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TWI242004B - 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds - Google Patents

1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds Download PDF

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TWI242004B
TWI242004B TW088106200A TW88106200A TWI242004B TW I242004 B TWI242004 B TW I242004B TW 088106200 A TW088106200 A TW 088106200A TW 88106200 A TW88106200 A TW 88106200A TW I242004 B TWI242004 B TW I242004B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
formula
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Application number
TW088106200A
Other languages
English (en)
Inventor
Shiro Kato
Yoshihito Toyotomi
Hirotaka Tateishi
Hiroshi Harada
Naoyuki Yoshida
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
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Description

1242004 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲氧基六氫吡啶基]-2-甲氧基苯甲醯胺（俗名：希沙布 萊（cisapride)，參考 Merck Index，第 12 版，2377(1996)) 已於臨床上廣泛作爲胃腸蠕動促進劑或作爲胃腸原動劑。 近來，對血淸素受體硏究中藉胃復安（metoclopramide)或 希沙布萊刺激胃腸蠕動時發現5-HT4受體且已證實該等苯 甲醯胺衍生物可藉刺激5-HT4受體增強胃腸蠕動（參見J. Pharmacol· Exp. Ther.，1990,252· 1378; J. Pharmacol. Exp. Ther.，199 1, 2_ϋ 78 1)。因此可刺激廣泛分佈在整個胃腸 器官中之5-ΗΤ4受體預期可增進胃腸乳動，但前述希沙布 萊由於對多巴胺（do p ami n e)D2受體之拮抗活性而對中樞神 經系統呈現不利之抑制效果或對心臟有副作用。因此臨床 上難以使用希沙布萊。此外，由於社會複雜化及高齡化， 患有胃腸蠕動障礙徵候群之病患日漸增多，在此情況下， 強烈需要發展優異之胃腸原動劑。 [發明揭示] 本發明人對1-[(1·取代-4-六氫吡啶基）甲基]-4-六氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡啶衍生物作用於5-HT4受體進行硏究，並發現與4-胺 基-5-鹵代苯甲酸或4_胺基-5-鹵代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7_羧酸形成醯胺之1-[(1-取代-4-六氫吡啶基）甲基]-4-六 氫吡啶衍生物對5 -HT4受體呈現強效激動活性，並可使用 作爲優異之胃腸蠕動增進劑或作爲優異之胃腸蠕動原動 劑，並進而完成本發明。 本發明之目的係提供一種對5-HT4受體具強效激動活 性之新穎卜[(卜取代六氫吡啶基）甲基]-4-六氫吡啶衍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇〆297公釐） "" 4 310552 1242004 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 生物。詳言之，係提供一種與4_胺基-5-鹵代苯甲酸或4_ 胺基-5-鹵代-2,3-二氫苯并[1)]呋喃-7-羧酸形成醯胺之卜 [(1-取代-4-六氫吡啶基）甲基]-4_六氫吡啶衍生物。尤其， 本發明提供一種可作爲胃腸蠕動促進劑或胃腸原動劑之化 合物。本發明另一目的係提供一種製備該化合物之方法。 本發明又一目的係提供一種含該化合物之醫藥組合物。本 發明再一目的係提供一種製備該化合物之中間物。本發明 該等及其他目的及優點對熟悉本技藝者將可由下列揭示更 ’顯而易見。 本發明提供下式（I)之卜[(1-取代-4-六氫吡啶基）甲 基]-4-六氫吡啶衍生物、其醫藥可接受之酸加成鹽，其製 備方法，含其之醫藥組成物及其中間物：
Ar-CONH -^^N—(I) 其中Ar爲下式（Ar-1)或（Ar_2)之基··
(式中R1爲鹵原子， R2爲氫原子或低級院基， R3爲氣原子、低級院基或低級院醯基’ R4爲氫原子或低級院基， R5及R6爲相同或不同且各爲氫原子或低級烷基，及η爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（6 ) 1、2 或 3)， A爲下式（A-l)、（A-2)或（A-3)之基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ζ-Ν((Τ)((Τ) (Α-1) (式中 Ζ 爲-CO-，-CS-或-S02-， Q1及Q2爲相同或不同且各爲氫原子、低級烷基、環烷基、 經取代或未取代苯基、或經取代或未取代苯基-低級烷基， 或Q1及Q2可與其所鍵結之氮原子合而形成在其他氮原子 上視情況具有低級烷基或苄基取代基之吡略陡環、六氫吡 、啶環、六氫吖庚因環、嗎啉環、硫嗎啉環或六氫吡畊環）； -CO-R7 (A-2) (式中R7爲氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰 基、經羥基、低級烷氧基或低級烷氧羰基取代之低級烷基、 或經取代或未取代苯基）； -(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-3) (式中 P 爲 〇、1、2、3、4 或 5， R8爲氫原子或低級院基，及 R9爲低級烷基或低級烷氧基）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亦提供一種下式（II)之中間物（後文中偶爾簡稱爲中間爲 (II))或其酸加成鹽：
Ar-COl^H^N- CH2H^NH (II) 其中Ar如上述定義， 亦即當Ar爲上式（Ar-丨）時，爲式（n)中間物： 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " —" 6 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（7 R2N R3〆
N
CONH OR4
•CH2- (IM) 或當Ar爲上式（Ar-2)時，爲式（Π-2)中間物：
CH2.
NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及進一步提供下式（VIII)中間物（後文中偶爾簡稱爲中間物 (VIII)或其酸加成鹽： H2
^ch2-
(VIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ar爲上述定義。 式（I)化合物之醫藥可接受性酸加成鹽包含與無機酸 之鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等； 或與有機酸之鹽如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、 蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、洒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、 琥珀酸鹽等。式（I)化合物及其醫藥可接受酸加成鹽可存 在有水合物及/或溶劑化物態，且本發明亦包含該等水合 物及/或溶劑化物。 式（II)或式（VIII)化合物之酸加成鹽可爲前述之醫藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可接受酸加成鹽。式（Π)或（VIII)化合物及其酸加成鹽可 存在有水合物及/或溶劑化物態，且本發明亦包含該等水 合物及/或溶劑化物。 式（I)及式（VIII)化合物可視情況具有一或多個不對稱 碳原子，且其可存在有立體異構物，及式（I)及式（VIII)化 合物可呈兩種或多種立體異構物之混合物。本發明亦包含 該等立體異構物及其混合物及消旋混合物。 本說明書中所用名詞說明如下。 低級烷基及低級烷基部份包含具1至6個碳原子之直 鍵或分支烷基，除非另有說明。 ”鹵原子"爲氟、氯、溴及碘原子及以氯原子及溴原子 較佳。最佳之鹵原子爲氯原子。 "低級烷基"爲例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。 "環烷基"包含具3至8個碳原子者，例如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "低級烷氧基"包含具1至6個碳原子之烷氧基，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 ”經取代或未取代苯基"包含可經1至3個選自鹵原 子、CV4院基、c1-4烷氧基、Ci4烷氧羰基、三氟甲基、 胺$、單一或二烷胺基、氰基及硝基之基所取代之 苯基，例如苯基；2_，3 -或4 -氯苯基；2-，3 -或4 -溴苯基； 2-，3-或4-氟蓄基；2,4-二氯苯基；2,4-二溴苯基；2,4-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 8 310552 !242〇〇4 A7 ^^ ___^__ 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟苯基；2-，3-或4-甲基苯基；2-，3_或4-甲氧基苯基；4-3氟甲基苯基；2-,3-或4-胺基苯基；4-甲胺基苯基；2-，3-或二甲胺基苯基；2·,3-或4_氰基苯基；2-，3-或4-硝基 苯基；及4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯基。 "經取代或未取代之苯基-低級烷基”包含經上述"經取 代或未取代苯基”所取代之含1至4個碳原子之烷基，例 如卞基；2 -，3 -或4 -氯芣基；4 -溴芣基；3 -或4 -氟芣基；4 -甲基芣基；4 -甲氧基苄基；1-苯乙基；及2-苯乙基。 "低級烷醯基"包含具2至6個碳原子者，例如乙醯基、 丙醯基及丁醯基。 "低級烷氧羰基"包含烷氧基部份具1至6個碳原子 者’例如甲氧羰基、乙氧羰基及丙氧羰基。 ’’經羥基、低級烷氧基或低級烷氧羰基取代之低級烷 基”包含經羥基、上述"低級烷氧基"或上述”低級烷氧羰基 ”取代之低級烷基，例如甲氧甲基、2-羥乙基、2_甲氧乙 基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基、2-乙氧羰基丙基及3-甲氧羰基丙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物中，較佳爲式（Ar-Ι)基中R2及R3均爲 氫原子，及R4爲甲基、乙基、丙基或異丙基，或式（Ar-2) 基中R2及R3均爲氫原子，及R5及R6均爲氫原子，或其 一者爲甲基及另一者爲氫原子，及η爲1且A如前述定 義之式（I)化合物。 更佳之化合物爲式（I)化合物，其中： (a)式（A-1)中，Q1爲氫原子、Cle4烷基或（：3_7環烷基，Q2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 310552 1242004 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 爲氫原子、Cb4烷基〜^^環烷基’視情況經鹵素、^ 1-4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 院基或C t _ 4院氧基取代之苯基’視情況經上述相同取代^ 基取代之芣基，或Q1與Q2可與其所鍵結之氮原子合而形 成吡咯啶環、六氫吡啶環、六氫吖庚因環、嗎琳環或六氫 啦畊環，其在另一氮原子上視情況具有C i _ 4院基或苄基 取代基，或 (b) 式（A-2)中，R7爲氫原子；（V4烷基；經（V4烷氧基或 C,.4烷氧羰基取代之Cm烷基；〇ν4烷氧基；（^.4烷氧羰 '基；或視情況經1至3個選自鹵原子、烷基、（V4烷 氧基及胺基取代之苯基，或 (c) 式（A-3)中，R8爲氫原子或Ch烷基，R9爲Cw烷基或 C,_4烷氧基，及p爲0、1或2， 及Ar中R1、R2、R3、R4、R5及R6具上述較佳化合物 之相同定義；及其醫藥可接受性酸加成鹽。 又更佳化合物爲下式（1-1)或式（Ι-Γ)化合物及其醫藥 可接受性酸加成鹽。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中R1爲氫原子，R41爲甲基、乙基、丙基或異丙基’ A1 爲下式（A1-〗）、（A^2)或（A^3)基： -Z-N(Q")(Q21) (A1-!) 310552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242004 五、發明説明（ (其中z爲-C0-、-CSu〇2_、Qll及q21爲相同或不同 且各爲甲基、乙基、丙基或異丙基，或Q11爲氫原子及Q2 爲環戊®、環己基、環庚基或經取代或未取代苯基（該取 代基可爲歯原子、烷基或Cw烷氧基），或Q11及Q21 可與其所鍵結之氮原子合而形成吡啶環或嗎啉環）； CO-R71 (A'-2) (其中R71爲氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧 基、經甲氧基、乙氧基、甲氧羰基或乙氧羰基取代之Ci. 院基、或經取代或未取代苯基（該取代基可爲1至3個選 自歯原子、CV3燒基、Ci3烷氧基及胺基之組群））； "(CH2)p,-CH(R81)_c〇R91 ( AJ-3 ) (其中P’爲0、1或2;RU爲氫原子、甲基或乙基，化^爲 甲基、乙基、甲氧基或乙氧基）。 特佳化合物爲下式（1_2)之化合物或其醫藥可接受性 酸加成鹽， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R11 HsN
CONH OR41
R82 -(CH2)p，一CH—COR92 (1-2) 其中R11爲氯原子或溴原子，r4i爲甲基、乙基、丙基或 異丙基’ R82爲氫原子、甲基或乙基，R92爲甲基、乙基 或乙氧基，及p"爲0、；[或2， 下式（I-3)之化合物或其醫藥可接受性酸加成鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公襲） 11 310552 1242004 A7 B7 12
ΌΝΗ- h2n 五、發明説明（
Z2^C22 Μ 12 其中R11爲氯原子或溴原子，Z2爲- CO-或- CS-，Q12爲氫 原子、甲基或乙基，Q22爲甲基、乙基或苯基，或Q12及 Q22可與其所鍵結之氮原子合而形成吡咯啶環，或 下式（1-4)之化合物或其醫藥可接受性酸加成鹽， R11 Η2Ν-
CONH· OR42
-0¾
-z2
12· 22·心4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R11爲氯原子或溴原子，R42爲甲基、乙基或異丙基， Z2爲-C0-或-CS-，Q12’爲氫原子、甲基或乙基，爲甲 基、乙基或苯基，或Q12’及Q22’可與其所鍵結之氮原子合 而形成吡咯啶環。 式（1-2)化合物較佳實例爲下列化合物，及其醫藥可 接受性酸加成鹽。 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-[l-(2-丁酮-3-基）-4-六氫 吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基]芣醯胺（實例84化合物）。 式（1-3)化合物較佳實例爲下列化合物及其醫藥可接 受性酸加成鹽。 4_胺基·5-氯-N-[l-l-(二甲基胺甲醯基_4_六氫吡啶基 甲基）-4-六氫吡啶基]_2,3-二氫苯并[b]呋喃_7_甲醯胺（實 例1 8化合物）； 4_胺基-5-氯-N-[l-(卜二乙基胺甲醯基_4_六氫吡啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 310552 1242004 A7 A7 B7 五、發明説明（14) 4-胺基-5-氯-2-甲氧基4-[1-[1-(1-吡咯啶羰基）-4-六 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫吡D定基甲基]-4 -六氫吡啶基]苄醯胺（實例1 2化合物）； 4-胺基-5-氯-N-[ 1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基 甲基）-4-六氫吡啶基]-2_乙氧基芣醯胺（實例25化合物）； 4-胺基-5-溴-N-[ 1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基 甲基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基芣醯胺（實例26化合物）； 4 胺基-5-氯-N-[ 1-(1-二乙基胺甲醯基-4-六氫吡啶基 甲基）-4_六氫吡啶基]-2-乙氧基芣醯胺（實例27化合物）； 4-胺基_5_氯-N-[ 1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基 甲基）-4_六氫吡啶基]-2-異丙氧基苄醯胺（實例30化合 物）； 4 -胺基-5-溴-2-甲氧基-N-[l-[ 1-(1-吡咯啶羰基）-4-六 氫吡啶基甲基]_4_六氫吡啶基]芣醯胺（實例34化合物）； 及 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-苯基胺甲醯基-4-六氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡啶基甲基）_4_六氫吡啶基]芣醯胺（實例37化合物）。 上式（1-2)及（1-4)中R41及R42兩者最好爲甲基。 較佳之中間物（II)及較佳中間物（VIII)爲對應於所需 最終化合物（I)之較佳化合物者。因此最佳中間物（II)之實 例爲下列化合物及其酸加成鹽。 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫啦啶基]卞醯胺； 胺基_5_溴_2-甲氧基-N-[l-(4-六氫吡啶基甲基）-4- 六氫吡啶基]苄醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 310552 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242004 A7 B7 五、發明説明（16 ) at^onh-Qn-ch^^ {ii) 式中Ar如前述定義；與下式（III)化合物反應： X-Z-N(Q1)(Q2) (III) 式中X爲鹵原子，z、Q1及Q2如前述相同定義。 X所示之鹵原子爲氯原子、溴原子或碘原子.，但最佳 爲氯原子。 化合物（II)與化合物（III)之反應係於溶劑或無溶劑中 •進行。溶劑須依據起始化合物種類加以選擇，且包含例如 芳族烴（如苯、甲苯、二甲苯），醚類（如乙醚、四氫呋喃、 二噚烷）、鹵化烴（如二氯甲烷、氯仿），酮類（如丙酮、甲 基乙基酮），乙酸乙酯、乙睛、二甲基甲醯胺及二基亞砚。 該等溶劑可單獨使用或以兩種或多種溶劑之混合物使用。 反應若需要可視情況在鹼存在下進行。鹼包含例如鹼 金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼金屬碳酸鹽（如 碳酸鈉、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀）及有機鹼（如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基 嗎啉），但可使用過量化合物（II)替代鹼。反應溫度視所用 起始物種類而異，但一般在約- 20°C至約15(TC範圍，較 好的-1 0 °C至約8 (TC之範圍。 製備式（II)中間物之製程說明如下。 式（Π)化合物可藉下列流程圖1及2所示製程製備。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（ 17 流程圖1， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(C2aj (C2b) 脫保護反應 步驟6 (II) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 310552 1242004 Α7 Β7
Ar-CON
(Η) (G) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 式中L1、L2及L3爲保護基，但L1與L2，及L1與L3各爲 可在不同條件下移除之保護基，Μ爲醇反應性酯基，及Ar 如前述定義。 流程圖2
Ar-COOH h2n- 步驟1
(C2a) (C2b) (η) 式中At*， L2，L3及M如前述定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 18 310552 1242004 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 保護基之移除： 流程圖1及2中，L2及L3所示之保護基可爲易藉水 解或氫解移除之任何保護基。可藉水解移除之保護基包含 例如乙氧羰基、第三丁氧羰基、乙醯基、苯甲醯基、三氟 乙醯基、苄氧羰基、3-或4-氯苄氧羰基、三苯基甲基、 甲磺醯基、對-甲苯磺醯基等，及可藉氫解移除之保護基 包含例如芣氧羰基、3-或4-氯苄氧羰基、苄磺醯基等。 藉水解移除保護基係藉習知方法進行，例如於適當溶 劑中在酸或鹼條件下與水接觸。溶劑包含例如醇類（如甲 醇、乙醇、異丙醇）、丙酮、二吗烷、水及該等溶劑之混 合物。酸包含例如無機酸（如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫 酸），及有機酸（如甲酸、乙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、 甲磺酸）。鹼包含例如鹼金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧 化鉀），及鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鈉、碳酸鉀）。反應通常 在自約〇 °C至1 5 0 °c之溫度進行。 藉氫解移除保護基係藉習知方法進行’例如在觸媒（如 鈀-碳、阮尼鎳等）及氫氣或氫給予體（如甲酸銨、環己烯 等）存在下，在適宜溶劑中反應。溶劑包含例如醇類（如乙 醇、甲醇）、水、乙酸、二啤烷、四氫呋喃、乙酸乙酯及 二甲基甲醯胺。反應通常在約〇°C至約8〇°C之溫度在大氣 壓或加壓下進行。 另一方面，L1所示之保護基可與L2及L3所例示之保 護基相同，但L1與L2須爲在不同條件下移除者’及Ll 與L3亦須爲在不同條下移除者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（20 ) 還原反應： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流程圖1中步驟3與流程圖2步驟4中之還原反應係 使用適宜還原劑進行。亦即本發明中使用之還原劑包含例 如，乙硼烷、氫化鋰鋁、基烷氧基複合物或其過渡金屬鹽， 及其中添加氯化鋁、三氟化硼、磷醯氯或羧酸（如乙酸、 二氟乙酸）之硼氫化鈉。還原反應係在溶劑如醚類（如乙 醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二吗烷、二甘醇二甲醚）、 甲苯、氯仿及二氯甲烷中（須依據所用還原劑種類選擇）進 行。反應溫度可依據所用還原劑種類而定，但一般係自約 〇 °C至約1 6 0 °c之範圍，較好在約1 〇 °c至8 0 °c之範圍進行。 院化反應= 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程圖1步驟2b及流程圖2步驟3b中使用式2a化 合物之烷化反應係在溶劑中或無溶劑下進行。溶劑須依據 所用起始化合物種類加以選擇，且包含例如芳族烴（如苯、 甲苯、二甲苯）、醚類（如乙醚、四氫呋喃、二噚烷）、鹵 化烴（如二氯甲烷、氯仿）、醇類（如乙醇、異丙醇）、酮類（如 丙酮、甲基乙基酮）、乙酸乙酯、乙睛、二甲基甲醯胺、 二甲基亞砚、乙二醇，及該等溶劑可單獨使用或以兩種或 多種溶劑之混合物使用。 反應若需要可在鹼存在下進行。鹼包含例如鹼金屬氫 氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼金屬碳酸鹽（如碳酸 鈉、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）， 及有機鹼（如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N_甲基嗎 啉），但可使用作爲烷化反應基質之過量胺替代鹼。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（21) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ所示之醇反應性酯基可爲鹵原子（如氯、溴、碘）、 低級烷磺醯氧基（如曱磺醯氧基），及芳磺醯氧基（如苯磺 醯氧基、對-甲苯磺醯氧基）及鹵原子，尤其是氯原子，或 以甲磺醯氧基及對-甲苯磺醯氧基更佳。 當Μ爲氯原子或溴原子時，則反應可藉添加鹼金屬 碘化物如碘化鈉、碘化鉀而順利進行。反應溫度依據所用 起始化合物種類而變，但通常在約0°C至約200 °C之範圍， 較好約2 0 t：至約1 5 0 °C之範圍。 此外，流程圖1步驟2 b及流程圖2步驟3 b中使用式 C2b化合物之還原性烷化反應係使用二氧化鉑作爲觸媒， 在觸媒量之酸存在下，或在硼烷錯合物（如吡啶硼烷、三 乙基硼烷）或氰基硼氫化鈉存在下，藉觸媒還原反應進行。 溶劑與上述使用式C2a化合物之烷化反應所界定者相同。 酸可爲對-甲苯磺酸。反應一般在約〇°C至約100 °C之溫度 進行，較好在約2 (TC至約8 0 °C之溫度進行。 醯胺化反應： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程圖1步驟2a及步驟5及流程圖2步驟1及步驟 3a之醯胺化反應係藉下述製程（d)所述方法進行。 另一方面，式（III)化合物可爲商業購得者或可藉習知 方法製備。 製程（b) 其中A爲式（A-1)基、Q1爲氫原子及Z爲-C〇-或-CS- 之式（I)化合物之製備，可藉使式（II)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（ 22
Ar—CONH
ch2- (II) 式中Ar如前述定義；與式（IVa)或（ivb)化合物反應 〇 = C=N-Q23 S = C= N- Q23 (IVa) (IVb) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中Q23爲前述Q2所定義之相同取代基或三甲基矽烷基。 化合物（II)與化合物（IVa)或（IVb)之反應係在溶劑中 或無溶劑下進行。溶劑須依據所用起始化合物之種類加以 選擇，但可與上述製程（a)所定義者相同。當Q23爲三甲 基矽烷基時，該三甲基矽烷基係在反應後經處理而成游離 態，且結果，獲得其中Q1及Q2均爲氫原子之式（I)化合 物。 式（IVa)及（IVb)化合物可爲商業購得者或可藉習知方 法製備。 製程（c) 其中A爲式（A-1)基及Z爲-CO-之式（Ο化合物之製 備，係使式（V)化合物：
Ar-CONH- •〇v -CO— (V) 式中L4爲離去基及Ar如前述相同定義；與式（VI)化合物 反應： HNCQ'KQ2) (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 22 310552 1242004 A7 一^ B7 五、發明説明（） 23 其中Q1及Q2如前述相同定義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（V )與化合物（VI)之反應係在溶劑中或無溶劑 下進行。溶劑須依據所用起始化合物種類加以選擇，且可 爲上述製程（a)中定義之相同溶劑。反應溫度依據所用起 始化合物種類而異，但一般約0 °C至約2 5 0 °C之範圍，較 好約2 5 °C至約2 0 0 °C之範圍。 式（V)化合物之製備，可在鹼存在下，使化合物（11)與 N，N-羰基二咪唑、碳醯氯、二碳醯氯、三碳醯氯、二_(2_ 吡啶基）碳酸酯、N，N»-二琥珀醯亞胺基碳酸酯、雙（4-硝苯 基）碳酸酯、雙（三氯甲基）碳酸酯、苯氧羰基四唑、氯碳 酸苯基酯、氯碳酸氯甲酯、氯碳酸2,4,5-三氯苯酯、氯碳 酸三氯甲酯、氯碳酸1-氯乙酯、氯碳酸1，2,2,2-四氯乙酯、 氯碳酸原冰片-5-烯-2,3-二羧基亞胺酯等反應。反應係在 前述製程（a)定義之相同反應條件下在相同溶劑中進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中Z爲-C0-之式（I)化合物之製備，亦可依前述製 備化合物（V)之相同方式，使胺基甲酸氯甲酯（係依據Synth. Com mu n·，1996，1，4253之方法由氯碳酸氯甲酯與式（VI) 化合物反應而得）與式（II)化合物反應。 此反應中，可使用醇如乙醇作爲溶劑，及其詳細程序 說明於下述實例3 7。 製程（d) 式（I)化合物之製備，係使式（VII)化合物或其反應性 衍生物：
Ar-COOH (VII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 310552 1242004 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 式中Ar如前述相同定義；與式（VIII)化合物反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2一-A (VIII) 式中A如前述相同定義β 化合物（VII)之反應性衍生物包含例如低級烷酯（尤其 是甲酯）、活性酯、酸酐及醯鹵（尤其是醯氯）。活性酯包 含例如對-硝基苯酯、五氯苯酯、五氟苯酯、Ν-羥基琥珀 醯亞胺酯、Ν-羥基酞醯亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、8-羥 基喹啉酯及2-羥基苯酯。酸酐包含例如對稱酸酐及混合 酸酐。混合酸酐包含例如與氯碳酸烷酯如氯碳酸乙酯及氯 碳酸異丁酯之混合酸酐，與氯碳酸芳烷酯如氯碳酸乍酯之 混合酸酐，與氯碳酸芳酯如氯碳酸苯酯之混合酸酐及與烷 酸如異戊酸及三甲基乙酸之混合酸酐。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用化合物（VII)本身時，反應可在縮合劑存在下進 行，如1，3·二環己基碳二醯胺、1-乙基-3-(3 _二甲胺基丙 基）碳二醯胺鹽酸鹽、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧 基叁（2甲胺基）鱗六氟磷酸鹽、Ν，Ν·-羰基二琥珀醯亞胺、 1-乙基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、二苯基磷醯疊氮化 物及丙烷膦酸酐。使用1，3-二環己基碳二醯胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯胺鹽酸鹽作爲縮合劑時，可於 反應系統中加入Ν-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三哩、3-羥 基 -1，2,3-苯 并三畊 -4(3Η)-酮或 Ν-羥基 -5·原 冰片烯 -2,3-二羧醯亞胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 24 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（VII)或其反應性衍生物與化合物（VIII)之反應 係在溶劑中或無溶劑中進行。溶劑依據起始化合物種類等 而異，且包含例如芳族烴（如苯、甲苯、二甲苯）、醚類（如 乙醚、四氫呋喃、二啤烷）、鹵化烴（如二氯甲烷、氯仿）、 酮類（如丙酮、甲基乙基酮）、乙酸乙酯、乙睛、二甲基甲 醯胺、二甲基亞砚，且該等溶劑可單獨使用或以兩種或多 種溶劑之混合物使用。 反應若需要可視情況在鹼存在下進行。該鹼包含例如 ，金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼金屬碳酸鹽 (如碳酸鈉、碳酸鉀），鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀）及有機鹼（如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉），但可使用過量化合物（VII)替代鹼。 反應溫度視所用起始化合物種類而異，但通常在約-3 0 °C至約200°C之範圍，較好約-1(TC至約150°C之範圍。 化合物（VIII)係依下述流程圖3所示製程製備。 流程圖3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中L1，L3，X及A如前述相同定義。 流程圖3步驟2係以製程（a)相同方式進行，及流程 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（26 ) 圖3步驟1及步驟3係以前述移除保護基之製程相同方式 進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中A爲式（A-2)基之式（I)化合物之製備，係使下式 (II)化合物：
•式中Ar如前述相同定義；與下式（A-2·)之化合物或其反 應性衍生物反應： HO-CO-R72 (A-21) 式中R72同R7 ;但當（1)R”爲經羥基取代之低級烷基時， 則不使用化合物（A-2’）之反應性衍生物，及當（2)R72爲低 級烷氧基時，則使用化合物（A-2’）之醯鹵化物。 化合物（A-2’）或其反應性衍生物與化合物（II)之反應 係在溶劑中或無溶劑中進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（A-2’）之反應性衍生物可與製程（d)定義者相 同。此外，當使用化合物（A-2’）本身，則反應可在製程（d) 所述相同縮合劑存在下進行。溶劑可與製程（d)所定義者 相同，但須依據所用起始化合物種類加以選擇。反應需要 時亦可在鹼存在下進行。鹼可與製程（d)所定義者相同， 但可使用過量化合物（II)替代鹼。反應溫度依據所用起始 化合物種類而異，但通常約-3 0°C至約200 °C之範圍，但 約-1 〇 至約1 5 0 °C之範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 26 310552 1242004 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 27 化合物（A-2·)可以商業購得，或可依習知方法製備。m n (f) 式中A爲式（A·3)基之式（I)化合物之製備，係使式（Π) 化合物：
Ar-CONH
•ch2-
NH (Π) 式中Ar如前述相同定義；與下式（A-3 ·)化合物反應： M-(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-31) 式中Μ爲前述之醇反應性酯基，及R8，R9及p如前述定 義；或與下式（Α-3")化合物反應： 0 = CH-(CH2)p--CH(R8)-C0R9 (A-3") 式中〆爲1、2、3或4，及R8及R9如前述相同定義。 化合物（II)與化合物（A-3’）之反應係在溶劑中或無溶 劑中進行。溶劑須依據所用起始化合物種類加以選擇，且 包含例如芳族烴（如苯、甲苯、二甲苯）、醚類（如乙醚、 四氫呋喃、二啤烷）、鹵化烴（如二氯甲烷、氯仿）、醇類（如 乙醇、異丙醇）、酮類（如丙酮、甲基乙基酮）、乙酸乙酯、 乙睛、二甲基甲醯胺、二甲基亞砚及乙二醇，且該等溶劑 可單獨使用或以兩種或多種溶劑之混合物使用。 反應若需要亦可在鹼存在下進行。鹼包含例如鹼金屬 氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼金屬碳酸鹽（如碳 酸鈉、碳酸鉀），鹼金屬碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀） 及有機鹼（如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（π ) 28 啉），但可使用過量化合物（II)替代鹼。當Μ爲氯原子或 溴原子時，反應可藉添加鹼金屬碘化物如碘化鈉、碘化鉀 而順利地進行。反應溫度依據所用起始化合物種類而異， 但通常在約〇 °C至約2 0 0 °C之範圍，較好在約8 0 °C至1 5 0 °C之範圍。 化合物（II)與化合物（A-3 ")之反應係在溶劑中或無溶 劑中進行。溶劑須依據所用化合物種類加以選擇，且可爲 前述相同者。 此反應係在硼烷複合物（如吡啶硼烷、三乙胺硼烷）或 氰基硼氫化鈉，或觸媒如氧化鉑存在下，於氫氣中及若需 要，在觸媒量酸如對-甲苯磺酸等存在下進行。反應溫度 依據所用起始化合物種類而異，但通常在約ot至約100 °C之範圍，較好約2 0 °c至約1 8 0 °c之範圍。 再者，可收集化合物（II)與化合物（A-3")反應期間所 產生之亞銨鹽化合物，且可藉前述方法還原。 化合物（A-3’）及化合物（A-3")可以商業購得或可依習 知方法製備。 此外，本發明化合物亦可以下列方法製備。 式中A爲甲醯基之式（I)化合物係藉化合物（π)依習知 甲醯化反應而製備，且其詳細程序說明於後文實例79中。 上述製程中所得之所需化合物可依習知方法如層析 法、再結晶法、再沈激法等單離及純化。 化合物（I)可得到游離鹼態或其酸加成鹽態，依據起 始化合物種類及反應條件而定，酸加成鹽可藉習知方丨去_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' '~—---^ 310552 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 1242004 A7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如以鹼如鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物處理而轉化成游 離鹼。另一方面，游離鹼態之化合物可藉以各種酸依習知 方式處理而轉化成其酸加成鹽。 本發明化合物之藥理活性係藉本發明代表性化合物由 下列藥理實驗加以說明。 實施例1 對血淸素4(5-HT4)受體之結合分析 依據 Grossman 等人 British J. Pharmacol.，1993，10 9· 618方法之修正方法進行5-HT4受體之結合分析及其受體 膜區份之製備。 使重3 00至400克之Std-Hartley天竺鼠予以殺頭並 立即取出其腦部並切開其紋狀體。於所得組織中添加1 5 倍體積之Hepes緩衝液（50mM，pH7.4，4°C)，於鐵氟龍均 質機中均質化，並在4°C於48，000xg離心15分鐘。粒片 以每30毫克溼組織懸浮於1毫升體積之相同Hepes緩衝 液中，得受體膜區份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在分析試管中，含0.1nM[3H]-GR 1 1 3 808(化學名：1-甲基吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲基磺醯胺基）乙基]-4-六氫吡啶 基]甲酯）及該受體膜區份，測試化合物或30 // Μ血淸素其 一之 Hepes 緩衝液（50mMpH7.4，4°C，1 毫升）在 37。(：培 育30分鐘。藉快速抽真空過濾而終止反應並使用Braudel 細胞收取機經由Whatman GF/B濾紙以冰冷50mM Tris-HCl 緩衝液（pH7.7)洗滌（3 X 4ml)。過濾前，欲使用之濾紙以0.1% 聚伸乙亞胺溶液中預浸泡1小時。以液體閃爍計數器藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 310552 1242004 A7 ---------------- B7_ 五、發明説明（3〇^ — ^^-- ACS-II閃爍作用混合液測定濾紙上之放射活性。 藉測試化合物對特異結合之抑制率（全部[3 Η ] _ GR 1 1 3 808結合減去非特異結合所得），測定引起[3η卜 GR 1 1 3 808特異結合之5〇%抑制作用之測試化合物濃度 (I C 5 Q値）。結果示於表1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 30 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（31 ) 表1血淸素4-(5-HT4)受體結合之硏究 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試化雜 IC^ ίηΜ) 測試化雜 IC^ (πΜ) 1* 11.9 42 6·4 2 11.9 47 1.6 3 15.5 49 4.4 4 11.9 51 1.9 5 7.6 52 0.36 8 6.3 53 9.8 10 8.0 60 3.9 11 6.8 61 4.6 12 8.7 62** 1.4 13 19.1 63 20.7 16 14.2 69 18.0 18 3.3 72** 6.8 19 2.7 73 4.2 20 - 1·3 74** 9.0 21 2.4 81 7.7 25 4.2 84 14.2 26 11.5 85 18.2 27 4.4 86 8.3 30 4.3 87 11·9 32 3.2 88 7.2 33 2.3 89 6.5 34 8.9 92 4.1 37 1.1 98 12.5 38 1.6 99 3.9 39 2.3 · 100 1.0 40 1.7 Comp. A 23.0 * :實施例1化合物（富馬酸鹽）（後文中，此測試化合物編號代表對應實例化合物之富馬酸鹽，有**記號之編號，除外）。:對應實例化合物之游離鹼 化合物A :希沙布萊（Cisapride) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 31 310552 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4
、1T 1242004 A7 ___ B7 五、發明説明（32 ) 實驗例2 對小鼠排泄作用之分析 使用重25至30克之St d-ddY系雄性小鼠。程序開始 前令其自由攝食及飮水。 該小鼠（各組5隻）飼養於鐵絲網爲底部之籠中使斷 食，並令其適應新環境約1小時後，開始進行實驗。以1 毫克/公斤劑量對小鼠口服投與事先懸浮於0.5 %西黃蓍膠 溶液中之測試化合物。以測試化合物處理30、60及120 分鐘後，計數並收集排泄物粒片並稱重。 於對照組及處理組間進行效力之統計學判斷並以杜納 (Dunnett’s)測試測定。 _ :不活化 + :適度刺激（P<〇.〇5) + + :顯著刺激（Ρ<〇.〇1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（33 ) 表2 小鼠_泄作用之分析 測試化飾 棘 測試化雜 效果 11 30 2 + 32 + 4 34 ++ 8 ++ 37 10 52 ++ 12 ++ 64 + 18 75 ++ 19 ++ 76 十+ 20 77 ++ 21 ++ 79 + '252 ++ 81 ++ 26 + 86料 ++ 27 90 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 310552 1 :實例1化合物（富馬酸鹽）(後文中，測試化合物編號意指對 應實例化合物之富馬酸鹽，除了以2記號之編號外）。 :對應實例化合物之游離鹼 實驗例3 2 急性毒性 每組5隻使用重2 5至3 0克之S t d - d d Y系雄性小鼠。 測試化合物懸浮於生理食鹽水或1 %乳糖溶液中並對小鼠 靜脈內投藥。接著，在處理後觀察小鼠致死率共觀察7天， 並測定50%致死劑量（LD5Q)。實例1、10、12、18、20、21、 25及26化合物之LD5。劑量均超過100毫克/公斤。 1242004 A7 B7 五、發明説明（34 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上述藥理實驗結果所示，本發明化合物及其醫藥可 接受性酸加成鹽對5 -HT4受體顯現強效親和性，因此可作 爲5-HT4受體激動劑用以預防或治療因缺乏5-HT4刺激作 用引起之疾病或障礙。例如本發明化合物及其醫藥可接受 性酸加成鹽可用以預防或治療胃腸疾病如刺激性腸徵候 群、驰緩性便秘、習慣性便秘、藥物誘發之便秘（如因嗎 啡、精神影響引起之便秘）、慢性腹瀉、嬰兒腹瀉。本發 明化合物及其醫藥可接受性酸加成鹽亦可用以预防或治療 胃腸疾病如急性或慢性胃炎、回流食管炎、胃神經官能病、 手術後麻痺性腸塞痛、老年腸塞痛、胃切除後徵候群及腸 假阻塞，以及用以預防或治療厭食症、噁心、嘔吐、腹脹、 上腹不適、內臟疼痛，因上述胃腸疾病引起之心灼及噯氣、 胃或十二指腸潰瘍、硬皮病、糖尿病、膽管障礙等。本發 明化合物及其醫藥可接受性酸加成鹽又可用以預防或治療 中樞神經障礙如精神分裂症、抑鬱、記憶干擾、緊張等， 尿道疾病如因尿道阻塞或前列腺肥大引起之排尿困難。因 此本發明化合物及其醫藥可接受性鹽可用以預防或治療上 述各種疾病，尤其是胃腸疾病，或治療因上述各種疾病引 起之各種胃腸官能障礙，因此可使用作爲胃腸蠕動增進劑 或作爲胃腸原動劑。 本發明化合物可口服、非經腸道或直腸投藥。本發明 化合物劑量隨化合物種類、投藥途徑、病患病況及年齡等 而異，但通常在0.01至30毫克/公斤/天之範圍，較好〇, 05 至1〇毫克/公斤/天範圍。 本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董)" ~ 34 310552 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242004 A7 __B7 五、發明説明（36 ) 中添加P Η調節劑、緩衝劑或保存劑。 該等製劑可含有本發明化合物（I)或其醫藥可接受性 酸加成鹽，其比例至少0 · 〇 1 %，較好爲0.1至7 0 %。該等 製劑亦可含有其他治療上有效之化合物。 本發明以下列參考例及實例更詳細加以說明，但本發 明不侷限於此。 化合物之鑑定係以元素分析、質譜、IR光譜、NMR 光譜等進行。 下列參考例及實施例中可使用下列縮寫以簡化敘述。 [取代基]
Me :甲基 Et :乙基 Pr :丙基 iPr :異丙基 Bu : 丁基 i B u ：異丁基 tBu :第三丁基 PH :苯基 [再結晶溶劑] C F :氯仿 E ··乙醇 EA :乙酸乙酯 HX :正己烷 Μ :甲醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 36 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MEK :甲基乙基酮 T :甲苯 [NMR] s :單峯 d :雙峯 t :三峯 m :多峯 brs :寬峯 J :偶合常數 [其他] q . s . ··適量 參考例1 芣氧羰基）-4-六氫吡啶基甲基]_4_(第三丁氧羰基胺 基）六氫吡啶之製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 在冰冷卻下，於含4-胺基-1-芣基六氫吡啶（95克）之氯 仿（6〇〇毫升）溶液中，滴加含連二碳酸二第三丁酯（109克） 之氯仿（600毫升）溶液。混合物在室溫攪拌5小時，並以 水洗2次及以飽和氯化鈉水溶液洗滌。溶液以無水硫酸鎂 脫水並減壓蒸除溶劑。於所得殘留物中添加石油醚並過濾 收集不溶固體，乾燥得固體之1-芣基-4-(第三丁氧羰胺基） 六氫啦啶（1 3 6克）。 (2) 於上述產物（70克）與乙醇（600毫升）之溶液中，添加10% 鈀/碳（5克）且混合物在4(TC及大氣壓下氫化。消耗理論 量之氫後，過濾移除觸媒，且濾液減壓濃縮，移除乙醇， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 37 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（38 ) 得4-(第三丁氧羰基胺基）六氫吡啶（48·6克）固體。
M.p. 155-158 〇C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3) 於含1-苄氧羰基-4-六氫吡啶羧酸（26克）之二氯甲烷 (200毫升）溶液中，在室溫下滴加亞硫醯氯（I4.4毫升）。 混合物回流加熱1小時，並在減壓下移除過量溶劑及亞硫 醯氯。於殘留物中添加二氯甲烷（4⑽毫升），並在冰冷卻 下於其中添加上述所得4-(第三丁氧羰基胺基）六氫吡啶 (20克）及三乙胺27毫升）之混合物。混合物在室溫攪拌4 小時，並依序以水、1 〇%檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，及以無水硫酸鎂脫 水。減壓蒸除溶劑，得固體之1-(1-芣氧羰基_4_六氫吡啶 基羰基）-4-(第三丁氧羰基胺基）六氫吡啶（39克）固體。 M.p. 1 5 0- 1 52 °C (自乙酸乙酯再結晶） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4) 於冰冷卻下，在含上述產物（10.5克）之四氫呋喃（17〇 毫升）懸浮液中，滴加1 Μ硼烷-四氫呋喃複合物之四氫呋 喃（1〇〇毫升）溶液，且混合物在室溫攪拌13小時，於反 應混合物中滴加甲醇（1 00毫升），且混合物加熱回流1小 時。減壓蒸除溶劑，且所得殘留物溶於乙酸乙酯中。溶液 依序以水、氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌’及 以無水硫酸鈉脫水。減壓蒸除溶劑，且殘留物以矽膠快速 管柱層析法（溶離液；乙酸乙酯）純化，得固體之所需化合 物（13克）。 M.p. 1 3 0- 1 3 2 °C (自乙酸乙酯再結晶）。 參考例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（39 ) 4·胺基-1-(1-芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶之製 備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在冰冷卻下，於含1-(1-芣氧羰基六氫吡啶基甲 基）-4-(第三丁氧羰胺基）六氫吡啶（7·77克）之乙醇（3〇毫升） 溶液中，添加3 0%鹽酸乙醇溶液（1 5毫升），且混合物在室 溫攪拌5小時。減壓蒸除溶劑且殘留物溶於水中。溶液以 碳酸鉀鹼化並以氯仿萃取。萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水，並減壓蒸除溶劑，得油狀產物之 所需化合物（6.04克）。
製備中間物（II)及中間物（VIII)之實例示於下列實例 Α至D 〇 實例A 4_胺基-1-(1·二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡 啶之製備： (1) 於含1-(1-芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）-4-(第三丁氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羰基胺基）六氫吡啶（5 ·6克）之乙醇（1 〇 〇毫升）溶液中添加 5 %鈀/碳（0.6克）且混合物在30°C下於大氣壓下氫化。消 耗理論量氫後，過瀘移除觸媒，及減壓蒸除濾液中之乙醇’ 得粗4-(第三丁氧羰胺基）-1-(4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶 (4.13 克” (2) 上述產物與二甲基胺甲醯氯依類似於下述實例1之方 式處理，得4-(第三丁氧羰胺基）-ι-( 1-二甲基fl安甲醯基ία 氫吡啶 基甲基 ） 六氫 吡啶。 /H-NMR 波譜（CDC13， 5 ppm) : 1 . 1 2-2.1 8( 1 3 H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（40 ) 1.46[9H，s，（CH3)3]，2.63 -2.82(4H，m)，2.80[6H，s，（CH3)2]， 3.42(1H，m)，3 . 5 9 - 3.7 0 ( 2 H，m)，4.42(1H，d，J = 8,2Hz，NH) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3)上述產物依類似於參考例2之方式處理，得所需化合 物。 實例A1及A2 依據似於實例A-(2)及（3)之方式製備下列化合物，但 使用對應之胺甲醯氯或硫代胺甲醯氯替代實例A-(2)中之 二甲基胺甲醯氯。 (實例A1) 4-胺基-1-(1-二甲基硫代胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）六 氫吡啶 (實例A2) 4_胺基-1-(1-吡咯啶羰基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶 實例A3 胺基-1-(1-甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶 之製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)於含二碳醯氯（160毫克）之二氯甲烷（2〇毫升）溶液中， 在冰冷卻下滴加含五氟酚（290毫克）之二氯甲烷（10毫升） 溶液，且混合物在室溫攪拌1小時。在冰冷卻下，於反應 溶液中滴加含4-(第三丁氧羰胺基）-1-(4-六氫吡啶基甲基） 六氫吡啶（4 80毫克）及三乙胺（160毫克）之二氯甲烷（10毫 升）溶液，且混合物在室溫攬拌4小時。反應混合物以水 及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水並減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇=3 0 : 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) ' ~ 40 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（41 ) 1)純化，得4-(第三丁氧羰基胺基）-1-(五氟苯氧羰基-4-六 氫吡啶基甲基）六氫吡啶（74〇毫克）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 於含上述產物（740毫克）之乙醇（10毫升）溶液中，添加 3 〇%甲胺之乙醇溶液（1 . 5 1克）且混合物在室溫攪拌8小 時，並減壓蒸除溶劑。殘留物溶於氯仿中，且溶液以水及 飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並減壓蒸除 溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇=10 : 1)純化，得4-(第三丁氧羰胺基）曱基胺甲醯基-4-六 氫吡啶基甲基）六氫吡啶（46〇毫克）。 (3) 類似於參考例2之方式處理上述產物，得所需化合物。 實例A4 4-胺基-1-(1-胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶之製 備： (1) 在冰冷卻下，於含4-(第三丁氧羰胺基）-1-(4-六氫吡啶 基甲基）六氫吡啶（59〇毫克）之二氯甲烷（3〇毫升）溶液中， 添加異氰酸三甲基甲矽烷基酯（220毫克），且混合物在室 溫攪拌8小時。反應混合物以水及飽和氯化鈉水溶液洗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 滌，以無水硫酸鎂脫水，並減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠 管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇=1〇 : 1)純化，得4-(第 三丁氧羰胺基）-1-(1-胺甲醯基-4_六氫吡啶基甲基）六氫吡 啶（540毫克）。 (2) 類似於參考例2之方式處理上述產物，得所需化合物。 實例A5 4-胺基-1-(1-甲氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶之製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 41 310552 1242004 A7 _______B7____ 五、發明説明（） 42 備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於下述實例1及參考例2所述方式，但使用氯甲 酸甲酯（氯碳酸甲酯）替代實例A-(2)之二甲基胺甲醯氯’ 獲得所需化合物。 實例A6 4_胺基-1-(1-六氫吡啶羰基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶 之製備： (1) 重複實例1之類似程序，但使用氯甲酸苯酯替代實例 A-2之二甲基胺甲醯氯，得4-(第三丁氧羰胺基）-1-(1-苯 氧羰基-4_六氫吡啶基甲基）六氫吡啶。 (2) 重複實例55之類似程序，但使用上述產物及六氫吡啶 替代下述實例55中之4-胺基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[1-(1·苯 氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]苄醯胺及吡咯 啶，得4-(第三丁氧羰胺基）-1-(1-六氫吡啶羰基-4-六氫吡 啶基甲基）六氫吡啶。 (3) 類似於參考例2之方式處理上述產物，得所需化合物。 實例A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基-1-[1-(3-甲氧基丙醯基）-4-六氫吡啶基甲基]六氫吼 啶之製備： (1)重複實例60之類似程序，但使用4-(第三丁氧羰胺 基）-1-(4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶及3_甲氧基丙酸替代 下述實例6〇中之4_甲氧基苯甲酸，獲得4-(第三丁氧幾 基甲氧基丙醯基）-4_六氫吡啶基甲基]六氫吡 陡。 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ^ 42 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（43 ) (2)類似於參考例2之類似方式處理上述產物’得所需化 合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例A8至A1 〇_ 類似於下述實例1或72及參考例2之方式，但使用 對應起始物替代實例A-( 2)之二甲基胺甲醯氯，獲得下列 化合物。 (實例A8) 4-胺基卜嗎啉羰基）-4-六氫吡啶基甲基]六氫吡啶 (實例A9) 4-胺基-1-1(卜乙醯基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶 (實例A10) 4-胺基-1-(1-二甲基胺磺醯基_4-六氫吡啶基甲基）六氫吡 D定
實例B 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[ 1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫 吡啶基]芣醯胺之製備： (1)於1-(1-芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）-4-(第三丁氧羰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基）六氫吡啶（1 2.1克）中，在冰冷卻下添加1 〇%鹽酸之 乙醇溶液（60毫升），且混合物在室溫攪拌1小時，並減 壓蒸除溶劑。於殘留物中添加二氯甲烷（100毫升），並在 冰冷卻下於其中再依序添加4_胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 (5.3克）、1-乙基- 3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯胺鹽酸鹽（5.4 克）及三乙胺（27毫升），且混合物在室溫攪拌3小時。反 應混合物依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0、〆297公釐） 43 310552 1242004 A7 ____ B7 五、發明説明（^ ) 44 ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並減壓蒸除溶劑。殘 留物以矽膠快速管柱層析法（溶離液，·氯仿：甲醇=20 : 1) 純化，得4-胺基-N-[l-(l-芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基-5-氯-2-甲氧基芣醯胺（10.2克）。 (2)上述產物溶於氯仿（150毫升）中並於其中添加苯甲醚（19 毫升）及甲烷磺酸（1 1 · 5毫升），且混合物回流加熱3小時。 使反應混合物冷却並傾析移除大部份氯仿。殘留物溶於水 中並以氯仿洗滌。水層以碳酸鉀鹼化並以氯仿萃取。萃取 液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並減壓 蒸除溶劑，得粗製之所需化合物，其再藉習知方法以富馬 酸處理，得所需化合物之二富馬酸鹽。 Μ·ρ· 1 87- 1 89 t (自乙醇再結晶）
iH-NMR 波譜（〇〇(：13,5?0111):1.〇〇-1.17(211，111)，1.43-2·20(12Η，ιη)，2·53-2·67(2Η，ιη)，2·68-2·80(2Η，ιη)，3·02-3.10(2H，m)，3.88(3H，s，〇CH3)，3.99(lH，m)，4.39(2H，s，NH2)， 6.29(lH，s，Ph-H)，7.64(lH，d，J = 7.7Hz，C〇NH)，8.10(lH，s，Ph-H) 實例C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-胺基-5-氯- N-[ 1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2，3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺之製備： (1)4-乙醯胺基-5-氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸甲酯（11·3 克）（依Synlett，1 993,2 6 9揭示之方法製備）懸浮於甲醇：水 (1 : 1)混合物（200毫升）中，並在冰冷却下於其中滴加2N 氫氧化鈉水溶液（23毫升）。混合物加熱回流3小時，並減 壓濃縮，移除甲醇。於殘留物之水溶液中添加2N鹽酸水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " "" 44 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（45 ) 溶液，過濾收集沉澱之固體，並乾燥得4 -乙醯胺基-5 -氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸（1〇·5克）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 於含上述產物（4.6克）之二甲基甲醯胺（60毫升）溶液中 添加Ν，Ν’-羰基二咪唑（2·9克）且混合物在室溫攪拌30分 鐘。此混合物中再滴加含4 -胺基-1- (1 -卞氧羰基-4 -六氫吡 啶基甲基）六氫吡啶（6·0克）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶 液，且混合物在室溫攪拌隔夜。混合物減壓濃縮至乾，且 殘留物溶於氯仿中，依序以水及飽和氯化鈉水镕液洗滌， 及以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，得粗製油狀產物之 4-乙醯胺基- N-[l-(l-芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫 吡啶基]-5-氯- 2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺（11.3克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 在冰冷却下，於含上述產物（11 ·3克）之甲醇（52毫升）溶 液中，滴加1Ν氫氧化鈉水溶液（54毫升），且混合物加熱 回流5小時。反應混合物減壓濃縮至乾，且殘留物溶於氯 仿，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以無水硫酸鎂 脫水。減壓蒸除溶劑，得粗製油狀產物之4-胺基-N-[ 1-(1-芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-5-氯-2,3-二 氫苯并[b]呋喃_7_甲醯胺（7·59克）。 (4) 類似於實例Β-(2)之方式處理上述產物，得所需化合 物。 iH-NMR 波譜（00(：13,5??111):0.95-1.20(21^111)，1.42-2·20(12Η，πι)，2·50-2·65(2Η，ιη)，2·68-2·82(2Η，ιη)，3·00- 3.12(4H，m)，3.97(lH，m)，4.26(2H，brs，NH2)，4.77(2H，t，J = 8.1Hz )，7.25(lH，d，J = 7.8Hz，C〇NH)，7.86(lH，s，Ph-H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 310552 1242004 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（46 )
實例D (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 4-胺基-5-氯-N-[1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并（b)呋喃-7-甲醯胺之製備·· 重複實例C-(2)之類似程序’但使用4-胺基-5-氯-2’ 2-二 甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸替代實例C-(2)之4-乙 醯胺基-5-氯-2，3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸，製得4-胺基-5·氯芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶 基]-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺。 (2) 類似於實例B-( 2)之方式處理上述產物，得所需化合 物。 實例1 4-胺基-5-氯-N-[l-(l-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基f醯胺之製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(4-六氫吡啶基甲 基）·4·六氫吡啶基]芣醯胺（610毫克）之二氯甲烷（30毫升） 溶液中，添加三乙胺（0.22毫升），於冰冷却下於其中再添 加二甲基胺甲醯氯（0.15毫升）。混合物在室溫攪拌5小時。 反應混合物以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂 脫水，並減壓蒸除溶劑。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法（溶 離液；氯仿）純化，得白色非晶形之所需化合物（720毫克）。 Μ·ρ· 124-1 26°C (自乙酸乙酯-甲苯再結晶） 上述所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其 中添加富馬酸，且過濾收集沉澱之白色結晶，並乾燥得所 需化合物之富馬酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 46 310552 1242004 A7 B7五、發明説明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ I 3 2 2 晶 結 再 醇 乙 自 例 實 代 替 氯 醯 磺 胺 或 氯 醯 甲 胺 代 硫 ' 氯 醯 甲 胺 Λίτπΐΐ 種 各 用 使 表 得 獲 式 方 之 1Χ 例 實 於 似 類 氯 醯 甲 。 胺物 基合 甲化 二列 之下 中之 1 列 例所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 47 310552 1242004 A7 B7五、發明説明（^ ) 48 表3 Ck^s^CONH· h2n^^Sdch3 Si A Q M.p.rc)再哮晶溶劑
Q
2 -CO-N(Et)2 富馬酸鹽 164-166 E 3 -CO-N(iPr)2 "2富馬酸鹽， 1 /2 EtOH ' 192-194 E 4 -CO-N(Me)Et 富馬酸鹽1/4 H20 205-207 E 5 -CO-N(Me)Pr 富馬酸鹽，1/4H20 191-193 E 6 -CO-N(Me)iPr 富馬酸鹽，1/4 H20 206-208 E 7 -CO-N(Me)CH2CH(Me)2 富馬酸鹽，1/4 %0 190-192 E 8 -CO-N(Me)Ph 富馬酸鹽 171-173 E 9 -CO-N(Ph)2 富馬酸鹽，1/4%0 163-165 E 10 -CS-N(Me)2 富馬酸鹽 212-214 E 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10a -CS-N(Me)2 11 -CS-N(Et)2 12 -c〇-〇 12a -c〇-〇 13 -c〇-nQd 14 -CO-N^S 15 —C〇-N、，N-Me 16 -S02N(Me)2yj -CO-/ 富馬酸鹽，1/2 H20 富馬酸鹽 1/4 Ά>0 富馬酸鹽 富馬酸鹽，1/4 Η20, 1/4 EtOH 2富馬酸鹽\ 1/4H20, 1/4 EtOH 富馬酸鹽 富馬酸鹽 136-138 171-173 223-225 156-158 227-229 236-238
MEK-T E E EA-T E E E
204-206 215-217 E 225-227 E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（m ) 49 實例18至23 依類似於實例1之方式，但分別使用4-胺基-5-氯-N-[1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b]呋 喃-7-甲醯胺及對應之各種胺甲醯氯或硫代胺甲醯氯替代 實例1中之4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[ 1-(4-六氫吡啶基甲 基）-4-六氫吡啶基]芣醯胺及二甲基胺甲醯氯，獲得表4所 列之下列化合物。然而，實例22及23之化合物係使用對 應之起始化合物依實例C-( 2)之類似方式獲得。 表4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ·
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實例 編號 A Q M.p. (°C) 再結晶筚劑 18 -CO-N(Me)2 富馬酸鹽 222-225 E 19 -CON(Et)2 富馬酸鹽 172-174 E 20 -CS-N(Me)2 .1/2富馬酸鹽，MeOH 165-168 Μ 20a -CS-N(Me)2 — 179-180 CF-EA 21 -CO -N〕 富馬酸鹽 229-231 M-E 22 -co-nh2 1/2富馬酸鹽 205-207 M-E 23 -CO-NH(Me) 富馬酸鹽，1/4H20 212-214 M-E 實例24 4_胺基-5-氯- Ν-[1·(1-二甲基硫代胺甲醯基-4-六氫吡啶基 甲基）-4-六氫吡啶基]-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7- 度 一尺 張 本 準 標 家 釐 公 7 29 49 310552 1242004 A7 ___B7 五、發明説明（％ ) 甲醯胺之製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依類似於實例1之方式，但分別使用4-胺基-5-氯-N-[1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2,2-二甲基- 2,3-二 氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺及二甲基硫代胺甲醯氯替代實例 1中之4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-[l-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]乍醯胺及二甲基胺甲醯氯，獲得所需化合物。 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中添 加富馬酸，並藉過濾收集沉®之結晶，乾燥得所需化合物 之富馬酸鹽。 Μ· ρ· 1 93- 1 95 °C (自乙醇再結晶） 實例2 5 4-胺基-5-氯- N-[l-(l-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]乙氧基芣醯胺之製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重複實例C-(2)之類似程序，但分別使用4-胺基-5-氯 -2-乙氧基苯甲酸及4-胺基-1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫 吡啶基甲基）六氫吡啶替代實例C-(2)之4-乙醯胺基-5-氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸及4-胺基-1-(1-苄氧羰基-4-六 氫吡啶基甲基）六氫吡啶，且所得化合物自乙醇中再結晶， 得所需化合物之1/2乙醇合物。 Μ·ρ· 207-209 °C (自乙醇中再結晶） 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中添 加富馬酸，並藉過濾收集沉澱之結晶，乾燥得所需化合物 之富馬酸鹽· 1.4水合物。 Μ· ρ· 203 - 205 °C (自乙醇再結晶） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 50 310552 1242004 A? B7 _ 五、發明説明（51 ) 奮例26 4-胺基-5-溴- Ν-Π-(卜二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基 4-六氫吡啶基]-2-甲氧基芣醯胺之製備： 重複實例C-(2)之類似程序，但分別使用4-胺基-5-溴 甲氧基苯甲酸及4-胺基-1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫 吡啶基甲基）六氫吡啶替代實例C-(2)之4-乙醯胺基-5-氯_ 2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸及4-胺基芣氧羰基-4-六 氫吡啶基甲基）六氫吡啶，獲得所需化合物。 所得之所需化合物溶於乙醇中，並於其中添加富馬 酸，並藉過濾收集沉澱之結晶，乾燥得所需化合物之富胃 酸鹽，爲白色結晶。 M.p.226-230t：(自乙醇中再結晶） 實例27至36 類似實例C-( 2)之程序，但使用對應化合物替代實^ (：-(2)之4-乙醯胺基-5-氯-2,3-二氫苯并[1)]呋喃-7-羧酸及4_ 胺基-1-(1-芣氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）六氫吡啶，獲得 表5所列之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310552 51 1242004 A7 B7 五、發明説明（52) 表5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1/2富馬酸鹽:，1/2H20, l/2EtOH 富馬酸鹽 富馬酸鹽，EtOH 1/2富馬酸鹽，1/4%0, EtOH 虽馬酸鹽，EtOH 富馬酸鹽、 27 Et Et Et 27a Et Et Et 28 Pr Me Me 29 Pr Et Et 30 iPr Me Me 31 iPr Et Et 32 Et -(c] HU)4-
154-157 E
164-165 E
178-180 E
115-118 E
202-205 E
114-117 E
211-213 E (實例33) 4-胺基-5-氯-N-[ 1-(1-二甲基硫代胺甲醯基-4-六氫吡啶基 甲基）-4 -六氫啦陡基]-2 -乙氧基卞醯胺•富馬酸鹽· 1/2水 合物：m.p.210-212°C (自乙醇中再結晶） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (實例34) 4-胺基-5-溴-2-甲氧基- N-[l-[l-(l-吡咯啶羰基）-4-六氫吡 啶基甲基]-4-六氫吡啶基]卞醯胺•富馬酸鹽：m.p.22 1 -225 °C (自乙醇中再結晶） (實例35) 4-胺基-5-溴-N-[1-(1-胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫 吡啶基]-2-甲氧基苄醯胺· 1/2富馬酸鹽· 1/4乙醇合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 52 310552 1242004 A7 __B7 五、發明説明（％ ) m.p.228-230°C (自乙醇中再結晶） (奮例36) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基-5-溴-2-甲氧基- N-[ 1-(1-甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]苄醯胺•富馬酸鹽：m.p. 20 6-208 r (自乙醇中再結晶） (實例37) 4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-[l-(l-苯基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 在室溫下，於含N-苯基胺甲酸氯甲酯（220毫克，依 Synth· Comm un.，1996, 2JM253揭示之方法製得）之乙醇（20 毫升）溶液中，滴加含4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(4-六氫 吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]芣醯胺（910毫克）之乙醇（10 毫升）溶液，混合物在室溫攪拌7小時。混合物減壓濃縮 至乾，且殘留物溶於氯仿中，以水及飽和氯化鈉水溶液洗 滌，以無水硫酸鎂脫水，且溶液經減壓蒸發。殘留物藉矽 膠管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇=30 : 1)純化，得白色 非晶形之所需化合物（4 8 0毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所得之所需化合物（游離鹼）（470毫克）溶於乙醇中， 並於其中添加富馬酸（1 1 0毫克），並藉過濾收集沉澱之結 晶，乾燥得所需化合物之富馬酸鹽· 1/4水合物（5 30毫克）。 M.p. 212-214°C (自乙醇中再結晶） 實例3 8至5 1 依類似於實例37之方式，但使用對應之N-取代胺基 甲酸氯甲酯替代實例37之N-苯基胺基甲酸氯甲酯，獲得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 53 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（ 54 表6所列之化合物。 表
ch2-
-CO — NH Q2•Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 編號 Q2 Q M.p. (°C) S結晶溶劑 38 Ph-4-Cl* 虽馬酸鹽^ 1/4H2〇 213-215 E 39 Ph-4-OMe 富馬酸鹽，3/_4%0 188-190 M-E 40 Ph-4-Me 富馬酸鹽，1/2H20 197-199 E 41 Ph-4-COOEt 富馬酸鹽，1/41^0 214-216 E 42 Pr 富馬酸鹽 215-217 E 43 iPr 富馬酸鹽 209-211 E 44 Bu 富馬酸鹽 211-213 E 45 iBu 富馬酸鹽 220-222 E 46 tBu 富馬酸鹽 203-205 E 47 CRjPh 富馬酸鹽，i/41"12。 197-199 E 48 環丙基 富馬酸鹽 213-215 E 49 環戊基 富馬酸鹽 214-216 E 50 環己基 富馬酸鹽 211-213 E 51 環庚基 富馬酸鹽 193-195 E *: Ph-4-Cl表示4-氯苯基 實例5 2 4-胺基-5-氯- N-[l-(l-苯基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基卜2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺之製備： 依類似於實例3 7之方式，但使用4 -胺基-5 -氯-N - [ 1 - (4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 54 310552 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242004 A7 B7 五、發明説明（5S ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃- 7-甲醯胺替代實例37中之4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-[l-(4-六 氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]苄醯胺，獲得所需化合物之 富馬酸鹽。 Μ ·ρ· 2 13-2 15 t：(自乙醇中再結晶） 實例53 4-胺基- N-[ 1-(1-胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶 基]-5-氯-2-甲氧基卞醯胺之製備： 於冰冷卻下，於含4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(4-六 氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]卞醯胺（6 10毫克）之二氯甲 烷（30毫升）溶液中，添加異氰酸三甲基矽烷酯（180毫克）， 且混合物在室溫攪拌1 5小時。反應混合物以水及飽和氯 化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，且溶液經減壓蒸發。 殘留物藉鹼性矽膠管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇=40 : 1)純化，得白色非晶形之4-胺基-5-氯-Ν-Π-U-胺基甲醯 基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基芣醯胺 (440毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中’並於其中添 加富馬酸，並藉過濾收集沉澱之白色結晶，乾燥得所需化 合物之1/2富馬酸鹽· 1/2乙醇合物。 Μ ·ρ. 22 2-224 °C (自乙醇中再結晶） 實例5 4 4-胺基-5-氯- N-[l-(l-乙基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基 六氫吡啶基]-2-甲氧基芣醯胺之製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 55 310552 1242004 A7 A7 B7 五、發明説明（56 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依類似於實例5 3之方式，但使用異氰酸乙酯替代實 例53之異氰酸三甲基矽烷酯，獲得所需化合物之富馬酸 鹽。 Μ·ρ· 215-217T：(自乙醇中再結晶） 實例5 5 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-[l-(l-吡咯啶羰基）-4-六氫吡陡 基甲基]-4-六氫吡啶基]卞醯胺（同實例12之化合物）之製 備： 於4-胺基-5-氯-2-甲氧基- 苯氧羰基-4-六氫吡 啶基甲基）-4-六氫吡啶基]芣醯胺（1克）（依實例1之相同方 式製備，但使用氯甲酸苯酯替代二甲基胺甲醯氯）中添加 吡咯啶（3毫升），且混合物加熱回流1 0小時。混合物減壓 濃縮至乾，並於殘留物中添加氯仿。溶液以水及飽和氯化 鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並減壓蒸除溶劑。殘 留物以矽膠管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇=40 : 1)純化， 得白色非晶形之所需化合物（790毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中添 加富馬酸，並藉過濾收集沉澱之白色結晶，乾燥得白色結 晶之所需化合物富馬酸鹽。 Μ · ρ· 2 23-2 25 °C (自乙醇中再結晶） 實例5 6 4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-[l-(l-甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 於4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-[l-(l-苯氧羰基-4-六氫吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 56 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（57 ) 啶基甲基）-4 -六氫吡啶基]苄醯胺（8 8 0毫克）（依實例1之相 同方式製備，但使用氯甲酸苯酯替代二甲基胺甲醯氯）中 添加30%甲胺之乙醇溶液（20毫升），且混合物於密封管 中在1 1 0°C加熱8小時。混合物減壓濃縮至乾，並於殘留 物中添加氯仿。溶液以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無 水硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法（溶 離液；氯仿：甲醇=20 : 1+10 : 1)純化，得非晶形之所需 化合物（200毫克）。 所得之所需化合物溶於乙醇中，並於其中添加富馬 酸，並藉過濾收集沉澱之結晶，乾燥得所需化合物之富馬 酸鹽· 1 / 2水合物。 Μ ·ρ· 202-204 °C (自乙醇中再結晶） 實例57 4-胺基-5-氯-2-羥基-N-[l-[l-(卜六氫吡啶基羰基）-4-六氫吡 啶基甲基]-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 依類似於實例55之方式，但使用六氫吡啶替代實例 55之吡咯啶，獲得所需化合物之富馬酸鹽。 Μ ·ρ· 2 10-2 12 °C (自乙醇中再結晶） 實例5 8 4-胺基-5-氯-N-[1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-羥基苄醯胺之製備： 重複實例C-(2)之類似程序，但分別使用4-胺基-5-氯 -2-羥基苯甲酸及4-胺基-1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡 啶基甲基）六氫吡啶替代實例C-(2)之4-乙醯胺基-5-氯-2，3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（5S ) 二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸及4_胺基-1-(1-卞氧羰基_4-六氯 吡啶基甲基）六氫吡啶，獲得所需化合物之富馬酸鹽。 Μ · p. 2 1 1 - 2 1 3 °C (自乙醇中再結晶） 實例5 9 4-胺基-5-氯-2-羥基-1[1-[1-(1-吡咯啶羰基）-4-六氫_卩定基 甲基]-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 重複實例C-(2)之類似程序，但分別使用4-胺基 -2-羥基苯甲酸及4-胺基-l-[ 1-(1-吡咯啶基羰基）-4-六氫0比 啶基甲基]六氫吡啶替代實例C-(2)之4-乙醯胺基-5-氯_2,3_ 二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸及4-胺基-1-(1-乍氧羰基-4-六氯 吡啶基甲基）六氫吡啶，獲得所需化合物之富馬酸鹽· 1/4 水合物。 Μ·ρ· 209-2 1 PC (自乙醇-異丙醇中再結晶） 實例60 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[卜[1-(4-甲氧苯甲醯基）-4-六氫吼 啶基甲基]-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 在室溫下，於含4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(4-六氫 吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]苄醯胺（610毫克）、4-甲氧基 苯甲酸（2 20毫克）及苯并三唑-1-基氧基三（二甲胺基）鳞· 六氟磷酸鹽（BOP試劑）（710毫克）之二氯甲烷（30毫升）溶 液中，添加三乙胺（0.3 3毫升），且混合物攪拌5小時。反 應混合物依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水 溶液洗滌，以無水硫酸鈉脫水，並減壓蒸除溶劑。殘留物 以矽膠管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇=40 : 1- 20 : 1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 58 310552 1242004 A7 五、發明説明（） v 59 7 純化’得黃色非晶形之所需化合物（65〇毫克）。 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中 添加含富馬酸之乙醇溶液，並藉過濾收集沉澱之白色結 晶’乾燥得所需化合物之富馬酸鹽•單水合物。 Μ · ρ· 1 87- 1 89 °C (自乙醇中再結晶） 實例6 1召7 1 依類似於實例60之方式，但使用各種羧酸替代實例 60中之4-甲氧基羧酸，獲得表7所列之化合物。 表7 clY^Y-CONH~X_)N-CH2-\_yN—c〇-R7
人〇CH3 . Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 編號 R7 Q M.p.(°C) 兩f聶溶劑 61 Ph-4-Me* 富馬酸鹽 207-209 E 62 PhJ-OMe-^NH^S-Cl 1/4H20 259-261 M-E 63 -CH^OMe 富馬酸鹽 209-211 E 64 -(CH2)2-OMe 富馬酸鹽 184-186 E 65 -(CH2)2-OH 富馬酸鹽 213-215 E 66 -(CH2)2-0Et 富馬酸鹽 194-196 E 67 -(CH^-OEt 富馬酸鹽 190-192 E 68 -(CH2)3-OPr 富馬酸鹽 182-184 E 69 -(CH2)3-C00Me 富馬酸鹽 201-203 E 70 Et 富馬酸鹽 230-232 E 71 Pr 富馬酸鹽 222-224 E * : Ph-4-Me意指4-甲基苯基 實例7 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 59 310552 1242004 A7 B7 60 五、發明説明（ 4-胺基-N-[1-(1-苯甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶 基]-5-氯-2-甲氧基苄醯胺之製備： 在室溫下，於含4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(4-六氫 吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]卞醯胺（610毫克）及三乙胺 (〇· 22毫升）之二氯甲烷（30毫升）溶液中，添加苯甲醯氯 (0· 19毫升），且混合物攪拌5小時。反應混合物依序以水 及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並減壓蒸 除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法（溶離液；氯仿：甲醇 =20 : 1)純化，得所需化合物（610毫克）。 Μ·ρ· 114-1 16t (自乙醇中再結晶） 實例7 3至7 8 依類似於實例7 2之方式，但使用各種醯氯或氯甲酸 烷酯替代實例7 2中之苯甲醯氯，獲得表8所列之化合物。 表8 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 頁 C1
CONH-
-ch2.
i—COHR 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h2n OCH, Q 實例 編號 R7 Q M.p. (°C) 再Μ晶畲劑 73 Ph-4-Cl 富馬酸鹽，1/4H20 222-224 Ε 74 Ph-3,4,5-(OMe)3* 1/4H20 198-200 Μ-Ε 75 Me 富馬酸鹽 229-231 Ε 76 -OMe 富馬酸鹽，1/21^0 233-235 Ε 77 -OEt 富馬酸鹽 220-222 Μ-Ε 78 -COOEt 富馬酸鹽 203-205 Ε *:?11-3,4,5-(0%6)3意指3,4,5-三曱氧基苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310552 1242004 Α? Β7 五、發明説明（) 〇1 實例79 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基-5-氯-N-[1-(1-甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡 啶基]-2-甲氧基芣醯胺之製備： 在室溫下，於含咪唑（330毫克）之二甲基甲醯胺（0.74 毫升）溶液中，添加三甲基矽烷基氯（0.61毫升），且混合 物攪拌20分鐘。於此溶液中，添加4-胺基-5-氯-2-甲氧 基-N-[ 1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]卞醯胺（610毫 克），且混合物在室溫攪拌24小時。於反應混合物中添加 少量水且混合物減壓濃縮至乾。殘留物中添加水，且混合 物以氯仿萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水 硫酸鈉脫水，並減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法 (溶離液；氯仿：甲醇=30: 1+20: 1)純化，得非晶形之所 需化合物（200毫克）。 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中 添加含富馬酸之乙醇溶液，並藉過濾收集沉澱之結晶，並 乾燥得白色結晶所需化合物之富馬酸鹽。 Μ ·ρ· 206-20 8 t：(自乙醇中再結晶） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例80 4 -胺基-5-氯-2-甲氧基- N- [l-(l-(4 -甲氧基丁醯基）_4_六氫0比 啶基甲基）-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 依類似於實例60之方式，但使用4-甲氧基丁酸（依j. Org· Chem· 1 994, ϋ，2253揭示之方法製備）替代實例6〇 中之4-甲氧基苯甲酸，獲得所需化合物。 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中添 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） - 61 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（α ) 62 加含富馬酸之乙醇溶液，並藉過濾收集沉澱之結晶，並乾 燥得所需化合物之富馬酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ ·ρ· 200-202 t：(自乙醇中再結晶） 實例8 1 4-胺基-5-氯-2-乙氧基- N-[l-[l-(3-甲氧基丙醯基）-4-六氫吡 啶基甲基]-4-六氫吡啶基]苄醯胺之製備： 重複實例C-(2)之類似程序，但分別使用4-胺基-5-氯 -2-乙氧基苯甲酸及4-胺基- l-[ 1-(3-甲氧基丙醯基）-4-六氫 吡啶基甲基]六氫毗啶替代實例C-( 2)之4-乙醯胺基-5-氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸及4-胺基氧羰基-4-六 氫吡啶基甲基）六氫吡啶，獲得所需化合物。 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中添 加含富馬酸之乙醇溶液，並藉過濾收集沉澱之結晶，並乾 燥得所需化合物之富馬酸鹽· 1/2乙醇合物。 Μ · ρ· 1 7 5 - 1 77 °C (自乙醇中再結晶） 實例82 4-胺基-5-溴-2-甲氧基- N-[l-[l-(3-甲氧基丙醯基）-4-六氫吡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啶基甲基]-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 類似於實例81之方式，但使用4-胺基-5-溴-2-甲氧 基苯甲酸替代實例81之4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸， 獲得所需化合物。 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中添 加含富馬酸之乙醇溶液，並藉過濾收集沉澱之結晶，並乾 燥得所需化合物之富馬酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 62 310552 1242004 A7 B7 ___ 五、發明説明（63 ) Μ·ρ. 207-209 °C (自乙醇中再結晶） 實例8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基-5-溴-2-甲氧基- N-[l-(l-甲氧基羰基-4-六氫吡啶基 甲基）-4-六氫吡啶基]芣醯胺之製備： 重複實例C-(2)之類似程序，但分別使用4-胺基-5-溴 -2-甲氧基苯甲酸及4-胺基-1-(1-甲氧基羰基-4-六氫毗啶 基甲基）六氫毗啶替代實例C-(2)之4-乙醯胺基-5-氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-羧酸及4-胺基-1-(1-卞氧羰基-4-六氫 吡啶基甲基）六氫吡啶，獲得所需化合物。 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中添 加含富馬酸之乙醇溶液，並藉過濾收集沉澱之結晶，並乾 燥得所需化合物之富馬酸鹽。 Μ · p. 23 3 - 23 5 QC (自乙醇中再結晶） 實例8 4 4-胺基- Ν-[Μ1-(2-丁酮-3-基）-4-六氫吡啶基甲基]-4-六氫 吡啶基]-5-氯-2-甲氧基乍醯胺之製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於含4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[ 1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]卞醯胺（610毫克）之乙腈（30毫升）溶液中， 添加碳酸鉀（80毫克）及3-氯-2-丁酮（220毫克），且混合物 回流加熱1 6小時，並減壓濃縮至乾。殘留物溶於氯仿中， 且混合物以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫 水，並減壓蒸除溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法（溶離液； 氯仿：甲醇=15: 1)純化，得黃色油狀產物之所需化合物（640 毫克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63 310552 1242004 A7 ______B7_ 五、發明説明（64 ) 所得之所需化合物（游離鹼）溶於乙醇中，並於其中 添加含富馬酸之甲醇溶液，並藉過濾收集沉澱之結晶，並 乾燥得白色結晶所需化合物之富馬酸鹽· 1 /4水合物。 Μ ·ρ· 26 8-270 °C (自乙醇中再結晶）
實例8 5至Q S 依類似於實例84之方式，但使用各種烷基鹵化物衍 生物替代實例84中之3-氯-2-丁酮，獲得表9所列之化合 物0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297公釐） 私 3 Q552 1242004 A7 B7 五、發明説明 65 表9
實例 編號 A Q M.p. (°C) 再結晶溶劑. 85 -CH2C0Me 3/2富馬酸鹽，3/4EtOH 202-204 M-E 86 -CH2COEt 3/2:富馬酸鹽，l/4EtOH 185-187 E 86a -CH2COEt 5/4 1^0 97-100 EA-HX 87 -CH2COC(Me)3 2富馬酸鹽： 202-204 E 88 -(CH2)3-COMe 2富馬酸鹽，1/4Η2〇 163-165 E 89 -(CH2)2-COEt 2 :富馬酸鹽 195-197 E 90 -Ct^COOEt 富馬酸鹽： 193-195 E 91 -(CH2)2-C00Et 2富馬酸鹽 203-205 E 92 -(CH2)3-COOEt 2富馬酸鹽 177-180 M-E 93 -(CH2)4-COOEt 2富馬酸鹽 184-186 E 94 -(CH2)5-COOEt 2富馬酸鹽“/4H2〇 177-179 E 95 -(CH2)2-CH(Me)C00Me 2虽馬酸鹽： 191-193 M-E 96 -CH(Me)COOEt 3/2富馬酸鹽： 199-201 E 97 -CH(Et)-COOEt 3/2富馬酸鹽，，1/2H20 190-192 E 98 -CH(Bu)C00Et 3/2富馬酸鹽 200-202 E 實例99 4 -月女基- N- [l-[l-(2 -丁嗣-1-基）-4 - /、氨U比卩疋基甲基]-4-/、氨 吡啶基]-5-氯- 2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺之製備： 依類似於實例84之方式，但分別使用4-胺基-5-氯-屮[1(-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[1)] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 310552 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •1^^.
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65 Α7 Β7 1242〇〇4 i、發明説明（Μ ) oo 咲喃-7-甲醯胺及1-氯-2-丁酮替代實例84中之4-胺基- 5-氯'2-甲氧基- N-[l-(4-六氫吡啶基甲基）_4_六氫毗啶基]芣 酸胺及3-氯-2-丁酮，得所需化合物之二富馬酸鹽· 1/4水 合物· 1/2乙醇合物。 Μ ·ρ. 2 10-2 13 °C (自乙醇中再結晶）
胺基-5-氯- N-[l-[l-(3-乙氧羰基丙基）-4-六氫吡啶基甲 六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺之製 備； 依類似於實例84之方式，但分別使用4-胺基-5-氯-N'[ 1-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b] 咲喃-7-甲醯胺及4_氯丁酸乙酯替代實例84中之4_胺基-5-氯'2-甲氧基- N-[l-(4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]苄 醃胺及3-氯-2-丁酮，得所需化合物之二富馬酸鹽。 Μ·ρ. 1 8 8- 1 89 °C (自乙醇中再結晶） 惠ϋ 101 至 105 依類似於實例C-(2)之方式，但使用對應起始化合物 替代實例C-(2)中之4-乙醯胺基-5-氯-2,3-二氫苯并[b]呋 喃-7-羧酸及4-胺基-1-(1-苄氧羰基-4-六氫吡啶基甲基）六 氫吡啶，獲得下列化合物。 LM m 101) 4-胺基- N-[l-(卜二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六 氫吡啶基]-5-碘-2-甲氧基苄醯胺•富馬酸鹽：m.p· 23 2-234 ΐ：(自甲醇-乙醇中再結晶） --1714——φII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 綾濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 66 310552 1242004 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（67 ) (實例102) 4-胺基-5-碘-2-甲氧基- N-[l-[ 1-(1-吡咯啶羰基）-4-六氫吡啶 基甲基]六氫吡啶基]苄醯胺•富馬酸鹽：πι·ρ· 235 -237 °C (自甲醇-乙醇中再結晶） (實例103) 4-胺基-5-氯- N-[l-[ 1-U-嗎啉羰基）-4-六氫吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺•富馬酸鹽· 1/4乙醇合物：m.p· 230-23 2°C (自乙醇中再結晶） (實例104) N_[l-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-4-胺基 -5-氯-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺•富馬酸鹽；ιη·ρ· 23 5 - 237 °C (自乙醇中再結晶） (竇例105) 4-胺基-5-氯- 二甲基胺磺醯基-4-六氫吡啶基甲基）- 4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺•富馬酸 鹽·· m.p. 23 6-23 8°C (自乙醇中再結晶） (實例106) 4-胺基-5-氯- N-[W 1-(1-六氫吖庚因羰基）-4-六氫毗啶基甲 基]_4_六氫吡啶基]-2-甲氧基苄醯胺之製備： 類似於實例1之方式，但使用依習知方法製得之六氫 吖庚因羰基氯替代二甲基胺甲醯氯，得所需化合物之富馬 酸鹽。 Μ·ρ. 2 13-21 5 °C (自乙醇中再結晶） 製劑例1 :錠劑之製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 67 310552 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242004 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（68 ) 4-胺基-5-氯- N-[l-(1-二甲基胺甲 5克 醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡 啶基]-2-甲氧基苄醯胺富馬酸鹽 乳糖 80克 玉米澱粉 30克 結晶纖維素 25克 羥丙基纖維素 3克 輕質矽酸酐 0.7克 硬脂酸鎂 1. 3克 上述成分依習知方法混合及捏合，並使混合物造粒。 混合物再進一步製錠，獲得1000顆錠劑（各145毫克）。 製劑例2 :膠囊之製備： 4-胺基-5-氯- N-[l-(l-二甲基胺甲 10克 醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫吡 啶基]-2-甲氧基苄醯胺富馬酸鹽 乳糖 160克 玉米澱粉 22克 羥丙基纖維素 3.5克 輕質矽酸酐 1.8克 硬脂酸鎂 2.7克 上述成分依習知方法混合及捏合，並使混合物造粒， 且所得物各200毫克塡入膠囊中，獲得1000顆膠囊。 製劑例3 :粉末製劑之製備： 4-胺基-5-氯- N-[l-(l-二甲基胺甲 10克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 68 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（69 ) 醯基-4-六氫吡啶基甲基）-4-六氫毗 啶基]-2-甲氧基卞醯胺富馬酸鹽 乳糖 960克 羥丙基纖維素 25克 輕質矽酸酐 5克 上述成分依習知方法混合，獲得粉末製劑。 製劑例4 ：注射劑之製備（ 1000瓶安瓶之量）： 4·胺基-5-氯-N-[l-(l-二甲基胺甲 1〇克 醯基-4 -六氣哦陡基甲基）-4 -六氫口比 啶基]-2-甲氧基肀醯胺富馬酸鹽 山梨糖醇 100克 注射用蒸餾水___適量 總計2000毫升 4 -胺基-5-氯- N- [l-(l -一甲基胺甲釀基-4-六氨H比陡基 甲基）·4·六氫吡啶基]-2-甲氧基芣醯胺富馬酸鹽及山梨糖 醇溶於部分注射用蒸餾水，並於其中添加剩餘之注射用蒸 餾水，以調整混合物總體積。所得溶液經膜過濾器（0.22 微米）過濾，且各2毫升濾液塡入安瓶中，再於121 °C殺 菌20分鐘。 [產業利用性] 本發明化合物（I)及其醫藥可接受性酸加成鹽對5-HT4 受體顯現強效親和性，且可用以預防或治療各種疾病如胃 腸疾病（例如刺激性腸徵候群、遲緩性便秘、習慣性便秘、 藥物誘發之便秘（如因嗎啡引起之便秘、精神影響性便 ----j---^----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 69 310552 1242004 A7 B7 五、發明説明（ 70 擾 慢干 Α憶 秘記 等 瀉 腹 性 精 如 等 張 緊 巴 0 U 抑 S 、 歹 0 前 裂或 分塞 神阻 道 尿 因 病如 疾病 經疾 神道 樞尿 中、 難 £進 困·增 排厭蠕 之(¾腸 起礙胃 引障爲 大能作 種II劑 各 動 療_腸 治 \ 胃 或f或 噁 ΰ 、 齊 病 疾 等 脹 官用 腸可 胃其 Umil 種尤 各此 之因 起 4¾. 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310552

Claims (1)

1242004 H3 第8 8 1 06200號專利申請寧一： … ' 申請專利範圍修正本, …一.................... ......._____________________________________________—一-—------ (94年5月19曰） 種式（I)化合物： Ar-CONH
"CHn (!) [其中Ar爲下式（Ar-1)或（Ar-2)之基
經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中R1爲鹵原子， R2爲氫原子， R3爲氫原子， R4爲氫原子或Ci.6烷基， R5及R6爲相同或不同且各爲氫原子或C!_6烷基，及η 爲1)， Α爲下式（Α-1)、（Α-2)或（Α-3)之基： -Z-N(Q|)(Q2) (A-1) (式中Z爲-C〇-、-CS-或-S〇2-， Q1及Q2爲相同或不同且各爲氫原子、Ch6烷基、C3.8環 院基、可經由一至三個選自鹵原子、Cl_4院基、Cl. 4院 氧基、Cm烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代之 苯基、或可經由一至三個選自鹵原子、Cm烷基、Cm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1 (修正本）310552 1242004 Η3 烷氧基、C ! 烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代 之苯基-Cw烷基，或Q1及Q2可與其所鍵結之氮原子合 而形成在其他氮原子上視情況可具有C! ^烷基或苄基 取代基之吡略啶環、六氫吡啶環、六氫吖庚因環、嗎啉 環、硫嗎啉環或六氫吡哄環）； -CO-R7 (A-2) (式中R7爲氫原子、Cm烷基、C!.6烷氧基、Cm烷氧羰 基、經羥基、Cr6烷氧基或Cm烷氧羰基取代之Ci.6烷 基、或可經由一至三個選自鹵原子、Cm烷基、Cm烷 氧基、C! .4烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代之 苯基）； -(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-3) (式中 P 爲 〇、1、2、3、4或5， R8爲氫原子或Ci.6烷基，及 R9爲CV6烷基或Cm烷氧基）]; 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（Αι·-1)基中R2 及R3均爲氫原子，及R4爲甲基、乙基、丙基或異丙基， 或式（Αι·-2)基中R2及R3均爲氫原子，及R5及R6均爲氫 原子，或其一者爲甲基及另一者爲氫原子，及η爲1 ; 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 3 . —種式（I -1)化合物： 2 (修正本）310552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1242004 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (Μ) h2n^^〇R41 [式中R1爲氫原子，R41爲甲基、乙基、丙基或異丙基， A1 爲下式（AM)、（A1^ 或（A^3)基： -Z-N(Q，1)(Q21) (A'-l) (其中Z爲-C〇-、-CS-或-S〇2-，Q11及Q2>爲相同或不同 且各爲甲基、乙基、丙基或異丙基，或Q11爲氫原子及 Q21爲環戊基、環己基、環庚基或可經由一至三個選自 鹵原子、Ch4烷基、Cm烷氧基、Ch4烷氧羰基與胺基所 組成之群組中之基取代之苯基，或Q11及Q21可與其所 鍵結之氮原子合而形成吡咯啶環或嗎啉環）； -CO-R71 (A 丨'2) (其中R71爲氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧 基、經甲氧基、乙氧基、甲氧羰基或乙氧羰基取代之 烷基、或可經由一至三個選自鹵原子、C,.4烷基、 0.4烷氧基、Cm烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基 取代之苯基； -(CH2)p，-CH(R8 丨）-C〇R9 丨 （A 丨-3) (其中P’爲0、1或2 ; R81爲氫原子、甲基或乙基，R91 爲甲基、乙基、甲氧基或乙氧基）];或其醫藥可接受性 酸加成鹽。 一種下式（1-1’）之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 3 (修正本）310552 1242004 _________ Η3 八1 (l· 1，） [式中，R1爲氫原子，及A1爲下式（A、l)、（A1-〕）或（A1」) 基： -Z-N(Qm)(Q2') (A 丨-1) (其中Z爲-CO-、-CS-或- S〇2-，Qu及Q21爲相同或不同 且各爲甲基、乙基、丙基或異丙基，或qm爲氫原子及 Q 爲运戊基、環己基、庚基或司經由一至二個選自 鹵原亍、C 1 · 4院基、C 1 · 4院氧基、C I _ 4院氧羯基與胺基所 組成之群組中之基取代之苯基，或Qu及Q21可與其所 鍵結之氮原子合而形成吡咯啶環或嗎啉環）； -CO-R71 (Al-2) (其中R71爲氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧 基、經甲氧基、乙氧基、甲氧羰基或乙氧羰基取代之 Ci.4烷基、或可經由一至三個選自由鹵原子、Cm烷基、 Cm烷氧基、Cm烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基 取代之苯基）； 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 -(CH2)p，-CH(R8l)-C〇R91 (A1-3) (其中P，爲〇、1或2; R81爲氫原子、甲基或乙基，R91 爲甲基、乙基、甲氧基或乙氧基）];或其醫藥可接受性 酸加成鹽。 5. —種下式（1-2)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽Μ規格⑵0X赚爱）4 (修正本）3隱 1242004 >11
(1-2) CH^H： N-iCH2)r—CH-COR92 R . h2n^^oit [其中Ru爲氯原子或溴原子，RtU爲甲基、乙基、丙基 或異丙基，R82爲氫原子、甲基或乙基，爲甲棊、乙 基或乙氧-基，及p ”爲0、1或2 ];或其醫藥可接受性酸 加成鹽。
CONH- •41 6. —種下式（1-3)化合物
h2n -C%
'z2<q 12 22 (1-3) [其中Ru爲氯原子或溴原子，Z2爲-C〇-或-cs-，爲 氫原子、甲基或乙基，Q22爲甲基、乙基或苯基，或QU 及Q22可與其所鍵結之氮原子合而形成吡咯啶瓌];或其 醫藥可接受性酸加成鹽。 7. —種下式（1-4)化合物： -CH.
R11 H2N
CONH-OR42 (1-4) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 [其中Ru爲氯原子或溴原子，R42爲甲基、乙基或異丙 基，Z2爲-CO-或-CS -，Q12’爲氫原子、甲基或乙基，Q22 爲甲基、乙基或苯基，或Q 12 ’及Q2 2 ’可與其所鍵結之養 原子合而形成吡咯啶環];或其醫藥可接受性酸加成鹽 8. —種化合物，係選自下列化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 5 (修正本）310552 1242004 H3 4-胺基-5-氯- N-[ 1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基卜2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯 胺； 4-胺基-5-氯- N-[ 1-(1-二乙基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯 胺； 4 -月女基-5-氣- N- [l-(l - __•甲基硫代胺甲酿基-4-六氣 吡啶基甲基）-4 -六氫吡啶基]-2，3 -二氫苯并[b ]呋喃-7 -甲 醯胺； 4-胺基-5-氯- N-[ 1-(1-卩比咯啶基羰基-4-六氫吡啶基 甲基）-4-六氫吡啶基卜2,3·二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺； 及 4-胺基-5-氯-N-[ 1-(1-苯基胺甲醯基-4-六氫吡啶基 甲基）-4-六氫吡啶基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃-7-甲醯胺； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 9. 一種化合物，係選自下列化合物： 4-胺基-5-氯-N-[ 1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基T醯胺； 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 4-胺基-5-氯- N-[l-[l-N-乙基甲基胺甲醯基]-4-六氫吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基T醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-[1-[1-(N-甲基-N-苯基胺 甲醯基）-4-六氫吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基]T醯胺； 4-胺基-5-氯- N-[l-(卜二甲基硫代.胺甲醯基-4-六氫 吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基T醯胺； 6 (修正本）310552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1242004 ____ H3 4 -胺基-5 -氯-2 -甲氧基-N - [ 1 - [ 1 - (1 -吡略啶羰基）-4 -六氫吡啶基甲基]-4 -六氫吡啶基]苄醯胺； 4-胺基-5-氯屮-[1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-乙氧基苄醯胺； 4 -胺基-5 -溴-N - [ 1 - (1 -二甲基胺甲醯基-4 -六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基苄醯胺； 4·胺基-5-氯- N-[ 1-(1-二乙基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基卜2-乙氧基苄醯胺； 4-胺基-5-氯-N-[ 1-(1-二甲基胺甲醯基-4-六氫吡啶 基甲基）-4-六氫吡啶基]-2-異丙氧基T醯胺； 4-胺基-5-溴-2-甲氧基-^[1-[1-(1-吡咯啶羰基）-4-六氫吡啶基甲基]-4-六氫吡啶基]T醯胺；及 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-(1-苯基胺甲醯基-4-六 氫吡啶基甲基）-4-六氫吡啶基）苄醯胺；以及 4-胺基-5-氯-2-甲氧基- 丁酮-3-基）-4-六 氫吡啶甲基]-4 -六氫吡啶]T醯胺； 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 10.—種對血淸素4受體呈現強效激動活性之醫藥組成 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 物，含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物 或其醫藥可接受性酸加成鹽作爲活性成分。 1 1. 一種製備式（I)化合物或其醫藥可接受性酸加成鹽之方 法： Ar—CONH
-ch2- (I) 7 (修正本）310552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1242004 H3 其中Α ι·爲下式（A r - 1)或（A i. - 2)之基：
(式中R 1爲鹵原子， R2爲氫原子， R3爲氫原子， R4爲氫原子或Ch6烷基， R5及R6爲相同或不同且各爲氫原子或Cl.6烷基，及η 爲1)， Α爲下式（A-l)、（Α-2)或（Α-3)之基： -Z-N(Ql)(Q2) (A-1) (式中Z爲-C〇-、-CS-或-S〇2-， 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Q1及Q2爲相同或不同且各爲氫原子、Cl.6烷基、C3.8環 烷基、可經由一至三個選自鹵原子、Cl_4烷基、Cu4烷 氧基、C μ烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代之 苯基、或可經由一至三個選自鹵原子、Cm烷基、C,.4 烷氧基、Cm烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代 之苯基-Cu烷基，或Q1及Q2可與其所鍵結之氮原子合 而形成在其他氮原子上視情況可具有Cm烷基或苄基 取代基之吡咯啶環、六氫吡啶環、六氫吖庚因環、嗎啉 %、硫嗎啉環或六氫D比啡環）； -CO-R7 (A-2) 8 (修正本）310552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇 X 297公釐） 1242004 ______ H3 (式中R7爲氫原子、CV6烷基、CV6烷氧基、烷氧碳 基、經羥基、Cu烷氧基或CV6烷氧羰基取代之Cl.6院 基、或可經由一至三個選自鹵原子、Cm烷基、Cl.4院 氧基、C I 烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代之 苯基）； -(CH2)P-CH(R8)-C〇Rg (A-3) (式中 P 爲 0、1、2、3、4 或 5， R8爲氫原子或Cm烷基，及 R爲C 1 · 6院基或C 1 · 6院氧基）； 該方法包括下列製程（a)、（b)、（c)、（d)、（e)或⑴： (a)當化合物（I)爲式（I)中A爲式（A-1)基之化合物時，可 使下式（II)化合物： Ar-CONH
-ch2- NH (Π) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中Ar如前述定義）與下式（III)化合物，必要時於鹼之 存在下，於-20°C至150°C下反應 X-Z-N(Q丨）（Q2) (III) (式中X爲鹵原子，Z、Q1及Q2如前述定義）； (b)當化合物（I)爲式（I)中A爲式（A-1)基、Q1爲氫原子及 Z爲-C0-或-CS-之化合物時，可藉使式（II)化合物： Ar—CONH
•CHc NH (II) (式中Αι·如前述定義）與式（IVa)或（IVb)化合物於有或無 溶劑下反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 9 (修正本）310552 1242004 ___ _____________ _____ Η3 〇 = C = N-Q23 (IVa) S = C = N，Q23 (IVb) (式中Q23與前述Q2所定義之取代基相同或爲三甲基矽 烷基） (c)當化合物（I)爲式（I)中A爲式（A_丨）基及z爲-C0-之化 合物時，係使式（V)化合物： Ar—CONH- -ch2- -CO— (V) (式中L4爲離去基及Αι·如前述定義）與式（VI)化合物於 有或無溶劑之存在下，於Ot至250°C下反應： HN(Q 丨）(Q2) (VI) (其中Q|及Q2如前述定義）； (d)使式（VII)化合物或其反應性衍生物： Ar-COOH (VII) (式中Ai•如前述定義）與式（VIII)化合物，必要時於 鹼之存在下，於-30°C至200°C下反應： H2
i-C%
(VIII) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中A如前述定義）； (e)當化合物⑴爲式⑴中a爲式（A-2)基之化合物時，係 使下式（II)化合物： Ar-CONH
-ch2-< ,ΝΗ (Π) (式中Αι·如前述相同定義）與下式（a-2，）之化合物或 10 (修正本）310552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1242004 H3 其反應性衍生物，必要時於鹼之存在下，於-30°C至200 °C下反應： HO-CO-R72 (A-2，） (式中R72同R7);但當（1)R72爲經羥基取代之Cm 烷基時，則不使用化合物（A-2’）之反應性衍生物，及當 (2)R72爲Cm烷氧基時，則使用化合物（A-2’）之酸鹵化 物； ⑴當化合物（I)爲式（I)中A爲式（A - 3 )基之化合物時，係 使式（II)化合物：
(式中Ar如前述定義）與下式（A-3’）或（A-3”）化合物 於0°C至100°C下反應： M-(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-3’） 〇 = CH-(CH2)p，-CH(R8)-C〇R9 (A-3，，） (式中Μ爲醇反應性酯殘基，p ’爲1、2、3或4， 及R8、R9及P如前述定義）； 及若需要，可將產物轉化成其醫藥可接受性酸加成 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 鹽。 1 2.如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其係以申請專 利範圍第1至9項中任一項之化合物或其醫藥可接受性 酸加成鹽作爲活性成分。 13.—種增進胃腸蠕動之醫藥組成物，其係以申請專利範圍 第1至9項中任一項之化合物或其醫藥可接受性酸加成 Π (修正本）3105 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1242004 __________ H3 鹽作爲活性成分。 14.一種式（Iiq )化合物
NH (π-ΐ) (式中，R1爲鹵原子，R2爲氫原子，V爲氫原子，及R‘ 爲氫原子或C i .6烷基）；或其酸加成鹽。 9 1 5 · —種式（11 - 2 )化合物··
•CHc
CONH NH (11-2} R6 (式中’ V爲鹵原子，R2爲氫原子，R3爲氫原子，R5及 R6爲相同或不同且各爲氫原子或Cl.6烷基，及η爲1); 或其酸加成鹽。 1 6 · —種式（V111 )化合物： η2
i-CHj
(VIII) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 [其中A爲下式（Α_υ、（A_2)或（A_3)之基： -Z-N(Ql)(Q2) (A-l) (式中Z爲-C〇-、-CS -或- S〇2-， C3-8 環 Q1及Q2爲相同或不同且各爲氫原子、C「6烷基 院基、可經由一至三個選自鹵原子、Cl_4烷基、CV4烷 氧S ' Cu j:完氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代之 12 (修正本）310552 本紙張尺細中國國一(·_210 X 297公]T 1242004 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3 苯基、或可經由一至三個選自鹵原子、C , .4烷基、C , 烷氧基、Cu烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代 之苯基-Cm烷基，或Q1及Q2可與其所鍵結之氮原子合 而形成在其他氮原子上視情況可具有C! _6烷基或T基 取代基之吡略啶環、六氫吡啶環、六氫π丫庚因環、嗎啉 環、硫嗎啉環或六氫吡哄環）； -C 0 - R7 (A - 2) (式中R7爲氫原子、CV6烷基、烷氧基、Cm烷氧羰 基、經羥基、Cm烷氧基或Ci.6烷氧羰基取代之C,.6烷 基、或可經由一至三個選自鹵原子、Cm烷基、Cm烷 氧基、C μ烷氧羰基與胺基所組成之群組中之基取代之 苯基）； -(CH2)p-CH(R8)-COR9 (A-3) (式中 P 爲 0、1' 2、3、4 或 5， R8爲氫原子或CV6烷基，及 R9爲CV6烷基或Cm烷氧基）]; 或其醫藥可接受性酸加成鹽。 13 (修正本）310552 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐）
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