TWI244395B - Pressure-sensitive adhesive transdermal drug delivery system containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures, and method of providing the same - Google Patents

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A? 1244395 __B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於含有低分子量藥物之透皮藥物輸送系 統的製作及使用方法，該等低分子量藥物在室溫下呈液 態。i確切地說，本發明係關於用於一種或多種藥物之透 皮應用的透皮藥物輸送系統，其製作過程中不含水或其它 正常彿點（a)低於製作過程溫度，（b)大於或等於該低分子 量藥物的沸點之液體，並關於一種透皮藥物輸送系統，(其 包含有具高剪力抗性聚合物之聚合物基質。 透皮藥物輸送系統’例如含藥劑，$說藥物之壓敏 性黏附劑，之使用方法與用量具療效之該藥劑用法同為習 知的。該習知輸送系統是將藥劑加入聚合物和（或）壓敏黏 著劑配方等載體中。這種壓敏黏著劑必須能有效的黏附於 皮膚，俾使該藥劑從該載體穿過皮膚移入病人血液中。 在室溫下通常呈液態之低分子量藥物，如色來質林 (selegiline，苯基-異丙基-甲基丙基胺），尤其左旋體的色 來質林（L-deprenyl，L-deprenil以下都稱作色來質林）在習 知技藝中用於治療人類或動物。如W0 91/185，5 92所揭露， 色來質林（selegiline)可用於治療帕金森綜合症（Parkinson，s disease)並延長人類壽命。美國專利第5，192,808號揭露了 用色來質林（selegiline)治療柯興氏綜合症（Cushing)。 低分子量藥物如色來質林可用於製成透皮組成物亦 為眾所周知的。歐洲專利第509,761號和P(jT WO 89/0905 1 揭露了含色來質林的透皮組成物可用於治療帕金森綜合 症。WO 92/21333揭露了用含色來質林的透皮組成物可用 於治療戒毒症和減輕對神經興奮劑、鴉片、酒精和尼古丁 _ -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（（、：^)/\4規格（210>< 297公漦) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經淖部中央標準局員.X消费合作社印製 經满部中央標準局貞-Χ消贽合作社印製 1244395 A7 ____ B7 五、發明説明（2 ) 的嗜癮。W0 89/09051揭露了 一種將左旋色來質林混合於 親水性聚合物Eudragit E 100 (商標）和無膨脹性的聚丙

I 烯酸酯（Duro-Tak 28-2416)和增塑劑如Brij 93 (商標）的 配方。歐洲專利第473,252號及加拿大專利第2,022,552號 揭露了用色來質林透皮組成物治療帕金森綜合症。美國專 利第524950號揭露了用色來質林貼片治療色斑變質。美國 專利第4,868,218號揭露了用色來質林治療憂鬱症。尼古 丁及硝酸甘油為室溫下呈液態之樂物’其已被廣泛用於透 皮技術。 然而’大部分習知的透皮系統（如上所述）使用驗 性藥物的鹽。這些成鹽的藥物具有低揮發性，且它們的沸 點大大高於自由鹼形式的沸點。通常用自由鹼形式的藥物 製作透皮藥物輸送系統都存在藥物於製作過程中損失的通 病。藥物在製作過程中的損失是由於藥物在乾燥過程中的 揮發。歐洲專利第593,807號揭露了 一種透皮系統可避免 藥物在製作過程中的損失，但此透皮系統需使用多層黏著 劑，導致成本增加及製作工藝複雜。 液態的低分子量藥物所遇到的另一個問題是該藥物 本身對該透皮藥物輸送系統中的聚合物基質有增塑作用， 換句話說，該鹼形式的低分子量藥物對該聚合物有很強的 增塑作用，導致組合物過黏或易“拉絲，，，該組合物不適 合外敷在人體皮膚上。 本發明的一個目的係提供一種透皮藥物輸送系統， 其可避免在製作過程中低分子量藥物於室溫下的顯著損 ___ -5- 本纸張尺度適i中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨0^ 297公I ) — --- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T ♦ 1244395 A7 B7 經濟部屮央標準局貝Η消费合作社印$j. 五、發明説明（3 ) :。本發明的另一個目的是產生含有低分子量藥物的透皮 π輸送系、，先，相較於其它習知的透皮系統，其組成與設 計都較簡單。 本發明的另一個目的是提供一具有高負載量的透皮 藥物輸送系統’其包含有具用量之一或多種藥物，其 中至乂種係在室溫2¾分子量藥物，但不會過 伤塑該化透皮藥物輸送系統之聚合物。 為貫現以上目的，本發明一方面係關於一種壓敏性 透皮藥物輸送系統，其包含有：（a)一種或多種聚合物；（b) 含1達到療效所需藥量的一種或多種藥物之混合物，其中 至少一種係室溫下呈液態的低分子量藥物。該系統不含水 及其匕具正常沸點（a)低於製作過程溫度，且（b)大於或等 於（^ )該低分子量藥物之正常沸點的液體。 在其中一個較佳實例中，該液態低分子量藥物包含 有色來質林（selegiline)，尤其是其自由鹼型式。在另一較 佳實例中，該聚丙烯酸酯的含量佔乾燥後透皮系統總重量 的10-90 /〇(重量比）。在另一個較佳實例中，該聚合物 為壓敏性黏著劑，其包括有聚丙烯酸酯和聚矽氧烷之混合 物。在另外的較佳實例中，該藥物的含量佔乾燥後透皮系 統總重量的1-40%，含量較佳的在％25%之間，含量最佳 的在8-16%之間最好。 另一方面，本發明提出了一種透皮藥物输送系統的 製作方法。該方法包括混合以下成份之步驟。（a) 一種或 多種溶於易揮發性溶劑的聚合物。（…含量達到效的一 本紙張尺度適用中國國家標牟（（、NS )八4規;)^Γ[Ύΐ〇χ—297公釐） ---------mi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) U_ 丁 ,y5 1244395 經濟部中央標準局員Η消费'合作社印？衣 A7 B7 五、發明説明（4 ) 種或多種藥物，其中至少一種是室溫下呈液態的低分子量 藥物。該混合物|本不纟水及其他正常沸點大於或等於該 一或夕種低分子量藥物之沸點的液體，這裡所說的液體不 包括易揮發性溶劑。將該所得的混合物製成聚合物基質， 且該成形後的聚合物經烘乾除去易揮發性溶劑。乾燥後的 系統基本不含水及其他沸點（a)低於製作過程溫度，（…大 於或等於該一或多種低分子量藥物之沸點的液體。 另一方面，本發明還提出了用室溫下呈液態的一或 多種低分子量藥物（其含量係達到療效所需藥量）治療人 類的方法，其包含有以下步驟··（1)將透皮藥物輸送系統 貼在人的皮膚上，該透皮藥物輸送系統由以下成份組成： (a)—種或多種聚合物；及（b)達療效所需含量之一或多種 藥物，其中至少一種是室溫下呈液態的低分子量藥物，其 中該系統基本不含水及其他正常沸點⑴低於製作過程溫 度，且（11)大於或等於該一或多種低分子量藥物之沸點的 液體；及（2)保持該透皮藥物輸送系統在特定時間内一直 與皮膚接觸，這段時間是預先測定的，能夠保證所施藥量 達到療效。 另一方面，本發明還闡述了一種由下列物質組成的 透皮藥物輸送系統：（a)—或多種高剪力抗性之聚 仓及（b)含量具療效之一或多種藥物，萁中至少一種是 室溫下呈液態的低分子量藥物。根據本具體實例製得的系 統形成聚合物基質，其具有足夠的附著力和剪力抗性從而 適合於貼在人的皮膚上。在較佳的具體實例令，該高剪力 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244395 經濟部中*標苹局員.T消費合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（5 ) 抗性聚合物具有在72卞，4 psi壓力下^5〇小時之剪力抗 性，較佳的為在72°F，4 psi壓力下g 100小時，最佳的為 在72°#，8 psi壓力下^ 1〇〇小時。 在另一個較佳實例中，該高剪力抗性聚合物為較高 分子量聚合物，也就是其平均分子量在6〇〇,〇〇〇至 道爾頓（Dalton)之間，較佳的約在7〇〇,〇〇〇至9〇〇,〇〇〇道爾 頓（Dalton)之間，最佳的在75〇,〇〇〇至85〇,〇〇〇道爾頓（Dait^) 之間。在另一個較佳實例中，該高剪力抗性的聚合物為壓 敏聚丙烯酸酯黏著劑，尤其是高分子量聚合物。 另一方面，本發明還提供了一種製作含高剪力抗性 聚合物的壓敏性透皮藥物輸送系統的方法。該方法包括下 列步驟：（1)將以下材料充份混合：（a)一或多楂具有在41)以 及72 F下剪力抗性大於或等於5〇小時之高剪力抗性聚合 物；及（b)—或多種含量達療效之藥物，其中至少一種是 室溫下呈液態的低分子量藥物，（2)將步驟（1)所製得的混 合物成形，及（3)將該已形成的混合物經過乾燥除去易揮 發性溶劑，得到該透皮藥物輸送系統。該系統形成具足夠 黏性及剪力抗性以外敷於人體之聚合物基質。 本發明還具有進一步的目的、優點，及特性，其揭 露於下列較佳的具體實例之詳述。 圖式簡介，本發明唯一的圖式係具艟實例所述的透 皮藥物输送系統之剖面圖。 本發明一方面包含有室溫下呈液態之低分子量藥物 的透皮藥物輸送系統’且不需使用水、助滲透劑，或其他 本紙張尺度適州中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------. * ml im ml 1244395 經濟部中央標準局員-X消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 習知用於透皮輸送系統的溶劑等液體。 此處所提「藥物」一詞及其類似用語，如「有生理 活性^試劑」及「藥劑」等是廣義的，包括任何在療效、 預防及/或藥理，或生理等方面有益活性的物質，或其混 合物，將這樣的活性物質輸送入活體組織會產生所需的、 通常是有益的效果。 更確切地說’不論是否可用於自然、植物，或動物 之治療、診斷，或預防，任何能夠產生全身的或局部的藥 理反應之藥物都包括在本發明中。本發明還包括殺蟲劑、 驅蟲劑、防曬劑，和化妝品等具生物活性的試劑。應注意 的是，該藥物及/或具生物活性的試劑可被單獨使用或以 兩種以上該藥劑之混合物而被使用之，且其用量足以預 防、治療、診斷，或控制疾病或其它的身體症狀。 任何在室溫附近呈液態的藥物適用於本發明，所謂 「具低分子量且在室溫附近呈液態」可界定為任何具有低 熔點，而在室溫或接近室溫的溫度下呈液態的藥物。該措 詞一般包含分子量約少於300道爾頓（Dalt〇ns)之低分子量 藥物。然而，只要在室溫下成液態，具有任何分子量之藥 物適用於本發明。反之，本發明不含任何在室溫或接近室 溫的溫度下非液態的低分子量藥物。多數情況下，低分子 量藥物的自由酸或自由鹼型式在室溫附近皇液態，且就其 本身而言，被涵括於該措辭内。所謂「在室溫附近呈液態 的低刀子篁藥物」一巧包括所有具生物活性，在除去易揮 發/谷劑的乾燥過程中易被蒸發或分解的液態試劍。 私紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) A#規格（2丨〇>< 297公釐 ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1244395 A7 B7 五、發明説明（7 ) 車乂佳的藥物包括有：色來質林（gelegiline)、硝酸甘 油（Nitroglycerine)、尼古丁（Nicotine)、環咬洛拉敏 1 (Ciclopiroxolamine)、托丁醇（T〇lbuterol)、普蘭諾龍 (Propanolol)、布普蘭諾龍（Bupran〇1〇1)、檳榔鹼（Arec〇lin)、 甲女非他命（Methamphetamin)、乙氧基續醜胺 (Ethosuximide)、麥普羅依克酸（Melproic acid)、普瑞魯卡 因（Prilocaine)、代克羅寧（DyCl〇nine)、2-丙基戊酸（Valproic acid) ’及安非他命尼（Amphetaminil)。特別較佳的藥物為 色來質林（Selegiline)。一種以上藥物的混合物也可被用於 本發明。，其中第二種藥物於室溫下不需呈液態。 經濟部中夬標羋局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「達到療效所需的藥量」一詞是指在使用貼片的療 程中配方中藥物的濃度足以使透過皮膚所輸送的藥量達到 治療所需的劑量，較佳地以恆速輸送。輸送的藥量取決於 很多因素，例如：該藥物本身、藥帖佩戴時間長短，及藥 物從系統中輸送的速率等等。所需藥量可根據藥物（有助 滲透劑或無助滲透劑下）透皮滲透速率（flux)試驗測得。 藥物輸送的速率一經測定，最終所設計出的透皮輸送系統 在用藥期間所輸送的藥量至少等於藥物透皮滲透速率 (flux)。當然，該透皮輸送系統的表面積與輸送的藥量成 正比。例如當一或多種藥物包括色來質林（Selegiline)時， 該色來質林對人體的透皮滲透速率為01至2.5毫克/平方厘 米/天。當一或多種藥物包括尼古丁時，尼古丁（Nic〇tine) 對人體的透皮滲透速率為仏丨至二^毫克/平方厘米/天。當 或多種樂物包括消酸甘油時，該硝酸甘油（Nitroglycerine) ----- -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇'x 297公釐 1244395 A7 B7 經滴部中决標準局貝_x消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 對人體的透皮滲透速率為0.05至2·5毫克/平方厘米/天。如 果所使用的藥物能以自由鹼或鹽的形式存在，自由鹼的形 ! 式在吳高透皮輸送速率方面為較佳的。 此處「助滲透劑」一詞被界定為包括任何習知可加 速藥物輸送過皮膚的試劑。這些試劑有時被稱作透皮助滲 劑、加速劑、輔助劑，及促吸收劑，而總稱為「助滲透劑」。 這類試劑通過多種機理起作用如增加藥物在聚合物基質中 的溶解度和擴散能力，並提高皮下吸收，例如，改變表皮 的蓄水能力、軟化皮膚、提高皮膚的滲透力、作為助滲透 或毛孔擴張的作用，或改變皮膚包括邊界層的狀態。部分 這類試劑可通過多種機理同時作用，但其在本質上一般被 認為是用於提高該藥物的輸送。 助滲透劑之部分實例為多羥基醇如：二（丙二醇）醚、 丙一醇’及聚乙二醇醚，其可以提高藥物的溶解度；油脂 類化合物如：撖欖油、角鯊烯，和羊毛脂；聚乙二醇及脂 肪驗如：十六烷基十二烯醚及順十八烯醚；脂肪酸酯如： 可提高藥物擴散能力的肉豆蔻酸異丙酯；脂肪醇如：順十 八烯醇；尿素及尿素的衍生物如··可影響角蛋白蓄水能力 的尿囊素；極性溶劑如：二甲基磷酸癸酯、甲基辛基亞颯、 一甲基十二烧基續醜胺、十二烧基α比洛酮、異山梨醇、丙 嗣化a物、二甲亞楓、甲基癸基亞戚，及二甲基甲醜胺， 該專试劑可影響角蛋白的滲透性；水楊酸，其可軟化角蛋 白’胺基酸，其具有助滲透的作用；卞基煙酸酯，其可擴 張毛孔；及高分子量的脂肪類表面活性劑如：十二烷基讀 本紙張尺朗釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T φ·. Μ 1244395 ___ Β7_____ 五、發明説明（9 ) 酸鹽，其可改變皮膚的表面狀態及藥物的輸送量。其他試 劑包括順十八烯酸及羊毛脂酸、抗壞血酸（維他命C )、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 戊烯酸、丁基化羥基甲苯、生育酚（維他命Ε)、生育酚 乙酸酯、生育酚羊毛脂酸酯、丙基順十八烯酸酯、異丙基 棕括酸酯、油醜胺、四聚乙二醇十二烧基醚、二聚乙二醇 順十八烯醚、十聚乙二醇順十八烯醚（商標為Brij30, Brij93, Brij97，由ICI Americas Inc·銷售），及二十聚山梨酸醚（商 標為 Tween 20 由 ICI Americas Inc·銷售）。 此處「助溶劑」被界定為包括能夠提高藥物在聚合 物基質中之溶解度的試劑。助溶劑包括卵磷酯、視黃醇、 生育酚、二（丙二醇）醚、甘油三乙酸酯、丙二油、飽和及 不飽和脂肪酸、礦物油、矽油、醇、丁基笨甲基鄰笨二甲 酸酯、丁二醇、甘油等。 經消部中*標辛局賀工消贽合作社印製 本案發明人發現由於該低分子量藥物之液態性質， 該藥物可直接加入透皮組合物中而無須添加其他如助滲透 劑等上述界定的液體。另外，由於該低分子量藥物在透皮 藥物輸送系統中的溶解度，該低分子量藥物在一定程度上 組為該組合物中聚合物之增塑劑。因此，本發明不需要溶 解度有限之藥物所需的助溶劑。該藥物的增塑作用是本發 明以下詳細揭露的另一個具體實例。 本案發明人還發現，由於該藥物相也較低沸點之揮 發性’水或易揮發性處理溶劑等其它較高沸點液體之使 用、上述助滲透劑或助溶劑導致該藥物在該透皮組合物製 作過程中因瘵發而損失。這一點對沸點接近或低於製作過 _____-12- 本紙張尺㈣用巾國^榡準（（:NS ) Λ4規格（1^ 297公釐） ----- 1244395 經濟部中央標導局員工消費合作社印梦 A7 _______B7 五、發明説明（10) 程溫度的液體尤其重要，特別是針對該製作溶劑。如上所 述，除低分子量藥物之外，基本不含任何液體的透皮藥物 輸送系統在該透皮裝置生產過程中該藥物較少的揮發，且 由於該較簡化的組合物而降低成本。至於此處所用的「其 沸點大於或等於該一或多種藥物沸點的液體」被界定為包 括有助滲透劑、助溶劑、處理溶劑，及任何其他沸點大於 或等於所用一或多種藥物沸點的液態添加劑，尤其是沸點 低於製作過程溫度的液體。 此處「基本不含水或其它液體」被界定為完全不含 水或其他液體，或其含量不足以引起該藥物在製作過程中 的顯著揮發，亦不足以影響該透皮系統所具備的特性。該 水或液體的含里通常小於1 〇%，較佳地低於5% (相對於 乾燥後該總透皮系統的重量），完全不含水或其他液體為 最佳的。 本發明之透皮藥物輸送系統進一步包括一或多種聚 合物的混合體，其與該低分子量藥物混合。「混合」及「混 合體」一詞在這裡指聚合物基質中各種聚合物之間沒有， 或實質上沒有化學反應或交聯反應（簡單氩鍵除外）。 至於此處所謂「一或多種聚合物」係指一種或多種 (如2、3，或更多種）可用於本發明之聚合物基質之聚合 物。理論上可用於本發明之透皮組合物岛聚合物種類不 限。 特定聚合物組合物之選擇大部分取決於該藥物之輸 送速率。熟悉此項技術者可輕易地知道如何確定藥物從該 _ -13- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) ~ ' 一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經满部中央標净局貨工消费合作社印製 1244395 A 7 ---------- B7 五、發明説^ ^ ~-- 透皮組合物中輸送的速率，以便挑選出適於特定用途的聚 合物組合。可根據聚合物溶解度係數的不同而選擇聚合物 2組合’如第07/722,342號專射請案，以及其引用的全 邛參考文獻所揭露的。多種技術可用以測定該藥物從該聚 合物基質中輸送的速率。例如測量該所選藥物在一段時間 内，通過屍體皮膚，從輸送相轉移到接收相的量，由此所 得的數據，可用來計算藥物的輸送速率。 本發明的較佳具體實例中，一或多種聚合物組成的 黏著劑聚合物系統中，至少有一種是壓敏性黏著劑。此處 「壓敏性黏著劑」一詞指有黏性及彈性的材料，其在被施 加一個很小的壓力後，可以立即黏附於多種物體，並能永 久地保持黏附狀態。聚合物為壓敏性黏著劑在此係指其本 身具有壓敏性黏著劑之特性或作用如經增黏劑、增塑劑， 或其他添加劑混合成的壓敏性黏著劑用。所謂壓敏黏著劑 還包括不同聚合物的混合物，及具有不同分子量的同一種 聚合物如聚異丁烯之混合物，由此形成的混合物為壓敏性 黏著劑。在後一種情況下，該混合物中的低分子量聚合物 不被認為是「增黏劑」，該措詞專指與所加的聚合物並非 分子量不同之添加劑。 該黏著劑聚合物系統具體實例較佳地經過配方而在 室溫下成為壓敏性黏著劑，並具有其它可食於透皮藥物輸 送技術之黏著劑所需的特徵。該等特徵包括對皮膚較好的 黏著性、被剝離或拿掉而不損傷皮膚的能力、老化後仍具 有黏著性等。一般說來，該黏性聚合物系統有一個在_70 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公漦) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 Φ. A7 B7 1244395 五、發明説明（l2) C至0 C的玻璃态相轉變溫度（transition temperature， Tg)，該溫度可用微分掃描量熱器測定。 在一個特別較佳的具體實例中，該黏著劑聚合物系 統包含有聚丙烯酸類聚合物。此處所用「聚丙烯酸類」係 指任何聚丙稀酸S旨、聚丙婦酸，和聚丙稀酸黏著劑。聚丙 烯酸類聚合物（以下廣義地表示聚丙烯酸）用量佔乾燥後 系統總重量的百分之10至90，較佳地為百分之25至80，最 佳地為百分之40至70。 該聚丙烯酸聚合物可以是各種丙烯酸或丙烯酸酯的 均聚物、共聚物、三元共聚物等。對本發明有實用價值的 聚丙烯酸為一或多種丙烯酸單體，或其他可共聚單體的聚 合物。該聚丙烯酸還包括烷基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸 酯和/或可共聚的二級單體或具官能基單體的共聚物。改 變各種單體所添加的量，所得的聚丙烯酸的黏性會隨之改 變。一般來說，該聚丙烯酸由至少50%丙烯酸或烷基丙烯 酸酯的單體、0至20%的可與該丙烯酸共聚的帶官能基的 單體，以及0至40%的其它單體組成。 適用於本發明的丙烯酸黏著劑的細節和範例可參考 Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology” 2nd ed—書，“ Acrylic Adhesive” 一章，第 396-456 頁（D. Staas編輯，Van Nostrand Reinholod注，贞ew York出版社 出版（1989))，以及此書所引用的全部參考文獻。 適用的丙烯酸黏著劑是市售的且包括商標為〇111：0-

Tak80-1194 、 80-1196 、 80-1197 、 87-2287 ，及87-2852(由 _______-15- 糸紙張尺度適用中國國家標率（CNs ) Λ4規格（210X 297公釐） 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、*ίι> 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 經濟部中夾標苹局貞Η消费合作社印^ 1244395 - A7 B7 五、發明説明（I3)

National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater,

New Jersey銷售）之聚丙烯酸黏著劑。其他適用的丙烯酸 ] 黏著劑還有商標為 Gelva-multipolymer solution GMS 737、 7、1151，和 1430(由 Monsanto, St. Louis，M0銷售）者。另 外適用的丙稀酸黏著劑還有由Morton International Corporation銷售的商標為 Morstik 703、70、70、60、709， 和6 0 5者。 在另一個較佳具體實例中，選用的聚合物為丙烯酸 類和橡膠類聚合物的混合體。此處所用「橡膠類聚合物」 一詞係指具黏彈性的材料，其含有至少一種天然或合成的 彈性聚合物。適用的橡膠類聚合物包括矽氧烷類聚合物， 天然橡膠，碳氫類聚合物如：天然的或合成的聚異戊二烯、 聚丁烯及聚異丁烯、苯乙烯/ 丁二烯聚合物、苯乙烯-乙賸 -苯乙烯共聚物，碳氫類化合物如：丁基橡膠，含齒素的 聚合物如：聚丙烯賸、聚四氟乙烯、聚氣乙烯醇、聚氯乙 烯、乙烯-乙烯醇乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇乙酸酯、 聚乙婦醇°比洛烷酮及聚氣丙烯腈以及其共聚物。在較佳具 體實例中’該橡膠類聚合物為一壓敏性黏著劑。 在另一個較佳具體實例中，該聚合物黏著劑為上述 聚丙烯酸和矽酮類聚合物的混合物（以下廣義地表示聚矽 氧烷）。該聚矽氧烷的含量約在1%至7〇%乏間（佔乾燥後透 皮系統總重量之百分比），較佳地約20%至60%，最佳地約 20%至 40%。 適用的聚矽氧烷包括壓敏性矽酮黏著劑，其有兩種 ________ -16 - 本纸張尺度適用中國國家標釐）--——- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Φ. 經濟部中央標苹局貝工消費合作社印製 1244395 A7 B7 五、發明説明（14) 主要成份：一個聚合物，或彈性材料，及一個有黏性的樹 脂。巧聚矽氧烷黏著劑通常是由彈性材料（以高分子量聚 有機矽氧烷為代表）與樹脂在適當的有機溶劑中進行交連 而產生一種三維結構。樹脂對彈性劑的比例是最重要的參 數，調整該參數可以修正聚矽氧烷黏著劑的物理性質。

Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology” 2nd ed — 書，Silicone Pressure Sensitive Adhesive—章， 第 396-456 頁（D· Staas編輯，Van No strand Reinhold 注，New

York出版社出版（1989)。 有關適用於本發明的壓敏性矽酮黏著劑的詳細說明 及實例揭露於下列美國專利：第4,584,355號；第4,584,355 號；第4,585,836號；及第4,655,767號專利及所述的全部 其所有參考文獻。 適用的壓敏性矽酮黏著劑是市售的且包括道康寧公 司（Medical Products，Midland，Michigan)所生產及銷售， 商標為 BIO-PSA X7-3027、X7-4203、Q7-4503、X7-4603、 X7-4301、X7-4303、X7-4919、X7-268 5、X7-4403、Q7-4501 ’ 及 X7-3122。 總之，現將較佳實例及適當組合物中聚丙烯酸和聚 矽氧烷的具體例如下所述： _____-17- 本紙张尺度適用中國國家標準（（:NS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------· — 訂-------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244395 A7 —----_______B7五、發明説明（15) 表 1 重量百分比 成份 範圍 較佳範圍 蕞佳範t _聚丙烯酸類 約10-90 約 25-80 約 聚矽氧烷類 約 1-70 約 20-60 約 分子量藥物 約 1-40 約 5-25 約 8-16 本發明之透皮藥物輸送系統可進一步加入各種增稠 劑、填料和其他習知用於透皮藥物輸送系統的添加劑。該 組合物具有吸水或其他親水性物質的傾向，這是一個很有 用的性質。黏土是被成功地用於此用途的親水性物質中的 一種。添加適量的黏土可提高透皮配方的黏附性而不會降 低藥物的輸送速度。適用的黏土包括高嶺土類如：保嶺土、 續陶土、軟土，及珠岩土；蒙脫土類如：蒙脫土、膨潤土、 博地土，及橙紅岩土；伊利石/白雲石類如：伊利石及海 綠石、綠泥石；高攝土類如：美國活性白土、多水高嶺土、 偏硼岩土、水英石土，及矽鋁土。 本發明之裝置方面，該較佳的壓敏性黏著劑組合物 具體例可用於任何透皮藥物輸送系統的黏著劑部份（例如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) P. TV If -'α 經濟部中央標準局员Vi消资合作社印繁 貯庫裝置）或其可包含黏著劑單層裝置等。當然，本發明 的原理還可用於不含壓敏性黏著劑的貯庫型透皮藥物輸送 組合物之具體實例。 本發明的唯一圖式揭露出本發明所述的黏著劑單層 裝置之具體實例1 0。該透皮藥物輸送系統包含有一個具有 特疋幾何形狀的單層主體1 1，一邊是一個具保護作用的

1244395 A7 B7 經濟部中次標卑局S(工消费合作社印^ 五、發明説明（16) 襯片12，另一邊是一個背襯材料13。去掉外襯片12就可露 出該壓敏性聚合物黏著劑組合物，其既可作為藥物載體基 i 質又能使該系統黏附於皮膚。 本發明所揚露的裝置或藥帖可用各種習知技術來生 產。當該接觸皮膚的組合物製成後立即與該背襯材料結 合。可採用的習知技術包括：輥壓塗層、熱熔塗層、溶液 塗層等習知技藝。當然，背襯材料被廣泛應用於該等習知 技術，並包含有下列塑料膜··聚乙烯、乙酸乙烯醇樹脂、 聚酯、聚丙烯、BAREX㊣、乙烯/乙酸乙烯醇樹脂共聚物、 聚氣乙烯、聚胺基甲酸乙酯等、金屬箔片、非織布、布、 上述材料複合擠壓或層壓而成的材料，以及市售的複合多 層材料。該背親材料的厚度通常為2至1000微米，而敷於 背襯材料的透皮組合物厚度通常為12至250微米。 適用的外襯片亦為習知的，包括市售的Release

Internatioal 商品 Bio-Release® 襯片和 Syl-0ff® 7610 襯片。 在較佳具體實例中，因聚矽氧烷是多元聚合物黏著劑的一 個組份，所以該外襯片必須與矽酮黏著劑匹配。適用的市 售外槪片實例為3M公司的1〇22 Scotchpak。 該透皮藥物輸送系統的形狀或大小可根據需要而 定。比如每副藥帖的面積可為1至2〇〇平方厘米（cm2)。較 佳的尺寸為5至60平方厘米（cm2)。 本發明的另一方面揭露透皮藥物輸送系統的製作方 法。一或多種聚合物混合成的組合物（最好是壓敏性黏著 劑組合物），其控制所含低分子量藥物穿透上表皮輸送入 _______ -19- 本紙張尺度適^中國國家標率丨⑽以视格⑺⑺心似釐) ---—--— _________·_____ίτ------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中决標準局兵T-消fr合作杜印製 1244395 Λ7 ------------B7 五、發明説明（17) -— 體内的量。「混合」一詞當然係指選擇適當的聚合物成分， 並以適當的比例混合而達到所需的效果。 』在本發明的較佳具體實例中，透皮藥物輸送系統之 製備係混合一或多種聚合物，較佳地為聚丙烯酸與聚矽氧 烷、液態低分子量藥物、非液態填料，和所需的賦形劑於 適當的低滞點易揮發溶射。將該混合物塗層，然後蒸發 除去易揮發性溶劑而製成膜。 此處「易揮發性溶劑」被界定為在該乾燥過程中使 聚合物保持於溶液中至蒸發完全的溶劑。該易揮發性溶劑 不包括水，且其沸點一般低於該透皮系統中的低分子量藥 物的正常沸點。易揮發性溶劑包括但不限於醇類如：異丙 醇和乙醇；芳香類化合物如：二甲苯和甲苯；烷類如：正 己烧環己烧，及庚烧，及燒基酸酯類如：乙酸乙酯及乙 酸丁酯。 彿點高於該藥物正常沸點的溶劑可與該低沸點溶劑 起使用。然而，與該低沸點溶劑一起使用的溶劑用量必 需夠少，使在乾燥後仍留在組合物中之高沸點溶劑不致影 響該透皮藥物輸送系統的性能。 通常市售的壓敏性黏著劑被做成水基乳濁液或溶於 易揮發有機溶劑的溶液。由於其製作過程不能含水，所以 選用溶於有機溶劑的壓敏黏著劑溶液。該、混合物與適當的 藥物及其他成份混合，經過成形，有交連或無交連，然後 蒸發除去該易揮發有機溶劑而製得。現將本發明的製備方 法概括性敘述如下： («先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -20- 經漪部中央標準局員工消费合作社印製 1244395 A7 ---—-------B7 五、發明説明（18) 1 ·將適量的聚合物 '低分子量藥物，及低沸點有機 溶劑在一適當的容器中充份混合。

I 2·將該配方轉移至一塗層機上，以可控制的厚度塗 在具保護作用的外襯片上。然後使該塗層後的產 物經過一烘箱，除去所有低沸點溶劑。 3.將該塗於外襯片、經過烘乾的產物與該背襯材料 結合，然後捲成卷狀以便存放。 4·將上述卷狀產品沖裁成適當的形狀與尺寸。然後 放入包裝袋中。 上述步驟的次序，各成份的用量，及攪拌或混合的 時間都是很關鍵的流程參數，該等參教取決於該配方中所 用的特定的聚合物。該等參數可由熟習此藝者根據本說明 書調整，從而得到均勻的產品。相信其他方法，包括改變 以上步驟的次序也能得到所需的結果。色來質林 (Selegiline)自由鹼的沸點為攝氏溫度92艺至9VC，在這樣 的情況下’乾燥過程可方便地在華氏溫度丨3〇卞至16〇卞下 進行。 藥帖可以有各種各樣的形狀和尺寸。面積可為1至 平方厘米（cm2) ’而目前較加的尺寸為5、1〇、15、20、30、 40，和60平方釐米（cm2)。 實例1 將3份色來質林的自由鹼（seiegiiine)、23 ·33份聚矽氧 烧-溶劑的溶液（BIO-PSA Χ7-4501)，和8.82份丙烯酸-溶劑 -21- 本紙張尺度適用>國國家標唪（（1)八4規格（210、/ 297公缝） 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 ΙΓ -5 1244395 A7 __ 五、發明説明（19) 的溶液（Duro-Tak 87-2852)置於適當的容器中充份擾摔至 均勻以製備色來質林-聚合物混合體（SelegiHne-p〇lymer mixture) ^所得組合物於室溫下乾燥4分鐘，然後M5(rc 再乾燥4分鐘，這樣足以將該低沸點溶劑除去。該所得組 合物之各成份的濃度（除去該易揮發溶劑後，在乾燥的基 礎上）如下： 成 份 重量百分比 聚矽氧烷（BIO-PSA Χ7-4501) 70.0 聚丙烯酸（Duro-Tak 87-2852) 15.0 色來質林的自由鹼 15.0 100.0 下列實例中，採用與實例一同樣的方法，以適量的 起始原料得到如下組份濃度的配方 〇 經濟部中央標準局貝Η消费合作社印製 適 尺 張 紙 I本 22 標. -家·

S N 一釐 公 97 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1244395 A7 B7 五、發明説明（2〇) 表 2 實例2 實例3 實例4 實例5 1 成份 重量百分比 聚矽氧烷 (DIO-PSA X7-4501) 32 70 24 60 聚丙稀酸 (Duro-Tak 87-2852) 60 60 15 60 色來林的自由鹼 8 12 15 16 表 3 實例6 實例7 實例8 實例9 實例10 成分 重量百分比 聚矽氧烷 (DIO-PSA X7-4501) 20 16 39 54 18 聚丙烯酸 (Duro-Tak 87-2852) 60 60 45 60 60 色來林的“由驗 20 24 16 16 22 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 ,-5口 ^1· 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1244395 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 本發明之另一具體實例中，本案發明人發現如果透 皮藥物輸送系統中的聚合物具有高剪力抗性，該聚合物基

I 質的#力抗性不會由於液態藥物的增塑作用而顯著降低。 如上所述’對A知的透皮藥物輸送系統來說，其液態藥物 的增塑作用可引起該聚合物基質的剪力抗性顯著降低。該 剪力抗性的顯著降低導致該聚合物過黏或易Γ拉絲」而不 適合貼在人體上) 此處「拉絲」係指黏著劑被拉伸後，可以看到一束 束絲狀的黏著劑。「發生拉絲」係指在取下該產物時，少 量的黏著劑從該黏著劑表面脫離而留在貼過的皮膚上。在 人體皮膚上，該拉絲或過黏顯示如移除貼片時的殘餘物。 「拉絲」或「過黏」被進一步界定為由於壓敏性透皮系統 的剪力抗性較低，以至於在將該透皮系統貼在皮膚上時會 自行滑動，或取下後部分殘餘物還留在皮膚上。 此處「剪力抗性」係指將黏附於一個標準平滑表面 的壓敏性黏著劑膠帶沿與平滑表面平行的方向拉動所需的 拉力。在本發明中，用來測量剪力抗性的平滑表面為一經 過拋光的不銹鋼片。 在本發明之前，減小由液態藥物所引起的「拉絲」 的嘗試僅有少數成功。然本案發明人發現在一開始就使用 高剪力抗性聚合物作為「起始點」，如此一來，該藥物的 增塑作用不會顯著降低該壓敏性黏著劑的剪力抗性，從而 防止拉絲及過黏。用高剪力抗性聚合物製成的透皮藥物輸 送系統有很好的黏附性能。 -24- 本紙張尺度適用中國囤家標準（「奶）/\4規格（210、犬297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1244395 A7 B7 五、發明説明（22) 本發明所用之透皮系統的聚合物基質具有「高煎力 抗性」，貼在皮膚上後黏著劑不會自行滑動；取下後黏著 劑不备殘留在皮膚上。本發明之本具體實例之壓敏性黏著 劑的剪力抗性為在4 psi壓力、72T下大於或等於5〇小時， 較佳的為在4 psi壓力、72T下大於或等於100小時，最佳 地為在8 psi壓力、72T下大於或等於1〇〇小時。 除高剪力抗性可抵消該液態藥物的增塑作用外，本 案發明人思外發現使用高剪力抗性聚合物還有增加該藥物 在該透皮藥物輸送系統之聚合物基質中溶解度的作用。此 意外發現允許該黏著劑負載較預期更多的藥物。此處「高 負載量」一詞係指藥物含量可達百分之25至40(佔乾燥後 透皮藥物輸送系統總重量的百分比）。依據本發明，任何 適用於透皮藥物輸送系統中聚合物基質的高剪力抗性聚合 物都可被採用。熟習此藝者根據本專利說明書可以選出適 當的聚合物。 該聚合物的剪力抗性通常與其分子量有關。平均分 子量大約在600,000至1，〇〇〇,〇〇〇道爾頓（Daltons)之間，較 佳地在700,000至900,000道爾頓（Daltons)之間，最佳地在 750,000至850,000道爾頓（Daltons)之間之聚合物可用於本 發明。盡管如此，本發明中任何具有如上述之足夠剪力抗 性的聚合物，無論分子量的大小，都可被|采用。 在一個較佳具體實例中，該高剪力抗性聚合物為一 壓敏性丙烯酸黏著劑。所謂「聚丙烯酸」係如上被界定。 任何具有足夠剪力抗性的丙烯酸類聚合物都可用於本發 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（21〇χ 297公疫） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 1244395 經濟部中央標準扃貞-T消贽合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23) 明。揭露於前，較加的市售丙烯酸類聚合物為Dur…Tak 87-2852。其他較佳的市售丙烯酸類聚合物為Geiva Multipolymer Solution 737 和 Duro-Tak 87_2194。其他聚合

物如：矽酮聚合物類、聚異丁烯等具高剪力抗性之聚合物 也可用於本發明。較佳的矽酮黏著劑聚合物包括BI〇_psA Q7-4503、Q7-4501，及 X7-4601。 如前所揭露，任何其他添加物如：助滲透劑、助溶 劑、賦形劑，及填料等都可用於本發明所述的高剪力抗性 體系中。但在較佳具體實例中只有該低分子量藥物和該高 剪力抗性聚合物存在於實際組份中，其中該藥物佔乾燥後 該透皮系統總重量的百分之8至40。 其他不具有高剪力抗性的聚合物也可用於本發明之 具體實例中。但是該等聚合物的含量應低於特，定的量，否 貝J會產生如上所述拉絲及過黏的問題。根據本專利說明 書，熟悉此藝者通過常規試驗可以確定出非高剪力抗性聚 合物的最大限量。 現將本發明該方面的製備方法概括性敘述如下： 1. 將適量的聚合物、低分子量藥物，及低沸點有機 溶劑在一適當的容器中充份混合。 2. 將該配方轉移至一塗層機上，以可控制的厚度塗 在具保護作用的外襯片上。然後使該塗層後的產 物經過一烘箱，除去所有低沸點溶劑。 3 ·將該塗於外襯片、經過烘乾的產物與該背襯材料 結合，然後捲成卷狀以便存放。 (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂

!244395 A7 五、發明説明（24 4.將上述卷狀產品沖裁成適當的形狀與尺 穴\ I。铁抬 放入包裝袋中。 ^ i上所述，以上步驟的次序，各成份的用 及 拌或混合的時間都是很關鍵的流程參數，該等參數取決於 該配方中所用的特定的聚合物。該等參數可由熟習此蔽者 根據本說明書調整’從而得到均勻的產品。相信其他方法， 包括改變以上步驟的次序也能得到所需的結果。 實例11-37 本發明之高剪力抗性具體實例之透皮藥物輸送系統 以與實例1 -10同樣的方法製備，只有起始原料不同，得到 如下組份濃度的高剪力抗性透皮藥物輸送系統（見表4 -6 )。 例11 -37中所有透皮藥物輸送系統都有非常好的黏附 與負載藥物的性質，且沒有上述的拉絲及過黏現象。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#1. 訂 經滴部中*標準局員Jr:消费合作社印繁 • ιιί I -- _· · -27- 本紙張尺度適用中國國家標唪（ CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1244395 A7 B7 五、發明説明（25 ) 表 4 原料 重量百分比（最終） ，實例# 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 聚矽氧烷 (BIO-PSA Q7-4501) 30 15 15 60 60 50 - - - 10 聚矽氧烷 (BIO-PSA X7-4601) - 15 15 - - 10 - - - - 聚丙稀酸 (Duro-Tak 87-2852) 65 65 50 - 10 10 75 60 75 40 聚丙烯酸 (GMS 737) - • - 20 10 10 - 10 10 20 尼古丁自由驗 5 5 20 20 20 20 25 30 15 30 表 5 原料 重量百分比（最終） 實例# 21 22 23 24 25 26 27 28 29 聚矽氧烷 (BIO-PSA 07-4503) 30 15 30 25 25 20 - - - 聚丙烯酸 (Duro-Tak 87-2852) 50 48 45 40 15 50 75 70 50 聚丙烯酸 (Duro-Tak 87-2192) - - - 15 40 - - - 20 共存溶劑 (GMS 737) - 4 3 - - - - 7 8 硝酸甘油 20 20 20 20 20 30 20 20 20 黏土 (膨潤土） 5 5 20 20 20 20 25 30 15 ---------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中决標準局員Η消費合作社印製 •28- 本紙張尺度適用中國國家標爷（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 1244395 B7 五、發明説明（26 ) 表 6 原料 重量百分比（最終） 1 實例# 30 31 32 33 34 35 36 37 聚矽氧烷 (BIO-PSA Q7-4501) 20 20 10 - - 20 - - 聚丙烯酸 (Duro-Tak 87-2852) 40 40 70 70 60 40 60 80 共存溶劑 (GMS 737) 8 10 4 代克羅寧 (Dyclonine Base) 10 20 10 15 10 12 10 12 普瑞魯可因 (Prilocaine Base) 30 20 10 15 30 20 20 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 很明顯，熟悉此藝者可參考本專利說明書及此處本 發明實務的揭露。本發明的揭露可被認為是範例。下列申 請專利範圍闡述了本發明包括的範圍和精神。 經满部中次標率局負工消费合作社印製 -29- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. !244395 ,, BS CS ——D8 " —---——___________ 1 —--------- /、、申請尋利範圍 第091 108487號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期：94年5月 1. -種用於透皮藥物之魏性黏附性透皮輸送藥學組成 物’其包含有下列摻合物： (a) —或多種以溶劑為主之高剪力抗性丙烯酸系聚合 物”具有大於或等於於每平方英叹8碎及華氏72。 下5 0小時之剪力抗性；以及 (W一治療有效量之一或多種藥物，其中至少一者是在 室溫或接近室溫下呈液態的低分子量藥物，其中該 一或多種藥物不包括尼古丁，且其中該透皮輸送藥 子組成物形成一具有足以在使用條件下維持定位之 黏性和剪力抗性的聚合物基質。 2·如申請專利範圍第1項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物，其中該一或多種藥物佔乾燥後總透皮系統重量的 百分之1至40。 3 ·如申請專利範圍第1項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物’其中該高剪力抗性聚合物平均分子量約在600,000 至 1，000,000道爾頓（daltons)之間。 4·如申請專利範圍第3項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物’其中該高剪力抗性聚合物之平均分子量約在 700,000 至 9〇〇5〇〇〇 道爾頓（dalt〇ns)之間。〆 5.如申請專利範圍第1項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物’其中該一或多種藥物係選自於由硝化甘油 -30- (請先Mtf背面之注*事項寫本頁) 丨I,::裝 ^^寫太 -線 經濟部智慧財產局員工消f合作社印.S A8 B8 C3 D8 1244395 、申請專利範圍 (nitroglycerine)、環°比洛拉敏（ciclopiroxolamine)、托丁 醇（tolbuterol)、普蘭諾龍（pr〇pano]ol)、布普蘭諾龍 (bupranolol)、 檳榔鹼（arecolin)、 曱安非他命 (methamphetamin)、乙琥胺（ethosuximide)、麥普羅依克 酸（melpr〇lc acid)、普瑞魯卡因（prilocaine)、代克羅寧 (dyclomne)、2-丙基戊酸（vaipr01c acid)、安非他命尼 (amphetannml)，及此等之混合物所組成之群組中。 6.如申請專利範圍第1項之壓敏性黏附性透皮輸送.藥學組 成物，其中該一或多種聚合物包含有壓敏黏合劑。 7 ·如申a專利範圍第6項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物，其中該壓敏黏合劑含有高剪力抗性的丙烯酸類聚 合物，其含量佔該透皮系統乾燥後總重量的百分之10至 90 ° 8·如申請專利範圍第1項之壓敏性㈣性透皮輸送藥學 成物’其進--rr 料，蚌北、 3 一復於該摻合物之一表面的背襯材 :、陡/月襯材料對其内所含的對於該藥物實質上不具 成物，其進-Λ 壓敏性㈣性透皮輸心 背襯材料的另T一外襯片覆蓋於相對於跡 W 一面上。 1 0 ·如申凊專利範圖 国罘1項之壓敏性黏附性 成物，其中兮一 4、々 *町迮通皮輸 在。 x或夕種藥物以其自由酸或自由… 請 先 閲 讀 背 S 之 注 意 事 項 組 經¾部智¾財產局員工消費合作社印

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   -31- ABCD 1244395 、申請專利範圍 士申叫專利範圍第1項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物’其中該高剪力抗性的聚合物具有大於或等於於每 平方英呎4磅及華氏72。下1〇〇小時之剪力抗性。 12·如申請專利範圍第〗丨項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學 組成物，其中該高剪力抗性的聚合物具有大於或等於於 每平方英呎8磅及華氏72。下1〇〇小時之剪力抗性。 1 3 ·如申凊專利範圍第5項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物，其中該一或多種藥物包含有硝酸甘油。 14.如申請專科範圍第13項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學 組成物，其中該硝酸甘油經該系統之輸送透過無損傷皮 膚進入人體之範圍為0.05至2.55毫克/平方釐米/天。 1 5.如申請專利範圍第1項之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組 成物，其中該系統貫質上不含水及其它沸點低於製作過 程溫度同時約等於或大於該一或多種低分子量藥物之沸 點的液體。 1 6· —種生產壓敏性黏附性透皮輸送藥學組成物的方法，其 包含下列步驟： 經濟部智慧財產局員Η消費合作.社印犮 (1)生產一摻合物，其包含有： (a) —或多種以溶劑為主之高剪力抗性丙烯酸系聚合 物，其具有大於或等於於每平方英呎8磅及華氏= 。下50小時之剪力抗性；以及 (b) —治療有效量之一或多备藥物，其至少一者β在 室溫或接近室溫下呈液態的低分子量藥物， -32- 1244395 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 其中該~或多種藥物不包括尼古丁且其中該摻合物 係位於—溶劑系統中； (2)令該挣合物形成聚合物基質；以及 (J)乾燥該聚合物基質以移除該溶劑系統，從而形成該 透皮輸送藥學組成物，其中該系統形成一具有足以 知用方；人體之黏性及剪力抗性的聚合物基質。 17·如申請專利範圍第16項之生產方法，其中該高剪力抗性 聚合物包含有高分子量壓敏丙烯酸類聚合物。 1 8. —種用於透皮藥物之壓敏性黏附性透皮輸送藥學組成 物’其包含有一下列掺合物： (a) —壓敏性黏附性聚合物，其係由一或多種以溶劑為 主之高剪力抗性丙烯酸系聚合物所組成，該丙缚酸 糸水合物具有大於或等於於每平方英叹4碌及華氏 72 °下50小時之剪力抗性；以及 (b) —治療有效量之一或多種藥物，其中至少一者是在 室溫或接近室溫下呈液態的低分子量藥物，其中該 一或多種藥物不包括尼古丁，且其中該透皮輪送藥 學組成物形成一具有足以在使用條件下維持定位之 黏性和剪力抗性的聚合物基質。 1 9 · 一種生產壓敏性黏附性透皮輸送藥學組成物的方法，其 包含下列步驟： > (1)生產一換合物，其包含有·. (a) —壓敏性黏附性聚合物’其係由一或多種以溶劑 為主之高剪力抗性丙烯酸系聚合物所組成，該丙 言舞 先 閒 讀 背-面 經 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 a 意 事 項

   Μ氏張尺度述吊中固因家標芈（CNS)/\4規格（2]()、297公犮） -33- 1244395 A8 B8 CS D8 經«部智慧財產局員工消費合作.社印裝 六、申W專利範圍 烯酸系聚合物具有大於或等於於每 π十万央呎4石旁 及華氏72°下50小時之剪力抗性；以及 (b) 一治療有效量之一或多種藥物，其至+ _ — ^ 者疋在 室溫或接近室溫下呈液態的低分子量藥物， 其中該一或多種藥物不包括尼古丁且其中該摻合物 係位於一溶劑系統中； (2) 令該摻合物形成聚合物基質；以及 (3) 乾燥該聚合物基質以移除該溶劑系統，從而形成今 透皮輪送藥學組成物’其中該系統形成一具有足以施用 於人體之黏性及剪力抗性的聚合物基質。 2〇· —種適用於透皮藥物輸送之壓敏性黏附性透皮藥物輪 送糸統’其包含有一捧合物： (a) —壓敏性黏附性聚合物，其係由一或多種以溶劑 為主之高剪力抗性丙稀酸系聚合物所構成，兮丙 稀酸糸聚合物具有大於或等於於每平方英吸4 0 及華氏72°下50小時之剪力抗性；以及 (b) —治療有效量之一或多種藥物，其至少一者是在 室溫或接近室溫下呈液態的低分子量藥物，其中 该一或多種樂物不包括尼古丁，且其中該透皮藥 物輸送系統形成一聚合物基質，其具有足夠的黏 性及剪力以於使用狀況下維持於原處。 2 1. —種生產適用於透皮藥物輸送系統之壓敏性黏附性透 皮藥物輸送系統的方法，其包含下列步驟： (1)生產一摻合物，其包含有··

   ftt先閱頊背面之注意事項}^^寫本頁) r·裝 1 丁· *=0 •線 1244395 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 (a) —壓敏性黏附性聚合物，其係由一或多種以溶劑 為主之高剪力抗性丙稀酸系聚合物所組成，該丙 烯酸系聚合物具有大於或等於於每平方英呎4磅 及華氏72。下5〇小時之剪力抗性；以及 (b) —治療有效量之一或多種筹物，其至少一者是在 室溫或接近室溫下呈液態的低分子量藥物， 其中該一或多種藥物不包括尼古丁且其中該換合物 係位於一溶劑系統中； (2) 令該摻合物形成聚合物基質；以及 (3) 乾燥該聚合物基質以移除該溶劑系統，從而形成該 透皮藥物輸送系統，其中該系統形成一具有足以施用於 人體之黏性及剪力抗性的聚合物基質。 22·如申請專利範圍第2〇項之壓敏性黏附性透皮藥物輪送 系統，其中該一或多種以溶液為基礎之高剪力抗性丙烯 酸系聚合物具有大於或等於於每平方英呎8碜及華氏 。下8小時之剪力抗性。 (請先閱頊背面之注意事項寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印裝 中囡舀家標Ψ (CNS)/V;規格（2K)