CN102617502A - 一类苯并噁唑衍生物及其医药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有式（I）结构的苯并噁唑衍生物及其这些化合物作为聚（ADP-核糖）聚合酶活性抑制剂的用途。本发明还提供了这些化合物的制备方法。这些化合物对聚（ADP-核糖）聚合酶具有较好的抑制作用，可应用于制备治疗聚（ADP-核糖）聚合酶相关性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式(I)结构的苯并噁唑衍生物，及这些化合物的医药用途。
背景技术
PARP，poly(ADP-ribose)polymerase，即聚(腺苷酸二磷酸核糖)聚合酶，存在于所有哺乳动物细胞及大多数真核细胞中，是一类蛋白质翻译后的修饰酶，主要负责利用NAD+将ADP核糖单元加成到DNA(或者各种受体蛋白上)，参与聚ADP核糖基化过程。因此，PARP与基因的转录调控、蛋白的降解以及细胞的增殖分化等密切相关。研究发现，PARP在促进DNA修复，控制RNA转录，调节细胞死亡和控制免疫应答等方面发挥着重要作用，这些作用促使利用PARP抑制剂有可能用于一些疾病的治疗，这些疾病包括缺血性再灌注损伤、脓毒性休克、神经毒性、炎性疾病、多发性硬化症、HIV、乙肝、糖尿病和癌症等。治疗癌症是PARP抑制剂的一个非常重要应用，PARP抑制剂能通过增加癌细胞的凋亡、限制癌症生长转移发挥作用；PARP还能通过增强癌症治疗中的放疗和化疗的治疗效果，达到协同增效作用；另外，PARP抑制剂在BRCA1或BRCA2缺陷、突变的癌症中有着更好的期待疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的苯并噁唑衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自-SR2或-NR3R4；
R1为卤素；
m为0、1、2或3；
R2为(CH2)nR5；
R3和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基的取代基所取代；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和的或不饱和的，包括与R3、R4所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述5至8元环可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基的取代基所取代；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R5选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、-C(O)-R6或-C(O)-O-R7，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、-C(O)-R6可选地被一个或多个任选的卤素、C1-C6烷基、-C(O)-R8、-C(O)-O-R9、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或C6-C10芳氧基所取代；
R6、R7、R8、R9独立地为C1-C6烷基。
进一步优选地，本发明提供的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氟或氯；
m为0或1；
R2为(CH2)n R5；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R3和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成6元环，所述6元环是饱和的或不饱和的，包括与R3、R4所连接的氮原子在内，所述6元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述6元杂环可选地被一个或多个任选的C1-C6烷基、苯基、苯甲基或取代苯基所取代，所述取代苯基为苯基独立地被一个或多个任选的卤素、C1-C6烷基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基取代；
R5选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R7、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、环丙基、乙烯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基独立可选地被一个或多个任选的卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R8、-C(O)-O-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代；
R6、R7、R8、R9独立地为C1-C6烷基。
更进一步地优选，本发明提供的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氟；
m为1；
R2为(CH2)nR5；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的6元环，包括与R3、R4所连接的氮原子在内，所述6元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述6元杂环可选地被一个或多个任选的C1-C6烷基、苯基或苯甲基所取代；
R5选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)-R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、环丙基、乙烯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)-R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基独立可选地被一个或多个任选的卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)-O-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代；
R6、R9独立地为C1-C4烷基。
本发明通式(I)所示的化合物优选化合物包括但不限于：
本发明还涉及一种药用组合物，包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物(I)作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。也可以包括本发明提供的通式化合物(I)和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及一种组合的药用组合物，包含有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物(I)；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
本发明涉及的通式(I)所示的苯并噁唑衍生物、药物组合物可应用于治疗因PARP活性抑制而改善的疾病，这些疾病选自血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病、多发性硬化症。
本发明涉及的通式(I)所示的苯并噁唑衍生物、药物组合物可应用于肿瘤治疗的辅助手段或者用于强化放疗或者化疗对肿瘤的治疗。
本发明涉及的通式(I)所示的苯并噁唑衍生物、药物组合物可应用于缺乏同源重组(HR)依赖性的DNA双链断裂(DSB)修复的个体化癌症治疗的药物用途。
作为优选地，所述癌症含有一种或多种通过HR修复DNA DSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞。
作为优选地，所述癌症选自具有BRCA1或BRCA2缺陷、突变等表型的癌症。
作为优选地，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌等癌症。
为了检验本发明提供的化合物对于PARP酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对PARP酶的活性。
PARP是一种转录后修饰酶，DNA损伤可以激活该酶，PARP在体内的催化过程主要是一种NAD+依赖的poly(ADP-ribose)过程，其底物主要是包括PARP在内的一些核蛋白，histone为其中一种，本实验通过测定PARP在NAD+作用下对包被于96孔板中Histonepoly(ADP-ribose)程度，测定PARP活性，相应地测定PARP抑制剂作用后PARP活性，从而评价该类化合物对PARP活性抑制程度。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。相应地“C1-C4烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至4个碳原子的饱和一价烃基。
术语“C3-C8环烷基”是指具有总共3至8个碳环原子的饱和的环结构。此类基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“C2-C6烯基”是指具有直链或支链部分并含有2至6个碳原子的含有至少一个碳-檀双键的不饱和烃基。此类基团的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CH-CH3)、烯丙基(-CH2-CH＝CH2)。
术语“C6-C10芳基”是指含有6至10个碳原子的衍生至芳烃的基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、苄基、萘基。
术语“C5-C10杂芳基”是指在其环中含有5至10个碳原子并含有1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。条件是所述基团的环上不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。该杂环基团包括苯并稠环体系。C5-C10杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氮杂萘基、异吲哚基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基
所述C5-C10杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N连接的。
术语“C4-C8杂环基”是指非芳族的、单环或多环或螺环基团，该基团在其环体系中具有4至8个碳原子与1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。当C4-C8杂环基含有硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化。C4-C8杂环基的实例包括但不限于哌嗪基指基团
吗啉基
哌啶基
吡咯烷基
四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基。
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、碘。
术语“C6-C10芳氧基”是指-O-C6-C10芳基。
术语“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基。相应地“C1-C4烷氧基”是指-O-C1-C4烷基。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“硝基”表示-NO2基团。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
“治疗有效量”是实现治疗益处例如在患有疾病的对象中阻止疾病、或预防性阻止或防止疾病的发作的化合物的量。治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和/或降低疾病或病症的发作可能性的量。
具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)
部分化合物的制备实例如下：
实施例1：化合物1的制备
2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(1)的制备
2-羟基-5-氟苯甲酸甲酯(中间体B)的制备
称取5-氟水杨酸(A，0.82g，1eq)和甲醇(25mL)置于50mL三颈瓶中，滴加浓硫酸(1.9mL)于三颈瓶中，加毕，升温至70℃回流反应19h，冷却，将反应液浓缩至约5mL，加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL＊3)萃取，酯层用饱和NaHCO3(30mL＊2)洗两次，再用饱和NaCl(30mL)洗一次，最后，酯层用无水NaSO4干燥，浓缩得固体(0.72g，80.6％)。MS(ESI)m/z：[2M+H]+＝341.1H-NMR(400M，CDCl3)δ10.54(s，1H，OH)，7.54(m，1H，ArH)，7.22(m，1H，ArH)，6.96(m，1H，ArH)，3.99(s，3H，OCH3)ppm.
2-羟基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体C)的制备
称取2-羟基-5-氟苯甲酸酯(中间体B，0.72g，1eq)和HOAc(4mL)置于25mL三颈瓶中，降温至5℃，缓慢滴加HNO3(6mL)于三颈瓶中，反应15min，撤去冰浴，室温反应1h，向反应液中加入冰块(50g)，搅拌30min，抽滤，干燥，得固体(0.80g，87.9％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝216.1.1H-NMR(400M，CDCl3)δ11.74(s，1H，OH)，7.97(d，1H，ArH)，7.90(d，1H，ArH)，4.06(s，3H，OCH3)ppm.
2-羟基-3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(中间体D)的制备
称取2-羟基-5-氟-3-硝基苯甲酸酯(中间体C，0.34g，1eq)和甲醇(10mL)置于25mL三颈瓶中，加入Pd/C(0.5g)，升温至40℃反应24h，抽滤，将滤液浓缩，干燥，得固体(0.27g，92.3％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝186.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ10.42(brs，1H，OH)，6.66(m，2H，ArH)，5.37(brs，2H，NH2)，3.90(s，3H，OCH3)ppm.
2-羟基-3-氨基-5-氟苯甲酰胺(中间体E)的制备
称取2-羟基-3-氨基-5-氟苯甲酸酯(中间体D，0.22g，1eq)和THF(4.5mL)置于25mL三颈瓶中，加入NH3·H2O(8mL)，升温至50℃回流4h，将反应液浓缩，柱层析(PE/EA＝8∶1)，得到固体(0.18g，89.0％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝171.0.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.19(brs，1H，OH)，8.26(s，1H，CONH2)，7.90(s，1H，CONH2)，6.86(m，1H，ArH)，6.55(m，1H，ArH)，5.16(brs，2H，NH2)ppm.
2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(1)的制备
称取2-羟基-3-氨基-5-氟苯甲酰胺(中间体E，0.13g，1eq)和无水乙醇(6mL)置于10mL三颈瓶中，加入乙基黄原酸钾(0.25g，2eq)于三颈瓶中，升温至78℃回流25h，将反应液浓缩至干，加入饱和NaCl，冰浴下，用1N的HCI调pH至3～4，抽滤，干燥，得固体(0.31g，91％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝213.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.76(s，1H，CONH2)，7.24(s，1H，CONH2)，7.00(m，2H，ArH)ppm，HPLC：94.30％.
实施例2：化合物2的制备
2-(2-氯乙硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(2)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(500mg，1eq)溶于乙腈(15mL)中，加入1-溴2-氯乙烷(677mg，2eq)，滴加三乙胺(476mg，2eq)，室温搅拌50min后，升温至50℃回流2h，将反应液浓缩至约5mL，大板纯化(DCM/MEOH＝20∶1)，得到淡黄色固体(320mg，49％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝275.0.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.93(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.75(m，1H，ArH)，7.51(m，1H，ArH)，4.03(t，2H，CH2)，3.74(t，2H，CH2)ppm，HPLC：92.37％.
实施例3：化合物3的制备
5-氟-2-(3-(4-吗啉基)丙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(3)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(85mg，1eq)和乙腈(30mL)置于50mL三颈瓶中，加入4-(3-氯丙基)吗啉(6drops)，滴加三乙胺(0.5mL)，升温至50℃回流2h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析(DCM/MEOH＝12∶1)，得固体(41mg，30.2％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝340.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(s，1H，CONH2)，7.85(s，1H，CONH2)，7.71(dd，1H，ArH)，7.47(dd，1H，ArH)，3.57(t，4H，CH2)，3.38(t，2H，CH2)，2.42(t，2H，CH2)，2.36(t，4H，CH2)，1.98(t，2H，CH2)ppm，HPLC：99.27％.
实施例4：化合物4的制备
5-氟-2-(2-(4-吗啉基)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(4)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(20mL)中，加入4-(2-氯乙基)吗啉(70mg，2eq)，滴加三乙胺(47mg，2eq)，升温至80℃回流1h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析分离(DCM/MEOH＝16∶1)，得固体(8mg，36％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝326.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.88(s，1H，CONH2)，7.86(s，1H，CONH2)，7.71(m，1H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，3.53(t，6H，CH2)，2.74(t，2H，CH2)，2.45(t，4H，CH2)ppm，HPLC：99.21％.
实施例5：化合物5的制备
5-氟-2-(3-(1-哌啶基)丙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(5)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(20mL)中，加入1-(3-溴丙基)哌啶(76mg，2eq)，滴加三乙胺(47mg，2eq)，升温至80℃回流1h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析分离(DCM/MEOH＝16∶1)，得固体(56mg，70％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝338.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.95(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.71(d，1H，ArH)，7.51(d，1H，ArH)，2.83(m，6H，CH2)，2.16(m，2H，CH2)，1.67(m，4H，CH2)，1.48(m，4H，CH2)ppm，HPLC：96.52％.
实施例6：化合物6的制备
5-氟-2-(2-(1-哌啶基)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(6)的制备
1-(2-氯乙基)哌啶(中间体G)的制备
称取哌啶(58μL，1eq)溶于甲醇(5mL)中，加入2-氯乙醛(300mg，1.5eq)，AcOH(4d)，室温反应3h，升温至回流反应30min，分批加入NaBH(424mg，2eq)，反应30min，浓缩至干，加入水，用Na2CO3水溶液调节pH至8-9，用DCM萃取，底层过滤，滤液经柱层析纯化(PE/EA＝1∶1)，得产品(31mg，30.9％)，直接用于下一步反应。
5-氟-2-(2-(1-哌啶基)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(6)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(45mg，1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入TEA(59μL，2eq)，加入1-(2-氯乙基)哌啶(中间体G)(30mg，1eq)，升温至80℃回流3h，将反应液浓缩，加入Na2CO3水溶液，用DCM萃取，底层过滤，滤液经柱层析(DCM/MeOH＝25∶1)，得固体(18mg，26.3％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝324.2.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.87(d，2H，CONH2)，7.70(d，1H，ArH)，7.47(d，1H，ArH)，3.53(m，2H，CH2)，2.73(m，2H，CH2)，2.45(m，4H，CH2)，1.48(m，4H，CH2)，1.38(m，2H，CH2)ppm，HPLC：93.67％.
实施例7：化合物7的制备
5-氟-2-(2-(1-吡咯烷基)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(7)的制备
1-(2-溴乙基)吡咯烷(中间体I)的制备
称取吡咯烷(300mg，1eq)溶于THF(5mL)中，加入NaH(243mg，1.2eq)，升温至回流反应2h，冷却至室温加入1，2-二溴乙烷(1.77mL，5eq)，室温反应16h，加入水，EA萃取，有几层过滤，滤液经柱层析(EA∶MeOH＝25∶1)，得到无色油状物(27mg，3.6％)，直接用于下一步反应。
5-氟-2-(2-(1-吡咯烷基)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(7)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(37mg，1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入TEA(45μL，2eq)，加入1-(2-溴乙基)吡咯烷(中间体I)(27mg，1eq)，升温至80℃回流2h，将反应液浓缩，加水，加入Na2CO3水溶液，用DCM萃取，底层过滤，滤液经柱层析(DCM/MeOH＝25∶1)，得固体(38mg，70.5％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝310.1.1H-NMR(400M，CDCl3)δ7.72(d，1H，ArH)，7.45(d，1H，ArH)，6.92(brs，1H，CONH2)，6.03(brs，1H，CONH2)，3.55(t，2H，CH2)，2.97(t，2H，CH2)，2.68(m，4H，CH2)，1.79(m，2H，CH2)，1.28(m，2H，CH2)ppm，HPLC：97.54％.
实施例8：化合物8的制备
5-氟-2-(3-(1-吡咯烷基)丙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(8)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(100mg，1eq)和乙腈(15mL)置于25mL三颈瓶中，加入1-(3-氯丙基)吡咯烷(1.5g，22eq)，滴加三乙胺(5drops)，升温至80℃回流1.5h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析分离(DCM/MEOH＝12∶1)，得固体(15mg，9.8％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝324.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.94(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.72(d，1H，ArH)，7.51(d，1H，ArH)，3.53(t，2H，CH2)，3.46(t，2H，CH2)，3.26(t，2H，CH2)，2.97(m，2H，CH2)，2.23(m，2H，CH2)，1.89(m，4H，CH2)ppm，HPLC：97.46％.
实施例9：化合物9的制备
5-氟-2-((1-环丙基)甲硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(9)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(60mg，1eq)，(氯甲基)环丙烷(50mg，2eq)溶于乙腈(15mL)中，滴加三乙胺(57mg，2eq)，升温至80℃回流18h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析分离(PE/EA＝3∶1)，得固体(30mg，39.8％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝267.0.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(s，1H，CONH2)，7.85(s，1H，CONH2)，7.71(d，1H，ArH)，7.47(d，1H，ArH)，3.32(d，2H，CH2)，1.13(m，1H，CH)，0.61(m，2H，CH2)，0.41(m，2H，CH2)ppm，HPLC：97.33％.
实施例10：化合物10的制备
5-氟-2-((1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)丙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(10)的制备
叔丁基4-(3-氯丙基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体K)的制备
称取NaHCO3(2g，1.1eq)溶于THF(20mL)和水(5mL)的溶液中，加入叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(3.81g，1eq)和1-溴-3-氯丙烷(2mL，1eq)，室温反应14h，柱层析分离(DCM/MEOH＝12∶1)，得白色油状物(3.3g，61.5％)。无须纯化，可直接用于下一步反应。
5-氟-2-((1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)丙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(10)的制备
称取叔丁基4-(3-氯丙基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体K)(3.3g，38eq)溶于乙腈(25mL)中，加入2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(70mg，1eq)，KI(0.2g，3.6eq)和三乙胺(5d)，升温至80℃回流4.5h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析分离(DCM/MeOH＝12∶1)，得固体(25mg，17.3％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝439.3.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(s，1H，CONH2)，7.86(s，1H，CONH2)，7.71(dd，1H，ArH)，7.48(dd，1H，ArH)，3.41(m，2H，CH2)，3.31(m，4H，CH2)，2.43(t，2H，CH2)，2.32(m，4H，CH2)，2.00(m，2H，CH2)，1.39(s，9H，C(CH3)3)ppm，HPLC：99.63％.
实施例11：化合物11的制备
5-氟-2-(3-(1-(4-甲基)哌嗪基)丙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(11)的制备
称取1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪(1.3g，25.5eq)溶于乙腈(25mL)中，加入2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(60mg，1eq)，KI(0.2g，4.1eq)和三乙胺(5d)，升温至80℃回流3.5h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析分离(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，得固体(49mg，49.2％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝353.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.98(s，1H，CONH2)，7.92(s，1H，CONH2)，7.76(dd，1H，ArH)，7.55(dd，1H，ArH)，3.42(m，4H，CH2)，2.57(m，6H，CH2)，2.57(m，2H，CH2)，2.43(s，3H，CH2)，2.02(m，2H，CH2)ppm，HPLC：98.78％.
实施例12：化合物12的制备
2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(150mg，1eq)和乙腈(30mL)置于50mL三颈瓶中，加入碘乙烷(6d)，滴加三乙胺(0.5mL)，升温至50℃回流0.5h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析分离(DCM/MEOH＝12∶1)，得固体(96mg，56.5％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝241.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(s，1H，CONH2)，7.85(s，1H，CONH2)，7.72(dd，1H，ArH)，7.48(dd，1H，ArH)，3.45(m，2H，CH2)，1.45(t，3H，CH3)ppm，HPLC：97.74％.
实施例13：化合物13的制备
2-异丙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(13)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)和2-氯丙烷(37mg，2eq)溶于乙腈(20mL)中，加入KI(4mg，0.1eq)，滴加三乙胺(47mg，2eq)，升温至80℃反应19h，将反应液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4∶1)，得黄色固体(12mg，20％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝255.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.85(d，1H，ArH)，7.50(d，1H，ArH)，4.06(m，1H，CH)，1.53(d，6H，2＊CH3)ppm，HPLC：90.27％.
实施例14：化合物14的制备
2-(烯丙基硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(14)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(80mg，1eq)和乙腈(30mL)置于50mL三颈瓶中，加入烯丙基溴(6d)，滴加三乙胺(0.5mL)，升温至50℃回流0.5h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析纯化(DCM/MEOH＝12∶1)，得固体(13mg，13.7％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝253.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.90(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.73(dd，1H，ArH)，7.49(dd，1H，ArH)，6.06(m，1H，＝CH)，5.45(m，1H，＝CH2)，5.22(m，1H，＝CH2)，4.06(m，2H，CH2)ppm，HPLC：98.48％.
实施例15：化合物15的制备
2-甲氧甲硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(15)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入DIPEA(0.4mL，10eq)，溶液变黄色澄清，加入KI(3.9mg，0.1eq)，冰浴冷却，滴加MOMCI(89.5μL，5eq)，升温至50℃回流2.5h，将反应液浓缩，DCM萃取，干燥，柱层析纯化(DCM/MEOH＝100∶1)，得固体(16.4mg，26.6％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝257.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.93(s，1H，CONH2)，7.90(s，1H，CONH2)，7.65(dd，1H，ArH)，7.46(dd，1H，ArH)，5.61(s，2H，OCH2O)，3.32(s，3H，OCH3)ppm，HPLC：97.15％.
实施例16：化合物16的制备
2-(2-甲氧基乙硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(16)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)和乙腈(30mL)置于50mL三颈瓶中，加入2-溴甲乙醚(6drops)，滴加三乙胺(0.5mL)，升温至50℃回流18h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析纯化(DCM/MEOH＝12∶1)，得固体(41mg，64.4％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝271.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.96(s，1H，CONH2)，7.92(s，1H，CONH2)，7.78(dd，1H，ArH)，7.55(dd，1H，ArH)，3.78(m，2H，CH2O)，3.63(m，2H，CH2O)，3.37(s，3H，OCH3)ppm，HPLC：92.11％.
实施例17：化合物17的制备
2-(2-乙氧基乙硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(17)的制备
称2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(60mg，1eq)和1-氯-2-乙氧基乙烷(61mg，2eq)溶于乙腈(15mL)中，滴加三乙胺(57mg，2eq)，升温至80℃回流18h，柱层析纯化(PE/EA＝2∶1)，得固体(20mg，24.9％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝285.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.71(dd，1H，ArH)，7.48(dd，1H，ArH)，3.74(t，2H，CH2O)，3.57(t，2H，CH2O)，3.47(m，2H，CH2O)，1.10(t，3H，CH3)ppm，HPLC：98.95％.
实施例18：化合物18的制备
2-乙氧羰基乙酰基甲硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(18)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入TEA(67μL，2eq)，加入4-氯乙酰乙酸乙酯(38μL，1.2eq)，升温至80℃回流1.5h，将反应液浓缩，水洗，过滤，干燥，得固体(56.7mg，69.4％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝341.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.88(s，2H，CONH2)，7.68(dd，1H，ArH)，7.48(dd，1H，ArH)，4.59(s，2H，CH2S)，4.12(m，2H，CH2O)，3.96(s，2H，CH2)，1.19(t，3H，CH3)ppm，HPLC：94.61％.
实施例19：化合物19的制备
2-((2-苯氧基)乙硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(19)的制备
(2-溴乙氧基)苯(中间体M)的制备
称取苯甲醚(0.2g，1eq)溶于水(6mL)中，加入1，2-二溴乙烷(368μL，2eq)，加入NaOH(84mg，1eq)的水溶液，升温至130℃反应22h，冷却，加入乙酸乙酯萃取，将有机相过滤，滤液浓缩至干，得到油状物(230mg，54％)，直接用于下一步反应。
2-((2-苯氧基)乙硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(19)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(40mg，1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入TEA(53mL)，溶液澄清，加入(2-溴乙氧基)苯(中间体M)(56mg，1.5eq)，升温至80℃回流3h，柱层析纯化(DCM/MeOH＝100∶1)，得白色固体(56mg，89％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝333.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.90(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.75(dd，1H，ArH)，7.49(dd，1H，ArH)，7.29(m，2H，ArH)，6.96(m，3H，ArH)，4.38(t，2H，CH2S)，3.76(t，2H，CH2O)ppm，HPLC：97.95％.
实施例20：化合物20的制备
5-氟-2-(6-(4-苯丁氧基)己硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(20)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入TEA(67μL，2eq)，加入6-溴己基苯丁基醚(88mg，1.2eq)，升温至80℃回流14h，将反应液浓缩，水洗，过滤，滤液用DCM萃取，与滤饼合并，柱层析(DCM/MeOH＝50∶1)，得固体(68.9mg，65％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝445.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.88(s，1H，CONH2)，7.85(s，1H，CONH2)，7.71(dd，1H，ArH)，7.47(dd，1H，ArH)，7.25(m，2H，ArH)，7.16(m，3H，ArH)，3.35(m，4H，CH2O CH2)，3.32(m，2H，CH2S)，2.58(m，2H，CH2Ar)，1.78-1.23(m，12H，CH2)ppm，HPLC：92.97％.
实施例21：化合物21的制备
2-苄硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(21)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(0.4g，1eq)和乙腈(30mL)置于50mL三颈瓶中，加入氯化苄(2.5mL)和三乙胺(1.5mL)，升温至50℃回流1h，将反应液浓缩至干，柱层析(DCM/MeOH＝50∶1)，得固体(0.2g，35％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝303.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.73(s，1H，CONH2)，7.72(s，1H，CONH2)，7.53(dd，1H，ArH)，7.50(m，2H，ArH)，7.47(dd，1H，ArH)，7.33(m，3H，ArH)，4.66(s，2H，SCH2Ar)，ppm，HPLC：98.29％.
实施例22：化合物22的制备
5-氟-2-(4-氟苄硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(22)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(60mg，1eq)和乙腈(30mL)置于50mL三颈瓶中，加入4-氟溴苄(6d)和三乙胺(0.5mL)，升温至50℃回流1.5h，将反应液浓缩至干，柱层析纯化(DCM/MEOH＝12∶1)，得固体(72mg，79.5％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝321.0.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.73(s，1H，CONH2)，7.72(s，1H，CONH2)，7.59(dd，1H，ArH)，7.50(m，2H，ArH)，7.47(dd，1H，ArH)，7.17(m，2H，ArH)，4.65(s，2H，SCH2Ar)，ppm，HPLC：96.19％.
实施例23：化合物23的制备
5-氟-2-(4-甲氧苄硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(23)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(85mg，1eq)和乙腈(30mL)置于50mL三颈瓶中，加入4-甲氧基氯苄(6d)，三乙胺(0.5mL)，升温至50℃回流2h，将反应液浓缩至约5mL，柱层析纯化(DCM/MEOH＝20∶1)，得固体(45mg，33.8％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝333.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.90(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.74(dd，1H，ArH)，7.49(dd，1H，ArH)，7.46(m，2H，ArH)，6.91(m，2H，ArH)，4.61(s，2H，SCH2Ar)，3.73(s，3H，OCH3)ppm，HPLC：96.19％.
实施例24：化合物24的制备
5-氟-2-(4-氰基苄硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(24)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入TEA(67μL，2eq)，加入4-(氯甲基)苯腈(42.5mg，1.2eq)，升温至80℃回流3h，将反应液冷却，过滤，干燥，得固体(66.5mg，85％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝328.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(s，1H，CONH2)，7.84(s，1H，CONH2)，7.79(m，2H，ArH)，7.72(m，2H，ArH)，7.72(dd，1H，ArH)，7.49(dd，1H，ArH)，4.73(s，2H，SCH2Ar)ppm，HPLC：96.19％.
实施例25：化合物25的制备
2-(2，6-二氯苄硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(25)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入TEA(67μL，2eq)，加入1，3-二氯-2-(氯甲基)苯(55.3mg，1.2eq)，升温至80℃回流14h，将反应液冷却，过滤，滤饼用少量乙腈洗，干燥，得固体(69.7mg，78.2％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝371.8.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.91(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.80(dd，1H，ArH)，7.57(m，2H，ArH)，7.46(m，1H，ArH)，7.42(dd，1H，ArH)，4.95(s，2H，SCH2Ar)ppm，HPLC：96.20％.
实施例26：化合物26的制备
2-(4-硝基苄硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(26)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(500mg，1eq)溶于乙腈(30mL)中，加入1-(氯甲基)-4-硝基苯(485mg，1.2eq)，加入TEA(660μL，2eq)，反应液迅速澄清，呈橘黄色，升温至80℃回流1h，将反应液浓缩至干，加水，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得固体(806mg，98％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝348.0.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ8.22(d，2H，ArH)，7.89(s，2H，CONH2)，7.82(d，2H，ArH)，7.73(dd，1H，ArH)，7.48(dd，1H，ArH)，4.78(s，2H，SCH2Ar)ppm，HPLC：96.87％.
实施例27：化合物27的制备
2-(4-叔丁基苄硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(27)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(50mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入TEA(67μL，2eq)，加入1-叔丁基-4-(氯甲基)苯(52mg，1.2eq)，升温至80℃回流4h，将反应液浓缩，水洗，干燥，得固体(62.3mg，72％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝359.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(s，2H，CONH2)，7.74(m，1H，ArH)，7.46(m，3H，ArH)，7.38(m，2H，ArH)，4.64(s，2H，SCH2Ar)，1.27(s，9H，C(CH3)3)ppm，HPLC：96.73％.
实施例28：化合物28的制备
2-((2-苯并[d]噁唑)甲硫基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(28)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(93mg，1eq)溶于乙腈(30mL)中，加入TEA(120μL，2eq)，加入2-氯甲基苯并[d]噁唑(1.2eq)，升温至80℃回流30min，加入水，用EA萃取，有几层过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝1∶1)，得白色固体(90mg，60％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝344.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.75(s，1H，CONH2)，7.73(s，1H，CONH2)，7.52(m，3H，ArH)，7.41(m，1H，ArH)，7.38(m，2H，ArH)，5.04(s，2H，SCH2Ar)ppm，HPLC：99.64％.
实施例29：化合物29的制备
5-氟-2-(3-苯丙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(29)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(120mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，滴加三乙胺(115mg，2eq)，反应液变黄，澄清后，加入3-溴丙基苯(227mg，2eq)，升至80℃回流8h，冷却，抽滤，干燥，得白色固体(24mg，13％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝331.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.72(s，1H，CONH2)，7.70(s，1H，CONH2)，7.69(dd，1H，ArH)，7.45(dd，1H，ArH)，7.31-7.17(m，5H，ArH)，3.38(t，2H，SCH2)，2.76(t，2H，CH2Ar)，2.11(m，2H，CH2)ppm，HPLC：99.67％.
实施例30：化合物30的制备
5-氟-2-((4-硝基苯)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(30)的制备
称取2-巯基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(化合物1)(212mg，1eq)溶于乙腈(10mL)中，滴加三乙胺(152mg，1.5eq)，反应液变黄，加入1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(345mg，1.5eq)，升至80℃回流4.5h，将反应液浓缩，加入水，冰浴下放置2h，抽滤，干燥，得黄色固体(250mg，69％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝362.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.90(d，2H，ArH)，7.75(s，1H，CONH2)，7.72(s，1H，CONH2)，7.63(dd，1H，ArH)，7.49(d，2H，ArH)，7.47(dd，1H，ArH)，3.68(t，2H，SCH2)，3.32(t，2H，CH2Ar)ppm，HPLC：94.69％.
实施例31：化合物31的制备
5-氟-2-((4-氨基苯)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(31)的制备
称取5-氟-2-((4-硝基苯)乙硫基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(30)(200mg，1eq)溶于THF(25mL)中，加入铁粉(155mg，5eq)，加入水(10mL)，加入1N的HCl(4drops)，升温至60℃反应，升温至67℃反应，反应液变黄，反应4h后，反应液呈黑色、浑浊，冷却至室温，抽滤出去铁粉，滤液浓缩至干，加入甲醇溶解，经柱层析分离(DCM/MeOH＝12∶1)，得到黄色固体(109mg，59.6％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝332.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.88(s，1H，CONH2)，7.87(s，1H，CONH2)，7.72(dd，1H，ArH)，7.47(dd，1H，ArH)，6.96(d，2H，ArH)，6.50(d，2H，ArH)，4.92(brs，2H，NH2)，3.51(t，2H，SCH2)，2.92(t，2H，CH2Ar)ppm，HPLC：96.33％.
实施例32：化合物32的制备
5-氟-2-(哌啶-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(32)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(42mg，1eq)溶于乙腈(15mL)中，加入哌啶(39.5mg，3eq)，升至85℃回流17h，冷却，将反应液浓缩至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝15∶1)，得固体(35mg，71.4％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝264.2.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.77(s，1H，CONH2)，7.68(s，1H，CONH2)，7.25(dd，1H，ArH)，7.10(dd，1H，ArH)，3.64(m，4H，N(CH2)2)，2.50(m，6H，CH2)ppm，HPLC：99.17％
实施例33：化合物33的制备
5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(33)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(30mg，1eq)溶于1-甲基哌嗪(0.5mL)中，微波130℃反应40min，冷却，将反应液浓缩至干，柱层析纯化(DCM/MeOH＝12∶1)，得淡黄色固体(30mg，85.7％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝279.2.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.83(s，1H，CONH2)，7.72(s，1H，CONH2)，7.33(dd，1H，ArH)，7.18(dd，1H，ArH)，3.77(m，4H，N(CH2)2)，2.77(m，4H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)ppm，HPLC：98.51％.
实施例34：化合物34的制备
5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(34)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(40mg，1eq)和哌嗪(44mg，3eq)置于微波管中，130℃反应40min，冷却，将反应液稀释后，柱层析纯化(DCM/MeOH＝12∶1)，得白色固体(25mg，56.8％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝265.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.80(s，1H，CONH2)，7.69(s，1H，CONH2)，7.28(d，1H，ArH)，7.15(d，1H，ArH)，3.67(m，4H，N(CH2)2)，2.92(m，4H，N(CH2)2)ppm，HPLC：94.38％.
实施例35：化合物35的制备
2-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(35)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(40mg，1eq)和苄基哌嗪(104mg，3eq)置于微波管中，130℃反应40min，冷却，将反应液稀释后，柱层析纯化(DCM/MeOH＝12∶1)，得白色固体(40mg，44％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝355.2.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.80(s，1H，CONH2)，7.69(s，1H，CONH2)，7.35(m，4H，ArH)，7.28(m，2H，ArH)，7.13(dd，1H，ArH)，3.68(m，4H，N(CH2)2)，3.55(s，2H，NCH2Ar)，2.55(m，4H，N(CH2)2)ppm，HPLC：98.31％.
实施例36：化合物36的制备
5-氟-2-(4-苯基哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(36)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(40mg，1eq)溶于1-苯基哌嗪(0.5mL)中，微波150℃反应1h，加入水，DCM萃取，底层过滤，滤液经柱层析纯化(PE/EA＝1∶1)，得固体(77mg，95％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝341.2.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.81(s，1H，CONH2)，7.73(s，1H，CONH2)，7.32(m，1H，ArH)，7.26(m，2H，ArH)，7.15(m，1H，ArH)，7.05(m，2H，ArH)，6.84(m，1H，ArH)，3.82(m，4H，N(CH2)2)，3.30(m，4H，N(CH2)2)ppm，HPLC：99.44％.
实施例37：化合物37的制备
5-氟-2-甲氨基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(37)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(300mg，1eq)和甲胺(490mg，5eq)置于10mL茄形瓶中，升温至90℃回流2.5h，冷却，将反应液浓缩至干，柱层析分离(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，得固体(147mg，56.3％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝210.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ8.17(d，1H，NH)，7.76(s，1H，CONH2)，7.64(s，1H，CONH2)，7.24(dd，1H，ArH)，7.08(dd，1H，ArH)，2.92(d，3H，NCH3)ppm，HPLC：96.89％.
实施例38：化合物38的制备
5-氟-2-环戊氨基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(38)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(30mg，1eq)和环戊胺(54mg，5eq)置于10mL茄形瓶中，升温至130℃回流3.5h，冷却，将反应液浓缩至干，柱层析分离(DCM/MeOH＝20∶1)纯化，得固体(15mg，45.6％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝264.0.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ8.40(d，1H，NH)，7.83(s，1H，CONH2)，7.69(s，1H，CONH2)，7.31(dd，1H，ArH)，7.12(dd，1H，ArH)，4.14(m，1H，NCH)，2.01(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，1.67(m，4H，CH2)ppm，HPLC：94.78％.
实施例39：化合物39的制备
5-氟-2-环己氨基苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(39)的制备
称取2-乙硫基-5-氟苯并[d]噁唑-7-甲酰胺(12)(30mg，1eq)和环己胺(62mg，5eq)置于微波管中，升温至130℃反应30min，冷却，将反应液浓缩至干，得到淡黄色固体，加入甲苯，冰浴下研磨，得到白色固体，过滤，干燥，得到白色固体固体(26mg，74％)。MS(ESI)m/z：[M+H]+＝278.1.1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ8.36(d，1H，NH)，7.83(s，1H，CONH2)，7.69(s，1H，CONH2)，7.29(dd，1H，ArH)，7.13(dd，1H，ArH)，3.63(m，1H，NCH)，2.03(m，2H，CH2)，1.82(m，2H，CH2)，1.37(m，4H，CH2)，1.21(m，4H，CH2)ppm，HPLC：99.22％.
实施例40：化合物体外生化水平PARP活性实验
实验原理：
PARP是一种转录后修饰酶，能够依赖NAD催化自身及其他包括histone在内核蛋白poly(ADP-ribose)，本方法通过测定PARP对底物histone的催化程度，测定化合物的PARP抑制作用。
材料准备：
PBST(0.1％tween-20/PBS)；1％DMSO/H2O；dd H2O；50-200ul排枪及枪头；96孔配药板；加样槽；各量程单道枪及枪头；EP管(1.5-15ml)；TREVIGEN KIT(4677-096-K)。实验步骤：水化(buffer)50ul/well，30min；加入待测化合物，10ul/well；positive与negative孔加入10ul/well buffer；加入PARP(0.5unit/15ul)，RT 10min；加入cocktail&DNA(25ul/well)，RT 60min；加入strep-HRP 50ul/well，RT60min；PPST洗涤3次，PBS洗涤3次；于450nM处测定OD值。
结果及计算：
药物抑制率的计算：抑制率＝(对照组OD-给药组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
化合物的浓度和抑制剂通过Prism5.0(GraphPad的软件)统计分析，基于此计算化合物的IC50值(达到抑制率最大值的50％所需的化合物的浓度)。
其中实施例中，化合物3，4，5，9，11，12，13，16，17，18，31，32，34，35，36，37的IC50值不大于1μM(表1)。
表1化合物对PARP酶活性1μM的抑制率
Claims (10)
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自-SR2或-NR3R4；
R1为卤素；
m为0、1、2或3；
R2为(CH2)nR5；
R3和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基，所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基的取代基所取代；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和的或不饱和的，包括与R3、R4所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述5至8元环可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基的取代基所取代；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R5选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、-C(O)-R6或-C(O)-O-R7，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C4-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、-C(O)-R6可选地被一个或多个任选的卤素、C1-C6烷基、-C(O)-R8、-C(O)-O-R9、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或C6-C10芳氧基所取代；
R6、R7、R8、R9独立地为C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氟或氯；
m为0或1；
R2为(CH2)nR5；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R3和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C6-C10芳基；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成6元环，所述6元环是饱和的或不饱和的，包括与R3、R4所连接的氮原子在内，所述6元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述6元杂环可选地被一个或多个任选的C1-C6烷基、苯基、苯甲基或取代苯基所取代，所述取代苯基为苯基独立地被一个或多个任选的卤素、C1-C6烷基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基取代；
R5选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R7、苯基、苯氧基、苯并噁唑基乙烯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基独立可选地被一个或多个任选的卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R8、-C(O)-O-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代；
R6、R7、R8、R9独立地为C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氟；
m为1；
R2为(CH2)n R5；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R3和R4独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
或者R3、R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的6元环，包括与R3、R4所连接的氮原子在内，所述6元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述6元杂环可选地被一个或多个任选的C1-C6烷基、苯基或苯甲基所取代；
R5选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)-R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、环丙基、乙烯基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)-R6、苯基、苯氧基、苯并噁唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基独立可选地被一个或多个任选的卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)-O-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代；
R6、R9独立地为C1-C4烷基。
4.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
5.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PARP活性的药物中的应用。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗因PARP活性抑制而改善的疾病；所述疾病选自血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物作为肿瘤治疗的辅助手段或者用于强化放疗和/或化疗对肿瘤的治疗。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症，其中所述治疗癌症是指针对BRCA1或BRCA2缺陷、突变表型的癌症。
10.根据权利要求9的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌等。
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