SK15852000A3 - Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu - Google Patents

Description

Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka derivátu 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)-metyl]4-piperidínu vykazujúceho silný agonistický účinok na serotonín 4 receptory (ďalej príležitostne uvádzané ako 5-HT4 receptory).

Predložený vynález sa týka najmä derivátu 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl-4-piperidínu tvoriaceho amid s kyselinou 4-amino-5-halogénbenzoovou alebo kyselinou 4-amino-5-halogén-2,3-dihydrobenzo[Ď]furan-7-karboxylovou, spôsobu jeho prípravy, farmaceutického prípravku obsahujúceho tento derivát, a medziproduktu.

Doterajší stav techniky

Publikácia WO-95-26953 uverejňuje, že zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca P-1 atď., majú selektívny antagonistický účinok na 5-HT₄ receptory a že sú užitočné pri prevencii alebo liečbe rôznych gastrointestinálnych ochorení, atď.

(P-l) kde R¹ je halogén, R² je nižšia alkoxyskupina, atď., m je 1 alebo 2, p je celé číslo od 1 do 6, B je skupina všeobecného vzorca:

-N(R⁴)-X¹-R⁵,

-N(R⁴)-X²-N(R⁶)(R⁷),

-X_rN(R⁸)(R⁹), alebo -Het (X¹ je CO, CS alebo SO₂, X² je CO alebo CS, R⁴ je vodík, nižšia alkylová ·· ·· • · · • ··· • · ···· ·· ·· · ·· • · ·· · · · • · I · · ·· ··· ·· · skupina, atď., R⁶ a R⁷ sú nižšie alkylové skupiny, atď., alebo môžu R⁶ a R⁷ spolu s priliehajúcim atómom dusíka tvoriť kruh, R⁸ a R⁹ sú nižšie alkylové skupiny, atď., alebo môžu R⁸ a R⁹ spolu s priliehajúcim atómom dusíka tvoriť kruh, Het je päťčlenná alebo šesťčlenná, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina majúca v kruhu amid alebo močovinu a obsahujúci 1 až 5 heteroatómov vybraných zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, a definície niektorých substituentov sú vynechané).

Zlúčeniny predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktoré sú uvedené ďalej, sa od zlúčenín všeobecného vzorca P-1 líšia tým, že majú amidovú skupinu a piperidínovú časť navzájom spojenú pomocou alkylénu a ďalej majú odlišné substituenty v polohe 1 piperidínového kruhu.

Okrem toho publikácia EP-A-445862 (= JP-A-04-211685) uverejňuje, že deriváty N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran alebo dihydro-2H-benzopyran)karboxamidu nasledujúceho všeobecného vzorca P-2 vykazujú vlastnosti stimulácie gastrointestinálnej pohyblivosti.

(P-2) kde A je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca:

-CH2-CH2 (a-1);

-CH2-CH2-CH2- (a-2); alebo

-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3);

R¹ je vodík alebo halogén, R² je vodík, aminoskupina, atď., R³ je vodík, C1-6 alkylová skupina, atď., L je C₃.₆ cykloalkylová skupina, atď., L je skupina všeobecného vzorca:

• · · • · ·· ·· • · · • ··· • · ·· • · · • · · ···· ·· • · · ·· ··· • · ·· ·

-Alk-R⁴ (b-1);

-Alk-X-R⁵ (b-2);

-Alk-Y(C=0)-R⁷ (b-3); alebo

-Alk-Y(C=O)-NR⁹R¹⁰ (b-4);

(každá Alk skupina je C1-6 alkandiylová skupina, R⁴ je vodík, kyanoskupina, C1.6 alkylsulfonylaminoskupina, C₃-6 cykloalkylová skupina, C₅-6 cykloalkanonová skupina, arylová skupina, diarylmetylová skupina, alebo Het skupina (Het je päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, atd’.), R⁵ je vodík, Ci.6 alkylová skupina, atd’., X je O, S, SO2 alebo NR⁶ (R⁶ je vodík, C-i_6 alkylová skupina alebo arylová skupina), R⁷ je vodík, C-i.6 alkylová skupina, atd’., Y je NR⁸ alebo priamo väzba (R⁸ je vodík, Ci.6 alkylová skupina alebo arylová skupina), R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vodík, Ci.6 alkylová skupina, atd'., alebo môžu R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný Cialkylovou skupinou, aminoskupinou, atď., alebo môžu R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť piperazinylový alebo 4-morfolinylový kruh, ktorý je voliteľne substituovaný C1-6 alkylovou skupinou; definície niektorých substituentov sú vynechané).

Keď je medzi zlúčeninami vyššie uvedeného všeobecného vzorca P-2 taká, ktorá má R⁴ skupinu Het a uvedená skupina Het je piperidín, tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca P-2 môžu teoreticky dublovať s niektorými zlúčeninami všeobecného vzorca I predloženého vynálezu, ale spomínaná EP publikácia uvádza ako príklad len zlúčeninu všeobecného vzorca P-2' (zlúčenina 57):

·· • · •	·· • ···	·· · • · · · • · ·	·· • · · • ·
•
··· ·	• ·	·· ···	·· ·

Zlúčenina vyššie uvedeného vzorca P-2' má nesubstituovaný piperidín pripojený v polohe 1, čo je úplne odlišné od zlúčenín všeobecného vzorca I predloženého vynálezu, pretože, ako je popísané ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca I predloženého vynálezu majú piperidínový kruh, ktorý v polohe 1 tohto piperidínového kruhu obsahuje špecifický sbustituent (teda A) a uvedený piperidínový kruh je pripojený v polohe 4.

c/'s-4-Amino-5-chlór -N-[1-[3-(4-fluórfenoxy)-propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2metoxybenzamid (všeobecný názov; cisaprid, porov. Merck Index, 12. vydanie, 2377 (1996)) sa v súčasnosti široko používa v klinickej oblasti ako zlepšovač gastrointestinálnej pohyblivosti alebo ako gastrointestínálne prokinetické činidlo. V poslednom čase bolo pri štúdiách seroton í nových receptorov zistené, že sa 5-HT₄ receptory zúčastňujú stimulácie gastrointestinálnej pohyblivosti metoclopramidom alebo cisapridom a bolo potvrdené, že tieto benzamidové deriváty zvyšujú gastrointestinálnu pohyblivosť stimulácií 5-HT₄ receptorov (porov. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252. 1378; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 257. 781). Teda môže byť pri zlúčeninách stimulujúcich 5-HT₄ receptory, ktoré sú široko distribuované všade v gastrointestinálnych orgánoch, očakávané zvýšenie gastrointestinálnej pohyblivosti, ale cisaprid, ktorý je spomenutý vyššie, vykazuje nepriaznivé inhibujúce účinky na centrálny nervový systém založený na antagonistickom účinku proti dopaminovým D₂ receptorom, alebo vedľajšie účinky na srdce. Preto je použitie cisapridu v klinickej oblasti obtiažne. Okrem toho existuje rastúca tendencia prírastku pacientov trpiacich symptómami, ktoré sú spojené s motorickými gastrointestinálnymi poruchami spôsobenými komplikovanou a starnúcou spoločnosťou, a za týchto okolností je zvlášť žiaduce vyvinúť dokonalé gastrointestínálne prokinetické činidlo.

Podstata vynálezu:

Súčasní vynálezcovia intenzívne pracovali na deriváte 1-[(1-substituovaného-4piperidin-yl)metyl]-4-piperidínu, ktorý pôsobí na 5-HT₄ receptory a zistili, že 1-[(1substituovaný-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínový derivát tvoriaci amid s kyselinou 45

·· • · •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	·· • · · • ·
• ··· ·	•	· ···	·· ·

amino-5-halogénbenzoovou alebo kyselinou 4-amino-5-halogén-2,3-dihydrobenzo[6]furán-7-karboxylovou vykazuje silný agonistický účinok na 5-HT₄ receptory a je užitočný ako výborný zlepšovač gastrointestinálnej pohyblivosti alebo ako výborné gastrointestinálne prokinetické činidlo a konečne uskutočňuje predložený vynález.

Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nový derivát 1-[(1substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, ktorý má agonistický účinok na 5-HT₄ receptory, a obzvlášť poskytnúť derivát 1-[(1-substituovaného-4piperidinyl)metyl]-4-piperidínu tvoriaceho amid s kyselinou 4-amino-5-halogénbenzoovou alebo kyselinou 4-amino-5-halogén-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-karboxylovou. Predložený vynález zvlášť poskytuje zlúčeninu, ktorá je užitočná ako zlepšovač gastrointestinálnej pohyblivosti alebo ako gastrointestinálne prokinetické činidlo. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy uvedenej zlúčeniny. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutický prípravok obsahujúci uvedenú zlúčeninu. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť medziprodukt na prípravu uvedenej zlúčeniny. Tieto a ďalšie predmety a výhody predloženého vynálezu sú zrejmé ktorémukoľvek odborníkovi z nasledujúceho opisu.

Predložený vynález poskytuje derivát 1-[(1-substituovaného-4piperidinyl)metyl]-4-piperidínu nasledujúceho všeobecného vzorca I, jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, spôsob výroby tohto derivátu a farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát:

Ar—CONH —^~Vch₂-<Q\-a (D kde Ar je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca Ar-1 alebo Ar-2:

·· • · · • · ·· • · · • · • · ·· • · · β ··· • · · · · · ···· · · · · · · ·· ·

kde R¹ je halogén,

R² je vodík alebo nižšia alkylová skupina,

R³ je vodík, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkanoylová skupina,

R⁴ je vodík alebo nižšia alkylová skupina,

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík, alebo nižšia alkylová skupina, a n je 1, 2 alebo 3),

A je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca A-1, A-2 alebo A-3:

-Z-N(Q¹)(Q²) (A-1) (kde Z je -CO-, -CS- alebo -SO₂-,

Q¹ a Q² sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituované fenylová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituované fenyl-nižšia alkylová skupina, alebo môžu byť Q¹ a Q² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolidínového kruhu, piperidínového kruhu, hexahydroazepínového kruhu, morfol í nového kruhu, tiomorfol í nového kruhu alebo piperazínového kruhu, ktorý má na zvyšných dusíkových atómoch voliteľne nižší alkylový alebo benzylový substituent);

-CO-R⁷ (A-2) (kde R⁷ je vodík, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylom, nižšou alkoxylovou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alebo

Ί

·· • · •	• · • ···	·· · • · ·· • · ·	·· • · · • ·
• ··· ·	• ·	·· ···	·· ·

substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina);

-(CH₂)_p-CH(R⁸)-COR⁹ (A-3) (kde p je 0,1,2, 3, 4 alebo 5,

R⁸ je vodík alebo nižšia alkylová skupina, a

R⁹ je nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina), a tiež poskytuje medziprodukt nasledujúceho všeobecného vzorca II (v nasledujúcich občas jednoducho uvádzaný ako medziprodukt II) alebo jeho adičná soľ s kyselinou:

Ar—CONH

(Π) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, teda keď Ar je skupina vyššie uvedeného všeobecného vzorca Ar-1, tak medziprodukt má všeobecný vzorec 11-1:

—o-^chO^h (Π-1) alebo keď Ar je skupina vyššie uvedeného všeobecného vzorca Ar-2, tak medziprodukt má všeobecný vzorec II-2:

^Q^n-chs^Jnh (ΙΙ-2) ··· · · ·· · · · * ··· · · · · · _ο β········· δ ········ ···· ·· ·· ··* ·* * a ďalej poskytuje medziprodukt nasledujúceho všeobecného vzorca VIII (ďalej občas jednoducho uvádzaný ako medziprodukt VIII) alebo jeho adičná soľ s kyselinou:

h₂n

-ΛΛι-CHj^Jn-A (Vín)

Farmaceutický prijateľná adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou obsahuje soli s anorganickými kyselinami, ako napr. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan atď., alebo soli s organickými kyselinami, ako napr. oxalát, maleát, fumarát, laktát, malát, citrát, tartrát, benzoát, metánsulfonát, sukcinát atď. Zlúčenina všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou môže existovať vo forme hydrátu a/alebo solvátu a predložený vynález tieto hydráty a/alebo solváty tiež zahrňuje.

Adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo VIII s kyselinou môže byť vyššie uvedená farmaceutický prijateľná adičná soľ. Zlúčenina všeobecného vzorca II alebo všeobecného vzorca VIII a ich adičná soľ môže existovať vo forme hydrátu a/alebo solvátu a predložený vynález tieto hydráty a/alebo solváty tiež zahrňuje.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a VIII môžu mať voliteľne jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, od ktorého eventuálne existujú ich stereoizoméry a zlúčeniny všeobecného vzorca I a VIII môžu existovať v zmesi dvoch alebo viac stereoizomérov. Predložený vynález obsahuje tiež tieto stereoizoméry, ich zmesi a ich racemické zmesi.

Výrazy použité v predloženom popise sú vysvetlené ďalej.

Nižšia alkylová skupina a nižšia alkylová časť obsahuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pokiaľ nebude definované ináč.

„Halogén je fluór, chlór, bróm a jód, a chlór a bróm sú výhodné halogény. Najvýhodnejším halogénom je chlór.

„Nižšia alkylová skupina je napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ·· • · · • · • · • · ·· · ·· • · · • · ·· ·· • · · • ··· · · ···· ·· • · · ·· ··· sec.butyl, terc.butyl, pentyl a hexyl.

„Cykloalkylová skupina obsahuje skupinu majúcu 3 až 8 atómov uhlíka, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

„Nižšia alkoxylová skupina obsahuje alkoxylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka, napr. metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sec.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy a hexyloxy.

„Substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina obsahuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou až tromi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, C1-C4 alkylovú skupinu, C1-C4 alkoxylovú skupinu, C1-C4 alkoxykarbonylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, mono- alebo di- C_r C₄ alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, napr. fenyl; 2-, 3- alebo 4-chlórfenyl;

2- , 3- alebo 4-brómfenyl; 2-, 3- alebo 4-fluórfenyl; 2,4-dichlórfenyl; 2,4-dibrómfenyl; 2,4difluórfenyl; 2-, 3- alebo 4-metylfenyl; 2-, 3- alebo 4-metoxyfenyl; 4-trifluórmetylfenyl; 2-,

3- alebo 4-aminofenyl; 4-metylaminofenyl; 2-, 3- alebo 4-dimetylaminofenyl; 2-, 3- alebo

4- kyanofenyl; 2-, 3- alebo 4-nitrofenyl; a 4-amino-5-chlór-2-metoxyfenyl.

„Substituovaná alebo nesubstituovaná fenyl-nižšia alkylová skupina obsahuje alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná vyššie uvedenou „substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, napr. benzyl; 2-, 3- alebo 4-chlórbenzyl; 4-brómbenzyl; 3- alebo 4-fluórbenzyl; 4-metylbenzyl; 4-metoxybenzyl; 1fenyletyl a 2-fenyletyl.

„Nižšia alkanoylová skupina obsahuje skupinu majúcu 2 až 6 atómov uhlíka, napr. acetyl, propionyl a b u ty ryl.

„Nižšia alkoxykarbonylová skupina obsahuje skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, napr. metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a propoxykarbonyl.

„Nižšia alkylová skupina, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou obsahuje nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, vyššie uvedenou „nižšou alkoxylovou skupinou alebo vyššie uvedenou „nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, napr. metoxymetyl, 2-hydroxyetyl, 2-metoxyetyl, metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, 2-etoxykarbonyletyl, 2-etoxykarbonylpropyl a 3-metoxykarbonylpropyl.

Medzi zlúčeninami predloženého vynálezu je výhodná zlúčenina všeobecného vzorca 1 a jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, kde v skupine všeobecného vzorca Ar-1 sú obe skupiny R² a R³ vodíky a R⁴ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, alebo v skupine ·· • · · • · ·· ·· • · · • ··· • · · ···· ·· · · ·· ··· ·· • · · • · • · • · ·· · všeobecného vzorca Ar-2 sú obe skupiny R² a R³ vodíky a R⁵ a R⁶ sú oba vodíky, alebo jeden z nich je metylová skupina a ďalší je vodík, a n je 1, a A je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie.

Výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, kde:

a) vo všeobecnom vzorci A-1 je Q¹ vodík, C1-C4 alkylová skupina alebo C3-C7 cykloalkylová skupina, Q² je vodík, C1-C4 alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá je voliteľne substituovaná halogénom, CrC₄ alkylovou skupinou alebo C1-C4 alkoxylovou skupinou, alebo benzylová skupina, ktorá je voliteľne substituovaná rovnakými substituentmi uvedenými vyššie, alebo Q¹ a Q² môžu byť spojené dohromady s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku pyrol id í nového kruhu, piperidínového kruhu, hexahydroazepínového kruhu, morfoiínového kruhu alebo piperazínového kruhu majúceho voliteľne C1-C4 alkylový alebo benzylový substituent na ďalšom atóme dusíka, alebo

b) vo všeobecnom vzorci A-2 je R⁷ vodík; C1-C4 alkylová skupina; C1-C4 alkylová skupina, ktorá je substituovaná C1-C4 alkoxylovou alebo C1-C4 alkoxykarbonylovou skupinou; C1-C4 alkoxylová skupina; C1-C4 alkoxykarbonylová skupina; alebo fenylová skupina, ktorá je voliteľne substituovaná jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, C1-C4 alkylovú skupinu, C-1-C4 alkoxylovú skupinu a aminoskupinu, alebo

c) vo všeobecnom vzorci A-3 je R⁸ vodík alebo C1-C4 alkylová skupina, R⁹ je C1-C4 alkylová skupina alebo C1-C4 alkoxylová skupina, a p je 0,1 alebo 2, a R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ v Ar sú rovnaké ako tie definované pre vyššie uvedené výhodné zlúčeniny.

Ďalšie výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca 1-1 alebo všeobecného vzorca 1-1' a ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

·· • · •	·· • ···	··	• ·	• · • · · • ·
• e	• •
•	• ·	•	•		• ·
··· ·	• ·	··		···	·· ·

kde R¹ je halogén, R⁴¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina. A' je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca (A¹-1), (A¹-2j alebo (A¹-3):

-Z-N-(Q¹¹)(Q²¹) (A¹-1) (kde Z je -CO-, -CS- alebo -SO2-, Q¹¹ a Q²¹ sú rovnaké alebo rôzne a každá je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, alebo Q¹¹ je vodík a Q²¹ je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina (uvedenými substituentmi môže byť halogén, C1-C4 alkylová skupina alebo C-1-C4 alkoxylová skupina), alebo môžu byť Q¹¹ a Q¹² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrol idínového kruhu alebo morfolínového kruhu);

-CO-R⁷¹ (A¹-2) (kde R⁷¹ je vodík, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, C1-C4 alkylová skupina substituovaná metoxylovou, etoxylovou, metoxykarbonylovou alebo etoxykarbonylovou skupinou, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina (uvedenými substituentmi môžu byť 1 až 3 skupiny vybrané z halogénu, C1-C4 alkylovej skupiny, C1-C4 alkoxylovej ·· ·· ·· · ·· • · · ···· ··· • ··· · · · · · ······ ·· ···· ·· ·· ··· ·· · skupiny a aminoskupiny);

-(CH₂)_p-CH(R⁸¹)-COR⁹¹ (A¹-3) (kde p' je 0, 1, alebo 2, R⁸¹ je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, R⁹¹ je metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina alebo etoxylová skupina). Zvlášť výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca 1-2 alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou,

I—(CH₂)—CH—COR⁹² (i-2) kde R¹¹ je chlór alebo bróm, R⁴¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, R⁸² je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, R⁹² je metylová skupina, etylová skupina alebo etoxylová skupina a p je 0,1 alebo 2,

Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca 1-3 alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou,

kde R¹¹ je chlór alebo bróm, Z² je -CO- alebo -CS-, Q¹² je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, Q²² je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, alebo môžu byť Q¹² a Q²² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolidínového kruhu, alebo zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca prijateľná adičná soľ s kyselinou,

·· • · •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	·· • · · • ·
•
····	··	·· ···	·· ·

1-4 alebo ich farmaceutický

0-4) kde R¹¹ je chlór alebo bróm, R⁴² je metylová skupina, etylová skupina alebo ízopropylová skupina, Z je -CO- alebo -CS-, Q¹² je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, Q²² je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, alebo môžu byť Q¹² a Q²² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolid í nového kruhu.

Výhodným príkladom zlúčeniny všeobecného vzorca I-2 je nasledujúca zlúčenina a jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

4-Amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2-oxobutan-3-yl)-4-piperidinylmetyl]-4piperidín -yljbenzamid (zlúčenina z príkladu 84).

Výhodnými príkladmi zlúčeniny všeobecného vzorca I-3 sú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid (zlúčenina z príkladu 18);

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dietylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid (zlúčenina z príkladu 19);

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetyltiokarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl]2.3- dihydrobenzo[b]furán-7-karboxamid (zlúčenina z príkladu 20);

4-Amino-5-chlór-N-[1 -[1 -(1 -pyrolid iny I karbonyl )-4-piperid inylmety l]-4-piperid in-yl]2.3- dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid (zlúčenina z príkladu 21); a

4-Amino-5 -chlór-N-[1-(1-fenylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl] -2,3 -dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid (zlúčenina z príkladu 52).

Výhodnými príkladmi zlúčeniny všeobecného vzorca I-4 sú nasledujúce zlúčeniny

• · •	·· • «··	··	• ·· •	··
• •	• •	• •	• · •
•	• ·	•	•	•	•	•
····	• e	··		···		·· ·

a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl]-2metoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 1);

4-Amino-5-chlór-N-[1-[1-(N-etyl-N-metylkarbamoyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 4);

4-Amino-5-chlór-N-[1-[1-(N-fenyl-N-metylkarbamoyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 8);

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetyltiokarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl]-2metoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 10);

4-Amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(1 -pyrolidinyl karbonyl )-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl] benzamid (zlúčenina z príkladu 12);

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidínylmetyl)-4-piperidin-yl]-2etoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 25);

4-Amino-5-bróm-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl]-2metoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 26);

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dietylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl]-2etoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 27);

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl]-2izopropoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 30);

4-Amino-5-bróm-2-metoxy-N-[1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl] benzamid (zlúčenina z príkladu 34); a

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-fenylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid (zlúčenina z príkladu 37).

Najvýhodnejšími skupinami pre R⁴¹ a R⁴² vo vyššie uvedených všeobecných vzorcoch I-2 a I-4 sú metylové skupiny.

Výhodný medziprodukt II a výhodný medziprodukt VIII sú medziprodukty odpovedajúce výhodným zlúčeninám požadovaného finálneho všeobecného vzorca I. Príklady zvlášť výhodných medziproduktov II sú teda nasledujúce zlúčeniny a ich adičné soli s kyselinami.

4-Amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid;

4-Amino-5-bróm-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid;

4-Amino-5-chlór-2-etoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid: a

4-Amino-5-chlór-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan7-karboxamid.

Okrem toho sú príkladmi zvlášť výhodných medziproduktov VIII nasledujúce zlúčeniny a ich adičné soli s kyselinami.

4-Amino-1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín;

4-Amino-1-(1-dimetyltiokarbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín; a

4-Amino-1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]piperidín.

Príkladmi medziproduktu VIII, ktoré sú zahrnuté v predloženom vynáleze, sú, okrem vyššie uvedených výhodných zlúčenín, nasledujúce zlúčeniny a jej adičné soli s kyselinami, rovnako ako zlúčeniny popísané ďalej v príkladoch.

4-Amino-1-(1-dietylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín; a

4-Amino-1 -(1 -fenylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín.

Najlepšia technika vykonania vynálezu

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť napr. pripravené nasledujúcim postupom.

Postup (a)

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je skupina všeobecného vzorca A-1, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II:

Ar—CONH

N—CH

NH (II) • · • · · • · • · • · · · • · · • ··· ···· ·· ·· ··· kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca

X-Z-N(Q¹)(Q²) (III) kde X je halogén, Z, Q¹ a Q² sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie.

Halogén reprezentovaný X je chlór, bróm alebo jód, ale najvýhodnejší je chlór.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa vykonáva buď v rozpúšťadle alebo bez prítomnosti rozpúšťadla. Rozpúšťadlo môže byť vybrané podľa typu východiskových zlúčenín atď., a obsahuje napr. aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán), halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform), ketóny (napr. acetón, metyletylketón), etylacetát, acetonitril, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotné alebo vo forme zmesi dvoch alebo viac rozpúšťadiel.

Reakcia sa môže, pokiaľ je to nevyhnutné, voliteľne vykonávať v prítomnosti bázy. Báza obsahuje napr. hydroxidy alkalických kovov (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovov (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogénuhličitany alkalických kovov (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný), a organické bázy (napr. trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, Nmetylmorfolín), ale namiesto bázy môže byť použitý prebytok zlúčeniny všeobecného vzorca II. Reakčná teplota sa mení podľa typu východiskových zlúčenín, ktoré sa použijú, ale obvykle sa pohybuje v rozmedzí -20 až 150 °C, s výhodou v rozmedzí -10 až 80 °C.

Postup prípravy medziproduktu všeobecného vzorca II je objasnený ďalej.

Zlúčenina všeobecného vzorca II môže byť pripravená postupom, ktorý je ukázaný v nasledujúcej schéme 1 a schéme 2.

Schéma 1 ·· ·· ·· • · · · • ··· · t »··· ·· ·· · odchránenie krok 1

(A)

L-NH- NH (B)

l]-NH-^ \-CO-^ L³ (D,)

y^N~^CH^ P~‘ (D₂)

Ar-COOH krok 5

Ar—CONH—CH^ lľ odchránenie krok 6 (H)

-^CH2^yJ-Ľ <C_2l)

M alebo

OHC (cy (E) (F) ·· ·· ·· · 99 ··· ···· · · · • ··· · · · · · ·· · · · · · ·· · • · · · · · ··

9999 ·· ·· ··· ·· · kde L¹, L² a L³ sú chrániace skupiny, ale L¹ a L², a L¹ a L³ sú každá chrániaca skupina, ktorá sa odstraňuje za rôznych podmienok, M je reaktívny alkoholický esterový zvyšok, a Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie.

Schéma 2

(F) odchránenie krok 5 (H) ·· • · · • · • · • · ·· • · · • ··· ···· ·· ·· ··· kde Ar, L², L³ a M sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie.

Odstránenie chrániacich skupín:

Chrániace skupiny reprezentované L² a L³ v schéme 1 a schéme 2 môžu byť akékoľvek chrániace skupiny, ktoré je možno ľahko odstrániť hydrolýzou alebo hydrogenolýzou. Chrániaca skupina, ktorú je možné odstrániť hydrolýzou, obsahuje napr. etoxykarbonylovú skupinu, terc.butoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 3- alebo 4-chlórbenzyloxykarbonylovú skupinu, trifenylmetylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, p-toluénsulfonylovú skupinu, atď., a chrániaca skupina, ktorú je možné odstrániť hydrogenolýzou, obsahuje napr. benzyloxykarbonylovú skupinu, 3alebo 4-chlórbenzyloxykarbonylovú skupinu, benzylsulfonylovú skupinu, atď..

Hydrolytické odstránenie chrániacej skupiny sa vykonáva bežným spôsobom, napr. kontaktom s vodou za kyslých alebo bázických podmienok vo vhodnom rozpúšťadle. Toto rozpúšťadlo obsahuje napr. alkoholy (napr. metanol, etanol, izopropylalkohol), acetón, dioxán, vodu a zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselinou sú napr. anorganické kyseliny (napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová) a organické kyseliny (napr. kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová). Báza obsahuje napr. hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný) a uhličitan alkalického kovu (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný). Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote O až 150 °C.

Hydrogenolytické odstránenie chrániacej skupiny sa vykonáva bežným spôsobom, napr. reakciou v prítomnosti katalyzátora (napr. paládium na aktívnom uhlí, Raneyov nikel, atď.), a plynného vodíka alebo donora vodíka (napr. mravčanu amonného, cyklohexénu, atď.) vo vhodnom rozpúšťadle. Toto rozpúšťadlo obsahuje napr. alkoholy (napr. etanol, metanol), vodu, kyselinu octovú, dioxán, tetrahydrofurán, etylacetát a dimetylformamid. Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote O až 80 °C za atmosférického tlaku alebo za tlaku.

Na druhej strane chrániaca skupina reprezentovaná L¹ môže byť rovnaká ako ·· • ·· ·· · · · • · · ·· ·· • · · • ··· ···« ·· ·· ··· ·· · chrániace skupiny L² a L³, ale L¹ a L² by mali byť také skupiny, ktoré sa odstraňujú za rôznych podmienok, a L¹ a L³ by mali byť také skupiny, ktoré sa tiež odstraňujú za rôznych podmienok.

Redukcia:

Redukcia v kroku 3 v schéme 1 a v kroku 4 v schéme 2 sa vykonávajú pomocou vhodného redukčného činidla. Redukčné činidlo použité v predloženom vynáleze teda napr. obsahuje diboran, tetrahydridohlinitan lítny, jeho alkoxylový komplex, alebo jeho soľ s prechodnými kovmi, a tetrahydridoboritan sodný, ku ktorému je pridaný chlorid hlinitý, fluorid boritý, fosforylchlorid alebo karboxylová kyselina (napr. kyselina octová, kyselina trifluóroctová). Redukcia sa vykonáva v rozpúšťadle, ako napr. v éteroch (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxan, diglym), toluénu, chloroformu a dichlórmetánu, ktoré by malo byť vyberané podľa povahy použitého redukčného činidla. Reakčná teplota sa mení podľa povahy použitého redukčného činidla, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí O až 160 °C, s výhodou v rozmedzí 10 až 80 °C.

Alkylačné reakcie:

Alkylačné reakcie používajúce zlúčeninu všeobecného vzorca C_2a v kroku 2b v schéme 1 a v kroku 3b v schéme 2 sa vykonávajú v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo by malo byť vyberané podľa povahy použitých východiskových zlúčenín, a obsahuje napr. aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán), halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform), alkoholy (napr. etanol, izopropylakohol), ketóny (napr. acetón, etylmetylketón), etylacetát, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykol a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotné alebo vo forme zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel.

Reakcia sa vykonáva, pokiaľ je to nevyhnutné, v prítomnosti bázy. Táto báza obsahuje napr. hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitan alkalického kovu (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogénuhličitan alkalického kovu (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný), a organické bázy (napr. trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín), ale miesto bázy môže byť použitý prebytok amínu, ktorý je substrátom pre alkylačné ·· ·· ·· · ·· ··· ···· ·· •··· · · · · · ··· ··· · 9

999· ·· ·· 999 ·· reakcie.

Reaktívny alkoholický esterový zvyšok reprezentovaný M môže byť halogén (napr. chlór, bróm, jód), nižšia alkánsulfonyloxyskupina (napr. metánsulfonyloxy) a arénsulfonyloxyskupina (napr. benzénsulfonyloxy, p-toluénsulfonyloxy), a výhodný je halogén, zvlášť chlór, alebo metánsulfonyloxyskupina a p-toluénsulfonyloxyskupina.

Keď je M chlór alebo bróm, tak môže reakcia prebiehať hladko pridaním jodidu alkalického kovu, ako napr. jodidu sodného, jodidu draselného. Reakčná teplota sa mení v závislosti od povahy východiskových zlúčenín, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí O až 200 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 150 °C.

Okrem toho sú reduktívne alkylačné reakcie používajúce zlúčeninu všeobecného vzorca C2b v kroku 2b v schéme 1 a v kroku 3b v schéme 2 vykonávané katalytickou redukciou pomocou oxidu platičitého ako katalyzátora v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, alebo v prítomnosti boranového komplexu (napr. pyridinboran, trietylboran) alebo kyanobórhydridu sodného. Rozpúšťadlo je rovnaké ako to definované pre vyššie uvedenú alkylačnú reakciu pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca C2aKyselinou môže byť p-toluénsulfónová kyselina, atď. Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote O až 100 °C, s výhodou pri teplote 20 až 80 °C.

Amidačné reakcie:

Amidácia v kroku 2a a v kroku 5 v schéme 1, a v kroku 1 a v kroku 3a v schéme 2 sa vykonáva spôsobom popísaným v postupe (d), ktorý je popísaný ďalej.

Na druhej strane môže byť zlúčenina všeobecného vzorca III komerčne dostupná, alebo môže byť pripravená bežným spôsobom.

Postup (b)

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je skupina všeobecného vzorca A-1, Q je vodík a Z je -CO- alebo -CS-, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II:

·· ·· ·· ·· • ·

Ar—CONH

N-CH

NH (H) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca IVa alebo IVb:

0=C=N-Q²³

S=C=N-Q²³ (IVa) (IVb) kde Q²³ je rovnaký substituent, ako ten definovaný pre vyššie uvedenú skupinu Q², alebo trimetylsilylová skupina.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca IVa alebo IVb sa vykonáva v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo by malo byť vyberané podľa povahy použitých východiskových zlúčenín, ale môže byť rovnaké ako rozpúšťadlo definované pre vyššie uvedený postup (a). Pokiaľ je Q²³ trimetylsilylová skupina, tak uvedená trimetysilylová skupina môže byť pri reakcii uvoľnená, následkom čoho sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Q¹ a Q² sú obidve vodík.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IVa a IVb sú komerčne dostupné zlúčeniny, alebo môžu byť pripravené bežným spôsobom.

Postup (c)

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je skupina všeobecného vzorca A-1 a Z je -CO-, sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V:

Ar—CONH (V) kde L⁴ je odstupujúca skupina a Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI:

HN(Q¹)(Q²) (VI) ·· ·· ·· · ·· ··· · · ·· ·· • ··· · · · · · ······ · · ···· ·· ·· ··· ·· kde Q¹ a Q² sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI sa vykonáva v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Toto rozpúšťadlo môže byť vyberané podľa povahy použitých východiskových zlúčenín a môžu to byť rovnaké rozpúšťadlá, ktoré boli definované vo vyššie uvedenom postupe (a). Reakčná teplota sa mení v závislosti od povahy použitých východiskových zlúčenín, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí O až 250 °C, s výhodou v rozmedzí 25 až 200 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca V môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s N.N'-karbonyldiimidazolom, fosgénom, difosgénom, trifosgénom, di-(2-pyridyl)-karbonátom, N.N'-disukcinimidyl-karbonátom, bis(4nitrofenyl)karbonátom, bis(trichlórmetyl)karbonátom, fenoxykarbonyltetrazolom, fenylchlórkarbonátom, chlórmetyl-chlórkarbonátom, 2,4,5-trichlórfenyl-chlórkarbonátom, 1,2,2,2-tetrachlóretyl-chlórkarbonátom, norborn-5-en-2,3-dikarboxyimidyl chlórkarbonátom, atď. v prítomnosti bázy. Reakcia sa vykonáva v rovnakom rozpúšťadle a pri rovnakých reakčných podmienkach ako v postupe (a).

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Z je -CO-, môže byť tiež pripravená reakciou chlórmetylkarbamátovej zlúčeniny, ktorá sa získa reakciou chlórmetylchlórkarbonátu so zlúčeninou všeobecného vzorca VI spôsobom popísaným v Synth. Commun. 1996, 26, 4253, so zlúčeninou všeobecného vzorca II rovnakým spôsobom ako pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca V, ako bolo uvedené vyššie. Pri tejto reakcii môže byť ako rozpúšťadlo použitý alkohol, ako napr. etanol, a detailné postupy tejto prípravy sú vysvetlené v príklade 37, ktorý je popísaný ďalej.

Postup (d)

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, alebo jej reaktívneho derivátu:

Ar-COOH (VII) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII:

··· ···· ··· • ··· · · · · ·

kde A je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie.

Reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca VII obsahuje napr. nižší alkylester (zvlášť metylester), aktívny ester, anhydrid karboxylovej kyseliny a halogenid karboxylovej kyseliny (zvlášť chlorid karboxylovej kyseliny). Aktívny ester obsahuje napr. p-nitrofenylester, pentachlórfenylester, pentafluórfenylester, N-hydroxysukcínimidový ester, N-hydroxyftalimidový ester, 1-hydroxybenzotriazolový ester, 8-hydroxychinolínový ester a 2-hydroxyfenylester. Anhydrid karboxylovej kyseliny obsahuje napr. symetrické anhydridy karboxylovej kyseliny a zmiešané anhydridy karboxylovej kyseliny. Zmiešaný anhydrid karboxylovej kyseliny obsahuje napr. zmiešané anhydridy karboxylovej kyseliny s alkyl-chlórkarbonátom, ako napr. etyl-chlórkarbonátom a izobutylchlórkarbonátom, a zmiešaný anhydrid karboxylovej kyseliny s arylalkylchlórkarbonátom, ako napr. benzyl-chlórkarbonátom, zmiešaný anhydrid karboxylovej kyseliny s aryl-chlórkarbonátom, ako napr. fenyl-chlórkarbonátom, a zmiešaný anhydrid karboxylovej kyseliny s alkánovou kyselinou, ako napr. kyselinou izovalérovou a kyselinou pivalovou.

Keď sa použije zlúčenina všeobecného vzorca VII samotná, tak sa reakcia vykonáva v prítomnosti kondenzačného činidla, ako napr. 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, benzotriazol-1 -yloxy-tris-(dimetylamino)fosfonium-hexailuorofosfátu, N,N'karbonyldisukcínimidu, 1-etoxykarbonyl-2-etoxy-1,2-dihydrochinolínu, difenylfosforylazidu a anhydridu kyseliny propánfosfónovej. Keď sa ako kondenzačné činidlo použije 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid, tak môže byť do reakčného systému pridaný N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol, 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin4(3H)-on alebo N-hydroxy-5-norbomom-2,3-dikarboxyimid.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VII alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa vykonáva v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla.

·· • · •	• • ···	·· • · • ·	··	• · • · a • ·
····	• ·	• ·	• · ·	·· ·

Rozpúšťadlo sa mení podľa povahy východiskových zlúčenín, atď., a obsahuje napr. aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán), halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform), ketóny (napr. acetón, metyletylketón), etylacetát, acetonitril, dimetylformamid a dimetylsulfoxid, a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotné alebo vo forme zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel.

Reakcia sa môže, pokiaľ je to nevyhnutné, voliteľne vykonávať v prítomnosti bázy. Báza obsahuje napr. hydroxidy alkalických kovov (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovov (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogénuhličitany alkalických kovov (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný), a organické bázy (napr. trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, Nmetylmorfolín), ale miesto bázy môže byť použitý prebytok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.

Reakčná teplota sa mení podľa povahy východiskových zlúčenín, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí -30 až 200 °C, s výhodou v rozmedzí -10 až 150 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa pripravuje postupom ukázaným na schéme 3, ktorá je popísaná ďalej.

Schéma 3

L^-NH N -CH₂-^ N odchránenie krok 1

Ľ—NH

X-A krok 2 (D)

L—NH

krok 3 odchránenie (VIII) • · • ··· ···· ·· kde L¹, L³, X a A sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie.

Krok 2 v schéme 3 sa vykonáva rovnakým spôsobom ako v postupe (a), a krok 1 a krok 3 v schéme 3 sa vykonáva rovnakým spôsobom ako pri odstraňovaní chrániacej skupiny, čo je popísané vyššie.

Postup (e)

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je skupina všeobecného vzorca A-2, sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II:

Ar—CONH —0-^c0 (Π) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca A-2' alebo jej reaktívneho derivátu:

HO-CO-R⁷² (A-2') kde R⁷² je rovnaká ako R⁷, za predpokladu, že keď (1) R⁷² je nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, tak sa nepoužije reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca A-2', a keď (2) R⁷² je nižšia alkoxylová skupina, tak sa použije halogenid karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca A-2'.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca A-2’ alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca II sa vykonáva v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla.

Reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca A-2' môže byť rovnaký ako ten definovaný v postupe (d). Okrem toho, keď sa použije zlúčenina všeobecného vzorca A2' samotná, tak sa reakcia vykonáva v prítomnosti kondenzačných činidiel, ktoré sú uvedené v postupe (d). Rozpúšťadlo môže byť rovnaké ako v prípade postupu (d), ale malo by byť vyberané podľa povahy použitých východiskových zlúčenín. Reakcia sa tiež, pokiaľ je to nevyhnutné, vykonáva v prítomnosti bázy. Táto báza môže byť rovnaká ako v prípade postupu (d), ale namiesto bázy môže byť použitý prebytok zlúčeniny všeobecného vzorca II. Reakčná teplota sa mení podľa povahy použitých ·· ·· · ·· ·· ···· ··· •··· · · · · · východiskových zlúčenín, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí -30 až 200 °C, s výhodou v rozmedzí -10 až 150 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca A-2' môže byť komerčne dostupná, alebo sa pripraví bežným spôsobom.

Postup (f)

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je skupina všeobecného vzorca A-3, sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II:

Ar—CONH

N-CH_ľ

NH (II) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca A-3':

M-(CH₂)_p-CH(R⁸)-COR⁹ (A-3¹) kde M je reaktívny alkoholický esterový zbytok, ktorý je uvedený vyššie, a R⁸, R⁹ a p sú rovnaké ako tie definované vyššie, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca A-3:

O=CH-(CH₂)_p-CH(R⁸)-COR⁹ (A-3) kde p' je 1, 2, 3 alebo 4, a R⁸ a R⁹ sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca A-3' sa vykonáva v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo by malo byť vyberané podľa povahy použitých východiskových látok a obsahuje napr. aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán), halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, chloroform), alkoholy (napr. etanol, izopropanol), ketóny (napr. acetón, metyletylketón), etylacetát, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid a etylénglykol, a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotné alebo vo forme zmesi dvoch alebo viac rozpúšťadiel.

··· · · ·· ··· •··· · · · · ·

Reakcia sa môže, pokiaľ je to nevyhnutné, vykonávať v prítomnosti bázy. Báza obsahuje napr. hydroxidy alkalických kovov (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovov (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogénuhličitany alkalických kovov (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný), a organické bázy (napr. trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, Nmetylmorfolín), ale namiesto bázy môže byť použitý prebytok zlúčeniny všeobecného vzorca II. Keď M je chlór alebo bróm, tak môže reakcia prebiehať hladko pridaním jodidu alkalického kovu, ako napr. jodidu sodného, jodidu draselného. Reakčná teplota sa mení v závislosti od povahy počiatočných zlúčenín, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí 0 až 200 °C, s výhodou v rozmedzí 80 až 150 °C.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca A3 sa vykonáva v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo by malo byť vyberané podľa povahy použitých východiskových látok a môže byť rovnaké, ako to uvedené vyššie.

Reakcia sa vykonáva v prítomnosti boranového komplexu (napr. pyridin-boran, trietylamin-boran), alebo kyanoborhydridu sodného, alebo katalyzátora, ako napr. oxidu platičitého pod vodíkovou atmosférou a, pokiaľ je nevyhnutné, v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako napr. kyseliny p-toluénsulfónovej atď. Reakčná teplota sa mení v závislosti od povahy použitých počiatočných zlúčenín, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí 0 až 100 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 180 °C.

Okrem toho môže byť imínová soľ vznikajúca pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca II sa zlúčeninou všeobecného vzorca A-3 zhromažďovaná a redukovaná vyššie uvedeným spôsobom.

Zlúčenina všeobecného vzorca A-3' a zlúčenina všeobecného vzorca A-3 je buď komerčne dostupná, alebo môže byť pripravená bežným spôsobom.

Okrem toho môžu byť zlúčeniny predloženého vynálezu pripravené rovnako nasledujúcimi postupmi.

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde A je formylová skupina, sa pripravuje bežnou formyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, a detailné postupy sú vysvetlené v príklade 79, ktorý je opísaný nižšie.

Požadované zlúčeniny získané vo vyššie uvedených postupoch môžu byť izolované a prečistené bežnými spôsobmi, ako napr. chromatografiou, rekryštalizáciou, vyzrážaním, atď.

Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť získaná buď vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej adičnej soli s kyselinou, podľa povahy východiskových látok a

• · • · •	·· • t··	·· · • · ·· • · ·	• · · • · ·· • · ·
• e · ·	• ·	·· ···	·· ···

podmienok reakcie. Adičná soľ s kyselinou môže byť premenená bežným spôsobom na voľnú bázu, napr. pôsobením bázy, ako napr. uhličitanu alkalického kovu, hydroxidu alkalického kovu. Na druhej strane môže byť zlúčenina všeobecného vzorca I vo forme voľnej bázy premenená bežným spôsobom na jej adičnú soľ s kyselinou pôsobením rôznych kyselín.

Farmakologické pôsobenie predložených zlúčenín je objasnené na reprezentatívnych zlúčeninách predloženého vynálezu v nasledujúcich farmakologických experimentoch.

Experiment 1:

Skúška väzby na serotonín 4 (5-HT₄) receptory

Skúšky väzby na 5-HT₄ receptory a príprava receptorových membránových frakcií bola vykonaná podľa modifikovaného spôsobu od Grossmana a kol. British J. Pharmacol., 1993,109, 618-624.

Morčatá druhu Std-Hartley vážiace 300 až 400 g boli dekapitované a ich mozog bol ihneď vybratý a striatum bolo rozrezané. K takto získanému tkanivu bol pridaný 15 násobný objem Hepes tlmivom roztoku (50 mmol/l; pH 7,4; 4°C), a všetko bolo homogenizované v Teflon homogenizéri a centrifugované 15 min. pri 48 000 x g pri 4 °C. Peleta bola suspendovaná v rovnakom Hepes tlmivom roztoku v objeme 1 ml na 30 mg vlhkého tkaniva za vzniku receptorových membránových frakcií.

V skúmavkách bol 30 minút pri 37 °C inkubovaný Hepes tlmivý roztok (50 mmol/l; pH 7,4; 4 °C, 1 ml) obsahujúci 0,1 nmol/1 (³H)-GR113808 (chemický názov; [1-[2(metylsulfonylamino)etyl]-4-piperidinyl]metyl-1-metylindol-3-karboxylát) a receptorovú membránovú frakciu, a alebo testovanú zlúčeninu, alebo 30 (μηηοΙ/Ι serotonínu. Reakcia bola ukončená rýchlou vákuovou filtráciou a premytím (3x4 ml) ľadovým 50 mmol/l tris-HCI tlmivým roztokom (pH 7,7) cez filtračný papier Whatman GF/B pomocou Brandel celí harvester. Pred filtráciou bol použitý filter namočený na 1 hodinu do 0,1% roztoku polyetylénimínu.

Rádioaktivita na filtri bola stanovená s ACS-II scintilačným koktejlom kvapalnou scintilačnou sondou.

Koncentrácia testovaných zlúčenín spôsobujúca 50 % inhibíciu špecifickej väzby [³H]-GR113808 (hodnota IC50) bola stanovená inhibičným pomerom testovanej zlúčeniny proti špecifickej väzbe, ktorá bola získaná odčítaním nešpecifickej väzby od celkovej väzby [³H]-GR113808. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

• · • · •	• e • ···	·· • · • ·	• • · •	·· • · · * ·
····	··	··	···	·· ·

Tabuľka 1 Štúdium väzby na serotonín 4 (5-HT₄) receptory

Testovaná zlúčenina	IC5o (nmol/1)	Testovaná zlúčenina	IC50 (nmol/1)
I* **	11,9	42	6,4
2	11,9	47	1,6
3	15,5	49	4,4
4	11,9	51	1,9
5	7,6	52	0,36
8	6,3	53	9,8
10	8,0	60	3,9
11	6,8	61	4,6
12	8,7	62	1,4
13	19,1	63	20,7
16	14,2	69	18,0
18	3,3	72”	6,8
19	2,7	73	4,2
20	1,3	74	9,0
21	2,4	81	7,7
25	4,2	84	14,2
26	11.5	85	18,2
27	4,4	86	8,3
30	4,3	87	11,9
32	3,2	88	7,2
33	2,3	89	6,5
34	8,9	92	4,1
37	1,1	98	12,5
38	1,6	99	3,9
39	2,3	100	1.0
40	1,7	zlúčenina A	23,0

* Zlúčenina z príkladu 1 (fumarát) (nižšie uvedené testované zlúčeniny sú fumaráty zlúčenín odpovedajúcich príkladov okrem označených) ** Voľné bázy zlúčenín odpovedajúcich príkladov Zlúčenina A: cisaprid • ·· · · · · ··· ο··· · · · · ·

Experiment 2:

Skúška na vyprázdnenie u myší

Boli použití samci mýš druhu Std-ddY vážiaci 25 až 30 g. Do začiatku experimentu bol ponechaný voľný prístup k potrave a vode.

Myš (každá skupina: piatich myší) bola umiestnená do pôstnej klietky s dierovaným dnom a bola v klietke nechaná hodinu pred experimentom z dôvodov aklimatizácie v novom prostredí. Testovaná zlúčenina, ktorá bola predtým suspendovaná v 0,5 % tragantovom roztoku, bola myšiam podaná orálne pri dávkovaní 1 mg/kg. Kusy výkalov boli spočítané, zhromažďované a zvážené 30, 60 a 120 minút po pôsobení testovanej zlúčeniny.

Štatistický odhad účinnosti bol vykonaný medzi kontrolnou a ošetrenou skupinou a bol stanovený pomocou Dunnettovho testu.

neaktívny +: mierne stimulovaný (P<0,05) ++: výrazne stimulovaný (p<0,01) ^{* **}

Tabuľka 2 Skúška na vyprázdnenie u myší

Testovaná zlúčenina	Účinnosť	Testovaná zlúčenina	Účinnosť
r	++	30	++
2	+	32	+
4	++	34	++
8	++	37	++
10	++	52	++
12	++	64	+
18	++	75	++
19	++	76	++
20	++	77	++
21	++	79	+
25**	++	81	++
26	+	86**	++
27	++	90	+

* Zlúčenina z príkladu 1 (fumarát) (nižšie uvedené testované zlúčeniny sú fumaráty zlúčenín odpovedajúcich príkladov okrem čísiel označených **) ** Voľné bázy zlúčenín odpovedajúcich príkladov

• · • · •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	·· · • · ·· • · 9
····	• ·	• e ···	99 999

Experiment 3:

Akútna toxicita

Boli použití samci mýš druhu Std-ddY vážiaci 25 až 30 g v skupine 5 živočíchov. Testovaná zlúčenina bola suspendovaná vo fyziologickom roztoku alebo v 1 % laktózovom roztoku a podaná myšiam vnútrožilovo. Potom bola počas 7 dní po pôsobení sledovaná úmrtnosť myší a bola stanovená 50 % letálna dávka (LD₅o). LD₅₀ dávky zlúčenín z príkladov 1, 10, 12, 18, 20, 21, 25 a 26 boli všetky väčšie ako 100 mg/kg.

Ako je ukázané vo výsledkoch vyššie spomínaných farmakologických experimentov, tak zlúčeniny predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami vykazujú silnú afinitu pre 5-HT₄ receptory a teda sú užitočné ako agonisty 5-HT4 receptorov pri prevencii alebo liečbe chorôb alebo porúch, ktoré sú spôsobené nedostatkom stimulácie 5-HT₄ receptorov. Zlúčeniny predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami môžu byť použité napr. pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych chorôb, ako napr. syndróm dráždenia čriev, mierna zápcha, habituálna zápcha, zápcha vyvolaná liekmi (napr. zápcha vyvolaná morfínom, psychotropnými látkami), chronická hnačka, nevyvinutá hnačka. Zlúčeniny predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami môžu byť tiež použité pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych ochorení, ako napr. akútna alebo chronická gastritída, refluxná ezofagitída, žalúdočná neuróza, pooperačný paralytický ileus, sanilný ileus, postgastrektomný syndróm a črevná pseudoobstrukcia, rovnako ako pri prevencii alebo liečbe anorexie, nevoľnosti, zvracaní, brušnej plnosti, brušnej nevoľnosti, fýzickej bolesti, pálení žáhy a nadúvaní, ktoré je sprevádzané vyššie uvedenými gastrointestinálnymi ochoreniami, žalúdkových alebo dvanástomíkových vredov, sklerodermie, cukrovky, poruchy žlčovodu, atď. Zlúčeniny predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami môžu byť ďalej použité pri prevencii alebo liečbe ochorení centrálneho nervového systému, ako napr. schizofrénie, depresie, poruchy pamäti, úzkosti, atď., ochorení močového ústrojenstva, ako napr. dysuria sprevádzaná močovou obštrukciou alebo prostatomegalia. Preto teda môžu byť zlúčeniny predloženého vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami použité pri prevencii alebo liečbe vyššie uvedených rôznych ochorení, zvlášť gastrointestinálnych ochorení, alebo rôznych gastrointestinálnych dysfunkcií spojených s liečbou vyššie uvedených rôznych ochorení, sú zvlášť užitočné ako zlepšovač gastrointestinálnej pohyblivosti, alebo ako gastrointestinálne prokinetické činidlo.

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť podávané buď perorálne, ·· ·· ·· ·· · ··· ···· 9 9 •· · · 9 9 ·*· í * · S · * í · ···· ·· ·· ··· ·· parenterálne alebo rektálne. Dávka zlúčenín predloženého vynálezu sa mení podľa druhu zlúčeniny, spôsobu podávania, stavu pacienta, veku pacienta, atď., ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí 0,01 až 30 mg/kg/deň, s výhodou v rozmedzí 0,05 až 10 mg/kg/deň.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa zvyčajne podávajú vo forme farmaceutického prípravku, ktorý sa pripravuje zmiešaním zlúčeniny predloženého vynálezu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo môže byť akýkoľvek bežný nosič alebo riedidlo zvyčajne používané vo farmácii, ktoré nereaguje so zlúčeninami predloženého vynálezu. Vhodnými príkladmi farmaceutický prijateľného nosiča alebo riedidla sú napr. laktóza, inozitol, glukóza, manitol, dextrán, sorbitol, cyklodextrín, škrob, čiastočne hydrogénovaný škrob, biely cukor, metakremičitohlinitan horečnatý, syntetický hlinitokremičitan, kryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza sodná, hydroxypropylškrob, karboxymetylcelulóza vápenatá, iónomeničové živice, metylcelulóza, želatína, arabská guma, pullulan, hydroxypropylcelulóza, nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kyselina algínová, alginát sodný, ľahká bezvodá kyselina kremičitá, stearát horečnatý, mastok, tragant, bentonit, veegum, karboxyvinyiový polymér, oxid titaničitý, ester mastnej kyseliny so sorbitanom, laurylsulfát sodný, glycerín, ester mastnej kyseliny s glycerínom, čistený lanolín, glyceroželatína, polysorbát, makrogol, rastlinný olej, vosk, voda, propylénglykol, etanol, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, benzylalkohol, kyselina glutamová, glycín, metyl-p-hydroxybenzoát, propyl-phydroxybenzoát, atď.

Farmaceutické prípravky sú napr. tablety, kapsule, granule, prášky, sirupy, suspenzie, injekčné prípravky, čipky, nosné kvapky, sublingválne prípravky, atď. Tieto prípravky môžu byť pripravené bežným spôsobom. Pri príprave kvapalných prípravkov môže byť zlúčenina predloženého vynálezu pred podávaním rozpustená alebo suspendovaná vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Tablety a granule môžu byť vytvorené bežným spôsobom. Pri príprave injekčných prípravkov je výhodné rozpustiť zlúčeninu predloženého vynálezu vo vode, ale pokiaľ je to nevyhnutné, tak môže byť rozpustená pomocou izotonického roztoku alebo solubilizátora a ďalej môže byť pridané činidlo upravujúce pH, tlmivé činidlo alebo konzervačné činidlo.

Tieto prípravky môžu obsahovať zlúčeninu všeobecného vzorca I predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v percentuálnom

·· • · •	·· • ···	·· • · • ·	··	·· • · · • ·
····	··	··	···	·· ·

zastúpení aspoň 0,01 % hmotnostných, s výhodou 0,1 až 70 % hmotnostných. Tieto prípravky môžu tiež obsahovať iné terapeuticky účinné zlúčeniny.

Predložený vynález je detailnejšie ilustrovaný nasledujúcimi referenčnými príkladmi a príkladmi uskutočnenia, ale nie je to chápané ako obmedzenie tohto vynálezu.

Identifikácia zlúčenín je vykonaná na základe elementárnej analýzy, hmotnostného spektra, infračerveného spektra (IR spektra), NMR spektra, atď.

Z dôvodu zjednodušenia popisu boli v nasledujúcich referenčných príkladoch a príkladoch použité tieto skratky.

Substituenty:

Me: metylová skupina

Et: etylová skupina

Pr: propylová skupina iPr: izopropylová skupina Bu: butylová skupina iBu: izobutylová skupina tBu: terc.butylová skupina

Ph: fenylová skupina

Rozpúšťadlá na rekryštalizáciu:

CF: chloroform

E: etanol

EA: etylacetát

HX: n-hexán

M : metanol

MEK: metyletylketón

T: toluén

NMR

• · • · •	·· • ···	• •	• •	• ·· •	··	• ·· •
• •	• •
•	• ·	•	•	•	•	•	•
····	• ·	• ·		···	··		···

s: singlet d: dublet t: triplet m: multiplet brs: široký singlet

J: interakčná konštanta

Príklady uskutočnenia vvnálezu

Referenčný príklad 1

Príprava 1 -[(1 -benzyloxykarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4-(terc.butoxykarbonylamino) piperidínu (1) K roztoku 4-amino-1-benzylpiperidínu (95 g) v chloroforme (600 ml) sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách roztok di-terc.butyl-dikarbonátu (109 g) v chloroforme (600 ml). Zmes sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote, dvakrát premyje vodou a premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. K takto získanému rezíduu sa pridá petroléter a nerozpustná pevná látka sa filtruje a vysuší, čím sa získa 1benzyl-4-(terc.butoxykarbonylamino)piperidín (136 g) ako pevná látka.

(2) K roztoku vyššie uvedeného produktu (70 g) v etanole (600 ml) sa pridá 10 % paládium na aktívnom uhlí (5 g) a táto zmes sa hydrogénuje za atmosférického tlaku pri 40 °C. Keď sa spotrebuje teoretické množstvo vodíka, tak sa katalyzátor odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje odstránením etanolu za zníženého tlaku za vzniku 4(terc.butoxy-karbonylamino)piperidínu (48,6 g) ako pevnej látky. Teplota topenia 155158 °C.

9 9

9

9

9 • 9 99

9 9 • ···

9 9

9999 99

9

99 (3) K roztoku 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidínkarboxylovej kyseliny (26 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa za laboratórnej teploty pridá po kvapkách tionylchlorid (14,4 ml). Zmes sa zahrieva 1 hodinu pod refluxom, a potom sa rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu odstráni za zníženého tlaku. K tomuto rezíduu sa pridá dichlórmetán (400 ml) a ďalej za chladenia ľadom zmes vyššie získaného 4(terc.butoxykarbonylamino)piperidínu (20 g) a trietylamínu (27 ml). Zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote a potom sa postupne premyje vodou, 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylkarbonyl)-4(terc.butoxykarbonyla-mino)piperidín (39 g) ako pevná látka. Teplota topenia 150152 °C (prekryštalizované z etylacetátu).

(4) K suspenzii vyššie uvedeného produktu (16,5 g) v tetrahydrofuráne (170 ml) sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách roztok bóran-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne (100 ml, 1 mol/l) a zmes sa mieša 13 hodín pri izbovej teplote. K tejto zmesi sa pridá po kvapkách metanol (100 ml) a zmes sa zahrieva hodinu za refluxu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a výsledné rezíduum sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa postupne premyje vodou, vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a rezíduum sa prečistí flash chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; etylacetát), čím sa získa požadovaná zlúčenina (13 g) ako pevná látka. Teplota topenia 130-132 °C (prekryštalizované z etylacetátu).

Referenčný príklad 2

Príprava 4-amino-1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu:

K roztoku 1 -(1 -benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-(terc.butoxykarbonylamino)-piperidínu (7,77 g) v etanole (30 ml) sa za chladenia ľadom pridá 30% roztok kyseliny chlorovodíkovej v etanole (15 ml) a zmes sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a rezíduum sa rozpustí vo vode. Roztok sa alkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje

• · •	t· • ···	• ft · • · ·· • · ·	·· • · · • ·
····	··	·· ···	·· ·

nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (6,04 g) ako olejovitý produkt.

Príklady na prípravu medziproduktu všeobecného vzorca II a medziproduktu všeobecného vzorca VIII sú ukázané v nasledujúcich príkladoch A-D.

Príklad A

Príprava 4-amino-1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu:

(1) K roztoku 1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-(terc. butoxykarbonylamino)-piperidínu (5,6 g) v etanole (100 ml) sa pridá 5% paládium na aktívnom uhlí (0,6 g) a zmes sa hydrogénuje za atmosférického tlaku pri 30 °C. Keď sa spotrebuje teoretické množstvo vodíka, tak sa katalyzátor odstráni filtráciou a etanol vo filtráte sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surový 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1(4-piperidinylmetyl)piperidín (4,13g).

(2) Vyššie uvedený produkt a dimetylkarbamoylchlorid reagujú podobným spôsobom ako v príklade 1, ktorý je popísaný ďalej, za vzniku 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1(1-dimetyl-karbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu.

¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ ppm): 1,12-2,18 (13H, m); 1,46 (9H, s, (CH₃)₃); 2,632,82 (4H, m); 2,80 (6H, s, (CH₃)₂), 3,42 (1H, m); 3,59-3,70 (2H, m); 4,42 (1H, d, J=8,2 Hz, NH) (3) Vyššie uvedený produkt sa spracuje podobným spôsobom ako v referenčnom príklade 2 za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Príklady A1 a A2

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravujú podobným spôsobom ako v príklade A-(2) a (3) okrem toho, že sa miesto dimetylkarbamoylchloridu v príklade A-(2) použijú zodpovedajúce karbamoyl alebo tiokarbamoylchloridy.

(Príklad A 1)

4-amino-1 -(1 -dimetyltiokarbamoyl-4-piperidinylmetyl) piperidín (Príklad A2)

4-amino-1 -(1 -pyrolidinylkarbonyl-4-piperidinylmetyl) piperidín ·· ·· ·· · ·· ··· ···· ·· • 99· · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· ··· ·· (Príklad Α3)

Príprava 4- amino-1 -(1-metylkarbamoyl -4- piperidinylmetyl) piperidínu:

(1) K roztoku difosgénu (160 mg) v dichlórmetáne (20 ml) sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách roztok pentafluórfenolu (290 mg) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes sa mieša hodinu pri izbovej teplote. K reakčnému roztoku sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách roztok 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(4-piperidinylmetyl)piperidínu (480 mg) a trietylamínu (160 mg) v dichlórmetáne (10 ml) a zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform:metanol = 30:1), čím sa získa 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(1pentafluórfenoxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-piperidín (740 mg).

(2) K roztoku vyššie uvedeného produktu (740 mg) v etanole (10 ml) sa pridá 30 % roztok metylamínu v etanole (1,51 g) a zmes sa mieša 8 hodín pri izbovej teplote a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa rozpustí v chloroforme a roztok sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform : metanol = 10:1), čím sa získa 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(1metylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín (460 mg).

(3) Vyššie uvedený produkt sa spracuje podobným spôsobom ako v referenčnom príklade 2 za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Príklad A4

Príprava 4-amino-1-(1-karbamoyl-4-piperidinylmetyl) piperidínu:

(1) K roztoku 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(4-piperidinylmetyl)piperidínu (590 mg) v dichlórmetáne (30 ml) sa za chladenia ľadom pridá trimetylsilylizokyanát (220 mg) a zmes sa mieša 8 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform: metanol = 10:1), čím sa získa 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(l-karbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín (540 mg).

(2) Vyššie uvedený produkt sa spracuje podobným spôsobom ako v referenčnom

·· • · •	·· • ···	·· • · • ·	··	·· • · · • ·
····	··	··	··»	·· ·

príklade 2 za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Príklad A5

Príprava 4-amino-1-(1-metoxykarbonyl-4-pÍperidinylmetyl)piperidínu:

Požadovaná zlúčenina sa získa podobným spôsobom ako v príklade 1 opísanom nižšie a referenčnom príklade 2 okrem toho, že sa miesto dimetylkarbamoylchloridu v príklade A-(2) použije metylchlórformiát (= metyl-chlórkarbonát).

Príklad A6

Príprava 4-amino-1-(1-piperidinylkarbonyl-4-piperidinylmetyl) piperidínu:

(1) Opakujú sa rovnaké postupy ako v príklade 1 okrem toho, že sa namiesto dimetylkarbamoylchloridu z príkladu A-(2) použije fenyl-chlórformiát za vzniku 4(terc.butoxykarbonylamino)-l -(1 -fenoxykarbonyl-4-piperidinylmetyl) piperidínu.

(2) Opakujú sa rovnaké postupy ako v príklade 55 okrem toho, že sa namiesto 4-amino5-chlór-N-fl-(1-fenoxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxy-benzamidu a pyrolidínu z príkladu 55, ktorý je popísaný nižšie, použije vyššie uvedený produkt a piperidín za vzniku 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(1-piperidinylkarbonyl-4piperidinyl-metyl)piperidínu.

(3) Vyššie uvedený produkt sa spracuje podobným spôsobom ako v referenčnom príklade 2 za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Príklad A7

Príprava 4-amino-1-[1-(3-metoxypropionyl)-4-piperidinylmetyl]piperidínu:

(1) Opakujú sa rovnaké postupy ako v príklade 60 okrem toho, že sa namiesto kyseliny

4-metoxybenzoovej z príkladu 60, ktorý je popísaný nižšie, použije 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1-(4-piperidinylmetyl)piperidín a kyselina 3-metoxypropiónová za vzniku 4-(terc.butoxykarbonylamino)-1 -[1 -(3-metoxypropionyl)-4-piperidinylmetyl]piperidínu.

(2) Vyššie uvedený produkt sa spracuje podobným spôsobom ako v referenčnom príklade 2 za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Príklady A8-A10 • · • · · • · • · • · • · ·· ·· • · · • ··· • · ···· ·· ·· ···

Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom ako v príklade 1 alebo 72, ktoré sú opísané nižšie, a v referenčnom príklade 2 okrem toho, že sa namiesto dimetylkarbamoylchloridu z príkladu A-(2) použijú odpovedajúce východiskové zlúčeniny.

Príklad A8

4-amino-1 -[1 -(1 -morfolinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]piperidín

Príklad A9

4-amino-1-(1-acetyl-4-piperidinylmetyl)piperidín

Príklad 10

4-amino-1-(1-dimetylsulfamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín

Príklad B

Príprava 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl] benzamidu:

(1) K 1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-(terc.butoxykarbonylamino) piperidínu (12,1 g) sa za chladenia ľadom pridá 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej v etanole (60 ml) a zmes sa mieša hodinu pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. K rezíduu sa pridá dichlórmetán (100 ml) a potom sa k tomuto roztoku ďalej za chladenia ľadom postupne pridá kyselina 4-amino-5-chlór-2-metoxybenzoová (5,3 g), hydrochlorid 1-etyl-3-(3dimetylaminopropyl) karbodiimidu (5,4 g) a trietylamín (27 ml) a zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa postupne premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí flash chromatografíou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform: metanol = 20:1), čím sa získa 4-amino-N-[1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-5chlór-2-metoxybenzamid (10,2 g).

(2) Vyššie uvedený produkt sa rozpustí v chloroforme (150 ml) a k tomuto roztoku sa

·· • · •	·· • ···	··	• • · •	• •	·· • · •
• •	• •
•	• ·	•	•	•	•	•
····	··	··		• ··		·· ·

pridá anizol (19 ml) a kyselina metánsulfónová (11,5 ml) a zmes sa ohrieva 3 hodiny za refluxu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a väčšina chloroformu sa odstráni dekantáciou. Rezíduum sa rozpustí vo vode a premyje chloroformom. Vodná vrstva sa alkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová požadovaná zlúčenina, ktorá sa ďalej spracuje bežným spôsobom kyselinou fumárovou za vzniku difumarátu požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 187 až 189 °C (prekryštalizované z etanolu) ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ ppm): 1,00-1,17 (2H, m); 1,43-2,20 (12H, m); 2,532,67 (2H, m); 2,68-2,80 (2H, m); 3,02-3,10 (2H, m); 3,88 (3H, s, OCH₃); 3,99 (1H, m); 4,39 (2H, s, NH₂); 6,29 (1H, s, Ph-H); 7,64 (1H, d, J-7,7 Hz, CONH); 8,10 (1H, s, Ph-H)

Príklad C

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo [b]- furán-7-karboxamidu:

(1) Metyl-4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-karboxylát (11,3 g), ktorý sa pripraví spôsobom uverejneným v Synlett, 1993, 269, sa suspenduje v zmesi metanol: voda (1:1) (200 ml) a k tejto suspenzii sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách roztok hydroxidu sodného (23 ml, 2 mol/l). Zmes sa ohrieva 3 hodiny za refluxu a koncentruje za zníženého tlaku, čím sa odstráni metanol. K vodnému roztoku rezídua sa pridá vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2 mol/l) a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa kyselina 4-acetylamino-5-chlór-2,3dihydrobenzo[b]furan-7-karboxylová (10,5 g).

(2) K roztoku vyššie uvedeného produktu (4,6 g) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (2,9 g) a zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. K tejto zmesi sa ďalej pridá po kvapkách roztok 4-amino-1-(1-benzyloxykarbonyl-4piperidinyl-metyl)piperidínu (6,0 g) v dimetylformamide (30 ml) a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa odparí za zníženého tlaku do sucha a rezíduum sa rozpustí v chloroforme, premyje sa postupne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surový 4-acetylamino-N-[1-(1benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl-metyl)-4-piperidinyl]-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[Ď] furán-7-karboxamid (11,3 g) ako olejovitý produkt.

·· ·· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· · · · t · ··· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· · (3) K roztoku vyššie uvedeného produktu (11,3 g) v metanole (52 ml) sa za chladenia ľadom pridá po kvapkách vodný roztok hydroxidu sodného (54 ml, 1 mol/l) a zmes sa zahrieva 5 hodín za refluxu. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku do sucha, rezíduum sa rozpustí v chloroforme, premyje sa postupne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surový 4amino-N-[1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-5-chlór-2,3dihydrobenzo[Ď]furán-7-karboxamid (7,59 g) ako olejovitý produkt.

(4) Vyššie uvedený produkt sa spracuje podobným spôsobom ako v príklade B-(2) za vzniku požadovanej zlúčeniny.

¹H NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 0,95-1,20 (2H, m); 1,42-2,20 (12H, m); 2,50-2,65 (2H, m); 2,68-2,82 (2H, m); 3,00-3,12 (4H, m); 3,97 (1H, m); 4,26 (2H, brs, NH₂); 4,77 (2H, t, J=8,1 Hz); 7,25 (1H, d, J=7,8 Hz, CONH); 7,86 (1H, s, Ph-H)

Príklad D

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-karboxamidu:

(1) Opakujú sa rovnaké postupy ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxylovej z príkladu C-(2) použije kyselina 4-amino-5-chlór-2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]fúran-7karboxylová za vzniku 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-benzyloxykarbonyl-4piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzo/b7furán-7-karboxamidu.

(2) Vyššie uvedený produkt sa spracuje podobným spôsobom ako v príklade B-(2) za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Príklad 1

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1 -(1 -dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidín-yl] -2metoxybenzamidu:

K roztoku 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu (610 mg) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá trietylamín (0,22 ml) a k tomuto roztoku sa ďalej pridá za chladenia ľadom dimetylkarbamoylchlorid (0,15 ml). Zmes sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a • · · • · • · · • ··· • · ·«·· ·· ·· ··· ·· · rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci bázického silikagélu (eluent; chloroform), čím sa získa požadovaná zlúčenina (720 mg) ako biela amorfná látka.

Teplota topenia 124-126 °C (prekryštalizované z etylacetátu - toluénu)

Vyššie uvedená požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumarová, a vylúčené biele kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 223-225 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklady 2-17

Použitím rôznych karbamoylchloridov, tiokarbamoylchloridov alebo sulfamoylchlorídov miesto dimetylkarbamoylchloridu v príklade 1 sa získajú podobným spôsobom ako v príklade 1 nasledujúce zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke 3.

Tabulka 3

·· • · •	·· • ···	• · • · • ·	• ··
• · •	• · · • ·
•
····	• ·	··	···	·· ·

Príklad č.	A	Q	T.t. (°C)	rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
2	-CO-N(Et)2	Fumarát	164-166	E
3	-CO-N(iPr)2	1/2 Fumarát, 1/2 EtOH	192-194	E
4	-CO-N(Me)Et	Fumarát, 1/4 H2O	205-207	E
5	-CO-N(Me)Pr	Fumarát, 1/4 H2O	191-193	E
6	-CO-N(Me)iPr	Fumarát, 1/4 H2O	206-208	E
7	-CO-N(Me)CH2CH(Me)2	Fumarát, 1/4 H2O	190-192	E
8	-CO-N(Me)Ph	Fumarát	171-173	E
9	-CO-NPh2	Fumarát, 1/4 H2O	163-165	E
10	-CS-N(Me)2	Fumarát	212-214	E
10a	-CS-N(Me)2	-	136-138	MEK-T
11	-CS-N(Et)2	Fumarát, 1/2 H2O	171-173	E
12	-“O	Fumarát	223-225	E
12a	-“Ό	1/4 H2O	156-158	EA-T
13	r~y — CO-N O W	Fumarát	227-229	E
14	—CO-N S v_y	Fumarát, 1/4 H2O, 1/4 EtOH	236-238	E
15	/~y -CO-N N—M· v_y	2 Fumarát, 1/4 H2O, 1/4 EtOH	204-206	E
16	-SO2N(Me)2	Fumarát	215-217	E
17	-“O	Fumarát	225-227	E

• · • · •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	• t • · • ·	• ·
•
····	• ·	·· ···	··	• · ·

Príklady 18-23

Nasledujúce zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke 4, sa získajú podobným spôsobom ako v príklade 1 okrem toho, že sa namiesto 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1(4-piperidinyl-metyl)-4-piperidinyl]benzamidu a dimetylkarbamoylchloridu z príkladu 1 použije 4-amino- 5 -chlór-N- [1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl] -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-karboxamid a zodpovedajúce rôzne karbamoylchloridy alebo tiokarbamoylchloridy. Aj zlúčeniny z príkladov 22 a 23 sa získajú podobným spôsobom ako v príklade C-(2) za použitia zodpovedajúcich počiatočných zlúčenín.

Tabulka 4 ^cl\_ľX^^C0NH“\_y^N“^CH2“\^^N“^> .Q

Príklad č.	A	Q	T.t. (°C)	rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
18	-CO-N(Me)2	Fumarát	222-225	E
19	-CO-N(Et>2	Fumarát	172-174	E
20	-CS-N(Meh	1/2 Fumarát, MeOH	165-168	M
20a	-CS-N(Me)2	-	179-180	CF-EA
21	-“-O	Fumarát	229-231	M-E
22	-co-nh2	1/2 Fumarát	205-207	M-E
23	-CO-NH(Me)	Fumarát, 1/4 H2O	212-214	M-E

• · • · · ·· • · · • · ·· ·· • · · • ··· • · ···· ·· ·· ··· ·· ·

Príklad 24

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetyltiokarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinylj2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-karboxamidu:

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako v príklade 1 okrem toho, že sa namiesto 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4piperidinyljbenzamidu a dimetylkarbamoylchloridu z príkladu 1 použije 4-amino-5chlór-N-[1-(4-piperidinyl-metyl)-4-piperidinyl]-2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7karboxamid a dimetyltiokarbamoylchlorid.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumarová, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čim sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 193 -195 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 25

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1 -(1 -dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidi-nyl]-2etoxybenzamidu:

Opakujú sa rovnaké postupy ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxylovej a 4-amino1- (1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu v príklade C-(2) použije kyselina 4-amino-5-chlór-2-etoxybenzoová a 4-amino-1-(1-dimetylkarbamoyl-4piperidinylmetyl)piperidín, a získaná zlúčenina sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1/2 etanolát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 207-209 °C (prekryštalizované z etanolu)

Požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumarová, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát. 1/4 hydrát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 203 - 205 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 26

Príprava 4-amino-5-bróm-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]2- metoxybenzamidu:

··

	·· ·· • · · • ···	·· · • · ·· • · ·	·· • · · • ·
47	• · · ···· ··	• · · ·· ···	• · ·· ·

Požadovaná zlúčenina sa ziska podobným spôsobom ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7karboxylovej a 4-amino-1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu v príklade C-(2) použije kyselina 4-amino-5-bróm-2-metoxybenzoová a 4-amino-1-(1dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)piperidín.

Takto získaná požadovaná zlúčenina sa rozpusti v etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumarová, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny ako biele kryštály.

Teplota topenia 226 - 230 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklady 27-36

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 5 sa získajú podobným spôsobom ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3dihydrobenzo[b]furan-7-karboxylovej a 4-amino-1 -(1 -benzyloxy karbonyl-4piperidinylmetyl)piperidínu v príklade C-(2) použijú zodpovedajúce východiskové zlúčeniny.

,CONH

OR⁴

Cl>

H₂N

Príklad č.	R4	Q1	Q2	Q	T.t. (°C)	rozpúšťadlo prerekry- štalizáciu
27	Et	Et	Et	1/2 Fumarát, 1/2 H2O, 1/2 EtOH	154-157	E
27a	Et	Et	Et	-	164-165	E
28	Pr	Me	Me	Fumarát	178-180	E
29	Pr	Et	Et	Fumarát, EtOH	115-118	E
30	iPr	Me	Me	1/2 Fumarát, 1/4 H2O, EtOH	202-205	E
31	iPr	Et	Et	Fumarát, EtOH	114-117	E
32	Et	-(CH2)4-	Fumarát	211-213	E

·· • · •	·· • ··*	·· • · • ·	··	·· • · • ·	··
····	··	··	···	··	···

(Príklad 33)

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetyltiokarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-etoxybenzamid . fumarát. 1/2 hydrát: teplota topenia 210-212 °C (prekryštalizované z etanolu) (Príklad 34)

4-Amino-5-bróm-2-metoxy-N-[1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidínyljbenzamid . fumarát: teplota topenia 221-225 °C (prekryštalizované z etanolu) (Príklad 35)

4-Amino-5-bróm-N-[1-(1-karbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid.1/2 fumarát. 1/4 etanolát: teplota topenia 228-230 °C (prekryštalizované z etanolu) (Príklad 36)

4-Amino-5-bróm-2-metoxy-N-[1-(1-metylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid . fumarát: teplota topenia 206-208 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 37

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1 -(1 -fenylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2metoxybenzamidu:

K roztoku chlórmetyl-N-fenylkarbamátu (220 mg), ktorý sa pripraví podľa spôsobu uverejneného v Synth. Commun., 1996, 26, 4253, v etanole (20 ml) sa pri izbovej teplote pridá po kvapkách roztok 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-(4piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-benzamidu (910 mg) v etanole (10 ml) a zmes sa mieša 7 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa odparí do sucha za zníženého tlaku a rezíduum sa rozpustí v chloroforme, premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na štipci silikagélu (eluent; chlorofornrrmetanol = 30:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (480 mg) ako biela amorfná látka.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) (470 mg) sa rozpustí v • · ·· ·· · ·· · ··· · · ·· ···· • ··· · · · · · · ······ · · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumárová (110 mg), vylúčené biele kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát. 1/4 hydrát (530 mg) požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 212-214 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklady 38-51

Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke 6, sa získajú podobným spôsobom ako v príklade 37 okrem toho, že sa namiesto chlórmetyl-N-fenylkarbamátu z príkladu 37 použijú zodpovedajúce chlórmetyl-N-substituované karbamáty.

Príklad č.	Q2	Q	T.t. (°C)	rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
38	Ph-4-ď	Fumarát, 1/4 H2O	213-215	E
39	Ph-4-OMe	Fumarát, 3/4 H2O	188-190	M-E
40	Ph-4-Me	Fumarát, 1/2 H2O	197-199	E
41	Ph-4-COOEt	Fumarát, 1/4 H2O	214-216	E
42	Pr	Fumarát	215-217	E
43	iPr	Fumarát	209-211	E
44	Bu	Fumarát	211-213	E
45	iBu	Fumarát	220-222	E
46	tBu	Fumarát	203-205	E
47	CH2Ph	Fumarát, 1/4 H2O	197-199	E
48	Cyklopropyl	Fumarát	213-215	E

·· ·· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·

49	Cyklopentyl	Fumarát	214-216	E
50	Cyklohexyl	Fumarát	211-213	E
51	Cykloheptyl	Fumarát	193-195	E

I — — : Ph-4-Cl znamená 4-chlorfenylovv skupinu.

Príklad 52

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-fenylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3dihydrobenzo [b] furan-7-karboxamidu:

Fumarát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade 37 okrem toho, že sa namiesto 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4piperidinylj-benzamidu z príkladu 37 použije 4-amino-5-chlór-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4piperidin-yl]-2,3-dihydrobenzo[Ď]furan-7-karboxamid.

Teplota topenia 213-215 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 53

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-karbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2metoxybenzamidu:

K roztoku 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu (610 mg) v dichlórmetáne (30 ml) sa za chladenia ľadom pridá trimetylsilylizokyanát (180 mg) a zmes sa mieša 15 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci bázického silikagélu (eluent; chloroform:metanol = 40:1), čím sa získa 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-karbamoyl-4piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid (440 mg) ako biela amorfná látka.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumarová, vylúčené biele kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa 1/2 fumarát. 1/2 etanolát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 222-224 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 54

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-etylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-251

• • •	• · • ···	··	• ·· •	• · • •	• •	• ·
• •	• •
• ·	• · • ·	• • ·	•	• • · ·	• ··	•	··

metoxybenzamidu:

Fumarát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade 53 okrem toho, že sa namiesto trimetylsilylizokyanátu z príkladu 53 použije etylizokyanát.

Teplota topenia 215-217 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 55

Príprava 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -[1 -(1 -pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinyl-metyl]-4piperidinyljbenzamidu (rovnaká zlúčenina z príkladu 12):

K 4-amino-5-chlór-N-[1 -(1 -fenoxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2metoxybenzamidu (1 g), ktorý sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 1 okrem toho, že sa namiesto dimetylkarbamoylchloridu použije fenyl-chlórformiát, sa pridá pyrolidín (3 ml) a zmes sa zahrieva 10 hodín za refluxu. Zmes sa odparí do sucha za zníženého tlaku a k rezíduu sa pridá chloroform. Roztok sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform:metanol = 40:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (790 mg) ako biela amorfná látka.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumarová, vylúčené biele kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny ako biele kryštály.

Teplota topenia 223-225 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 56

Príprava 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -(1 -metylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4piperidinyljbenzamidu:

K 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-fenoxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2metoxybenzamidu (880 mg), ktorý sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 1 okrem toho, že sa namiesto dimetylkarbamoylchloridu použije fenylchlórformiát, sa pridá 30 % roztok metylamínu v etanole (20 ml) a zmes sa zahrieva v zatavenej skúmavke 8 hodín pri 110 °C. Zmes sa odparí do sucha za zníženého tlaku a k rezíduu sa pridá chloroform. Roztok sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform :metanol = 20:1 -> 10:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (200 mg) ako amorfná látka.

·· ·· ·· · ·· • · · ···· ··· • ··· · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· ··· ·· ·

Takto získaná požadovaná zlúčenina sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá kyselina fumarová, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát.

1/2 hydrát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 202-204 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 57

Príprava 4-amino-5-chlór-2-hydroxy-N-[1-[1-(1-piperidinylkarbonyl)-4-piperidinyl-metyl]4-piperidinyl]benzamidu:

Fumarát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade 55 okrem toho, že sa namiesto pyrolidínu z príkladu 55 použije piperidín.

Teplota topenia 210-212 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 58

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1 -(1 -dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-hydroxybenzamidu:

Fumarát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade C(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3dihydrobenzo[b]furan-7-karboxylovej a 4-amino-1 -(1 -benzyloxykarbonyl-4piperidinylmetyl)piperidínu z príkladu C-(2) použije kyselina 4-amino-5-chlór-2hydroxybenzoová a 4-amino-1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinyl-metyl)piperidín.

Teplota topenia 211-213 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 59

Príprava 4-amino-5-chlór-2-hydroxy-N-[1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinyl-metyl] 4-piperidinyl] benzamidu:

Fumarát. 1/4 hydrát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxylovej a 4-amino-1 -(1 -benzyloxykarbonyl-4piperidinylmetyl)piperidínu z príkladu C-(2) použije kyselina 4-amino-5-chlór-2hydroxybenzoová a 4-amino-1 -[1 -(1 -py rol id iny Ika rbony I )-4-piperid i ny I mety I] p iperid í n.

Teplota topenia 209-211 °C (prekryštalizované zo zmesi etanol-izopropylalkohol) ·· ·· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· 9 9 9 9 9

9999 99 99 999 99 9

Príklad 60

Príprava 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -[1 -(4-metoxybenzoyl)-4piperidinylmetyl]4-piperidinyl] benzamidu:

K roztoku 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benz amidu (610 mg), kyseliny 4-metoxybenzoovej (220 mg) a benzotriazol-1yloxytris(dimetyl-amino)fosfonium-hexafluórfosfátu (BOP činidlo) (710 mg) v dichlórmetáne (30 ml) sa pridá pri izbovej teplote trietylamín (0,33 ml) a zmes sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform :metanol =40:1 -> 20:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (650 mg) ako žltá amorfná látka.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá roztok kyseliny fumarovej v etanole, vylúčené biele kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát. monohydrát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 187-189 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklady 61-71

Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke 7, sa získajú podobným spôsobom ako v príklade 60 okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-metoxybenzoovej z príkladu 60 použijú rôzne karboxylové kyseliny.

·· ·· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · ·

Tabulka Ί

Príklad č.	R7	Q	T.t. (°C)	rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
61	Ph-4-Me’	Fumarát	207-209	E
62	Ph-2-OMe-4-NH2-5-Cl	1/4 H2O	259-261	M-E
63	-CHzOMe	Fumarát	209-211	E
64	-(CH2)2-OMe	Fumarát	184-186	E
65	-(CH2)2-OH	Fumarát	213-215	E
66	-(CH2)2-OEt	Fumarát	194-196	E
67	-(CH2)3-OEt	Fumarát	190-192	E
68	-(CH2)3-OPr	Fumarát	182-184	E
69	-(CH2)3-COOMe	Fumarát	201-203	E
70	Et	Fumarát	230-232	E
71	Pr	Fumarát	222-224	E

: Ph-4-Me znamená 4-metylfenylovú skupinu

Príklad 72

Príprava 4-amino-N-[1 -(1 -benzoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-5-chlór-2-metoxybenzamidu;

K roztoku 4-amino-5 -chlór-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl] benzamidu (610 mg) a trietylamínu (0,22 ml) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri izbovej teplote pridá benzoylchlorid (0,19 ml) a zmes sa mieša 5 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform:metanol = 20:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (610 mg).

Teplota topenia 114-116 °C (prekryštalizované z etanolu)

• 9 9 9	99 • 999	99 • 9 9 9	9 9· 9
99 9	9 9·· 9 · ·
• 99	99	99	• 99	99 ·9

Príklady 73-78

Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke 8 sa získajú podobným spôsobom ako v príklade 72 okrem toho, že sa namiesto benzoylchloridu z príkladu 72 použijú rôzne chloridy kyselín alebo alkyl-chlórformiáty.

Tabulka 8

Príklad č.	R7	Q	T.t. (°C)	rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
73	Ph-4-Cl	Fumarát, 1/4 H2O	222-224	E
74	Ph-3,4,5-(OMe)3*	1/4 H2O	198-200	M-E
75	Me	Fumarát	229-231	E
76	-OMe	Fumarát, 1/2 H2O	233-235	E
77	-OEt	Fumarát	220-222	M-E
78	-COOEt	Fumarát	203-205	E

: Ph-3,4,5-(OMe)3 znamená 3,4,5-trimetoxylfenylovú skupinu.

Príklad 79

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1 -(1 -formyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamidu:

K roztok imidazolu (330 mg) v dimetylformamide (0,74 ml) sa pri izbovej teplote pridá trimetylsilylchlorid (0,61 ml) a zmes sa mieša 20 minút. K tomuto roztoku sa pridá 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamid (610 mg) a zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá malé množstvo vody a zmes sa odparí za zníženého tlaku do sucha. K rezíduu sa pridá voda a zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloóroform:metanol =30:1 —> 20:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (200 mg) ako • · • · · • · • · • · · • · ·· ·· • · · • ··· ···· ·· ·· ··· ·· · amorfná látka.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá roztok kyseliny fumarovej v etanole, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny ako biele kryštály.

Teplota topenia 206-208 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 80

Príprava 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -[1 -(4-metoxybutyryl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl] benzamidu:

Požadovaná zlúčenina sa získa podobným spôsobom ako v príklade 60 okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-metoxybenzoovej z príkladu 60 použije kyselina 4metoxybutanová, ktorá sa pripraví spôsobom uverejneným v J. Org. Chem. 1994, 59, 2253.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá roztok kyseliny fumarovej v etanole, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 200-202 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 81

Príprava 4-amino-5 -chlór-2-etoxy-N- [1-[1-(3 -metoxypropionyl)-4-piperidinylmetyl] -4piperidinyljbenzamidu:

Požadovaná zlúčenina sa získa podobným spôsobom ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7karboxylovej a 4-amino-1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu z príkladu C-(2) použije kyselina 4-amino-5-chlór-2-etoxybenzoová a 4-amino-1-[1-(3metoxypropionyl)-4-piperidinylmetyl]piperidín.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá roztok kyseliny fumarovej v etanole, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát. 1/2 etanolát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 175-177 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 82

Príprava 4-amino-5-bróm-2-metoxy-N-[1-[1-(3-metoxypropionyl)-4-piperidinylmetyl]-4-pi·· • · · • · • · · ·· ·· • · · • ··· ···· ·· ·· ··· peridinyl] benzamidu:

Požadovaná zlúčenina sa získa podobným spôsobom ako v príklade 81 okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-amino-5-chlór-2-etoxybenzoovej z príkladu 81 použije kyselina 4-amino-5-bróm-2-metoxybenzoová.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá roztok kyseliny fumarovej v etanole, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 207-209 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 83

Príprava 4-amino-5-bróm-2-metoxy-N-[1 -(1 -metoxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyljbenzamidu:

Požadovaná zlúčenina sa získa podobným spôsobom ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7karboxylovej a 4-amino-1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu z príkladu C-(2) použije kyselina 4-amino-5-bróm-2-metoxybenzoová a 4-amino-1-(1metoxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)piperidín.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k tomuto roztoku sa pridá roztok kyseliny fumarovej v etanole, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa fumarát požadovanej zlúčeniny.

Teplota topenia 233-235 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 84

Príprava 4-amino-5 -chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2-oxobután-3-yl)-4-piperidinylmetyl]-4piperidinyl] benzamidu:

K roztoku 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1 -(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu (610 mg) v acetonitrile (30 ml) sa pridá uhličitan draselný (80 mg) a 3-chlór-2butanón (220 mg), zmes sa zahrieva 16 hodín za refluxu a potom sa odparí za zníženého tlaku do sucha. Rezíduum sa rozpustí v chloroforme a tato zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Rezíduum sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent; chloroform:metanol = 15:1), čím sa získa požadovaná zlúčenina (640 mg) ako žltý olejovitý produkt.

Takto získaná požadovaná zlúčenina (voľná báza) sa rozpustí v etanole a k ·· ·· • · · • ··· ···· ·· tomuto roztoku sa pridá roztok kyseliny fumarovej v etanole, vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia, čím sa získa difumarát. 1/4 hydrát požadovanej zlúčeniny ako biele kryštály.

Teplota topenia 268-270 °C (prekryštalizované zo zmesi metanol-etanol)

Príklady 85-98

Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v tabuľke 9, sa získajú podobným spôsobom ako v príklade 84 okrem toho, že sa namiesto 3-chlór-2-butanonu z príkladu 84 použijú rôzne alkylhalogenidové deriváty.

TabuÚca 9 —\-A

XONH

OCHg .Q

Príklad č.	A	Q	T.t.(°C)	rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
85	-CHjCOMe	3/2 Fumarát, 3/4 EtOH	202-204	M-E
86	-CH2COEt	3/2 Fumarát, 1/4 EtOH	185-187	E
86a	-CHjCOEt	5/4 H2O	97-100	EA-HX
87	-CH2COC(Me)3	2 Fumarát	202-204	E
88	-(CHjhCOMe	2 Fumarát, 1/4 H2O	163-165	E
89	-(CHĺhCOEt	2 Fumarát	195-197	E
90	-CH2COOEt	Fumarát	193-195	E
91	-(CHjhCOOEt	2 Fumarát	203-205	E
92	-(CH2)3COOEt	2 Fumarát	177-180	M-E
93	-(CH2)4COOEt	2 Fumarát	184-186	E
94	-(CH2)5COOEt	2 Fumarát, 1/4 H2O	177-179	E
95	-(CH2)2-CH(Me)COOMe	2 Fumarát	191-193	M-E
96	-CH(Me)COOEt	3/2 Fumarát	199-201	E
97	-CH(Et)COOEt	3/2 Fumarát, 1/2 H2O	190-192	E
98	-CH(Bu)COOEt	3/2 Fumarát	200-202	E

·· ·· ·· · ·· ··· ···· ·· • ··· · · · · · • · · ··· · · ···· ·· ·· ··· ··

Príklad 99

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1 -[1 -(2-oxobutan-1 -y I )-4-piperid i nyl metyl]-4-pi perid i ny l]-2,3dihydrobenzo[Ď]furan-7-karboxamidu:

Difumarát. 1/4 hydrát. 1/2 etanolát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade 84 okrem toho, že sa namiesto 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]benzamidu a 3-chlór-2-butanónu z príkladu 84 použije 4-amino-5-chlór-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-karboxamid a 1-chlór-2-butanón.

Teplota topenia 210-213 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 100

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1-[1-(3-etoxykarbonylpropyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamidu:

Difumarát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade 84 okrem toho, že sa namiesto 4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-(4-piperidinylmetyl)-4piperidinyljbenzamidu a 3-chlór-2-butanónu z príkladu 84 použije 4-amino-5-chlór-N-[1(4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid a etyl-4chlórbutanoát.

Teplota topenia 188-189 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príklady 101-105

Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom ako v príklade C-(2) okrem toho, že sa namiesto kyseliny 4-acetylamino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7karboxylovej a 4-amino-1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinylmetyl)piperidínu z príkladu C-(2) použijú zodpovedajúce východiskové zlúčeniny.

(Príklad 101)

4-Amino-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-5-jód-2-metoxybenz -amid . fumarát: teplota topenia 232-234 °C (prekryštalizované zo zmesi metanol-etanol) (Príklad 102)

4-Amino-5-jód-2-metoxy-N-[1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl] benzamid . fumarát: teplota topenia 235-237 °C (prekryštalizované zo zmesi metanol

·· • · •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	·· • · · • ·
····	··	·· ···	·· ·

etanol) (Príklad 103)

4-Amino-5-chlór-N-[1 -[1 -(1 -morfoliny lkarbonyl )-4-piperidinylmetyl]-4-piperid inyl]-2,3-d ihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid . fumarát . 1/4 etanolát: teplota topenia 230-232 °C (prekryštalizované z etanolu) (Príklad 104)

N-[1-(1-Acetyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-4-amino-5-chlór-2,3-dihydrobenzo[Ď]furán-7-karboxamid . fumarát: teplota topenia 235-237 °C (prekryštalizované z etanolu) (Príklad 105)

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylsulfamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid . fumarát: teplota topenia 236-238 ’C (prekryštalizované z etanolu)

Príklad 106

Príprava 4-amino-5-chlór-N-[1 -[1 -(1 -hexahydroazepinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4piperidinyl]-2-metoxybenzamidu:

Fumarát požadovanej zlúčeniny sa získa podobným spôsobom ako v príklade 1 okrem toho, že sa namiesto dimetylkarbamoylchloridu z príkladu 1 použije hexahydroazepinylkarbonyl-chlorid, ktorý sa pripraví bežným spôsobom.

Teplota topenia 213-215 °C (prekryštalizované z etanolu)

Príprava 1: Príprava tabliet

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl]-2metoxybenzamid . fumarát 5 g

Laktóza 80 g

Kukuričný škrob 30 g

Kryštalická celulóza 25 g

Hydroxypropylcelulóza 3 g

Ľahká bezvodá kyselina kremičitá 0,7 g

	·· ·· - · · •··· · · · · ·
61	.····· · · · ; ’··
Stearát horečnatý	1,3 g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú bežným spôsobom a táto zmes sa granuluje. Zmes sa ďalej tabletuje, čím sa získa 1000 tabliet (každá tableta 145 mg).

Príprava 2: Príprava kapsúl

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl)-2-

metoxybenzamid. fumarát Laktóza	10g 160g
Kukuričný škrob Hydroxypropylcelulóza Ľahká bezvodá kyselina kremičitá Stearát horečnatý	22 g 3,5 g 1,8g 2,7 g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú bežným spôsobom, táto zmes sa granuluje a každých 200 mg výslednej zmesi sa naplní do kapsule, čím sa získa 1000 kapsúl.

Príprava 3: Príprava prášku

4-Amino-5-chlór-N- [1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl)-2-

metoxybenzamid . fumarát Laktóza	10g 960 g
Hydroxypropylcelulóza Ľahká bezvodá kyselina kremičitá	25 g 5g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú bežným spôsobom, čím sa získa práškový prípravok.

Príprava 4: Príprava injekcie (množstvo pre 1000 kapsúl)

4-Amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidín-yl)-2metoxybenzamid. fumarát 10 g

Sorbitol	100 g
Destilovaná voda pre injekcie	zvyšok

Celkom 2000 ml ··

• · ·· · • · · • ··· • · · • · · ···· ··

4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidin-yl)-2metoxybenzamid . fumarát a sorbitol sa rozpustí v časti destilovanej vody pre injekcie a k tejto zmesi sa pridá zostávajúci podiel destilovanej vody pre injekcie, aby sa získal celkový objem zmesi. Takto získaný roztok sa filtruje cez membránový filter (0,22 pm) a filtrát sa plní po 2 ml do ampuliek, ktoré sa ďalej sterilizujú 20 minút pri 121 °C.

Priemyselná využiteľnosť

Zlúčenina predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou vykazuje silnú afinitu proti 5-HT₄ receptorom a môže byť užitočná pri prevencii alebo liečbe rôznych ochorení, ako napr. gastrointestinálnych ochorení (napr. syndróm dráždenia čriev, mierna zápcha, habituálna zápcha, zápcha vyvolaná liekmi (napr. zápcha vyvolaná morfínom, psychotropnými látkami), chronická hnačka, atď.), ochorenia centrálnej nervovej sústavy (napr. schizofrénie, depresie, porúch pamäti, úzkosti, atď.), ochorenia močového ústroja, ako napr. dysuria sprevádzaná močovou obštrukciou alebo prostatomegalia, alebo rôznych gastrointestinálnych dysfunkcií (napr. anorexia, nevoľnosť, zvracanie, brušné vzdúvanie, atď.) spojených s liečením rôznych ochorení. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú teda zvlášť užitočné ako zlepšovač gastrointestinálnej pohyblivosti, alebo ako gastrointestinálne prokinetické činidlo.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:

   Ar—CONH

   (I) kde Ar je skupina všeobecného vzorca Ar-1 alebo Ar-2:

   kde R¹ je halogén,

   R² je vodík alebo nižšia alkylová skupina,

   R³ je vodík, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkanoylová skupina,

   R⁴ je vodík alebo nižšia alkylová skupina, a

   R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík alebo nižšia alkylová skupina, a n je 1,2 alebo 3,

   A je skupina všeobecného vzorca A-1, A-2 alebo A-3:

   -Z-N(Q¹)(Q²) (A-1) kde Z je -CO-, -CS- alebo -S0₂-, • · · ·· ·· • · · • ··· • · • · ···· ·· ····

   Q¹ a Q² sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenyl-nižšia alkylová skupina, alebo môžu byť Q¹ a Q² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolidínového kruhu, piperidínového kruhu, hexahydroazepínového kruhu, morfolínového kruhu, tiomorfolínového kruhu alebo piperazínového kruhu, ktorý má na ostávajúcich dusíkových atómoch voliteľne nižší alkylový alebo benzylový substituent;

   -CO-R⁷ (A-2) kde R⁷ je vodík, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylom, nižšou alkoxylovou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina;

   - (CH₂)_p - CH(R⁸) - COR⁹ (A-3) kde p je 0,1,2, 3, 4 alebo 5,

   R⁸ je vodík alebo nižšia alkylová skupina, a

   R⁹ je nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, kde vo všeobecnom vzorci Ar-1 sú R² a R³ oba vodík a R⁴ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, alebo vo všeobecnom vzorci Ar-2 sú R² a R³ obe vodík, R⁵ a R⁶ sú oba vodík alebo jedným z nich je metylová skupina a ostatné sú vodík, a n je 1.
3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca 1-1 alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou;

   • · • ·· · • ··· • · • * ··· ·· • · • · • · • · ·· ·· kde R¹ je halogén, R⁴¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, A¹ je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca A -1, A - 2 alebo A - 3:

   -Z-N(Q¹¹)(Q²¹) (A'-1) kde Z je -CO-, -CS- alebo -SO2-, Q¹¹ a Q²¹ sú rovnaké alebo rôzne a každá je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, alebo Q¹¹ je vodík a Q²¹ je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina, uvedenými substituentmi môžu byť halogén, C1-C4 alkylová skupina alebo C1-C4 alkoxylová skupina, alebo môžu byť Q¹¹ a Q²¹ spojené spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolidínového kruhu alebo morfolínového kruhu;

   -CO-R⁷¹ (A'-2) kde R je vodík, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, C1-C4 alkylová skupina substituovaná metoxylovou, etoxylovou, metoxykarbonylovou, alebo etoxykarbonylovou skupinou, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina, uvedenými substituentmi môžu byť 1 až 3 skupiny vybrané z halogénu, C1-C4 alkylové skupiny, C1-C4 alkoxylové skupiny a aminoskupiny;

   -(CH₂)_p-CH(R^ei)-COR⁹¹ (A'-3) kde p' je 0,1, alebo 2, R⁸¹ je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, R⁹¹ je metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina alebo etoxylová skupina.

   • · • · • · ·· ·· • · · • ·> • · • · ···· ·· ·· · ·· ·
4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca l-ľ alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:

   —«QJn-CHjX^N-A¹ (I-ľ) kde R¹ je halogén, a A¹ je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca A¹ 1, A¹-2 alebo A¹-3:

   -Z-N(Q¹¹)(Q²¹) (A¹-1) kde Z je -CO-, -CS- alebo -S0₂-, Q¹¹ a Q²¹ sú rovnaké alebo rôzne a každá je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, alebo Q¹¹ je vodík a Q²¹ je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina, uvedenými substituentmi môžu byť halogén, C1-C4 alkylová skupina alebo C-1-C4 alkoxylová skupina, alebo môžu byť Q¹¹ a Q²¹ spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolidínového kruhu alebo morfolínového kruhu;

   -CO-R⁷¹ (A¹-2) kde R⁷¹ je vodík, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, metoxylová skupina, etoxylová skupina, C1-C4 alkylová skupina substituovaná metoxylovou, etoxylovou, metoxykarbonylovou, alebo etoxykarbonylovou skupinou, alebo substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou, uvedenými substituentmi môžu byť 1 až 3 skupiny vybrané z halogénu, C_rC₄ alkylové skupiny, C1-C4 alkoxylové skupiny a aminoskupiny;

   -(CH₂)_p-CH(R⁸¹)-COR⁹¹ (A¹-3) kde p' je 0, 1, alebo 2, R⁸¹ je vodik, metylová skupina alebo etylová skupina, • ·

   R⁹¹ je metylová skupina, etylová skupina, metoxylová skupina alebo etoxylová skupina.
5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca I-2 alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:

   (i-2) kde R¹¹ je chlór alebo bróm, R⁴¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina, R⁸² je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, R⁹² je metylová skupina, etylová skupina alebo etoxylová skupina, a p je 0,1 alebo 2.
6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I-3 alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:

   kde R¹¹ je chlór alebo bróm. Z² je -CO- alebo -CS-, Q¹² je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, Q²² je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, alebo môžu byť Q¹² a Q²² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolid í nového kruhu.
7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca I-4 alebo jej farmaceutický prijateľná adičná sof s kyselinou:

   • · • · • · (1-4) ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ··· · ·· ·· ·· kde R^{9 * 11} je chlór alebo bróm, R⁴² je metylová skupina, etylová skupina alebo izopropylová skupina, Z² je -CO- alebo -CS-, Q¹² je vodík, metylová skupina alebo etylová skupina, Q²² je metylová skupina, etylová skupina alebo fenylová skupina, alebo môžu byť Q¹² a Q²² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolidínového kruhu.
8. 8. Zlúčenina, ktorá je vybraná z nasledujúcich zlúčenín, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl] -2,3 -dihydrobenzo /b/furan-7-karboxamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dietylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]2.3- dihydrobenzo [b] furan-7-karboxamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetyltiokarbamoyl-4-piperídinylmetyl]-4-piperidinyl] -2,3 -dihydrobenzo [b] furan-7-karboxamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperi dinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-karboxamid; a 4-amino-5-chlór-N-[1-(1-fenylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]2.3- diydrobenzo[b]furan-7-karboxamid.
9. 9. Zlúčenina, ktorá je vybraná z nasledujúcich zlúčenín, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]

   -2-metoxybenzamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-[1-(N-etyl-N-metylkarbamoyl)-4-piperidinylmetyl]-4piperidinyl]-2-metoxybenzamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-[1-(N-fenyl-N-metylkarbamoyl)-4-piperidinylmetyl]-4piperidinyl]-2-metoxybenzamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetyltiokarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid;

   • ··· • · · • · ·· ·· ··

   4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl] benzamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl] -2-etoxy benzamid;

   -amino-5-bróm-N-[1 -(1 -dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl] 2-metoxybenzamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dietylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2etoxy benzamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-dimetylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]2-izopropoxybenzamid;

   4-amino-5-bróm-2-metoxy-N-[1-[1-(1-pyrolidinylkarbonyl)-4-piperidinylmetyl]-4-piperidinyl]benzamid;

   4-amino-5-chlór-N-[1-(1-fenylkarbamoyl-4-piperidinylmetyl)-4-piperidinyl]-2metoxybenzamid; a

   4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2-oxobutan-3-yl)-4-piperidinylmetyl]-4piperidinyl] benzamid.
10. 10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou:

    Ar—CONH (I) kde Ar je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca Ar-1 alebo Ar-2:

    • · ·· · ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· · ·· · • · ·· • · · • · · · • · · ·· ··· kde R¹ je halogén,

    R² je vodík alebo nižšia alkylová skupina,

    R³ je vodík, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkanoylová skupina,

    R⁴ je vodík alebo nižšia alkylová skupina,

    R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík, alebo nižšia alkylová skupina, a n je 1,2 alebo 3,

    A je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca A-1, A-2 alebo A-3:

    -Z-N-(Q¹)(Q²) (A-1) kde Z je -CO-, -CS- alebo -SO2-,

    Q¹ a Q² sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituované fenylová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituované fenyl-nižšia alkylová skupina, alebo môžu byť Q¹ a Q² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolidínového kruhu, piperidínového kruhu, hexahydroazepínového kruhu, morfolínového kruhu, tiomorfolínového kruhu alebo piperazínového kruhu, ktorý má na ostávajúcich dusíkových atómoch voliteľne nižší alkylový alebo benzylový substituent;

    -CO-R⁷ (A-2) kde R⁷ je vodík, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylom, nižšou alkoxylovou alebo nižšou alkoxykarbonylovou • ··· • · • · • · ·· ·· ···· skupinou, alebo substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou;

    -(CH₂)_P-CH(R⁸)-COR⁹ (A-3) kde p je 0,1,2, 3, 4 alebo 5,

    R⁸ je vodík alebo nižšia alkylová skupina, a

    R⁹ je nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nasledujúce spôsoby a), b), c), d), e) alebo f):

    a) keď v zlúčenine všeobecného vzorca I A je skupina všeobecného vzorca A-1, pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II:

    Ar—CONH

    NH

    OD kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca lll:

    X-Z-N(Q¹)(Q²) (III) kde X je halogén, Z, Q¹ a C² sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie;

    b) keď v zlúčenine všeobecného vzorca I A je skupina všeobecného vzorca A-1, Q¹ je vodík, a Z je -CO- alebo -CS-, pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II:

    Ar—CONH

    N—CH:

    NH kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou • · »· ·· • · · • ··· • · • · · ···· ·· ·· • « • · • · • · ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · všeobecného vzorca IV a alebo IV b:

    0=C=N-Q²³ (IVa)

    S=C=N-Q²³ (IVb) kde Q²³ je rovnaký substitučný, ako ten definovaný pre vyššie uvedenú skupinu Q², alebo trimetylsilylová skupina;

    c) keď v zlúčenine všeobecného vzorca I A je skupina všeobecného vzorca A1 a Z je -CO-, pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V:

    Ar—CONH —\l~CH^ \l—CQ-L?

    (V) kde L⁴ je odstupujúca skupina a Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI:

    HN(Q¹)(Q²) (VI) kde Q¹ a C² sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie;

    d) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, alebo jej reaktívneho derivátu:

    Ar-COOH (VII) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII:

    H₂N

    N-CH

    N-A (VIH) ·· • · • · • · · • · ·· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ••·· ·· kde A je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie;

    e) keď v zlúčenine všeobecného vzorca I A je skupina všeobecného vzorca A-2, pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II:

    Ar—CONH

    NH (H) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca A-2' alebo jej reaktívneho derivátu:

    HO-CO-R⁷² (A-2') kde R⁷² je rovnaká ako R⁷, za predpokladu, že keď 1) R⁷² je nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, tak sa nepoužije reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca A-2', a keď 2) R⁷² je nižšia alkoxylová skupina, tak sa použije halogenid karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca A-2'; alebo

    f) keď v zlúčenine všeobecného vzorca I A je skupina všeobecného vzorca A-3, pripravená reakcoiu zlúčeniny všeobecného vzorca II:

    Ar—CONH

    N-CH₂NH (H) kde Ar je rovnaká skupina ako tá definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca A-3' alebo sa zlúčeninou všeobecného vzorca A-3:

    M-(CH₂)_P-CH(R⁸)-COR⁹ (A-3')

    O=CH-(CH₂)_p-CH(R⁸)-COR⁹ (A-3) ·· ·· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· · • · • · • ·

    9 · ·· ·· • · ··· kde M je reaktívny alkoholický esterový zvyšok, p' je 1, 2, 3 alebo 4, a R⁸, R⁹ a p sú rovnaké skupiny ako tie definované vyššie, a, pokiaľ je nevyhnutné, konverziu produktu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
12. 12.Agonista serotonín 4 receptoru, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
13. 13. Spôsob liečenia chorôb spôsobených nedostatočnou stimuláciou serotonín 4 receptorov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie účinného množstva zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pacientovi trpiacemu uvedenými ochoreniami.
14. 14. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pri liečbe pacienta trpiaceho ochoreniami spôsobenými nedostatočnou stimuláciou serotonín 4 receptorov.
15. 15. Gastrointestinálny prokinetický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
16. 16. Spôsob liečenia porúch gastrointestinálnej pohyblivosti alebo gastrointestinálnej dysfunkcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje podávanie účinného množstva zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pacientovi trpiacemu uvedenými ochoreniami.
17. 17. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pri liečbe pacienta trpiaceho poruchami gastrointestinálnej pohyblivosti alebo gastrointestinálnej dysfunkcie.
18. 18.Zlúčenina všeobecného vzorca 11-1 alebo jej adičná soľ s kyselinou:

    • ·· ·· · · · • · · ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ··

    (Π-1) kde R¹ je halogén, R² je vodík alebo nižšia alkylová skupina, R⁴ je vodík, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkanoylová skupina a R⁴ je vodík alebo nižšia alkylová skupina.
19. 19.Zlúčenina všeobecného vzorca II-2 alebo jej adičná soľ s kyselinou:

    (H-2) kde R¹ je halogén, R² je vodík alebo nižšia alkylová skupina, R³ je vodík, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkanoylová skupina, R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík alebo nižšia alkylová skupina, a n je 1, 2 alebo 3.
20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca Vlil alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou:

    H₂N-<^N-CH₂-^y-A (Vffl) kde A je skupina nasledujúceho všeobecného vzorca A-1, A-2 alebo A-3:

    ·· ·· • · · • ··· • · • · « ···· ·· • ·

    -Z-N(Q¹)(Q²) (A-1) kde Z je -C0-, -CS- alebo -SO2-, Q¹ a Q² sú rovnaké alebo rôzne a každá je vodík, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenyl-nižšia alkylová skupina, alebo môžu byť Q¹ a Q² spojené dohromady spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, za tvorby pyrolid í nového kruhu, piperidínového kruhu, hexahydroazepínového kruhu, morfolínového kruhu, tiomorfol í nového kruhu alebo piperazínového kruhu, ktorý má na ostávajúcich dusíkových atómoch voliteľne nižší alkylový alebo benzylový substituent;

    -CO-R⁷ (A-2) kde R⁷ je vodík, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylom, nižšou alkoxylovou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina;

    -(CH₂)_p-CH(R⁸)-COR⁹ (A-3) kde p je 0,1,2,3,4 alebo 5,

    R⁸ je vodík alebo nižšia alkylová skupina, a

    R⁹ je nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina.