JPH111472A - ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 セロトニン４（５−ＨＴ₄ ）受容体に強力に
作用し、消化管機能改善薬として有用な化合物の提供 【解決手段】 下記化１で表されるベンズアミド誘導体
又はその生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はハロゲン、Ｒ² 及びＲ³ は水素原子
等、Ｒ⁴ は低級アルコキシ基、ａ及びｉは１又は２、ｂ
及びｊは２又は３、ｋは０、１又は２、Ｘは−（ＣＨ₂)
ｍ−等、ｍは１又は２、Ａは式〔ａ〕又は〔ｂ〕で表さ
れる基を意味する。 【化２】 （式中、ｐは１、２又は３、ｑは０、１、２又は３、
ｒは０、１又は２、Ｒ^5aは水素原子、低級アルキル基
等、Ｒ^5bは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁶ は及びＲ
⁷ は水素原子、低級アルキル基等を意味する。）〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン４受容
体（以下、５−ＨＴ₄ 受容体ということもある）に対し
強力な作動作用を有する新規なベンズアミド誘導体、さ
らに詳しくは１位が１−置換−４−ピペリジニルアルキ
ル又は１−置換−４−ピペリジニルカルボニルで置換さ
れたピペリジン環等をアミン部にもつ４−アミノ−５−
ハロゲノ−２−アルコキシベンズアミド誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ−９５−２６９５３号公報には、下
記化３で表される化合物が選択的に５−ＨＴ₄ 受容体に
作動作用し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための
医薬として有用であると記載されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、Ｒ¹ はハロゲンを、Ｒ² は低級ア
ルコキシ、置換低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ
またはシクロアルキルアルコキシを、ｍは１または２
を、Ａは下記化４で示される基

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒ³ は水素、ヒドロキシ、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを、ｐは１〜６の整数を、
Ｂは下記化５

【０００７】

【化５】 −Ｎ（Ｒ⁴ ）−Ｘ¹ −Ｒ⁵ 、 −Ｎ（Ｒ⁴ ）−Ｘ² −Ｎ（Ｒ⁶ ）（Ｒ⁷ ）、 −Ｘ¹ −Ｎ−（Ｒ⁸ ）（Ｒ⁹ ）

【０００８】により表される基などであり、ここでＸ¹
はＣＯ、ＣＳまたはＳＯ₂ を、Ｘ² はＣＯまたはＣＳ
を、Ｒ⁴ は水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、アラルキルまたは置換アラルキルを、そしてＲ⁵ は
低級アルキル、シクロアルキル、架橋シクロアルキル、
アリールなどを示し、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一または異な
って、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、置換アリールなどであるか、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は隣接
する窒素原子と組み合わされて環を形成してもよい。Ｒ
⁸ およびＲ⁹ は同一または異なって、水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、置換アリールなどであ
るか、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は隣接する窒素原子と組み合わさ
れて環を形成してもよい。）などを示す。〕

【０００９】後記化６で表される本発明の化合物は、上
記化４におけるＢ部分が明らかに異なる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−メト
キシベンズアミド〔一般名 メトクロプラミド；例えば
Merck Index,第11版，6063 (1989) 参照〕は、制吐作用
と消化管機能亢進作用を併有するので、古くから消化管
機能改善薬として各種の消化器系疾患或いは治療に伴う
種々の消化器機能異常の治療及び予防に使用されてい
る。さらに最近では、シス−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［１−〔３−（４−フルオロフェノキシ）プロピ
ル〕−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキ
シベンズアミド〔一般名 シサプリド；例えばMerck In
dex,第11版，2318 (1989) 参照］が消化管機能改善剤と
して、臨床に応用されている。近年、メトクロプラミド
及びシサプリドの消化管運動に関与するレセプター等の
研究から５−ＨＴ₄ 受容体が見つかり、これらのベンズ
アミド誘導体は５−ＨＴ₄ 受容体を活性化することによ
り消化管運動を促進することが明らかにされてきた〔J.
Pharmacol. Exp. Ther., 252, 1378-1386 (1990)；J.
Pharmacol. Exp. Ther., 257, 781-787 (1991)参照〕。
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ₄ 受容体に作用
する化合物は消化管の運動を促進することが期待され
る。しかしながら、上述のメトクロプラミド及びシサプ
リドはドーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用に基づく中枢抑制
作用が認められるため、臨床上使いづらい面がある。ま
た、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化
器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあり、この
ような背景からも優れた消化管機能改善薬の開発が強く
望まれている。

【００１１】本発明者らは、５−ＨＴ₄ 受容体に作用す
るベンズアミド誘導体について鋭意研究を重ねた結果、
１位が１−置換−４−ピペリジニルアルキル又は１−置
換−４−ピペリジニルカルボニルで置換されたピペリジ
ン環等をアミン部にもつ４−アミノ−５−ハロゲノ−２
−アルコキシベンズアミド誘導体が５−ＨＴ₄ 受容体に
対して強力な作動作用を有し、優れた消化管機能改善薬
として有用であることを見いだし、本発明を完成した。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表されるベンズアミド誘導体及びその生理的に
許容される酸付加塩が提供される。

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中、Ｒ¹ はハロゲン原子を意味し、Ｒ
² は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ³ は水素
原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を意味
し、Ｒ⁴ は低級アルコキシ基を意味し、ａは１又は２を
意味し、ｂは２又は３を意味し、ｉは１又は２を意味
し、ｊは２又は３を意味し、ｋは０、１又は２を意味
し、Ｘは−（ＣＨ₂)ｍ−又は−ＣＯ（ＣＨ₂)ｎ−を意味
し、ここにおいて、ｍは１又は２を意味し、ｎは０又は
１を意味し、Ａは下記化７における式〔ａ〕又は〔ｂ〕
で表される基を意味する。

【００１５】

【化７】

【００１６】〔式中、ｐは１、２又は３を意味し、ｑは
０、１、２又は３を意味し、ｒは０、１又は２を意味
し、Ｒ^5aは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシ（低級）アルキル基、アミノ基、モノもし
くはジ置換アミノ基、アミノ（低級）アルキル基、モノ
もしくはジ置換アミノ（低級）アルキル基、非置換もし
くは置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル（低
級）アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボ
キシル基、カルバモイル基又はカルバモイル（低級）ア
ルキル基を意味するか、或いはＲ^5aは後述のＲ⁶ と一緒
になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロア
ゼピン環又はモルホリン環を形成してもよく、Ｒ^5bは水
素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ⁶ は水素原子、
低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基を意味
し、Ｒ⁷ は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、
或いはＲ⁶ 及びＲ⁷ が一緒になって、ピロリジン環、ピ
ペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環又
は一方の窒素原子が低級アルキル基で置換されていても
よいピペラジン環を形成していてもよい。〕］

【００１７】式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸
付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化
水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ
酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸
塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホ
ン酸塩，コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）
の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は水和物
又は溶媒和物として存在することもあるので、これらの
水和物及び／又は溶媒和物も本発明に包含される。

【００１８】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上
の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、
その混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含され
る。

【００１９】本明細書における用語を以下に説明する。

【００２０】低級アルキル基及び低級アルキル部分は、
特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直
鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。「ハロゲン原子」
とは、フッ素，塩素，臭素又はヨウ素を意味するが、塩
素が好ましい。「低級アルキル基」の具体例として、例
えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，
ヘキシルが挙げられる。「低級アルコキシ基」の具体例
として、例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，
ｔ−ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシが挙げ
られる。「低級アルコキシ（低級）アルキル基」とは、
上記低級アルコキシ基で置換されている低級アルキル基
を意味し、例えばメトキシメチル，２−メトキシエチ
ル，３−メトキシプロピルが挙げられる。「ヒドロキシ
（低級）アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された
炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えば、ヒド
ロキシメチル，２−ヒドロキシエチル，３−ヒドロキシ
プロピルが挙げられる。

【００２１】「モノもしくはジ置換アミノ基」とは、上
記低級アルキル１又は２個で置換されたアミノ基を意味
し、例えばメチルアミノ，エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノが挙げられる。「アミノ（低級）ア
ルキル基」とは、アミノ基で置換された低級アルキル基
を意味し、例えばアミノメチル，２−アミノエチル、３
−アミノプロピルが挙げられる。「モノもしくはジ置換
アミノ（低級）アルキル基」とは、上記モノもしくはジ
置換アミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例
えばメチルアミノメチル，エチルアミノメチル，２−メ
チルアミノエチル，３−メチルアミノプロピルが挙げら
れる。「カルバモイル（低級）アルキル基」とは、カル
バモイル基で置換された低級アルキル基を意味し、例え
ばカルバモイルメチル，２−カルバモイルエチルが挙げ
られる。

【００２２】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
キシ，トリフルオロメチル，アミノ，モノもしくはジ
（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキルアミノ，シアノ及びニトロから
選ばれる１個又は２個で置換されていてもよいフェニル
基を意味し、例えばフェニル；２−，３−又は４−クロ
ロフェニル；２−，３−又は４−ブロモフェニル；２
−，３−又は４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロ
フェニル；２，４−ジブロモフェニル；２，４−ジフル
オロフェニル；２−，３−又は４−メチルフェニル；２
−，３−又は４−メトキシフェニル；２−，３−又は４
−トリフルオロメチルフェニル；２−，３−又は４−ア
ミノフェニル；２−，３−又は４−メチルアミノフェニ
ル；２−，３−又は４−ジメチルアミノフェニル；２
−，３−又は４−シアノフェニル；２−，３−又は４−
ニトロフェニルが挙げられる。「非置換もしくは置換フ
ェニル（低級）アルキル基」とは、上述の「非置換もし
くは置換フェニル基」で置換されている炭素原子数１〜
４のアルキル基を意味し、例えばベンジル；２−，３−
又は４−クロロベンジル；４−ブロモベンジル；３−又
は４−フルオロベンジル；４−メチルベンジル；４−メ
トキシベンジル；フェネチル；２−フェネチルが挙げら
れる。

【００２３】「低級アルカノイル基」の具体例として
は、アセチル，プロピオニル，ブチリルが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」の具体例としては、メ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカ
ルボニルが挙げられる。「低級アルキルスルホニル基」
の具体例としては、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ルが挙げられる。

【００２４】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、式（Ｉ）において、Ｒ² 及びＲ³ が共に水素原子で
あり、Ｒ⁴ がメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又
はイソプロポキシ基であり、Ｒ¹ 、Ａ、Ｘ及びｋが前掲
に同じものである化合物及びその生理的に許容される酸
付加塩が挙げられる。

【００２５】さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）に
おいて、Ｒ^5aが水素原子、低級アルキル基又はヒドロキ
シ（低級）アルキル基であり、Ｒ^5bが水素原子又は低級
アルキル基であり、Ｒ⁶ が水素原子、低級アルキル基又
は低級アルキルスルホニル基であるか、或いはＲ^5a及び
Ｒ⁶ が一緒になってピペリジン環を形成しており、Ｒ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｘ、ａ、ｂ、ｉ、ｊ、
ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒが直前で定義したものに同じ
ものである化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
が挙げられる。

【００２６】一層好適な化合物としては、式（Ｉ）にお
いて、ｋが０又は１であり、ａ、ｂ，ｉ及びｊがいずれ
も２であり、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ
⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒが直前で定義した
ものに同じものである化合物及びその生理的に許容され
る酸付加塩が挙げられる。

【００２７】さらに一層好適な化合物としては、式
（Ｉ）において、Ｒ^5aが水素原子、メチル基、エチル基
又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ⁶ が水素原子又はメ
チル基であるか、或いはＲ^5a及びＲ⁶ が隣接する窒素原
子と一緒になってピペリジン環を形成しており、Ｒ⁷ が
水素原子又はメチル基であり、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ
⁴ 、Ｘ、ａ、ｂ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒが
直前で定義したものに同じものである化合物及びその生
理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００２８】さらにより一層好適な化合物としては、式
（Ｉ）において、Ｒ⁴ がメトキシ基又はエトキシ基であ
り、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｘ、ａ、
ｂ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒが直前で定義し
たものに同じものである化合物及びその生理的に許容さ
れる酸付加塩が挙げられる。

【００２９】特に好適な化合物はとしては、下記の化合
物及びその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００３０】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミ
ノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド

【００３１】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミ
ノブチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジ
ニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド

【００３２】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（５−アミ
ノペンチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド

【００３３】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−ピペリジニル
メチル〕−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズア
ミド

【００３４】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミ
ノブチリル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド

【００３５】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（１
−アミノアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−２−メトキシベンズアミド

【００３６】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミ
ノプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド

【００３７】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミ
ノブチリル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド

【００３８】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミ
ノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド

【００３９】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミ
ノプロピル）−４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピ
ペリジニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミド

【００４０】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミ
ノ−５−ヒドロキシペンチル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド

【００４１】（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−
（４−アミノ−５−ヒドロキシペンチル）−４−ピペリ
ジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド

【００４２】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて次の化合物及びその生理的
に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００４３】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−［１−〔１−（３−メチルアミノプロピル）−４−
ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミ
ド、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１
−〔１−（４−メチルアミノブチル）−４−ピペリジニ
ルメチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミド、４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（３−エチルアミ
ノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−２−メトキシベンズアミド、４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（４−エチルアミノブチ
ル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］
−２−メトキシベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−［１−〔１−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル〕−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−〔４−（Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕−４−ピペリジニルメチ
ル〕−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミ
ド、

【００４４】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−［１−〔１−（４−メチルアミノブチル）−４−ピ
ペリジニルカルボニル〕−４−ピペリジニル］ベンズア
ミド、４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチ
ル）−４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピペリジニ
ル］−５−クロロ−２−エトキシベンズアミド、４−ア
ミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）−４−
ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−ブロ
モ−２−メトキシベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−［１
−〔１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕−４−ピペリジニルメチル］−５−クロロ−２−プ
ロポキシベンズアミド及びＮ−［１−〔１−（３−アミ
ノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−４−ジメチルアミノ−２−メト
キシベンズアミド。

【００４５】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００４６】製法（ａ） 式（Ｉ）において、Ａが式〔ａ〕で表される基であっ
て、Ｒ^5aがカルボキシル基以外の基である化合物は、下
記式(II)

【００４７】

【化８】

【００４８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｘ、
ａ、ｂ、ｉ、ｊ及びｋは前掲に同じものを意味する。）

【００４９】で表される化合物と、下記式（IIIa)

【００５０】

【化９】

【００５１】（式中、Ｒ⁵¹はカルボキシル基以外の前掲
Ｒ^5aと同じものを意味し、Ｒ⁶¹は水素原子又は低級アル
キル基を意味し、Ｒ⁷¹はアミノ基の保護基又は低級アル
キル基を意味するか、或いはＲ⁶¹及びＲ⁷¹が一緒になっ
てフタルイミド、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサ
ヒドロアゼピン環、モルホリン環又は一方の窒素原子が
低級アルキル基又はアミノ基の保護基で置換されている
ピペラジン環を形成しているか、或いはＲ⁶¹はＲ⁵¹と一
緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロ
アゼピン環又はモルホリン環を形成していてもよく、Ｚ
¹ はアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｒ^5b、
ｐ及びｑは前掲に同じものを意味する。但し、Ｒ⁷¹が低
級アルキル基であるとき、Ｒ⁶¹は水素原子ではないもの
とする。）

【００５２】で表される化合物とを反応させ、必要に応
じてさらにアミノ基の保護基を脱離することにより製造
することができる。

【００５３】また、式（Ｉ）において、Ｒ^5aがヒドロキ
シ基であり、Ｒ^5bが水素原子であり、ｐが１であり、ｑ
が１、２又は３である化合物は、上記式（II）の化合物
と下記式（IIIb)

【００５４】

【化１０】

【００５５】（式中、ｑ' は１、２又は３を意味し、Ｒ
⁶¹及びＲ⁷¹は前掲に同じものを意味する。）

【００５６】で表される化合物とを反応させ、必要に応
じてさらにアミノ基の保護基を脱離することにより製造
することができる。

【００５７】式Ｚ¹ で表されるアルコールの反応性エス
テル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素のような
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ，ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールス
ルホニルオキシ基が挙げられる。

【００５８】アミノ基の保護基とは、加水分解又は加水
素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解によ
り脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾ
イル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカル
ボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分
解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオ
キシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。

【００５９】式（II）の化合物と式（IIIa) 又は式（II
Ib) の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われ
る。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜
選択されるべきであるが、例えばベンゼン，トルエン，
キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル
類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類、エタノール，イソプロピルアルコールのよう
なアルコール類、アセトン，メチルエチルケトンのよう
なケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコー
ル、水が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或
いは２種以上混合して用いられる。

【００６０】本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ
れ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエ
チルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られるが、式（II）の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。Ｚ¹ が塩素又は臭素であるときは、ヨウ化ナトリ
ウム，ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を
添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原
料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約200
℃、好ましくは約80℃〜約150 ℃である。

【００６１】式（IIIa) 又は式（IIIb) において、Ｒ⁶¹
及びＲ⁷¹が一緒になってフタルイミドを形成している化
合物と式（II) の化合物との反応によりフタルイミド基
を有する化合物が得られるときは、該生成物をヒドラジ
ンにより分解するか又は加水分解することにより、式
（Ｉ）において、Ａが式〔ａ〕で表される基であって、
Ｒ^5aがカルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基
以外の基であり、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が共に水素原子である化
合物に変換することができる。

【００６２】ヒドラジンによる分解反応は、例えばメタ
ノール，エタノール，イソプロパノールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中、ヒドラジンの存在下に
約30℃〜約100 ℃で行われる。

【００６３】式（IIIa) 又は式（IIIb) と式（II）の化
合物との反応によりアミノ基の保護基を有する化合物が
得られるときは、該生成物を加水分解又は加水素分解す
ることにより、Ｒ⁷ が水素原子であるか、Ｒ⁶ 及びＲ⁷
が共に水素原子である化合物、或いはＲ⁶ 及びＲ⁷ が一
緒になって窒素原子が無置換のピペラジンを形成する化
合物に変換することができる。

【００６４】加水分解は常法に従って行うことができ、
例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触
することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノ
ール，エタノール，イソプロパノールのようなアルコー
ル類、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。
酸の具体例としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素
酸，硫酸のような鉱酸、ギ酸，酢酸，トリフルオロ酢
酸，ｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸のよう
な有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化
ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、
炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリが
挙げられる。反応温度は通常約０℃〜150 ℃である。

【００６５】また、加水素分解は常法に従って行うこと
ができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネー
ニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウム
やシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させるこ
とにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール，
メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルム
アミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約80
℃であり、常圧又は加圧下に行われる。

【００６６】以下に、式（II) の化合物の製造法につい
て説明する。

【００６７】式（II）の化合物は、例えば下記化１１及
び化１２で示される方法により製造することができる。

【００６８】

【化１１】

【００６９】（式中、Ｙ、Ｚ² 及びＺ³ はアミノ基の保
護基を意味するが、ＹとＺ² 及びＹとＺ³ はそれぞれ異
なる条件で脱保護されるアミノ基の保護基であり、Ｒ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｘ、Ｚ¹ 、ａ、ｂ、ｉ、ｊ、
ｋ、ｍ及びｎは前掲に同じものを意味する。）

【００７０】

【化１２】

【００７１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｚ¹ 、
Ｚ² 、Ｚ³ 、ａ、ｂ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ及びｎは前掲に同
じものを意味する。）

【００７２】上記化１１及び化１２の各工程は、前記製
法（ａ）に記載の方法及び脱保護反応並びに後記製法
（ｂ）及び（ｃ）に記載の方法を用いて行うことができ
る。

【００７３】式（IIIa) 及び式（IIIb) の化合物は市販
されているか、或いは公知の方法により製造することが
できるが、式（IIIa) のいくつかの化合物の製造方法に
ついては後記参考例９〜１１に具体的に示す。

【００７４】製法（ｂ） 式（Ｉ）において、Ａが式〔ｂ〕で表される基であり、
Ｒ^5aがカルボキシル基以外の基である化合物は、下記式
(II)

【００７５】

【化１３】

【００７６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｘ、
ａ、ｂ、ｉ、ｊ及びｋは前掲に同じものを意味する。）

【００７７】で表される化合物と、下記式（IV)

【００７８】

【化１４】

【００７９】（式中、Ｒ⁵¹、Ｒ^5b、Ｒ⁶¹、Ｒ⁷¹、ｑ及び
ｒは前掲に同じものを意味する。）

【００８０】で表される化合物とを反応させ、必要に応
じてさらにアミノ基の保護基を脱離することにより製造
することができる。

【００８１】式（IV) の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，ペンタクロロフ
ェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールエステル，８−ヒドロキシキノ
リンエステル，２−ヒドロキシフェニルエステルなどが
挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合
酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはク
ロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチルのようなクロル
炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベ
ンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合
酸無水物，クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリ
ールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，ピバリン
酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。

【００８２】式（IV）の化合物自体を用いる場合には、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート，
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン，ジフェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸
無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができ
る。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール，３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン
−４（３Ｈ）−オン，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させ
てもよい。

【００８３】式（IV) の化合物又はその反応性誘導体と
式（II）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒としては、前記製法（ａ）のとこ
ろで示した溶媒が挙げられるが、原料化合物等に従って
適宜選択されるべきである。本反応は必要に応じて塩基
の存在下に行われ、塩基の具体例としては、前記製法
（ａ）のところで示した塩基が挙げられるが、式（II)
の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用
いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約-30 ℃
〜約200 ℃、好ましくは約-10 ℃〜約150 ℃である。

【００８４】式（IV) において、Ｒ⁶¹及びＲ⁷¹が一緒に
なってフタルイミドを形成している化合物と式（II) の
化合物との反応によりフタルイミド基を有する化合物が
得られるときは、該生成物をヒドラジンによる分解する
か又は加水分解することにより、式（Ｉ）において、Ａ
が式〔ｂ〕で表される基であり、Ｒ^5aがカルボキシル基
及び低級アルコキシカルボニル基以外の基であり、Ｒ⁶
及びＲ⁷ が共に水素原子である化合物に変換することが
できる。

【００８５】式（IV) と式（II）の化合物との反応によ
りアミノ基の保護基を有する化合物が得られるときは、
該生成物を加水分解又は加水素分解することにより、Ｒ
⁷ が水素原子であるか、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が共に水素原子で
ある化合物、或いはＲ⁶ 及びＲ⁷ が一緒になって窒素原
子が無置換のピペラジンを形成する化合物に変換するこ
とができる。

【００８６】式（IV）の化合物は市販されているか、或
いは公知の方法により製造することができる。

【００８７】製法（ｃ） 式（Ｉ）において、Ｘが−（ＣＨ₂)ｍ−で、Ａが式
〔ａ〕で表される基であり、Ｒ^5aがカルボキシル基及び
低級アルコキシカルボニル基以外の基である化合物は、
下記式（Ｖ）

【００８８】

【化１５】

【００８９】（式中、Ｒ⁵²はカルボキシ基及び低級アル
コキシカルボニル基以外の前掲Ｒ^5aと同じものを意味
し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ^5b、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ Ｘ、
ａ、ｂ、ｉ、ｊ、ｋ、ｑ及びｒは前掲に同じものを意味
する。）

【００９０】で表される化合物を還元することにより製
造することができる。

【００９１】本反応で使用する還元剤としては、例えば
ジボラン、水素化アルミニウムリチウム及びそのアルコ
キシ錯体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化
ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢
酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリ
ウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、
ジグライムのようなエーテル溶媒中で行われる。反応温
度は還元剤の種類等により異なり、通常、約０℃〜約16
0 ℃であるが、約10℃〜30℃が好ましい。

【００９２】式（Ｖ）の化合物は、前記式（II) の化合
物と（IV）の化合物を用いて前記製法（ｂ）に記載の方
法により縮合させ、次いでアミノ基の保護基を脱離させ
ることにより製造することができる。

【００９３】製法（ｄ） 式（Ｉ）の化合物は、下記式（VI)

【００９４】

【化１６】

【００９５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前掲
に同じものを意味する。）で表される化合物と、下記式
（VII)

【００９６】

【化１７】

【００９７】（式中、Ｂは−（ＣＨ₂)p −又は−ＣＯ
（ＣＨ₂)r −で表される基を意味し、Ｒ⁵²、Ｒ^5b、
Ｒ⁶¹、Ｒ⁷¹、Ｘ、ａ、ｂ、ｉ、ｊ、ｋ、ｐ、ｑ及びｒは
前掲に同じものを意味する。）

【００９８】で表される化合物とを反応させ、必要に応
じてさらにアミノ基の保護基を脱離することにより製造
することができる。

【００９９】本反応は製法（ｂ）に記載の方法と同様に
して行うことができ、脱保護反応は前記製法（ａ）のと
ころで説明した方法により行うことができる。

【０１００】式（VII)の化合物は、例えば下記化１８で
示される方法により製造することができる。

【０１０１】

【化１８】

【０１０２】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ³ 、ａ、ｂ、ｉ、ｊ及
びｋは前掲に同じものを意味し、Ａ¹ は下記化１９

【０１０３】

【化１９】

【０１０４】（Ｂ、Ｒ⁵²、Ｒ^5b、Ｒ⁶¹、Ｒ⁷¹、及びｑは
前掲に同じものを意味する。）で表される基を意味す
る。但し、Ｒ⁷¹がアミノ基の保護基の場合、Ｙ及びＲ⁷¹
はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基である。〕

【０１０５】上記化１８の工程２は、前記製法（ａ）又
は製法（ｂ）に記載の方法を用い、また工程１及び工程
３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。

【０１０６】なお、化１８の式（Ｏ）の化合物におい
て、ＸがＣＯ（ＣＨ₂)ｎであり、ＢがＣＯ（ＣＨ₂)ｒで
ある化合物を還元し、必要に応じてさらにアミノ基の保
護基を脱離することにより、Ｘが（ＣＨ₂)ｍであり、Ｂ
がＣＯ（ＣＨ₂)ｒ又は（ＣＨ₂)ｐである化合物、或いは
ＸがＣＯ（ＣＨ₂)ｎであり、Ｂが（ＣＨ₂)ｐである化合
物を製造することができる。

【０１０７】上記還元は前記製法（ｃ）で説明した方法
により行うことができる。

【０１０８】さらに、本発明の化合物は、以下に示す方
法によっても製造することができる。

【０１０９】式（Ｉ）においてＲ^5aがカルボキシル基で
ある化合物は、式（Ｉ）においてＲ^5aが低級アルキルコ
キシカルボニル基である化合物を加水分解することによ
り製造することができる。対応する原料化合物は前記製
法（ｂ）により製造することができる。

【０１１０】式（Ｉ）においてＲ^5aがヒドロキシ（低
級）アルキル基である化合物は、式（Ｉ）においてＲ^5a
が低級アルコキシカルボニル基である化合物を水素化ホ
ウ素金属塩などの還元剤を用い、水又はアルコール性溶
媒中、約５℃〜50℃で還元することにより製造すること
ができる。

【０１１１】式（Ｉ）においてＲ^5aがカルバモイル基で
ある化合物は、式（Ｉ）においてＲ^5aが低級アルコキシ
カルボニル基である化合物にアンモニアを反応させるこ
とにより製造することができる。

【０１１２】上記各製法により生成する化合物は、クロ
マトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離，
精製される。

【０１１３】式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，
反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ，水
酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離
塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に
従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこ
とができる。

【０１１４】以下に、本発明の代表的化合物及び市販の
シサプリド（化合物Ａ）の薬理作用についての試験結果
を示す。

【０１１５】試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ₄ ）受
容体結合試験 ５−ＨＴ₄ 受容体結合試験及び受容体膜標品の調製は、
Grossmanらの方法〔British J. Pharmacol., 109, 618-
624 (1993)参照〕に準拠して行った。

【０１１６】Std-Hartley 系モルモット（体重300 〜40
0 g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し
た。得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes) 緩衝液(50
mM,pH 7.4, ４℃）を加え、テフロンホモジナイザーで
ホモジナイズし、48,000 x g（４℃）で10分間遠心分離
した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30
mgに対し１mlの割合で加えて懸濁し、受容体サンプル
とした。

【０１１７】アッセイチューブには、0.1 nMの [³H]-GR
113808、受容体サンプル、及び試験化合物又は30μM セ
ロトニンを含むヘペス緩衝液(50 mM, pH 7.4, ４℃）１
mlを37℃で30分間インキュベーションした。反応の停止
は、0.1 ％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワ
ットマンGF/Bフィルター上にブランデル セル ハーベ
スターを用いて急速濾過を行い、氷冷した 50 mM Tris-
HCl (pH 7.7) 4 ml で３回洗浄することにより行った。
フィルター上の放射活性は、ASC IIシンチレーターを加
え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
[³H]-GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特
異的結合に対する試験化合物の阻害率から50％阻害濃度
（ＩＣ₅₀）を求めた。結果を表１に示す。

【０１１８】

【表１】 ^* 実施例１の化合物を意味する（以下、同様に実施例の化合物を意味する）。

【０１１９】

【表２】

【０１２０】上記試験から明らかなように、本発明の化
合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、５−ＨＴ
₄ 受容体に対して強力な親和性を示すので、消化管機能
改善薬として各種の疾患、治療等に伴う種々の消化器機
能異常の治療及び予防に用いることができる。具体的に
は、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、
胃神経症、胃下垂、術後の麻痺性イレウス、老人性イレ
ウス、胃切除後症候群、強皮症、糖尿病、食道・胆道系
疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨
満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び
予防に、また過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便
秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、排
尿障害、乳幼児下痢症の治療及び予防に用いることがで
きる。

【０１２１】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、通常0.1 〜50 mg/kg/ 日、好ましくは0.5 〜10 m
g/kg/ 日の範囲である。

【０１２２】式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、
かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具
体的には、例えば乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マン
ニトール，デキストラン，ソルビトール，シクロデキス
トリン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミ
ニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース
ナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシ
メチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチル
セルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒド
ロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギ
ン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステア
リン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイ
ト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタ
ン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウ
ム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノ
リン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴー
ル，植物油，ロウ，水，プロピレングリコール，エタノ
ール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，クエ
ン酸，ベンジルアルコール，グルタミン酸，グリシン，
パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピ
ル等が挙げられる。

【０１２３】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。

【０１２４】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。

【０１２５】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。

【０１２６】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【０１２７】〔置換基〕 Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｐｒ ：プロピル基、 i-Pr ：イソプロピル基、 Ｐｈ ：フェニル基、 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基。

【０１２８】〔再結晶溶媒〕 Ｅ ：エタノール、 Ｍ ：メタノール。

【０１２９】〔ＮＭＲ〕 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｔ ：三重線、 ｍ ：多重線、 ｂｒ ：ブロード、 ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、 Ａｒ ：アリール基。

【０１３０】参考例 Ａ―― １−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）ピペリジンの製造：

【０１３１】（１） メチルエチルケトン 500 ml 、ニ
ペコチン酸アミド 34.6 g 、臭化ベンジル 49.5 g 及び
炭酸カリウム 40 g の混合物を16時間加熱還流する。反
応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で
洗浄する。溶媒を減圧で留去し、残渣にジエチルエーテ
ルを加え、析出結晶を濾取、乾燥して１−ベンジルニペ
コチン酸アミド 35.2 g を得る。

【０１３２】（２） 70％水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液 130 ml
のテトラヒドロフラン 500 ml 溶液に上記生成物 32.7
g を氷冷下に少しずつ加える。これを室温にて30分撹拌
後、さらに５時間加熱還流する。反応液を氷冷し、酒石
酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を発砲しなくなるま
で滴下する。30分撹拌後、反応液にクロロホルムを加
え、不溶物をセライトを通し濾去する。濾液に二炭酸ジ
−ｔ−ブチル32.7 gを加え、室温にて13時間撹拌する。
溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（15：
１）で溶出・精製して目的物 32.9 g を油状物として得
る。なお、後記参考例１ａにおいてこの目的物を原料と
して使用した。

【０１３３】参考例 Ｂ―― ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製
造：

【０１３４】（１） １−ベンジルオキシカルボニル−
３−ピペリジンカルボン酸 5.3 gのｔ−ブタノール100
ml懸濁液にトリエチルアミン2.7 ml、ジフェニルリン酸
アジド4.3 mlの順に加えた後、15時間加熱還流する。溶
媒を減圧で留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、
水、炭酸カリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去し、粗製の１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペ
リジン 6.4 gを油状物として得る。

【０１３５】（２） 上記生成物 5.0 gのメタノール50
ml 溶液にギ酸アンモニウム 1.9 g、10％パラジウム炭
素 0.5 gを加えた後、40℃にて40分撹拌する。触媒を濾
去後、濾液を溶媒を減圧で留去する。残渣をクロロホル
ムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧で留去し、粗製の目的物 2.7 gを油状物として
得る。なお、後記参考例１ｃにおいてこのものを精製す
ることなく原料として使用した。

【０１３６】参考例 １―― １−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ジニルメチル〕−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピペリジンの製造：

【０１３７】（１） ４−アミノ−１−ベンジルピペリ
ジン 95 g をクロロホルム 600 ml に溶解後、二炭酸ジ
−ｔ−ブチル 109 gのクロロホルム 600 ml 溶液を氷冷
下にて滴下する。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２
回及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣に石油エーテ
ルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベン
ジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジ
ン 136 gを固体として得る。

【０１３８】（２） 上記生成物 70 g をエタノール 6
00 ml に溶解後、10％パラジウム炭素５g を加え、40℃
で接触還元を行い脱ベンジル化する。理論量の水素を吸
収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留
去して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジ
ン 48.6 g を固体として得る。 融点 155-158 ℃

【０１３９】（３） １−ベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジンカルボン酸 26 g を塩化メチレン 200 m
l に溶解後、塩化チオニル 14.4 mlを室温下に滴下す
る。１時間加熱還流した後、溶媒及び過剰の塩化チオニ
ルを減圧で留去する。残渣に塩化メチレン 400 ml を加
えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピペリジン 20 g 及びトリエチルアミン
27 mlの混合物を加える。室温で４時間撹拌後、水、10
％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン 39 g を
固体として得る。 融点 150-152 ℃（酢酸エチルから
再結晶）

【０１４０】（４） 上記生成物 16.5 g のテトラヒド
ロフラン170 ml懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラ
ヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液100 mlを滴
下後、室温にて13時間撹拌する。反応液にメタノール 1
00 ml を滴下し、１時間加熱還流する。溶媒を減圧で留
去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルで溶出・精製して目的物 13 g を固体として得る。
融点 130-132 ℃（酢酸エチルから再結晶）

【０１４１】参考例 １ａ―― １−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ジニルメチル〕−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）ピペリジンの製造：

【０１４２】参考例１（２）における１−ベンジル−４
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わ
りに１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル）ピペリジンを用い、参考例１（２）〜（４）
と同様に反応・処理して目的物を油状物として得る。

【０１４３】参考例 １ｂ―― １−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ジニルメチル〕−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジンの製造：

【０１４４】参考例１（３）における４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに３−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用い、参考例
１（３）及び（４）と同様に反応・処理して目的物を油
状物として得る。

【０１４５】参考例 １ｃ―― １−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ジニルメチル〕−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピペリジンの製造：

【０１４６】参考例１（３）における４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに３−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを用い、参考例
１（３）及び（４）と同様に反応・処理して目的物を油
状物として得る。

【０１４７】参考例 １ｄ―― １−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）−３−ピペリ
ジニルメチル〕−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピペリジンの製造：

【０１４８】参考例１（３）における１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸の代わりに１
−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリジンカルボン
酸を用い、参考例１（３）及び（４）と同様に反応・処
理して目的物を得る。融点 123-125 ℃（アセトン−水
から再結晶）

【０１４９】参考例 ２―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル〕ベン
ズアミドの製造：

【０１５０】（１） １−〔（１−ベンジルオキシカル
ボニル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ピペリジン 12.1 g に氷冷下で
10％塩化水素含有エタノール溶液60 ml を加えた後、室
温で１時間撹拌し、溶媒を減圧で留去する。残渣に塩化
メチレン 100 ml を加えた後、氷冷下で４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸 5.3 g、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩 5.4 g、トリエチルアミン 27 mlの順に加え、室温
で３時間撹拌する。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（20：１）で溶出・精製して４
−アミノ−Ｎ−〔１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル〕−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド 10.2 g を得る。

【０１５１】（２） 上記生成物をクロロホルム 150 m
l に溶解し、アニソール 19 ml、メタンスルホン酸 11.
5 mlを加えた後、３時間加熱還流する。反応液を放冷
後、クロロホルムをデカンテーションにより除く。残渣
を水に溶解し、クロロホルムで洗浄する。水層に炭酸カ
リウムを加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の目的物を得
る。目的物は常法によりフマル酸で処理することにより
２フマル酸塩の結晶として得られる。融点 187-189 ℃
（エタノールから再結晶）

【０１５２】参考例 ２ａ―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル〕
ベンズアミドの製造：

【０１５３】参考例２（１）における１−〔（１−ベン
ジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル〕−
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代
わりに上記参考例１（３）で得られた１−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを用
い、参考例２と同様に反応・処理して目的物を油状物と
して得る。

【０１５４】¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 1.2
0-1.65 (5H,m), 1.66-2.26 (4H,m), 2.27-2.99 (4H,m),
3.11-3.50 (2H,m), 3.75-4.11 (3H,m), 3.82 (3H,s,OC
H₃), 4.23 (1H,m), 5.94 (2H,s,NH₂), 6.47 (1H,s,Ar-
H), 7.67 (1H,s,Ar-H), 7.74 (1H,d,J=7.5Hz,CONH).

【０１５５】参考例 ２ｂ〜２ｈ―― 参考例２（１）における１−〔（１−ベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）ピペリジンの代わりに対応す
るピペリジン又はピロリジン誘導体を用い、参考例２と
同様に反応・処理して下記参考例２ｂ〜２ｈの化合物を
油状物として得る。

【０１５６】（参考例 ２ｂ）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルメチル）−３−ピペリジニルメチ
ル〕ベンズアミド：

【０１５７】１−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）
−４−ピペリジニルメチル〕−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）ピペリジンを用いて目的物を得
る。

【０１５８】（参考例 ２ｃ）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルメチル）−３−ピロリジニル〕ベン
ズアミド：

【０１５９】１−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）
−４−ピペリジニルメチル〕−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピロリジンを用いて目的物を得る。

【０１６０】（参考例 ２ｄ）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルメチル）−３−ピペリジニル〕ベン
ズアミド：

【０１６１】１−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）
−４−ピペリジニルメチル〕−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピペリジンを用いて目的物を得る。

【０１６２】（参考例 ２ｅ）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（３−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル〕ベン
ズアミド：

【０１６３】１−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）
−３−ピペリジニルメチル〕−４−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピペリジンを用いて目的物を得る。

【０１６４】（参考例 ２ｆ）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルカルボニル）−３−ピペリジニルメ
チル〕ベンズアミド：

【０１６５】上記参考例１ａの中間体として得られる１
−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル
カルボニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）ピペリジンを用いて目的物を得る。

【０１６６】（参考例 ２ｇ）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルカルボニル）−３−ピロリジニル〕
ベンズアミド：

【０１６７】上記参考例１ｂの中間体として得られる１
−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル
カルボニル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジンを用いて目的物を得る。

【０１６８】（参考例 ２ｈ）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（３−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリジニル〕
ベンズアミド：

【０１６９】上記参考例１ｄの中間体として得られる１
−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリジニル
カルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピペリジンを用いて目的物を得る。

【０１７０】参考例 ３―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリジニルメ
チル〕ベンズアミドの製造：

【０１７１】（１） Synth. Commun., 22, 2357 (199
2) に記載の方法で製造した４−アミノメチル−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを用い、参考例
２と同様に方法で４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ安息香酸と縮合させたのち、後記実施例１０（２）と
同様に反応・処理して４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド
を得る。融点 131-133 ℃

【０１７２】（２） 上記生成物と１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ピペリジンカルボン酸を後記実施例１
０（１）と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−〔１
−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル
カルボニル）−４−ピペリジニルメチル〕−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミドを得る。

【０１７３】（３） 上記生成物を参考例２（２）と同
様に反応・処理して目的物を得る。

【０１７４】¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 0.7
6-1.18 (2H,m), 1.29-1.89 (8H,m), 2.74-3.49 (9H,m),
3.90 (1H,m), 3.81 (3H,s,OCH₃), 4.35 (1H,m), 5.92
(2H,s,NH₂), 6.48 (1H,s,Ar-H), 7.67 (1H,s,Ar-H), 7.
90 (1H,t,J=5.5Hz,CONH).

【０１７５】参考例 ４―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕ベンズアミドの製造：

【０１７６】（１） 上記参考例３（２）で得られた４
−アミノ−Ｎ−〔１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリジニルメ
チル〕−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを用
い、後記実施例２１（１）と同様に反応・処理して４−
アミノ−Ｎ−〔１−（ベンジルオキシカルボニル−４−
ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチル〕−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミドを得る。

【０１７７】（２） 上記生成物を参考例２（２）と同
様に反応・処理して目的物を得る。

【０１７８】¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 0.7
0-1.29 (5H,m), 1.30-1.89 (8H,m), 2.04 (2H,d,J=7H
z), 2.38 (1H,m), 2.58-3.30 (7H,m), 3.81 (3H,s,OC
H₃), 5.91(2H,s,NH₂), 6.48 (1H,s,Ar-H), 7.67 (1H,s,
Ar-H), 7.87 (1H,t,J=7Hz,CONH).

【０１７９】参考例 ５―― ４−アミノ−Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−メトキシカルボニルブチリル〕
−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０１８０】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕ベンズアミドとＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
グルタミン酸 １−メチルエステルを用い、後記実施例
１０（１）と同様に反応・処理して目的物を得る。

【０１８１】¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 0.8
0-3.05 (30H,m), 3.50-4.21 (4H,m),3.62 (3H,s,CO₂OCH
₃), 3.84 (3H,s,OCH₃), 5.93 (2H,s,NH₂), 6.49 (1H,s,
Ar-H), 7.24 (1H,d,J=7.5Hz,NH) 7.68 (1H,s,Ar-H), 7.
72 (1H,d,J=7.5Hz,CONH).

【０１８２】参考例 ６―― ４−アミノ−Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−メトキシカルボニルブチル〕−
４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０１８３】参考例５で得られた４−アミノ−Ｎ−［１
−［１−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−メトキシカルボニルブチリル〕−４−ピペリジニルメ
チル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミドを用い、後記実施例２１（１）と同様に
反応・処理して目的物を得る。

【０１８４】¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 1.0
0-2.36 (20H,m), 1.38 [9H,(CH₃)₃],2.55-2.88 (4H,m),
3.50-4.03 (3H,m), 3.61 (3H,s,CO₂OCH₃), 3.84 (3H,
s,OCH₃), 5.93 (2H,s,NH₂), 6.48 (1H,s,Ar-H), 7.59
(1H,d,J=7.5Hz,NH), 7.67 (1H,s,Ar-H), 7.72 (1H,d,J=
7.5Hz,CONH).

【０１８５】参考例 ７―― ４−アミノ−１−〔１−（３−フタルイミドプロピル）
−４−ピペリジニルメチル〕ピペリジンの製造：

【０１８６】（１） １−〔（１−ベンジルオキシカル
ボニル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）ピペリジン 5.6 gをエタノール
100 ml に溶解後、５％パラジウム炭素 0.6 gを加え、
30℃で接触還元を行う。理論量の水素を吸収した後、触
媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して粗製の
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピ
ペリジニルメチル）ピペリジン4.13 gを得る。

【０１８７】（２） 上記生成物4.1 g をメチルエチル
ケトン100 mlに溶解し、炭酸カリウム3.9 g 、３−ブロ
モプロピルフタルイミド3.8 g を加えて16時間加熱還流
する。反応液を放冷、不溶物を濾去後、濾液に酢酸エチ
ルを加え、水で３回、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（15：１）で溶出・精製して
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−〔１−
（３−フタルイミドプロピル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕ピペリジン 5.5gを固体として得る。 融点 123-1
27 ℃（エタノール−ジエチルエーテルから再結晶）

【０１８８】（３） 上記生成物 5.6 gに氷冷下で10％
塩化水素含有エタノール溶液5 mlを加え、室温で１時間
撹拌後、10％塩化水素含有エタノール溶液３mlを追加
し、50℃でさらに0.5 時間撹拌する。放冷後、析出結晶
を濾取し、目的物の３塩酸塩１gを得る。 融点 264-2
70 ℃（メタノール−エタノールから再結晶）

【０１８９】参考例 ８―― ４−アミノ−１−〔１−（４−フタルイミドブチル）−
４−ピペリジニルメチル〕ピペリジンの製造：

【０１９０】（１） 参考例１で得られた１−〔（１−
ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジ
ンの脱Ｚ体４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン及び参考例７
（２）における３−ブロモプロピルフタルイミドの代わ
りに４−ブロモブチルフタルイミドを用いて参考例７
（２）と同様に反応・処理して４−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−〔１−（４−フタルイミドブチ
ル）−４−ピペリジニルメチル〕ピペリジンを得る。

【０１９１】（２） 上記生成物7.9 g をエタノール24
ml に溶解し、氷冷下で30％塩化水素含有エタノール溶
液12 ml を加え、室温で４時間撹拌後、30％塩化水素含
有エタノール溶液３mlを追加し、さらに２時間撹拌す
る。溶媒を減圧で留去した後、残渣を水に溶解し、炭酸
カリウムを加えて塩基性とする。これをクロロホルムで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧で留去し、粗製の目的物6.5 g を
油状物として得る。

【０１９２】参考例 ９―― （Ｓ）−１−ブロモ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ペンタ
ンの製造：

【０１９３】（１） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（Ｌ）−グルタミン酸 ５−ベンジルエステルを用
い、Tetrahedron Lett., 25, 5267 (1984) に記載の方
法に準じて製造した（Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−５−ヒドロキシ吉草酸ベンジルエステル
970 mgをジメチルホルムアミド5 mlに溶解し、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド900 mgとイミダゾール510
mgを加え、室温で3.5 時間撹拌する。反応液にトルエン
−酢酸エチル（１：１）を加え、10％クエン酸、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗
浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留
去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶出・精
製して（Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）吉草酸ベンジ
ルエステル1.3 g を白色固体として得る。

【０１９４】（２） 上記生成物1.3 g をテトラヒドロ
フラン10 ml に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム50 mg 及び塩化リチウム60 mg を加えた後、エタノー
ル 10mlを滴下する。氷冷下２時間撹拌したのち、室温
で終夜撹拌する。溶媒を減圧で留去した後、水を加え、
クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出・
精製して（Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ペンタノ
ール600 mgを油状物として得る。

【０１９５】（３） 上記生成物600 mgを塩化メチレン
20 ml に溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン470
mgと四臭化炭素900 mgを加え、室温で４時間撹拌する。
反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム、
次いでクロロホルム−メタノール（15：１）で溶出・精
製して目的物560 mgを油状物として得る。

【０１９６】¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 0.0
0 [6H,s,Si(CH₃)₂], 0.89 [9H,s,Si(CH₃)₃], 1.40 [9H,
s,(CH₃)₃], 1.20-2.00 (4H,m), 3.18-3.70 (5H,m), 6.3
9-6.73(1H,m,NH)

【０１９７】参考例 １０―― １−ブロモ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
５−メトキシペンタンの製造：

【０１９８】（１） Ｎ−トリフェニルメチルグルタミ
ン酸 ５−メチルエステル9.8 g をテトラヒドロフラン
100 mlに溶解し、氷冷下、水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム70％トルエン溶液36 m
l を滴下した後、６時間加熱還流する。放冷後、飽和酒
石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、不溶物をセライ
トを用いて濾去する。溶媒を減圧で留去した後、酢酸エ
チルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し２−トリフェ
ニルメチルアミノ−１，５−ペンタンジオール7.6 g を
黄色固体として得る。

【０１９９】（２） 上記化合物3.0 g を用い、参考例
９（１）と同様に反応・処理して５−（ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）−２−トリフェニルメチルアミノペン
タノール2.2 g を油状物として得る。

【０２００】（３） 上記化合物1.0 g をテトラヒドロ
フラン40 ml に溶解し、氷冷下、約60％水素化ナトリウ
ム（油性）100 mgを加える。さらにヨウ化メチル360 mg
を滴下した後、室温で５時間撹拌する。水素化ナトリウ
ムを170 mg加え、さらに18時間撹拌する。水を滴下した
後溶媒を減圧で留去する。反応液にクロロホルムを加
え、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出・精製して１−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）
−５−メトキシ−４−トリフェニルメチルアミノペンタ
ン890 mgを油状物として得る。

【０２０１】（４） 上記化合物4.9 g を用い、後記実
施例３６（２）と同様に反応・処理して５−メトキシ−
４−トリフェニルメチルアミノペンタノール3.3 g を油
状物として得る。

【０２０２】（５） 上記化合物2.6gを用い、後記実施
例３６（３）と同様に反応・処理して４−アミノ−５−
メトキシペンタノール660 mgを油状物として得る。

【０２０３】（６） 上記化合物660 mgを用い、参考例
１（１）と同様に反応・処理して粗製の４−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−５−メトキシペンタノール1.
1 g を油状物として得る。

【０２０４】¹H-NMRスペクトル（CDCl₃,δppm) : 1.45
[9H,s,(CH₃)₃], 1.50-2.00 (4H,m), 3.34 (3H,s,OCH₃),
3.49 (2H,d,J=6.0Hz,-OCH₂-), 3.55-3.83 (3H,m), 4.7
8 (br,1H)

【０２０５】（７） 上記化合物1.1 g を用い、参考例
９（３）と同様に反応・処理して目的物1.2 g を油状物
として得る。

【０２０６】参考例 １１―― ３−（３−ブロモプロピル）−４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）モルホリンの製造：

【０２０７】（１） 参考例１０（１）におけるＮ−ト
リフェニルメチルグルタミン酸 ５−メチルエステルの
代わりにＮ−ベンゾイルグルタミン酸2.5 g を用い、水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム70％トルエン溶液を約７倍モル当量使用して参考例
１０（１）と同様に反応・処理して２−ベンジルアミノ
−１，５−ペンタンジオール610 mgを油状物として得
る。

【０２０８】（２） 上記化合物1.0 g を塩化メチレン
35 ml に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液2.4 mlを
加える。氷冷下、クロロアセチルクロリド540 mgを滴下
し、室温で３時間撹拌する。反応液を水、飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム、次いでクロロ
ホルム−メタノール（30：１）で溶出・精製して２−
〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロアセチル）アミノ〕−
１，５−ペンタンジオール750 mgを油状物として得る。

【０２０９】（３） 上記化合物740 mgをｔ−ブタノー
ル15 ml に溶解し、ｔ−ブトキシカリウム580 mgを加え
て３時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去した後、クロ
ロホルムを加え、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム、次いでクロロホルム−メタ
ノール（15：１）で溶出・精製して３−（４−ベンジル
−５−オキソ−３−モルホリニル）プロパノール530mg
を油状物として得る。

【０２１０】（４） 参考例１０（１）におけるＮ−ト
リフェニルメチルグルタミン酸 ５−メチルエステルの
代わりに上記化合物1.7gを用い、水素化ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウム70％トルエン溶
液を約３倍モル当量使用して参考例１０（１）と同様に
反応・処理して３−（４−ベンジル−３−モルホリニ
ル）プロパノール1.4 g を油状物として得る。

【０２１１】¹H-NMRスペクトル（CDCl₃,δppm) : 1.48-
2.00 (3H,m), 2.22 (1H,m), 2.49 (1H,m), 2.68 (1H,
m), 3.16 (1H,d,J=16.0Hz,PhCH₂), 3.50-3.82 (7H,m),
4.19 (1H,d,J=16.0Hz,PhCH₂), 7.21-7.39 (5H,m,Ph)

【０２１２】（５） 上記化合物1.3 g を用い、参考例
１（２）と同様に反応・処理して３−（３−モルホリニ
ル）プロパノール790 mgを油状物として得る。

【０２１３】（６） 上記化合物800 mgを用い、参考例
１（１）と同様に反応・処理して３−〔４−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−モルホリニル〕プロパノール1.
2 g を油状物として得る。

【０２１４】（７） 上記化合物1.2 g を用い、参考例
９（３）と同様に反応・処理して目的物1.5 g を油状物
として得る。

【０２１５】実施例 １―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０２１６】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミド 4.8 gをメチルエチルケト
ン60 ml に溶解し、これに炭酸カリウム 1.8 g及び３−
ブロモプロピルフタルイミド 3.5 gを加えて16時間加熱
還流する。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水で３
回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（10：１）で溶出・精製して４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−〔１−（３−フタル
イミドプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］ベンズアミド 5.5 gを油状物として得る。

【０２１７】（２） 上記生成物 4.95 g をエタノール
20 mlに溶解し、これにヒドラジン１水和物 650 mg を
加えた後、30分加熱還流する。エタノールを減圧で留去
し、クロロホルムを加えた後、不溶物を濾去する。濾液
を少量の水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して目的物 3.5g を油状
物として得る。

【０２１８】（３） 上記目的物をエタノールに溶解
後、フマル酸 2.0 gを加え析出結晶を濾取し、乾燥して
目的物の３フマル酸塩 4.2 gを得る。

【０２１９】融点 195-198 ℃（エタノールから再結
晶）¹ H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 1.12-1.40 (2H,
m), 1.45-1.96 (9H,m), 2.08-2.43 (6H,m), 2.58-2.94
(6H,m), 3.07 (2H,d,J=11Hz), 3.78 (1H,m), 3.83(3H,
s,OCH₃), 5.95 (2H,s,D₂Oにて消失,NH₂), 6.48 (1H,s,A
r-H), 6.56 (8H,s,D₂O にて2H消失,NH₂ + CHCO₂H), 7.6
7 (1H,s,Ar-H), 7.72 (1H,d,J=7Hz,D₂Oにて消失,CONH),
11.10 (6H,br,D₂Oにて消失,CO₂H).

【０２２０】実施例 ２〜５―― 実施例１（１）における３−ブロモプロピルフタルイミ
ドの代わりに対応するハロゲノフタルイミド類を用い、
実施例１と同様に反応・処理して以下の化合物を得る。
なお、実施例４ではＮ−（２，３−エポキシプロピル）
フタルイミドを用いた。

【０２２１】（実施例 ２）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチル）−
４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド・３フマル酸塩・１
／２エタノール和物：融点 228-230 ℃（エタノールか
ら再結晶）

【０２２２】（実施例 ３）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（５−アミノペンチル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド・３フマル酸塩・
３／４水和物・１／２エタノール和物：融点 102-104
℃（メタノール−エタノールから再結晶）

【０２２３】（実施例 ４）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノ−２−ヒド
ロキシプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
・２フマル酸塩：融点 213-215 ℃（エタノールから再
結晶）

【０２２４】（実施例 ５）―― （ａ） ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプ
ロピル）−４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド・２
塩酸塩・１／２水和物：融点 177-180 ℃（メタノール
−エタノールから再結晶）

【０２２５】（ｂ） ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−
（３−アミノプロピル）−４−ピペリジニルカルボニ
ル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド・２フマル酸塩・１エタノール和物：融点
117-120 ℃（メタノール−エタノールから再結晶）

【０２２６】実施例 ６〜９―― 実施例１（１）における３−ブロモプロピルフタルイミ
ドの代わりに対応するハロゲン化合物を用い、実施例１
（１）及び（３）と同様に反応・処理して以下の化合物
を得る。なお、実施例７及び実施例８においては酸とし
てフマル酸の代わりにシュウ酸を用いた。

【０２２７】（実施例 ６）―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４
−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド・３フマ
ル酸塩・１／４水和物：融点 205-207 ℃（メタノール
−エタノールから再結晶）

【０２２８】（実施例 ７）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−〔３−（１−ピペリジニル）プロピル〕−４−ピ
ペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミド
・３シュウ酸塩・１水和物・１／２エタノール和物：融
点 118-120 ℃（メタノール−エタノールから再結晶）

【０２２９】（実施例 ８）―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（３−メタ
ンスルホニルアミノプロピル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド
・５／２シュウ酸塩・１／２水和物・１／２エタノール
和物：融点 92-94 ℃（メタノール−エタノールから再
結晶）

【０２３０】（実施例 ９）―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（４−ジメ
チルアミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニルメ
チル〕−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミ
ド・３フマル酸塩・１／４水和物：融点 198-200 ℃
（メタノール−エタノールから再結晶）

【０２３１】実施例 １０―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチリル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０２３２】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミド2.1 g と４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）酪酸1.1 g 、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム・ヘキサフルオロフォスフェート（ＢＯＰ試薬）2.4g
を塩化メチレン30 ml に溶解させ、トリエチルアミン
1.1 mlを滴下した後、室温下、終夜撹拌する。反応液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（30：１）で溶出・精製
して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブチリル〕−４−ピペリジニルメ
チル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド1.3 g をアモルファスとして得る。

【０２３３】（２） 上記生成物1.3 g をエタノール 8
ml に溶解させた後、氷冷下、30％塩化水素含有エタノ
ール溶液４mlを加え、５分間撹拌後、室温にてさらに４
時間撹拌する。溶媒を減圧で留去後、残渣を少量の水に
溶かし炭酸カリウムを加えて塩基性とし、クロロホルム
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して目的物970 mg
をアモルファスとして得る。

【０２３４】（３） 上記目的物950 mgをエタノールに
溶解後、シュウ酸 370 mg とメタノールを加え、析出結
晶を濾取し、これを乾燥して目的物の２シュウ酸塩・１
／２水和物・１／２エタノール和物1.2 g を得る。 融
点 105-107 ℃

【０２３５】実施例 １１〜２０―― 実施例１０（１）における４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）酪酸の代わりに対応するアミノ基を保護した
カルボン酸を用い反応し、保護基を脱離した後、対応す
る酸を用い、実施例１０（３）と同様に反応・処理して
表３の化合物を得る。

【０２３６】

【化２０】

【０２３７】

【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ａ Ｑ 融点（℃）再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １１ -COCH₂-NH₂ 2フマル酸塩, 3/4H₂O 173-175 M-E １２ -CO(CH₂)₂-NH₂ 2フマル酸塩, 1/4H₂O 174-176 M-E １３ -CO(CH₂)₄-NH₂ 2フマル酸塩 138-140 M-E １４ -COCH(Me)CH₂-NH₂ 5/2 塩酸塩,5/4H₂O 195-197 E １５ -COCH₂CH(Me)-NH₂ 2フマル酸塩, 1/4H₂O 165-167 M-E １６ -COCH(Me)-NH₂ 2フマル酸塩 167-169 M-E １７ -COCH(Et)-NH₂ 2フマル酸塩 180-182 M-E １８ -COCH(CH₂Ph)-NH₂ 2シュウ酸塩，1/2EtOH 149-152 M-E １９ -COCH(Ph)-NH₂ 2シュウ酸塩 194-196 M-E ２０ -CO(CH₂)₂CH(COOMe)-NH₂ 油状物^* - - ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ^* ：マススペクトルのm/z(MH⁺ =524)

【０２３８】実施例 ２１―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（２−アミノエチル）−
４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０２３９】（１） ４−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）酪酸の代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
グリシンを用いて実施例１０（１）と同様の方法で製造
した４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノアセチル）−４−ピペリジニルメチル〕−
４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミド1.9 g をテトラヒドロフラン30 ml に溶解させた
後、氷冷下、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液 12
mlを滴下し、室温下で終夜撹拌する。反応液にメタノー
ル12 ml を滴下し、撹拌しながら１時間加熱還流したの
ち、溶媒を減圧で留去する。残渣にクロロホルムを加え
て、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール〔（20：１）→(10:１）〕で溶出・精製して４−ア
ミノ−Ｎ−［１−［１−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル〕−４−ピペリジニルメチル］−４−
ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ド1.1 g をアモルファスとして得る。

【０２４０】（２） 上記生成物を実施例１０（２）と
同様に反応・処理して目的物960 mg得る。

【０２４１】（３） 上記目的物800 mgをエタノールに
溶解後、フマル酸 660 mg とメタノールを加え析出結晶
を濾取後、乾燥して目的物の３フマル酸塩・1/2 水和物
1.1 gを得る。 融点 193-195 ℃

【０２４２】実施例 ２２〜２４―― 対応するｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸を用い、実施
例２１と同様に反応・処理して以下の化合物を得る。

【０２４３】（実施例 ２２）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノブチル）−
４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−
クロロ−２−メトキシベンズアミド・３フマル酸塩・３
／４水和物：融点 94-96 ℃（メタノール−エタノール
から再結晶）

【０２４４】（実施例 ２３）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノ−２−メチ
ルプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド・３
フマル酸塩・１水和物：融点 98-103℃（メタノール−
エタノールから再結晶）

【０２４５】（実施例 ２４）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−４−メト
キシカルボニルブチル）−４−ピペリジニルメチル〕−
４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミド：油状物¹ H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 1.27-2.35 (19H,
m), 2.55-2.88 (4H,m),3.15-3.54 (5H,m), 3.62 (3H,s,
CO₂OCH₃), 3.85 (3H,s,OCH₃), 4.36 (1H,m), 5.93 (2H,
s,NH₂), 6.49 (1H,s,Ar-H), 7.67 (1H,s,Ar-H), 7.71
(1H,d,J=7.5Hz,CONH).

【０２４６】実施例 ２５―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル
メチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：

【０２４７】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミドと１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジンカルボン酸を用い、実施例１０
（１）と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−
〔１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ニルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
を得る。

【０２４８】（２） 上記生成物 6.3 gを用い、実施例
２１（１）と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−
［１−〔１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピ
ペリジニルメチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−
ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ド 2.0 gを得る。

【０２４９】（３） 上記生成物2.0 g をクロロホルム
30 ml に溶解させた後、アニソール3.5 ml及びメタンス
ルホン酸2 mlを加え、撹拌しながら３時間加熱還流す
る。反応液を放冷後、クロロホルムをデカンテーション
により除く。残渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄
し、水層に炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（10:1）で溶出・精製して粗製の
目的物 1.6 gを得る。

【０２５０】（４）上記目的物440 mgをエタノールに溶
解後、シュウ酸 250 mg とメタノールを加える。析出結
晶を濾取し、これを乾燥して目的物の３シュウ酸塩・3/
4 水和物・3/4 エタノール和物580 mgを得る。 融点
113-115 ℃

【０２５１】実施例 ２６―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−（３−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル
メチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：

【０２５２】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミドとＮ−ベンジルオキシカル
ボニルニペコチン酸を用い、実施例１０（１）と同様に
反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルニペコチニル）−４−ピペリジ
ニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミドを得る。

【０２５３】（２） 上記生成物を用い、実施例２１
（１）と同様に反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−
〔１−（１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリジ
ニルメチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを得
る。

【０２５４】（３） 上記生成物を用い、実施例２５
（３）と同様に反応・処理して目的物を得る。融点 19
5-197 ℃（クロロホルム−酢酸エチルから再結晶）

【０２５５】実施例 ２７―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−４−カル
バモイルブチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
の製造：

【０２５６】（１） 参考例６で得られた４−アミノ−
Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−メトキシカルボニルブチル〕−４−ピペリジ
ニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド1.4 g をエタノール 10 mlに溶解
後、28％アンモニア水10 ml を滴下し、室温で20時間撹
拌する。溶媒を減圧で留去した後、クロロホルムを加
え、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（10：１）で溶出・精製して４−アミノ−Ｎ−［１−
［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
カルバモイルブチル〕−４−ピペリジニルメチル］−４
−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズア
ミド1.2 g を得る。

【０２５７】（２） 上記生成物を実施例１０（２）と
同様に反応・処理したのち、塩化水素含有エタノールで
処理して目的物の13/4塩酸塩・3/2 水和物・1/4 エタノ
ール和物770 mgを得る。 融点 203-205 ℃（メタノー
ル−エタノールから再結晶）

【０２５８】実施例 ２８―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−４−カル
バモイルブチリル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−
ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ドの製造：

【０２５９】参考例５で得られた４−アミノ−Ｎ−［１
−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−メトキシカルボニルブチリル〕−４−ピペリジニルメ
チル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミドを用い、実施例２７と同様に反応・処理
して目的物の２塩酸塩・5/4 水和物・3/4 エタノール和
物を得る。 融点 185-187 ℃（エタノールから再結
晶）

【０２６０】実施例 ２９―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−５−ヒド
ロキシペンチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
の製造：

【０２６１】（１） 参考例６で得られた４−アミノ−
Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−メトキシカルボニルブチル〕−４−ピペリジ
ニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド1.4 g をテトラヒドロフラン10 m
l に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム180 mg及
び塩化リチウム200 mgを加えた後、エタノール 20 mlを
滴下する。氷冷下１時間撹拌したのち、室温で終夜撹拌
する。溶媒を減圧で留去した後、水を加え、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して４−アミノ
−Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−５−ヒドロキシペンチル〕−４−ピペリジニル
メチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミド1.3 g をアモルファスとして得る。

【０２６２】（２） 上記生成物を実施例２７（２）と
同様に反応・処理して目的物の３塩酸塩・２水和物790
mgを得る。融点 185-187 ℃（メタノール−エタノール
から再結晶）

【０２６３】実施例 ３０―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−５−ヒド
ロキシバレリル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
の製造：

【０２６４】（１） 参考例５で得られた４−アミノ−
Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−メトキシカルボニルブチリル〕−４−ピペリ
ジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミドを用い、実施例２９と同様に反
応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシバレリ
ル〕−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］
−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドを得る。

【０２６５】（２） 上記生成物を実施例２７（２）と
同様に反応・処理して目的物の２塩酸塩・５／４水和物
を得る。 融点 144-146 ℃（エタノールから再結晶）

【０２６６】実施例 ３１―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−４−カル
ボキシブチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペ
リジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの
製造：

【０２６７】実施例２４で得られた４−アミノ−Ｎ−
［１−〔１−（４−アミノ−４−メトキシカルボニルブ
チル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニ
ル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド2.2 g を
メタノール 35 mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液 8.6 ml を加え、室温で3.5 時間撹拌する。メタノー
ルを減圧で留去した後、氷浴下で２Ｎ塩酸25.8 ml を加
える。溶媒を減圧で留去し、ＣＨＰ−２０Ｐ中圧カラム
クロマトグラフィーに付し、30％アセトニトリルで精製
後、メタノール−エタノールから再結晶して目的物の9/
4 塩酸塩・1/2 水和物・3/4 エタノール和物 890 mg を
得る。 融点 208-210 ℃

【０２６８】実施例 ３２―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニルメチ
ル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０２６９】参考例４で得られた４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチ
ル）−４−ピペリジニルメチル〕ベンズアミドを用い、
実施例１と同様に反応・処理して目的物の３フマル酸塩
・1/4 水和物を得る。融点 113-115 ℃（メタノール−
エタノールから再結晶）

【０２７０】実施例 ３３―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピペリジニルメ
チル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製
造：

【０２７１】参考例３で得られた４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルカル
ボニル）−４−ピペリジニルメチル〕ベンズアミドを用
い、実施例１と同様に反応・処理して目的物の２フマル
酸塩・1/2 水和物を得る。融点 139-142 ℃（メタノー
ル−エタノールから再結晶）

【０２７２】実施例 ３４―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−エトキシベンズアミドの製造：

【０２７３】４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安
息香酸と参考例７で得られた４−アミノ−１−〔１−
（３−フタルイミドプロピル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕ピペリジンを用いて参考例２（１）における縮合反
応と同様に反応・処理した後、実施例１（２）及び
（３）と同様に反応・処理して目的物の３フマル酸塩・
１／４水和物を得る。 融点 158-160 ℃（メタノール
−エタノールから再結晶）

【０２７４】実施例 ３５―― Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）−４−ピペリ
ジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２
−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミドの製造：

【０２７５】５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルア
ミノ安息香酸と参考例７で得られた４−アミノ−１−
〔１−（３−フタルイミドプロピル）−４−ピペリジニ
ルメチル〕ピペリジンを用いて参考例２（１）における
縮合反応と同様に反応・処理した後、実施例１（２）及
び（３）同様に反応・処理して目的物の３フマル酸塩・
３／４水和物を得る。 融点 172-174 ℃（メタノール
−エタノールから再結晶）

【０２７６】実施例 ３６―― （Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−
５−ヒドロキシペンチル）−４−ピペリジニルメチル〕
−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベン
ズアミドの製造：

【０２７７】（１） 参考例２で得られた４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジ
ニルメチル）−４−ピペリジニル〕ベンズアミド1.5 g
をメチルエチルケトン40 ml に溶解し、これに炭酸カリ
ウム0.5 g 及び（Ｓ）−１−ブロモ−４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ）ペンタン1.5 g を加えて終夜加熱還流する。反
応液を放冷後、溶媒を減圧で留去した後、クロロホルム
を加え、水、飽和食塩水で洗浄する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。
残渣を塩基性のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（15：１）
で溶出・精製して（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［１−［１
−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔ
−ブチルジメチルシリロキシペンチル）〕−４−ピペリ
ジニルメチル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド1.2 g をアモルファスとして得
る。

【０２７８】（２） 上記生成物1.2 g をテトラヒドロ
フラン15 ml に溶解し、氷冷下で１Ｍテトラブチルアン
モニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液2.3 mlを
加え、室温下で終夜攪拌する。溶媒を減圧で留去した
後、クロロホルムを加え水、飽和食塩水で洗浄する。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧で留去する。残渣を塩基性のシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（50：１）で溶出・精製して（Ｓ）−４−アミノ−
Ｎ−［１−［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−５−ヒドロキシペンチル〕−４−ピペリジニルメ
チル］−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド0.2 g をアモルファスとして得る。

【０２７９】（３） 上記生成物 0.2 gをエタノール 6
ml に溶解した後、氷冷下、30％塩化水素含有エタノー
ル溶液3 mlを加え、５分間撹拌後、室温にてさらに４時
間撹拌する。溶媒を減圧で留去後、残渣を塩基性のシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（20：１）で溶出・精製して目
的物 130 mg を油状物として得る。

【０２８０】（４） 上記目的物をエタノールに溶解
後、フマル酸 90 mgを加え、析出結晶を濾取し、乾燥し
て目的物の３フマル酸塩 120 mg を得る。 融点 218-
220 ℃

【０２８１】実施例 ３７〜３９―― 実施例３６（１）における（Ｓ）−１−ブロモ−４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔ−ブチル
ジメチル）シリロキシペンタンの代わりに対応するハロ
ゲン化合物を用い、実施例３７の化合物の場合は実施例
３６（１）、（３）及び（４）、実施例３８の場合は実
施例３６（１）及び（３）、実施例３９の化合物の場合
は実施例３６（１）及び（４）と同様に反応・処理して
以下の化合物を得る。

【０２８２】（実施例 ３７）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−５−メト
キシペンチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペ
リジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド・
９／４フマル酸塩・１／４水和物：融点 155-158 ℃
（エタノールから再結晶）

【０２８３】（実施例 ３８）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−〔３−（３−モルホリノ）プロピル〕−４−ピペ
リジニルメチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミド：
融点 159-161 ℃（クロロホルム−酢酸エチルから再結
晶）

【０２８４】（実施例 ３９）―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
［１−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−４−ピペ
リジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド・
３フマル酸塩：融点 220-222 ℃（メタノール−エタノ
ールから再結晶）

【０２８５】実施例 ４０―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（２，４−
ジアミノブチリル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−
ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０２８６】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミド1.9 g と２，４−ジ（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）酪酸1.6 g 、ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート（ＢＯＰ試
薬）2.2 g を塩化メチレン30 ml に溶解させ、トリエチ
ルアミン1.0 mlを滴下した後、室温下、終夜撹拌する。
反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（30：１）で溶出
・精製して４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−
〔２，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリ
ル〕−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］
−２−メトキシベンズアミド3.7 g をアモルファスとし
て得る。

【０２８７】（２） 上記生成物1.0 g をエタノール 1
0 mlに溶解させた後、氷冷下、30％塩化水素含有エタノ
ール溶液５mlを加え、５分間撹拌後、室温にてさらに４
時間撹拌する。溶媒を減圧で留去後、残渣を少量の水に
溶かし炭酸カリウムを加えて塩基性とし、クロロホルム
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して目的物140 mg
をアモルファスとして得る。

【０２８８】（３） 上記目的物140 mgをエタノールに
溶解後、フマル酸 100 mg のメタノール溶液を加え、析
出結晶を濾取し、これを乾燥して目的物の３フマル酸塩
・１／２水和物・１／４エタノール和物200 mgを得る。
融点 112-116 ℃

【０２８９】実施例 ４１〜４８―― 実施例４０（１）における２，４−ジ（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）酪酸の代わりに、対応するアミノ基を
保護したカルボン酸類を用いて反応・精製後、実施例４
０（３）と同様に反応・処理して表４の化合物を得る。

【０２９０】

【化２１】

【０２９１】

【表４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ａ Ｑ 融点（℃）再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ４１ -COCH(NH₂)CH₂-NH₂ 7/2フマル酸塩, 126-130 E 1/4 EtOH ４２ -COCH(Pr)-NH₂ 2フマル酸塩 174-176 E ４３ -COCH₂CH(i-Pr)-NH₂ 2フマル酸塩 181-183 M-E ４４ -COCH₂CH(Ph)-NH₂ 2フマル酸塩,1/4H₂O 158-160 M-E ４５ -COCH₂C(Me₂)-NH₂ 2フマル酸塩 220-222 M-E ４６ -COCH₂CH(OH)CH₂-NH₂ 2フマル酸塩,1/4H₂O 168-170 M-E ４７ -COCH[CH(Me)OH]-NH₂ 2 塩酸塩,H₂O 203-206 E ４８ -COCH(CH₂CONH₂)-NH₂ 9/4 塩酸塩,3/4EtOH 214-217 E ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２９２】実施例 ４９―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（１−ニペコチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピ
ペリジニル〕ベンズアミドの製造：

【０２９３】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミドとＮ−ベンジルオキシカル
ボニルニペコチン酸を用い、実施例４０（１）と同様に
反応・処理して４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルニペコチル）−４−ピペリジニ
ルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミドを得る。

【０２９４】（２） 上記生成物620 mgをクロロホルム
10 ml に溶解させた後、アニソール1.1 ml及びメタンス
ルホン酸0.6 mlを加え、撹拌しながら３時間加熱還流す
る。反応液を放冷後、クロロホルムをデカンテーション
により除く。残渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄
し、水層に炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残
渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（50:1）で溶出・精製し
て粗製の目的物 120mg を得る。

【０２９５】（３） 上記目的物120 mgをエタノールに
溶解後、フマル酸 60 mgのメタノール溶液を加え、析出
結晶を濾取し、これを乾燥して目的物の２フマル酸塩20
0 mgを得る。 融点 171-173 ℃

【０２９６】実施例 ５０―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔１−（１−ジメチルア
ミノアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０２９７】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕ベンズアミドとＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを用
い、実施例４９（１）及び（３）と同様に反応・処理し
て目的物の２フマル酸塩・１／２水和物を得る。融点
136-138 ℃（メタノール−エタノールから再結晶）

【０２９８】実施例 ５１―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−３−ヒド
ロキシブチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペ
リジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの
製造：

【０２９９】（１） ２，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）酪酸の代わりに４−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−ヒドロキシ酪酸を用いて実施例４０
（１）と同様の方法で製造した４−アミノ−Ｎ−［１−
［１−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
ヒドロキシブチリル〕−４−ピペリジニルメチル］−４
−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズア
ミド1.6 g をテトラヒドロフラン30 ml に溶解させた
後、氷冷下、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テ
トラヒドロフラン溶液 9.6 ml を滴下し、室温下で終夜
撹拌する。反応液にメタノール10 ml を滴下し、撹拌し
ながら１時間加熱還流したのち、溶媒を減圧で留去す
る。残渣にクロロホルムを加えて、水、飽和食塩水の順
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で
留去する。残渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（50：１）
で溶出・精製して４−アミノ−Ｎ−［１−［１−〔４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシブ
チル〕−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニ
ル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド740 mgを
アモルファスとして得る。

【０３００】（２） 上記生成物を実施例４０（２）と
同様に反応・処理して目的物430 mgをアモルファスとし
て得る。

【０３０１】（３） 上記目的物430 mgをエタノールに
溶解後、フマル酸 320 mg のメタノール溶液を加え析出
結晶を濾取後、乾燥して目的物の３フマル酸塩 440 mg
を得る。 融点 182-184 ℃

【０３０２】実施例 ５２―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（２，４−
ジアミノブチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
ペリジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０３０３】実施例４０（１）で得られた４−アミノ−
Ｎ−［１−［１−〔２，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブチリル〕−４−ピペリジニルメチル］−４
−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズア
ミドを用い、実施例５１（１）〜（３）と同様に反応・
処理して目的物の４フマル酸塩を得る。融点 156-158
℃（メタノール−エタノールから再結晶）

【０３０４】実施例 ５３―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチル）−
４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピペリジニルメチ
ル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０３０５】（１） 参考例３で得られた４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジ
ニルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル〕ベンズア
ミド1.4 g をメチルエチルケトン30 ml に溶解し、これ
に炭酸カリウム0.7 g 及び４−ブロモブチルフタルイミ
ド1.4 g を加えて15時間加熱還流する。反応液を放冷
し、不溶物を濾去後、溶媒を減圧で留去する。残渣をク
ロロホルムに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール〔（30：１）→（20：
１）〕で溶出・精製して４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−Ｎ−［１−〔１−（４−フタルイミドブチ
ル）−４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピペリジニ
ルメチル］ベンズアミドを1.4 g をアモルファスとして
得る。

【０３０６】（２） 上記生成物1.1 g をエタノール 8
ml に溶解し、ヒドラジン180 mgを加え、１時間加熱還
流する。エタノールを減圧で留去し、クロロホルムを加
えた後、不溶物を濾去する。濾液を少量の水と飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去して目的物1.0 g を得る。

【０３０７】（３） 上記目的物をエタノールに溶解
後、フマル酸 480 mg のメタノール溶液を加え析出結晶
を濾取後、乾燥して目的物の３／２フマル酸塩1.2 g を
得る。融点 202-204 ℃

【０３０８】実施例 ５４―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（２−アミノエチル）−
４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピペリジニルメチ
ル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０３０９】（１） 実施例５３（１）における４−ブ
ロモブチルフタルイミドの代わりにクロロアセトニトリ
ルを用い、実施例５３（１）と同様に反応・処理して４
−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔１−（１−シアノメチル
−４−ピペリジニルカルボニル）−４−ピペリジニルメ
チル〕−２−メトキシベンズアミドをアモルファスとし
て得る。

【０３１０】（２） 上記生成物920 mgをメタノールに
溶解し、塩化コバルト（II）６水和物980 mgを加える。
氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム780 mgを加え、室温で
1.5 時間攪拌する。２Ｍ塩酸6 mlを加えて、溶媒を減圧
で留去する。残渣に水を加えた後、濃アンモニア水を滴
下する。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。
残渣を塩基性のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール〔（50：
１）→（40：１）〕で溶出・精製して目的物をアモルフ
ァスとして得る。

【０３１１】（３） 上記目的物660 mgをエタノールに
溶解後、フマル酸 340 mg のメタノール溶液を加え、析
出結晶を濾取し、乾燥して目的物の２フマル酸塩 430 m
g を得る。 融点 147-150 ℃

【０３１２】実施例 ５５―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチル）−
４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−
クロロ−２−エトキシベンズアミドの製造：

【０３１３】４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安
息香酸と参考例８で得られた４−アミノ−１−〔１−
（４−フタルイミドブチル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕ピペリジンを用いて参考例２（１）と同様な方法で
アミド化を行い精製した後、実施例５３（２）と同様に
反応・処理して目的物のフマル酸塩・３／４水和物を得
る。 融点 245-248 ℃（メタノール−エタノールから
再結晶）

【０３１４】実施例 ５６及び５７―― 実施例５５における４−アミノ−５−クロロ−２−エト
キシ安息香酸の代わりに対応する安息香酸類を用い、実
施例５５と同様に反応・処理して以下の化合物を得る。

【０３１５】（実施例 ５６）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチル）−
４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−
クロロ−２−プロポキシベンズアミド・フマル酸塩・３
／２水和物：アモルファス； マススペクトル：m/z (MH⁺ =480)

【０３１６】（実施例 ５７）―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチル）−
４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−
クロロ−２−イソプロポキシベンズアミド・７／２フマ
ル酸塩・５／４水和物：融点 118-120 ℃（メタノール
−エタノールから再結晶）

【０３１７】実施例 ５８―― ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−３−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０３１８】（１） 参考例２ｅで得られた４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−（３−ピペリ
ジニルメチル）−４−ピペリジニル〕ベンズアミド 2.2
gをメチルエチルケトン50 ml に溶解し、これに炭酸カ
リウム 0.8 g及び３−ブロモプロピルフタルイミド 1.6
gを加えて15時間加熱還流する。反応液を放冷後、酢酸
エチルを加え、反応液を水で３回、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（10：１）で
溶出・精製して４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［１−〔１−（３−フタルイミドプロピル）−３
−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］ベンズア
ミド 1.9 gを油状物として得る。

【０３１９】（２） 上記生成物 1.8 gをエタノール 1
0 mlに溶解し、これにヒドラジン１水和物 240 mg を加
えた後、30分加熱還流する。エタノールを減圧で留去
し、クロロホルムを加えた後、不溶物を濾去する。濾液
を少量の水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して目的物 1.4 gを油状
物として得る。

【０３２０】（３） 上記目的物をエタノールに溶解
後、フマル酸 1.0 gのメタノール溶液を加え、析出結晶
を濾取し乾燥して目的物の３フマル酸塩・1/4 水和物
0.8 gを得る。

【０３２１】融点 162-164 ℃¹ H-NMRスペクトル（DMSO-d₆,δppm) : 1.35-2.33 (18H,
m), 2.45-3.07 (7H,m),3.78 (1H,m), 3.83 (3H,s,OC
H₃), 5.94 (2H,s,D₂O にて消失,NH₂), 6.48 (1H,s,Ar-
H), 6.55 (8H,s,D₂O にて2H消失,NH₂ + CHCO₂H), 7.66
(1H,s,Ar-H), 7.72 (1H,d,J=7Hz,D₂Oにて消失,CONH), 1
0.0 (6H,br,D₂O にて消失,CO₂H).

【０３２２】実施例 ５９〜６９―― 実施例５８（１）における３−ブロモプロピルフタルイ
ミド及び４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
〔１−（３−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕ベンズアミドの代わりに対応するハロゲノアルキル
フタルイミド類及びベンズアミド誘導体を用い、実施例
５８と同様に反応・処理して表５の化合物を得る。

【０３２３】

【化２２】

【０３２４】

【表５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 融点 再結晶 実施例 k a b X i j t Ｑ （℃） 溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 59 0 2 2 CH₂ 1 3 4 3シュウ酸塩,1/2EtOH 122-125 M-E 60 0 1 2 CH₂ 2 2 4 3フマル酸塩 172-175 M-E 61 0 1 2 CH₂ 2 2 3 3フマル酸塩 176-179 M-E 62 0 1 3 CH₂ 2 2 4 3シュウ酸塩,H₂O, 112-115 M-E EtOH 63 0 2 2 CO 1 3 3 2シュウ酸塩,H₂O 160-163 M-E 64 0 2 2 CO 1 3 4 2フマル酸塩,H₂O 141-144 M-E 65 0 1 2 CO 2 2 3 2フマル酸塩 193-197 M-E 66 0 1 2 CO 2 2 4 2シュウ酸塩,1/2EtOH 122-125 M-E 67 1 1 3 CO 2 2 3 2フマル酸塩 169-172 M-E 68 1 1 3 CH₂ 2 2 3 3フマル酸塩 128-132 M-E 69 1 1 3 CH₂ 2 2 4 3シュウ酸塩,H₂O, 115-118 M-E 1/2MeOH ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０３２５】実施例 ７０―― Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチル）−４−ピペリジ
ニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−
イソプロポキシ−４−メチルアミノベンズアミドの製
造：

【０３２６】実施例５５における４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシ安息香酸の代わりに５−クロロ−２−
イソプロポキシ−４−メチルアミノ安息香酸を用い、実
施例５５と同様に反応・処理して目的物の３シュウ酸塩
・１／４水和物・１／４エタノール和物を得る。 融点
139-141 ℃（エタノールから再結晶）

【０３２７】製剤例 １：―― 錠剤の製造： ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド・３フマル酸塩
（５ g）、乳糖（80 g）、トウモロコシデンプン（30
g）、結晶セルロース（25 g）、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（3 g ）、軽質無水ケイ酸（0.7 g ）、及びス
テアリン酸マグネシウム（1.3 g ）。

【０３２８】上記成分を常法により混合、造粒し、１錠
あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。

【０３２９】製剤例 ２：―― カプセル剤の製造： ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド・３フマル酸塩
（10 g）、乳糖（160 g ）、トウモロコシデンプン（22
g）、ヒドロキシプロピルセルロース（3.5 g ）、軽質
無水ケイ酸（1.8 g ）、及びステアリン酸マグネシウム
（2.7 g ）。

【０３３０】常法により、上記成分を混合、造粒し、10
00カプセルに充填する。

【０３３１】製剤例 ３：―― 散剤の製造： ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド・３フマル酸塩
（10 g）、乳糖（960 g ）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（25 g）、及び軽質無水ケイ酸（5 g ）。

【０３３２】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【０３３３】製剤例 ４：―― 注射剤の製造（１００
０アンプルあたり）：

【０３３４】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）−４−ピペリジニル メチル〕−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド・３フ マル酸塩（10 g） ・ソルビトール (100 g) ・注射用水（適量） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 全量 2000 ml ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０３３５】４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミ
ノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリ
ジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド・３
フマル酸塩及びソルビトールを注射用水の一部に溶解し
た後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液
をメンブランフィルター（0.22μm ）で濾過し、濾液を
2 mlアンプル中に充填し、次いでこれを121 ℃で20分間
滅菌する。

【０３３６】

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は５−ＨＴ₄ 受容体に対して強力な親和性を示すので、
消化管機能改善薬として各種の疾患、治療等に伴う種々
の消化器機能異常の治療及び予防に用いることができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 211/58 211/58 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表されるベンズアミド誘導体
   又はその生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はハロゲン原子を意味し、Ｒ² は水素原子
   又は低級アルキル基を意味し、Ｒ³ は水素原子、低級ア
   ルキル基又は低級アルカノイル基を意味し、Ｒ⁴ は低級
   アルコキシ基を意味し、ａは１又は２を意味し、ｂは２
   又は３を意味し、ｉは１又は２を意味し、ｊは２又は３
   を意味し、ｋは０、１又は２を意味し、Ｘは−（ＣＨ₂)
   ｍ−又は−ＣＯ（ＣＨ₂)ｎ−を意味し、ここにおいて、
   ｍは１又は２を意味し、ｎは０又は１を意味し、Ａは下
   記化２における式〔ａ〕又は〔ｂ〕で表される基を意味
   する。 【化２】 〔式中、ｐは１、２又は３を意味し、ｑは０、１、２又
   は３を意味し、ｒは０、１又は２を意味し、Ｒ^5aは水素
   原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（低
   級）アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   （低級）アルキル基、アミノ基、モノもしくはジ置換ア
   ミノ基、アミノ（低級）アルキル基、モノもしくはジ置
   換アミノ（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フェ
   ニル基、非置換もしくは置換フェニル（低級）アルキル
   基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カ
   ルバモイル基又はカルバモイル（低級）アルキル基を意
   味するか、或いはＲ^5aは後述のＲ⁶ と一緒になってピロ
   リジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環又は
   モルホリン環を形成してもよく、Ｒ^5bは水素原子又は低
   級アルキル基を意味し、Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル
   基又は低級アルキルスルホニル基を意味し、Ｒ⁷ は水素
   原子又は低級アルキル基を意味するか、或いはＲ⁶ 及び
   Ｒ⁷ が一緒になって、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘ
   キサヒドロアゼピン環、モルホリン環又は一方の窒素原
   子が低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジン
   環を形成していてもよい。〕］
2. 【請求項２】 Ｒ² 及びＲ³ が共に水素原子であり、Ｒ
   ⁴ がメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプ
   ロポキシ基である請求項１記載のベンズアミド誘導体又
   はその生理的に許容される酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ^5aが水素原子、低級アルキル基又はヒ
   ドロキシ（低級）アルキル基であり、Ｒ^5bが水素原子又
   は低級アルキル基であり、Ｒ⁶ が水素原子、低級アルキ
   ル基又は低級アルキルスルホニル基であるか、或いはＲ
   ^5a及びＲ⁶ が一緒になってピペリジン環を形成している
   請求項２記載のベンズアミド誘導体又はその生理的に許
   容される酸付加塩。
4. 【請求項４】 ｋが０又は１であり、ａ、ｂ，ｉ及びｊ
   がいずれも２である請求項３記載のベンズアミド誘導体
   又はその生理的に許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】 Ｒ^5aが水素原子、メチル基、エチル基又
   はヒドロキシメチル基であり、Ｒ⁶ が水素原子又はメチ
   ル基であるか、或いはＲ^5a及びＲ⁶ が一緒になってピペ
   リジン環を形成しており、Ｒ⁷ が水素原子又はメチル基
   である請求項４記載のベンズアミド誘導体又はその生理
   的に許容される酸付加塩。
6. 【請求項６】 Ｒ⁴ がメトキシ基又はエトキシ基である
   請求項５記載のベンズアミド誘導体又はその生理的に許
   容される酸付加塩。
7. 【請求項７】 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−ア
   ミノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペ
   リジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチル）−
   ４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５−
   クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（５−アミノペンチル）
   −４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
   −クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（３−ジメ
   チルアミノプロピル）−４−ピペリジニルメチル〕−４
   −ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノブチリル）
   −４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
   −クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（１−アミノアセ
   チル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル］
   −２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピオニ
   ル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］
   −５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノブチリル）
   −４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
   −クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
   −４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−５
   −クロロ−２−エトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（３−アミノプロピル）
   −４−ピペリジニルカルボニル〕−４−ピペリジニルメ
   チル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−５−ヒド
   ロキシペンチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピ
   ペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
   及び （Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［１−〔１−（４−アミノ−
   ５−ヒドロキシペンチル）−４−ピペリジニルメチル〕
   −４−ピペリジニル］−５−クロロ−２−メトキシベン
   ズアミドから選ばれるいずれかの化合物又はその生理的
   に許容される酸付加塩。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載のベン
   ズアミド誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を
   含有する医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項記載のベン
   ズアミド誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を
   有効成分とする消化管機能改善剤。