2-(N-乙醯基六氫吡畊-4-基）-1-甲基苯幷咪唑_4_羧醯 胺 122_ 2·(Ν·(0-第三丁氧基羰基）六氫吨畊基）_丨·甲基 苯幷咪咬-4 -羧醯胺 123· 1-甲基-2_(Ν·曱基六氳吡畊-4-基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 124. 1-甲基-2-(Ν-丙基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑羧醯胺 125. 1-甲基_2-(Ν-異丙基六氫吡畊·4-基）苯幷咪唑_4_叛醯 胺 126· 2-(Ν-芊基六氫吡畊-4-基）-1-甲基苯幷咪唑-4_叛 胺 127. 1-甲基-2-(N-(2-苯基）乙-1_基）六氫p比呼_4_基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 128. 2-(N-(2(4-氣苯基）乙-1-基）六氫p比p井-4-基）_1_甲基 苯幷咪唑-4 _羧醯胺 —------------------訂------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} -線丨| 26- A7 1247741 B7_ 五、發明說明（24 ) 129. 2-(高六氫吡畊-4-基）-1 -甲基苯幷咪唑-4-羧醯胺 130. 2-(N-乙醯基高六氫吡畊-4-基）-1 -甲基苯幷咪唑- 4-羧醯胺 131. 2-(N-(0-第三丁氧基羰基）高六氫吡畊-4-基）-1-甲基 苯幷咪唑· 4 -羧醯胺 132. 1-甲基-2-(N-甲基高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑-4·羧醯 胺 13 3. 1-甲基-2-(N-丙基高六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑_4_羧醯 胺 134. 1-甲基-2-(N-異丙基高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑-4-複 醯胺 13 5. 2_(N-芊基高六氫吡畊-4-基）-1-甲基苯幷咪唑-4-叛 醯胺 136. 1-甲基_2-(N-(2-苯基）乙-1-基）高六氫吡畊-4-基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 137· 2-(Ν-(2(4·氯苯基）乙-1 -基）高六氫吡畊-4-基）-1-甲基 苯并咪唑-4 -羧醯胺 13 8 · 1 ·乙基-2 -(六氫吡啶-4 -基）苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 139. 2-(六氫吡啶-4-基）-1·異丙基苯幷咪唑-4-羧醯胺 140. 1-(2·(羥基）乙-1-基）-2-(六氫吡啶_4-基）苯幷咪唑- 4 -叛酿胺 141· 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）-2·(六氫吡啶-4·基）苯幷咪峻 -4 -羧醯胺 142· 1-(2-(胺基）乙-1-基）-2-(六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑- -27- --------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 __—__B7___ 五、發明說明（25 ) 4 -羧醯胺 143· 1·(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙•基六氫吡啶-基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 1 144. 1-(2-(六氫吡啶-1-基）乙_;l-基卜2_(六氫吡啶_4_基） 苯并味吐_ 4 -叛酿胺 I45· 2-(六氫吡啶_4_基）小(2_(吡咯啶-1β基）乙]_基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 146·卜（2 - (2 -乙基六氫吡啶-1 -基）乙小基）_2-(六氫峨咬一 4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 147· 1 -乙基_ 2 -(六氫p比淀-3 -基）苯并咪也-4 _幾g盛胺 148· 2-(六氫吡啶-3-基）-1-異丙基苯幷咪唑_4_叛醯胺 149· 1-(2 -(羥基）乙-1 ·基）-2-(六氫吡啶-3 -基）苯幷咪嗤_ 4 -幾S&胺 150. 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）-2-(六氫p比淀-3-基）苯并咪口坐 -4 -羧醯胺 151· 1-(2-(胺基）乙-1 -基）-2-(六氫吡.淀-3 -基）苯并咪唆· 4 -瘦酸胺 152. 1_(2-(N，N-二甲基胺基）乙-1-基）-2-(六氫p比淀_3_基） 苯并咪唑-4 -羧醯胺 153. 1-(2_(ττ 氮 p比淀，1-基）乙-1-基）-2-(ττ 氣 p比淀-3-基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 154. 2-(77風ρ比淀-3 -基）_ 1 - (2·(ρ比洛淀-1 -基）乙-1 -基）苯 幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 155· 1-(2-(2 -乙基-六氫ρ比淀-1-基）乙-1-基）-2-(六氫ρ比淀 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ------—訂---------線 — 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 B7 五、發明說明（26 ) _ 3 _基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 15 6. 1 -乙基-2 - (?比洛淀-3 -基）冬开味11坐-4 -竣酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 157. 1-異丙基-2-(吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 158. 1 _(2_羥基）乙-1 _基）-2-(吡咯啶-3 -基）苯并咪唑-4-羧醯胺 159· 1-(2 -甲氧基）乙_1_基）-2-(吡咯啶-3·基）苯并咪唑- 4 -羧醯胺 160. 1-(2-胺基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4- 羧醯胺 161. 1-(2-(N，N-二甲基胺基）乙-1-基）-2(吡咯啶-3-基） 苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 162· 1 - (2-(六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）-2-(吡咯啶·3 -基）苯 幷咪唑-4 -複醯胺 163. 2 -(吡咯啶-3 -基）-1 - ( 2 -(吡咯啶-1 -基）乙-1 -基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 164· 1-(2-(2 -乙基T?鼠外匕淀-1 -基）乙-1 _基）-2 -(ρ比鳴^淀-3 _ 基）苯幷咪唑· 4 -羧醯胺 165 · 1 -乙基-2 -(吡咯啶-2 -基）苯并咪唑-4 -羧醯胺 166. 1-異丙基-2-(吡咯啶-2-基）苯并咪唑-4-羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 167· 1-(2-(羥基）乙-1 _基）-2-(吡咯啶-2·基）苯幷咪唑- 4 -羧醯胺 168· 1-(2·(甲氧基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-2-基）苯幷咪唑- 4 -羧醯胺 169. 1-(2_(胺基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-2-基）苯幷咪唑- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27) 4 -羧醯胺 170· 1-(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-2-基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 171 · 1 - ( 2 -(六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）-2 -(吡咯啶-2 -基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 17 2 · 2 - ( p比鳴^淀-2 -基）-1 - (2-(峨淀-1 -基）乙-1 -基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 173· 1_(2-(2 -乙基六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）_2-(吡咯啶-2 -基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 174· 1·乙基-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 175. 1-異丙基-2_(六氫吡啡_4_基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 176· 1-(2-(羥基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯并咪唑 -4 -瘦醯胺 177· 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 178. 1-(2-(胺基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑 -4 -羧醯胺 179· 1-(2-(N，N_二甲基胺基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 180. 2-(ττ 氮 p比啡-4 -基）·1-(2·(ττ 鼠 p比淀-1 -基）乙-1 -基） 苯幷咪唑_ 4 ·羧醯胺 18 1. 2 -(六氫吡畊-4 -基）-1 - ( 2 -(吡咯啶_ 1 -基）乙-1 -基） 苯幷咪唑-4 -叛醯胺 182. 1-(2-(2 -乙基-六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）-2-(六氫吡畊 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II#-------1T---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線' 1247741 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（28) - 4 -基）·苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 183. 1-乙基_2-(高六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 1 84. 1 -異丙基_ 2 _ (高六氫吡畊_ 4 _基）苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 185. 1 -(2-(羥基）乙-卜基）_2_(高六氫吡畊-4-基）苯幷咪 吐-4 -叛g盛胺 186· 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）_2_(高六氫p比ρ井-4-基）苯并 咪唑-4 -痠醯胺 187. 1-(2-(胺基）乙-卜基）-2-(高六氫吡畊_4_基）苯幷咪 唆-4 _叛醯胺 188· 1 _(2-(N，N-二甲基胺基）乙_ 1 -基）_2-(高六氫吡呼_ 4 -基）苯并咪唑_ 4 _羧醯胺 189. 2-(高六氫吡畊基）^(2-(六氫吡啶基）乙基) 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 190. 2-(高六氫吡畊-4_基）_丨_(2兴吡咯啶-丨_基）乙-丨_基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 191· 1_(2-(2 -乙基六氫吡啶-1-基）乙小基）-2-(高六氫吡畊-4 -基）苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 192. 1-乙基· 2·(Ν-丙基六氫p比淀-4 _基）苯幷咪咬-4 ·羧酸 胺 193. 1-異丙基·2_(Ν-丙基六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧 醯胺 194. 1-(2_(羥基）乙-1 -基卜2-(Ν-丙基六氫吡啶-4-基）苯幷 味嗤·" 4 -幾驢胺 195· 1·(2_(甲氧基）乙-丨_基）-2-(Ν_丙基六氫吡啶-4 -基）苯 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) 幷咪唑_ 4 -羧醯胺 196. 1-(2-(胺基）乙_丨_基）_2-(N_丙基六氫吡啶-4基）苯并 咪唑-4 -羧醯胺 197· 1-(2-(N，N-二甲基胺基）乙—1 -基）·2-(Ν-丙基六氫吡啶 -4 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 198. 1-(2•(六氫吡啶_丨-基）乙-1 -基）_2_(Ν-丙基六氫吡啶-4 -基）苯幷咪唑_ 4 __羧醯胺 199· 2-(Ν_丙基六氫吡啶-4-基）-1-(2-(吡咯啶-1-基）乙-1- 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 200· 1-(2-(2 -乙基六氫吡啶-丨_基）乙-丨-基）-2-(N-丙基六 氫p比啶-4 -基）苯幷咪唑-4 -叛醯胺 201. 1-乙基-2_(N_丙基六氫吡啶_3·基）苯幷咪唑_4_羧醯 胺 202· 1·異丙基_2_(N_丙基六氫吡啶-3-基）苯并咪唑-4-羧 醯胺 203· 1·(2·羥基）乙-丨-基）_2_(N_丙基六氫吡啶_3_基）苯幷 味峻-4 -叛醯胺 204· 1-(2·甲氧基）乙基）_2-(N-丙基六氫？比症-3_基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 205· 1-(2-胺基）乙·丨·基）_2_(N_丙基六氫吡啶_3_基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 206· 1-(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙—1 _基）-2-(Ν·丙基六氫吡啶 -3 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 207. 1-(2-(六氫吡啶_1_基）乙-丨·基）_2-(Ν-丙基六氫吡啶- -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------多-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇 ) 3 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 208. 2-(N-丙基六氫p比淀_3 -基）-1-(2-〇比哈淀-1-基）乙_ι_ 基）-苯幷咪τ»坐-4 -瘦醯胺 209· 1-(2-(2-乙基六氫吡啶_卜基）乙-1·基）_2_(N-丙基六氯 吡啶-3 -基）苯幷咪唑—4 -羧醯胺 210· 1 -乙基-2-(N-丙基p比洛症-3 -基）苯幷咪吐-4 _羧酶胺 211 · 1-異丙基-2-(Ν·丙基p比哈咬-3 -基）苯幷咪ττ坐-4 -羧酸胺 212· 1-(2-(羥基）乙基丙基吡咯啶_3-基）苯幷咪 嗤-4 -叛g盛胺 213· 1-(2-(甲氧基）乙-；[_基）-2-(N_丙基p比洛淀-3-基）苯幷 咪唑-4 -叛醯胺 214· 1-(2-(胺基）乙-u)_2_(N_丙基吡咯啶-3-基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 215· 1-(2·(Ν，Ν·二甲基胺基）乙-1 -基）_2·(ν·丙基吡咯淀_ 3 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 216· 1-(2_(^、氲ρ比淀_ι_基）乙_1_基）_2-(Ν-丙基ρ比哈咬_ 3 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 217· 2-(Ν-丙基吡咯啶·3-基(吡咯啶“-基）乙 基）-苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 218. 1-(2-(2-(乙基六氫吡啶_丨·基）乙_丨_基）_2_(N_丙基吡 咯淀-3 -基）苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 219. 1-乙基·2-(Ν-丙基吡咯啶-2-基）苯幷咪唑_4_叛驢胺 220. 1-異丙基-2-(Ν-丙基吡咯啶-2-基）苯幷咪唑-4-幾醯胺 221 · 1 -(2_(羥基）乙_ J _基卜2_(Ν_丙基吡咯啶_ 2 _基）苯幷 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 ----------------—訂·--------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 ____________B7_____ 五、發明說明（31 ) 唑-4 -羧醯胺 222· 1_(2-(甲氧基）乙基丙基吡咯啶_2_基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 223·卜(2-(胺基）乙_ 1 -基）-2·(Ν-丙基吡咯啶-2 -基）苯幷咪 唾_ 4 -羧醯胺 224· 1β(2_(Ν，Ν_二甲基胺基）乙-1-基）-2-(Ν-丙基吡咯啶-2 -基）苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 225· 1-(2-(六氫吡啶-1 ·基）乙 1 -基）_2-(Ν-丙基吡咯啶―2 一 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 226· 2十比哈啶-2-基）-1-(2-(Ν-丙基吡咯啶-1-基）乙一1一 基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 227. 1β·(2-( 2_(乙基六氫吡啶-1-基）乙-1-基）-2-(N-兩基此 洛咬-2 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 228. 1-乙基-2-(Ν·丙基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧酿朕 229. 1·異丙基·2-(Ν-丙基六氫吡畊•基）苯幷咪唑_4-羧酿 胺 230. 1·(2-(羥基）乙-丨·基）_2_(Ν•丙基六氫吡畊_4-基）笨井 咪唑-4 -羧醯胺 23 1. 1 (2-(甲氧基）乙基）_2_(ν_丙基六氯ρ比呼-4-基）令 幷咪唑· 4 -羧醯胺 232·丨_(2_(胺基）乙-1 -基）-2-(Ν-丙基六氫吡畊-4 -基）苯井 味吐-4 -幾g盛胺 233· 1-(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙-1 _基）_2_(N-丙基六氬妣命 -4 -基）苯并咪唑_ 4 -羧醯胺 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1—-1--------------^---------^ —^Mw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 A7 1247741 B7_ 五、發明說明（32) 234. 1-(2-(六氫吡啶-1-基）乙-1-基）-2-(N-丙基六氫吡畊-4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 23 5· 2_(N-丙基-六氫吡畊-4-基）-1 -(2-(吡咯啶-1 -基）乙-1 -基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 236. 1-(2-(2-乙基六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）_2-(N-丙基六 氫吡畊_ 4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 237· 1-乙基_2_(N-丙基南7T氯p比哨* - 4 基）苯弁味口坐-4 -瘦酉S 胺 23 8. 1-異丙基-2-(N-丙基高六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧 醯胺 239· 1-(2-(羥基）乙-1 _基）-2-(N-丙基高六氫吡畊_4_基）苯 幷咪唑_ 4 -羧醯胺 240. 1-(2-(甲氧基）乙-1 -基）-2_(N_丙基高六氫吡畊-4-基） 苯幷咪唑-4 _羧醯胺 241. 1-(2-(胺基）乙-1 -基）-2-(N-丙基高六氫吡畊-4-基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 242.1-(2-(队义二甲基胺基）乙-1-基）-2-(仏丙基高六氫吡 畊-4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 243. 1-(2-(六氫吡啶-1 -基）乙 1 -基）-2-(N-丙基高六氫吡 畊-4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 244· 2-(N -丙基南7T鼠？比淀呼-4 -基）-1-(2-( p比哈淀-1 -基） 乙-1 -基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 245. 1-(2-(2-(乙基7T鼠p比淀-1 -基）乙-1 -基）- 2- (N-丙基南 六氫吡畊· 4 -基）苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 五、發明說明（33 ) 246. 6-氣基-2-(六氫吡啶_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 247. 6-氣基-2-(六氫吡啶_3_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 248. 6-氣基-2-(吡咯啶_3_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 249. 6-氣基-2-(六氫,比,井·4_基）笨并咪吐-4_羧納胺 250· 6-氣^-2·(高六氫峨{4_基）苯并味嗅_仁叛酿胺 251· 6-乙基-2-(六氫吡啶_4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 252. 6-乙基-2-(六氫吡啶_3_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 253. 6-乙基-2-(吡咯啶_3_基）苯并咪唑·4_羧醯胺 254. 6-乙基-2-(六氫吡呼_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 255. 6-乙基-2-(高六氫吡畊基）苯并咪唑_4_羧醯胺 256. 6-胺基-2·•(六氫吡啶_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 257. 6-胺基-2-(六氫吡啶_3_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 258. 6-胺基-2-(吡咯啶_3_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 259. 6-胺基-2-(六氫吡啩_4_基）苯幷咪唑醯胺 260. 6-胺基-2-(高六氫吡啡_4_基）苯幷咪唑_仁羧醯胺 261. 2-(六氫吡啶-4-基）-6-(吡咯啶基）苯并咪唑- 醯胺 4-羧 ----------♦ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 262. 2-(六氫峨淀-3-基）-6十比咯咬小基）苯幷味峻义 酿月安 手义 263· 2-(吡咯啶_3_基）-6-(吡咯啶_丨·基）苯幷咪唑_斗_ 胺 - 幾醯 264. 2·(六氫t井-4_基）-6十比略淀小基）苯幷咪唑 醯胺 -杈 265· 2-(高六氫吡畊-4-基）-6-(吡咯啶基）苯幷咪 口坐-4 - 訂---------線- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1247741
五、發明說明（34 ) 羧醯胺 266· 2-(3-甲基六氫批淀-4-基）苯幷咪唑_4•羧酸胺 267· 2-(3-環己基六氮说淀-4-基）苯幷咪唑羧辦胺 268· 2-(2-環己基六氫峨淀-4_基）苯幷咪唑_4_身酸胺 269· 2-(3-苯基六氫p比嗓>4-基）苯幷咪唑_4·羧醯胺 270. 2-(4-苯基六氫p比淀-4 -基）苯幷咪峻-4 •幾酿胺 271.2_(2-(羥基羰基）六氫吡啶-4-基）苯幷咪4 Λ 1 τ不主_ 4 _竣驢胺 272. 2-(2-(乙乳基談基）ττ風ρ比淀_4 -基）苯幷味口企 , 不口里-4 _幾驢 胺 273. 2_(2·(環己基氧基羰基）六氫峨淀_4_基）苯幷味圭 羧醯胺 4 274· 2-(2-(芊氧基羰基）六氫吡啶-4_基）苯幷咪峻_4_声驢 胺 义 275· 2·(2-(表乳基談基）ττ鼠p比淀-4-基）苯幷味。坐-仁声酿 胺 例1 2-(六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺· 2HC1
x 2 HCI a)N-(2-胺基-3-乙氧基羰基）-1-(第三丁氧基羰基）_六氫吡 啶-4 -羧醯苯胺 將5.5克（24毫莫耳）-1-(第三丁氧基羰基）六氫吡啶- 4-羧酸和4.3克（24毫莫耳）2,3-二胺基苯甲酸乙酯溶在含於1〇〇 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 訂 線篇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CONH,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 ________B7___ 五、發明說明（35 ) 亳升無水四氫呋喃之6.0克（60毫莫耳）三乙胺和3.2克（24 亳莫耳）1-羥基苯幷三唑中。在〇。〇，再將4.6克（24毫莫 耳）N-(3 - 一甲基胺基丙基）-N-乙基碳化二亞胺加入並將全 邵物質攪拌1小時。在室溫持續攪拌2 4小時。將反應混合 物在減壓下蒸發並將所得殘餘物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水 溶液間分離。再將乙酸乙酯相以5 %強度擰檬酸水溶液洗 條’乾燥並在減壓下蒸發。即得8.4克產物。 b)2-(l-第三丁氧基羰基）六氫吡啶-4 -基）苯幷咪唑-4 ·瘦酸 乙酉旨 將含在100毫升濃縮乙酸中之8.丨克中間物1 a回流3 0分 鐘。再將所有物質在減壓下蒸發並在乙酸乙酯與水間分離 殘餘物。將乙酸乙酯相以碳酸氫鈉水溶液和水洗滌再於減 壓下蒸發。可得4.6克產物。 c ) 2 -穴氫卩比淀-4 -基苯幷咪峻-4 -竣酸鹽X 2HC1 將3.7克（9.9¾莫耳）中間物ib加入50毫升含在二氧六圜 中之4 IV[氣化氫溶液中並在室溫攪拌1小時。之後，以大量 醚稀釋此物並以吸濾法濾出所得沈澱物。可得32克產 物。 d)2- 7T氫p比淀-4 -基苯幷咪唆_ 4 _二胺脲 將含在30毫升正丁醇中之27克（78毫莫耳）中間物丨^和 2.7克（54毫莫耳）胼回流15小時。之後，在減壓下蒸發所 有物質再將所得殘餘物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分 離。分離出有機相，乾燥並在減壓下蒸發。可得〇·9克產 物0 -38- -----------身-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741
升水中之7· 15克（29.8毫莫耳）九水硫化鈉並將所有物質沸騰 另外之10分鐘。冷卻後，在減壓下蒸發反應溶液。將所得 殘餘物分散在水中並過濾。以碳酸氫鈉水溶液將濾液轉爲 鹼性並以乙酸乙酯萃取數次。合併之有機相以水洗滌、乾 燥並在減壓下蒸發。可得4.5克產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 2-(N-乙酿基穴鼠p比淀-4 _基）苯幷味嗤-4 _二胺月尿 將4.3克（14.9亳莫耳）中間物3a與含在1〇〇毫升乙醇中之 3·7克（74.3毫莫耳）水合肼回流2.5小時。再將所有物質在減 壓下蒸發，所得粗產物直接用在以下反應步驟。 c) 2-(N-乙醯基六氫吡淀_ 4 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 將5克鋁鎳劑加入1 〇〇毫升二甲基甲醯胺和5 〇亳升水混合 物中。將仔自反應步驟3 b之殘餘物3 b溶於水中再在室溫 小心地滴加以使能控制所觀察得之氣體釋出。再將所有物 質加熱至100°C 2小時。冷卻後，進行過濾並減壓下蒸發濾 液。將所得殘餘物溶在少量二氯甲烷中並小心加入醚以沈 澱產物。可得3.2克產物。 iH-NMR (D6-DMSO). δ = 1.8-2.3 (4H)，2·8_3·5 (5H)，7.2 (lH)’7.7(lH)’7.8(lH)’8.5(t^)*9.2(t^)ppm。 例4 2-(N-丙基六氫外b淀-4-基）苯幷咪峻_4_瘦醯胺 將得自例2之0.25克（1亳莫耳）產物、59毫克（1毫莫耳） 正丙酿和125微升（2毫莫耳）乙酸溶在25毫升乙醇中。接 著，在室溫將6 4毫克（1毫莫耳）氰基氫硼化鈉加入並將所 有物質攪拌1 6小時。在減壓下蒸發反應溶液並將殘餘物在 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線' 1247741 五、發明說明（38 ) 二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液間分離。有機相經水洗滌、分 離、乾燥並在減壓下蒸發。所得殘餘物以移動相4/ι乙酸 乙醋/甲醇層析純化，可得〇 〇7克產物。 'H-NMR (D6-DMSO). δ = 0.9 (3H) > 1.5 (2H) ^ 1.9 (2H), 2.3 (2H) ’ 2.9 (2H)，3.3 ⑽，7·25 ⑽，7 6 (1H)，7 8 (1H) ’ 9·3 (1H)和 12.8 (1H) ppm。 例5 2-TT虱卩比淀-3-基苯幷咪卩坐-4-幾酿胺X 2HC1 將得自例6之1.3克（3.8毫莫耳）產物溶在2〇毫升異丙醇中 並添加50毫升異丙醇酸鹽酸鹽溶液。所有物質在室溫攪拌 1小時。以吸濾法過濾出所得沈澱物，可得1 ·丨克產物。 訂 iH-NMR (D6-DMSO). δ = 1.95-2.3 (3H)，2·45 (1H)，3.2 (1Η) ’ 3·5 (1Η) ’ 3.9 (1Η)，7.6 (1Η)和 7·95 (2Η) ppm。 例6 2(Ν-(〇·第二丁氧基幾基）六氫p比淀_3_基）苯幷咪吐-4_幾 酿胺 a)2-胺基-3-(N-(0-第三丁氧基羰基）六氫p比淀_ 3 -基）醯胺苯 苯甲酸乙酯 將4克（17.4¾莫耳）N-(0-第三丁氧基羰基）六氫p比唉_3_ 羧酸和4.8毫升（34.9毫莫耳）三乙胺溶在1〇〇毫升無水四氫 呋喃中。再在-10°C滴加溶在1 〇毫升無水四氫呋喃中之i .7 毫升（17.4毫莫耳）氣基甲酸乙酯。所有物質在〇°C攪掉1小 時。再次在-10°(：將2.9克（17.4毫莫耳）2,3-二胺基苯甲酸甲 酯加入並將所有物質在室溫攪拌1 2小時。反應溶液在減壓 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1247741 A7 _______B7 五、發明說明（39 ) 下蒸發並在乙酸乙酯和水之間分離所得殘餘物。有機相亦 以碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥並在減壓下蒸發。可得 5.5克產物。 b) 2-(N-(0-第三丁氧基羰基）六氫吡啶-3-基）苯幷咪唆· 4_ 羧酸甲酯 將溶在100毫升乙酸中之得自6a的5.4克（14.3亳莫耳）產物 回流7 5分鐘。冷卻後，所有物質在減壓下蒸發再將所得殘 餘物以移動相爲1/1乙酸乙酯/庚烷層析純化。可得2 7克產 物。 c) 2-(N_(0_第三丁氧基羰基）六氫吡啶_ 3 -基）苯幷咪吐_ 4 _ 二胺脲 將2.3克（6·4毫莫耳）得自6b之產物與1.6克（3 2亳莫耳）水 合胼在2 0毫升乙醇中回流2 · 5小時。冷卻後，所有物質在 減壓下蒸發。殘餘物以水處理，以吸濾法濾出所得沈澱物 並乾燥。可得1.6克產物。 d) 2-(N-0-第三丁氧基羰基）六氫吡啶_3·基）苯幷咪唑—仁瘦 醯胺 1.6克得自6 c之產物以類似3 c之法反應。可得1 3克產 物。 iH-NMR (D6-DMSO). δ = 1.4 (1H)，1.5 (1H)，2·9 (1H)， 3.1 (1Η)，3·9 (1Η)，4·2 (1Η)，7.3 (1Η)，7·7 (1Η)，7.8 (1H) ’ 9.1 (寬奪）和 13(寬峯）ppm。 以下範例提及之物質是以類似於例1至6之方法製備： 例7 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線—1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1247741 _B7_ 五、發明說明（40) 2-(N-芊基六氫吡啶-3 基）-苯幷咪唑· 4 -羧醯胺 ^-NMR (D6-DMSO) ; δ = 1.6-1.8 (3H)，2.1 (2H)，2.3 (1Η)，2·8 (1Η)，3.1 (1Η)，3·2 (1Η)，3·5 (2Η)，7.2-7.4 (6H)，7.6 (2H)，7·8 (2H)和 9.2 (寬拳）ppm。 例8 2-(N-甲基六氫吡啶-3-基）-苯幷咪唑-4·羧醯胺X 2HC1 !H-NMR (D20) ： δ = 2·1 (2H)，2.3 (1H)，2.5 (1H)，3.1 (3Η)，3·2 (1Η)，3.5 (1Η)，3.7 (1Η)，4.0 (2Η)，7.7 (1Η)和 8 ·0 (2H) ppm 0 例9 2 - 7T氣卩比卩井-4 -基·冬开味η坐_ 4 - S盛胺 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 2·5 (4H)，3.3 (4H)，7.2 (1H)， 7.6-7.7 (2Η)，7.8 (1Η)和 9.3 (1Η) ppm。 例1 0 2-(Ν·丙基六氫吡啶-3 -基）-苯并咪唑-4 -羧醯胺x 2HC1 々NMR (D6-DMSO) : δ = 0.9 (3H)，1·5 (2H)，1.9 (2H)， 2·0 (4Η)，2·3 (2Η)，2.9 (3Η)，7·2 (1Η)，7.6 (2Η)，7.8 (1Η) 和9 ·3 (寬峯）ppm。 例1 1 2·(Ν-(3-苯基丙-1 -基）_六氫吡啶-3 -基）-苯幷咪唑-4-羧醯 胺 X 2HC1 W-NMR (D6-DMSO) ·· δ = 2.0-2.5 (6Η)，2.8 (2Η)，3.1 (1Η)，3.2-3.4 (3Η)，3·7 (1Η)，3.8-4.0 (2Η)，7.3-7.5 (5Η)， 7·7 (1H)和 8 ·0 (2H) ppm。 例1 2 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 ------B7_ 五、發明說明（41 ) 2_(N_苯甲醯基六氫吡啶-3-基）-苯并咪唑-4-羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (CF3COOD) : δ = 1.9 (1H)，2·6 (1H)，3.8 (1H)， 3.9-4.2 (4Η)，4.3 (1Η)，4.8 (1Η)和 7.5-8.2 (8Η) ppm。 例1 3 2-(N-芊基六氫吡啶-4-基）-苯并咪唑_4·羧醯胺x 2HC1 W-NMR (D20) : δ = 2.3 (2Η)，2.6 (2Η)，3·3 (2Η)，3.8 (3Η)，4.5 (2Η)和 7.5-8.0 (8Η) ppm。 例1 4 2-(1-(1-曱基六氫p比淀-4-基）六氫p比淀-4-基）-苯幷味嗤-4·羧醯胺X 3HC1 !H-NMR (D6-DMSO) ： δ = 1.4 (2Η) ^ 1.6-2.0 (6H) ^ 2.0-2.4 (7H)，2.7-3.0 (6H)，7.2 (1H)，7.7 (2H)，7·8 (1H)和 9·4 (寬峯）ppm 〇 例1 5 2 - (N -正戊基7T鼠p比症-4 -基）-苯开味吐-4 - 酿胺 ^-NMR (D6-DMSO) ： δ = 0.9 (3H) ^ 1.2-1.5 (6H) ^ 1.7-2.1 (6H)，2·3 (2H)，2.8-3.0 (4H)，7·3 (1H)，7.6-7.8 (3H)， 9·4 (1H)和 12·8 (寬峯）ppm。 例1 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(Ν·異丁 1 -基-7T鼠p比淀-4 _基）·木开味坐-4 - 酿胺 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 0.9 (6H)，1.8-2.1 (10H)，2.9 (2Η)，7·2 (1Η)，7·6 (2Η)，7·8 (1Η)，9.2 (1Η)和 12.5 (寬拳） ppm 〇 例1 7 2-(N-正丁基六氫吡啶-4 -基）-苯并咪唑-4 -羧醯胺X HC1 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
1247741 五、發明說明（42) iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 0.9 (3H)，1.3 (2H)，1.7 (2H)， 2·2-2·4 (4Η)，3.0-3.2 (4Η)，3.4-3.6 (3Η)，7.5 (1Η)，7.8-8 〇 (2H) ’ 8.0 (1H)，8.7 (寬峯）和 1〇·9 (寬桊）ppm。 例1 8 2-(N-(3 -甲基-丁 - 1 -基）六氫p比淀-4 -基）-苯幷咪嗤-4 -幾酉氣 胺 X HC1 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 0·9 (6H)，1.7 (3H)，2.2-2 4 (4Η)，3·1 (4Η)，3·3 (1Η)，3·7 (2Η)，7.5 (1Η)，7.8·8 〇 (3Η) ’ 8.7 (寬奪）和 ΐ〇·5 (寬拳）ppm。 例1 9 2-(1，4·二甲基六氫tr比畊_ 2 _基）-苯幷咪唑-4 瘦醯胺x 2HC1 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.5 (3H)，2_9 (3H)，3·3_3 8 (5Η)，3·9 (1Η)，5·0 (1Η)，7·4 (1Η)，7.7 (1Η)，7·8 (1Η)， 7·9 (1H)和8.6 (寬峯）ppm。 例2 Ο 2 -六氫吡畊 2 _基苯并咪唑-4 -羧醯胺x 2HC1 將得自例23之1.83克（3·67毫莫耳）產物加入具i克之1〇% 披I巴炭的250毫升甲醇並以約165毫升之氫氣氫化。以吸滤 法濾出催化劑並濃縮濾液。將殘餘物溶在2 〇毫升異丙醇中 並加入5 0毫升異丙醇酸鹽酸溶液。以吸濾法濾出所得沈殿 物可得1.1克產物。 ^H-NMR (D6_DMSO) : δ = 3_2_3·7 (5H)，4·0 (1H)，5.2 (1Η)，7·4 (1Η)，7.8 (1Η)，7·9 (1Η)和 ΐ〇·2 (寬峯）ppm。 例2 1 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨一-----------------訂_| (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

Claims (1)

  1. I247g^^12〇715號申請專利案 中文申請專利範圍替換本(94年1 〇月） 申請專利範團 Α8 Β8 C8 D8 一種式I a化合物
    la 其中 R 1是氫或直鏈型C ! - C 4 -统基，其中燒基鏈中之一燒 原子可另外攜有一 =〇基及/或NR8R9基，其R8 與R9可一起為具4至6個環原子之環胺，而其 R8或R9之碳鏈可另外攜有苯基CG-C4-烷基之R6 基； R4是氫； A 是含有一或二個氮原子之4 -至6 -員飽和雜環，其 經R2和R3取代，其中 R2是氫或直鏈型C ! - C 4 ·烷基，其可另外經苯基取 代， R3是氫，未經或經R2 3取代之分枝狀或直鏈型C i _ C 8 -悦基，而此鏈中之一碳原子可攜有下列之一基 團：=〇 基團、、c〇〇R21 或 苯基、而個別的苯環可另經直鏈型C 1 - C 4 -垸基、 硝基和〇 - C i - C 4 -貌基取代，其中R2 1是氫、分枝 狀或直鏈型Ci-C6·烷基、苯基_Ci_c4-烷基、或 苯基，以及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1247741
    其中R26和R27彼此獨立為氫、 r23 是 NR26r 經 N 0 2 和 cu c i 也可一起為具4至 CrCp烷基、0〇^4_烷基苯基、其中該苯環可另
    ζ基琴基取代，而NR26r27 個環原予之環胺，且該環另 可經Κι烷基和Ci-C4·烷基苯基之r28基團 取代， 和其互變異構型、可能之鏡像異構物和非鏡像異構 物，其磷酸鹽、酯、胺基酸之胺基甲酸鹽和可能之生 理上可耐受之鹽。
    L喟《式la化合物，其中Ri、R2 且A是六氫吡啶、六氫吡畊或同 鍵結至A之氮 :，用於治療及預防與聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP) 或聚（ADP-核糖）合成酶（pARS)酵素活性提高有關之 =病 < 醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1或2 項之化合物及習用載劑和賦形劑。 =據申明專利範圍第i或2項之式〗a化合物，其係用於 製備治療病理性增加PARp活性之疾病的藥劑。 根據申印專利範圍第i或2項之式〗a化合物，其係用於 製備治療神經變性疾病和神經傷害之疾病的藥劑。 T據申請專利範圍第5項之式Ia化合物，其係用於治療 □缺血、外傷、大出血所造成神經變性和神經傷害之
    圍 、申請專利範 專利範圍第5項之式Ia化合物，其係用於治療 宁風和顱與腦之外傷。 療 =利範園第5項之式Ia化合物’其係用於治療 母...犬氏症、帕金森氏症和亨丁頓氏症。 .、 .專利範圍第1或2項之式Ia化合物，其係用於 樂Μ以治療或預防因缺血所造成之傷害。 利範圍第1或2項…化合物，其係用於 袅剑以治療癲癇，特別是全身性癲癇發作，例 葉艰小發作和陣攣性發作與局部性癲癇發作， 茱、和複合性局部發作。 碑 I:::專利範圍第1或2項之式Ia化合物’其係用於 :剑以治燎腎缺血後之腎損傷’因藥劑治 <知傷與腎移植之時和之後的治療。 成 二ΪΙ:專利範圍第1或2項之式Ia化合物’其係用於 樂浏以治療心肌缺血後之心臟損傷和再灌注狹专 2閉合之血管所造成之損傷。 13.=據申請專利範圍第項之式Ia化合物 製備藥劑以治療微梗塞。 、係用於 據申請專利範圍第1或2項之式la化合物，其你於 步備藥劑以治療有關危險之狹窄冠狀動脈的血管再成 據申請專利範圍第1或2項之式I a化合物，其 備藥劑以治療急性心肌梗塞和經藥劑村^万； 漸退時或之後所形成之損傷。 _法使心 本紙張 X 297公釐) A BCD 1247741 -------- 六、申請專利範圍 16.根據申請專利範圍第1或 制一. 不4 2員又式I a化合物，其係用於 製備藥劑以治療腫瘤和其轉移。 Π.根據申請專利範圍第i或2項 八 # #田、人 貝又式I a化合物，其係用於 氣備藥劑以治療敗血症和多器官衰竭。 18.根據申請專利範圍第1或 八 〜^只又式I a化合物，其係用於 製備藥劑以治療免疫性疾病，如發炎和風濕病。 19·根據申請專利範圍第1或2项之式Ia化合物，其係用於 製備藥劑以治療糖尿病。 20·根據申請專利範圍第1或2項之式Ia化合物，其係2_ 丙基六氫吡啶-4-基）苯并咪羧醯胺，或其互 欠異構物、鏡相異構物或非鏡像異構物形式、磷酸 ^酝、胺基酸之胺基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 21·根據申請專利範圍第項之式u化合物，>其係2_ 甲基六氫吡啶_3_基卜苯并咪唑羧醯胺，或其互 變異構物、鏡相異構物或非鏡像異構物形式、磷酸 鹽、酯、胺基酸之胺基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 22. —種用於治療及預防與p ARp或p ars酵素活性提高有 關之疾病之醫藥組合物，其包含2 - (N _丙基六氫毗啶_ 4 -基）苯并咪唑· 4 -羧醯胺，或其互變異構物、鏡相異 構物或非鏡像異構物形式、磷酸鹽、酯、胺基酸之胺 基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 23. —種用於治療及預防與pAIlp或Pars酵素活性提高有 關之疾病之醫藥組合物，其包含2-(1^- T基六氫吡啶_ 3 -基）_苯并咪唑-4_羧醯胺，或其互變異構物、鏡相異 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 1247741 as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 構物或非鏡像異構物形式、磷酸鹽、酯、胺基酸之胺 基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 24. 根據申請專利範圍第1 6項之式I a化合物，其係選自2 -(N -丙基六氫吡啶-4 -基）苯并咪唑-4 -羧醯胺及2 - (N -甲基六氫吡啶-3 -基）-苯并咪唑-4 -羧醯胺，或其互變 異構物、鏡相異構物或非鏡像異構物形式、磷酸鹽、 酯、胺基酸之胺基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 25. 根據申請專利範圍第5項之式la化合物，其係2-(N-丙 基六氫吡啶-4 -基）苯并咪唑-4 -羧醯胺。 26. 根據申請專利範圍第5項之式la化合物，其係2-(N-甲 基六氫p比咬-3-基）_苯并咪吐-4 -致Si胺。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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